KR101841527B1 - 개선된 고농도 항－ＴＮＦα 항체 액체 제형 - Google Patents

개선된 고농도 항－ＴＮＦα 항체 액체 제형 Download PDF

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수잔 케이. 폴슨
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Abstract

본 발명은, 하나 이상의 염 및/또는 하나 이상의 완충액을 포함하는 것 외에는 동일한 제형을 주사하는 경우와 비교하여, 피험체에서 주사와 관련된 통증을 약 50% 이상 감소시키는 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 수성 액체 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 피험체에게 피하 투여시 증가된 생체이용률을 갖는 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 수성 액체 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 제형은 치료학적 단백질, 예를 들어 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부 또는 이의 바이오시밀러를 포함할 수 있다.

Description

개선된 고농도 항－ＴＮＦα 항체 액체 제형{IMPROVED HIGH CONCENTRATION ANTI-TNFα ANTIBODY LIQUID FORMULATIONS}
관련 출원
본 출원은 2010년 11월 11일에 출원된 미국 가특허출원 제61/412728호 및 2010년 11월 15일에 출원된 미국 가특허출원 제61/413960호에 대한 우선권을 주장하고, 이들의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
발명의 배경
항체와 같은 치료학적 단백질의 제형은, 종종 이러한 제형이 경제적으로 및 치료학적으로 성공적이기 위해 반드시 가져야 하는 다수의 바람직한 특성, 예를 들면, 안정성, 투여 적합성, 농도가 주어진 경우 도전이다. 치료학적 단백질은 제조, 저장 및 운반 동안 물리적 및 화학적 분해를 겪는 것으로 알려져 있다. 이러한 불안정성은 단백질의 효능을 감소시키고 환자에서 유해 사건의 위험을 증가시키므로, 규제 승인에 상당히 영향을 미친다[참조: 예를 들면, Wang et al. J. Pharm . Sci . 96:1, 2007]. 이와 같이, 안정한 단백질 제형이 치료학적 단백질의 성공에 필수적이다.
많은 치료학적 단백질은 효과적이기 위해, 이상적으로는, 고농도 제형으로 제형화되는 고용량 투여를 필요로 한다. 높은 단백질 농도 제형은 피험체에 대한 약물의 투여 방식(예를 들면, 정맥내 대 피하) 및 투여 빈도에 영향을 미칠 수 있으므로 바람직하다.
높은 단백질 농도 제형의 이점에도 불구하고, 고농도의 치료학적 단백질을 제형화하는 것은 많은 도전을 제시한다. 예를 들면, 단백질 농도를 증가시키는 것은 종종 단백질 응집, 용해도, 안정성 및 점도에 부정적으로 영향을 미친다[참조: 예를 들면, Shire et al. J. Pharm. Sci . 93:1390, 2004]. 높은 단백질 용액에 대해 매우 일반적인 도전인 점도 증가는 제형 투여시 부정적 영향, 예를 들면, 통증을 느끼고 작열 증후군을 갖고, 제조, 프로세싱, 충전-마무리(fill-finish) 및 약물 전달 디바이스 옵션에 제한을 줄 수 있다[참조: 예를 들면, Shire et al. J. Pharm. Sci . 93:1390, 2004]. 심지어 공통의 구조적 특징을 갖는 치료학적 단백질, 예를 들면, 항체에 대해서도 지금까지 승인된 제형은 다양한 성분 및 농도 범위를 갖는다. 예를 들면, 항-CD20 항체 리툭산(Rituxan)은 10mg/mL의 농도로 정맥내 투여용으로 제형화되고, 한편 항-RSV 항체 시나기스(Synagis)는 100mg/mL의 농도로 근육내 투여용으로 제형화된다. 따라서, 치료학적 목적으로 사용될 수 있는 높은 단백질 제형, 특히 항체 제형이 도전으로 남아있다.
항체와 같은 치료학적 단백질과 관련된 다른 도전은 약물 전달이다. 자가-투여 디바이스는 환자로 하여금 치료를 받기 위해 의료 시설을 불필요하게 방문하는 것을 피할 수 있게는 하지만, 환자의 자가-인식 및 자가-투여와 관련된 통증에 대한 공포가 종종 자가-투여되는 약물 전달에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 고농도의 단백질을 갖는 제형은 점도가 높아, 특히 피하 투여를 위한 전달시 통증을 증가시킬 수 있다. 따라서, 약물 전달(예를 들면, 자가-주사)과 관련된 통증을 감소시키는 고농도 제형이 특히 필요하다.
따라서, 특히 환자에 대한 통증 감소 및/또는 개선된 생체이용률과 관련하여, 투약 및 투여 이점을 제공하는 안정한 고농도 단백질 제형이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은, 적어도 부분적으로, 치료학적 항체(사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들면, 아달리무맙(adalimumab) 포함)에 대한 신규한 고농도 제형의 발견에 기초한다. 본 발명의 제형은 상기 치료학적 항체가 고농도인 경우 다수의 놀라운 특징을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 놀랍게도 개선된 생체이용률 또는 피하 주사시 감소된 통증을 갖는 사람 항-TNFα 항체를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
특히, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 높은 항체 농도, 계면활성제, 및 폴리올을 갖는 제형이 약물 전달 동안, 특히, 예를 들면 자가-주사를 통해 항체를 피하 투여하는 동안, 환자에게 현저하게 감소된 통증을 제공한다는 예기치못한 놀라운 발견에 기초한다. 본 발명의 제형은, 적어도 부분적으로, 치료학적 단백질(예를 들면, 항-TNFα 항체, 또는 이의 항원-결합부)이 높은 단백질 농도(예를 들면, 적어도 약 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 96, 100, 105, 110mg/ml 또는 그 이상)에서 가용성일 수 있고 주사(예를 들면, 피하 투여)에 적합한 점도를 유지할 수 있다는 놀라운 발견에 기초하여 확립되었다. 본 발명의 제형은 추가로 완충액 또는 염은 포함하지 않지만 고농도의 항체를 갖는다는 점에서 놀랍다. 특히, 본 발명의 제형은, 적어도 하나의 염 및/또는 적어도 하나의 완충액을 포함하는 것 외에는 동일한 제형을 주사하는 것과 비교시 환자에서 주사와 관련된 통증을 적어도 약 50%(예를 들면, 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 그 이상) 감소시킨다.
따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 항-TNFα 항체, 또는 이의 항원-결합부; 계면활성제; 및 폴리올을 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 제형은 완충액 또는 염을 함유하지 않고, 적어도 하나의 염 및/또는 적어도 하나의 완충액을 함유하는 것 외에는 동일한 제형을 주사하는 것과 비교시 환자에서 주사와 관련된 통증을 적어도 약 50%(예: 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 그 이상) 감소시키는, 수성 액체 제형을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 계면활성제, 및 50mg/mL 미만의 폴리올을 포함하는 수성 액체 제형으로서, 사람 피험체에게의 제형의 주사는 1.0 미만의 통증 시각 상사 척도(VAS) 스코어를 초래하는, 수성 액체 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 계면활성제 및 50 mg/ml 미만의 폴리올로 필수적으로 이루어진 수성 액체 제형으로서, 사람 피험체에게의 제형의 주사는 1.0 미만의 통증 시각 상사 척도(VAS) 스코어를 초래하는, 수성 액체 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, VAS 등급은 0(통증 없음) 내지 10(격통)이다.
추가의 양상에서, 본 발명은, 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 계면활성제 및 50mg/ml 미만의 폴리올을 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 제형의 주사는 염 및/또는 완충액을 포함하는 것 외에는 동일한 제형을 주사하는 것과 비교시 사람 피험체에서 주사와 관련된 통증을 적어도 약 50% 감소시키는, 수성 액체 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, 상기 염 및/또는 완충액을 포함하는 것 외에는 동일한 제형은 시트레이트 및 포스페이트 완충액 및 염화 나트륨을 포함한다.
본 발명은 추가로 약 50mg/mL 이상의 농도의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부; 계면활성제; 및 폴리올을 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 제형은 전도도가 약 2mS/cm 미만인, 수성 액체 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 전도도가 약 1mS/cm 미만이다. 다른 양태에서, 상기 제형의 전도도는 0.9mS/cm 미만이다.
또한, 본 발명은 약 50mg/mL 이상의 농도의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부; 계면활성제; 및 폴리올을 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 제형 중 유체역학 직경이 4nm 미만인, 수성 액체 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부의 제형 중 유체역학 직경은 3nm 미만이다.
또한, 본 발명은 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부; 계면활성제; 및 50mg/ml 미만의 폴리올을 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 제형은 약 2mS/cm 미만의 전도도; 완충액 용액 중 소정의 농도의 단백질의 유체역학 직경(Dh)보다 적어도 약 50% 작은 Dh; 약 4nm 미만의 유체역학 직경(Dh)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 특징을 갖는, 수성 액체 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 약 1mS/cm 미만의 전도도를 갖는다. 다른 양태에서, 상기 제형은 약 0.9mS/cm 미만의 전도도를 갖는다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부의 제형 중 유체역학 직경은 약 3nm 미만이다. 다른 양태에서, 항체 또는 항원-결합부의 제형 중 유체역학 직경은 약 2nm 미만이다.
또한, 본 발명은 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부; 계면활성제; 및 폴리올로 필수적으로 이루어진 수성 액체 제형으로서, 상기 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 농도가 적어도 약 50mg/mL, 75mg/mL, 100mg/mL, 또는 100mg/mL 초과인 수성 액제 제형을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환에 의해 서열번호 3으로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인, 및 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR); 및 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서 단일 알라닌 치환에 의해 서열번호 4로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는, 90 내지 110mg/ml 농도의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부; 폴리소르베이트, 예를 들면 폴리소르베이트 80; 및 약 38 내지 46mg/ml의 폴리올, 예를 들면 만니톨로 필수적으로 이루어진 수성 액체 제형을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부; 계면활성제; 및 50mg/ml 미만의 폴리올을 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 제형은 약 30℃ 이하에서 적어도 약 6일, 약 10일, 또는 약 14일 동안 안정하거나, 약 28℃에서 약 24개월 이하 동안 안정한, 수성 액체 제형을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 투여시 주사 통증이 감소되도록 피험체에게 투여하는 방법으로서, 상기 방법은 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 제형을 투여시 주사 통증이 감소되도록 피험체에게 피하 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 제형은 50mg/ml 초과의 항체 또는 이의 항원-결합부; 계면활성제; 및 50mg/ml 미만의 폴리올을 포함하는, 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 주사 통증은 통증 시각 상사 척도(VAS)에 따라 1.0 미만인 것으로 측정된다.
특정 양태에서, 주사와 관련된 통증은 통증 시각 상사 척도(VAS)를 이용하여 평가된다. 하나의 양태에서, VAS 등급은 0(통증 없음) 내지 10(격통)이다.
특정 양태에서, 주사와 관련된 통증은 주사 후(예를 들면, 주사 직후, 주사 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10분 이하, 또는 주사 후 15분 이하) 평가된다.
특정 양태에서, 상기 제형은, 하나 이상의 염 및/또는 하나 이상의 완충액을 포함하는 것 이외에는 동일한 제형을 주사하는 것과 비교시 환자에서 주사와 관련된 통증을 적어도 약 60%, 70%, 80% 또는 그 이상 감소시킨다.
본 발명은 추가로 적어도 약 50, 75, 100mg/mL 또는 100mg/mL 초과 농도의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부; 계면활성제; 및 폴리올을 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 제형은 완충액 및 염을 함유하지 않는, 수성 액체 제형을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부; 계면활성제; 및 50mg/ml 미만의 폴리올을 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 제형은 약 30℃ 이하에서 적어도 약 6일 동안 안정한, 수성 액체 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 실온에서 적어도 약 7일 동안 안정하다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 실온에서 적어도 약 8일 동안 안정하다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 실온에서 적어도 약 9일 동안 안정하다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 실온에서 적어도 약 10일 동안 안정하다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 실온에서 적어도 약 11일 동안 안정하다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 실온에서 적어도 약 12일 동안 안정하다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 실온에서 적어도 약 13일 동안 안정하다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 실온에서 적어도 약 14일 동안 안정하다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 실온에서 적어도 약 15일 동안 안정하다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형에 사용되는 폴리올은 만니톨 또는 소르비톨이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 20 내지 60mg/mL 만니톨, 또는 대안으로는 약 30 내지 50mg/mL를 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 약 38 내지 46mg/ml의 만니톨을 포함한다.
또한, 본 발명은, 적어도 부분적으로, 높은 항체 농도 및 계면활성제를 갖는 제형이 추가의 부형제, 예를 들어 완충액, 폴리올 및/또는 염을 함유하는 유사한 제형보다 월등히 높은 생체이용률을 제공한다는 예상치 못한 놀라운 발견에 기초한다.
따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 계면활성제 및 30 내지 90mg의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 제형은 90 내지 110mg/ml의 항체 농도를 갖고, 상기 제형은 시트레이트 포스페이트 완충액, 염화 나트륨, 및 만니톨을 포함하는 제형에 비해, 상기 제형의 피하 주사시 사람 피험체에 대해 증가된 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공하는, 수성 액체 제형을 제공한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 계면활성제 및 30 내지 90mg의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부로 필수적으로 이루어진 수성 액체 제형으로서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 농도가 90 내지 110mg/ml인, 수성 액체 제형을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 계면활성제 및 30 내지 90mg의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 제형은 90 내지 110mg/ml의 항체 농도를 갖고, 상기 제형은 상기 항원 또는 항원-결합부가 약 1300μg*hr/ml 초과의 AUC0 -360를 갖도록, 상기 제형의 피하 주사시 사람 피험체에서 증가된 상기 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 제공하는, 수성 액체 제형을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 사람 피험체에서의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률이 개선되도록, 유효량의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부 및 계면활성제를 포함하는 제형을 피험체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제형은 완충액, 폴리올 또는 염을 함유하지 않는, 사람 피험체에서의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 개선하는 방법을 제공한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 사람 피험체에서의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률이 상기 피험체에서 제2 제형에 비해 적어도 약 15% 개선되도록, 유효량의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부 및 계면활성제를 포함하는 제형을 피험체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제형은 완충액, 폴리올 또는 염을 함유하지 않고, 상기 제2 제형은 완충액, 폴리올, 및 염을 포함하는, 사람 피험체에서의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 개선하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률은 제2 제형보다 적어도 30% 개선된다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률은 제2 제형보다 적어도 40% 개선된다.
또한, 본 발명은 사람 피험체에서의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 개선하는 방법으로서, 상기 방법은, 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률이 개선되도록, 계면활성제 및 유효량의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 제형을 피험체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 제형은 약 2mS/cm 미만의 전도도; 완충액 용액 중 소정의 농도의 단백질의 유체역학 직경(Dh)보다 적어도 약 50% 작은 Dh를 갖는, 항체 또는 이의 항원-결합부; 및 약 4nm 미만의 유체역학 직경(Dh)을 갖는, 항체 또는 이의 항원-결합부로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 특징을 갖는, 사람 피험체에서의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 개선하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 상기 제형은 약 1mS/cm 미만의 전도도를 갖는다. 다른 양태에서, 상기 제형은 약 0.9mS/cm 미만의 전도도를 갖는다. 하나의 양태에서, 항원 또는 이의 항원-결합부의 제형 중 유체역학 직경은 약 3 nm 미만이다.
하나의 양태에서, 생체이용률은 AUC 수준 또는 Cmax에 따라 측정된다. 하나의 양태에서, 생체이용률은 AUC0 -360 또는 AUC0 -1344에 따라 측정된다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률은, 사람 피험체에게 피하 주사시, 약 1300μg*hr/ml 초과의 AUC0 -360이다.
특정 양태에서, 항-TNFα 항체는 분리된 사람 항체(예: 사람 IgG1 카파 항체), 사람화된 항체, 키메라 항체, 또는 뮤린 항체이다. 예를 들어, 키메라 항체는 인플릭시맙(infliximab) 또는 이의 바이오시밀러(biosimilar)일 수 있고, 사람 항체는 골리무맙(golimumab) 또는 아달리무맙, 또는 이의 바이오시밀러일 수 있다.
하나의 양태에서, 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부는 IgG1 또는 IgG4이다.
하나의 양태에서, 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부는, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 1 x 10-8 M 이하의 Kd로 사람 TNFα로부터 해리되고, k off 속도 상수는 1 x 10-3s-1 이하이다. 특정 양태에서, 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부는, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 1 x 10-8 M 이하의 Kd 및 1 x 10-3s-1 이하의 k off 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리되고, 시험관내 L929 검사에서 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 사람 TNFα 세포독성을 중화시킨다.
특정 양태에서, 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부는 하기 특징을 갖는다: 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 1 x 10-3s-1 이하의 k off 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리됨; 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환에 의해 또는 위치 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9에서 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 서열번호 3으로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가짐; 및 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서 단일 알라닌 치환에 의해 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12에서 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 서열번호 4로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가짐.
특정 양태에서, 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환에 의해 서열번호 3으로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서 단일 알라닌 치환에 의해 서열번호 4로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)과 함께 갖는다.
특정 양태에서, 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환에 의해 서열번호 3으로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인, 및 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR); 및 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서 단일 알라닌 치환에 의해 서열번호 4로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인, 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는다.
특정 양태에서, 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는다.
하나의 양태에서, 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부는 아달리무맙에 상응하는 CDR을 포함한다.
하나의 양태에서, 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부는 아달리무맙 또는 골리무맙, 또는 이들의 바이오시밀러이다.
특정 양태에서, 제형 중 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 농도는 적어도 약 50mg/mL, 약 75mg/mL, 약 100mg/mL 또는 100mg/mL 초과이다. 하나의 양태에서, 제형 중 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 농도는 90 내지 110mg/ml이다. 하나의 양태에서, 제형 중 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 농도는 95 내지 105mg/ml이다. 하나의 양태에서, 제형은 75mg/ml 초과의 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 고농도, 예를 들어 75 내지 125mg/mL의 사람 항-hTNFα 항체를 포함하는 안정한 수성 액체 제형을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명의 제형에 사용되는 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 하나의 양태에서, 폴리소르베이트의 농도는 약 0.1 내지 1.5 mg/ml, 약 0.2 내지 1.4 mg/ml, 약 0.3 내지 1.3 mg/ml, 약 0.4 내지 1.2 mg/ml, 약 0.5 내지 1.1 mg/ml, 약 0.6 내지 1.0 mg/ml, 약 0.6 내지 1.1 mg/ml, 약 0.7 내지 1.1 mg/ml, 약 0.8 내지 1.1 mg/ml, 또는 약 0.9 내지 1.1 mg/ml이다. 특정 양태에서, 폴리소르베이트는 약 0.1 내지 10 mg/mL, 약 0.5 내지 5 mg/mL, 약 0.1 내지 2 mg/mL, 또는 약 1 mg/mL의 농도이다. 하나의 양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
특정 양태에서, 환자는 사람 또는 비-사람 포유동물이다.
특정 양태에서, 제형은 실시예에 기술된 제형 3 또는 제형 4이다.
특정 양태에서, 상기 적어도 하나의 염 및/또는 적어도 하나의 완충액을 포함하는 것 외에는 동일한 제형은 아달리무맙, 염화 나트륨, 1염기성 인산 나트륨 2수화물, 2염기성 인산 나트륨 2수화물, 시트르산 나트륨, 시트르산 1수화물, 만니톨, 폴리소르베이트 80, 및 주사용수를 포함하는 시판되는 아달리무맙 제형이다.
하나의 양태에서, 상기 적어도 하나의 염 및/또는 적어도 하나의 완충액을 포함하는 것 외에는 동일한 제형은 완충액 및 염을 함유한다. 특정 양태에서, 염은 중성염 또는 pH 조절용으로 사용되는 염기(예: NaOH)로부터의 염이다. 특정 양태에서, 완충액은 포스페이트 완충액 및/또는 시트레이트 완충액을 포함한다. 예를 들어, 포스페이트 완충액은 약 1.35 내지 1.75 mg/mL 또는 약 1.50 내지 1.56 mg/ml의 Na2HPO4ㆍ2H2O, 및 약 0.75 내지 0.95 mg/mL 또는 약 0.83 내지 0.89 mg/ml의 NaH2PO4ㆍ2H2O를 포함할 수 있다. 시트레이트 완충액은 약 1.15 내지 1.45 mg/mL 또는 약 1.30 내지 1.31 mg/ml의 시트르산ㆍH2O, 및 약 0.2 내지 0.4 mg/mL 또는 약 0.30 내지 0.31 mg/ml의 시트르산 나트륨 탈수화물을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 염은 중성염, 예를 들어 중성 나트륨염(예: NaCl)일 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약제학적 제형이다.
특정 양태에서, 본 발명의 제형은 피하 주사에 적합하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 피험체에 의한 피하 자가-투여에 적합하다.
특정 양태에서, 수성 제형의 용적은 1.5 mL, 1.0 mL, 0.8 mL, 0.5 mL, 또는 0.4 mL 이하이다.
특정 양태에서, 제형은 약 30 내지 90mg 용량의 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 약 40 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 약 50 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 약 60 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 약 70 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 약 80 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 약 90 mg의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 60 내지 85 mg을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 70 내지 90 mg을 포함한다. 또 다른 추가의 양태에서, 제형은 30 내지 110 mg을 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 70 내지 110 mg을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 본원에서 기술되는 임의의 본 발명의 제형을 포함하는 사전 충전식(pre-filled) 주사기 또는 오토인젝터 디바이스(autoinjector device)를 제공한다. 특정 양태에서, 사전 충전식 시린지 또는 오토인젝터 디바이스에 저장되는 수성 제형은 약 40 mg의 아달리무맙 또는 이의 바이오시밀러를 함유한다. 특정 양태에서, 사전 충전식 시린지 또는 오토인젝터 디바이스에 저장되는 수성 제형은 약 80 mg의 아달리무맙 또는 이의 바이오시밀러를 함유한다.
본 발명의 다른 양상은 본원에 기술된 제형 중 임의의 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 유해한 TNFα활성과 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 류마티스성 관절염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 크론 질환을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 건선성 관절염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 건선을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 소아기 특발성 관절염(JIA)을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 강직성 척추염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 궤양성 결장염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 화농성 한선염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 당뇨성 망막증을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 거대 세포 동맥염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 베체트 질환을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 유육종증, 예를 들어 피부 유육종증을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 축성 척추관절병증을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법은 포도막염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다.
하나의 양태에서, 제형은 매주(weekly), 격주(biweekly), 3주마다(every three weeks) 및 매월(monthly)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 주기성(periodicity)에 따라 피험체에게 투여된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 30 내지 90 mg의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 함유하며, 격주 투약 요법으로 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 30 내지 90 mg의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 함유하며, 매월 투약 요법으로 투여된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 60 내지 85 mg의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 함유하며, 격주 투약 요법으로 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 60 내지 85 mg의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 함유하며, 매월 투약 요법에 따라 투여된다.
특정 양태에서, 피험체에 대한 본 발명의 제형의 투여는 자가-투여를 통해 투여된다.
본원에 기술된 임의의 어느 하나의 양태는, 단지 본 발명의 일 양상 하에서만 기술된 양태를 포함하는, 본 발명의 하나 이상의 다른 양태와 조합될 수 있다.
도 1은 고농도 제형 1(F1) 및 2(F2)의 투여가, 다른 치료 그룹(F4 및 통용되는 시판 제형)과 비교하여, 주사 후(직후, 15분 후 및 30분 후) 전체 시점에서의 통증 평가에서 상당한 감소를 초래하였음을 나타내는 그래프의 패널이다.
도 2는 단일 40 mg SC 용량의 아달리무맙을 투여한 후 56일의 시간에 걸친 아달리무맙 혈청 농도의 평균 및 표준 편차를 선형 눈금(linear scale)으로 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 일 범위의 폴리소르베이트 또는 일 범위의 폴리올에 걸쳐 제형 중 총 응집물의 수(3a) 및 총 단편의 수(3b)로 평가된 다양한 아달리무맙 제형이 안정성을 나타내는 그래프이다.
I. 정의
본 발명을 더욱 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해서, 먼저 특정 용어를 정의한다. 또한, 변수에 대한 값 또는 값의 범위가 인용되는 경우, 인용되는 값의 중간에 있는 값 및 범위도 본 발명의 일부로 포함하고자 한다는 것을 주목해야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "(환자에서) 주사와 관련된 통증"은 환자 또는 피험체 조직으로의 약물 주사와 관련된 통증을 지칭한다. 하나의 양태에서, 통증은 주사 디바이스 (만약 있다면), 예를 들어 주사 바늘 스틱에 의해 야기되는 통증과 구분된다. 하나의 양태에서, 주사와 관련된 통증은 환자 조직으로 주사되는 약물 제형으로부터 유래할 수 있다.
주사와 관련된 통증은 다수의 기술-인정된 수단, 예를 들어 통증 시각 상사 척도(Visual Analogue Scale: VAS)를 이용하여 평가될 수 있다. 하나의 양태에서, 통증 측정은 정량화할 수 있으므로, 통증 등급 감소/증가율 (%)은 통계학적 방법을 이용하여 직접적으로 비교될 수 있다. 예를 들어, 통증 시각 상사 척도가 이용되는 경우, 수치적 통증값 (예: 평균±SD)가 각각의 처리 그룹에 대해 할당될 수 있으므로, 증가 또는 감소율이 계산될 수 있다.
일반적으로, 시각 상사 척도(VAS)는 연속적인 값에 걸쳐 있는 것으로 믿어지는 특징 또는 태도를 측정하는 측정 수단이다 [참조: Singer and Thods (1998) Academic Emergency Medicine 5:1007]. 예를 들어, 환자가 느끼는 통증의 양은 통증 없음 (예를 들어, 0의 스코어)으로부터 연속하여 격통 (예를 들어, 10의 스코어)까지 이른다. 통증 없음, 경도, 중등도 및 중증도가 제안되기는 하지만, 환자의 관점에서 이러한 스펙트럼은 연속적으로 보인다 - 이들의 통증은 불연속 도약을 취하지 않는다. 조작 상, VAS는 일반적으로 100 mm 길이의 수평선이며, 한쪽 끝에는 "통증 없음" 다른 쪽 끝에는 "격통" (또는 이의 약간의 변화)과 같이 각각의 끝에서 단어적 기술어로 고정된다. 라인 상에 환자는 느끼는 지점에 나타낸 환자 표시 (예를 들어, 0 내지 10의 스코어)가 그들의 현재 상태의 지각을 나타낸다. VAS 스코어는 라인의 좌측 말단부터 환자가 표시하는 지점까지를 밀리미터로 측정함으로써 결정될 수 있다.
수직선 및 추가의 기술어를 포함하여, VAS가 제시되어온 다양한 방식이 있다. 문헌 [참조: Wewers & Lowe, "A critical review of visual analogue scales in the measurement of clinical phenomena" Research in Nursing and Health 13: 227-236, 1990, 본원에 참조로 인용됨]은 상이한 스타일의 VAS의 이점 및 단점에 대한 유익한 논의를 제공한다.
용어 "액체 제형"은 액체 상태의 제형을 지칭하는 것이며, 재현탁된 동결건조된 제형을 지칭하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 액체 제형은 저장시 안정하고, 안정화를 위해 동결건조 (또는 다른 상태 변화법, 예를 들어 분무 건조)에 의존하지 않는다.
용어 "수성 액체 제형"은 용매로서 물을 사용하는 액체 제형을 지칭한다. 하나의 양태에서, 수성 액체 제형은 동결건조, 분무-건조 및/또는 동결할 필요 없이 안정성 (예: 화학적 및/또는 물리적 안정성 및/또는 생물학적 활성)을 유지하는 제형이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적"은 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 조성물, 예를 들어 수성 제형을 지칭한다.
용어 "피험체" 또는 "환자"는 포유동물 유기체를 포함하고자 한다. 피험체/환자의 예는 사람 및 비-사람 포유동물, 예를 들어 비-사람 영장류, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 형질전환 비-사람 동물을 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 피험체는 사람이다.
용어 "부형제"는 목적하는 특성, 예를 들어 항상성(consistency), 안정성의 개선 및/또는 삼투압 조절을 제공하기 위해 제형에 첨가될 수 있는 제제를 지칭한다. 통상 사용되는 부형제의 예로는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 당, 폴리올, 아미노산, 계면활성제 및 중합체가 포함된다.
통상 사용되는 부형제는 폴리올이다. 본원에서 사용되는 "폴리올"은 다중 하이드록실 그룹을 갖는 물질이고, 당(환원 및 비환원 당), 당 알콜 및 당 산을 포함한다. 폴리올의 비제한적 예는 프럭토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 람노스, 갈락토스, 글루코스, 슈크로스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토스, 라피노스, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 트레이톨, 소르비톨, 글리세롤, L-글루코네이트 및 이의 금속성 염이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법에 사용되는 폴리올은 만니톨이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 또는 방법에 사용되는 폴리올은 소르비톨이다.
"치료학적 활성 항체" 또는 "치료학적 항체"는 치료학적 목적, 즉 피험체에서 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 항체를 지칭한다. 치료학적 단백질이 치료 목적으로 사용될 수 있으나, 이러한 단백질은 시험관내 연구를 위해서도 사용될 수 있으므로, 본 발명이 이러한 이용으로 제한되지 않는다는 것에 주목해야 한다.
본원에서 사용되는 "완충액"는 용액이 이의 산-염기 컨쥬게이트 성분의 작용에 의해 pH의 변화에 내성이 있게 하는 용액 중의 제제(들)이다. 완충액의 예에는 아세테이트 (예: 아세트산 나트륨), 석시네이트 (예: 석신산 나트륨), 글루코네이트, 히스티딘, 메티오닌, 시트레이트, 포스페이트, 시트레이트/포스페이트, 이미다졸, 이의 배합물, 및 기타 유기산 완충액이 포함된다. 하나의 양태에서, 완충액은 단백질이 아니다. 완충액은 약 4 내지 약 8; 약 4.5 내지 약 7; 또는 약 5.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는 용액을 제공할 수 있다.
