JP2022105625A - 高濃度抗c5抗体製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年7月27日に出願された米国仮出願番号第62/537,741号の利益を主張する。上述の仮特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は配列表を含んでおり、該配列表はASCIIフォーマットで電子的に提出されたものであり、かつその全体が参照により本明細書に援用される。このASCIIコピーは2018年7月26日に作成され、AXJ-226PC_SL.txtという名称であり、サイズは32,987バイトである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
安定的水溶液であって、
(a)約100mg/mLの濃度の抗C5抗体であって、配列番号19に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号18に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、を含む抗C5抗体、
(b)約50mMのリン酸緩衝液、
(c)約5%のスクロース、および
(d)約25mMのアルギニンを含む、安定的水溶液。
(項目2)
安定的水溶液であって、
(a)抗C5抗体であって、配列番号19に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号18に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、を含む抗C5抗体、
(b)約50mMのリン酸緩衝液、
(c)約5%のスクロース、
(d)約0.05%のポリソルベート80、および
(e)約25mMのアルギニンを含む、安定的水溶液。
(項目3)
界面活性剤をさらに含む、項目1に記載の安定的水溶液。
(項目4)
前記界面活性剤が、約0.05%のポリソルベート80である、項目3に記載の安定的水溶液。
(項目5)
前記抗C5抗体が、約100mg/mLの濃度である、項目2に記載の安定的水溶液。(項目6)
前記抗C5抗体が、ヒト新生児型Fc受容体(FcRn)に結合するバリアントヒトFc定常領域をさらに含み、前記バリアントヒトFc CH3定常領域は、各々EUナンバリングで、天然型ヒトIgG Fc定常領域のメチオニン428およびアスパラギン434に対応する残基に、Met-429-LeuおよびAsn-435-Serの置換を含む、項目1~5のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目7)
前記抗C5抗体が、配列番号12に記載される重鎖可変領域と、配列番号8に記載される軽鎖可変領域を含む、項目1~6のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目8)
前記抗C5抗体が、配列番号13に記載される重鎖定常領域を含む、項目1~7のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目9)
前記抗C5抗体が、配列番号14に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドと、配列番号11に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む、項目1~8のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目10)
前記抗C5抗体が、ALXN1210(ラブリズマブ)である、項目1~9のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目11)
前記溶液のpHが、7.2~7.6である、項目1~10のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目12)
前記溶液のpHが、7.4である、項目11に記載の安定的水溶液。
(項目13)
前記溶液が、滅菌されている、項目1~12のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目14)
前記抗C5抗体が、少なくとも6カ月間、2℃~8℃で保存中、SEC-HPLCにより決定されたときに少なくとも97%の単量体を維持している、項目1~13のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目15)
前記抗C5抗体が、少なくとも1年間、2℃~8℃で保存中、SEC-HPLCにより決定されたときに少なくとも97%の単量体を維持している、項目1~14のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目16)
前記溶液中、前記抗C5抗体の3%未満が、SEC-HPLCにより決定されたときに凝集している、項目1~15のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目17)
前記溶液中、前記抗C5抗体の2%未満が、SEC-HPLCにより決定されたときに凝集している、項目1~16のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目18)
前記溶液中、前記抗C5抗体の1%未満が、SEC-HPLCにより決定されたときに凝集している、項目1~17のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目19)
少なくとも6カ月間、2℃~8℃で保存中、前記抗C5抗体が、保存前の前記抗C5抗体と比較して、そのC5結合活性を少なくとも90%維持している、項目1~18のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目20)
少なくとも6カ月間、2℃~8℃で保存中、前記抗C5抗体が、保存前の前記抗C5抗体と比較して、その溶血阻害能力を少なくとも95%維持している、項目1~19のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目21)
前記溶液が、皮下投与に適している、項目1~20のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目22)
前記溶液が、静脈内投与に適している、項目1~21のいずれか1項に記載の安定的水溶液。
(項目23)
100mg/mLの濃度の、配列番号23に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号19に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む抗C5抗体、50mMのリン酸緩衝剤、5%のスクロース、および25mMのアルギニンを含む、安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法であって、
i)前記抗C5抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、前記第一の水溶液は、第一の製剤を有し、10mg/mL以下の前記抗C5抗体を含む、提供することと、
ii)前記第一の水溶液に、pH7.4で50mMのリン酸緩衝剤、5%のスクロース、および25mMのアルギニンを含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、前記第二の水溶液は、前記透析ろ過の結果として第二の製剤を有する、行うことと、
