JP5919606B2 - 改良型高濃度抗ｔｎｆアルファ抗体液体製剤 - Google Patents

改良型高濃度抗ｔｎｆアルファ抗体液体製剤 Download PDF

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Description

抗体等の治療用蛋白質の製剤化を経済的及び治療的観点から成功させるためには多数の望ましい特性（例えば安定性、投与適性、濃度）を満たす必要があるため、難題となることが多い。製造、保存及び配送中に、治療用蛋白質は物理的及び化学的劣化を受けることが知られている。これらの不安定性により、蛋白質の効力が低下し、患者に有害事象を生じる危険が増し、従って、規制機関の承認に大きな影響を与える可能性がある（例えばＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９６：１，２００７参照）。従って、治療用蛋白質の成功には安定な蛋白質製剤が不可欠である。
多くの治療用蛋白質は効力を発揮するために高用量を投与する必要があり、高濃度製剤として製剤化することが理想的である。高蛋白質濃度製剤は薬剤を対象に投与する方法（例えば静脈内と皮下のどちらにするか）と頻度に影響を与えることができるので望ましい。
高蛋白質濃度製剤は有益であるが、高濃度の治療用蛋白質を製剤化するには多くの課題がある。例えば、蛋白質濃度の増加は蛋白質凝集、溶解度、安定性及び粘度に悪影響を与えることが多い（例えばＳｈｉｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９３：１３９０，２００４参照）。粘度上昇は高濃度蛋白質溶液の非常に一般的な課題であるが、製剤の投与に悪影響（例えば痛みを感じたり、灼熱痛症候群や、製造、加工、充填・仕上げ及び薬剤送達装置選択肢の制限）を与える可能性がある（例えばＳｈｉｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９３：１３９０，２００４参照）。よく知られた構造特徴をもつ治療用蛋白質（例えば抗体）でも、今日までに承認されている製剤は成分と濃度範囲が多様であった。例えば、抗ＣＤ２０抗体であるリツキサンは１０ｍｇ／ｍＬの濃度で静脈内投与用に製剤化されているが、抗ＲＳＶ抗体であるシナジスは１００ｍｇ／ｍＬの濃度で筋肉内投与用に製剤化されている。このように、治療目的に使用することができる高濃度蛋白質製剤、特に抗体製剤には課題が残っている。
抗体等の治療用蛋白質に付随する別の課題は薬剤送達である。自己投与装置は患者が治療を受けるために医療施設への不要な来院を避けることができるが、自己投与に伴う痛みに対する患者の自覚と恐怖が自己投与薬剤送達に影響を与えることが多いと思われる。更に、高濃度蛋白質製剤は粘度が高いため、特に皮下投与では送達時の痛みが増す可能性がある。従って、薬剤送達（例えば自己注射）に伴う痛みを軽減する高濃度製剤が特に必要である。
従って、特に患者の痛みの軽減及び／又は生体利用率の改善に関して投薬及び投与上の利点を提供する安定な高濃度蛋白質製剤が必要である。
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９６：１，２００７ Ｓｈｉｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９３：１３９０，２００４
本発明は治療用抗体（ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメント、例えばアダリムマブを含む）の新規高濃度製剤の発見を少なくとも部分的にベースとする。本発明の製剤は治療用抗体の濃度が高いにも拘わらず、多数の驚くべき特徴を提供する。具体的に、本発明はヒト抗ＴＮＦα抗体を含有する医薬製剤として、驚くべきことに生体利用率の改善又は皮下注射時の痛みの軽減を実現する製剤を提供する。
特に、本発明は高濃度抗体と界面活性剤とポリオールを含有する製剤が薬剤送達中、特に例えば自己注射による前記抗体の皮下投与中に患者に与える痛みを劇的に減らすという予想外の驚くべき発見を少なくとも部分的にベースとする。本発明の製剤は治療用蛋白質（例えば抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分）が高蛋白質濃度（例えば少なくとも約４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、６５ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、８５ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、９６ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ又はそれ以上）で可溶性に保つことができ、注射（例えば皮下投与）に適した粘度を維持できるという驚くべき発見を少なくとも部分的にベースとする。本発明の製剤は更に緩衝液又は塩を含有していないにも拘わらず、抗体濃度が高いという点でも意外である。特に、本発明の製剤は少なくとも１種の塩及び／又は少なくとも１種の緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して患者における注射に伴う痛みを少なくとも約５０％（例えば少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上）軽減する。
従って、１側面において、本発明は抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、ポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は緩衝液又は塩を含有せず、少なくとも１種の塩及び／又は少なくとも１種の緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して患者における注射に伴う痛みを少なくとも約５０％（例えば少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はそれ以上）軽減する。
別の側面において、本発明は単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、５０ｍｇ／ｍＬ未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤をヒト対象に注射すると、痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアが１．０未満となる。１態様において、本発明は単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、５０ｍｇ／ｍＬ未満のポリオールから本質的に構成される水性液体製剤を提供し、前記製剤をヒト対象に注射すると、痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアが１．０未満となる。１態様において、ＶＡＳスケールは０（無痛）から１０（激痛）までである。
別の側面において、本発明は単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、５０ｍｇ／ｍｌ未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は緩衝液と塩を含有せず、前記製剤を注射すると、塩及び／又は緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較してヒト対象における注射に伴う痛みを少なくとも約５０％軽減する。１態様において、同一の製剤はそれ以外にクエン酸リン酸緩衝液と塩化ナトリウムを含有する。
本発明は更に少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、ポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は導電率が約２ｍＳ／ｃｍ未満である。１態様において、前記製剤は導電率が１ｍＳ／ｃｍ未満である。別の態様において、前記製剤は導電率が０．９ｍＳ／ｃｍ未満である。
本発明は別の態様において、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、ポリオールを含有する水性液体製剤も提供し、前記抗体又はその抗原結合部分は前記製剤中の流体力学的粒子径が４ｎｍ未満である。１態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は前記製剤中の流体力学的粒子径が３ｎｍ未満である。