본 발명의 제형이 완충액(들)을 포함하지는 않으나, 통증 또는 생체이용률 비교 목적상 하나 이상의 완충액을 포함하는 달리 동일한 제형이 사용될 수 있다. 이러한 완충액의 예에는 포스페이트, 아세테이트 (예: 아세트산 나트륨), 석시네이트 (예: 석신산 나트륨), 글루코네이트, 글루타메이트, 히스티딘, 시트레이트 및 기타 유기산 완충액을 포함한다. 하나의 양태에서, 상기한 달리 동일한 제형 중의 대표적인 완충액은 시트레이트 완충액 및/또는 포스페이트 완충액을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "계면활성제"는 일반적으로 항체의 응집을 감소시키거나 제형 중 입자의 형성을 최소화시키기 위해 공기/용액 계면-유도된 스트레스, 용액/표면 유도된-스트레스로부터 항체와 같은 단백질을 보호하는 제제를 포함한다. 예시적인 계면활성제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 (예: 폴리소르베이트 20 및 80) 또는 폴록사머 (예: 폴록사머 188)를 포함한다. 용어 "계면활성제" 또는 "세제"는 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 이로 한정되는 것은 아니지만, 폴리소르베이트를 포함한다. 하나의 양태에서, 계면활성제는 폴록사머, 예를 들어 폴록사머 188, 폴록사머 407; 폴리에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 Brij　35® 크레모포 A25 (Cremophor A25), 심파텐스 ALM/230 (Sympatens ALM/230); 및 폴리소르베이트/트윈, 예를 들어 폴리소르베이트 20 (트윈 20), 폴리소르베이트 80 (트윈 80), Mirj, 및 폴록사머, 예를 들어 폴록사머 188을 포함한다.
"안정한" 제형은 본원 항체가 제조 공정 동안 및/또는 저장시에 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것이다. 단백질 안정성을 측정하는 다양한 분석학적 기술은 당해 기술 분야에서 이용가능하고, 문헌 [참조: Peptide and Protein Drug Delivery 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991); Jones, A. (1993) Adv . Drug Delivery Rev . 10: 29-90, 모두 참조로 인용됨]에서 검토되어 있다. 예를 들어, 하나의 양태에서, 단백질의 안정성은 낮은 비율의 분해된 (예: 단편화된) 및/또는 응집된 단백질과 함께 용액 중의 단량체 단백질의 백분율에 따라 결정된다. 하나의 양태에서, 제형은 실온, 약 25 내지 30℃ 또는 40℃에서 적어도 1개월 동안 안정하고/하거나 약 2 내지 8℃에서 적어도 1년 동안 또는 달리 적어도 2년 동안 안정할 수 있다. 또 다른 양태에서, 제형은 약 30℃ 이하에서 적어도 약 6일, 약 10일 또는 약 14일 동안 안정하거나, 약 28℃에서 약 24개월 이하 동안 안정할 수 있다. 하나의 양태에서, 제형은, 하기에서 "동결/해동 사이클"이라 지칭되는, (예를 들어 -70℃까지의) 동결 및 해동 후 안정할 수 있다.
항체는 색상 및/또는 투명도의 시각적 검사 또는 UV 광 산란 또는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정하여 응집, 침전 및/또는 변성의 조짐을 실질적으로 나타내지 않는 경우에 약제학적 제형에서 "이의 물리적 안정성을 보유한다". 응집은 개개 분자 또는 복합체가 공유 또는 비공유 결합하여 응집체를 형성하는 공정이다. 응집은 가시적 침전물이 형성되는 정도까지 진행될 수 있다.
제형의 물리적 안정성과 같은 안정성은 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 이러한 방법은 광 (흡광 또는 광학 밀도)의 샘플 겉보기 감쇠 측정을 포함한다. 이러한 광 감쇠 측정은 제형의 탁도와 관련된다. 제형의 탁도는 부분적으로는 용액에 용해된 단백질의 고유 특성이고, 통상 비탁검사 (nephelometry)에 의해 측정되고, 비탁계 탁도 단위 (NTU)로 측정된다.
예를 들어, 용액 중의 하나 이상의 성분의 농도, 예를 들어 단백질 및/또는 염 농도의 함수로서의 탁도는 또한 제형의 "유백광" 또는 "유백 외관"으로서 지칭된다. 탁도는 공지된 탁도의 현탁액을 사용하여 생성한 표준 곡선을 참조하여 계산될 수 있다. 약제학적 조성물의 탁도를 측정하는 참조 표준은 유럽 약전 표준 [참조: European Pharmacopoeia, Fourth Ed., Directorate for the Quality of Medicine of the Council of Europe (EDQM), Strasbourg, France]에 기초할 수 있다. 유럽 약전 표준에 따르면, 투명한 용액은 유럽 약전 표준에 따라 약 3의 탁도를 갖는 참조 현탁액보다 작거나 동등한 탁도를 갖는 것으로 정의된다. 비탁계 탁도 측정은, 결합 또는 비이상적 효과의 부재하에, 농도에 따라 통상 선형으로 변화하는, 레일리 (Rayleigh) 산란을 검출할 수 있다. 물리적 안정성을 평가하는 다른 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
항체는 이러한 항체가 하기 정의한 바와 같이 이의 생물학적 활성을 여전히 보유하는 것으로 간주되도록 소정 시간에서의 화학적 안정성이 존재하는 경우에 약제학적 제형에서 "이의 화학적 안정성을 보유한다". 화학적 안정성은, 예를 들어 화학적으로 변화된 형태의 항체를 검출하고 정량함으로써 평가될 수 있다. 화학적 변화는 크기 변경 (예: 클립핑)을 포함하며, 이는, 예를 들어 크기 배제 크로마토그래피, SDS-PAGE 및 매트릭스 보조된 레이저 탈착 이온화/비행 시간 질량 분광분석 (MALDI/TOF MS)를 사용하여 평가할 수 있다. 다른 형태의 화학적 변경은, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있는 하전 변화 (예: 탈아미드화 또는 산화의 결과로서 발생)를 포함한다.
항체는 약제학적 제형 중의 항체가 이의 의도된 목적을 위해 생물학적으로 활성인 경우에 약제학적 제형에서 "이의 생물학적 활성을 보유한다". 예를 들어, (예를 들어, 항원 결합 분석으로 측정시) 약제학적 제형 중의 항체의 생물학적 활성이 이러한 약제학적 제형을 제조하는 시점에서 나타난 생물학적 활성의 약 30%, 약 20% 또는 약 10% (분석 오차 이내)인 경우에 생물학적 활성은 보유된다.
약리학적 측면에서, 본 발명과 관련하여, 항체의 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 항체가 효과적인 치료에 있어서 장애의 징후를 예방 또는 치료 또는 완화하는데 효과적인 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사람 TNF-알파" (본원에서 hTNF-알파, TNFα 또는 단순히 hTNF로 약칭됨)는, 생물학적 활성 형태가 비공유적으로 결합된 17kD 분자의 삼량체로 이루어지는, 17kD의 분비성 형태 및 26kD의 막 결합 형태로서 존재하는 사람 사이토킨을 지칭하고자 한다. hTNF-알파의 구조는 추가로, 예를 들어 문헌 [참조: Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J. M., et al. (1987) Biochem 26:1322-1326; Jones, E. Y., et al. (1989) Nature 338:225-228]에 기술되어 있다. 용어 사람 TNF-알파는 표준 재조합 발현 방법에 의해 제조될 수 있거나 시판되는 (R & D Systems, Catalog No. 210-TA, Minneapolis, Minn) 재조합 사람 TNF-알파 (rhTNF-알파)를 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄가 디설파이드 결합에 의해 서로 연결되어 있는 4개의 폴리펩타이드 쇄로 이루어진 면역글로불린 분자를 지칭하고자 한다. 변화된 구조의 기타 자연 발생 항체, 예를 들어 카멜리드 항체도 또한 이러한 정의에 포함된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3의 3개의 도메인으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 CL로 이루어진다. VH 및 VL 영역은, 골격 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역과 함께 배치된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더욱 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어지고, 이들은 아미노 말단에서 카복시 말단까지 하기의 순서로 배열되어 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 하나의 양태에서, 제형은 문헌 [참조: 미국 특허 번호 6,090,382 및 6,258,562, 각각 본원에 참조로 인용됨]에 기술된 것들과 같은 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 갖는 항체를 포함한다. 특정 양태에서, 제형은 문헌 [참조: 미국 특허 번호 6,090,382 및 6,258,562]에서 청구되는 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "CDR"은 항체 가변 서열 내의 상보성 결정 영역을 지칭한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 각각에는 3개의 CDR이 존재하고, 이들은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 각각에 대해 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지정된다. 이들 CDR의 정확한 경계는 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되어 있다. 카배트 (Kabat, Id.)에 의해 기술된 시스템은 항체의 임의의 가변 영역에 적용가능한 명확한 잔기 넘버링 시스템을 제공할 뿐만 아니라, 3개 CDR을 규정하는 정확한 잔기 경계를 제공한다. 이들 CDR은 카배트 CDR로서 지칭될 수 있다. 초티아 (Chothia) 등은 카배트 CDR 내의 특정한 서브-부분이 아미노산 서열의 수준에서 큰 다양성을 가짐에도 불구하고 거의 동일한 펩타이드 골격 형태를 채용한다는 것을 밝혀내었다 [참조: Chothia et al. (1987) Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883]. 이들 서브-부분은 L1, L2 및 L3 또는 H1, H2 및 H3으로서 지정되었고, 여기서 "l" 및 "h"는 각각 경쇄 및 중쇄 영역을 나타낸다. 이들 영역은 초티아 CDR로서 지칭될 수 있고, 이는 카배트 CDR과 중첩되는 경계를 갖는다. 카배트 CDR과 중첩하는 CDR을 규정하는 기타 경계는 문헌 [참조: Padlan (1995) FASEB J. 9:133-139; MacCallum (1996) J. Mol. Biol. 262(5):732-45]에 기술되어 있다. 여전히 다른 CDR 경계 정의가 본원에 기술된 시스템 중 하나의 시스템을 엄격하게 따르지 않을 수 있으나, 특정한 잔기 또는 잔기 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 크게 영향을 끼치지 않는다는 예상 또는 실험적 발견에 비추어 볼 때 비록 CDR이 짧아지거나 길어질 수는 있으나, 카배트 CDR과 겹쳐질 것이다. 본원에 이용된 방법은, 특정한 양태가 카배트 또는 초티아 규정 CDR을 사용할지라도, 이들 시스템 중 임의의 것에 따라 규정된 CDR을 사용할 수 있다. 하나의 양태에서, 본원 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 항체는 항체 아달리무맙으로부터의 6개의 CDR의 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 항체의 "항원-결합부" (또는 단순히 "항체 부분")는 특이적으로 항원 (예를 들어, hTNFα)에 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 용어 항체의 "항원-결합부"내에 포함되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편, (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편, (iv) 단일 암 (arm)의 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 [참조: Ward et al., (1989) Nature 341:544-546] 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH가 분리된 유전자에 의해 암호화되어 있지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여 VL 및 VH 영역이 서로 쌍을 이루어 1가 분자 (단일쇄 Fv (scFv)로서 공지됨) [참조: Bird et al. (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883]를 형성하는 단일 단백질 쇄로서 제조될 수 있도록 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다. 이러한 단일쇄 항체도 또한 용어 항체의 "항원-결합부" 내에 포함하고자 한다. 디아바디 (diabody)과 같은 단일쇄 항체의 다른 형태도 또한 포함된다. 디아바디는, VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩타이드 쇄 상에서 발현되지만, 동일한 쇄 상에 2개의 도메인 사이에서 쌍을 이루기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인들이 또 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루도록 하여 2개의 항원-결합부를 생성하는, 이가의 이특이적 항체이다 [참조: Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123]. 본 발명의 하나의 양태에서, 제형은 문헌 [참조: 미국 특허 번호 6,090,382 및 6,258,562, 각각 본원에 참조로 인용됨]에 기술된 항원-결합부를 포함한다.
문구 "재조합 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 분리된 항체, 예를 들어 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 사람 면역글로불린 유전자를 위한 유전자삽입 동물 (예: 마우스)로부터 분리된 항체 [참조: Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 또는 다른 DNA 서열로 특정 면역글로불린 유전자 서열 (예: 사람 면역글로불린 유전자 서열)을 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 제조 또는 분리된 항체를 지칭한다. 재조합 항체의 예는 재조합 사람 항체, 키메라 항체, CDR-이식된 항체 및 사람화된 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사람 항체"는 사람 생식계열 (germline) 면역글로불린 서열 유래의 가변 및 불변 영역을 보유하는 항체를 포함하고자 한다. 본 발명에 사용되는 사람 항체는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3에서, 사람 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기 (예: 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "사람 항체"가 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식계열에서 유래하는 CDR 서열이 사람 골격 서열에 이식된 항체를 포함하고자 하는 것은 아니다.
용어 "키메라" 항체는 하나의 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 및 또 다른 종으로부터의 불변 영역 서열을 포함하는 항체, 예를 들어 사람 불변 영역에 연결된 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
용어 "CDR-이식된 항체"는 하나의 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하되 VH 및/또는 VL의 CDR 영역 중 하나 이상의 영역의 서열이 또 다른 종의 CDR 서열로 대체된 항체, 예를 들어 뮤린 CDR중 하나 이상의 CDR (예: CDR3)가 사람 CDR 서열로 대체된 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "분리된 항체"는, 항원 특이성이 상이한 다른 항체를 실질적으로 포함하지 않는 항체를 지칭하고자 한다 (예: hTNF-알파에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 hTNF-알파 외에 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 포함하지 않는다). 그러나, hTNF-알파에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종 유래의 TNF-알파 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차 반응성을 나타낼 수 있다. 또한, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 "중화 항체" (또는 hTNF-알파 활성을 중화시키는 항체")는, hTNF-알파에 대한 결합이 hTNF-알파의 생물학적 활성을 억제하는 항체를 지칭하고자 한다. 이러한 hTNF-알파의 생물학적 활성의 억제는 hTNF-알파-유도된 세포독성 (시험관내 또는 생체내), hTNF-알파-유도된 세포 활성화 및 hTNF-알파 수용체에 대한 hTNF-알파 결합과 같은 hTNF-알파 생물학적 활성의 하나 이상의 지시자를 측정함으로써 평가될 수 있다. 이러한 hTNF-알파 생물학적 활성 지시자는 당업계에 공지되고 문헌 [참조: 미국 특허 번호 6,090,382 및 6,258,562, 각각 본원에 참조로 인용됨]에 기술된 수개의 표준 시험관내 또는 생체내 검사 중 하나 이상으로 평가될 수 있다. 하나의 양태에서, hTNF-알파 활성을 중화시키는 항체의 능력은 L929 세포의 hTNF-알파-유도된 세포독성의 억제를 통해 평가된다. hTNF-알파 활성의 추가 또는 대안적 파라미터로서, hTNF-알파-유도된 세포 활성화의 척도로 HUVEC에서 ELAM-1의 hTNF-알파-유도된 발현을 억제하는 항체의 능력을 평가할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "표면 플라스몬 공명"은 바이오센서 매트릭스 내에서의 단백질 농도 변화를, 예를 들어 BIAcore 시스템 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)을 사용하여, 검출함으로써 실시간의 생물특이적 상호작용 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 지칭한다. 더 상세한 설명은 문헌 [참조: Jonsson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Jonsson, U., et al. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson, B., et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8:125-131; Johnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198:268-277]을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "kon"은, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 예를 들어 항체/항원 복합체를 형성하기 위해 결합 단백질 (예: 항체)이 항원에 연합하는 온 속도 상수 (on rate constant)를 지칭하고자 한다.
본원에서 사용되는 용어 "koff"는 항체/항원 복합체로부터 항체가 해리되는 오프 속도 상수 (off rate constant)를 지칭하고자 한다.
본원에서 사용되는 용어 "Kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 지칭하고자 하며, 평형시의 역가 측정에서 또는 해리 속도 상수 (koff)를 연합 속도 상수 (kon)로 나누어 수득한 값을 지칭한다.
본원에서 사용되는, (단백질, 치료학적 항체 등과 같은 승인된 참조 생성물/생물학적 약물에 대한) "바이오시밀러 (biosimilar)"는, (a) 임상적으로 불활성인 성분에서 약간의 차이에도 불구하고 생물학적 생성물이 참조 생성물과 매우 유사하다는 것을 입증하는 분석적 연구; (b) 동물 연구 (독성 평가 포함); 및/또는 (c) 참조 생성물이 허가되거나 사용이 의도되고 생물학적 생성물에 대해 인가받고자 하는 하나 이상의 적합한 사용 조건에서 안전성, 순도 및 효능을 입증하기에 충분한 임상 연구 또는 연구들(면역원성 및 약동학 또는 약력학의 평가를 포함)로부터 유도되는 데이터에 기초하여 참조 생성물과 유사한 생물학적 생성물을 지칭한다. 하나의 양태에서, 바이오시밀러 생물학적 생성물 및 참조 생성물은 제안된 라벨링에서 규정된, 권장된 또는 제의된 사용 조건 또는 조건들에 대해 참조 생성물에 대해 공지된 정도로만 동일한 기작 또는 기작들을 이용한다. 하나의 양태에서, 생물학적 성성물에 대해 제안된 라벨링에서 규정된, 권장된 또는 제의된 조건 또는 조건들은 참조 생성물에 대해 이전에 승인되었다. 하나의 양태에서, 생물학적 생성물의 투여 경로, 복용 형태 및/또는 세기는 참조 생성물에 대한 것과 동일하다. 하나의 양태에서, 생물학적 생성물이 제조, 가공, 포장 또는 보관되는 시설은 생물학적 생성물이 계속해서 안전하고 순수하며 효능이 있음을 보장하도록 디자인된 표준을 충족시킨다. 참조 생성물은 미국, 유럽 또는 일본 중 한 곳 이상에서 승인될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "복용"은 치료학적 목적 (예: TNFα-관련 장애의 치료)을 달성하기 위해 물질 (예: 항-TNFα 항체)을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "매주 복용 요법", "격주 투여" 및 "매주 투여"는 치료학적 목적 (예: TNFα-관련된 장애의 치료)을 달성하기 위해 물질 (예: 항-TNFα 항체)을 투여하는 특정 시간 경과 (또는 주기성)을 지칭한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 6 내지 8일 마다 또는 대안으로는 7일 마다 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "격주 복용 요법", "격주 복용" 및 "격주 투여"는 치료학적 목적 (예: TNFα-관련된 장애의 치료)을 달성하도록 피험체에게 물질 (예: 항-TNFα 항체)을 투여하는 특정 시간 경로 (또는 주기성)을 지칭한다. 격주 복용 요법은 매주 복용 요법을 포함하려는 것이 아니다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 9 내지 19일마다, 더욱 바람직하게는 11일 내지 17일마다, 더욱더 바람직하게는 13일 내지 15일마다, 가장 바람직하게는 14일마다 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "매월 복용 요법", "매월 복용" 및 "매월 투여"는 치료학적 목적 (예: TNFα-관련된 장애의 치료)을 달성하도록 피험체에게 물질 (예: 항-TNFα 항체)을 투여하는 특정 시간 경로 (또는 주기성)을 지칭한다. 하나의 양태에서, 매월 복용 요법은 항체 또는 이의 항원-결합부가 28일 내지 31일마다투여되는 것을 의미한다. 또 다른 양태에서, 매월 복용 요법은 항체 또는 이의 항원-결합부가 1개월에 한번, 예를 들어 매월의 제1일과 같이 각각의 달의 동일한 날에 투여되는 것을 의미한다.
AUC, Cmax 및 Tmax는 동물 또는 사람 피험체에서 특정 약물 생성물의 약동학 반응을 특징짓는데 사용될 수 있는 약동학 변수이다. 용어 "AUC"는 시간 경과에 따른 물질, 예를 들어 사람 항-TNFα 항체의 혈액, 혈청 또는 혈장 농도 변화를 나타내는 "곡선 아래 면적"을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "Cmax"는 물질을 투여한 후 피험체에서 관측되는 물질의 최대 또는 피크 혈액, 혈청 또는 혈장 농도를 지칭한다. 용어 "Tmax"는 투여 시점으로부터 측정시 Cmax가 일어나는 시간을 지칭한다.
입자에 대한 용어 "유체역학 직경"또는 "Dh"는 물의 밀도를 갖고 입자와 동일한 속도를 갖는 구체의 직경을 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용되는 "항체의 유체역학 직경"은 동적 광산란 (DLS)를 이용하는 용액 중의 항체 또는 이의 항원-결합부, 예를 들어 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부에 대한 크기 측정을 지칭한다. DLS-측정 기구는 고정된 산란각에서 용액 중의 항체 또는 이의 항원-결합부로부터 산란되는 광의 강도를 시간-의존적 변동을 측정한다. Dh는 강도의 시간-의존적 변동에 대한 강도 자체 상관 함수로부터 결정된다. 산란 강도 데이터를 DLS 기구 소프트웨어를 사용하여 프로세싱함으로써 산란 입자, 예를 들어 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 시료의 유체역학 직경에 대한 값 및 크기 분포를 측정한다.
본원에서 사용되는 용어 "전도도"는 2개의 전극 사이의 전류를 전도하는 수성 용액의 능력을 지칭한다. 일반적으로, 전기 전도도 또는 비전도도는 전류를 전도하는 물질의 능력의 측정이다. 용액에서, 전류는 이온 수송에 의해 유동한다. 따라서, 수용액에 존재하는 이온의 양을 증가시키면, 용액은 더욱 높은 전도도를 가질 것이다. 전도도에 대한 측정 단위는 mmhos (mS/cm)이며, 예를 들어 Orion Research, Inc. (Beverly, MA)에 의해 시판되는 전도도 계기를 사용하여 측정될 수 있다. 용액의 전도도는 용액 중의 이온의 농도를 변화시킴으로써 변경될 수 있다. 예를 들어, 용액 중의 완충액 및/또는 염의 농도는 목적하는 전도도를 달성하도록 변경될 수 있다.
용액의 전도도는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 측정된다. 전도도 계기 및 셀이 수성 제형의 전도도를 측정하는데 사용될 수 있으며, 사용 전 표준 용액에 대해 보정되어야 한다. 당해 기술 분야에서 이용가능한 전도도 계기의 예는 MYRON L Digital (Cole Parmer®), 전도도계량기 (Metrohm AG), 및 시리즈 3105/3115 통합 전도도 분석기 (Kemotron)를 포함한다.
전도도 측정은 광범위한 pH 범위에 대한 확장 수용력과 함께 (Mettler Toledo, Schwerzenbach, Switzerland) 단백질 용액 중의 전도도 분석에 적합한 시판되는 전도도 계기, 예를 들어 전도도 계기 Model SevenMulti를 사용하여 수행될 수 있다. 기구는 제작자의 지시에 따라 작동된다 (전도도 센서가 Mettler Toledo 기구에서 변화되는 경우, 각각의 센서가 상이한 셀 상수를 갖기 때문에, 보정이 다시 수행되어야 한다; Model SevenMulti 전도도 계기의 작동 지침서 참조). 교시를 따르는 경우, 전도도 측정은 샘플 용액으로 측정 프로브를 직접적으로 담금으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 다양한 양상이 하기에서 더욱 상세히 기술된다.
II . 본 발명의 제형 및 방법
본 발명은 당해 기술 분야에서 공인된 제형과 비교하여 개선된 특성을 갖는 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 안정한 수성 액체 약제학적 제형을 특징으로 한다. 사람 항-TNFα 항체를 포함하는 고농도 제형이 당해 기술 분야에 공지되어 있으나 (예를 들어, US20060153846 및 US20100278822 참조), 본 발명은 예상하지 못한 특성, 즉 상당히 감소된 통증 또는 증가된 생체이용률을 갖는 고농도 제형을 제공한다. 본 발명의 제형은 적어도 부분적으로 단지 1개 또는 2개의 부형제, 즉 계면활성제 및 폴리올 또는, 달리, 계면활성제 단독과의 배합에 기초한다. 본 발명의 제형은 소수의 부형제를 가짐에도 불구하고 고농도의 항체, 예를 들어 90 내지 110 mg/ml의 항체를 포함하고 안정하다.
하기 실시예에 기술되는 바와 같이, 50 mg/ml 초과의 항체 농도의 분리된 사람 항-TNFα 항체, 50 mg/ml 미만의 폴리올, (예: 만니톨), 및 계면활성제, (예: 폴리소르베이트)를 포함하는 제형은, US20060153846 (본원에 참조로 인용됨)에 기술된 시판 아달리무맙 제형 및 US20100278822 (본원에 참조로 인용됨)에 기술된 제형을 포함하는 다른 고농도 제형과 비교하여, 주사시 극적으로 감소된 통증을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 고농도 (예: 100 mg/mL)의 항체를 갖고 완충액 또는 염을 가지지 않지만 감소된 통증과 관련된다. 본원에서 기술되는 저-통증 제형은 적어도 부분적으로 염 (예: NaCl) 및/또는 완충액 (예: 포스페이트/시트레이트 완충액)를 제거 또는 배제시킴으로써 환자에게 전달시 통증을 감소시키면서도 제형 중 사람 항-TNFα 항체의 농도를 예를 들어 약 100 mg/mL까지 증가시킬 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 완충액 또는 염을 함유하지 않고 하나 이상의 염 및/또는 하나 이상의 완충액을 포함하는 상기한 달리 동일한 제형을 주사하는 경우와 비교하여 환자에서 주사와 관련된 통증을 적어도 약 50% 감소시킨다는 점에서 놀라운 것이다. 하나의 양태에서, 제형은 사람 피험체에서 주사와 관련된 통증을 염 및/또는 완충액을 추가로 포함하는 상기한 달리 동일한 제형을 주사하는 경우와 비교하여 적어도 약 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 또는 80% (예: 약 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 50, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80%) 감소시킨다.
히나의 양태에서, 통증 비교 검사에 사용되는 상기한 달리 동일한 제형은 하나 이상의 완충액, 예를 들어 시트레이트 완충액 및 포스페이트 완충액 및/또는 염, 예를 들어 NaCl을 포함한다. 예를 들어, (본 발명의 제형으로부터 제외되고 통증 비교를 위한 참조 제형에 존재하는) 완충액은 시트르산 1수화물, 시트르산 나트륨, 인산이나트륨 2수화물, 및/또는 인산이수소나트륨 2수화물을 포함할 수 있다. 완충액은 시트르산 1수화물, 시트르산 나트륨, 인산이나트륨 2수화물, 및/또는 인산이수소나트륨 2수화물을 포함할 수 있다. 완충액은 약 1.15 내지 1.45 mg/ml의 시트르산 (예: 약 1.15, 1.20, 1.25, 1.30, 1.35, 1.40, 또는 1.45), 약 0.2 내지 0.4 mg/ml의 시트르산 나트륨 탈수화물(예: 약 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 또는 0.4), 약 1.35 내지 1.75 mg/ml의 인산이나트륨 탈수화물 (예: 약 1.35, 1.40, 1.45, 1.50, 1.55, 1.60, 1.65, 1.70, 또는 1.75), 약 0.75 내지 0.95 mg/mL의 인산이수소나트륨 탈수화물(예: 약 0.75, 0.80, 0.85, 0.9, 또는 0.95)을 포함할 수 있다. 또한, 상술된 농도의 중간 값 및 범위를 본 발명의 일부로 포함하고자 한다. 또한, 상한 및/또는 하한으로서 상기 인용된 값 중 임의의 값의 조합을 이용하는 값의 범위, 예를 들어 0.1 내지 0.5 mg/mL 또는 1.20 내지 40 mg/mL를 포함하고자 한다. 하나의 양태에서, 제형의 pH는 수산환나트륨으로 조절된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 시각 상사 척도(VAS) 스코어로 측정시 유의한 통증 없이 투여에 적합하도록 고농도, 예를 들어 90 내지 110 mg/ml의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 50 mg/ml 미만 농도의 폴리올 및 계면활성제를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 및 방법은 시각 상사 척도(VAS) 스코어로 측정시 유의한 느낌의 통증 없이 피하 투여와 같은 투여에 적합하도록 고농도의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하고, 완충액 또는 염은 포함하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 제형은 피하 주사 후 0 (통증 없음) 내지 10 (상상할 수 있는 최악의 통증) 스케일에 대해 1 미만의 VAS 스코어를 가질 수 있다. 실시예 1에 기술되는 바와 같이, 100 mg/ml의 아달리무맙, 폴리소르베이트 80, 및 만니톨 (50 mg/ml 미만)을 갖는 제형은 1 미만의 VAS 스코어, 예를 들어 0.56의 VAS 스코어를 가지나, 다른 높은 항체 농도 제형은 1.79 내지 4.12의 VAS 스코어를 갖는다.
하나의 양태에서, 본 발명은 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 계면활성제, 및 50 mg/ml 미만의 폴리올을 포함하는 수성 액체 제형을 제공하며, 상기 제형의 피하 주사는 주사 후 1.0 미만의 통증 시각 상사 척도 스코어를 갖는다. 하나의 양태에서, 제형은 완충액 및 염을 함유하지 않으며, 염 및/또는 완충액(들)을 추가로 포함하는 상기한 달리 동일한 제형의 주사와 비교하여 피하 투여시 적어도 약 50%의 통증 감소를 갖는다.
따라서, 본 발명의 하나의 양상으로, 본 발명의 액체 제형은 완충액 및 염을 함유하는 제형에 비해 덜한 통증을 일으키는 유리한 허용성을 갖는다. 특정 양태에서, 제형은 피험체에서 주사 (또는 임의의 다른 형태의 투여)와 관련된 통증을 감소시킨다. 일부 양태에서, 주사와 관련된 통증은 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% (예: 적어도 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 또는 95%)로 감소된다. 하나의 양태에서, 통증은 적어도 약 50% 감소된다.