iii)前記第二の水溶液を濃縮し、100mg/mLの抗C5抗体、50mMのリン酸緩衝剤、5%のスクロースおよび25mMのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製することと、を含む、方法。
(項目24)
補体が関連する状態を有するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に、項目1~21のいずれか1項に記載の安定的水溶液を、前記補体が関連する状態を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法。
(項目25)
前記補体が関連する状態が、リウマチ性関節炎、抗リン脂質抗体症候群、ループス腎炎、虚血再かん流障害、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、典型溶血性尿毒症症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、デンスデポジット病、視神経脊髄炎、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、黄斑変性症、HELLP症候群、自然胎児消失、血栓性血小板減少性紫斑病、血管炎微量免疫(pauci-immune)型、表皮水疱症、習慣性流産、外傷性脳損傷、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜/腸管血管障害、血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性紅斑性狼瘡関連血管炎、リウマチ性関節炎に関連した血管炎、免疫複合体血管炎、高安病、拡張型心筋症、糖尿病性血管症、川崎病、静脈ガス塞栓症(venous gas embolus)、ステント留置後の再狭窄、回転性粥腫切除術、経皮経管冠動脈形成術、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、発作性寒冷血色素尿症、抗リン脂質抗体症候群、グレーブス病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、全身性炎症反応性敗血症、敗血性ショック、脊髄損傷、糸球体腎炎、移植片拒絶、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、デゴス病、および劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記補体が関連する状態は、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)である、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記補体が関連する状態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)である、項目24に記載の方法。
(項目28)
前記安定的水溶液が、前記患者に皮下投与される、項目24~26のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記安定的水溶液が、前記患者に静脈内投与される、項目24~26のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
(i)項目1~21のいずれか1項に記載の前記安定的水溶液、および(ii)前記安定的水溶液をヒトに送達するための手段、を含む治療用キット。
(項目31)
前記手段が、シリンジである、項目28に記載の治療用キット。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者により普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似した、または均等の任意の方法および組成物を、本発明の実施または検証に使用することができるが、本明細書では好ましい方法および組成物を記載する。
本明細書に記載の抗C5抗体は、補体成分のC5(例えばヒトC5)に結合し、C5aとC5bの断片にC5が切断されることを阻害する。上述のとおり、当該抗体は例えば、治療目的に使用される他の抗C5抗体(例えばエクリズマブ)と比較して薬物動態特性も改善されている。
本明細書において、抗C5抗体(例えばラブリズマブ)を含有する安定的水溶液が提供される。本明細書に記載される水溶液は、例えばPNHまたはaHUSなどの補体が関連した障害の治療または予防のための対象への投与用など、滅菌された医薬グレードの組成物であってもよい。本明細書に記載の溶液は、標準的な方法に従って製剤化することができる。医薬の製剤化は充分に確立された技術であり、例えばGennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,”20th Edition,Lippincott,Williams & Wilkins(ISBN:0683306472);Ansel et al.(1999)“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,”7th Edition,Lippincott Williams & Wilkins Publishers(ISBN:0683305727);およびKibbe(2000)“Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association,”3rd Edition(ISBN:091733096X)に詳述されている。本明細書に記載の高濃度抗体溶液に適した製剤化方法は、実施例において例示されている。
本明細書において、高濃縮抗C5抗体溶液を作製する方法も提供される。1つの実施形態では、100mg/mLの濃度の抗C5抗体、50mMのリン酸緩衝剤、5%のスクロース、および25mMのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製する方法が提供され、当該方法は、
i)抗C5抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、当該第一の水溶液は、第一の製剤を有し、および10mg/mL以下の抗C5抗体を含むこと、
ii)当該第一の水溶液に、pH7.4で50mMのリン酸緩衝剤、5%のスクロース、および25mMのアルギニンを含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、当該第二の水溶液は、当該透析ろ過の結果として第二の製剤を有すること、および
iii)当該第二の水溶液を濃縮し、100mg/mLの抗C5抗体、50mMのリン酸緩衝剤、5%のスクロースおよび25mMのアルギニンを含む安定的な濃縮抗体溶液を作製すること、を含む。
i)抗C5抗体を含む第一の水溶液を提供することであって、当該第一の水溶液は、第一の製剤を有し、および10mg/mL以下の抗C5抗体を含むこと、
ii)当該第一の水溶液に、pH7.4で50mMのリン酸緩衝剤、5%のスクロース、25mMのアルギニン、および0.05%のポリソルベート80を含む製剤への透析ろ過を行い、それにより第二の水溶液を作製することであって、当該第二の水溶液は、当該透析ろ過の結果として第二の製剤を有すること、および
iii)当該第二の水溶液を濃縮し、100mg/mLの抗C5抗体、50mMのリン酸緩衝剤、5%のスクロース、25mMのアルギニンおよび0.05%のポリソルベート80を含む安定的な濃縮抗体溶液を作製すること、を含む。