本発明は更に単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、５０ｍｇ／ｍｌ未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は約２ｍＳ／ｃｍ未満の導電率、所定濃度の緩衝液中の蛋白質のＤｈよりも少なくとも約５０％小さい流体力学的粒子径（Ｄｈ）、及び約４ｎｍ未満の流体力学的粒子径（Ｄｈ）から構成される群から選択される特徴をもつ。１態様において、前記製剤は導電率が約１ｍＳ／ｃｍ未満である。別の態様において、前記製剤は導電率が約０．９ｍＳ／ｃｍ未満である。１態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は前記製剤中の流体力学的粒子径が約３ｎｍ未満である。別の態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は前記製剤中の流体力学的粒子径が約２ｎｍ未満である。
本発明は更に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、ポリオールから本質的に構成される水性液体製剤を提供し、前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の濃度は少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、又は１００ｍｇ／ｍＬ超である。
特定態様において、本発明は配列番号３のアミノ酸配列、又は１位、４位、５位、７位もしくは８位の単一アラニン置換により配列番号３から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインをもつ軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、配列番号４のアミノ酸配列、又は２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１０位もしくは１１位の単一アラニン置換により配列番号４から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインをもつ重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する９０〜１１０ｍｇ／ｍｌの濃度の単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、ポリソルベート（例えばポリソルベート８０）と、約３８〜４６ｍｇ／ｍｌのポリオール（例えばマンニトール）から本質的に構成される水性液体製剤を提供する。
別の側面において、本発明は単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、５０ｍｇ／ｍｌ未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は約３０℃までで少なくとも約６日間、約１０日間もしくは約１４日間安定であり、又は約２８℃で約２４カ月間まで安定である。
別の側面において、本発明は投与時の注射の痛みを軽減するように単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を対象に投与する方法を提供し、前記方法は投与時の注射の痛みを軽減するように前記抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤を前記対象に皮下投与する段階を含み、前記製剤は５０ｍｇ／ｍｌを上回る前記抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、５０ｍｇ／ｍｌ未満のポリオールを含有する。１態様において、前記注射の痛みは痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）により１．０未満であると判定される。
所定の態様では、痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を使用して注射に伴う痛みを評価する。１態様において、前記ＶＡＳスケールは０（無痛）から１０（激痛）までである。
所定の態様では、前記注射に伴う痛みを注射後（例えば注射直後、又は注射後１分以内、２分以内、３分以内、４分以内、５分以内、６分以内、７分以内、８分以内、９分以内、１０分以内もしくは１５分以内）に評価する。
所定の態様において、前記製剤は少なくとも１種の塩及び／又は少なくとも１種の緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して前記患者における注射に伴う痛みを少なくとも約６０％、７０％、８０％又はそれ以上軽減する。
本発明は更に少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、又は１００ｍｇ／ｍＬ超の濃度の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、ポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は緩衝液と塩を含有しない。
別の側面において、本発明は単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、５０ｍｇ／ｍｌ未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は約３０℃までで少なくとも約６日間安定である。１態様において、前記製剤は室温で少なくとも約７日間安定である。１態様において、前記製剤は室温で少なくとも約８日間安定である。１態様において、前記製剤は室温で少なくとも約９日間安定である。１態様において、前記製剤は室温で少なくとも約１０日間安定である。１態様において、前記製剤は室温で少なくとも約１１日間安定である。１態様において、前記製剤は室温で少なくとも約１２日間安定である。１態様において、前記製剤は室温で少なくとも約１３日間安定である。１態様において、前記製剤は室温で少なくとも約１４日間安定である。１態様において、前記製剤は室温で少なくとも約１５日間安定である。
１態様において、本発明の製剤で使用される前記ポリオールはマンニトール又はソルビトールである。
１態様において、本発明の製剤は約２０〜６０ｍｇ／ｍＬ又は約３０〜５０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含有する。１態様において、前記製剤は約３８〜４６ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含有する。
本発明は更に高濃度の抗体と界面活性剤を含有する製剤が緩衝液、ポリオール及び／又は塩等の他の賦形剤を含有する同様の製剤よりも著しく高い生体利用率を提供するという予想外の驚くべき発見を少なくとも部分的にベースとする。
従って、１側面において、本発明は界面活性剤と、３０〜９０ｍｇの単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又は抗原結合部分を含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は抗体濃度が９０〜１１０ｍｇ／ｍｌであり、前記製剤は前記製剤の皮下注射時にクエン酸リン酸緩衝液と塩化ナトリウムとマンニトールを含有する製剤よりも高い前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率をヒト対象に提供する。
１側面において、本発明は界面活性剤と３０〜９０ｍｇの単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又は抗原結合部分から本質的に構成される水性液体製剤を提供し、前記抗体又はその抗原結合部分の濃度は９０〜１１０ｍｇ／ｍｌである。
別の側面において、本発明は界面活性剤と３０〜９０ｍｇの単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又は抗原結合部分を含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は抗体濃度が９０〜１１０ｍｇ／ｍｌであり、前記製剤は前記抗体又はその抗原結合部分のＡＵＣ０−３６０が約１３００μｇ・ｈ／ｍｌを上回るように、前記製剤の皮下注射時にヒト対象における前記抗体又はその抗原結合部分の高い生体利用率を提供する。