통증은, 예를 들어, 시각 상사 척도, 통증의 정성 평가 또는 바늘 통증 평가를 포함하는 당해 기술 분야에 공지된 임의의 타입의 통증 평가를 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 피험체-지각되는 주사 부위 통증은 통증 시각 상사 척도 (VAS)를 이용하여 평가될 수 있다. VAS는 연속적인 값, 예를 들어 통증 없음부터 극단의 양까지에 이르는 것과 같이 통증을 측정하는 측정 수단이다. 조작 상, VAS는, 0 또는 10 또는 "통증 없음" 또는 "격통"과 같은 수치적 및/또는 단어적 기술어로 고정되고, 임의로 극단 사이에 경도, 중등도 및 중증도, 또는 1 내지 9와 같은 추가의 단어 또는 수치적 기술어를 갖는, 약 100 mm 길이의 수평선이다 [[참조: Lee JS, et al. (2000) Acad Emerg Med 7:550; Singer and Thods (1998) Academic Emergency Medicine 5:1007]. 통증은 본 발명의 제형을 투여한 후 다양한 시간에, 예를 들어, 주사 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 45분에 단일 시간에 평가될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 제형을 피험체에게 주사시 0 (통증 없음) 내지 10 (격통)의 등급에서 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 또는 5.0 미만의 통증 시각 상사 척도 스코어를 갖는다.
예를 들어, 점수식 평정 (Numerical Rating Scale), 구두 평가 척도 (Verbal Rating Scale) 및 간략 통증 목록 (Brief Pain Inventory)을 포함한 다른 통증 평가 수단이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 또한, 이러한 수단도 본 발명에 따라 통증을 평가하는데 이용될 수 있다.
예를 들어, 드레이즈 등급(Draize Scale) (출혈, 점상 출혈, 홍반, 부종, 소양증)을 포함한 피부자극에 대한 추가의 지표가 이용될 수 있다.
폴리올을 포함하는 본 발명의 제형은 바람직하게는 약 50 mg 미만의 폴리올을 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 약 45 mg/mL 미만의 폴리올을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 약 38 내지 46 mg/mL의 폴리올 (예: 만니톨), 예를 들어 약 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 또는 55 mg/mL의 폴리올을 포함한다. 또한, 상한 및/또는 하한으로서 상기 인용된 값 중 임의의 값의 조합을 이용하는 값의 범위, 예를 들어 39 내지 45 mg/ml, 40 내지 44 mg/ml, 또는 37 내지 47 mg/ml를 포함하고자 한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 12 내지 72 mg/ml의 폴리올, 예를 들어 만니톨을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 및 방법에 사용하기에 적합한 폴리올은 만니톨 또는 소르비톨이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 아달리무맙 (또는 이의 바이오시밀러), 폴리소르베이트 80, 만니톨, 및 주사용수를 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 80 mg의 아달리무맙, 주사용수, 42 mg/ml의 만니톨, 및 1 mg/ml의 폴리소르베이트 80을 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 20 내지 110 mg, 달리 20 내지 90 mg의 아달리무맙 또는, 달리, 30 내지 80 mg의 항체를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 제형은 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 또는 110 mg의 항체를 포함한다. 상술된 수를 포함하는 범위, 예를 들어 70 내지 90 mg, 65 내지 95, 또는 60 내지 85 mg도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 적어도 부분적으로 고농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 및 계면활성제를 갖는 (즉, 추가의 부형제의 부재시) 수성 액체 약제학적 제형이 추가의 부형제를 갖는 다른 고농도 제형보다 큰 생체이용률을 갖는다는 놀라운 발견에 기초한다. 하기 실시예에서 기술되는 바와 같이, 제형은 50 mg/ml 초과의 분리된 사람 항-TNFα 항체, 및 폴리소르베이트를 포함하는 제형은 US20060153846에 기술되는 시판 아달리무맙 제형을 포함하는 다른 고농도 제형에 비해 증가된 생체이용률을 갖는 것으로 나타났다.
하기 실시예 2에서 기술되는 바와 같이, 항-TNFα 항체의 생체이용률은 항체를 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80과 배합함으로써 증가될 수 있다. 생체이용률의 증가는 항체 및 계면활성제의 배합 및 완충액, 폴리올 및 염을 포함하는 다른 부형제의 부재 또는 제거에 기초한다. 생체이용률이 증가함으로써 사람 피험체에게 피하 주사시 항-TNFα 항체, 또는 이의 항원-결합부의 AUC0 -360가 약 1300 μg*hr/ml 초과 또는 약 2600 μg*hr/ml 초과가 된다.
따라서, 본 발명은 약제학적 제형에서 분리된 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 개선하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률이 개선되도록, 치료학적 유효량의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 계면활성제와 배합하고 다른 부형제, 예를 들어 완충액(들), 염 및 폴리올 또는 이들의 배합물을 제외시키거나 제거시키는 것을 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 사람 피험체에게 피하 주사된다. 상기 방법은 사람 피험체에게 피하 주사시 항-TNFα 항체, 또는 이의 항원-결합부의 AUC0 -360를 약 1100, 1125, 1150, 1175, 1200, 1225, 1250, 1275, 1300, 1325, 1350, 1375, 1400, 1425, 1450, 1475, 또는 약 1500 μg*hr/ml 초과로 제공함으로써 생체이용률을 개선할 수 있다.
또한, 본 발명은 피험체에서 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률이 상기 피험체에서 제2 제형보다 적어도 15% 개선되도록, 계면활성제 및 유효량의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 제형을 피험체에게 투여하여, 피험체에서 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 개선하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 완충액, 폴리올 또는 염을 포함하지 않고, 제2 제형은 완충액, 폴리올 및 염을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률은 제2 제형보다 약 30% 이상 개선된다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률은 제2 제형보다 약 40% 이상 개선된다. 하나의 양태에서, 생체이용률은 AUC 수준, 예를 들어 AUC0 -360 또는 AUC0 -1344, 또는 Cmax에 따라 측정될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 계면활성제 및 약 30 내지 90 mg의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 수성 액체 제형으로서, 상기 제형의 항체 농도는 약 90 내지 110 mg/ml이고, 상기 제형은 시트레이트 포스페이트 완충액, 염화 나트륨, 및 만니톨을 포함하는 제형에 비해, 상기 제형의 피하 주사시 사람 피험체에서 증가된 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 제공하는, 수성 액체 제형을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 계면활성제 및 30 내지 90 mg의 분리된 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 수성 액체 제형을 제공하며, 상기 제형은 90 내지 110 mg/ml의 항체 농도를 갖고, 항체 또는 이의 항원-결합부가 약 1100, 1125, 1150, 1175, 1200, 1225, 1250, 1275, 1300, 1325, 1350, 1375, 1400, 1425, 1450, 1475, 또는 약 1500 μg*hr/ml 초과의 AUC0 -360를 갖도록, 사람 피험체에게 피하 주사시 항체 또는 이의 항원-결합부의 생체이용률을 증가시킨다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 아달리무맙 (또는 이의 바이오시밀러), 폴리소르베이트 80, 및 주사용수를 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 80 mg의 아달리무맙, 주사용수, 및 1 mg/ml 폴리소르베이트 80을 포함한다. 제형은 20 내지 110 mg, 달리 20 내지 90 mg의 아달리무맙 또는 달리 30 내지 80 mg의 항체를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 제형은 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 또는 110 mg의 항체를 포함한다. 또한, 상술된 수를 포함하는 범위, 에를 들어 70 내지 90 mg, 65 내지 95 mg, 또는 60 내지 85 mg도 본 발명에 포함된다.
따라서, 본 발명의 높은 항체 제형 및 방법은 안정한 제형 중의 고농도를 포함하여 약제학적 제형에 대한 다수의 공지된 문제를 극복할 뿐만 아니라 생체이용률을 개선하거나 환자에게 주사시 상당히 낮은 수준의 통증을 갖는 추가의 이점을 갖는다.
본 발명의 제형에 의한 또 다른 장애물의 극복은 실온에서 (약 25℃에서 또는 약 30℃ 이하에서)에서 안정한 상태로 남아있는 능력이다. 이러한 안정성은 냉동에 대한 지속적인 요구가 불필요하기 때문에 항체 사용자에게 보다 유연한 저장 선택을 제공하는 이점을 갖는다. (하기 실시예에서 각각 제형 F3 및 F4로 예시되는) 감소된 통증 제형 및 증가된 생체이용률 제형 모두 약 25℃에서 또는 약 30℃ 이하에서 적어도 6일 동안 안정하다. 실시예에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, 본 발명의 제형은 30℃ 이하에서 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 및 적어도 14일 동안 안정하다. 따라서, 본 발명은 또한 실온에서 (또는 약 25℃에서 또는 약 30℃ 이하에서) 연장된 (즉, 적어도 6일, 10일 또는 14일) 저장 수명을 갖는 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 20 내지 32℃에서 적어도 6일 동안 안정하다. 또한, 상기 인용된 온도의 중간 온도, 즉, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 및 32℃도 본 발명의 일부로 포함하고자 한다. 또한, 상술된 온도를 포함하는 범위, 예를 들어 22 내지 26℃, 25 내지 30℃ 등도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 제형은, 예를 들어 약 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL. 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/ml, 80 mg/mL, 85 mg/mL, 90 mg/mL, 95 mg/mL 100 mg/mL, 105 mg/mL, 110 mg/mL, 115 mg/mL (또는 그 이상)의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부의 항체 농도를 포함하는, 높은 항체 농도를 포함한다. 따라서, 하기 예시에서 기술되는 바와 같이, 본 발명의 하나의 양상으로, 본 발명의 액체 약제학적 제형은 50 내지 100 mg/mL 또는 그 이상의 사람 항-TNFα 항체 농도를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 1 mg/mL 내지 150 mg/mL 또는 약 40 mg/mL 내지 125 mg/mL의 항체 농도를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 제형의 항체 농도는 50 내지 150 mg/ml, 55 내지 150 mg/ml, 60 내지 150 mg/ml, 65 내지 150 mg/ml, 70 내지 150 mg/ml, 75 내지 150 mg/ml, 80 내지 150 mg/ml, 85 내지 150 mg/ml, 90 내지 150 mg/ml, 90 내지 110 mg/ml, 95 내지 105 mg/ml, 95 내지 150 mg/ml, 100 내지 150 mg/ml, 105 내지 150 mg/ml, 110 내지 150 mg/ml, 115 내지 150 mg/ml, 120 내지 150mg/ml, 125 내지 150 mg/ml, 50 내지 130 mg/ml, 75 내지 125 mg/ml 등이다. 또한, 상기 인용된 농도의 중간 농도 및 범위 (예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150 mg/mL)도 본 발명의 일부로 포함하고자 한다.
본 발명의 제형은 유효량의 항체를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 유효량은 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 및 방법은 약 20 내지 100, 약 20 내지 90, 약 30 내지 90, 약 30 내지 100, 약 60 내지 100, 약 70 내지 90, 약 40 내지 90, 약 60 내지 85 mg, 또는 약 40 내지 100 mg의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 약 20 내지 100, 약 20 내지 90, 약 30 내지 90, 약 30 내지 100, 약 60 내지 100, 약 70 내지 90, 약 40 내지 90, 약 60 내지 85 mg, 또는 약 40 내지 100 mg의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부. 하나의 양태에서, 제형은 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 또는 90 mg의 항체를 포함한다. 또한, 상술된 수를 포함하는 범위, 예를 들어 70 내지 90 또는 75 내지 85 mg 또는 60 내지 85 mg도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 제형 및 방법의 중요한 양상은 완충액 및 염이 빠지는 것이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 및 방법은 어떠한 완충액(들) (예: 시트레이트 및 포스페이트) 및 염도 포함하지 않는다. 그러나, 본 발명의 바람직한 제형이 완충액또는 염 (예: NaCl)을 포함하지는 않지만, 소량의 완충액 및/또는 염이 제형에 존재할 수 있다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 본 발명의 제형은 검출가능한 수준의 완충액(들) 및/또는 염을 함유하지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형으로부터 빠진 완충액(들) (또는 완충액(들)을 포함하는 비교용 제형의 완충액)는 시트르산 (예: 약 1.3 내지 1.31 mg/mL 또는 1.305 mg/mL)을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 완충액 시스템은 시트르산 나트륨 탈수화물(예: 약 0.27 내지 0.33 mg/mL 또는 약 0.305 mg/mL)을 포함한다. 하나의 양태에서, 완충액 시스템은 인산이나트륨 탈수화물(예: 약 1.5 내지 1.56 mg/mL 또는 약 1.53 mg/mL)을 포함한다. 또 다른 양태에서, 완충액 시스템은 인산이수소나트륨 2수화물 (예: 약 0.83 내지 0.89 mg/mL 또는 약 0.86 mg/mL)을 포함한다.
하나의 양태에서, 제형의 전도도는 제형이 완충액 및/또는 염을 갖는지의 여부를 측정하는데 이용될 수 있다. (하기 실시예에서 기술되는) 제형 F3 및 F4 모두 약 2 mS/cm 미만, 예를 들어 약 0.7 mS/cm의 전도도를 갖는 것으로 측정되었다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 감소된 통증 및 증가된 생체이용률 제형은 약 2 mS/cm 미만의 전도도를 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 약 1 mS/cm 미만의 전도도를 갖는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 100 mg/mL (또는 75 내지 125 mg/mL) 농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 계면활성제 (예: 폴리소르베이트 80), 폴리올 (예: 소르비톨 또는 만니톨)을 포함하며, 2 mS/cm 미만의 전도도를 갖는다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 100 mg/mL (또는 75 내지 125 mg/mL) 농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 약 0.8 내지 1.3 mg/ml의 계면활성제 (예: 폴리소르베이트 80), 약 50 mg/ml 미만의 폴리올 (예: 소르비톨 또는 만니톨)을 포함하며, 2 mS/cm 미만의 전도도를 갖는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 100 mg/mL (또는 75 내지 125 mg/mL) 농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 계면활성제 (예: 폴리소르베이트 80)를 포함하며, 2 mS/cm 미만의 전도도를 갖는다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 100 mg/mL (또는 75 내지 125 mg/mL) 농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 약 0.8 내지 1.3 mg/ml의 계면활성제 (예: 폴리소르베이트 80)를 포함하며, 2 mS/cm 미만의 전도도를 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 고농도 항체 또는 이의 항원-결합부를 갖는 제형을 제공하며, 상기 항체 또는 이의 항원-결합부는 약 4 nm 미만의 유체역학 직경 (z-평균)을 갖거나 동일한 항체 농도의 완충액 용액의 유체역학 직경 보다 적어도 약 50% 적은 유체역학 직경 (z-평균)을 갖는다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 약 3 nm 미만의 유체역학 직경 (z-평균)을 갖는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 100 mg/mL (또는 75 내지 125 mg/mL) 농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 계면활성제 (예: 폴리소르베이트 80), 폴리올 (예: 소르비톨 또는 만니톨)을 포함하며, 4 nm 미만의 유체역학 직경을 갖는다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 100 mg/mL (또는 75 내지 125 mg/mL) 농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 약 0.8 내지 1.3 mg/ml의 계면활성제 (예: 폴리소르베이트 80), 약 50 mg/ml 미만의 폴리올 (예: 소르비톨 또는 만니톨)을 포함하며, 4 nm 미만의 유체역학 직경을 갖는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 100 mg/mL (또는 75 내지 125 mg/mL) 농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 계면활성제 (예: 폴리소르베이트 80)를 포함하며, 4 nm 미만의 유체역학 직경을 갖는다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 100 mg/mL (또는 75 내지 125 mg/mL) 농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 약 0.8 내지 1.3 mg/ml의 계면활성제 (예: 폴리소르베이트 80)를 포함하며, 4 nm 미만의 유체역학 직경을 갖는다.
세제 또는 계면활성제가 본 발명의 항체 제형에 포함된다. 예시적 세제는 비온성 세제, 예를 들어 폴리소르베이트 (예: 폴리소르베이트 20, 80 등) 또는 폴록사머 (예: 폴록사머 188)를 포함한다. 첨가되는 세제의 양은, 제형화된 항체의 응집을 감소시키고/시키거나 제형 중 입자의 형성을 최소화시키고/시키거나 흡착을 감소시키도록 하는 양이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 제형은 폴리소르베이트인 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 제형은 세제 폴리소르베이트 80을 포함한다. 하나의 양태에서, 제형은 약 0.1 내지 약 2.0 mg/ml의 계면활성제 (예: 폴리소르베이트), 예를 들어 약 1 mg/mL의 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 폴리소르베이트의 다른 범위는 0.1 내지 1.5 mg/ml, 달리 0.2 내지 1.4 mg/ml, 0.3 내지 1.3 mg/ml, 0.4 내지 1.2 mg/ml, 0.5 내지 1.1 mg/ml, 0.6 내지 1.0 mg/ml, 0.6 내지 1.1 mg/ml, 0.7 내지 1.1 mg/ml, 0.8 내지 1.1 mg/ml, 또는 0.9 내지 1.1 mg/ml를 포함한다. 또한, 상기 인용된 농도의 중간 값 및 범위, 예를 들어 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9도 본 발명의 일부로 포함하고자 한다. 또한, 상한 및/또는 하한과 같이 상기 인용된 값 중 임의의 값의 조합을 이용하는 값의 범위, 예를 들어 0.3 내지 1.1 mg/mL를 포함하고자 한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 약 100 mg/mL (또는 75 내지 125 mg/mL) 농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부, 계면활성제 (예: 폴리소르베이트 80), 폴리올 (예: 소르비톨 또는 만니톨)로 필수적으로 이루어지고, 완충액(들) (예: 시트르산 1수화물, 시트르산 나트륨, 인산이나트륨 2수화물, 및/또는 인산이수소나트륨 2수화물)을 포함하지 않고, 염 (예: NaCl)을 포함하지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명이 제형이 통증 또는 생체이용률 목적으로 비교되는 상기한 달리 동일한 제형은 아달리무맙, 염화 나트륨, 1염기성 인산 나트륨 2수화물, 2염기성 인산 나트륨 2수화물, 시트르산 나트륨, 시트르산 1수화물, 만니톨, 폴리소르베이트 80, 및 주사용수를 포함하는 제형이다.
본원의 제형은 또한 치료되는 특정 징후에 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료학적 제제와 함께 배합될 수 있다. 하나의 양태에서, 이들은 제형의 항체에 불리하게 영향을 끼치지 않는 보완적 활성을 갖는 것들이다. 이러한 치료학적 제제는 적합하게는 의도된 목적에 효과적인 양으로 배합물에 존재한다. 본 발명의 제형과 배합될 수 있는 추가의 치료학적 제제는 문헌 [참조: U.S. 특허 번호 6,090,382 및 6,258,562, 각각 본원에 참조로 인용됨]에도 기술되어 있다.
본원에 기술되는 모든 제형은 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
III . 본 발명의 제형 및 방법에 사용하기 위한 항체
본 발명의 제형 및 방법은 항체 또는 이의 항원-결합부, 특히 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부분 또는 단편을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 항체의 예는 키메라 항체, 비-사람 항체, 분리된 사람 항체, 사람화된 항체 및 도메인 항체 (dAb)를 포함한다. 본원에 기술되는 모든 항체는 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은, 예를 들어 아달리무맙 (또한 휴미라, 아달리무맙 또는 D2E7 (Abbott Laboratories)로도 지칭됨)를 포함하여, 사람 TNFα에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 추가의 양태에서, 제형은 아달리무맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항체, 예를 들어 비제한적으로 아달리무맙 바이오시밀러 항체를 포함한다. 하나의 양태에서, 항체는 아달리무맙의 경쇄 및 중쇄의 CDR에 상응하는 6개의 CDR을 갖는 사람 IgG1 항체이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 고친화성 및 낮은 오프 (off) 속도로 사람 TNF-알파에 결합하고 또한 높은 중화능을 갖는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부를 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 본 발명에 사용되는 사람 항체는 재조합의 중화하는 사람 항-hTNF-알파 항체이다.
하나의 양상으로, 본 발명은 아달리무맙 항체 및 항체 부분들, 아달리무맙-관련 항체 및 항체 부분들, 및 낮은 해리 동역학 및 높은 중화능으로 아달리무맙과 동등한 특성, 예를 들어 hTNFα에 대한 고친화성 결합을 갖는 다른 사람 항체 및 항체 부분들에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 아달리무맙과 유사한 해리 및 결합 특성에 따라 정의된다. 예를 들어, 제형은 는, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 1 x 10-8 M 이하의 Kd 및 1 x 10-3s-1 이하의 koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리되는 사람 항체를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 사람 항체는 1 x 10-9 M 이하의 Kd로 사람 TNFα로부터 해리된다.
하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 1 x 10-8 M 이하의 Kd 및 1 x 10-3s-1 이하의 k off 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리되고, 시험관내 L929 검사에서 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 사람 TNFα 세포독성을 중화시키는 사람 항체이다. 항체의 서열을 포함하여, 사람 TNFα에 대해 고친화성을 갖는 사람 중화 항체 (D2E7로도 지칭됨)를 제조하는 예시 및 방법이 문헌 [참조: U.S. 특허 번호 6,090,382, 본원에 참조로 인용됨]에 기술되어 있다. U.S. 특허 번호 6,090,382에 기술되는 D2E7의 아미노산 서열은 전체가 본원에 인용된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형에 사용되는 항체는, 휴미라 (HUMIRATM) 또는 아달리무맙으로도 지칭되는 D2E7이다 (D2E7 VL 영역의 아미노산 서열은 서열번호 1에 나타나 있으며, D2E7 VH 영역의 아미노산 서열은 서열번호 2에 나타나 있다). D2E7 (아달리무맙/HUMIRA®)의 특성은 문헌 [참조: Salfeld 등의 U.S. 특허 번호 6,090,382, 6,258,562 및 6,509,015, 각각 본원에 참조로 인용됨]에 기술되어 있다.
하나의 양태에서, 사람 TNF-알파 또는 이의 항원-결합부는 , 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시, 1 x 10-8 M 이하의 Kd 및 1 x 10-3s-1 이하의 k off 속도 상수로 사람 TNF-알파로부터 해리되고, 시험관내 L929 검사에서 1 x 10-7 M 이하의 IC50으로 사람 TNF-알파 세포독성을 중화시킨다. 하나의 양태에서, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부는 5 x 10-4s-1 이하의 k off 로 사람 TNF-알파로부터 해리되고; 하나의 양태에서 1 x 10-4s-1 이하의 k off 로 해리된다. 하나의 양태에서, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부는 시험관내 L929 검사에서 1 x 10-8 M 이하의 IC50으로 사람 TNF-알파 세포독성을 중화시키고; 하나의 양태에서 1 x 10-9 M 이하의 IC50으로 사람 TNF-알파 세포독성을 중화시키고; 하나의 양태에서 1 x 10-10 M 이하의 IC50으로 사람 TNF-알파 세포독성을 중화시킨다. 하나의 양태에서, 항체는 분리된 사람 재조합 항체 또는 이의 항원-결합부이다.
항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인은 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화성에 중요한 역할을 한다는 것이 당업계에 공지된 사실이다. 따라서, 또 다른 양상으로, 본 발명의 제형에 사용되는 항체는 hTNF-알파와의 연합에서 느린 해리 동역학을 갖고 아달리무맙과 구조적으로 동일하거나 관련 있는 경쇄 및 중쇄 CDR3 도메인을 갖는다. 아달리무맙 VL CDR3의 위치 9에는 koff에 실질적으로 영향을 끼치지 않으면서 Ala 또는 Thr이 위치할 수 있다. 따라서, 아달리무맙 VL CDR3의 컨센서스 모티프는 아미노산 서열 Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (서열번호 3)을 포함한다. 또한, 아달리무맙 VH CDR3의 위치 12에는 koff에 실질적으로 영향을 끼치지 않으면서 Tyr 또는 Asn이 위치할 수 있다. 따라서, 아달리무맙 VH CDR3의 컨센서스 모티프는 아미노산 서열: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-E-(Y/N) (서열번호 4)을 포함한다. 또한, 미국 특허 번호 6,090,382의 실시예 2에서 입증되듯이, 아달리무맙 중쇄 및 경쇄의 CDR3 도메인은 koff에 실질적으로 영향을 끼치지 않으면서 단일 알라닌 잔기로 치환될 수 있다 (VL CDR3 내의 위치 1, 4, 5, 7 또는 8, 또는 VH CDR3 내의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11). 또한, 당업자는, 아달리무맙 VL 및 VH CDR3 도메인이 알라닌으로의 치환을 잘 받아들인다는 것을 고려할 때, CDR3 도메인 내의 다른 아미노산도 항체의 낮은 오프 속도 상수를 유지하면서 치환될 수 있을 것이며, 특히 보존적 아미노산 치환이 가능할 것이라는 것을 인식할 것이다. 하나의 양태에서, 아달리무맙 VL 및/또는 VH CDR3 도메인 내에 1 내지 5개 이하의 보존적 아미노산 치환이 이루어진다. 하나의 양태에서, 아달리무맙 VL 및/또는 VH CDR3 도메인 내에 1개 내지 3개 이하의 보존적 아미노산 치환이 이루어진다. 또한, 보존적 아미노산 치환은 hTNF-알파에 대한 결합에 중요한 아미노산 위치에서는 이루어지지 않아야 한다. 아달리무맙 VL CDR3의 위치 2 및 5 및 아달리무맙 VH CDR3의 위치 1 및 7은 hTNF-알파와의 상호작용에 중요한 것으로 보이므로, (아달리무맙 VL CDR3의 위치 5에서의 알라닌 치환이 상기한 바와 같이 허용가능할 지라도) 이들 위치에서는 보존적 아미노산 치환이 이루어지지 않는 것이 바람직하다 [참조: 미국 특허 번호 6,090,382].
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 제형에 사용되는 항체 또는 이의 항원-결합부는 하기의 특성을 포함한다:
a) 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 1 x 10-3 s-1 이하의 koff 속도 상수로 사람 TNFα로부터 해리되고;
b) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나, 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서의 단일 알라닌 치환 또는 위치 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9번에서의 1개 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 서열번호 3으로부터 변형된, 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
c) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나, 서열번호 4로부터 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서의 단일 알라닌 치환 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12에서의 1개 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 서열번호 4로부터 변형된, 중쇄 CDR3 도메인을 보유한다.
특정 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 5 x 10-4 s-1 이하의 koff로 사람 TNF-알파로부터 해리된다. 특정 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 1 x 10-4 s-1 이하의 koff로 사람 TNF-알파부터 해리된다.
또 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 서열번호 3으로부터 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR), 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나 서열번호 4로부터 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 하나의 양태에서, LCVR은 또한 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 (즉, D2E7 VL CDR2)을 갖고, HCVR은 추가로 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 (즉, D2E7 VH CDR2)을 갖는다. 하나의 양태에서, LCVR은 또한 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인 (즉, D2E7 VL CDR1)을 갖고, HCVR은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인 (즉, D2E7 VH CDR1)을 갖는다. VL의 골격 영역은 VκI 사람 생식계열 패미리, A20 사람 생식계열 Vk 유전자, 또는 미국 특허 번호 6,090,382의 도 1A 및 1B에 도시된 아달리무맙 VL 골격 서열로부터 것일 수 있다. VH의 골격 영역은 VH3 사람 생식계열 패밀리, DP-31 사람 생식계열 VH 유전자, 또는 미국 특허 번호 6,090,382의 도 2A 및 도 2B에 도시된 D2E7 VH 골격 서열로부터의 것일 수 있다. 아달리무맙 경쇄 및 중쇄 가변 영역에 상응하는 핵산 서열이 각각 서열번호 36 및 37에 기술되어 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)(즉, 아달리무맙 VL) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)(즉, 아달리무맙 VH)을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 중쇄 불변 영역, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변영역을 포함한다. 특정 양태에서, 중쇄 불변 영역은 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 IgG4 중쇄 불변 영역이다. 또한, 항체는 카파 경쇄 불변 영역 또는 람다 경쇄 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 항체는 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 달리, 항체 부분은, 예를 들어 Fab 단편 또는 단일쇄 Fv 단편일 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 아달리무맙-관련 VL 및 VH CDR3 도메인을 포함하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합부의 용도를 포함한다. 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합부는 서열번호 3, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 및 서열번호 26로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 4, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34 및 서열번호 35로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 가질 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명에 사용되는 TNFα 항체는 키메라 항체 인플릭시맙 (Remicade®, Johnson and Johnson; 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 번호 5,656,272에 기술됨), CDP571 (사람화된 단클론 항-TNF-알파 IgG4 항체), CDP 870 (사람화된 단클론 항-TNFα 항체 단편), 항-TNF dAb (Peptech), 또는 CNTO 148 (골리무맙; Medarex and Centocor, WO 02/12502 참조)을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 추가의 TNF 항체는 문헌 [참조: 미국 특허 번호 6,593,458; 6,498,237; 6,451,983; 및 6,448,380, 각각 본원에 참조로 인용됨]에 기술되어 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 항체 또는 항체 부분은 숙주 세포에서 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현을 통해 제조될 수 있다. 재조합적으로 항체를 발현시키기 위해, 숙주 세포에서 경쇄 및 중쇄가 발현되고, 바람직하게는, 숙주 세포가 배양되는 배지로 분비되며, 이 배지로부터 항체가 회수될 수 있도록. 숙주 세포는 항체의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA 단편을 갖는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질감염된다. 표준 재조합 DNA 방법을 이용하여 항체 중쇄 및 경쇄 유전자를 수득하고, 이 유전자를 재조합 발현 벡터에 삽입시킨 다음, 이 벡터를 숙주 세포에 도입시킨다 [참조: Sambrook, Fritsch and Maniatis (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989), Ausubel, F.M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989); U.S. 특허 번호 4,816,397 (Boss et al.)].