本明細書に記載の溶液は、様々な方法を使用して患者に投与されることができ、当該方法は部分的には投与経路に依存する。経路は、非経口の様式、例えば静脈内注射または点滴(IV)、皮下注射(SC)、腹腔内注射(IP)、眼内注射、関節内注射、または筋肉内注射(IM)であってもよい。本明細書において使用される場合、「非経口投与」、「非経口で投与される」および他の文法的に同等の文言は、腸内投与および局所投与以外の投与様式を指し、通常、注射により行われ、限定されないが、静脈内、鼻腔内、眼内、経肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心腔内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外、大脳内、頭蓋内、頸動脈内および胸骨下の注射ならびに点滴が挙げられる。
記載される溶液を使用して、ヒト患者の様々な疾患および状態を治療することができる。1つの実施形態では、溶液を使用して、限定されないがリウマチ性関節炎(RA)、抗リン脂質抗体症候群、ループス腎炎、虚血再かん流障害、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、典型または感染性の溶血性尿毒症症候群(tHUS)、デンスデポジット病(DDD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、視神経脊髄炎(NMO)、多巣性運動ニューロパチー(MMN)、多発性硬化症(MS)、黄斑変性症(例えば加齢黄斑変性(AMD)など)、溶血・肝酵素上昇および血小板減少(HELLP)症候群、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自然胎児消失、pauci-immune型血管炎、表皮水疱症、習慣性流産および外傷性脳損傷を含む補体が関連した障害を治療することができる(例えばHolers(2008)Immunological Reviews 223:300-316 and Holers and Thurman(2004)Molecular Immunology 41:147-152を参照のこと)。
1つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、単剤療法として患者に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の溶液は、1つまたは複数の追加の剤および/または他の治療(例えば補体関連障害の治療に適したもの)と併せて投与される。例えば併用療法は、患者に治療利益をもたらす追加の剤(例えば抗凝固剤、降圧剤、または抗炎症性薬剤(例えばステロイド))を1つまたは複数、ヒト患者に投与することを含むことができる。1つの実施形態では、本明細書に記載の溶液は、抗炎症剤(例えばNSAID、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、抗TNF剤、例えばエタネルセプトおよびインフリキシマブ、B細胞枯渇剤、例えばリツキシマブ、インターロイキン-1アンタゴニスト、またはT細胞共刺激阻害剤、例えばアバタセプト)と併用されて投与される。
本明細書において、抗C5抗体またはその抗原結合断片、例えばラブリズマブまたはBNJ421をヒト患者(例えば補体関連障害を有する患者)への投与に適した治療有効量で含有する安定的水溶液を含むキットも提供される。キットは任意で例えば投与スケジュールを含めた説明書を含むことができ、それにより従事者(例えば、医師、看護師または患者)が、その中に含まれている組成物を投与することが可能となり、患者に当該溶液が投与される。
本実施例は、皮下投与用のALXN1210高濃度製剤の開発を要約するものである(例えば100mg/mLで、50mMのリン酸緩衝液、5%スクロース、25mM アルギニン、pH7.4)。予備的実験を初期の製剤開発において実施し、ALXN1210に関して、製剤前のスクリーニングデータを得て、乳白色の外観における、より高濃度での減少を評価した。ALXN1210(10mMリン酸塩、150mM塩化ナトリウム、pH7.0、0.02% Tween 80、10mg/mL)の初期製剤は無色であり、わずかに乳白色であった。ALXN1210の濃度を上昇させるにつれ、乳白色の外観も増していった。製剤前スクリーニングの結果とともに、安定性試験が実施され、リードの安定性データを取得した。初期安定性試験に続いてプロトタイプの安定性試験を実施し、バルク原薬および薬剤製品に対する最適な製剤を得た。予備的試験および安定性試験を以下に詳細に検討する。
A.外観
外観は、白および黒の背景の両方に対して通常の実験室光を使用した目視観察によって決定された。
C5結合ELISAは、ALXN1210に対する有効性アッセイである。この検査の手順は比色検出を用いた直接結合式アッセイであり、ALXN1210がその標的であるヒトC5補体タンパク質に結合する能力を検証するために使用された。Polysorpマイクロタイタープレートを、ヒトC5タンパク質でコーティングし、ウシ血清アルブミン(BSA)でブロッキングした。標準曲線は、ALXN1210の参照材料から作成した。参照材料および被験サンプルは、アッセイの動作範囲内に収まるように定められた3つの希釈で調製された。標準物とサンプルを用いてインキュベーションした後、プレートを洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と複合体化されたマウス抗ヒトIgG4とインキュベートした。プレートを再度洗浄し、その後、基質である2,2’-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)、(ABTS)を使用して発色させた。反応した基質の量は、405nmでプレートリーダー上で分光光度光測定法により読み取られた。吸収測定値は、プレート上のC5に結合したALXN1210の濃度に比例した。4つのパラメータ曲線適合が標準曲線に適用され、酸法材料および被験サンプルの結果が曲線から内挿された。被験サンプルの結果は、参照材料の結果と比較され、相対活性(%)が報告された。
DMA 4500密度計を使用した密度測定は、U管原理を介して決定された。中空のU字型ガラス管をサンプルで充填し、その後、可能な限り最低の振幅で電子的に励起させた。密度は以下の関係性を介して決定された:
ρ=A(τ2)-B
ρ = 密度
τ = 振動の期間
示差走査蛍光法は、例えばSypro Orangeなどの蛍光色素の存在下で熱変性曲線を実行することにより、熱安定性変化を測定する。タンパク質が広げられると、暴露された疎水性表面が色素に結合し、蛍光が増加し、疎水暴露Thの温度での特徴的な中間点値を有する安定性曲線が作成される。
動的光散乱は、マイクロプレート中のウェルが3メガピクセルの搭載カメラを使用して画像化可能となる照明装置を使用することにより、タンパク質、ナノ粒子およびその他の巨大分子のサイズおよび相互作用を、in situでマイクロウェルプレート中で測定する。ブラウン運動による光散乱の変動は拡散係数を与え、この係数は溶液中に存在する粒子の流体力学半径に関連する。
ゲル浸透(サイズ排除)HPLCを使用して、単量体の凝集から生じ得る、より大きな多量体抗体種から単量体IgGを識別した。被験サンプルを、リン酸緩衝生理食塩水、pH7.0を用いて平衡化されたTSK gel G3000 SWXLカラム上に注入し、その後、定組成溶離を行った。214nmでタンパク質ピークをモニターし、単量体IgGの純度割合を、総積分ピーク面積の割合として表した。より大きな質量の多量体の検出は、単量体ピーク前に溶出するピークを観察することで行われた。