別の側面において、本発明はヒト対象における単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法を提供し、前記方法は前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を改善するように有効量の前記抗体又はその抗原結合部分と界面活性剤を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含み、前記製剤は緩衝液、ポリオール又は塩を含有しない。
別の側面において、本発明は対象における単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法を提供し、前記方法は前記対象における前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を第２の製剤よりも少なくとも約１５％改善するように有効量の前記抗体又はその抗原結合部分と界面活性剤を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含み、前記製剤は緩衝液、ポリオール又は塩を含有せず、前記第２の製剤は緩衝液、ポリオール及び塩を含有する。１態様では、前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を前記第２の製剤よりも少なくとも約３０％改善する。１態様では、前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を第２の製剤よりも少なくとも約４０％改善する。
本発明は更にヒト対象における単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法を提供し、前記方法は前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を改善するように界面活性剤と有効量の前記抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含み、前記製剤は導電率が約２ｍＳ／ｃｍ未満である；前記抗体又はその抗原結合部分の流体力学的粒子径（Ｄｈ）が所定濃度の緩衝液中の前記抗体又はその抗原結合部分のＤｈよりも少なくとも約５０％小さい；及び前記抗体又はその抗原結合部分の流体力学的粒子径（Ｄｈ）が約４ｎｍ未満であるから構成される群から選択されると特徴をもつ。１態様において、前記製剤は導電率が約１ｍＳ／ｃｍ未満である。別の態様において、前記製剤は導電率が約０．９ｍＳ／ｃｍ未満である。１態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は流体力学的粒子径が製剤中で約３ｎｍ未満である。
１態様では、ＡＵＣレベル又はＣｍａｘにより前記生体利用率を測定する。１態様では、ＡＵＣ０−３６０又はＡＵＣ０−１３４４により前記生体利用率を測定する。１態様において、前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率は前記ヒト対象に皮下注射した場合にＡＵＣ０−３６０が約１３００μｇ・ｈ／ｍｌを上回る。
所定の態様において、前記抗ＴＮＦα抗体は単離ヒト抗体（例えばヒトＩｇＧ１κ抗体）、ヒト化抗体、キメラ抗体又はマウス抗体である。例えば、前記キメラ抗体はインフリキシマブ又はそのバイオシミラーとすることができ、前記ヒト抗体はゴリムマブもしくはアダリムマブ、又はそのバイオシミラーとすることができる。
１態様において、前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分はＩｇＧ１又はＩｇＧ４である。
１態様において、ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分はいずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、１×１０−８Ｍ以下のＫｄでヒトＴＮＦαから解離し、１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数をもつ。所定の態様において、前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分はいずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、１×１０−８Ｍ以下のＫｄでヒトＴＮＦαから解離し、１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数をもち、標準インビトロＬ９２９アッセイにおいて１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦα細胞傷害性を中和させる。
所定の態様において、前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は以下の特徴を備える：表面プラズモン共鳴法により測定した場合に１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離する；配列番号３のアミノ酸配列、又は１位、４位、５位、７位もしくは８位の単一アラニン置換により配列番号３から改変されたアミノ酸配列、又は１位、３位、４位、６位、７位、８位及び／もしくは９位の１〜５カ所の保存アミノ酸置換により配列番号３から改変されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインをもつ；並びに（ｃ）配列番号４のアミノ酸配列、又は２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１０位もしくは１１位の単一アラニン置換により配列番号４から改変されたアミノ酸配列、又は２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１０位、１１位及び／もしくは１２位の１〜５カ所の保存アミノ酸置換により配列番号４から改変されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインをもつ。
所定の態様において、前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は配列番号３のアミノ酸配列、又は１位、４位、５位、７位もしくは８位の単一アラニン置換により配列番号３から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインをもつ軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、配列番号４のアミノ酸配列、又は２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１０位もしくは１１位の単一アラニン置換により配列番号４から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインをもつ重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する。
所定の態様において、前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は配列番号３のアミノ酸配列、又は１位、４位、５位、７位もしくは８位の単一アラニン置換により配列番号３から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインと、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインをもつ軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、配列番号４のアミノ酸配列、又は２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１０位もしくは１１位の単一アラニン置換により配列番号４から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインと、配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインをもつ重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する。
所定の態様において、前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分は配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）をもつ。