아달리무맙 (D2E7) 또는 아달리무맙 (D2E7)-관련 항체를 발현시키기 위해, 먼저 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득한다. 이러한 DNA는 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 사용한 생식계열 경쇄 및 중쇄 가변 서열의 증폭 및 변형을 통해 수득될 수 있다. 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자의 생식계열 DNA 서열은 당업계에 공지되어 있다 (예: "Vbase" 사람 생식계열 서열 데이터베이스 [참조: Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I.M., et al. (1992) "the Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227:776-798; Cox, J.P.L. et al. (1994) "A Directory of Human Germ-line V78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836; 각 문헌의 내용이 명확히 본원에 참조로 인용됨]). D2E7 또는 D2E7-관련 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위해, 사람 생식계열 VH 유전자의 VH3 패밀리의 일원을 PCR로 증폭시킨다. 특정 양태에서, DP-31 VH 생식계열 서열을 증폭시킨다. D2E7또는 D2E7-관련 항체의 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위해, 사람 생식계열 VL 유전자의 VκI 패밀리의 일원을 표준 PCR로 증폭시킨다. 특정 양태에서, A20 VL 생식계열 서열을 증폭시킨다. DP-31 생식계열 VH 및 A20 생식계열 VL 서열의 증폭에 사용하기에 적당한 PCR 프라이머는 표준 방법을 이용하여 상기 인용된 참조문헌에 개시된 뉴클레오타이드 서열을 기초로 하여 설계될 수 있다.
생식계열 VH 및 VL 단편이 수득되면, 이들 서열들을 본원에 개시된 항-TNFα 항체 아미노산 서열을 암호화하도록 돌연변이시킬 수 있다. 생식계열 VH 및 VL DNA 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 먼저 항-TNFα 항체 VH 및 VL 아미노산 서열과 비교하여, 생식계열과 다른 항-TNFα 항체 서열에 존재하는 아미노산 잔기를 확인한다. 그 다음, 어떤 뉴클레오타이드가 변화되어야 하는지를 결정하기 위해 유전자 코드를 사용하면서, 돌연변이된 생식계열 서열이 항-TNFα 항체 아미노산 서열을 암호화하도록 생식계열 DNA 서열의 적당한 뉴클레오타이드를 돌연변이시킨다. 생식계열 서열의 돌연변이유발은 표준 방법, 예를 들어 PCR-매개된 돌연변이유발 (PCR 생성물이 돌연변이를 포함하도록 PCR 프라이머 내에 돌연변이된 뉴클레오타이드를 포함시키는 방법) 또는 부위-지시된 돌연변이유발에 의해 수행된다.
또한, PCR 증폭에 의해 수득되는 "생식계열 (germline)" 서열이 진정한 생식계열 배치로부터 골격 영역에서 상이한 아미노산을 암호화하는 경우 (즉, 예를 들어 체세포 돌연변이의 결과로서, 진정한 생식계열 서열과 비교하여 증폭된 서열이 상이), 상이한 이들 아미노산을 진정한 생식계열 서열로 다시 변화시키는 것이 바람직할 수 있다 (즉, 골격 잔기의 생식계열 배치로의 "역돌연변이").
항-TNFα 항체 VH 및 VL 절편을 암호화하는 DNA 단편이 (예를 들어, 상기한 바와 같이 생식계열 VH 및 VL 유전자의 증폭 및 돌연변이유발을 통해) 수득되면, 이들 DNA 단편을 표준 재조합 DNA 기술로 추가 조작함으로써, 예를 들어 가변 영역 유전자를 전장 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시킬 수 있다. 이러한 조작에서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편은 또 다른 단백질, 예를 들어 항체 불변 영역 또는 유연한 링커를 암호화하는 또 다른 DNA 단편에 작동적으로 연결된다. 이와 관련하여 사용되는 용어 "작동적으로 연결된"은 2개의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열이 프레임내에 존재하도록 2개의 단편이 연결되는 것을 의미하고자 한다.
VH 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변 영역 (CH1, CH2 및 CH3)을 암호화하는 또 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결시킴으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 사람 중쇄 불변 영역 유전자 서열은 당업계에 공지되어 있고 [참조: Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있으나, IgG1 또는 IgG4 불변 영역이 가장 바람직하다. Fab 단편 중쇄 유전자를 위해, VH-암호화 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 암호화하는 또 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결될 수 있다.
VL 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 VL-암호화 DNA를 경쇄 불변 영역 CL을 암호화하는 또 다른 DNA 분자에 작동적으로 연결시켜 전장 경쇄 유전자 (뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 사람 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되어 있고 [참조: Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있다. 하나의 양태에서, 경쇄 불변 영역은 카파 불변 영역이다.
scFv 유전자를 생성하기 위해, VH 및 VL 서열이 연속적인 단일쇄 단백질로서 발현될 수 있도록, VH- 및 VL-암호화 DNA 단편은 유연한 링커, 예를 들어 아미노산 서열 (Gly4-Ser)3을 암호화하는 또 다른 단편에 작동적으로 연결되며, VL 및 VH 영역은 유연한 링커에 의해 연결된다 [참조: Bird et al. (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554].
본 발명에 사용된 항체 또는 항체 부분을 발현시키기 위해, 상기한 바와 같이 수득되는 부분 또는 전장의 경쇄 및 중쇄 암호화 DNA를 이들 유전자가 전사 및 해독 조절 서열에 작동적으로 연결되도록 발현 벡터에 삽입한다. 이와 관련하여, 용어 "작동적으로 연결된"은 벡터 내의 전사 및 해독 조절 서열이 항체 유전자의 전사 및 해독을 조절하는 계획된 기능을 수행하도록 벡터 내에 연결되는 것을 의미하고자 한다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용된 발현 숙주 세포에 적합하도록 선택된다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 다른 벡터에 삽입할 수도 있으나, 두 유전자를 동일한 발현 벡터에 삽입하는 것이 더욱 일반적이다. 항체 유전자는 표준 방법 (예를 들어, 항체 유전자 단편 및 벡터의 상보성 제한 부위에 연결 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우 평활 말단 연결)에 의해 발현 벡터 내로 삽입된다. 항-TNFα 항체 경쇄 또는 중쇄 서열을 삽입하기 전에, 발현 벡터는 이미 항체 불변 영역 서열을 보유할 수 있다. 예를 들어, 항-TNFα 항체 VH 및 VL 서열을 전장 항체 유전자로 전환시키는 한가지 시도는, VH 절편은 벡터 내의 CH 절편(들)에 작동적으로 연결되고 VL 단편은 벡터 내의 CL 절편에 작동적으로 연결되도록 상기 서열들을 이미 중쇄 불변 및 경쇄 불변 영역을 각각 암호화하고 있는 발현 벡터 내로 삽입하는 것이다. 추가로 또는 대안적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터 항체 쇄의 분비를 촉진하는 시그널 펩타이드를 암호화할 수 있다. 항체 쇄 유전자는 시그널 펩타이드가 항체 쇄 유전자의 아미노 말단에 프레임내 (in-frame) 연결되도록 벡터에 클로닝될 수 있다. 시그널 펩타이드는 면역글로불린 시그널 펩타이드 또는 이종 시그널 펩타이드 (즉, 비면역글로불린 단백질 유래의 시그널 펩타이드)일 수 있다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 항체 쇄 유전자 외에 숙주 세포 내에서 항체 쇄 유전자의 발현을 조절하는 조절 서열을 보유한다. 용어 "조절 서열"은 프로모터, 인핸서 및 항체 쇄 유전자의 전사 또는 해독을 조절하는 다른 발현 조절 인자 (예: 폴리아데닐화 시그널)를 포함하고자 한다. 이러한 조절 서열은, 예를 들어 문헌 [참조: Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 기술되어 있다. 조절 서열의 선택을 포함하는 발현 벡터의 설계는 형질전환될 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다는 것을 당업자는 알 수 있을 것이다. 포유동물 숙주 세포 발현에 바람직한 조절 서열에는 포유동물 세포에서 높은 단백질 발현 수준을 유도하는 바이러스 인자, 예를 들면, 사이토메갈로바이러스 (CMV) 유래의 프로모터 및/또는 인핸서 (예를 들어, CMV 프로모터/인핸서), 시미안 바이러스 40 (SV40) 유래의 프로모터 및/또는 인핸서 (예를 들어, SV40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스 유래 프로모터 및/또는 인핸서 (예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 (AdMLP)) 및 폴리오마 유래 프로모터 및/또는 인핸서가 있다. 바이러스 조절 인자 및 이의 서열에 대한 더 상세한 설명은 문헌 [참조: 미국 특허 번호 5,168,062 (Stinski), 미국 특허 번호 4,510,245 (Bell et al.) 및 미국 특허 번호 4,968,615 (Schaffner et al.)]을 참조한다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 항체 쇄 유전자 및 조절 서열 외에 추가 서열, 예를 들어 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열 (예: 복제 기원) 및 선별가능 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선별가능 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다 [참조: 미국 특허 번호 4,399,216 (Axel et al.), 4,634,665 (Axel et al.) 및 5,179,017 (Axel et al.)]. 예를 들면, 일반적으로 선별가능 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선별가능 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 유전자 (메토트렉세이트 선별/증폭과 함께 dhfr- 숙주 세포에 사용) 및 neo 유전자 (G418 선별용)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄 발현을 위하여, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)은 표준 기술에 의해 숙주 세포로 형질감염된다. 용어 "형질감염"의 다양한 형태는 일반적으로 외인성 DNA를 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포로 도입하는데 이용되는 광범위한 기술, 예를 들어 전기천공, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하고자 한다. 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 본 발명의 항체를 발현하는 것이 이론적으로 가능하지만, 진핵생물 세포에서의 항체 발현이 바람직하다. 하나의 양태에서, 진핵생물 세포, 특히 포유동물 세포가 원핵생물 세포보다 적절히 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 어셈블리하고 분비할 가능성이 크므로, 포유동물 숙주 세포가 가장 바람직하다. 항체 유전자의 원핵생물 발현은 활성 항체를 고수율로 생성하는 데에는 비효과적인 것으로 보고되었다 [참조: Boss and Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6: 12-13].
본 발명의 재조합 항체 발현에 바람직한 포유동물 숙주 세포에는 중국 햄스터 난소 (CHO 세포) (DHFR 선별가능 마커, 예를 들어 문헌 [참조: R. J. Kaufman and P.A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621]에 기술된 것과 함께 사용되는, 문헌 [참조: Urlaub and Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220]에 기술된 dhfr- CHO 세포를 포함), NS0 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포가 포함된다. 항체 유전자를 암호화하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포에 도입되면, 숙주 세포에서 항체의 발현을 가능하게 하거나, 하나의 양태에서, 숙주가 성장되는 배양 배지로 항체의 분비를 가능하게 하기에 충분한 시간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 항체가 생성된다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 이용하여 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
숙주 세포는 또한 Fab 단편 또는 scFv 분자와 같이 온전한 항체의 부분을 생성하는데도 사용될 수 있다. 상기한 절차의 변형도 본 발명의 범위에 속한다. 예를 들어, 숙주 세포를 본 발명의 항체의 경쇄 또는 중쇄 (둘 모두는 아니다)를 암호화하는 DNA로 형질감염시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 재조합 DNA 기술을 이용하여 hTNF-알파에 결합하는데 필요하지 않은 경쇄 및 중쇄 중 어느 하나 또는 둘 모두를 암호화하는 DNA의 일부 또는 전체를 제거할 수도 있다. 이러한 절단된 DNA 분자로부터 발현되는 분자도 본 발명의 항체에 포함된다. 또한, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄가 본 발명의 항체이고 다른 중쇄 및 경쇄가 hTNF-알파와 다른 항원에 특이적인 이기능성 항체를 본 발명의 항체를 표준 화학적 가교 방법에 의해 제2 항체에 가교시킴으로써 생성할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합부의 재조합 발현에 바람직한 시스템에서, 항체 중쇄 및 항체 경쇄를 모두 암호화하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘-매개된 형질감염에 의해 dhfr- CHO 세포에 도입된다. 재조합 발현 벡터에서 항체 중쇄와 경쇄 유전자는 각각 이들 유전자의 높은 전사 수준을 유도하도록 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 인자에 작동적으로 연결된다. 재조합 발현 벡터는 또한 메토트렉세이트 선별/증폭을 통해 벡터로 형질감염된 CHO 세포의 선별을 가능하게 하는 DHFR 유전자를 보유한다. 선별된 형질전환된 숙주 세포는 항체 중쇄 및 경쇄가 발현되도록 배양되며 온전한 항체가 배양 배지로부터 회수된다. 재조합 발현 벡터의 제조, 숙주 세포의 형질감염, 형질전환체의 선별, 숙주 세포 배양 및 배양 배지로부터 항체의 회수에 표준 분자생물학 기술이 이용된다.
상기한 바를 고려하여, 본 발명에 사용되는 항체 및 항체 부분의 재조합 발현에 사용될 수 있는 핵산, 벡터 및 숙주 세포 조성물은 사람 TNF-알파 항체 아달리무맙 (D2E7)을 포함하는 핵산 및 상기 핵산을 포함하는 벡터를 포함한다. D2E7 경쇄 가변 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 서열번호 36에 제시되어 있다. LCVR의 CDR1 도메인은 뉴클레오타이드 70 내지 102번을 포함하고, CDR2 도메인은 뉴클레오타이드 148 내지 168번을 포함하며, CDR3 도메인은 뉴클레오타이드 265 내지 291번을 포함한다. D2E7 중쇄 가변 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 37에 제시되어 있다. HCVR의 CDR1 도메인은 뉴클레오타이드 91 내지 105번을 포함하고, CDR2 도메인은 뉴클레오타이드 148 내지 198번을 포함하며, CDR3 도메인은 뉴클레오타이드 295 내지 330번을 포함한다. D2E7-관련 항체 또는 이의 부분을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 (예: CDR3 도메인과 같은 CDR 도메인)이 유전자 코드 및 표준 분자 생물학 기술을 이용하여 D2E7 LCVR 및 HCVR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열로부터 유도될 수 있다는 것을 당업자는 알 수 있을 것이다.
하나의 양태에서, 액체 약제학적 제형은, 항체 아달리무맙에 대한 생물학적등가물 (bioequivalent) 또는 바이오시밀러 (biosimilar)인, 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함한다. 하나의 양태에서, 바이오시밀러 항체는 참조 항체, 예를 들어 아달리무맙과 비교하여 임상적으로 유의한 차이를 나타내지 않는 항체이다. 바이오시밀러 항체는 참조 항체, 예를 들어 아달리무맙과 동등한 안정성, 순도 및 효능을 갖는다.
IV . TNF α-관련 장애를 치료하기 위한 본 발명의 제형의 투여
본 발명의 제형의 이점은 주사시 통증이 감소되거나 항체의 생체이용률이 개선되도록, 고농도의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙)을 피험체에게 피하 전달하는데 사용될 수 있다는 것이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 피험체에게 피하 전달된다. 하나의 양태에서, 피험체는 제형을 자신이 투여한다 (자가-투여).
하나의 양태에서, 제형의 유효량이 투여된다. 제형의 유효량의 예는 유해한 TNF-알파 활성을 억제하거나 TNF-알파 활성이 유해한 장애를 치료하기에 충분한 양이다.
본원에서 사용되는 용어 "TNF-α 활성이 유해한 장애"는 장애를 앓고 있는 피험체에서 TNF-알파의 존재가 장애의 병태생리학에 관여하거나 장애의 악화에 기여하는 인자인 것으로 밝혀지거나 의심되는 질환 및 기타 장애를 포함하고자 한다. 따라서, TNF-알파 활성이 유해한 장애는 TNF-알파 활성의 억제가 장애의 증상 및/또는 진행을 완화시킬 것으로 예상되는 장애이다. 이러한 장애는, 예를 들어 항-TNF-알파 항체를 사용하여 검출될 수 있는, 장애를 앓고 있는 피험체의 생물학적 유체에서 TNF-알파 농도의 증가 (예를 들어, 혈청, 혈장, 활액 등에서 TNF-알파 농도의 증가)에 의해 증명될 수 있다.
하나의 양태에서, 유효량의 항체는 엄격한 중량 기준 복용 계획 (예: mg/kg)에 따라 결정되거나 중량에 비의존적인 총 신체 용량 (또는 고정 용량으로도 지칭됨)일 수 있다. 하나의 양태에서, 유효량의 항체는 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg의 사람 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부이다. 하나의 양태에서, 유효량의 항체는 약 20 내지 100, 약 20 내지 90, 약 30 내지 90, 약 30 내지 100, 약 60 내지 100, 약 70 내지 90, 약 40 내지 90, 약 60 내지 85 mg 또는 약 40 내지 100 mg의 항체이다. 하나의 양태에서, 제형은 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg , 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 또는 100 mg의 항체와 같은 유효량의 항체를 포함한다. 상기된 수치를 포함하는 범위, 예를 들어 70 내지 90 또는 75 내지 85 mg 또는 60 내지 85 mg도 본 발명에 포함된다.
하나의 예시에서, 제형의 유효량은 약 80 mg의 항체의 총 신체 용량을 포함하는 제형 0.4 mL 또는 0.8 mL이다 (즉, 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.8 mL). 또 다른 예시에서, 제형의 유효량은 약 40 mg의 항체의 총 신체 용량을 포함하는 제형 0.4 mL이다 (즉, 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.4 mL). 또 다른 예시에서, 제형의 유효량은 약 160 mg의 항체의 총 신체 용량을 포함하는 제형 2 x 0.8 mL이다 (즉, 각각 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.8 mL를 포함하는 2개의 단위). 추가의 예시에서, 제형의 유효량은 약 20 mg의 항체의 총 신체 용량을 포함하는 제형 0.2 mL이다 (즉, 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.2 mL). 달리, 유효량은 중량-기준 고정 복용 요법에 따라 결정될 수 있다 [참조: WO 2008/154543, 본원에 참조로 인용됨].
하나의 양태에서, TNF-알파는 사람 TNF-알파이고, 피험체는 사람 피험체이다. 달리, 피험체는 본 발명의 항체가 교차 반응하는 TNF-알파를 발현하는 포유동물일 수 있다. 추가로, 피험체는 hTNF-알파가 (예를 들어, hTNF-알파의 투여 또는 hTNF-알파의 이식유전자의 발현에 의해) 도입된 포유동물일 수 있다.
본 발명의 제형은 치료학적 목적으로 사람 피험체에 투여될 수 있다 (하기에 더욱 기술됨). 본 발명의 하나의 양태에서, 액체 약제학적 제형은 용이하게 투여가능하고, 예를 들어 환자에 의해 자가 투여되는 제형을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 피하 주사, 예를 들어 단일 사용 피하 주사를 통해 투여된다. 또한, 본 발명의 제형은 수의학적 목적을 위해 또는 사람 장애의 동물 모델로서 항체가 교차 반응하는 TNF-알파를 발현하는 비사람 포유동물 (예: 영장류, 돼지 또는 마우스)에게 투여될 수 있다. 후자와 관련하여, 이러한 동물 모델은 본 발명의 항체의 치료학적 효능을 평가하는데 유용할 수 있다 (투여 용량 및 시간 경과의 시험).
본 발명의 제형은 특정 복용 계획에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 제형은 매주, 격주 또는 매월 복용 요법에 따라 투여될 수 있다. 달리, 제형은 3주마다 한번 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 제형 및 방법은 매주, 격주, 3주마다 및 매월로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 주기성에 따라 피험체에게 사람 항-TNFα 항체를 투여하는 것을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 수성 액체 제형은 사전 충전식 시린지, 자가주사기 펜 또는 니들 비-포함 투여 디바이스를 통해 피험체에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 수성 액체 제형을 포함하는 자가주사기 펜, 사전 충전식 시린지 또는 니들 비-포함 투여 디바이스를 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 100 mg/mL의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부를 포함하는 제형의 일 용량을 포함하는 전달 디바이스를 특징으로 하며, 예를 들면, 자가주사기 펜 또는 사전 충전식 시린지는 약 19 mg, 20, mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg 등의 제형의 일 용량을 포함한다. 하나의 양태에서, 주사기 또는 자가주사기는 60 내지 100 mg, 70 내지 90 mg 또는 약 80 mg의 항체를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은, 예를 들어 사전-로딩된 주사기 또는 자동 주사 디바이스를 사용하여 자가 투여될 수 있다. 자동 주사 디바이스는 환자 신체에 치료학적 제제를 전달하여 환자가 주사물을 자가투여하게 하기 위한 수동-조작 주사기에 대한 대체물을 제공한다. 자동 주사 디바이스는, 예를 들어 문헌 [참조: WO 2008/005315, WO 2010/127146, WO 2006/000785, WO 2011/075524, WO 2005/113039, WO 2011/075524, 각각 본원에 참조로 인용됨]에 기술되어 있다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 포함하는 사전 충전식 시린지 또는 자가주사기 디바이스, 및 본 발명의 방법에서 본원에서 기술되는 제형을 포함하는 사전 충전식 시린지 또는 오토인젝터 디바이스의 용도를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 TNF-알파 활성이 유해한 장애의 치료에 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "TNF-α 활성이 유해한 장애"는 장애를 앓고 있는 피험체에서 TNF-알파의 존재가 질환의 병태생리학에 관여하거나 장애의 악화에 기여하는 인자인 것으로 밝혀지거나 의심되는 질환 및 기타 장애를 포함하고자 한다. 따라서, TNF-알파 활성이 유해한 장애는 TNF-알파 활성의 억제가 장애의 증상 및/또는 진행을 완화시킬 것으로 예상되는 장애이다. 이러한 장애는 예를 들어 상기한 바와 같은 항-TNFα 항체를 사용하여 검출될 수 있는 장애를 앓고 있는 피험체의 생물학적 유체에서 TNF-알파의 농도 증가 (예를 들어, 혈청, 혈장, 활액 등에서 TNF-알파의 농도 증가)에 의해 증명될 수 있다.
TNF-알파 활성이 유해한 장애는 다수의 예가 있다. TNF-알파 활성이 유해한 예가 또한 문헌 [참조: 미국 특허 번호 6,015,557; 6,177,077; 6,379,666; 6,419,934; 6,419,944; 6,423,321; 6,428,787 및 6,537,549; 및 PCT 공개 번호 WO 00/50079 및 WO 01/49321, 모든 문헌의 전체 내용이 본원에 참조로 인용됨]에 기술되어 있다. 본 발명의 제형은 또한 문헌 [참조: 미국 특허 번호 6,090,382, 6,258,562 및 미국 특허원 공개 번호 US20040126372, 모든 문헌의 전체 내용이 본원에 참조로 인용됨]에 기술된 바와 같이 TNF α가 유해한 장애의 치료에 사용될 수 있다.
특정한 예시적 장애의 치료에서 본 발명의 제형의 사용은 하기에서 더욱 논의된다:
A. 패혈증
본 발명의 제형 및 방법은 패혈증을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 저혈압, 심근억제, 혈관 누출 증후군, 기관 괴사, 독성 2차 매개자의 방출 자극 및 응고 캐스캐이드의 활성화를 포함하는 생물학적 효과로 패혈증의 병태생리학에서 입증된 역할을 갖고 있다 [참조: Tracey, K.J. and Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503; Russell, D and Thompson, R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4:714-721]. 따라서, 본 발명의 제형은 패혈 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증 및 독성 쇼크 증후군을 포함하는 임의의 임상적 환경의 패혈증을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 패혈증의 치료를 위해, 본 발명의 제형은 인터루킨-1 억제제 (예: PCT 공개 번호 WO 92/16221 및 WO 92/17583에 기술된 것), 사이토카인 인터루킨-6 [참조: PCT 공개 번호 WO 93/11793] 또는 혈소판 활성화 인자의 길항물질 [참조: 유럽 특허원 공개 번호 EP 374 510]과 같은 패혈증을 더욱 완화시킬 수 있는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 함께 공동투여될 수 있다.
추가로, 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 IL-6의 혈청 또는 혈장 농도가 500pg/ml 이상 또는 하나의 양태에서 1000pg/ml인 패혈증 환자의 서브그룹에 속하는 사람 피험체에게 치료시에 투여된다 [참조: PCT 공개 번호 WO 95/20978].
B. 자가면역 질환
본 발명의 제형 및 방법은 자가면역 질환을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 다양한 자가면역 질환의 병태생리에 작용하는 것으로 시사되었다. 예를 들어, TNF-알파는 류마티스 관절염에서 조직 염증의 활성화 및 관절 파괴를 유발하는데 연루되어 있다 [참조: Tracey and Cerami, supra; Arend, W. P. and Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38:151-160; Fava, R. A., et al. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261-266]. TNF-알파는 또한 당뇨병에서 섬 세포의 죽음을 촉진하고 인슐린 내성을 매개하는데 연루되어 있다 [참조: Tracey and Cerami, 상기 참조; PCT 공개 번호 WO 94/08609]. TNFα는 또한 다발성 경화증에서 희소돌기아교세포에 대한 세포독성 및 염증성 플라크의 유도를 매개하는데 연루되어 있다 [참조: Tracey and Cerami, 상기 참조). 또한, 본 발명의 제형 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 자가면역 질환에는 소아기 특발성 관절염 (JIA) (또한, 소아 류마티스성 관절염으로도 지칭됨)가 포함된다 [참조: Grom et al. (1996) Arthritis Rheum. 39:1703; Mangge et al. (1995) Arthritis Rheum. 8:211].
본 발명의 제형은 자가면역질환, 특히 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염 (또한 강직성 척수염으로도 지칭됨), 골관절염 및 통풍 관절염, 알러지, 다발성 경화증, 자가면역 당뇨병, 자가면역 포도막염, 소아기 특발성 관절염 (또한 소아 류마티스성 관절염으로도 지칭됨) 및 신증후군을 포함하는, 염증과 관련된 자가면역질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
C. 감염 질환
본 발명의 제형 및 방법은 감염 질환을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 다양한 감염 질환에서 관찰되는 생물학적 효과를 매개하는데 연루되어 있다. 예를 들어, TNF-알파는 말라리아에서 뇌 염증 및 모세혈관 혈전증 및 경색을 매개하는데 연루되어 있다 [참조: Tracey and Cerami, 상기 참조]. TNF-알파는 또한 수막염에서 뇌 염증의 매개, 혈액-뇌 장벽의 파괴 유도, 패혈 쇼크 증후군의 유발 및 정맥 경색의 활성화에 연루되어 있다 [참조: Tracey and Cerami, 상기 참조]. 또한, TNF-알파는 후천적 면역결핍증후군 (AIDS)에서 악액질 유도, 바이러스 증식 자극 및 중추신경계 손상 매개에 연루되어 있다 [참조: Tracey and Cerami, 상기 참조]. 따라서, 본 발명의 항체 및 이의 항체 부분은 세균 수막염 [참조: 유럽 특허원 공개 번호 EP 585 705], 뇌말라리아, AIDS 및 AIDS 관련 복합 (ARC) [참조: 유럽 특허원 공개 번호 EP 230 574] 뿐만 아니라 이식 후의 사이토메갈로바이러스 감염 [참조: Fietze E., et al. (1994) Transplantation 58: 675-680]을 포함하는 감염 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 또한 감염으로 인한 열 및 근육통 (예: 인플루엔자) 및 감염에 이차적인 (예: AIDS 또는 ARC에 이차적인) 악액질을 포함하여 감염 질환과 관련된 증상을 경감시키는데 사용될 수 있다.
D. 이식
본 발명의 제형 및 방법은 이식을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 동종이식편 거부 및 이식편대숙주 질환 (GVHD)의 주요 매개자로서 및 T 세포 수용체 CD3 복합체에 대해 지시되는 래트 항체 OKT3이 신장 이식의 거부를 억제하는데 사용되는 경우에 관측되는 부작용을 매개하고 연루되어 있다 [참조: Tracey and Cerami, 상기 참조; Eason, J. D., et al. (1995) Transplantation 59:300-305; Suthanthiran, M. and Strom, T. B. (1994) New Engl. J. Med. 331:365-375]. 따라서, 본 발명의 제형은 동종이식편 및 이종이식편 거부를 포함하는 이식 거부를 억제하고, GVHD를 억제하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 단독 사용되기도 하지만, 동종이식에 대한 면역반응을 억제하거나 GVHD를 억제하는 하나 이상의 다른 제제와 병용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 OKT3과 함께 OKT3-유도된 반응을 억제하는데 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 면역반응을 조절하는데 관련된 다른 표적물, 예를 들어 세포 표면 분자 CD25 (인터루킨-2 수용체-알파), CD11a (LFA-1), CD54 (ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (B7-1) 및/또는 CD86 (B7-2)에 대해 유도된 하나 이상의 항체와 함께 병용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 사이클로스포린 A 또는 FK506과 같은 하나 이상의 일반 면역억제제와 함께 병용된다.
E. 악성 종양
본 발명의 제형 및 방법은 암 또는 악성 종양을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 악성 종양에서 악액질 유도, 종양 성장 자극, 전이 포텐셜 증가 및 세포독성 매개에 연루되어 있다 [참조: Tracey and Cerami, 상기 참조]. 따라서, 본 발명의 제형은 악성 종양 치료, 종양 성장 또는 전이의 억제 및/또는 악성 종양에 이차적인 악액질을 경감시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 종양 부위에 전신적으로나 국소적으로 투여될 수 있다.