この方法はProtein Simple iCE280またはiCE3システムを使用する。このシステムはキャピラリーカラムにおいて遊離溶液IEFを実施し、全カラムUV検出器を使用し焦点を合わせられたタンパク質ゾーンを検出する。サンプルは、ALXN1210、担体の両性電解質、およびpIマーカーを前もって混合することにより調製された。サンプルをキャピラリーカートリッジに装填し、キャピラリーの各端の電解質タンクを酸および塩基で満たした。電圧が適用され、分析物は、そのpIで焦点が合わせられた。CCDカメラは、30秒ごとにキャピラリーカラム全体のUV光吸光画像を撮影し、フォーカス工程のリアルタイムの監視を可能とした。得られた分離パターンを捕捉し、分析した。サンプル中に存在するタンパク質のpIは、サンプル内に混ぜたpIマーカーの位置から内挿された。
この方法は、製品の均質性および純度を検査する。非還元サンプルは、ドデシル硫酸リチウム(LDS)で処理することにより変性された。還元サンプルは、ドデシル硫酸リチウム(LDS)で処理することにより変性され、ジスルフィド結合がジチオスレイトール(DTT)で破壊された。ポリペプチド鎖を蛍光色素と混合させ、これがLDSに結合し、マイクロキャピラリー電気泳動により分子サイズに従って分離された。タンパク質が検出され、レーザー誘導蛍光によって定量された。
サンプルの浸透圧は、氷点降下浸透圧計を使用して決定された。浸透圧計は使用前に、サンプル範囲を囲う50mOsm/kgおよび850mOsm/kgの市販の承認済み浸透圧標準物を用いて較正された。参照の290mOsm/kg溶液を使用して、サンプルを検証する前に較正がうまくいったことを確認した。サンプルは三重に検証し、サンプル測定値の平均が報告された。
pH測定は、タンパク質耐性の飽和銀を含まないKCl複合電極と、関連するメーターおよび温度モニターを使用して実施された。メーターは使用前に、適切なpH範囲(すなわちpH4.0~pH7.0)の市販の溶液を使用して較正された。
280nmの吸光度を使用して、理論的に決定された1.479の吸光係数を使用した被験サンプル中の光路長可変技術を使用して、タンパク質濃度を決定した。この方法では1サンプル当たり三重の吸光度読み取りを実施した。
AMVn粘度計を使用した粘度測定値は、回転球(rolling ball)の原理を介して決定された。中空管に、サンプルと密度が公知の固形ボールを満たし、次いで公知の角度に傾斜させた。ボールが管の片側から他方の側に移動する時間が決定され、これを使用して、以下の関係を介して粘度を算出した。
η=K*(ρb-ρs)*tr
η=動的粘度(mPa*s)
K=比例定数
ρb=球の密度(g/mL)
ρs=サンプルの密度(g/mL)
tr=球の回転時間
製剤中のすべての不溶性微粒子をマイクロフロー撮像(MFI)により評価することが目的である。2~8℃の保管場所からサンプルを取り出し、BOT1オートサンプラーを使用して直接MFIにおいて検証した。サンプルの反転は6回行われ、その後、サンプルをBOT1内に装填し、粒子を確実に完全に混合させた。サンプルは3個の連続するウェルに装填され、各ウェルは合計3回の反復実験で1つの測定結果とした。3回の混合サイクルをBOT1内に組み込んで、さらに確実に均一に混合した。
図1~5および表1~5は、高濃度でのALXN1210の初期の製剤開発の実験結果を示す。
図6~21は、初期の安定性試験の結果を示す。これらの結果から、2~8℃、23~27℃、および37℃で2カ月後、ヒスチジン製剤は最も安定性が低く、リン酸製剤が最も安定的であることが示される。また、サイズ排除クロマトグラフィーにより明らかであるように、リン酸製剤において、ソルビトールとスクロースは、2~8℃および23~27℃で2カ月後に同等であった。しかしスクロースと比較してソルビトールのほうが2カ月後、37℃でやや安定性が高かった。動的光散乱法の結果から、スクロースまたはソルビトールの添加があっても、2~8℃で2カ月後、25mMのL-アルギニンを含むリン酸サンプルにおいて大きな変化はないことが示された。ヒスチジンサンプルのT=2か月での動的光散乱法の結果は、取得データ間での高い分散性が原因で重ね合わせることができなかった。このことから、リン酸製剤よりも安定性が低い製剤であることが示される。5日間の凍結融解サイクルの結果では、T=0と5サイクルの凍結融解の間に大きな変化は示されなかった。
図22~46は、プロトタイプ安定性試験の結果を示す。これらの結果から、75mg/mLおよび100mg/mL(バルク原薬(BDS)および薬剤製品(DP))のすべてのリン酸製剤が、2~8℃、-20℃、および-80℃での安定性試験の経過にわたり安定的であることが示される。100mg/mLのバルク原薬製剤のすべてが-20℃および-80℃での5回の凍結融解サイクルの後で安定的であり、大きな変化は示さなかった。
これらの試験結果に基づき、ALXN1210の高濃度材料に最適な製剤が決定された。予備的実験から、L-アルギニンを添加することで、100mg/mLのALXN1210の乳白色の外観が減少することが示唆された。初期の安定性試験から、50mg/mL超のL-アルギニンを含むリン酸緩衝液のリード製剤選択が為された。プロトタイプ安定性試験の結果から、ALXN1210の初期最適製剤は、100mg/mLで、50mM リン酸緩衝液、5%スクロース、25mMアルギニン、pH7.4であると決定された。
初期最適製剤(製剤緩衝液(50mMリン酸ナトリウム、25mMアルギニン、および5%スクロース、pH7.4)中、100mg/mLのALXN1210)の適合性に、短期分解試験を行い、ポリソルベート80(PS80)または他の界面活性剤が分解予防に必要であるかどうかを評価した。99%超の純度のオレイン酸から構成されていると報告されている0.05%(w/v)のNOF America Corporation POLYSORBATE 80(HX2)(商標)と、オレイン酸とパルミチン酸を含む脂肪酸ブレンドからなる、広く使用されている界面活性剤であるAVANTOR(商標)4117,J.T.Baker(登録商標)ポリソルベート80の2つの銘柄のPS80とした。両製品はしばしば、TWEEN 80(登録商標)と呼称され、エチレンオキシドの多量体に由来する親水性基を含む、ポリエトキシ化ソルビタンとオレイン酸から誘導された非イオン性界面活性剤である。
結論として、100mg/mLのALXN1210に対する最適なsubQの製剤化は、50mMリン酸ナトリウム、25mMアルギニン、および5%スクロース、ならびに0.05% PS80を含有するpH7.4の緩衝液である。
第I相試験は、健常対象において皮下投与(SC)と静脈内投与(IV)を比較し、抗体BNJ441(ALXN1210としても知られる)の安全性、忍容性、薬物動態効果(PK)/薬力学効果(PD)および免疫原性を評価するために実施された。
本試験の主要目的は、(1)身体検査所見、バイタルサイン測定、免疫原性、臨床検査分析および有害事象(AE)査定により査定される、健常対象において皮下投与されるALXN1210と静脈内投与されるALXN1210を比較する、単回投与の安全性および忍容性を評価すること、および(2)皮下投与されたALXN1210の絶対バイオアベイラビリティを決定すること、であった。