１態様において、前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分はアダリムマブに対応するＣＤＲを含む。
１態様において、前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分はアダリムマブもしくはゴリムマブ、又はそのバイオシミラーである。
所定の態様において、前記製剤中の前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の濃度は少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、又は１００ｍｇ／ｍＬ超である。１態様において、本発明の製剤中の前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の濃度は９０〜１１０ｍｇ／ｍｌである。１態様において、本発明の製剤中の前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の濃度は９５〜１０５ｍｇ／ｍｌである。１態様において、前記製剤は７５ｍｇ／ｍｌを上回る前記抗体又はその抗原結合部分を含有する。１態様において、本発明は高濃度、例えば７５〜１２５ｍｇ／ｍＬのヒト抗ｈＴＮＦα抗体を含有する安定な水性液体製剤を提供する。
所定の態様において、本発明の製剤で使用される前記界面活性剤はポリソルベートである。１態様において、ポリソルベートの濃度は約０．１〜１．５ｍｇ／ｍｌ、約０．２〜１．４ｍｇ／ｍｌ、約０．３〜１．３ｍｇ／ｍｌ、約０．４〜１．２ｍｇ／ｍｌ、約０．５〜１．１ｍｇ／ｍｌ、約０．６〜１．０ｍｇ／ｍｌ、約０．６〜１．１ｍｇ／ｍｌ、約０．７〜１．１ｍｇ／ｍｌ、約０．８〜１．１ｍｇ／ｍｌ、又は約０．９〜１．１ｍｇ／ｍｌである。所定の態様において、前記ポリソルベートは約０．１〜１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５〜５ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜２ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬの濃度である。１態様において、前記界面活性剤はポリソルベート８０である。
所定の態様において、前記患者はヒト又は非ヒト哺乳動物である。
所定の態様において、前記製剤は実施例に記載する製剤３又は製剤４である。
所定の態様において、同一の製剤はそれ以外にアダリムマブ、塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム・二水和物、リン酸二ナトリウム・二水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸・一水和物、マンニトール、ポリソルベート８０及び注射用水を含有する市販アダリムマブ製剤である。
１態様において、同一の製剤はそれ以外に緩衝液と塩を含有する。所定の態様において、前記は中性塩又はｐＨ調整に使用される塩基（例えばＮａＯＨ）に由来する塩である。所定の態様において、前記緩衝液はリン酸緩衝液及び／又はクエン酸緩衝液を含む。例えば、前記リン酸緩衝液は約１．３５〜１．７５ｍｇ／ｍＬ又は約１．５０〜１．５６ｍｇ／ｍＬのＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏと、約０．７５〜０．９５ｍｇ／ｍＬ又は約０．８３〜０．８９ｍｇ／ｍＬのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏを含有することができる。前記クエン酸緩衝液は約１．１５〜１．４５ｍｇ／ｍＬ又は約１．３０〜１．３１ｍｇ／ｍＬのクエン酸・Ｈ２Ｏと、約０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬ又は０．３０〜０．３１ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム・脱水和物を含有することができる。前記少なくとも１種の塩は中性ナトリウム塩（例えばＮａＣｌ）等の中性塩とすることができる。
１態様において、本発明の製剤は医薬製剤である。
所定の態様において、本発明の製剤は皮下注射に適している。１態様において、本発明の製剤は対象による自己皮下投与に適している。
所定の態様において、前記水性製剤の容量は１．５ｍＬ以下、１．０ｍＬ以下、０．８ｍＬ以下、０．５ｍＬ以下、又は０．４ｍＬ以下である。
所定の態様において、前記製剤は約３０〜９０ｍｇの用量の前記抗体又はその抗原結合部分を含有する。１態様において、前記製剤は約４０ｍｇの前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有する。１態様において、前記製剤は約５０ｍｇの前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有する。１態様において、前記製剤は約６０ｍｇの前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有する。１態様において、前記製剤は約７０ｍｇの前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有する。１態様において、前記製剤は約８０ｍｇの前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有する。１態様において、前記製剤は約９０ｍｇの前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有する。１態様において、前記製剤は６０〜８５ｍｇを含有する。別の態様において、前記製剤は７０〜９０ｍｇを含有する。更に別の態様において、前記製剤は３０〜１１０ｍｇを含有する。１態様において、前記製剤は７０〜１１０ｍｇを含有する。
本発明の別の側面は本願に記載する本発明の製剤のいずれかを収容したプレフィルドシリンジ又は自己注射装置を提供する。所定の態様において、前記プレフィルドシリンジ又は自己注射装置に保存される前記水性製剤は約４０ｍｇのアダリムマブ又はそのバイオシミラーを含有する。所定の態様において、前記プレフィルドシリンジ又は自己注射装置に保存される前記水性製剤は約８０ｍｇのアダリムマブ又はそのバイオシミラーを含有する。
本発明の別の側面は患者における有害なＴＮＦα活性に関連する障害の治療方法として、本願に記載する製剤のいずれか１種を前記患者に投与する段階を含む方法を提供する。
１態様において、本発明の製剤又は方法は関節リウマチの対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法はクローン病の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法は乾癬性関節炎の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法は乾癬の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法は若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法は強直性脊椎炎の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法は潰瘍性大腸炎の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法は化膿性汗腺炎の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法は糖尿病性網膜症の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法は巨細胞性動脈炎の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法はベーチェット病の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法はサルコイドーシス、例えば皮膚サルコイドーシスの対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法は軸性脊椎関節症の対象を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤又は方法はぶどう膜炎の対象を治療するために使用される。