F. 폐 장애
본 발명의 제형 및 방법은 폐 장애를 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 백혈구 내피세포 활성화 자극, 폐포 세포에 대한 세포독성 유도 및 혈관 누출 증후군 유도을 포함하여 성인 호흡 곤란 증후군의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Tracey and Cerami, 상기 참조]. 따라서, 본 발명의 제형은 성인 호흡 곤란 증후군 [참조: PCT 공개 번호 WO 91/04054], 쇼크 폐, 만성 폐 염증 질환, 폐 유육종증, 폐섬유증 및 규폐증을 포함하여 다양한 폐 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 폐 표면에, 예를 들어 에어로졸로서 전신적으로나 국소적으로 투여될 수 있다.
G. 장 장애
본 발명의 제형 및 방법은 장 장애를 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 염증성 장 장애의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Tracy, K. J., et al. (1986) Science 234:470-474; Sun, X-M., et al. (1988) J. Clin. Invest. 81:1328-1331; MacDonald, T. T., et al. (1990) Clin. Exp. Immunol. 81:301-305]. 키메라 쥐 항-hTNF-알파 항체는 크론 질환의 치료를 위한 임상 시험에 사용되어 왔다 [참조: van Dullemen, H. M., et al . (1995) Gastroenterology 109:129-135]. 본 발명의 제형은 또한 2가지의 증후군인 크론 질환 및 궤양성 결장염을 포함하는 특발성 염증성 장 질환과 같은 장 장애의 치료에 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 크론 질환을 치료하는데 사용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 궤양성 결장염을 치료하는데 사용된다.
H. 심장 장애
본 발명의 제형 및 방법은 또한 심장 허혈증 [참조: 유럽 특허원 공개 번호 EP 453 898] 및 심부전 (심장 근육의 약화) [참조: PCT 공개 번호 WO 94/20139]를 포함하는 다양한 심장 장애의 치료에 사용될 수 있다.
I. 척추관절병증
본 발명의 제형 및 방법은, 예를 들어 축성 척추관절병증을 포함하여 척추관절병증을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. TNFα는 척추관절병증 [참조: Moeller, A., et al. (1990) Cytokine 2:162-169; 미국 특허 번호 5,231,024 ( Moeller et al.); 유럽 특허 공고 번호 260 610 B1 (Moeller, A)]과 같은 염증 질환을 포함하여 다양한 장애의 병태생리학과 관련되어 있다. 하나의 양태에서, 척추관절병증은 축성 척추관절병증이다. 본 발명의 TNFα항체로 치료될 수 있는 척추관절병증의 다는 예가 하기에 기술된다:
1. 건선성 관절염
본 발명의 제형 및 방법은 건선성 관절염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 건선성 관절염의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Partsch et al. (1998) Ann Rheum Dis. 57: 691; Ritchlin et al. (1998) J. Rheumatol . 25: 1544]. 본원에서 언급되는 건선성 관절염 (PsA) 또는 피부와 관련된 건선은 건선과 관련된 만성 염증 관절염을 지칭한다. 건선은 신체에 붉은 반점을 유발하는 일반적인 만성 피부 증상이다. 건선이 있는 개체 20명 중 약 1명은 피부 상태에 따라 관절염을 발생시키며, 약 75%의 증례에서 관절염 전에 건선이 나타난다. PsA는 약한 관절염 내지 심한 관절염에 걸쳐 다양한 방식으로 나타나며, 이러한 관절염은 보통 손가락과 척추에서 발생한다. 척추에서 발생하는 경우, 증후군은 전술한 바와 같은 강직성 척추염의 증후군과 유사하다.
PsA는 때로 절단 관절염과 관련된다. 절단 관절염은 과도한 뼈 미란으로 관절을 절단시키는 거대한 미란성 변형이 초래되는 것을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 및 방법은 절단 관절염을 치료하는데 사용될 수 있다.
2. 반응성 관절염/라이터 (Reiter) 증후군
본 발명의 제형 및 방법은 라이터 증후군 또는 반응성 관절염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 라이터 증후군으로 지칭되는 반응성 관절염의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Braun et al. (1999) Arthritis Rheum. 42(10): 2039]. 반응성 관절염 (ReA)은 종종 장 감염 또는 비뇨생식 감염 후에 신체의 기타 부위에서 감염을 악화시키는 관절염을 지칭한다. ReA는 종종 관절의 염증 (관절염), 요도염, 결막염 및 피부와 점막의 병변을 포함하는 특정 임상 증후군에 의해 특징지어진다. 또한, ReA는 클라미디아, 캄필로박터, 살모넬라 또는 예르시니아를 포함하는 성매개 질환 또는 이질성 감염으로의 감염 후에 나타날 수 있다.
3. 감별불능 (undifferentiated) 척추관절병증
본 발명의 제형 및 방법은 감별불능 척추관절병증을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다 [참조: Zeidler et al. (1992) Rheum Dis Clin North Am. 18: 187]. 감별불능 척추관절병증을 표현하는데 사용되는 다른 용어에는 혈청검사음성 빈발성관절염 (oligoarthritis) 및 감별불능 빈발성관절염이 있다. 본원에서 사용되는 감별불능 척추관절병증은, 피험체가 척추관절병증과 관련된 증후군의 일부만을 나타내는 장애를 지칭한다. 이 증상은 보통 IBD, 건선 또는 AS의 고전적 증후군 또는 라이터 증후군을 보유하지 않는 청소년에서 관찰된다. 일부 경우에, 감별불능 척추관절병증은 AS의 초기 징조일 수 있다.
J. 피부 및 손발톱 장애
하나의 양태에서, 본 발명의 제형 및 방법은 피부 및/또는 손발톱 장애를 치료하는데 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "용어 "TNF-α 활성이 유해한 피부 및 손발톱 장애"는 장애를 앓고 있는 피험체에서 TNF-알파의 존재가 장애의 병태생리에 관여하거나 건선과 같은 장애의 악화에 기여하는 인자인 것으로 밝혀지거나 의심되는 피부 및 손발톱 장애 및 기타 장애를 포함하고자 한다. 본 발명의 제형을 사용하여 치료될 수 있는 피부 장애의 일례는 건선이다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 판상 건선을 치료하는데 사용된다. 종양 괴사 인자는 건선의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Takematsu et al. (1989) Arch Dermatol Res. 281:398; Victor and Gottlieb (2002) J Drugs Dermatol. 1(3):264].
1. 건선
본 발명의 제형 및 방법은 판상 건선을 갖는 피험체를 포함하여 건선을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 건선의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Takematsu et al. (1989) Arch Dermatol Res. 281 :398; Victor and Gottlieb (2002; J Drugs Dermatol. 1 :264]. 건선은 피부에 발적, 가려움증, 및 두껍고 건조한 은색 비늘의 빈번한 발작으로 특징지어지는 피부 염증 (자극 및 발적)으로 설명된다. 특히, 표피 증식의 1차 및 2차 변화, 피부의 염증 반응 및 림포카인 및 염증 인자와 같은 조절 분자의 발현을 수반하는 병변이 형성된다. 건선 피부는 형태학적으로 표피 세포의 증가된 전환, 두꺼워진 표피, 비정상적인 각질화, 표피 내로의 염증성 세포 침윤 및 기저 세포 사이클의 증가를 초래하는 표피층내로의 다형핵 백혈구 및 림프구 침윤으로 특징지어진다. 건선은 종종 손발톱을 포함하며, 이는 흔히 함요, 손발톱의 분리, 비후화 및 탈색을 포함한다. 건선은 종종 다른 염증 장애, 예를 들어 류마티스성 관절염을 포함한 관절염, 염증성 장 질환 (IBD), 및 크론병과 관련되어 있다.
건선의 증거는 몸통, 팔꿈치, 무릎, 두피, 피부 주름 또는 손톱에서 가장 일반적으로 관측되나, 이는 피부의 임의의 부위 또는 모든 부위에서 발생할 수 있다. 일반적으로, 신생 피부 세포가 하부 층으로부터 표면으로 상향 이동하는데 약 1개월이 걸린다. 건선에서, 상기 과정은 단지 수일이 걸리며, 죽은 피부 세포의 축적 및 비후한 비늘의 형성을 초래한다. 건선의 증상은, 건조 또는 적색이고, 은빛 비늘로 덮여있고, 피부의 패치를 융기시키며, 적색 경계를 동반하며, 갈라지고 통증이 있을 수 있으며, 일반적으로 팔꿈치, 무릎, 몸통, 두피 및 손에 위치하는 피부 패치; 농포, 피부의 균열 및 피부 발적을 포함하는 피부 병변; 관절염, 예를 들어 건선 관절염과 관련될 수 있는 관절 통증 또는 쑤심을 포함한다.
건선 치료는 흔히 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 동족체 및 국소 또는 경구 레티노이드, 또는 이의 배합물을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 TNF-알파 항체는 이들 일반적인 치료중 하나의 치료와 함께 또는 이들의 존재 하에 투여된다.
건선의 진단은 일반적으로 피부의 외관에 기초한다. 또한, 피부 생검 또는 피부 패치의 스크래핑 및 배양이 기타 피부 장애를 관리하기 위해 요구될 수 있다. 관절 통증이 존재하고 지속되는 경우 x-선을 사용하여 건선성 관절염에 대해 체크할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, TNF-알파 억제제는 만성 판상 건선, 방울 건선, 리버스 건선, 농포성 건선, 심상성 천포창, 홍피 건선, 염증성 장 질환 (IBD)와 관련된 건선 및 류마티스성 관절염 (RA)과 관련된 건선을 포함하는 건선의 치료에 사용된다. 본 발명의 치료 방법에 포함되는 특정 유형의 건선이 하기에 상세히 기술한다:
a. 만성 판상 건선
본 발명의 제형 및 방법은 만성 판상 건선을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 만성 판상 건선의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Asadullah et al. (1999) Br J Dermatol.141:94]. 만성 판상 건선 (또한 심상성 건선으로도 지칭됨)은 건선의 가장 일반적인 형태이다. 만성 판상 건선은 동전 크기에서부터 훨씬 더 큰 범위의 피부의 융기된 발적 패치로 특징지어진다. 만성 판상 건선에서, 플라크는 하나이거나 또는 다수일 수 있으며, 이들은 수 밀리미터 내지 수 센티미터의 크기로 변할 수 있다. 플라크는 일반적으로 비늘 표면을 지닌 적색이고, 부드럽게 긁을 경우 빛을 반사하여 "은빛" 효과를 낸다. 만성 판상 건선 유래의 병변 (이는 종종 대칭이다)은 신체상의 모두 곳에서 발생하지만 무릎, 팔꿈치, 요천골 영역, 두피 및 손발톱을 포함하는 신근 표면을 편애한다. 때때로 만성 판상 건선은 페니스, 외음 및 굽이 (flexure)에서 발생할 수 있으나, 비늘 형성은 일반적으로 존재하지 않는다. 만성 판상 건선 환자의 진단은 일반적으로 하기 기술된 임상 특징을 기초로 하다. 특히, 만성 판상 건선에서 병변의 분포, 색상 및 전형적인 은빛 비늘형성이 만성 판상 건선의 특징이다.
b. 방울 (Guttate) 건선
본 발명의 제형 및 방법은 방울 건선을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 방울 건선은 특징적인 물방울형 비늘 플라크를 갖는 건선의 형태를 지칭한다. 방울 건선의 발적은 일반적으로 감염, 대부분 현저하게는 스트렙토코커스 인후 감염을 수반한다. 방울 건선의 진단은 일반적으로 피부의 외관과, 종종 최근 인후통 병력이 있는지를 기준으로 한다.
c. 리버스 (reverse) 건선
본 발명의 제형 및 방법은 리버스 건선을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 리버스 건선은, 환자가 적색의 염증이 있는 부드럽고, 일반적으로 촉촉한 피부 부위를 갖는 건선 형태이며, 이는 판상 건선과 관련된 비늘형성과는 다르다. 리버스 건선은 또한 인터티기너스 (intertiginous) 건선 또는 굽이쪽 건선 (flexural psoriasis)으로도 지칭된다. 리버스 건선은 대부분 겨드랑이, 샅고랑 부위, 유방 아래 및 생식기와 엉덩이 주변의 기타 피부 겹침부에서 발생하며, 부위의 위치로 인하여, 문지름 및 발한이 병에 걸린 부위를 자극할 수 있다.
d. 농포성 건선
본 발명의 제형 및 방법은 농포성 건선을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 농포성 건선은 크기 및 위치가 다양한 고름이 가득찬 물집을 유발하는 건선의 형태이나, 흔히 손 및 발에 발생한다. 물집은 신체의 많은 부위에 위치하거나 이들 부위에 분산될 수 있다. 농포성 건선은 압통 및 통증 둘 다를 유발할 수 있으며, 열을 유발시킬 수 있다.
e. 기타 건선 장애
본 발명의 제형 및 방법으로 치료될 수 있는 건선 장애의 다른 예에는 홍피 건선, 불가리스, IBD와 관련된 건선, 및 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염과 관련된 건선을 포함한다.
2. 심상성 천포창
본 발명의 제형 및 방법은 심상성 천포창을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 심상성 천포창은 흔히 경구 점막 및 피부에서 발생하는 심각한 자가면역 전신 피부병이다. 심상성 천포창의 발병기전은 피부 및 경구 점막 데스모솜에서 지시되는 자가면역 과정인 것으로 생각된다. 결과적으로, 세포는 서로 부착하지 않는다. 이 장애는 다량의 유액이 충전된, 파열되는 경향의 수포로 표시되며, 명백한 조직학적 외관을 지닌다. 소염제가 고치사율을 갖는 상기 질병에 대한 유일한 치료요법이다. 심상성 천포창을 겪는 환자에서 발생하는 합병증은 난치성 통증, 영양 방해 및 유체 손실 및 감염이다.
3. 아토피성 피부염/습진
본 발명의 제형 및 방법은 아토피성 피부염/습진을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 아토피성 피부염 (또한 습진으로도 지칭됨)은 비늘성 및 소양성 플라크로 분류되는 만성 피부 장애이다. 습진이 있는 사람은 흔히 천식, 건초열 또는 습진과 같은 알레르기 증상의 가족력을 지닌다. 아토피성 피부염은 피부에서 발생하는 과감작 반응 (알레르기와 유사)이며, 만성 염증을 유발한다. 염증은 피부가 가려워지고 비늘처럼 되게 한다. 만성 자극 및 긁음은 피부가 두꺼워지게 할 수 있고 가죽과 같은 감촉이 되도록 할 수 있다. 환경 자극에 대한 노출은 물, 온도 변화 및 스트레스에 대한 노출시 피부를 건조시키므로, 증상을 악화시킬 수 있다.
아토피성 피부염을 가진 환자는 흔히 심한 소양, 진물 및 겉껍질을 갖는 물집, 피부 발적 또는 수포주변의 염증, 발진, 건조한 가죽과 같은 피부 부위, 긁음로 인한 피부의 거친 부위 및 이루/출혈을 포함하는, 특정 증상으로 확인될 수 있다.
4. 유육종증 (Sarcoidosis)
본 발명의 제형 및 방법은 유육종증을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 유육종증은, 육아종 염증이 림프절, 폐, 간, 눈, 피부 및/또는 기타 조직에서 발생하는 질병이다. 유육종증은 피부 유육종증 (피부의 유육종증) 및 결절 유육종증 (림프절의 유육종증)을 포함한다. 유육종증을 지닌 환자는 흔히 전반적인 불쾌감, 근심 또는 아픈 느낌; 열; 피부 병변을 포함하는 증상으로 확인될 수 있다.
5. 결절 홍반
본 발명의 제형 및 방법은 결절 홍반을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 결절 홍반은 피부 아래, 통상적으로 앞하지 상의 얼얼한 적색 결절로 특징지어지는 염증 장애를 지칭한다. 결절 홍반과 관련된 병변은 흔히 편평하지만 견고한 선홍색의 아픈 종괴 (대략 1인치 직경)로 시작된다. 수일 내에, 병변은 엷은 자주빛으로 된 후, 수주 후에 갈색의 편평한 패치가 된다.
일부 경우에, 결절 홍반은 스트렙토코커스, 콕시디오이도마이코시스, 투베르쿨로시스, B형 간염, 시필리스, 고양이 긁힘병, 야생토끼병, 예르시니아 (yersinia), 렙토스피로시스 프시타코시스 (leptospirosis psittacosis), 히스토플라스모시스 (histoplasmosis), 모노뉴클레오시스 (mononucleosis) (EBV)를 포함하는 감염과 관련될 수 있다. 다른 경우에, 결절 홍반은 경구피임제, 페니실린, 설폰아미드, 설폰, 바르비투레이트, 하이단토인, 페나세틴, 살리사이클레이트, 요오다이드 및 프로게스틴을 포함하는 특정의 의약에 대한 민감성과 관련될 수 있다. 결절 홍반은 흔히 백혈병, 유육종증, 류미티스성 열 및 궤양성 결장염을 포함한 다른 장애와 관련된다.
결절 홍반의 증상은 일반적으로 정강이 상에 자체로 존재하나, 병변들은 또한 엉덩이, 종아리, 발목, 대퇴부 및 상부 팔다리를 포함하는 신체의 다른 부위에서도 발생할 수 있다. 결절 홍반 환자에 있어서 다른 증상은 열 및 권태감을 포함할 수 있다.
6. 화농성 한선염
본 발명의 제형 및 방법은 화농성 한선염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 화농성 한선염은 붓고 통증이 있는 염증성 병변 또는 종괴가 샅고랑 부위 및 때때로 팔 아래 및 유방 아래에서 진행되는 피부 장애를 지칭한다. 화농성 한선염은 아포크린선 배출구가 발한에 의해 차단되거나 불완전한 선 발달로 인하여 정상적으로 배출될 수 없는 경우 발생한다. 선내에 고인 분비물은 땀 및 세균을 주변 조직으로 밀어내어, 피하 경화, 염증 및 감염을 유발한다. 화농성 한선염은 아포크린선을 포함하는 신체의 부위로 한정된다. 이들 부위는 겨드랑이, 유두의 젖꽃판, 샅고랑부위, 회음, 항문주위 및 배꼽주위 영역이다.
7. 편평 태선
본 발명의 제형 및 방법은 편평 태선을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 편평 태선의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Sklavounou et al . (2000) J Oral Pathol Med. 29:370]. 편평태선은 염증, 소양증 및 특유의 피부 병변을 초래하는 피부 및 점막의 장애를 지칭한다. 편평태선은 C형 간염 또는 특정 약제와 관련될 수 있다.
8. 스위트 (Sweet) 증후군
본 발명의 제형 및 방법은 스위트 증후군을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자를 포함하는 염증성 사이토카인은 스위트 증후군의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Reuss-Borst et al. (1993) Br J Haematol. 84:356]. 1964년 알. 디. 스위트 (R.D. Sweet)에 의해 기술된 스위트 증후군은 열, 백혈구증가증 및 피부 발진의 갑작스러운 발병으로 특징지어지다. 발진은 현미경적으로 농밀한 호중구 침윤물을 보이는 얼얼한 홍반성의 구분이 잘되는 구진 및 플라크로 이루어진다. 이들 병변은 어디에서도 나타날 수 있으나, 얼굴을 포함하는 신체 상부를 선호한다. 개개의 병변은 흔히 슈도소포 (pseudovesicular) 또는 슈도농포 (pseudopustular)로 기술되나, 사실 농포성, 물집성 또는 궤양성일 수 있다. 또한, 입 및 눈 병발 (결막염, 겉공막염)이 스위트 증후군을 지닌 환자에서 흔히 보고되어 있다. 백혈병도 스위트 증후군과 관련되어 있다.
9. 백반증
본 발명의 제형 및 방법은 백반증을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 백반증은, 정상의 피부 감촉과 함께 불규칙적인 백색 패치를 생성하는, 피부 부위로부터 색소가 상실된 피부 상태를 지칭한다. 백반증의 특징적인 병변은 편평 탈색 부위로 나타난다. 병변의 가장자리는 선명하게 윤곽이 드러나나 불규칙적이다. 백반증이 있는 환자에서 흔히 영향받는 부위는 얼굴, 팔꿈치 및 무릎, 손 및 발, 및 생식기를 포함한다.
10. 공피증
본 발명의 제형 및 방법은 공피증을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 공피증의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Tutuncu et al. (2002) Clin Exp Rheumatol. 20 (6 Suppl 28):S146; Mackiewicz et al. (2003) Clin Exp Rheumatol. 21 :41; Murota et al. (2003) Arthritis Rheum. 48(4):1117-25]. 공피증은 피부, 혈관, 골격근 및 내부 기관의 변화로 특징지어지는 미만성 결합 조직 질환을 지칭한다. 공피증은 또한 CREST 증후군 또는 진행성 전신 공피증으로도 지칭되며, 일반적으로 30 내지 50세의 사람에서 발생한다. 남성보다 여성에서 더욱 흔히 발생한다.
공피증의 원인은 알려져 있지 않다. 이 질병은 국소 또는 전신 증상을 초래할 수 있다. 이 질병의 과정 및 중증도는 영향받는 것에 따라 광범위하게 변한다. 피부 및 기타 기관에서 과도한 콜라겐 침착이 이 증상을 초래한다. 피부 및 병에 걸린 기관 내의 소혈관에 대한 손상도 일어난다. 피부에서, 궤양, 석회화, 및 색소침착 변화가 일어날 수 있다. 전신계적 특징은 섬유증 및 심장, 폐, 신장 및 위장관의 변성을 포함할 수 있다.
공피증을 겪는 환자는 열 및 냉기에 대한 반응시 손가락 및 발가락의 창백화, 푸름 또는 붉음 (레이노 현상 (Raynaud's phenomenon)), 손가락 및 관절의 통증, 경직 및 부기, 피부 비후화 및 반들반들한 손 및 아래팔, 식도 역류 또는 가슴쓰림, 연하 어려움 및 숨참을 포함하는 특정한 임상적 특징을 나타낸다. 공피증을 진단하는데 이용되는 기타 임상 증상은 상승된 적혈구 침강율 (ESR), 상승된 류마티스 인자 (RF), 양성 항핵 항체 시험, 단백질 및 현미경적 혈액을 보이는 요 검사, 섬유증을 나타낼 수 있는 흉부 X-선, 및 구속성 폐 질환을 보이는 폐기능 연구를 포함한다.
11. 손발톱 장애
본 발명의 제형 및 방법은 손발톱 장애를 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. 손발톱 장애는 손발톱의 임의의 비정상을 포함한다. 구체적인 손발톱 장애는 함요, 스푼형 손톱 (koilonychia), 보우선 (Beau's line), 숟가락 손발톱 (spoon nails), 손발톱 박리증, 황색 손발톱, 익상편 (편평 태선에서 관측됨) 및 백색 손발톱을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 함요는 손발톱 표면상의 작은 함몰의 존재로 특징지어진다. 능선 또는 선형 융기가 "길이" 또는 "십자형" 방향으로 손발톱을 따라 전개될 수 있다. 보우선은 손톱에서 "십자형" (가로 방향)으로 발생하는 선형 함몰이다. 백색 손발톱은 손발톱 상의 백색 줄무늬 또는 점을 나타낸다. 스푼형 손톱은, 손톱이 융기된 가장자리를 갖고 얇고 오목한, 손톱의 비정상적인 유형이다. 스푼형 손발톱은 흔히 철 결핍과 관련되어 있다.
본 발명의 TNF-알파 항체로 치료될 수 있는 손발톱 장애는 또한 건선 손발톱을 포함한다. 건선 손발톱은 건선에 기여할 수 있는 손발톱의 변화를 포함한다. 일부 경우에, 건선은 신체 다른 부위를 제외한 단지 손발톱에서만 발생할 수 있다. 손발톱에서 건선 변화는 경증에서 중증까지 다양하며, 일반적으로 손발톱 플레이트, 손발톱 매트릭스, 즉 손발톱이 성장하는 조직, 손발톱 베드, 즉 손발톱 아래 조직 및 손발톱 기저부 피부의 건선 관련 정도를 반영한다. 건선의 농포 유형에 의한 손발톱 베드에 대한 손상은 손발톱 상실을 초래할 수 있다. 건선에서 손발톱 변화는 단독으로 또는 모두 함께 발생할 수 있는 일반적인 범주에 속한다. 일 범주의 건선 손발톱에서, 손발톱 플레이트는 아마도 건선에 의해 유발되는 손발톱 성장에 있어서의 결함으로 인하여 깊게 함요된다. 또 다른 범주에서, 손발톱은 아마도 손발톱 베드의 건선 연루로 인하여 황색 내지 황색-핑크색으로 탈색된다. 건선 손발톱의 제3 유형은 손발톱 플레이트 아래에서 나타나는 백색 부위로 특징지어진다. 백색 부위는 실제로 반점을 표시하는 공기 거품이며, 손발톱 플레이트는 손발톱 베드로부터 박리되기 시작한다. 또한 손발톱 주변 피부는 적색이 될 수 있다. 제4 범주는 아마도 손발톱 매트릭스에서 건선 연루로 인한 황색 피치내 손발톱 플레이트의 부서짐, 즉 손발톱이상증에 의해 확인된다. 제5 범주는 손발톱 매트릭스 및 손발톱 베드의 건선 연루로 인한 손발톱 전체의 상실로 특징지어진다.
본 발명의 제형 및 방법은 또한 종종 편평 태선과 관련된 손발톱 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 편평태선을 지닌 환자에서 손발톱은 종종 세로방향의 가장자리 또는 익상편과 함께 손발톱 플레이트의 비후 및 표면 거칠음을 나타낸다.
본 발명의 제형 및 방법은 본원에 기술된 것과 같은 손발톱 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 흔히 손발톱 장애는 피부 장애와 관련되어 있다. 하나의 양태에서, 본 발명은 TNF-알파 항체를 사용한 손발톱 장애의 치료 방법을 포함한다. 또 다른 양태에서, 손발톱 장애는 건선과 같은 피부 장애를 포함하는 또 다른 장애와 관련되어 있다. 또 다른 양태에서, 손발톱 장애와 관련된 장애는 건선성 관절염을 포함하는 관절염이다.
12. 기타 피부 및 손발톱 질환
본 발명의 제형 및 방법은 만성 광선 피부염, 수포성 유천포창 및 원형탈모증과 같은 기타 피부 및 손발톱 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 만성 광선 피부염 (CAD)은 또한 감광성 피부염/광선 유망상증 (PD/AR)으로도 지칭된다. CAD는 피부가 특히 태양광 또는 인공광에 노출된 부위에서 염증이 생기는 상태이다. 일반적으로, CAD 환자는 이들의 피부와 접촉하는 특정 물질, 특히 각종 꽃, 나무, 향기, 선크림 및 고무 화합물에 대해 알레르기를 지닌다. 수포성 유천포창은 몸통 및 팔다리에 거대한 수포가 형성되는 것을 특징으로 하는 피부 질환을 지칭한다. 원형탈모증은 두피 및 수염에서 완전 대머리의 원형 패치로 특징지어지는 모발 손실을 지칭한다.
K. 대사 장애
본 발명의 제형 및 방법은 대사 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. TNF α는 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애를 포함하는 매우 다양한 장애의 병태생리학과 관련되어 있다 [Spiegelman and Hotamisligil (1993) Cell 73:625; Chu et al . (2000) Int J Obes Relat Metab Disord. 24:1085; Ishii et al . (2000) Metabolism. 49:1616].
대사 장애는, 신체가 생리학적 기능을 수행하는데 필요한 물질을 처리하는 방법에 영향을 준다. 본 발명의 수많은 대사 장애는 특정 특징을 공유한다. 즉, 이들은 인슐린 저항, 혈당 조절 능력의 결여, 체중 증가, 및 체질량 지수의 증가와 관련이 있다. 대사 장애의 예에는 당뇨병 및 비만이 포함된다. 당뇨병의 예에는 제1형 진성 당뇨병, 제2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신경병증, 말초 신경병증, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 궤양화, 망막증 궤양화, 당뇨성 거대혈관병증 및 비만이 포함된다. 본 발명의 제형 및 방법으로 치료될 수 있는 대사 장애의 예가 하기에서 더욱 상세히 기술된다:
1. 당뇨병
본 발명의 제형 및 방법은 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 당뇨병의 병태생리학와 관련되어 있다 [참조: Navarro J.F., Mora C., Maca, Am J Kidney Dis. 2003 Jul;42(1):53-61; Daimon M et al ., Diabetes Care. 2003 Jul;26(7):2015-20; Zhang M et al ., J Tongji Med Univ. 1999;19(3):203-5, Barbieri M et al ., Am J Hypertens. 2003 Jul;16(7):537-43]. 예를 들어, TNF α는 인슐린 저항에 대한 병태생리학과 관련되어 있다. 위장암을 가진 환자에서의 혈청 TNF α수준이 인슐린 저항과 상관이 있다는 것이 밝혀졌다 [참조: McCall, J. et al . Br. J. Surg. 1992; 79: 1361-3].
당뇨병은 이 장애의 2가지의 가장 일반적인 유형, 즉 제I형 당뇨병 및 제II형 당뇨병을 포함하여, 이 둘 모두 신체가 인슐린을 조절할 수 없는 것으로 인해 생긴다. 인슐린은 혈액 중의 증가된 혈당 (글루코스) 수준에 반응하여 췌장에 의해 분비되는 호르몬이다.
본원에서 사용되는 용어 "제1형 당뇨병"은 췌장이 너무 적은 인슐린을 생성하여 혈당 수준을 적절히 조절하지 못하는 경우에 발생하는 만성적 질환을 지칭한다. 제1형 당뇨병은 또한 인슐린 의존형 진성 당뇨병, IDMM, 소아 발병 당뇨병, 및 제I형 당뇨병으로도 지칭된다. 제1형 당뇨병은 췌장 β-세포의 진행성 자가면역 파괴 및 후속적인 인슐린 결핍의 결과이다.