全体の試験デザインを図47に示されるように実施した。本試験は、健康な対象42名において、皮下投与されたALXN1210の単回投与量400mgを、静脈内投与された単回投与量400mgのALXN1210、または皮下投与されたプラセボと比較する、安全性、忍容性、PK、PDおよび免疫原性を評価するために設計された第I相試験である。対象全員が適格性についてスクリーニングされた。適格性基準を満たしていなかった対象は、適格性失格につながった条件が一過性、自己限定性で治療が容易であり、投与の時点で解消されることが予測されたときには本試験参加について再スクリーニングされた。
400mgの単回投与量は4mLに匹敵し、腹部に1mLの注射を4回行い、皮下投与された。ALXN1210 SCの400mgの単回投与量の投与は、許容可能な安全性プロファイルを有することが予測された。本プロトコルに記載されているように投与された400mgのALXN1210 SCおよびプラセボSCの単回投与量は、複数回の投与シミュレーションを作成することができるデータを提供することが予測され、そのデータによって、患者において治療血清濃度(50μg/mL超)を達成するために必要な投与レジメンを計画することができた。
表13:毒性規則
使用される試験手順のタイミングを、表14~15に提示する。
対象は、本試験に適格となるためには、以下の基準のすべてを満たしていなければならない:
1.投与の時点で健康な対象であり、年齢は両端を含み25~55歳。
2.肥満度指数(BMI)は両端を含み18~29.9kg/m2、および体重は両端を含み50~100kg。
3.スクリーニング時および1日目の投与前でのFridericia式を使用して補正されたQT間隔(QTcF)は、男性に対しては≦450、女性に対しては≦470。
4.書面のインフォームドコンセントの提出、および試験来院スケジュールを遵守する意思があり、可能であること。
5.投与の少なくとも56日前および3年以内に、MCV4を用いたワクチン接種の書面があること。書面には陽性抗体力価が含まれ、被験薬剤投与前に免疫反応が確認されなければならない。
6.1日目の投与の少なくとも56日前に血清群B髄膜炎菌ワクチンの接種、1日目の投与の少なくとも28日前にブースター投与、1回目と2回目の注射の間に少なくとも28日。
7.妊娠の可能性がある女性対象は、異性愛活動がある場合、以下に規定されるような高度に有効的、または受容可能な避妊方法を使用しなければならず、それをスクリーニング時に開始して、被験薬剤投与後少なくとも6カ月まで継続する。本試験期間中、抗生物質の予防的投与が必要であり、予防的投与がホルモン避妊法の有効性を損なう可能性がある。したがってホルモン避妊法を使用する対象は、抗生物質の予防的投与期間中は障壁的避妊法(例えばコンドームまたは殺精子剤を含むペッサリー)も使用することが推奨された。男性対象は、異性愛活動がある場合、および妊娠の可能性がある女性の配偶者もしくはパートナー、または妊娠している、もしくは母乳育児中の女性の配偶者またはパートナーがある場合、治療期間中および被験薬剤投与後少なくとも6カ月間、障壁的避妊法(男性コンドーム)を使用することに同意しなければならない。精管切除術が成功したことについての書面での医学的評価があった場合でも、障壁的避妊法を必要とした。妊娠の可能性がある男性対象の女性配偶者またはパートナーは、上記に規定されるような高度に有効的な避妊法、または以下に規定されるような受容可能な避妊方法を使用しなければならず、それをスクリーニング時に開始して、被験薬剤投与後少なくとも6カ月まで継続する。スクリーニング期間中および治療期間中、ならびに被験薬剤投与後少なくとも6ヵ月間、男性対象は精子提供をしてはいけない。
1.2歳よりも若い、または65歳よりも高齢の人々と親密であり、長期的に接触している(同じ屋根の下で生活している、または身の回りの世話を行っていると規定される)対象、または免疫不全であるか、もしくは以下の基礎疾患の内の1つを有している対象:解剖学的無脾症または機能的無脾症(鎌状赤血球症を含む);先天性の補体欠損症、プロパージン欠損症、D因子欠損症または原発性抗体欠損症;後天性の補体欠損症(例えばエクリズマブ投与を受けた);またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)。
2.以下の内の1つである対象:髄膜炎菌症のリスクが高い環境に曝されたことがある専門家;髄膜炎菌に日常的に暴露されていた研究者、産業研究所従事者、および臨床検査室従事者;新兵訓練中の軍関係者(軍関係者は市街戦の状況に置かれたとき髄膜炎菌に感染するリスクが上昇し得る);デイケアセンター勤務者;大学または大学構内に住んでいる;および本試験の経過中に髄膜炎菌性髄膜炎の流行地域(例えばインド、サハラ砂漠以南のアフリカ、ハッジのためのサウジアラビアへの巡礼)に旅行に行く予定がある、または投与前の6か月以内に旅行したことがある。
3.いずれかナイセリア感染症の既往歴。
4.解明されていない再発性の感染症、または投与前の90日以内に全身の抗生物質処置を必要とする感染症の既往歴。
5.HIV感染症(HIV-1またはHIV-2抗体力価による証明)。
6.急性または慢性のB型肝炎ウイルス(HBV)感染症。登録前のすべての対象にB型肝炎表面抗原(HBsAg)検査を要求した。HBsAg陽性の対象は登録されない。HBsAg陰性の対象に関しては、以下の検査アルゴリズムを要求した:B型肝炎コア抗体(HBcAb)が陰性であった場合、対象は登録適格とした。HBcAbが陽性の場合、B型肝炎表面抗体(HBsAb)を検査した。HBcAbおよびHBsAbの両方が陽性であった場合、対象は登録適格とした。HBcAbが陽性でHBsAbが陰性の場合、対象は登録されなかった。
7.急性または慢性のC型肝炎ウイルス(HCV)感染症(抗体力価による証明)。
8.投与前の14日以内に急性の全身性ウイルス感染または真菌感染。
9.QuantiFERON(登録商標)-TB検査が陽性または不確定は、結核(TB)感染の可能性を示唆する。
10.潜伏型TBまたは活性型TBの既往歴、またはスクリーニング来院前の8週以内に流行地域への暴露。
11.母乳育児中の女性対象、または異性愛活動があり、避妊法の実施に前向きでなく、閉経前である女性対象。閉経とは、別の原因が無く、連続的な12カ月以上が無月経であり、被験薬剤投与前の6か月以内に血清卵胞刺激ホルモンレベルが≧40mlU/mL、およびエストラジオール濃度が≦110pmol/Lであることが記録されていることと規定された。
12.スクリーニング時または-1日目に血清妊娠検査が陽性。
13.スクリーニング時または-1日目に、血清クレアチニンが検査室の基準範囲の正常上限(ULN)よりも高い。
14.アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)が、スクリーニング時に検査室の基準範囲のULNよりも高い、または-1日目に検査室の基準範囲のULNの1.5倍超である。
15.以下の血液検査結果のいずれか:スクリーニング時または-1日目に、ヘモグロビンが男性に対しては<130g/L、女性に対しては<115g/L、ヘマトクリットが男性に対しては<0.37L/L、女性に対しては<0.33L/L、白血球(WBC)数が<3.0x103/μL、絶対好中球数が<2.0x103/μL、および血小板数が、<150または>400x103/μL。-1日目に、治験責任医師により臨床的に関連があり、受容できないとみなされる完全血球算定(CBC)の臨床検査結果。
16.補体欠損症の既往歴、またはスクリーニング時にCAP ELISAにより評価されたときに正常基準範囲を下回る補体活性。
17.悪性腫瘍の既往歴。ただし、治療され、再発の証拠が無い非メラノーマ性皮膚癌または子宮頸部の上皮内癌は除く。