１態様では、週１回、２週間に１回、３週間に１回、及び月１回から構成される群から選択される周期に従って前記製剤を前記対象に投与する。１態様において、本発明の製剤は３０〜９０ｍｇのヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有しており、２週間に１回の投薬レジメンで投与される。別の態様において、本発明の製剤は３０〜９０ｍｇのヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有しており、月１回の投薬レジメンに従って投与される。１態様において、本発明の製剤は６０〜８５ｍｇのヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有しており、２週間に１回の投薬レジメンで投与される。別の態様において、本発明の製剤は６０〜８５ｍｇのヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有しており、月１回の投薬レジメンに従って投与される。
所定の態様において、対象への本発明の製剤の投与は自己投与による。
当然のことながら、本願に記載する任意１種の態様は単に本発明の１つの側面として記載する態様を含めて本発明の１種以上の他の態様と組合せることができる。
高濃度製剤１（Ｆ１）及び２（Ｆ２）を投与すると、注射後の全時点（直後、１５分後、及び３０分後）で他の投与群（Ｆ４及び現行市販製剤）に比較して痛みの評価が有意に低下したことを示す１組のグラフである。 アダリムマブの単回４０ｍｇ ＳＣ投与後５６日間の血清中アダリムマブ濃度の平均と標準偏差を線形スケールで示す。 図３Ａは一定範囲のポリソルベート又は一定範囲のポリオールでの製剤中の凝集物合計数（３Ａ）により評価した各種アダリムマブ製剤の安定性を示すグラフである。 図３Ｂは一定範囲のポリソルベート又は一定範囲のポリオールでの製剤中の断片合計数（３Ｂ）により評価した各種アダリムマブ製剤の安定性を示すグラフである。
Ｉ．定義
本発明を理解し易くするために、先ず所定の用語を定義する。更に、当然のことながら、パラメーターの数値又は数値範囲を記載する場合には、記載する数値の中間の数値及び範囲も常に本発明に含むものとする。
本願で使用する「（患者における）注射に伴う痛み」なる用語は患者ないし対象の組織への薬剤の注射に伴う痛みを意味する。１態様において、前記痛みは（使用する場合には）注射装置に起因する痛み（例えば注射針穿刺等）とは無関係である。１態様において、前記注射に伴う痛みは患者の組織に注入される薬剤に由来し得る。
前記注射に伴う痛みは痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）等の当分野で公知の多数の手段を使用して評価することができる。痛みの測定は、１態様では、統計的方法を使用して痛みのスケール増減百分率を直接比較できるように定量化可能である。例えば、痛みの視覚的アナログスケールを使用する場合には、増減百分率を計算できるように、痛みの数値（例えば平均±ＳＤ）を各投与群に割り当てることができる。
一般に、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）は一連の数値範囲にあると考えられる特徴又は属性を測定する測定計器である（例えばＳｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｔｈｏｄｓ（１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１００７参照）。例えば、患者が感じる痛みの大きさは無痛（例えばスコア０）から極限量の痛み（例えばスコア１０）までの連続の間で変動する。患者の視点からこの範囲は連続的に思われ、無痛、軽度、中度及び重度の分類が示唆するように、患者の痛みは不連続な段階を辿らない。機能的には、ＶＡＳは通常では長さ約１００ｍｍの横線の両端に言語的記述を割当て、例えば一端に「無痛」と他端に「激痛」（又は何らかのその変形）を割当てたものである。患者は横線上で自分の現在の状態に相当すると感じる点（例えばスコア０〜１０）に印を付ける。横線の左端から患者が印を付ける点までをミリメートルで計測することによりＶＡＳスコアを求めることができる。
縦線や追加説明を併記した線を含めた種々の方法のＶＡＳが提案されている。Ｗｅｗｅｒｓ ＆ Ｌｏｗｅ（本願に援用する“Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｍｅｎａ．” Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｎｕｒｓｉｎｇ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ １３：２２７−２３６，１９９０）は種々の形式のＶＡＳの利点と欠点について詳細に記載している。
「液体製剤」なる用語は液体状態の製剤を意味し、再懸濁した凍結乾燥製剤を意味するものではない。本発明の液体製剤は保存安定性であり、安定性のために凍結乾燥（又は他の状態変化方法、例えば噴霧乾燥）に依存しない。
「水性液体製剤」なる用語は水を溶媒として使用する液体製剤を意味する。１態様において、水性液体製剤は凍結乾燥、噴霧乾燥及び／又は凍結を必要とせずに安定性（例えば化学的及び／又は物理的安定性／及び／又は生物学的活性）を維持する製剤である。
本願で使用する「医薬」なる用語は疾患ないし障害を治療するために有用な組成物（例えば水性製剤）を意味する。
「対象」又は「患者」なる用語は哺乳動物に対応するものとする。対象／患者の例としては、ヒト及び非ヒト哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット及びトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。本発明の特定態様において、対象はヒトである。
「賦形剤」なる用語は所望の特徴、例えばコンシステンシーを提供するため、安定性を改善するため、及び／又は浸透圧を調整するために製剤に添加することができる物質を意味する。一般に使用される賦形剤の例としては、限定されないが、糖類、ポリオール、アミノ酸、界面活性剤及びポリマーが挙げられる。
一般に使用される賦形剤はポリオールである。本願で使用する「ポリオール」とは、複数の水酸基をもつ物質であり、糖類（還元及び非還元糖類）、糖アルコール類及び糖酸類を包含する。ポリオールの非限定的な例はフルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース、ラフィノース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビトール、グリセロール、Ｌ−グルコン酸及びその金属塩である。１態様において、本発明の製剤又は方法で使用されるポリオールはマンニトールである。１態様において、本発明の製剤又は方法で使用されるポリオールはソルビトールである。
「治療活性抗体」又は「治療用抗体」とは治療目的、即ち対象における障害の治療用に使用することができる抗体を意味する。当然のことながら、治療用蛋白質は治療目的に使用することができるが、前記蛋白質はインビトロ試験にも使用できるので、本発明は治療用途に限定されない。
本願で使用する「緩衝液」とは溶液に含まれ、その酸−塩基共役成分の作用により溶液のｐＨ変化を阻止することができる物質である。緩衝液の例としては酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えばコハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、ヒスチジン、メチオニン、クエン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩／リン酸塩、イミダゾール、その組合せ及び他の有機酸緩衝液が挙げられる。１態様において、緩衝液は蛋白質ではない。緩衝液は約４から約８まで、約４．５から約７まで、又は約５．０から約６．５までの範囲のｐＨを溶液に提供することができる。
本発明の製剤は緩衝液を含有しないが、痛み又は生体利用率の比較用として１種以上の緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を使用することができる。このような緩衝液の例としては、リン酸塩、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えばコハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び他の有機酸緩衝液が挙げられる。１態様において、同一の製剤中の代表的な緩衝液はそれ以外にクエン酸緩衝液及び／又はリン酸緩衝液を含む。