용어 "제2형 당뇨병"은, 종종 신체가 인슐린에 잘 반응하지 못하기 때문에, 췌장이 혈액 글루코스 수준을 정상으로 유지하기에 충분한 인슐린을 생성하지 못하는 경우에 발생하는 만성 질환을 지칭한다. 제2형 당뇨병은 또한 비-인슐린-의존형 진성 당뇨병, NDDM 및 제II형 당뇨병으로도 지칭된다.
당뇨병은 글루코스 투여 내성 시험에 의해 진단될 수 있다. 임상적으로, 당뇨병은 종종 몇몇 기본적 카테고리로 분류된다. 이들 부류의 1차적 예에는 자가면역 진성 당뇨병, 비-인슐린-의존형 진성 당뇨병 (제1형 NDDM), 인슐린-의존형 진성 당뇨병 (제2형 IDDM), 비-자가면역 진성 당뇨병, 비-인슐린-의존형 진성 당뇨병 (제2형 NIDDM), 젊은이들의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY)가 포함된다. 종종 2차적 카테고리로 지칭되는 추가의 카테고리는 당뇨성 증후군을 발생시키거나 발생되도록 하는 어떤 확인가능한 상태에 의해 초래되는 당뇨병을 지칭한다. 2차적 카테고리의 예에는 췌장 질환에 의해 야기되는 당뇨병, 호르몬 이상, 약물- 또는 화학물질-유도된 당뇨병, 인슐린 수용체 이상에 의해 야기된 당뇨병, 유전적 증후군과 관련된 당뇨병, 및 기타 원인의 당뇨병이 포함된다 [참조: Harrison's (1996) 14th ed., New York, McGraw-Hill].
당뇨병은 전술한 카테고리에서 그 자체로 나타나고, 아래의 섹션에서 기술되는 몇몇 합병증을 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 TNF α항체 또는 이의 항체-결합부는 상기에서 확인된 카테고리와 관련된 당뇨병을 치료하는데 사용된다.
당뇨병은 종종 식사, 인슐린 투여, 및 본원에 기술된 각종 의약으로 치료된다. 따라서, 본 발명의 제형은 또한 당뇨병과 통상적으로 관련된 대사 장애 및 통증을 치료하는데 통상적으로 사용되는 제제와 병용하여 투여될 수 있다.
당뇨병은 그 자체로, 당뇨병과 관련된, 하기의 카테고리를 포함하는 다수의 합병증 및 상태에서 나타난다.
a. 당뇨성 신경병증 및 말초 신경병증
본 발명의 제형 및 방법은 당뇨성 신경병증 또는 말초 신경병증을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 당뇨성 신경병증 및 말초 신경병증의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Benjafield et al . (2001) Diabetes Care . 24:753; Qiang, X. et al . (1998) Diabetologia.41:1321-6; Pfeiffer et al . (1997) Horm Metab Res. 29:111].
본원에서 사용되는, 신경 손상-당뇨병으로도 지칭되는 용어 "신경병증"은 고혈당증 (높은 혈당 수준)의 결과로서 신경이 손상된 당뇨병의 통상적 합병증을 지칭한다. 각종 당뇨성 신경병증, 예를 들어 원위 감각운동 다발신경병증, 구심 운동 (focal motor) 신경병증 및 자율 신경병증이 알려져 있다.
본원에서 사용되는, 말초 신경염 및 당뇨성 신경병증으로 공지된 용어 "말초 신경병증"은, 신경이 뇌 및 척수로부터 및 뇌 및 척수로 정보를 전달하지 못하는 것을 지칭한다. 말초 신경병증은 통증, 감각의 상실, 근육 조절 불능과 같은 증상을 일으킨다. 몇몇 경우에, 신경이 혈관, 장 기능 및 기타 기관을 제어하지 못해, 비정상적 혈압, 소화, 기타 기본적 불수의 과정의 상실이 초래된다. 말초 신경병증은 단일 신경 또는 신경 집단에 대한 손상 (단발신경병증)을 수반할 수 있으며, 다중 신경 (다발신경병증)에 영향을 줄 수 있다.
교감 및 부교감 신경의 미엘린화되거나 미엘린화되지 않은 작은 섬유에 영향을 주는 신경병증이 "말초 신경병증"으로 공지되어 있다. 또한 말초 신경염 및 당뇨성 신경병증으로서 공지된 말초 신경병증의 관련 장애는, 신경이 뇌 및 척수로부터 및 뇌 및 척수로 정보를 전달하지 못하는 것을 지칭한다. 이는 통증, 감각의 상실, 및 근육 조절 불능과 같은 증상을 일으킨다. 몇몇 경우에, 신경이 혈관, 장 기능 및 기타 기관을 제어하지 못함으로 인해, 비정상적 혈압, 소화, 기타 기본적 불수의 과정의 상실이 초래된다. 말초 신경병증은 단일 신경 또는 신경 집단에 대한 손상 (단발신경병증)을 수반할 수 있으며, 다중 신경 (다발신경병증)에 영향을 줄 수 있다.
용어 "당뇨성 신경병증"은 고혈당증 (높은 혈당 수준)의 결과로서 신경이 손상된 당뇨병의 통상적 합병증을 지칭한다. 당뇨성 신경병증은 또한 신경병증 및 신경 손상-당뇨병으로도 지칭된다. 각종 당뇨성 신경병증, 예를 들어 원위 감각운동 다발신경병증, 구심 운동 신경병증 및 자율 신경병증이 알려져 있다.
b. 당뇨성 망막병증
본 발명의 제형 및 방법은 당뇨성 망막병증을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 당뇨성 망막병증의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Scholz et al. (2003) Trends Microbiol. 11:171]. 본원에서 사용되는 용어 "당뇨성 망막병증"은 장기간의 당뇨병에 의해 야기되는 눈 망막에 대한 진행성 손상을 지칭한다. 당뇨성 망막병증은 증식성 망막병증을 포함한다. 증식성 망막병증은 또한 신생혈관형성, 망막앞 출혈 및 망막 분리를 포함한다.
진행된 망막병증에서, 소혈관이 망막의 표면상에서 증식한다. 이들 혈관은 취약하고, 출혈하는 경향이 있고, 망막앞 출혈을 일으킬 수 있다. 이러한 출혈은 눈이 잘 보이지 않게 할 수 있으며, 출혈이 흡수되면 섬유 조직은 망막 분리 및 시력 상실을 일으키기 쉬운 형이 된다. 또한, 당뇨성 망막병증은 신생혈관형성, 망막앞 출혈 및 망막 분리를 포함하는 증식성 망막병증을 포함한다. 당뇨성 망막병증은 또한 망막 층 내에서 일어나는 변화를 수반하는 "배경 망막병증"을 포함한다.
c. 당뇨성 궤양화 및 망막병증 궤양화
본 발명의 제형 및 방법은 당뇨성 궤양화 또는 망막병증 궤양화를 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 당뇨성 궤양화의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Lee et al. (2003) Hum Immunol. 64:614; Navarro et al. (2003) Am J Kidney Dis. 42:53; Daimon et al (2003) Diabetes Care. 26:2015; Zhang et al. (1999) J Tongji Med Univ. 19:203; Barbieri et al. (2003) Am J Hypertens. 16:537; Venn et al. (1993) Arthritis Rheum. 36:819; Westacott et al. (1994) J Rheumatol. 21:1710].
본원에서 사용되는 용어 "당뇨성 궤양화"란 당뇨병의 합병증으로서 생긴 궤양을 지칭한다. 궤양은 염증, 감염, 악성 상태, 또는 대사 장애에 의해 야기되는 피부 또는 점막상의 분화구형 병변이다. 통상적으로, 당뇨성 궤양은 팔다리 및 손발, 보다 통상적으로 발에서 발견될 수 있다. 당뇨 상태, 예를 들어 신경병증 및 혈관 기능부족에 의해 야기되는 이들 궤양은 허혈 및 불량한 상처 치유를 유발할 수 있다. 보다 광범위한 궤양화는 골수염으로 진행될 수 있다. 일단 골수염이 발생하면, 항생제만으로 근절시키는 것은 어려우며, 절단이 필요할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "망막병 궤양화"란 눈 및 눈의 망막에 손상을 일으키거나 초래하는 궤양을 지칭한다. 망막병증 궤양화는 망막병증 출혈과 같은 상태를 포함할 수 있다.
d. 당뇨성 거대혈관병증
본 발명의 제형 및 방법은 당뇨성 거대혈관병증을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 당뇨성 거대혈관병증의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Devaraj et al . (2000) Circulation. 102:191; Hattori Y et al . (2000) Cardiovasc Res . 46:188; Clausell N et al . (1999) Cardiovasc Pathol.8:145]. 본원에서 사용되는, "거대혈관 질환"으로도 또한 지칭되는 용어 "당뇨성 거대혈관병증"은 당뇨병으로 인해 생긴 혈관의 질환을 지칭한다. 당뇨성 거대혈관병 합병증은, 예를 들어 대 혈관에 지방 및 혈괴가 축적되고 혈관 벽에 점착하는 경우에 일어난다. 당뇨성 거대혈관병증은 심장 질환, 대뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 고혈당증, 심혈관 질환 및 뇌졸중을 포함한다.
2. 비만
본 발명의 제형 및 방법은 비만을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 비만의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Pihlajamaki J et al . (2003) Obes Res.11:912; Barbieri et al . (2003) Am J Hypertens. 16:537; Tsuda et al . (2003) J Nutr. 133:2125]. 비만은 당뇨병, 졸중, 관상 동맥 질환, 고혈압, 고콜레스테롤, 및 신장 및 담즙 장애로 인해 사람이 병에 걸리거나 죽게 될 위험을 증가시킨다. 또한, 비만은 몇몇 유형의 암에 대한 위험을 증가시킬 수 있으며, 골관절염 및 수면 무호흡증의 발병에 대한 위험 인자일 수 있다. 비만은 본 발명의 항체 단독 또는 당뇨병을 포함한 다른 대사 장애 치료제와 병용하여 치료될 수 있다.
L. 혈관염
본 발명의 제형 및 방법은 혈관염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. TNFα는 각종 혈관염의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Deguchi et al . (1989) Lancet. 2:745]. 본원에서 사용되는 용어 "TNFα 활성이 유해하게 작용하는 혈관염"은 상기 장애를 앓고 있는 피험체에서 TNFα의 존재가 장애의 병태생리학의 원인이거나 장애를 악화시키는데 관여하는 인자인 것으로 밝혀졌거나 의심되는 혈관염을 포함하고자 한다. 이러한 장애는, 예를 들어 상기 질환을 앓고 있는 환자의 생물학적 유액 중의 TNF α 농도의 증가 (예: 피험체의 혈청, 혈장, 활액 등 중의 TNF α농도의 증가) (이는, 예를 들어 상기한 바와 같이 항-TNF α항체를 사용하여 검출될 수 있다)에 의해 입증될 수 있다.
베체트 (Behcet) 병을 포함하여 TNFα 활성이 유해한 다수의 혈관염의 예가 존재한다. 구체적 혈관염의 치료에 있어서 본 발명의 제형 및 방법의 이용이 하기에서 더욱 기술된다. 특정 태양에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 하기에서 기술되는 바와 같이 피험체에게 또 다른 치료제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 제형 및 방법은, TNFα 활성의 억제가 혈관염의 증상 및/또는 진행을 완화시키거나 혈관염을 예방하리라 기대되는, TNFα 활성이 유해한 혈관염을 치료하는데 사용된다. 혈관염을 앓고 있거나 발병할 위험이 있는 피험체는 임상 증상 및 시험을 통하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 혈관염에 걸린 피험체는 종종 호중구의 세포질 내 특정 단백질에 대한 항체, 즉 항-호중구 세포질 항체 (ANCA)를 전개시킨다. 따라서, 몇몇 예에서, 혈관염은 ANCA의 존재를 측정하는 시험 (예: ELISA)에 의해 입증될 수 있다.
혈관염 및 이의 결과는 질환의 유일한 증상일 수 있거나 또 다른 일차 질환의 2차 성분일 수 있다. 혈관염은 단일 기관에 국한되거나 동시에 여러 기관에서 발생할 수 있으며, 증후군에 따라, 모든 크기의 동맥 및 정맥에서 발생할 수 있다. 혈관염은 신체의 모든 기관에서 발생할 수 있다.
혈관염에서 통상 혈관 루멘이 손상되는데, 이는 관련 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈과 관련된다. 이러한 과정으로부터 생길 수 있는 장애의 광범위는, 혈관 (예: 동맥, 정맥, 세동맥, 세정맥, 모세혈관)의 모든 유형, 크기 및 위치가 관련될 수 있기 때문이다. 혈관염은 일반적으로 하기에 기술되는 바와 같이 병에 걸린 혈관의 크기에 따라 분류된다. 일부 소혈관 및 대혈관 혈관염은 중간-크기의 동맥을 관련시킬 수 있으나; 대혈관 및 중간 크기 혈관의 혈관염은 동맥보다 작은 혈관을 관련시키지 않는다. 대혈관 장애에는 거대 세포 동맥염 (또한 관자 동맥염 또는 두개 동맥염으로도 공지됨), 다발성 류마티스성 근육병, 및 다카야스 (Takayasu) 질환 또는 동맥염 (이는 또한 대동맥궁 증후군, 젊은 여성의 동맥염 및 무맥증으로도 알려짐)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 중간 혈관 질환에는 전형적인 결절다발동맥염 및 가와사키 (Kawasaki) 병 (이는 점막피부 림프절 증후군으로 공지됨)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 소혈관 질환의 비-제한적 예에는 베체트 증후군, 베게너 (Wegner) 육아종증, 현미경적 다발성혈관염 (microscopic polyangitis), 과민성 혈관염 (이는 또한 피부 혈관염으로도 공지됨), 소혈관 혈관염, 헤노흐-쇤라인 (Henoch-Schonlein) 자색반, 알레르기성 육아종증 및 혈관염 (이는 또한 처그 스트라우스 (Churg Strauss) 증후군으로도 공지됨)이 포함된다. 기타 혈관염에는 중추 신경계 혈관염, 혈전혈관염 (이는 또한 버거 (Buerger) 질환으로도 공지됨)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고전적 결절다발동맥염 (PAN), 현미경적 PAN, 및 알레르기성 육아종증도 또한 종종 함께 분류되며, 전신성 괴사 혈관염으로 지칭된다. 혈관염에 대한 추가의 설명이 하기에 기술된다:
1. 대혈관 혈관염
하나의 양태에서, 본 발명의 제형 및 방법은 대혈관 혈관염을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "대혈관"은 대동맥 및 주요 신체 부위로 향하는 최대 분지를 의미한다. 대혈관의 예에는 대동맥, 및 이의 분지 및 상응하는 정맥, 예를 들면 쇄골하 동맥, 완두 동맥, 온목 동맥, 무명 정맥, 내부 및 외부 목정맥, 폐 동맥 및 정맥, 대정맥공, 신장 동맥 및 정맥, 대퇴 동맥 및 정맥, 및 목동맥이 포함된다. 대혈관의 혈관염의 예가 하기에 기술된다.
a. 거대 세포 동맥염 (GCA)
본 발명의 제형 및 방법은 거대 세포 동맥염을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 거대 세포 동맥염의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Sneller, M.C. (2002) Cleve. Clin. J. Med. 69:SII40-3; Schett, G., et al . (2002) Ann . Rheum . Dis. 61:463]. 거대 세포 동맥염 (GCA)는 혈관 염증 및 손상과 관련된 혈관염, 특히, 목의 외측 목동맥으로부터 분지하는 대동맥 또는 중간동맥의 염증 및 손상을 지칭한다. GCA는 또한 관자 동맥염 또는 두개 동맥으로도 지칭되며, 노인에게서 가장 일반적인 혈관염이다. 이는 거의 배타적으로 50세 이상의 개체에서 발생하나, 40대 및 더욱 젊은 환자도 많이 보고되었다. GCA는 통상적으로 두개외 동맥에서 발생한다. GCA는 관자 동맥을 포함하여 목동맥의 분지에서 발생할 수 있다. GCA는 또한 다수 위치의 동맥을 관련시킬 수 있는 전신 질환이다.
조직병리학적으로, GCA는 혈관 벽내에 염증성 단핵 세포가 침윤되고 종종 랑한스 (Langhans) 유형의 거대 세포가 형성되는 전층동맥염이다. 내막의 증식, 육아종성 염증 및 내부 탄력판의 분절이 나타난다. 기관 내의 병리학적 소견은 수반되는 혈관과 관련되는 허혈 결과이다.
GCA를 앓고 있는 환자는 예를 들어 발열, 두통, 빈혈, 고도의 적혈구 침감 속도 (ESR)을 포함한 특정 임상 증상을 나타낸다. GCA의 기타 전형적인 증상은 턱 또는 혀의 파행, 두피 압통, 전신 증상, 창백 시신경 유두 부종 (pale optic disc edema) (특히 '백악질 백색' 유두 부종), 및 시력 장애를 포함하다. 진단은 관자 동맥 생검에 의해 확인된다.
b. 류마티스성 다발성 근육통
본 발명의 제형 및 방법은 류마티스성 다발성 근육통을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 류마티스성 다발성 근육통의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Straub, R.H., et al. (2002) Rheumatology (Oxford) 41:423; Uddhammar, A., et al . (1998) Br . J. Rheumatol.37:766]. 류마티스성 다발성 근육통은 중등 내지 중증의 근육통 및 목, 어깨 및 엉덩이의 경직과 관련된, 아침에 가장 잘 느껴지는 질환을 지칭한다. IL-6 및 IL-1β 발현이, 류마티스성 다발성 근육통에 걸린 환자의 대부분의 순환 단세포에서 검출되었다. 류마티스성 다발성 근육통은 독립적으로 발생하거나 혈관의 염증인 GCA와 동시에 또는 선행하여 나타날 수 있다.
c. 다카야스 (Takayasu) 동맥염
본 발명의 제형 및 방법은 다카야스 동맥염을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 다카야스 동맥염의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Kobayashi, Y. and Numano, F. (2002) Intern . Med . 41:44; Fraga, A. and Medina F. (2002) Curr . Rheumatol . Rep.4:30]. 다카야스 동맥염은 대동맥 또는 이의 주요 분지의 염증으로 특징지어지는 혈관염을 지칭한다. 다카야스 동맥염 (이는 또한 대동맥궁 증후군, 젊은 여성의 동맥염 및 무맥증으로도 지칭됨)은 흉부 및 복부 대동맥 및 이의 주요 분지 또는 폐 동맥을 감염시킨다. 대동맥 벽 및 이의 분지 (예: 목동맥, 무명동맥 및 쇄골하 동맥)의 섬유성 비후는 대동맥 궁으로부터 생기는 혈관의 루멘 크기를 감소시킬 수 있다. 이러한 상태는 또한 통상적으로 신장 동맥에 영향을 끼친다.
다카야스 동맥염은 주로 젊은 여성, 특히 아시아계의 통상적으로 20 내지 40세의 여성에서 발생하며, 권태감, 관절통 및 사지 파행의 점직적 발병이 나타날 수 있다. 대부분의 환자는 비대칭적으로 감소된 맥박을 나타내며, 통상적으로 팔에서 차등적 혈압이 수반된다. 관상 동맥 및/또는 신장 동맥 협착증이 일어날 수 있다.
다카야스 동맥염의 임상적 특징은 초기 염증 질환의 특징과 후기 질환의 특징으로 구분될 수 있다. 다카야스 질환의 초기 염증 상태의 임상적 특징은 권태감, 낮은 발열, 체중 감소, 근육병, 관절통, 및 다형 홍반이다. 다카야스 질환의 후기 상태는 동맥의 섬유성 협착증 및 혈전증으로 특징지어진다. 주로 발생하는 임상적 특징은 허혈 현상, 예를 들어 약하고 비대칭적인 동맥 맥박, 팔 사이에서의 혈압의 차이, 시력 장애, 예를 들어 암점 및 반맹, 기타 신경학적 특징, 예를 들어 현기증, 실신, 반부전마비 또는 졸중이다. 상기 임상적 특징은 동맥 협착증 및 혈전증에 기인한 허혈로부터 발생한다.
2. 중간 혈관 질환
본 발명의 제형 및 방법은 중간 혈관 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 용어 "중간 혈관"은 주요 내장 동맥인 혈관을 지칭하는데 사용된다. 중간 혈관의 예에는 장간막 동맥 및 정맥, 장골 동맥 및 정맥 및 상악골 동맥 및 정맥이 포함된다. 중간 혈관 혈관염의 예가 하기에 기술된다.
a. 결절성 다발성 동맥염
본 발명의 제형 및 방법은 결절성 다발성 동맥염을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 결절성 다발성 동맥염의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: (DiGirolamo, N., et al. (1997) J. Leukoc. Biol. 61:667]. 결절성 다발성 동맥염 또는 결절성 동맥주위염은 변이 (rogue) 면역세포에 의해 공격을 받아 소동맥 및 중간 크기 동맥이 붓고 손상되어진 중증의 혈관 질환을 지칭한다. 결절성 다발성 동맥염은 통상적으로 어린이보다는 성인에서 빈번히 발생한다. 이는, 감염된 동맥이 적절한 혈액 공급 없이 충분한 산소 및 영양분을 받지 못하기 때문에, 병에 걸린 동맥에 의해 공급되는 조직을 손상시킨다.
결절성 다발성 동맥염에 걸린 환자에서 나타나는 증상은 일반적으로 감염된 기관, 종종 피부, 심장, 신장 및 신경계의 손상으로 인한 것이다. 결절성 다발성 동맥염의 전신 증상은 발열, 피로, 식욕의 상실, 및 체중 감소를 포함한다. 근육궁 (근육통) 및 관절궁 (관절통)이 통상적이다. 결절성 다발성 동맥염에 걸린 피험체의 피부는 또한 발진, 부기, 궤양 및 종괴 (결절 병변)를 나타낼 수 있다.
고전적인 PAN (결절성 다발성 동맥염)은 신장 및 내장 동맥의 병발이 통상적인 소형 내지 중형의 근육 동맥염의 전신 동맥염이다. 복부 혈관은 PAN 환자의 50%에서 동맥류 또는 폐색을 가진다. 고전적인 PAN는 폐 동맥과는 관련이 없으나, 기관지 혈관은 관련될 수 있다. 육아종, 현저한 호산구증가증 및 알레르기 체질은 상기 증후군의 일부가 아니다. 비록 모든 기관계가 관련될 수 있으나, 가장 통상적인 증상은 말초 신경병증, 다발홑신경염, 장 허혈, 신장 허혈, 고환 통증 및 그물울혈반을 포함한다.
b. 가와사키 (Kawasaki) 질환
본 발명의 제형 및 방법은 가와사키 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 가와사키 질환의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Sundel, R.P. (2002) Curr . Rheumatol. Rep. 4:474; Gedalia, A.(2002) Curr. Rheumatol . Rep. 4:25]. 비록 가와사키 질환의 원인이 알려지지는 않았지만, 관상 동맥의 급성 염증과 관련되므로, 이는 이 질환과 관련된 조직 손상이 프로염증성 (proinflammatory) 제제, 예를 들어 TNFα에 의해 매개될 수 있음을 제시한다. 가와사키 질환은 점막, 림프절, 혈관의 내층 및 심장에서 발생하는 혈관염을 지칭한다. 가와사키 질환은 또한 점막피부 림프절 증후군, 점막피부 림프절 질환 및 소아 다발동맥염으로도 지칭된다. 가와사키 질환에 걸린 피험체는 심근염 및 심장막염을 유발할 수 있는 관상 동맥을 종종 수반하는 혈관염이 발병시킬 수 있다. 종종 급성 염증은 감소하지만, 관상 동맥은 동맥류 및 혈전증을 일으킬 수 있으며, 심근 경색을 유발할 수 있다.
가와사키 질환은, 경부 림프절의 팽대, 갈라진 입술, 및 "딸기 혀"를 수반한 손바닥 및 발바닥의 부종과 관련이 있는 열성 전신 혈관염이다. 염증 반응이 전신의 혈관에서 발견되지만, 최종-기관 손상의 가장 일반적인 부위는 관상 동맥이다. 가와사키 질환은 주로 5세 이하의 어린이에서 발병한다. 일본에서 가장 많이 발병하였으나, 서방에서 점점 더 인정되고 있으며, 현재는 미국 어린이의 후천성 심장 질환의 주요 원인이다. 가와사키 질환의 가장 심각한 합병증은, 치료받지 않은 환자의 1/3에서 일어나는 관상 동맥염 및 동맥류 형성이다.
3. 소혈관 질환
본 발명의 제형 및 방법은 소혈관 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 TNFα 항체는 소혈관 혈관염에 걸린 피험체를 치료하는데 사용된다. 용어 "소혈관"은 세동맥, 세정맥 및 모세혈관을 지칭하는데 사용된다. 세동맥은 1 또는 2층의 평활근 세포만을 포함하고, 모세관 망에서 끝나고 이와 연결되는 동맥이다. 세정맥은 모세관 망으로부터 정맥으로 혈액을 운반하고, 모세관은 세동맥과 세정맥을 연결한다. 소혈관 혈관염의 예가 하기에 기술된다.
a. 베체트 (Behcet) 질환
본 발명의 제형 및 방법은 베체트 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 베체트 질환의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Sfikakis, P.P. (2002) Ann. Rheum. Dis. 61:ii51-3; Dogan, D. and Farah, C. (2002) Oftalmologia. 52:23]. 베체트 질환은 전신의 혈관 염증과 관련된 만성 질환이다. 베체트 질환은 또한 다양한 유형의 피부 병변, 관절염, 장 염증, 및 수막염 (뇌 및 척수의 막의 염증)을 일으킬 수 있다. 베체트 질환의 결과로서, 이 질환에 걸린 피험체는 전신의 조직 및 기관, 예를 들어 위장관, 중추 신경계, 혈관계, 폐, 및 신장에 염증을 가질 수 있다. 베체트 질환은 여성보다는 남성에서 3배 이상 일반적이며, 동 지중해 및 일본에서 더욱 일반적이다.
b. 베게너 (Wegener) 육아종증
본 발명의 제형 및 방법은 베게너 육아종증을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 베게너 육아종증의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Marquez, J., et al . (2003) Curr. Rheumatol . Rep. 5:128; Harman, L.E. and Margo, C.E. (1998) Surv . Ophthalmol . 42:458]. 베게너 육아종증은 상부 호흡관(코, 공동 및 귀), 폐 및 신장에서 혈관 염증을 일으키는 혈관염을 지칭한다. 베게너 육아종증은 또한 중간선 육아종으로도 지칭된다. 베게너 육아종증은 호흡관과 관련된 육아종 염증, 및 소혈관 내지 중간 크기 혈관에서 발생하는 괴사성 혈관염을 포함한다. 베게너 육아종증에 걸린 피험체는 종종 관절염 (관절 염증)을 가진다. 또한, 사구체신염이 병에 걸린 피험체에서도 존재할 수 있으며, 사실상 모든 기관이 관련될 수 있다.
c. 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군
본 발명의 제형 및 방법은 처그-스트라우스 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 종양 괴사 인자는 처그 스트라우스 증후군의 병태생리학과 관련되어 있다 [참조: Gross, W.L (2002) Curr. Opin. Rheumatol. 14:11; Churg, W.A. (2001) Mod. Pathol. 14:1284]. 처그-스트라우스 증후군은 전신적이고 천식 및 호산구증가증의 초기 증상을 보이는 혈관염이다. 처그-스트라우스 증후군은 또한 알레르기성 육아종 및 혈관염으로도 지칭되며, 비염, 천식 및 호산구증가증의 환경에서 나타난다. 부비동염 및 페 침윤물이 또한 폐 및 심장에서 주로 발생하는 처그-스트라우스 증후군에서 생긴다. 말초 신경병증, 관상 동맥염 및 위장 병발이 통상적이다.
M. 기타 질환
본 발명의 제형 및 방법은 TNF-알파 활성이 유해한 다양한 기타 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. TNF-알파 활성이 병태생리학에 관련되어 있어 본 발명의 항체 또는 항원 부분을 사용하여 치료될 수 있는 기타 질환 및 장애의 예에는 염증 골 장애 및 골흡수 질환 [참조: Bertolini. D. R., et al . (1986) Nature 319:516-518; Konig, A. et al. (1988) J. Bone Miner. Res. 3:621-627; Lerner, U. H. and Ohlin, A. (1993) J. Bone Miner. Res. 8:147-155; Shanlar. G. and Stem, P. H. (1993) Bone 14:871-876], 알콜성 간염을 포함한 간염 [참조: McClain, C. J. and Cohen, D. A. (1989) Hepatology 9:349-351; Felver, M. E., el al. (1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14:255-259; Hansen, J., el al. (1994) Hepatology 20:461-474], 바이러스성 간염 [참조: Sheron, N., et al. (1991) J. Hepatol. 12:241-245; Hussain, M. J., et al . (1994) J. Clin. Pathol. 47:1112-1115], 및 격증 간염; 응고 장애 [참조: van der Poll, T., el al. (1990) N. Engl. J. Med. 322:1622-1627; van der Poll, T., et al. (1991) Prog. Clin. Biol. Res. 367:55-60], 범 (bums) [참조: Giroir, B. P., el al. (1994) Am. J. Physiol. 267:H 118-124; Liu. X. S., el al. (1994) Burns 20:40-44], 재관류 손상 [참조: Scales. W. E., et al. (1994) Am. J Physiol. 267:G1122-1127; Serrick, C., el al. (1994) Transplantation 58:1158-1162; Yao, Y. M., et al. (1995) Resuscitation 29:157-168], 켈로이드 형성 [참조: McCauley, R. L., et al. (1992) J. Clin. Immunol. 12:300-308], 흉터 조직 형성; 발열; 치주 질환; 비만 및 방사선 독성을 포함한다.