18.1日目の投与開始前の30日以内に、臨床試験に参加。または1日目の投与の30日以内にいずれか実験的低分子治療の使用。
19.複数回のmAbの臨床試験に参加。またはスクリーニング前の12か月以内にmAbの臨床試験に参加し、この期間中に対象が活性被験薬剤に暴露された。ただ1回のみmAbの試験に参加した対象は、スクリーニングの12か月よりも前にその試験が完了した場合に登録とみなされ得た。
20.ALXN1210への曝露前。
21.投与前の90日以内に大手術または入院。
22.ALXN1210の賦形剤に対するアレルギーの既往歴(例えばポリソルベート80)。
23.ペニシリンまたはセファロスポリンに対するアレルギー歴の記録。
24.任意の製品(食物、医薬品など)に対する重大なアレルギー反応(例えばアナフィラキシーまたは血管性浮腫)の既往歴。
25.現在、毎日10本超の喫煙(過去の喫煙は治験責任医師の裁量で登録が許可される場合がある)。
26.スクリーニング来院前の1年以内の不正薬物中毒の既往歴、重大なアルコール中毒の既往歴。またはスクリーニング来院前の6か月以内のアルコールの常用(1週当たり、14単位を越えるアルコール[1単位=ワイン150mL、ビール360mL、または40%アルコールは45mL])。
27.スクリーニング時または-1日目に、薬物中毒の尿スクリーニング検査陽性。
28.被験薬剤投与前の48時間以内にアルコール摂取、または-1日目でのアルコール呼気テスト陽性。
29.投与前の7日以内に血漿献血。投与前の30日以内に、50mLを越える血液、または投与前の56日以内に、499mLを越える血液の献血または消失(スクリーニング時の採取量は除く)。
30.28日を越える継続的な局所、吸入または全身的なステロイドの使用の既往。または被験薬剤投与前の90日以内の任意の吸入または局所的な免疫抑制療法の既往。
31.被験薬剤投与前の14日以内に処方薬(経口避妊薬を除く)の使用。ただし前もってスポンサーの承認がある場合を除く。
32.被験薬剤投与前の14日以内に、植物性の生薬およびサプリメントを含む非処方薬、OTC薬の常用。マルチビタミン、1日当たり≦2gのアセトアミノフェン、および著しい全身吸収を伴わない局所皮膚用製品は許可される。
33.いずれか自己免疫性疾患またはリウマチ性疾患の臨床診断(例えば全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎)。
34.投与の28日前に弱毒化生ワクチンの接種、または試験経過中にワクチン接種の予定(試験プロトコルに予定されたワクチン接種は除く)。不活化または組み換え型のインフルエンザワクチンの接種は許可された。
35.投与前の14日以内に発熱(37.6℃を越える体温が確認される)があった(例えば症候性のウイルス感染または細菌感染と関連した発熱)。
36.治験責任医師の意見において、対象の本試験の完全参加に干渉し得るとした、またはプロトコルの遵守に干渉し得るとした、または対象に何らかの追加のリスクがもたらされ得るとした、または対象もしくは試験結果の評価を混乱させ得るとした任意の既往歴、状態またはリスクを有する対象。
終末補体阻害に関連した感染のリスクを軽減させるために、本試験の対象は以下を投与された:
1.1日目のALXN1210投与の少なくとも56日前にMCV4ワクチン接種(直近3年以内にMCV4接種がされていなかった場合、または対象はすでにワクチン接種されていたが過去のワクチン接種を立証する適切な書面が無かった場合)。
2.血清群B髄膜炎菌ワクチンの2回の注射。1日目の投与の少なくとも56日前に最初の注射が投与され、1日目の投与の少なくとも28日前にブースター投与が為されなければならず、1回目と2回目の注射の間に少なくとも28日あける。
3.(CH50アッセイにより決定される)補体活性の正常化まで、予防的な抗生物質処置の経口ペニシリンV 500mgを1日2回(1×106単位に相当)。
抗生物質の最初の投与量は、-1日目の夜、被験薬剤の1日目(の投与量の投与)の前に経口投与される。本試験の外来患者となる部分については、対象は予定された各日でほぼ同じ時間(1日2回)に抗生物質を摂取するよう指導された。適切なシステム(例えば書面のメッセージ送付)を使用して、対象が抗生物質の予防的レジメンを遵守していることを毎日監視した。
1.ペニシリンは、キャリアにおける髄膜炎菌の除去の選択薬剤であった。
2.2~4年間にわたる再発性の髄膜炎菌疾患に対する予防としてベンザチンペニシリンGの注射を毎月受けていた補体欠損患者は、予防的投与を受けなかった欠損患者よりも有意にナイセリア感染症状の出現が少なかった(Figueroa JE,et al.,Clin.Microbiol.Rev.1991 Jul;4(3):359-95)。
3.プラスミドにコードされたβ-ラクタマーゼにより生じる、ペニシリン対する高レベル抵抗性は、髄膜炎菌系統では稀であった(Yazdankhah SP,et al.,J.Med.Microbiol.2004 Sep;53(Pt 9):821-32)。
4.1日2回のペニシリンV 500mgの経口投与による抗生物質の予防的投与は、一部の医師によりエクリズマブを用いたPNHおよびaHUSの患者の治療において提供されていた(Kelly RJ,et al.,Blood 2011 Jun 23;117(25):6786-92およびLeeds Teaching Hospitals NHS Trust,Kings College Hospital NHS Foundation Trust.National Specialised Commissioning Team(NSCT)Service Specification Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria(PNH).2013))。
5.免疫不全患者におけるワクチンの有効性に関する不確実性は、例えばフランスなどのいくつかの国で提唱されており、PNHおよびaHUSの患者のエクリズマブ治療期間中、継続的な抗生物質の予防的投与が推奨されている(Zuber J,Fakhouri F,Roumenina LT,Loirat C,Fremeaux-Bacchi V.Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies.Nat.Rev.Nephrol.2012 Nov;8(11):643-57)。
過去の薬剤(対象がICFに署名した時点の前、14日以内から被験薬剤が投与されるまでに対象により摂取された任意の薬剤または物質)および併用薬(被験薬剤の投与後から最後の試験来院が完了するまでに対象により摂取された任意の薬剤または物質)は、対象の電子的症例報告書(eCRF)に記録された。過去の医療行為(対象がインフォームドコンセントに署名した時点の前、14日以内から被験薬剤が投与されるまでに実施された任意の治療的介入[例えば外科手術/生検、理学療法])、および併用される医療行為(被験薬剤が投与された後、最後の試験来院が完了するまでに実施された任意の治療的介入[例えば外科手術/生検、理学療法])は対象のeCRFに記録された。
試験対象患者基準および除外基準に合致した適格患者は、登録および無作為化のための固有番号に割り当てられた。
本試験は以下のように部分的盲検化試験であった:
・コホート1a.投与(単回400mg投与量のALXN1210 SCまたはプラセボ SC)は二重盲検であった。コホート1aの対象は、2:1の比率で無作為に割り当てられた(4名がALXN1210 SC、2名がプラセボSC、N=6)。