本願で使用する「界面活性剤」なる用語は一般に空気／溶液界面に誘導されるストレス、溶液／表面に誘導されるストレスから蛋白質（例えば抗体）を保護し、抗体の凝集を抑制し、又は製剤中の粒状物の形成を最小限にする物質を包含する。典型的な界面活性剤としては、限定されないが、ポリソルベート類（例えばポリソルベート２０及び８０）やポロキサマー類（例えばポロキサマー１８８）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。「界面活性剤」又は「洗浄剤」なる用語は限定されないが、ポリソルベート類等の非イオン性界面活性剤を包含する。１態様において、界面活性剤としては、ポロキサマー類（例えばポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類（例えばＢｒｉｊ ３５（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ Ａ２５、Ｓｙｍｐａｔｅｎｓ ＡＬＭ／２３０）、ポリソルベート類／Ｔｗｅｅｎ類（例えばポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ ２０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）、Ｍｉｒｊ）及びポロキサマー類（例えばポロキサマー１８８）が挙げられる。
「安定な」製剤とは、製剤中の蛋白質が製造工程中及び／又は保存後にその物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物学的活性を本質的に維持する製剤である。蛋白質安定性を測定するための各種分析技術が当分野で利用可能であり、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２４７−３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）；及びＪｏｎｅｓ，Ａ．（１９９３）Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９−９０（いずれも本願に援用する）に記載されている。例えば、１態様において、蛋白質の安定性は溶液中のモノマー蛋白質の百分率により測定され、分解（例えば断片化）及び／又は凝集蛋白質の百分率が低いと安定であると判断される。１態様において、前記製剤は室温、約２５〜３０℃、もしくは４０℃で少なくとも１カ月間安定であり得、及び／又は約２〜８℃で少なくとも１カ月間、１年間、もしくは少なくとも年間安定であり得る。別の態様において、前記製剤は約３０℃までで少なくとも約６日間、約１０日間もしくは約１４日間安定であり得、又は約２８℃で約２４カ月間まで安定である。１態様において、前記製剤は製剤の（例えば−７０℃までの）凍結と解凍（以下、「凍結・解凍サイクル」と言う）後に安定であり得る。
抗体は色及び／もしくは透明度の目視試験、又は紫外線散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーによる測定時に例えば凝集、沈殿及び／又は変性の徴候を実質的に全く示さない場合に医薬製剤中で「その物理的安定性を維持する」。凝集は個々の分子又は複合体が共有的又は非共有的に会合して凝集物を形成するプロセスである。凝集は肉眼で見える沈殿が形成される程度まで進行し得る。
製剤の物理的安定性等の安定性は試料の見掛けの光減衰（吸光度ないし光学密度）の測定を含む当分野で周知の方法により評価することができる。光減衰のこのような測定は製剤の濁度に相関する。製剤の濁度は溶液に溶解している蛋白質の固有の特性でもあり、一般にネフェロメトリーにより測定され、ネフェロ分析濁度ユニット（ＮＴＵ）で計測される。
例えば溶液中の成分の１種以上の濃度、例えば蛋白質及び／又は塩濃度の関数としての濁度は製剤の「乳白度」又は「乳白状外観」とも呼ばれる。濁度は既知濁度の懸濁液を使用して作成した標準曲線を参照することにより計算することができる。医薬組成物の濁度を求めるための参照標準は欧州薬局方基準に準じることができる（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄ．，Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ Ｅｕｒｏｐｅ（ＥＤＱＭ），Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ，フランス）。欧州薬局方基準によると、透明な溶液は欧州薬局方標準による濁度約３の参照懸濁液に対して同等以下の濁度をもつ溶液として定義される。ネフェロメトリーによる濁度測定は会合又は非理想効果の不在下で典型的には濃度に対して直線的に変化するレイリー散乱を検出することができる。物理的安定性の他の評価方法も当分野で周知である。
所与時点における化学的安定性に関して、抗体が以下に定義するようにその生物学的活性を依然として維持しているとみなされるような状況である場合に、抗体は医薬製剤中で「その化学的安定性を維持する」。化学的安定性は例えば抗体の化学的改変形態を検出及び定量することにより評価することができる。化学的改変としてはサイズ改変（例えばクリッピング）が挙げられ、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び／又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を使用して評価することができる。他の型の化学的改変としては、（例えば脱アミド化又は酸化の結果として生じる）電荷改変が挙げられ、例えばイオン交換クロマトグラフィーにより評価することができる。
医薬製剤中の抗体がその所期目的のために生物学的に活性である場合に、抗体は前記医薬製剤中で「その生物学的活性を維持する」。例えば、医薬製剤中の抗体の生物学的活性が（例えば抗原結合アッセイで測定した場合に）医薬製剤の製造時に示される生物学的活性の（アッセイの誤差内で）約３０％以内、約２０％以内又は約１０％以内であるならば、生物学的活性は維持されている。
薬理学的な意味で、本発明の文脈において抗体の「治療有効量」又は「有効量」とは、その治療に前記抗体が有効である障害の予防又は治療又は症状緩和に有効な量を意味する。
本願で使用する「ヒトＴＮＦα」（本願ではｈＴＮＦα、ＴＮＦα、又は単にｈＴＮＦと略称する）なる用語は１７ｋＤａ分泌型及びその生物学的に活性な形態が非共有的に結合した１７ｋＤａ分子の三量体から構成される２６ｋＤａ膜結合型として存在するヒトサイトカインを意味する。ｈＴＮＦαの構造は例えばＰｅｎｎｉｃａ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２：７２４−７２９；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６：１３２２−１３２６；及びＪｏｎｅｓ，Ｅ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３３８：２２５−２２８に詳細に記載されている。ヒトＴＮＦαなる用語は標準組換え発現法により製造することもできるし、市販品でもよい組換えヒトＴＮＦα（ｒｈＴＮＦα）を包含するものとする（Ｒ ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．２１０−ＴＡ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎ．）。
本願で使用する「抗体」なる用語はジスルフィド結合により相互に結合した２本の重鎖（Ｈ）と２本の軽鎖（Ｌ）の４本のポリペプチド鎖から構成される免疫グロブリン分子を意味するものとする。例えばラクダ科動物抗体等の別構造の他の天然抗体もこの定義に含まれる。各重鎖は重鎖可変領域（本願ではＨＣＶＲ又はＶＨと略称する）と重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域はＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３領域から構成される。各軽鎖は軽鎖可変領域（本願ではＬＣＶＲ又はＶＬと略称する）と軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は１個の領域ＣＬから構成される。ＶＨ領域とＶＬ領域は更に相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域とその間に配置されたフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる保存度の高い領域に区分することができる。各ＶＨ及びＶＬはアミノ末端からカルボキシ末端に向かってＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順に配置された３個のＣＤＲと４個のＦＲから構成される。本発明の１態様において、前記製剤は各々本願に援用する米国特許第６，０９０，３８２号及び６，２５８，５６２号に記載されているもの等のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む抗体を含有する。所定の態様において、前記製剤は米国特許第６，０９０，３８２号及び６，２５８，５６２号に請求されているような抗体を含有する。