본 발명의 제형 및 방법으로 치료될 수 있는 기타 장애의 예가 문헌 [참조: US20040126372 및 US6258562, 각각 본원에 참조로 인용됨]에 기술되어 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형 및 방법은 류마티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 강직성 척추염의 치료에 사용된다. 분리된 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙)을 포함하는 본 발명의 제형은 류마티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 강직성 척추염의 치료에 효과적인 복용 계획 또는 투여 용량에 따라 사람 피험체에 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 중의 약 40 mg 용량의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙) (예: 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.4 mL)는 류마티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 강직성 척추염을 치료하기 위해 격주로 사람 피험체에게 투여된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 중의 약 80 mg 용량의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙) (예: 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.8 mL)는 류마티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 강직성 척추염을 치료하기 위해 격주로 사람 피험체에게 투여된다. 하나의 양태에서, 제형은 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 또는 건선성 관절염의 치료를 위해 격주로 (본원에 참조로 인용된 US20030235585에 기술되는 투여 방법 참조) 피하 투여된다. 하나의 양태에서, 제형은 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 또는 건선성 관절염의 치료를 위해 매월 피하 투여된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 크론 질환 또는 궤양성 결장염을 치료하는데 사용된다. 분리된 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙)를 포함하는 본 발명의 제형은 크론 질환을 치료하는데 효과적인 복용 계획 및 투여 용량에 따라 사람 피험체에게 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 중의 약 160 mg 용량의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙) (예: 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 1.6 mL)는 크론 질환을 치료하기 위해서 사람 피험체에게 먼저 약 1일에 투여된 다음, 2주 후에 80 mg의 후속 용량의 항체 (예: 본 발명의 100 mg/mL 제형 0.8 mL)가 투여되고, 이어서 격주로 약 40 mg (예: 본 발명의 100 mg/mL 제형 0.4 mL)이 투여된다. 하나의 양태에서, 제형은 크론 질환 또는 궤양성 결장염을 치료하기 위해서 유도 용량(들) 및 유지 용량(들)을 포함하는 다중 가변 용량 요법에 따라 피하 투여된다 [참조: US20060009385 및 US20090317399, 본원에 참조로 인용됨]. 하나의 양태에서, 제형은 크론 질환 또는 궤양성 결장염을 치료하기 위해서 격주 또는 매월 피하 투여된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 중의 약 80 mg 용량의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙) (예: 본 발명의 100 mg/mL 제형 0.8 mL)는 크론 질환 또는 궤양성 결장염을 치료하기 위해 사람 피험체에게 매월 투여된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 건선을 치료하는데 사용된다. 분리된 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙)을 포함하는 본 발명의 제형은 건선의 치료에 효과적인 복용 계획 또는 투여 용량에 따라 사람 피험체에 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 중의 약 80 mg 초기 용량의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙) (예: 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.8 mL)가 사람 피험체에게 투여되고, 초기 용량 후 1주부터 격주로 40 mg의 후속 용량의 항체 (예: 본 발명의 100 mg/mL 제형 0.4 mL)가 투여되고, 이어서 격주로 약 40 mg (예: 본 발명의 100 mg/mL 제형 0.4 mL)이 투여된다. 하나의 양태에서, 제형은 건선을 치료하기 위해서 유도 용량(들) 및 유지 용량(들)을 포함하는 다중 가변 용량 요법에 따라 피하 투여된다 [참조: US 20060009385 및 WO 2007/120823, 각각 본원에 참조로 인용됨]. 하나의 양태에서, 제형은 건선을 치료하기 위해 격주 또는 매월 피하 투여된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 중의 약 80 mg 용량의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙) (예: 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.8 mL)는 건선을 치료하기 위해 매월 사람 피험체에게 투여된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제형은 소아기 특발성 관절염 (JIA)을 치료하는데 사용된다. 분리된 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙)을 포함하는 본 발명의 제형은 JIA의 치료에 효과적인 복용 계획 또는 투여 용량에 따라 사람 피험체에 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 중의 20 mg의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.2 mL)는 JIA를 치료하기 위해서 15 kg (약 33 lbs) 내지 30 kg (66 lbs) 미만의 체중이 나가는 피험체에게 격주로 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 제형 중의 40 mg의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.4 mL)는 JIA를 치료하기 위해서 30 kg (66 lbs) 이상의 체중이 나가는 피험체에게 격주로 투여된다. 하나의 양태에서, 제형은 JIA를 치료하기 위해서 중량-기준 고정 용량으로 (본원에 참조로 인용된 미국 특허원 공개 번호 20090271164 참조) 피하 투여된다. 하나의 양태에서, 제형은 JIA를 치료하기 위해서 격주 또는 매월 피하 투여된다.
하나의 양태에서, 분리된 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙)는 유해한 TNFα활성과 관련된 장애를 치료하기 위해서 사람 피험체에게 매월 복용 계획에 따라 투여될 수 있으며, 이로써 항체는 매월 1회 또는 4주마다 1회 투여된다. 상술된 바와 같이, 본 발명의 제형 및 방법을 사용하여 매월 복용 계획에 따라 치료될 수 있는 장애의 예에는 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, JIA, 건선, 크론 질환, 궤양성 결장염, 화농성 한선염, 거대 세포 동맥염, 베체트 질환, 유육종증, 당뇨병 망막병증 또는 건선성 관절염이 있으며, 이로 제한되지 않는다. 따라서, 분리된 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 아달리무맙)를 포함하는 본 발명의 제형은 유해한 TNFα활성과 관련되는 장애를 치료하기 위해 사람 피험체에게 매월 복용 계획에 따라 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 중의 80 mg의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.8 mL)는 유해한 TNFα활성과 관련되는 장애를 갖는 피험체에게 투여된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제형 중의 80 mg의 사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부 (예: 본 발명의 100 mg/mL 항체 제형 0.8 mL)는유해한 TNFα활성과 관련되는 장애를 치료하기 위해서 피험체에게 매월 또는 격주로 투여된다.
본원에서 기술되는 투여 용량은 단일 용량 (예: 0.4 mL 중 40 mg 또는 0.8 mL 중 80 mg의 단일 용량)으로 전달되거나, 달리 다수 용량 (예: 160 mg 용량의 전달을 위해 4회의 40 mg 용량 또는 2회의 80 mg 용량)으로 전달될 수 있다.
분리된 사람 TNFα 항체 또는 이의 항원-결합부 (아달리무맙)을 포함하는 본 발명의 제형은 또한 추가의 치료제와 병용하여 피험체에게 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 제형은 류마티스성 관절염을 치료하기 위해 메토트렉세이트 또는 기타 질환 변형 항-류마티스성 약물 (DMARD)과 병용하여 사람 피험체에 투여된다. 또 다른 양태에서, 제형은 JIA를 치료하기 위해 메토트렉세이트 또는 기타 질환 변형 항-류마티스성 약물 (DMARD)과 병용하여 사람 피험체에 투여된다. 추가의 병용 요법이 문헌 [참조: 미국 특허 번호 6,258,562 및 7,541,031; 및 미국 특허원 공개 번호 US20040126372, 이들 모두의 전체 내용이 본원에 참조로 인용됨]에 기술되어 있다.
사람 TNF-알파 항체 또는 이의 항원-결합부을 포함하는 본 발명의 제형은 또한 이전에 TNF 억제제 치료가 실패했던 피험체, 예를 들어 인플릭시맙에 대한 반응성이 상실되거나 이에 내성이 있는 피험체를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 설명되며, 추가의 제한으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1: 고농도 항- TNF α 항체 제형은 주사 통증을 감소시킨다
사람 항-TNFα 항체, 예를 들어 아달리무맙의 피하 투여와 관련된 통증이 보고되어 있다. 위약-조절된 시도에서, 아달리무맙으로 처리된 환자 중 20%는 주사 부위 반응 (홍반 및/또는 가려움, 출혈, 통증 또는 부기)을 나타내었으며, 이는 위약 투여된 환자 중 14%와 비교된다. 대부분의 주사 부위 반응은 경증이며, 일반적으로 약물 중단을 필요로 하지 않는다.
아달리무맙과 관련된 2가지의 주요한 주사 통증에는 바늘 스틱과 관련된 통증 및 약물의 조직으로의 주사와 관련된 통증이 있다. 주사-관련된 통증은 아달리무맙 제형 및/또는 약물 용적과 관련될 수 있다. 하기 연구는 다양한 제형이 아달리무바브의 피하 전달 후 주사 통증에 영향을 끼치는 지의 여부를 조사하였다.
재료 및 방법
연구 설계
본 연구의 일차 목표는 PHYSIOLISTM 사전 충전식 시린지 중의 3가지의 고농도 (100 mg/mL) 아달리무맙 제형의 주사-관련된 통증을 통용되는 사전 충전식 시린지 중의 통용되는 (50 mg/mL) 아달리무맙 시판 제형과 비교하고; 3가지의 고농도 (100 mg/mL) 아달리무맙 제형의 생체이용률을 통용되는 (50 mg/mL) 아달리무맙 시판 제형과 비교하여 평가하는 것이었다. 본 연구의 제2 목표는 4가지 아달리무맙 제형 모두의 안전성 (safety) 및 내성 (tolerability)을 평가하는 것이었다.
연구 적격 기준을 만족시키는 200명의 건강한 성인 남자 및 여자 피험체를 조사에 참여시키기 위해 모집하였다. 일반적으로, 본 연구는 무작위 병렬군 설계에 따라 수행되었다. 통증 평가 데이터는 바람직하게는 200명 피험체 모두로부터 얻었다. 약동학 (PK) 평가는 처음 100명 정도의 피험체에 대해서만 수행되었다.
각각의 처리 그룹으로부터의 피험체는 사전 충전식 시린지를 통해 아달리무맙 40 mg가 한번 피하 주사되도록 계획되었다. 표 1에 제시되는 바와 같이 4가지 제형 각각에 대해 하나씩인 4개의 처리 그룹으로 나누었다. 선별 기준에 따르는 피험체를 표 1에 제시된 4개의 처리 그룹 중 하나의 그룹에 대략 동일한 수로 무작위 배정하였다.
3가지 고농도 제형 (F1, F3, 및 F4) 각각은 PHYSIOLISTM 사전 충전식 시린지에 0.4 mL의 용액 중 40 mg의 아달리무맙을 포함하였다. F1, F3, 및 F4는 통용되는 사전 충전식 시린지에 0.8 mL의 용액 중 40 mg의 아달리무맙을 갖는 통용되는 아달리무맙 시판 제형과 비교되었다. 각각의 제형에 대한 성분이 하기 표 1에 나타나 있다. 표 1에 기술된 제형은 또한 하기 실시예 2 내지 7에 기술된 제형과 관련이 있다.
Figure 112013051337726-pct00001
본 연구에서의 모든 참가 기준 및 등록을 만족시키는 제1의 약 100명의 피험체를 각각의 그룹의 피험체 수가 대략 동일한 4개의 처리 그룹으로 무작위로 나누고 코호트 (Cohort) 1 또는 코호트 2로 참여시켰다. 본 연구에서의 모든 참가 기준 및 등록을 만족시키는 제2의 약 100명의 피험체를 각각의 그룹의 피험체 수가 대략 동일한 4개의 처리 그룹으로 무작위로 나누고 코호트 3 내지 5로 참여시켰다. 코호트 번호는 하기 표 2에 기술되는 바와 같이 피험체가 약동학 (PK) 및 통증 평가를 갖는지 또는 단지 통증 평가를 갖는지를 구체화한다.
Figure 112013051337726-pct00002
약동학 샘플 수집 및 통증 평가를 약 100명의 환자인 제1의 2개의 코호트 (코호트 1 및 2)에 있는 모든 피험체에 대해 수행하였다. 코호트 3 내지 5의 피험체는 단지 통증 평가에만 참여하였으며, 이들 피험체에 대해서는 약동학 샘플을 수집하지 않았다. 안전성 및 내성은 5개 코호트 모두의 모든 피험체에서 평가되었다. 각각의 피험체를 무작위로 배치하고 연구 1일에 아달리무맙을 1회 주사하였다. 각각의 용량의 연구 약물을 적합한 사이트 직원이 적절한 주사 방식에 따라 사전 충전시 주사기를 통해 피하 투여하였다. 배꼽에 대해 오른쪽으로 2인치의 복부에 피하 주사하였다. 질문서는 가능한 한 자주 주사를 놓은 직원이 아닌 다른 연구 직원이 실시하였다.
코호트 1 및 2의 피험체 (약동학 및 통증 평가)를 연구 사이트로 제한하고 약 10일 (9일 밤) 동안 감독하였다. 각각의 피험체에 대한 제한은 연구 -1일 (투약일 전 1일)에 시작하고, 192시간의 혈액 샘플을 수집한 후 제한을 마치고, 연구 9일에 연구 절차를 끼워 넣었다. 외래환자로 방문하는 피험체에 대해 투약 후 연구 57일 동안 내내 일련의 혈액 샘플을 수집하였다. 안전성 및 내성을 연구 동안 내내 평가하였다. 코호트 3 내지 5 (통증 평가 단독)의 피험체를 연구 사이트에 제한하고, 약 3일 (2일 밤) 동안 감독하였다. 각각의 피험체에 대한 제한은 연구 -1 (투약일 전 1일)에 시작하고, 연구 2일에 작성된 연구 절차 후 제한을 마쳤다. 안전성 및 내성을 연구 동안 내내 평가하였다.
생체이용률 및 AAA 검사에 추가하여, 내성은 바람직하게는 하기와 같이 평가되었다:
1) 연구 1일, 주사 직후: 평가 모듈이 피험체에 의해 작성되었다.
2) 연구 1일, 주사 후 약 10분: 드레이즈 등급 (출혈, 점상출혈, 홍반, 부종 및 소양증)이 자격을 갖춘 사이트의 직원에 의해 평가되었다.
3) 연구 1일, 주사 후 약 15분: 통증 평가 모듈이 피험체에 의해 작성되었다.
4) 연구 1일, 주사 후 약 30분: 통증 평가 모듈 및 드레이즈 등급 평가가 각각 피험체 및 자격을 갖춘 사이트의 직원에 의해 작성되었다.
처리 그룹에서의 피험체의 인구 통계는 하기 표 3에 나타난 바와 같다:
Figure 112013051337726-pct00003
제형
3가지의 새로운 고농도 제형(본원에서 제형 1, 3, 또는 4; 또는 각각 F1, F3, 또는 F4으로 지칭됨)을 시판 50 mg/mL 아달리무맙 제형과 비교 연구하였다. 이들 제형 각각의 조성이 하기 표 4 내지 7에 열거되어 있다.
Figure 112013051337726-pct00004
Figure 112013051337726-pct00005
Figure 112013051337726-pct00006
Figure 112013051337726-pct00007
연구 약물 투여
다양한 제형의 연구 약물 (아달리무맙)를 연구 1일 0시에 아침에 투여하였다. 4개의 처리 그룹이 그룹 A, B, C 및 D로서 상기 표 1에 나타나 있다. 각각의 처리 그룹의 피험체에 사전 충전식 시린지를 통해 단일 아달리무맙 제형만을 피하 주사하였다.
2가지 유형의 주사기를 본 연구에 사용하였다. 통용되는 시판 유리 사전 충전식 시린지 (("통용되는 사전 충전식 시린지")는 참조의 통용되는 아달리무맙 시판 제형 (0.8 mL 용액 중의 40 mg의 아달리무맙)에 대해 사용되었으며, PHYSIOLISTM 사전 충전식 시린지는 3가지 고농도 시험 제형 (0.4 mL 용액 중의 40 mg의 아달리무맙)에 대해 사용되었다. PHYSIOLISTM 사전 충전식 시린지는 29 게이지 바늘을 가지며 (통용되는 사전 충전식 시린지는 27 게이지 1/2 인치 길이 고정 바늘을 가짐), 라텍스-비함유 바늘 보호막 및 침출물을 최소화하기 위해 코팅된 플런저 스토퍼를 갖는다.
통증 시험: 통증 등급
통증 시각 상사 척도는 통증 감각을 정량적으로 평가하는데 이용되었다. 하기 교시에 따라 통증 시각 상사 척도(VAS)를 평가하였다:
통증 등급은 주사 후 3번의 상이한 시간에 피험체에게 실시되었다: 연구 1일에 주사 직후, 주사 후 15분 및 주사 후 30분. 통증 등급을 피험체에게 보이고 이해시켰으며, 피험체에게 통증 등급에 있는 선을 따라 하나의 곧은 수직 마크를 두어 주사 부위에서의 통증의 현재 수준을 나타내도록 하였다. 0 표시는 통증 없음을 의미하고, 최고 스코어 (10)는 "최악의 상상가능한 통증"을 나타낸다. 본 연구에 사용된 예시적인 통증 등급은 하기와 같다:
Figure 112013051337726-pct00008
통증의 정성 평가
통증 등급을 마친 후, 통증 정성 평가를 주사 후 3번 실시하였다: 연구 1일에 주사 직후, 주사 후 15분 및 주사 후 30분. 본 연구에 사용된 통증의 예시적 정성 평가가 하기에 나타나 있다:
주사 부위에서의 통증의 현재 수준을 기술하는 것을 모두 선택한다:
전격 통증
예리한 통증
찌르는 통증
둔함
불쾌
압박
쑤심
쓰림
국지적 화끈거림
기타___________________________________________________________
또는
나는 현재 나의 주사 부위에서 어떠한 불편도 없다.
바늘 통증 평가
통증 정성 평가를 마친 후, 바늘 통증 평가를 주사 직후 실시하였다. 본 연구에 이용된 예시적 바늘 통증이 하기에 나타나 있다:
바늘이 피부에 진입하는 것으로부터의 통증과 주사된 용액으로부터의 통증 간의 차이를 말할 수 있었는가?
예
아니오
a. 예인 경우, 대부분의 통증이 피부에 진입하는 바늘에 의해 야기되었는가 아니면 주사된 용액에 의해 야기되었는가?
대부분의 통증이 바늘 진입에 의해 야기되었다.
대부분의 통증이 주사된 용액에 의해 야기되었다.
드레이즈 등급
자격을 갖춘 사이트 직원이 연구 1일에 주사 후 약 10분 및 30분에 각각의 피험체에 대해 본 평가를 마쳤다.
주사 부위의 출혈/점상 출혈:
ㆍ 0: 없음
ㆍ 1: 고립됨; 5 이하의 점상 출혈
ㆍ 2: 고립되나 5 초과의 점상 출혈
ㆍ 3: 많은 점상 출현, 일부 연합
ㆍ 4: 표면에 혈액 스폿
ㆍ 5: 명백한 출혈
주사 부위의 홍반
ㆍ 0: No 홍반
ㆍ 1: 매우 약한 (간신히 인지할 수 있는) 홍반
ㆍ 2: 윤곽이 분명한 홍반
ㆍ 3: 중등도 내지 중증도 홍반
ㆍ 4: 중증도 홍반 (beet redness)
주사 부위의 부종
ㆍ 0: 부종 없음
ㆍ 1: 매우 약한 (간신히 인지할 수 있는) 부종
ㆍ 2: 약한 부종 (약간 부품으로써 윤곽이 분명해진 부위의 가장자리)
ㆍ 3: 중등도 부종 (약 1 mm 부품)
ㆍ 4: 중증도 부종 (1 mm 초과 부품, 주사 부위 이상으로 확대됨)
주사 부위의 가려움
ㆍ 0: 가려움 없음
ㆍ 1: 가끔 가려움
ㆍ 2: 항상 가려움
결과
아달리무맙의 전달이 개선될 수 있었는지의 여부를 측정하기 위해 새로운 고농도 제형을 개발하였다. 하기에 나타나 있는 바와 같이, 제형 F1, F3 및 F4는 통용되는 시판 아달리무맙 제형과 비교하여 1/2 용적 (즉, 0.4 mL 대 0.8 mL) 및 2배의 단백질 농도 (100 mg/mL 대 50 mg/mL)를 가지며, 또한 상이한 부형제 조성을 갖는다. 본원에 기술된 실험은 새로운 제형 중 어떠한 것이 통용되는 시판 아달리무맙 제형보다 우수한 지를 평가하기 위해 설계되었다.
통증 시각 상사 척도는 주사 부위 통증을 평가하기 위해 선택되었으며, 제형 조성물의 통증 감각에 대한 영향을 평가하는데 이용되었다. 또한, 다양한 새로운 아달리무맙 100 mg/mL 제형의 내성을 통용되는 시판 제형 (50 mg/mL 아달리무맙 제형)과 비교하였다. 본 실시예의 데이터는 새로운 제형, 특히 제형 3 (F3)이 통용되는 시판 제형에 비해 통증을 상당히 감소시킨다는 놀라운 발견을 지지한다. 놀랍게도, F3은 또한 제형 F1 및 F4에 비해 통증을 상당히 감소시켰다.
구체적으로, 도 1은 고농도 제형 1 및 3의 투여가 다른 처리 그룹 (F4 및 통용되는 시판 제형)에 비해 주사 후 모든 시점에서의 통증 평가에서 상당한 감소를 초래한다는 것을 도시한다. 하기의 표 8은 각각의 데이터를 요약하며, F1, F3 및 F4 제형을 0.8 mL의 50 mg/mL 시판 제형과 비교하여 나타낸다.
표 8에 기술되어 있는 바와 같이, 통용되는 휴미라 제형이 투여된 피험체는 주사 직후 3.29 (2.57) cm의 평균 (SD) 통증 스코어를 보고하였다. 제형 1 및 제형 3에 대한 평균 통증 스코어는 통용되는 휴미라 제형에 대한 것보다 통계학적으로 유의하게 낮았다 (p　<　0.001). 통용되는 휴미라 제형으로부터 예상된 차이는 제형 F1에 대해서는 -1.50 (95%　CI: -2.31 ― -0.69 cm), 제형 3에 대해서는 -2.70 (95%　CI: -3.52 ― -1.89　cm)이었다. 따라서, 처리 A 및 B (고농도 제형 1 및 3)는 주사 부위 통증을 각각 45.6% 및 82.7% 감소시켰다. 대부분의 피험체가 주사 후 15분 및 30분에 통증이 없다고 보고하였으므로, 주사 후 15분 및 30분에 평가된 통증 스코어에 대해서는 통계 시험을 수행하지 않았다. 도 1에 도시되는 바와 같이, 주사 직후 최소/최대 VAS 스코어는 하기와 같다: 제형 F1, 0.00-8.3; 제형 F3, 0.00-2.20; 제형 F4, 0.20-8.70; 및 통용되는 시판 제형, 0.00-10.00.
분명히, 제형 3의 주사와 관련된 통증은 통용되는 시판 제형에 대한 것과 비교하여 극적으로 감소되었다. 구체적으로, 통증 시각 상사 척도(VAS)로 평가된, 주사 직후의 평균 통증값은 통용되는 시판 제형에서의 평균 3.29로부터 제형 3에서의 평균 0.56으로 현저히 감소 (83% 감소)하였다. 사실, 제형 3과 관련된 통증 감소는 상당하여, (통증과 관련하여) 차선인 제형 (제형 1)의 수준 (1.79)로부터도 69% 감소되었다.
마찬가지로, 제형 1에 대한 평균 통증 등급은 1.79로서, 통용되는 시판 제형과 관련된 3.29 통증 등급으로부터 45% 감소되었다.
Figure 112013051337726-pct00009
통증 정성 평가를 모든 4개의 아달리무맙 처리에 대해서 주사 직후, 주사 후 15분 및 주사 후 30분에 피험체에 대해 수행하였다. 주사 직후, 평가 "불편함이 없음"은 제형 3이 투여된 경우 31명의 피험체 (31/50, 62.0%)에 의해 가장 높은 빈도로 보고되었으며, 그 다음 제형 1이 투여된 경우 19명의 피험체 (19/50, 38.0%)에 의해 보고되었으며, 통용되는 휴미라 제형이 투여된 경우 7명의 피험체 (7/50, 14.0%)에 의해 보고되었으며, 제형 4가 투여된 경우 1명의 피험체 (1/50, 2.0%)에 의해 보고되었다. 주사 직후 불편함을 보고한 환자들 중에는 "찌르는 통증"이 가장 빈번하게 보고되는 감각이었으며, 통용되는 제형 및 제형 4 각각에 대해 30명의 피험체 (30/50, 60%), 제형 1에 대해 16명의 피험체 (16/50, 32.0%) 및 제형 3에 대해 4명의 피험체 (4/50, 8.0%) 였다. 주사 후 15분에 각각의 처리를 받은 대다수의 피험체는 주사 부위에 "불편함이 없다"고 보고하였다.
또한, 연구 사이트 직원은 각각의 피험체의 주사 부위에서의 출혈/점상 출혈, 홍반, 부종 및 가려움을 평가하는데 드레이즈 등급을 이용하였다. 주사 후 10분, 모든 처리 그룹의 대부분의 피험체는 관측된 주사-부위 출혈 또는 점상 출혈, 부종 또는 가려움이 없었다.
4가지 제형 모두 연구 동안 잘 허용되었다. 예비적 부작용 (AE) 데이터에 대한 요약이 하기 표 9에 나타나 있다.
Figure 112013051337726-pct00010
따라서, 상기 데이터는 새로운 100 mg/mL 제형, 특히 제형 1 및 3이 잘 허용되며 통용되는 아달리무맙 제형과 비교하여 유사한 치료학적 용량의 피하 주사 후 주사 부위 통증을 효과적으로 감소시킨다는 것을 입증한다. 제형 3은 시험된 다른 제형에 비해 특히 낮은 VAS 스코어를 가졌다.
VAS 스코어를 이용한 통증 감소는 바늘 크기의 차이와 관련되지 않았다 (통용되는 아달리무맙 시판 제형을 투여하는 데는 27G 바늘을 사용하고, 제형 F1, F3 및 F4를 투여하는데는 29G 바늘을 사용하였다). 특히, 바늘 찌름은 즉각적인 통증 반응을 설명하나, VAS 등급에 의해 측정되는 통증 반응은 수분에 걸쳐 지속되는 통증을 나타내는 것으로서 주사 용액 자체가 대부분의 반응에 기여한다는 것을 입증한다. 또한, 시험 제형 모두 (F1, F3 및 F4)를 동일한 크기 바늘을 사용하여 주사하였으나, F1, F3 및 F4는 매우 상이한 VAS 스코어를 가졌다. 이러한 결과는 또한 제형이 통증 효과에 기여하며 제형을 투여하기 위해 사용되는 바늘의 크기와 구분될 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 2: 고농도 항- TNF α 항체 제형은 사람에서 생체이용률을 증가시킨다
하기 실시예는 건강한 지원자에서 제1상, 단일-맹검, 단일-용량, 병렬군 설계, 무작위 연구를 기술한다 (상기 실시예 1에서 기술된 것과 동일한 연구). 본 연구의 일차 목표는 3가지 고농도 (100 mg/mL) 아달리무맙 제형의 주사-관련된 통증을 통용되는 (50 mg/mL) 아달리무맙 (휴미라) 제형과 비교하고, 3가지 고농도 (100 mg/mL) 아달리무맙 제형의 생체이용률을 통용되는 (50 mg/mL) 아달리무맙 시판 (휴미라) 제형과 비교하여 평가하는 것이었다. 본 연구의 제2 목표는 4가지 아달리무맙 제형 모두의 안전성 및 내성을 평가하는 것이었다.
연구 설계
200명의 건강한 지원자를 본 연구에 참여시켰다. 통증 평가 데이터를 200명 피험체 모두로부터 수집하였다. 아달리무맙 약동학은 처음 100명의 피험체에서 평가되었다. 제형에 대한 설명은 상기 표 1에 나타나 있다.
Figure 112013051337726-pct00011
각각의 처리 그룹으로부터의 피험체에게 연구 1일에 PFS를 통해 40　mg 아달리무맙을 피하 주사하였다. 각각의 용량의 연구 약물을 적합한 사이트 직원이 프로토콜에 기술된 바와 같이 적절한 주사 방식에 따라 사전 충전시 주사기를 통해 피하 투여하였다. 배꼽에 대해 오른쪽으로 2인치의 복부에 피하 주사하였다. 질문서는 가능한 한 자주 주사를 놓은 직원이 아닌 다른 연구 직원이 실시하였다.
결과
약동학 결과 및 결론
단일 피하 용량의 아달리무맙을 투여한 후, 약동학 변수, Tmax, Cmax, AUC0-360 및 AUC0-1344의 중앙값은 처리 A, B (각각 고농도 아달리무맙 제형　1 및 3) 및 D (통용되는 휴미라 제형) 간에 유사하였다. 단일 용량 투여 후, 평균 Tmax는 처리 D에 비해 처리 C (고농도 아달리무맙 제형　4)가 빨랐다 (도 2 및 3). Cmax 및 AUC0-360 값의 중앙값은 처리 D에 비해 처리 C가 컸다 (p < 0.05).
처리　D (시판 휴미라 제형)와 비교한 처리　A, B 및 C (아달리무맙 고농도 제형)의 생체이용률/생물학적 등가성
처리 그룹 A 대 D에 대해, Cmax, AUC0 -360 및 AUC0 -1344 중앙값의 비율에 대한 포인트 추정치는 거의 동일하였으며, 90% 신뢰구간은 0.80 내지 1.25 범위였다. 처리 그룹 B 대 D에 대해, Cmax, AUC0 -360 및 AUC0 -1344 중앙값의 비율에 대한 포인트 추정치는 거의 동일하였으며, 90% 신뢰구간은 0.80 내지 1.25 범위였다. AUC0 -1344에 대해, 처리 B 대 D에 대한 90% 신뢰구간의 상한은 1.25 이상이었다. 처리 C 대 D에 대해, Cmax, AUC0 -360 및 AUC0 -1344 중앙값의 비율에 대한 포인트 추정치는 각각 1.429, 1.309 및 1.170이었으며, 처리 C (제형 4)의 상대적 생체이용률이 더욱 크다는 것을 나타낸다.