・コホート1b.投与(単回400mg投与量のALXN1210 SCまたはプラセボ SC)は二重盲検であった。コホート1bの対象は、5:1の比率で無作為に割り当てられた(20名がALXN1210 SC、4名がプラセボSC、N=24)。
・コホート2.投与(単回400mg投与量のALXN1210 IV)は非盲検であった(N=12)。
コホート2の投与中、対象および現場の医療/看護スタッフの両方が、投与される薬剤/投与量を知っていた。
コホート1aおよび1bの投与中、対象およびの試験センターの現場の医療/看護スタッフは、被験薬剤の割り当てに対して盲検化されていた。SC注射を準備する薬局スタッフは盲検化されておらず、被験薬剤を投与する者も盲検化されていなかった。一方で、安全性評価に関与する他のすべての試験センタースタッフは、被験薬剤の割り当てに対して盲検化されたままであった。必要に応じてスポンサーのスタッフは非盲検化され(例えば、SC注射が適切に準備されていることを監視するため、SAEの報告義務性について決定するため)たが、被験薬剤割り当てに関するいずれの情報も試験センタースタッフと共有することは控えられた。
調査対象の製品を表16に記載する。
ALXN1210 SCの各バイアルは、50mMのリン酸ナトリウム、25mMのアルギニン、5%スクロースおよび0.05%のポリソルベート80中、100mgのALXN1210(100mg/mL)を含有した。ALXN1210 SCはpH7.4で製剤化され、完全製剤化された滅菌済みの保存剤を含まない100mg/mLのALXN1210水溶液として2mLの単回使用バイアル中に供給されて提供された。ALXN1210 SCの各バイアルには、投与用に1mL(100mgのALXN1210)が確実に引き抜かれ得るようにわずかに過充填を含んだ。
ALXN1210 SCまたはプラセボSCの全投与量は、腹部においてそれぞれ1mL中100mgのSC注射を4回行うことにより投与された(表17)。4回の1mL注射はすべて15分かけて投与された。1人の対象での注射の終了と、次の対象での注射の開始の間には少なくとも15分間置かなければならない。
モノクローナル抗体のIV点滴で治療された一部の対象は、急性アレルギー反応/過敏反応またはサイトカイン放出症候群として分類できる兆候または症状を伴う、同時発生的な点滴関連反応を経験した。
被験薬剤の投与後、血清ALXN1210濃度の決定用、ならびに総C5濃度および遊離C5濃度、cRBC溶血、ならびに潜在的なC5活性化の他の測定尺度の分析用の血清サンプルを以下の時点で採取した。実際の血清サンプル採取の日付と時間が記録され、PKおよびPDの算出に使用された:
・ ALXN1210の血清濃度は、以下のサンプル採取時点から分析された:投与前(点滴/注射の開始[SOI]前の15分以内);1日目の点滴/注射の終了(EOI)時、EOIの30分後、およびSOI後の以下の時点:2時間、4時間および8時間;2日目(24時間);3日目(48時間);5日目(96時間);8日目(168時間);15日目(336時間);22日目(504時間);29日目(672時間);36日(840時間);43日(1008時間);50日(1176時間);57日(1344時間);71日(1680時間);90日(2136時間);120日(2856時間);150日(3576時間);および200日(4776時間)。
適切な数の血清PKサンプルを提供し、濃度-時間プロファイルを特徴解析された全対象者が、PK分析集団に含まれた。PDサンプルを提供した全対象者が、PD分析集団に含まれた。
血清サンプルは以下の時点で採取された:投与前(SOI前の15分以内)および15日目(336時間)、29日目(672時間)、57日目(1344時間)、90日目(2136時間)、120日目(2856時間)、150日目(3576時間)および200日目(4776時間)。そしてALXN1210に対するADAに関して分析された。抗体反応のさらなる特徴解析は、必要に応じてALXN1210のPK/PDデータおよび安全性データに基づき実施された。
安全性評価には、TB検査、身体検査所見、バイタルサイン測定、免疫原性(ADA)検査、臨床検査の評価、ECG、点滴部位および注入部位の評価(例えば出血、痣、紅斑、腫脹、硬結および痛みなど)、および有害事象のモニタリングが含まれた。有害事象は、2010年6月14日に公開されたNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03(CTCAE v4.03)に従って等級分けされた。臨床検査の評価には、血液検査、化学検査および凝固パネル;鑑別を伴うCBC;尿検査;および女性対象用の血清妊娠検査が含まれた。
1.HBcAbが陰性であった場合、対象は登録適格とした。
2.HBcAbが陽性の場合、B型肝炎表面抗体(HBsAb)を検査した。
a.HBcAbおよびHBsAbの両方が陽性であった場合、対象は登録適格とした。
b.HBcAbが陽性でHBsAbが陰性の場合、対象は登録されなかった。
治験責任医師は、すべての有害事象(AE)を検出し、評価し、文書化し、報告する責任を負う。インフォームドコンセント用紙の署名時から、試験完了までのすべてのAEが記録された。因果関係があると考えられるSAEに対しては、期限を設けなかった。
・医学的手段または外科的手段(例えば手術、内視鏡、抜歯、輸血);当該医療行為に繋がる状態は、AEとした(例えば腹腔鏡下胆嚢摘出術は、壊死性胆嚢のSAEに対する医療行為または治療であった)。
・スクリーニング評価の前に存在し、または検出されていた既存の疾患または状態であって、悪化しないもの。
・有害な医学的事象が発生していない状況(例えば予約手術のための入院。本試験の開始前に予定されていたものであった場合;社会的および/または利便性からの入院)。
SAEは、すべての投与量で、以下のいずれか有害な医学的事象として記録された:
1.死者が生じさせる
2.生命を脅かすa
3.入院または入院期間の延長を必要とするb 入院は、必ずしも以下を含まれるとは限らない:
・リハビリテーション/ホスピス/看護施設
・24時間未満の救急来院
・予約または予定されていた入院/手術/日帰り手術
・プロトコルに指定された入院
・新たなAE、または既存のAEの悪化のいずれとも関連していない既存の状態のための入院
4.持続的もしくは重大な障害/不適格を生じさせる
5.先天異常/出生異常である
6.重要な医学的事象であるc
a 「重大」という定義における「生命を脅かす」という用語は、対象が当該事象の時点で死亡するリスクがある事象を指す;仮定としてより重度であった場合に死をもたらし得る事象は指さない。
b 入院には、患者の入院または、すでに入院している期間の延長を必要とする。入院または入院期間の延長に関連したAEは、SAEとみなされた。
c 重要な医学的事象:例えば直ちに生命を脅かすものではない、または死をもたらさない、もしくは入院が生じないが、対象を危険にさらす、または上記の定義に列記される他の転帰のうちの1つを予防するために介入を必要とするであろう重要な医学的事象など他の状況において、迅速報告が適切であるかどうかの決定に、医学的判断および科学的判断が為されなければならない。これらも通常、重大であるとみなされるものとする。そうした事象の例は、アレルギー性気管支けいれんに対する、救急診療部または自宅での集中治療;入院を必要としない造血機能障害もしくはけいれん;または薬物依存もしくは薬物乱用の発現である。
・グレード1:軽度(兆候または症状の認識があるが、容易に忍容される)
・グレード2:中程度(通常の活動に干渉を生じさせるのに十分な不快感)
・グレード3:重度(通常の活動を実施できないほどの身体機能の喪失)
・グレード4:生命を脅かす
・グレード5:致命的