本願で使用する「ＣＤＲ」なる用語は抗体可変領域配列内の相補性決定領域を意味する。重鎖及び軽鎖の可変領域の各々に３個のＣＤＲが存在し、重鎖及び軽鎖可変領域の各々についてＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と呼ぶ。これらのＣＤＲの厳密な境界は種々のシステムにより種々に定義されている。Ｋａｂａｔ（前出）により記載されているシステムは抗体の任意可変領域に適用可能な明白な残基ナンバリングシステムを提供するのみならず、３個のＣＤＲを規定する厳密な残基境界も提供する。これらのＣＤＲをＫａｂａｔ ＣＤＲと言う場合もある。ＣｈｏｔｈｉａらはＫａｂａｔ ＣＤＲ内の所定のサブ部分がアミノ酸配列レベルでは多様性が高いにも拘わらず、ほぼ同一のペプチド主鎖構造をとることを見出した（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７−８８３）。これらのサブ部分はＬ１、Ｌ２及びＬ３又はＨ１、Ｈ２及びＨ３と呼ばれ、ここで「Ｌ」及び「Ｈ」は夫々軽鎖領域と重鎖領域を意味する。これらの領域をＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲという場合もあり、その境界はＫａｂａｔ ＣＤＲとオーバーラップする。Ｋａｂａｔ ＣＤＲとオーバーラップするＣＤＲを規定する他の境界もＰａｄｌａｎ（１９９５）ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：１３３−１３９及びＭａｃＣａｌｌｕｍ（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２（５）：７３２−４５に記載されている。本願に記載するシステムと厳密に一致しない場合もあるが、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとオーバーラップする更に他のＣＤＲ境界定義もあり、特定残基もしくは残基群又はＣＤＲ全体が抗原結合にさほど影響を与えないという予想又は実験結果を踏まえると、ＣＤＲを短縮又は延長してもよい。本願で使用する方法はこれらのシステムのいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用することができるが、所定の態様はＫａｂａｔ又はＣｈｏｔｈｉａにより定義されているＣＤＲを使用する。１態様において、本発明の方法及び組成物で使用される抗体は抗体アダリムマブに由来する６個のＣＤＲを含む。
本願で使用する抗体の「抗原結合部分」（又は単に「結合部分」）なる用語は抗原（例えばｈＴＮＦα）と特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上のフラグメントを意味する。全長抗体のフラグメントにより抗体の抗原結合機能を実施できることが分かっている。抗体の「抗原結合部分」なる用語に含まれる結合フラグメントの例としては、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１領域から構成される１価フラグメントであるＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ部でジスルフィド架橋により結合した２個のＦａｂフラグメントを含む２価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨ領域とＣＨ１領域から構成されるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の１本のアームのＶＬ領域とＶＨ領域から構成されるＦｖフラグメント；（ｖ）ＶＨ領域から構成されるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４−５４６）；並びに（ｖｉ）単離相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。更に、ＦｖフラグメントのＶＬ及びＶＨの２領域は別々の遺伝子によりコードされるが、組換え法を使用して合成リンカーにより結合させ、ＶＬ領域とＶＨ領域が対合して１価分子を形成する１本の蛋白質鎖を形成させることもできる（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）と呼ばれる；例えばＢｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３参照）。このような一本鎖抗体も抗体の「抗原結合部分」なる用語に含むものとする。他の形態の一本鎖抗体（例えばダイアボディ）も含まれる。ダイアボディは２価の二重特異性抗体であり、ＶＨ領域とＶＬ領域が１本のポリペプチド鎖上に発現されるが、使用するリンカーが短いため、同一鎖上の２領域を対合させることができず、これらの領域は別の鎖の相補的領域と対合し、２個の抗原結合部位を形成する（例えばＨｏｌｌｉｇｅｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２：１１２１−１１２３参照）。本発明の１態様において、前記製剤は各々本願に援用する米国特許第６，０９０，３８２及び６，２５８，５６２号に記載されている抗原結合部分を含有する。
「組換え抗体」なる用語は組換え手段により作製、発現、創製又は単離された抗体を意味し、例えば宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリーから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックな動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えばＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７−６２９５参照）、又は特定の免疫グロブリン遺伝子配列（例えばヒト免疫グロブリン遺伝子）を他のＤＮＡ配列にスプライシングする他の任意手段により作製、発現、創製もしくは単離された抗体が挙げられる。組換え抗体の例としては、組換えヒト抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体及びヒト化抗体が挙げられる。
本願で使用する「ヒト抗体」なる用語はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域と定常領域をもつ抗体を包含するものとする。本発明で使用されるヒト抗体はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えばランダムもしくは部位特異的当然変異誘発によりインビトロで導入される突然変異又は体細胞突然変異によりインビボで導入される突然変異）を例えばＣＤＲ、特にＣＤＲ３に含んでいてもよい。他方、本願で使用する「ヒト抗体」なる用語はマウス等の別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を包含するものではない。
「キメラ抗体」なる用語は第１の種に由来する重鎖及び軽鎖可変領域配列と、別の種に由来する定常領域配列を含む抗体（例えばマウス重鎖及び軽鎖可変領域をヒト定常領域に連結した抗体）を意味する。
「ＣＤＲ移植抗体」なる用語は第１の種に由来する重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨ及び／又はＶＬのＣＤＲ領域の１以上の配列が別の種のＣＤＲ配列で置換された抗体（例えばマウス重鎖及び軽鎖可変領域をもち、マウスＣＤＲの１以上（例えばＣＤＲ３）をヒトＣＤＲ配列で置換した抗体）を意味する。
本願で使用する「単離抗体」とは、異なる抗原特異性をもつ他の抗体を実質的に含まない抗体を意味するものである（例えばｈＴＮＦαと特異的に結合する単離抗体はｈＴＮＦα以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。他方、ｈＴＮＦαと特異的に結合する単離抗体は他の種に由来する他の抗原（例えばＴＮＦα）に対して交差反応性をもつ場合がある。更に、単離抗体は他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に排除することができる。