Figure 112013051337726-pct00012
약동학 결론
약동학 결과에 기초하는 경우, 처리 A 및 B의 상대적 생체이용률은 통용되는 휴미라 제형인 처리 D와 유사하였다. 처리 C의 상대적 생체이용률은 처리 D와 비교하여 더욱 높았다. 처리 C에 대한 예상치 못한 생체이용률 증가는 피험체에게 투여되는 유효 용량이 감소될 수 있다는 것을 제시한다.
면역원성 결론
12명의 피험체가 연구 시 임의의 시간 동안 양성 AAA 샘플을 가졌으며, 단지 2명의 피험체만이 사전정의된 정의에 따른 양성 AAA로 결정되었다. 작은 샘플 크기 및 AAA 양성 샘플의 상대적으로 유사한 수 때문에, 처리물 간의 면역원성에 대해 어떠한 결론도 내릴 수 없다.
안전성 결론
피험체는 일반적으로 시험된 처리를 잘 견디었다. 연구 과정 동안 어떠한 임상적으로 유의한 치명적인 징후, ECG 또는 실험적 측정도 관측되지 않았다. 대부분의 부작용은 조사자에 의해 연구 약물에 대한 미확인 개연성 또는 개연성 없음 및 경도의 경중도로 평가되었다. 어떠한 부작용도 중증도로 평가되지 않았다.
연구 동안 부작용에 의한 사망, 심각한 부작용 또는 중단이 발생하지 않았다.
개별적인 피험체 변화 및 치명적 징후, ECG 및 실험실 측정을 위한 잠재적인 임상적 유의 값을 포함하는 기타 안정성 분석에 대한 결과에서도 모든 처리 그룹에서 특별한 것이 없었다.
내성
수행된 내성 평가는 통증 평가 모듈 (통증 시각 상사 척도[VAS])의 완성, 통증의 정성 평가 및 바늘 통증 평가 및 드레이즈 등급을 포함하였다.
실시예 3: 고농도 항- TNF α 항체 제형은 사전임상 모델에서 생체이용률을 증가시킨다
하기 연구의 목적은 아달리무맙 시판 제형과는 대조되는 아달리무맙 제형 F4의 약동학을 평가하기 위한 것이다 (상기 제형의 기술에 대해 표 7 참조).
휴미라 (아달리무맙)의 약동학 프로필을 수컷 및 암컷 비글견 (성별 당 2마리/피하 투여 및 2마리 수컷/정맥내 투여, Marshall Bio Resources USA, Inc., North Rose, NY 14516)에 휴미라 시판 제형 (아달리무맙) 및 이전 실시예의 제형 F4 (아달리무맙)에 상응하는 휴미라 시험 제형 단일 피하 (s.c.) 주사 및 대조군으로서 휴미라 시판 제형 정맥내 (i.v.) 주사 후 조사하였다. 투여 용량은 F4에 대해서는 비글견당 40 mg (F4에 대해서는 100 mg/mL, 시판 제형에 대해서는 50 mg/mL)이었다.
아달리무맙 혈청 노출 수준을 측정하기 위해서, 혈액 샘플을 투여 후 (p.a.) 0.083, 4, 24, 48, 96, 168, 240, 312, 384, 456, 528 및 864시간에 수집하였다. 조사된 변수는 임상 징후 (주당 2회) 및 치사율이었다.
대조군 그룹의 한 마리 수컷 동물에서의 점성 배설물을 제외하고는, 어떠한 관련 임상 징후도 관측되지 않았다. 임상 징후의 발생이 하기 표 14 및 15에 요약되어 있다.
이러한 연구에 대한 (하기 표 12에 기술되는) 약동학 결과는 피하 투여 후 생체이용률이 약 80%이며 노출 수준이 피하 투여 후 수컷에서보다 암컷에서 더욱 높은 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 수컷에서 시험 제형의 피하 투여 후 노출 수준이 시판 제형 피하 투여에 비해 더욱 높은 경향을 나타내었다.
Figure 112013051337726-pct00013
Figure 112013051337726-pct00014
Figure 112013051337726-pct00015
Figure 112013051337726-pct00016
실시예 4: 냉동/해동 스트레스에 대한 고농도 항- TNF α 항체 제형의 안정성
하기 실시예는 고농도 제형 F1, F3 및 F4의 안정성을 시판 아달리무맙 제형과 비교한다. 안정성을 냉동/해동 시험으로 조사하였다.
실험 구성
고농도 사람 항-TNFα 항체 제형을 상기 실시예 1의 표 1에 기술되어 있는 바와 같이 제조하였다.
배합 용액을 멸균 여과시키고, 8 x 30 mL PETG 병에 각각 20 mL 담았다. 이 용액은 가시 검사에서 입자를 사실상 포함하지 않았다.
TO에 대한 샘플을 직접적으로 2 내지 8℃ 냉장고에 두었다. 다른 병들은 냉동시키기 위해 -80℃ 큐브에 두었다.
다음날, 병들을 각각 25℃ 및 37℃의 수조에서 해동시켰다.
냉동/해동 사이클을 5회 반복하였다. T0 (임의의 냉동-해동 사이클 전), T1 (1회의 냉동-해동 사이클 후), T3 (3회의 냉동-해동 사이클 후) 및 T5 (5회의 냉동-해동 사이클 후)에서, 분석을 위해 샘플을 취한 후, 2 내지 8℃ 냉장고에 저장하였다.
→ n = 1/4개의 샘플로부터의 포설 지점 (pullpoint)
→ 샘플 용적: 20 mL
→ 냉동/해동: -80℃ / 25℃+37℃
→ 냉동/해동 사이클: 5
상기한 사이클 후, 샘플을 하기 척도 각각을 사용하여 분석하였다: 광학적 외관 (각각의 시점에서); 340 nm에서의 흡광도; 현미경으로 보이는 (subvisible) 입자 (GGDDA에서); 광자-상관-분광학 (PCS); 크기 배제 크로마토그래피 (SEC); 및 이온 교환 크로마토그래피 (IEC).
현미경으로 보이는 입자
현미경으로 보이는 입자의 측정을 Klotz 입자 측정 디바이스로 수행하였다. 그 결과가 표 16에 나타나 있다.
Figure 112013051337726-pct00017
1 μm 이상의 입자 데이터는 T5에서의 휴미라 시판물 및 고농도 (HC) F1에서 많은 입자 로드에 대해 뚜렷한 경향을 보였으며, 이는 완충액 염 또는 염화 나트륨 포함 아달리무맙 제형의 특징적 거동을 반영한다.
Figure 112013051337726-pct00018
10 μm 이상 및 25 μm 이상의 입자에 대한 현미경으로 보이는 입자수는 매우 낮았다. 냉동/해동 사이클화가 현미경으로 보이는 입자의 수를 증가시키지 않았으며, 이는 시험된 제형이 유리한 안정성을 갖는다는 것을 나타낸다.
크기 배제 크로마토그래피 ( SEC )
SEC 결과가 표 17에 나타나 있다. 표 17은 TO (임의의 냉동-해동 사이클 전), T1 (1회의 냉동-해동 사이클 후), T3 (3회의 냉동-해동 사이클 후) 및 T5 (5회의 냉동-해동 사이클 후)에서 각각의 용액 중의 SEC 응집물, 단량체 및 단편의 백분율을 나타낸다. 이들 결과는 제형 1, 3 및 4 각각이 시판 제형의 안정성과 유사한 안정성을 보인다는 것을 나타낸다.
[표 17]
SEC 에 평가된 냉동-해동 전후의 응집물 , 단량체, 및 단편의 백분율
이온 교환 크로마그래피 ( IEC )
이온 교화 크로마토그래피는 시험 용액에 대해 상이한 감도를 보이지 않았다. 어떠한 유의한 분해도 관측되지 않았다.
그러나, 냉동/해동 사이클의 수가 증가함에 따라 25℃에서 해동된 샘플은 5회 사이클 후 제2 산성 영역에서 더욱 많은 양을 나타내었다.
IEC 결과가 표 18에 나타나 있다.
Figure 112013051337726-pct00019
실시예 5: 교반 스트레스에 대한 고농도 항- TNF α 항체 제형의 안정성
하기 실시예는 교반-스트레스 (stir-stress) 시험을 이용하여 F1, F3 및 F4 제형의 안정성을 조사하는 연구를 기술한다. 각각의 제형을 일련의 pH 수준에서 시험하였다.
Figure 112013051337726-pct00020
바이알, 교반 막대 및 스토퍼를 사용 전에 스팀 멸균시켰다.
교반 실험을 하기 실험 구성으로 수행하였다:
ㆍ단백질 용액: 휴미라 HC F1, F3, F4, 각각 pH 4.2, 4.7, 5.7, 6.2 100mg/mL, 휴미라 HC F3 pH 5.2 100 mg/mL, Vetter로부터의 휴미라 50 mg/mL,
ㆍ5 mL 충전 용적/6R 바이알
ㆍn = 3 ㆍ 2x 교반됨 (7x2 mm 자석 막대 사용), 1 비교반 대조군 (자석 막대 사용하지 않음)
ㆍ자석 교반기 멀티포인트 HP: 550rpm
ㆍ주위 온도
ㆍ샘플 수집: t = 0, t = 1 h, t = 4 h, t = 24 h, t = 48 h
3개의 6R 바이알을 각각의 단백질 용액 5 mL로 채우고, 스토퍼를 닫았다. 이들 중 2개는 자석 교반 막대를 구비하였다.
바이알을 밤새 5℃에 두었다. 다음날 아침, 샘플 (1개/단백질 용액, 시작할 때는 샘플들이 모두 동일하기 때문)의 탁도를 탁도계로 측정하였다. 측정된 용액을 실험 개시 전 다시 바이알에 채웠다. 1, 4, 24 및 48시간 후, 샘플을 취해 탁도를 측정하였다.
비교반된 샘플은 단지 0 h 및 48 h의 시점에서만 측정하였다. 휴미라 HC F3 pH 5.2에 대해서는 모든 시점에서 현미경으로 보이는 입자가 측정되었다.
결과
탁도
0, 1, 4, 24 또는 48시간에 대한 교반 스트레스를 받는 샘플의 탁도 결과 및 48시간 교반되지 않은 대조군에 대한 탁도 결과가 표 19에 나타나 있다.
Figure 112013051337726-pct00021
증가된 pH는 모든 시험된 제형 (T0/비교반 및 교반 샘플 모두)에 대해 증가된 탁도와 연관되었다. 이러한 효과는 제형 1에 대해 가장 두드러졌다. 또한, 제형 1은 pH 4.2를 제외하고는 모든 pH에서 48시간 후 가장 높은 탁도 증가를 나타내었다. 제형 3 및 4는 유사한 거동을 보였으며, 탁도값은 모든 시점에서 필적하였다.
휴미라 HC (100 mg/mL), F3, pH 5.2는 시간이 경과 함에 따라 약간의 탁도 증가만을 나타내었다. 이와는 대조적으로, 시판 휴미라는 상당히 높은 출발값 및 시간이 경과 함에 따른 탁도 증가를 보였다. 따라서, 제형 3은 시판 휴미라 제형보다 낮은 탁도를 나타내었다.
교반된 샘플은 교반되지 않은 대조군과 비교하여 높은 탁도를 보였다. 교반되지 않은 대조군의 탁도는 0 h 샘플과 비교할 때 거의 일정하였으며, 이는 실온에서의 실험 수행이 결과를 편향되게 하지 않는다는 것을 나타낸다.
현미경으로 보이는 입자
표 20은 현미경으로 보이는 입자의 수에 대한 결과를 나타낸다.
Figure 112013051337726-pct00022
1 μm 이상의 입자
교반은 1 μm 이상의 현미경으로 보이는 입자수를 약간 증가시켰다. 교반되지 않은 대조군은 0 h 샘플과 필적하였다.
10μm 이상의 입자
교반은 10 μm 이상의 입자수에 유의한 효과가 없었다. 교반되지 않은 대조군은 0 h 샘플과 필적하였다.
25μm 이상의 입자
교반은 25 μm 이상의 입자수에 유의한 효과가 없었다. 교반되지 않은 대조군은 0 h 샘플과 필적하였다.
종합하면, 실시예 5에 제시된 실험 결과는, 제형 3은 교반 스트레스를 받는 경우 시판 휴미라 용액과 비교하여 놀랍도록 안정하다는 것을 보였다. 제형 3은 교반 스트레스에 견고했으며 (탁도 측정에 따름), 제형 3의 교반이 현미경으로 보이는 입자의 형성에 적은 영향을 끼치거나 영향을 끼치지 않았다.
실시예 6: 고농도 항- TNF α 항체의 장기간 저장 안정성
하기 실시예는 F1, F3 및 F4 제형의 장기간 저장 안정성 (24개월 이하)을 조사한 연구를 기술한다.
제형 F1, F3 및 F4를 장기간 저장 전 (개시) 및 3, 6, 9, 12, 18, 및 24개월 저장한 후 시험하였다. 하기 저장 조건이 이용되었다: (1) 5℃, (2) 25℃/60% 상대 습도 (R.H) 및 (3) 40℃/75% R.H. 저장 동안, 샘플을 1 ml 사전 충전식 시린지 (무색, 유리 타입 I, Ph.Eur.); 회색 DB Hypak 4023/50 Fluorotec 스토퍼를 갖는 BD Hypak 주사기 BD 260에 패키징하였다. 저장 안정성: 미립자 오염: 가시적 입자를 평가하는데 하기 척도를 사용하였다: 투명 및 혼탁; 용액 색상 (가시적); 시험관내 TNFα-중화; 양이온 교환 크로마토그래피 (CEX-HPLC), 크기 배제 크로마토그래피 (SE-HPLC); 미립자 오염 - 현미경으로 보이는 입자; 용기 폐쇄 온전성; pH; 및 미생물 품질.
시험된 모든 제형은 2 내지 8℃의 시험 저장 조건 하에 안정하였다.
결과
제형 F1에 대한 결과가 표 21에 제시되어 있다.
Figure 112013051337726-pct00023
Figure 112013051337726-pct00024
상술된 결과는, 제형 F1을 5℃에서 24개월 동안 저장하는 경우, 가시적인 미립자 오염 없음, RS III 이하의 투명 및 혼탁도, 및 BY7 (황갈색 7) 이하의 가시적 색상을 나타낸다는 것을 보인다. 또한, 제형 1은 참조 표준의 TNF-중화능 대비 111%의 TNF-중화능, 83.9% 라이신 변이체, 99.3% 단량체, 10 μm 이상 입자 11개 및 25 μm 이상 입자 없음을 나타내었다. 또한, F1은 pH 5.3에서 안정성을 유지하였고, 미생물 성장의 증거가 없었다. 제형 F1을 25℃/60% R.H.에서 6개월 저장하는 경우, 0.1 가시적 입자, RS III 이하의 투명 및 혼탁도, BY7 이하의 가시적 색상, 참조 표준의 TNF-중화능 대비 81%의 TNF-중화능, 65% 라이신 변이체, 98.5% 단량체, 10 μm 이상 입자 102개, 25 μm 이상 입자 2개, pH 5.3에서 안정 및 미생물 성장 증거 없음을 나타내었다. 제형 F1을 45℃/75% R.H.에서 6개월 저장하는 경우, 가시적 입자 없음, RS IV 이하의 투명 및 혼탁도, BY6 이하의 가시적 색상, 참조 표준의 TNF-중화능 대비 68%의 TNF-중화능, 11.9% 라이신 변이체, 92.9% 단량체, 10 μm 이상 입자 98개, 25 μm 이상 입자 2개 및 미생물 성장 증거 없음을 나타내었다.
제형 F3에 대한 결과가 표 22에 제시되어 있다.
Figure 112013051337726-pct00025
Figure 112013051337726-pct00026
표 22에 결과는, 제형 F3을 5℃에서 24개월 동안 저장하는 경우, 가시적인 미립자 오염 없음, RS II 이하의 투명 및 혼탁도, 및 BY7 이하의 가시적 색상을 나타낸다는 것을 보인다. 또한, 제형 3은 참조 표준의 TNF-중화능 대비 98%의 TNF-중화능, 85.1% 라이신 변이체, 99.4% 단량체, 10 μm 이상 입자 14개 및 25 μm 이상 입자 없음을 나타내었다. pH가 약간의 변화를 보였으며 미생물 성장의 증거가 없었다.
제형 F3을 25℃/60% R.H.에서 6개월 저장하는 경우, 가시적 입자 없음, RS II 이하의 투명 및 혼탁도, BY7 이하의 가시적 색상, 참조 표준의 TNF-중화능 대비 101%의 TNF-중화능, 97.4% 라이신 변이체, 70.1% 단량체, 10 μm 이상 입자 157개 및 25 μm 이상 입자 2개를 나타내었다. pH가 안정하였으며 미생물 성장의 증거가 없었다.
제형 F3을 45℃/75% R.H.에서 6개월 저장하는 경우, 가시적 입자 없음, RS II 이하의 투명 및 혼탁도, BY6 이하의 가시적 색상, 참조 표준의 TNF-중화능 대비 90%의 TNF-중화능, 16.5% 라이신 변이체, 93.8% 단량체, 10 μm 이상 입자 275개 및 25 μm 이상 입자 9개를 나타내었다. pH가 매우 안정하였으며 미생물 성장의 증거가 없었다.
제형 F4에 대한 결과가 표 23에 제시되어 있다.
Figure 112013051337726-pct00027
Figure 112013051337726-pct00028
표 23에 결과는, 제형 F4를 5℃에서 18개월 동안 저장하는 경우, 가시적인 미립자 오염 없음, RS II 이하의 투명 및 혼탁도, 및 BY7 이하의 가시적 색상을 나타낸다는 것을 보인다. 또한, 제형 3은 참조 표준의 TNF-중화능 대비 104%의 TNF-중화능, 84.4% 라이신 변이체 및 99.4% 단량체를 나타내었다. pH가 안정하였으며 미생물 성장의 증거가 없었다.
제형 F4를 25℃/60% R.H.에서 6개월 저장하는 경우, 가시적 입자 없음, RS II 이하의 투명 및 혼탁도, BY7 이하의 가시적 색상, 참조 표준의 TNF-중화능 대비 101%의 TNF-중화능, 68.7% 라이신 변이체, 98.8% 단량체, 10 μm 이상 입자 144개 및 25 μm 이상 입자 1개를 나타내었다. pH는 상당히 안정하였으며 미생물 성장의 증거가 없었다.
제형 F4를 45℃/75% R.H.에서 6개월 저장하는 경우, 가시적 입자 없음, RS II 이하의 투명 및 혼탁도, BY6 이하의 가시적 색상, 참조 표준의 TNF-중화능 대비 76%의 TNF-중화능, 15.7% 라이신 변이체, 93.1% 단량체, 10 μm 이상 입자 218개 및 25 μm 이상 입자 1개를 나타내었다. pH가 매우 안정하였으며 미생물 성장의 증거가 없었다.
요약하면, 표 21 내지 23에 제시되는 바와 같이, 장기간 안정성 실험 결과는, 고농도 제형 F1, F3 및 F4가 장기간 저장되는 경우 놀랍도록 안정하다는 것을 보인다. 이들 제형의 안정성은 시판 제형과 유사하였다. 제형 F1 및 F3은 적어도 24개월 동안의 장기간 저장 후 시판 제형과 유사한 안정성을 나타내었다. 제형 F4는 적어도 18개월 동안의 장기간 저장 후 시판 제형과 유사한 안정성을 나타내었다.
실시예 7: 고농도 항- TNF α 항체의 실온 저장 안정성
치료학적 항체를 포함하는 액체 약제학적 생성물은 종종 품질 수명 끝까지 2 내지 8℃의 저장을 필요로 한다. 따라서, 환자는 의약 구매부터 사용시까지 냉각을 해야 한다. 제시된 복용 요법에 따라, 자가-투여 약물의 경우 수주일 이하 동안 환자의 책임 하에 저장해야 할 수 있다.
따라서, 냉장 조건 하에서의 저장을 필요로 하지 않는 약물은 재가 보호 제품에 대한 환자의 편리성을 상당히 증가시키며 부적절한 저장의 경우 약물 품질 우려를 감소시켜 호소율 및 온도 이탈 조사를 낮춘다.
제품 (휴미라)를 포함하는 통용되는 아달리무맙은 실시예 1 내지 6에서 상술된 바와 같이 제형 F3와 같이 매우 높은 단백질 농도로 성공적으로 제형화되었다. 제형 F3에 대한 하기 안정성 데이터에 의해 단백질 분해에 대한 개선된 안정성이 밝혀졌다. 25℃에서 측정된 생성된 분해 동역학은 3개월 이하 동안 주위 저장을 위한 요구에 응하였다.
제형 F3에 대한 25℃에서의 저장과 관련된 일반적인 장기간 안정성 데이터에 대해, 상기 실시예 6을 참조한다.
하기 데이터는 제형 F3에 대한 장기간 저장 특징을 기술한다. 이 데이터는 심지어 2 내지 5℃에서의 18개월 및 24개월의 장기간 저장에 이어 25℃/30℃에서의 추가의 저장 후에도 허용된다는 것을 나타낸다.
Figure 112013051337726-pct00029
Figure 112013051337726-pct00030
실시예 8: 전도도 OF 고농도 항- TNF α 항체 제형
고농도 항-TNFα 항체 제형 F3 및 F4 (실시예 1-6, 상기 참조)의 전도도를 25℃로 표준화된 InoLab Cond Level2 WTW 디바이스를 사용하여 측정하였다. 표 26은 F3 및 F4 아달리무맙 제형의 전도도에 대한 비-이온성 부형제의 영향을 나타낸다.
Figure 112013051337726-pct00031
표 26에 기술되는 바와 같이, 제형 F3 및 F4 모두에 대한 평균 전도도는 2 mS/cm 미만이었다.
실시예 9: 고농도 항- TNF α 항체 제형의 동적 광산란 ( DLS )
희석 용액의 동적 광산란 분석을 이용하여 유체역학 직경 (평균 또는 Z-평균 크기로 보고되고, DLS 측정된 세기 자기상관 함수 및 입자 크기 분포의 다분산성 지수 (PDI)의 누적 분석에 의해 계산됨)을 평가하였다. DLS 측정은 구체적으로 크기 분포에서 소량의 고분자량 종, 예를 들어 응집물을 검출하는데 이용되었으며, 이는 이들 종이 보다 높은 산란 강도 (d6에 비례)를 가져 Z-평균 크기 분포의 지시자로서 Z-평균 및 다분산성 지수 (PDI)에 크게 영향을 끼치기 때문이다.
제형 3 및 4 각각의 150 μL 샘플 (상기 실시예 1 내지 6 참조)을 측정하여 입자 평균 크기 (Z-평균) 및 다분산성 지수 (PDI) (DLS를 이용한 입자 크기 분포의 "폭 넓이"에 대한 지시자)를 분석하였다. 그 결과가 하기에 나타나 있다. 고분자량 서브군의 낮은 수준에 대한 민감한 지시자인 다분산성 지수가 크게 증가하지 않았으므로, DLS 데이터는 고분자량 응집물 전개에 대해 어떠한 조짐도 보이지 않았다.
Figure 112013051337726-pct00032
상술된 바와 같이, F3 및 F4 모두에 대한 z-평균은 4 nm 미만이었다. 이러한 낮은 유체역학 직경은 제형 F3 및 F4가 모두 폴리소르베이트 및 폴리올 또는 폴리소르베이트 이외의 다른 추가의 부형제를 포함하지 않는다는 사실을 나타낸다.
실시예 10: 고농도 항- TNF α 항체 제형의 안정성에 영향을 끼치는 인자
수중 아달리무맙 안정성에 대한 다양한 만니톨 농도 및 폴리소르베이트 농도의 효과를 조사하였다.
수중 100 mg/ml의 아달리무맙을 포함하는 제형을 제조하였다. 이어서, 다양한 농도의 만니톨 또는 폴리소르베이트를 응집 및 단편화에 의해 측정되는 제형의 안정성에 대한 각각의 부형제의 영향을 측정하기 위해 농도 범위로 첨가하였다. 폴리소르베이트 및 만니톨의 농도는 도 3a 및 도 3b에 도시되는 바와 같이 각각 0.1 내지 1.0 mg/ml 및 0 내지 72 mg/ml의 범위였다. 도 3a에 도시되는 바와 같이, 약 12 mg/ml로부터 약 72 mg/ml로의 만니톨 농도 변화는 아달리무맙의 안정성에 최소 효과를 나타내었다. 마찬가지로, 약 0.1 mg/ml로부터 약 1.0 mg/ml로의 폴리소르베이트-80 농도 변화는 아달리무맙의 안정성에 효과가 없었다.
참조문 삽입
본원을 통해 인용될 수 있는 모든 인용된 참조문 (예를 들어, 문헌 참조, 특허, 특허원 및 웹사이트를 포함)의 내용은 전부가 임의의 목적으로 본원에 참조로 특별히 포함된다. 본 발명의 실시는, 달리 지시되지 않는 한, 당해 기술 분야에 널리 공지된 단백질 제형에 대한 통상의 기술을 이용할 것이다.
등가물
본 발명은 이의 취지 또는 필수 특징들로부터 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있을 것이다. 따라서, 상기 양태들은 본원에 기술된 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 모든 점에서 예시인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기술에 의해서가 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해 지시되므로, 특허청구범위의 의미 및 등가물의 범위에 속하는 모든 변화도 본원에 포함시키고자 한다.
SEQUENCE LISTING <110> ABBVIE BIOTECHNOLOGY LTD. <120> IMPROVED HIGH CONCENTRATION ANTI-TNFα ANTIBODY LIQUID FORMULATIONS <130> 117813-01020 <150> US 61/412,728 <151> 2010-11-11 <150> US 61/413,960 <151> 2010-11-15 <160> 53 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human antibody <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human antibody <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu 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gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctacagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaagg tataaccgtg caccgtatac ttttggccag 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 37 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> adalimumab heavy chain variable region <400> 37 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ccggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcgg cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggaatg ggtctcagct atcacttgga atagtggtca catagactat 180 gcggactctg tggagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggat acggccgtat attactgtgc gaaagtctcg 300 taccttagca ccgcgtcctc ccttgactat tggggccaag gtaccctggt caccgtctcg 360 agt 363 <210> 38 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 His Gly Ser His Asp Asn 1 5 <210> 39 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr His Pro Ala Leu Leu 1 5 10 <210> 40 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 41 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41 Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 <210> 43 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Lys 1 5 10 <210> 44 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Lys Thr His Gly Ser His Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 45 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Tyr Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Tyr Thr 85 90 95 His Pro Ala Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 46 <211> 16 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 46 Ser Ile His Asn Arg Gly Thr Ile Phe Tyr Leu Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 47 Gly Arg Ser Asn Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 48 <211> 16 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 48 Arg Ser Thr Gln Thr Leu Val His Arg Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Glu 1 5 10 15 <210> 49 <211> 7 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 49 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 50 <211> 9 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 50 Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr 1 5 <210> 51 <211> 30 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 51 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val 1 5 10 15 20 Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 25 30 <210> 52 <211> 13 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 52 Trp Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 53 <211> 32 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 53 Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu 1 5 10 15 20 Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 25 30

Claims (59)

  1. (1) 100mg/ml의 아달리무맙;
    (2) 1.0mg/ml의 폴리소르베이트-80; 및
    (3) 42mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 액체 제형으로서,
    상기 제형은 4.7 내지 5.7의 pH를 갖고 완충액 또는 염을 함유하지 않으며 상기 제형을 사람 피험체에게 주사하는 것은 1.0 미만의 통증 시각 상사 척도(Visual Analog Scale: VAS) 스코어를 초래하는, 수성 액체 제형.
  2. 삭제
  3. (1) 100mg/ml의 아달리무맙;
    (2) 1.0mg/ml의 폴리소르베이트-80; 및
    (3) 42mg/ml의 만니톨로 필수적으로 이루어지는 수성 액체 제형으로서,
    상기 제형은 4.7 내지 5.7의 pH를 갖고,
    상기 제형을 사람 피험체에게 주사하는 것은 1.0 미만의 VAS 스코어를 초래하는, 수성 액체 제형.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. (1) 100mg/ml의 아달리무맙;
    (2) 1.0mg/ml의 폴리소르베이트-80; 및
    (3) 42mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 액체 제형으로서,
    상기 제형은 4.7 내지 5.7의 pH를 갖고,
    상기 제형은 2℃ 내지 30℃에서 6일 내지 24개월 동안 안정한, 수성 액체 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제형이 2℃ 내지 30℃에서 10일 동안 안정한, 제형.
  8. 제6항에 있어서, 상기 제형이 2℃ 내지 30℃에서 14일 동안 안정한, 제형.
  9. (1) 100mg/ml의 아달리무맙;
    (2) 1.0mg/ml의 폴리소르베이트-80; 및
    (3) 42mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 액체 제형으로서,
    상기 제형은 4.7 내지 5.7의 pH를 갖고,
    상기 제형은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 특징을 갖는, 수성 액체 제형:
    a) 2mS/cm 미만의 전도도;
    b) 소정의 농도의 완충액 용액 중 단백질의 유체역학 직경(Dh)보다 적어도 50% 미만의 Dh; 및
    c) 4nm 미만의 Dh.
  10. 제1항, 제3항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항의 제형을 포함하는, 사전 충전식 시린지 또는 오토인젝터 디바이스.
  11. 제1항, 제3항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유해한 TNFα 활성과 관련된 장애를 갖는 피험체를 치료하기 위한 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 장애가 류마티스성 관절염, 크론 질환, 건선성 관절염, 건선, 소아기 특발성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 결장염, 및 화농성 한선염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제형.
  13. 제11항에 있어서, 상기 제형이 매주, 격주, 3주마다 및 매월로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 주기성(periodicity)에 따라 피험체에게 투여되는, 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 투여가 자가-투여인, 제형.
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