AEの重大度の変化は書面化され、評価される各強度レベルでのAE持続時間の評価を可能とした。断続的と特徴付けられた有害事象は、その断続的事象の重大度が変化した場合、症状の発現ごとに発生と持続期間の書面化を必要とした。
・関連しない(無関係):この関係性からは、被験製品と報告された事象の間に関連性が無かったことが提唱される。
・関連した可能性は低い:この関係性からは、臨床像が被験製品以外の原因と高度に一致したが、寄与を絶対的確実性で無かったことにはできず、被験製品とAEの間の関係性を完全な信頼で排除することはできないことが提唱される。
・関連したと思われる:この関係性からは、被験製品を用いた治療がAEの原因または寄与していた可能性が提唱される。すなわち当該事象は、被験薬剤投与時からの合理的な時系列に従ったもの、および/または被験製品に対する公知の反応パターンに従ったものだが、他の因子により発生する場合もあり得る。
・おそらく関連した:この関係性からは、本被験製品投与と当該事象の合理的な時系列が存在し、ならびに当該事象と被験製品が関連する可能性が提唱される。これは、被験製品の公知の薬理学的作用、被験製品もしくは薬物群に対して公知の、または過去に報告された有害反応、または治験責任医師の臨床経験に基づく判断に基づく。
・完全に関連した:被験製品との時間的関連性。他の状態(同時に発生した病気、同時に発生した投薬反応、または疾患状態の進行/発現)は、当該事象を説明しないと思われる。当該事象は、公知の薬学的プロファイル、中断に対する改善、再投与での再発と一致する。
データベースのロックの前に、正式な統計解析計画(SAP)が作成され、最終化された。
安全性集団は、少なくとも1回の被験薬剤の投与を受けたすべての対象から構成される。この集団の対象を安全性分析に使用した。
・QT、QTcF間隔>450ミリ秒
・QT、QTcF間隔>480ミリ秒
・QT、QTcF間隔>500ミリ秒
・QT、QTcF間隔が、基準から30ミリ秒超増加する
・QT、QTcF間隔が、基準から60ミリ秒超増加する
以下は、実施例2で記載されるように実質的に実施された、単回投与の第I相試験からのデータの要約である。具体的には、本試験は、健康な対象42名において、皮下投与されたALXN1210の単回投与量400mgを、静脈内投与された単回投与量400mgのALXN1210、または皮下投与されたプラセボと比較する、安全性、忍容性、薬物動態(PK)、薬力学(PD)および免疫原性を評価するために設計された。
スクリーニングされた161名の対象のうち、42名(26.09%)の対象を無作為に割り当てて被験薬剤を投与した:プラセボSC(n=6)、ALXN1210 SC(n=24)、およびALXN1210 IV(n=12)(図48)。無作為化された対象のいずれも、早期に治験を中止した者はいなかった。
少なくとも1回のプロトコルの逸脱が、36名の対象(プラセボSC:n=6;ALXN1210 SC:n=20;およびALXN1210 IV:n=10)に対して報告された。プロトコル逸脱のカテゴリには、時間枠の逸脱、対象のコンプライアンス、評価が実施されない、除外基準、および投薬量の投与が含まれた。
42名の無作為化対象の全員が被験薬剤の投与を受け、安全性セットに含まれた(表19)。これらの対象の全員が定義に基づきPDセットおよび免疫原性分析セットにも含まれた。ALXN1210 SCまたはALXN1210 IVのいずれかを投与された安全性セットの36名の対象は充分な血清濃度データを有し、PKパラメータの計算が可能であり、PKセットに含められた(表19)。
治療集団全体で、大部分の対象は男性(66.7%)および白人(69.0%)であり、平均(±SD)年齢は35.0(±7.65)歳であった。全集団に対する平均(±SD)BMIは、24.035(±3.1582)であった。概して、デモグラフィックは治療集団全体で良好なバランスが取れていた(表20)。
PK分析は、PKセットに対して実施され、当該PKセットは、ALXN1210 SCまたはALXN1210 IVのいずれかを投与され、PKパラメータの計算が可能な充分な血清濃度のデータを有する安全性セットの全対象から構成された。
中央値(範囲)tmaxは、SC注射後に169.8(96.0~508.1時間)であった。幾何平均終末相排泄半減期は、ALXN1210 SCおよびIVの投与後それぞれ31.3日および29.9日で類似していた。
400mgの投与によって、SC投与およびIV投与の後の総C5において、基準時と比較してそれぞれ82%および107%の最大平均増加率が生じた。ALXN1210 IV 400mgの単回投与量を投与することで、平均cRBC溶血に即時的な阻害が生じ、最大平均減少は87%であった。ALXN1210 SC 400mgの単回投与量の投与でもcRBC溶血の減少が生じたが、IV投与と比較して同程度ではないか、または即時的な発生ではなかった。29%のcRBC溶血の最大平均阻害は、SC投与後およそ8日目に発生した。
被験薬剤の単回投与量を投与された全ての対象が、安全性セット(N=42):プラセボSC(n=6)、ALXN1210 SC(n=24)およびALXN1210 IV(n=12)に含められた。ALXN1210 IV投与に割り当てられた各対象に、総点滴量(80mL)の被験薬剤が投与された。1名の対象において、点滴を完了するための充分な時間がポンプにプログラムされていなかったため、点滴が数分中断された。ALXN1210 SCまたはプラセボSCのいずれかを投与された各対象に、被験薬剤の総量(4mL)が投与された。
3つの治療集団全体で、35/42名の対象(83.3%)が、75件のTEAE(全てグレード1)を経験した。少なくとも1つのTEAEを有する対象の割合は、ALXN1210 IV集団、プラセボSC集団、およびALXN1210 SC集団でそれぞれ91.7%、83.3%、および79.2%であった。試験中に報告された死亡事故またはSAEはなかった。TEAEが理由で被験薬剤を中止した、または本試験から離脱した対象はいなかった(表23)。本試験の経過中にすべてのTEAEは解消された。TEAEの大部分は治療を全く必要とせず、いずれの時点でも非薬学的な介入を必要とした対象はいなかった。
被験薬剤の単回投与量を投与された全ての対象が、安全性セット(N=42)に含められた(プラセボSC、ALXN1210 SCおよびALXN1210 IV)。3つの治療集団全体で、35/42名の対象(83.3%)が、75件のTEAEを経験した。3/75件のTEAE(4%)のみがALXN1210に関連したとみなされ、一方で72/75件(96%)はALXN1210治療とは無関係とみなされた。すべてのTEAEが軽度(グレード1)であり、本試験の経過中に解消された。TEAEの大部分は治療を全く必要とせず、いずれの時点でも非薬学的な介入を必要とした対象はいなかった。最も頻繁に報告されたTEAEは、鼻咽頭炎(23/42人の対象、54.8%)および頭痛(7/42人の対象、16.7%)であった。
この第I相試験の目的は、健康な対象における安全性、忍容性、PK、PDおよび免疫原性を評価することであり、ALXN1210 IV 400mgまたはプラセボSC注射の単回投与と、ALXN1210 SC 400mgの単回投与を比較している。合計42名の対象を無作為化し、被験薬剤:プラセボSC(n=6);ALXN1210 SC(n=24);およびALXN1210 IV(n=12)が投与された。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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