本願で使用する「中和性抗体」（又は「ｈＴＮＦα活性を中和させた抗体」）とはｈＴＮＦαと結合することによりｈＴＮＦαの生物学的活性を阻害する抗体を意味する。ｈＴＮＦαの生物学的活性の阻害はｈＴＮＦαにより（インビトロ又はインビボで）誘導される細胞傷害作用、ｈＴＮＦαにより誘導される細胞活性化及びｈＴＮＦαとｈＴＮＦα受容体の結合等のｈＴＮＦαの生物学的活性の１種以上の指標を測定することにより評価することができる。ｈＴＮＦαの生物学的活性のこれらの指標は各々本願に援用する米国特許第６，０９０，３８２号及び６，２５８，５６２号に記載されている当分野で公知の数種類の標準インビトロ又はインビボアッイの１種以上により評価することができる。１態様において、抗体がｈＴＮＦα活性を中和させる能力はｈＴＮＦαにより誘導されるＬ９２９細胞の細胞傷害作用の阻害により評価される。ｈＴＮＦα活性の付加的又は代替パラメーターとして、抗体がＨＵＶＥＣ上でｈＴＮＦαにより誘導されるＥＬＡＭ−１の発現を阻害する能力をｈＴＮＦαにより誘導される細胞活性化の尺度として評価することができる。
本願で使用する「表面プラズモン共鳴法」なる用語は例えばＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，スウェーデン及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）を使用してバイオセンサーマトリックス内の蛋白質濃度の変化の検出によりリアルタイム生体特異的相互作用の分析を可能にする光学現象を意味する。詳細については、Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９−２６；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １１：６２０−６２７；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５−１３１；及びＪｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８−２７７参照。
本願で使用する「ｋｏｎ」なる用語は当分野で公知の通り、結合性蛋白質（例えば抗体）が抗原と会合して例えば抗体／抗原複合体を形成する会合速度定数を意味する。
本願で使用する「ｋｏｆｆ」なる用語は抗体が抗体／抗原複合体から解離する解離速度定数を意味する。
本願で使用する「Ｋｄ」なる用語は特定の抗体−抗原相互作用の解離定数を意味し、平衡状態における滴定測定で得られる数値又は解離速度定数（ｋｏｆｆ）を会合速度定数（ｋｏｎ）で割ることにより得られる数値を意味する。
本願で使用する（治療用蛋白質、抗体等の承認済み参照製剤／生物薬剤の）「バイオシミラー」とは、（ａ）臨床的に不活性な成分が若干相違しているとしても生物製剤が参照製剤と高度に類似していることを立証する分析試験；（ｂ）動物試験（毒性評価を含む）；及び／又は（ｃ）参照製剤の承認と使用目的の対象であると共に承認を申請しようとする生物製剤の対象でもある１種以上の適切な使用条件下での安全性、純度及び効力を立証するために十分な臨床試験（免疫原性及び薬物動態ないし薬力学の評価を含む）から得られたデータに基づいて参照製剤に類似する生物製剤を意味する。１態様において、前記バイオシミラーな生物製剤と参照製剤は添付文書に指定、推奨又は提案される１種以上の使用条件のために同一の１種以上の作用メカニズムを利用する（但し、前記１種以上の作用メカニズムは参照製剤について知られているものに限る）。１態様において、生物製剤に添付される文書に指定、推奨又は提案される１種以上の使用条件は参照製剤について従来承認されている。１態様において、生物製剤の投与経路、剤形及び／又は効力は参照製剤と同一である。１態様において、生物製剤を製造、加工、包装又は保存する施設は前記生物製剤が安全性、純度及び効力を保持できるように定められた標準に適合する。参照製剤は米国、欧州又は日本の少なくとも１カ所で承認されていればよい。
本願で使用する「投薬」なる用語は治療目的（例えばＴＮＦα関連障害の治療）を達成するために物質（例えば抗ＴＮＦα抗体）を投与することを意味する。
本願で使用する「週１回の投薬レジメン」、「週１回投薬」及び「週１回投与」なる用語は治療目的（例えばＴＮＦα関連障害の治療）を達成するために物質（例えば抗ＴＮＦα抗体）を対象に投与する所定のクール（ないし周期）を意味する。１態様では、前記抗体又はその抗原結合部分を６〜８日おき、あるいは７日おきに投与する。
本願で使用する「２週間に１回の投薬レジメン」、「２週間に１回投薬」及び「２週間に１回投与」なる用語は治療目的（例えばＴＮＦα関連障害の治療）を達成するために物質（例えば抗ＴＮＦα抗体）を対象に投与する所定のクール（ないし周期）を意味する。２週間に１回の投薬レジメンは週１回の投薬レジメンを包含するものではない。１態様では、前記抗体又はその抗原結合部分を９〜１９日おき、より好ましくは１１〜１７日おき、更に好ましく１３〜１５日おき、最も好ましくは１４日おきに投与する。
本願で使用する「月１回の投薬レジメン」、「月１回投薬」及び「月１回投与」なる用語は治療目的（例えばＴＮＦα関連障害の治療）を達成するために物質（例えば抗ＴＮＦα抗体）を対象に投与する所定のクール（ないし周期）を意味する。１態様において、月１回の投薬レジメンとは前記抗体又はその抗原結合部分を２８〜３１日おきに投与することを意味する。別の態様において、月１回の投薬レジメンとは前記抗体又はその抗原結合部分を月１回、例えば毎月同日、例えば毎月１日に投与することを意味する。
ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘは動物又はヒト対象における特定薬剤の薬物動態応答を表すために使用することができる薬物動態パラメーターである。「ＡＵＣ」なる用語は物質（例えばヒト抗ＴＮＦα抗体）の血液、血清又は血漿濃度の経時変化を表す「曲線下面積」を意味する。本願で使用する「Ｃｍａｘ」なる用語はその投与後に対象で観察される物質の最大ないしピーク血液、血清又は血漿濃度を意味する。「Ｔｍａｘ」なる用語は投与時点から測定した場合にＣｍａｘが生じた時点を意味する。
粒子の「流体力学的粒子径」又は「Ｄｈ」なる用語は水の密度をもち、前記粒子と同一の速度をもつ球体の直径を意味する。即ち、本願で使用する「抗体の流体力学的粒子径」なる用語は動的光散乱法（ＤＬＳ）を使用した溶液中の抗体又はその抗原結合部分（例えばヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメント）の粒度測定を意味する。ＤＬＳ測定計器は溶液中の抗体又はその抗原結合フラグメントから一定の散乱角度で散乱された光の強度の時間依存的変動を測定する。Ｄｈは強度の時間依存的変動の強度自己相関関数から求められる。ＤＬＳ計器ソフトウェアを使用して散乱強度データを処理し、試料の散乱性分子（例えばヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメント）の流体力学的粒子径と粒度分布の値を求める。
本願で使用する「導電率」なる用語は水溶液が２個の電極間に電流を流す能力を意味する。一般に、電気伝導率ないし比導電率は材料が電流を流す能力の尺度である。溶液中で電流はイオン輸送により流れる。従って、水溶液中に存在するイオンの量が増すにつれて溶液の導電率は高くなる。導電率の計測単位はミリオーム（ｍＳ／ｃｍ）であり、例えばＯｒｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）から販売されている導電率計を使用して測定することができる。溶液の導電率は溶液中のイオン濃度を変えることにより変動させることができる。例えば、所望の導電率に達するためには溶液中の緩衝液及び／又は塩の濃度を変えればよい。
溶液の導電率は当分野で公知の方法により測定される。水性製剤の導電率を測定するには導電率計とセルを使用することができ、使用前に標準溶液に校正すべきである。当分野で入手可能な導電率計の例としては、ＭＹＲＯＮ Ｌ Ｄｉｇｉｔａｌ（Ｃｏｌｅ Ｐａｒｍｅｒ（登録商標））、Ｃｏｎｄｕｃｔｏｍｅｔｅｒ（Ｍｅｔｒｏｈｍ ＡＧ）、及びＳｅｒｉｅｓ ３１０５／３１１５ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ Ａｎａｌｙｚｅｒｓ（Ｋｅｍｏｔｒｏｎ）が挙げられる。
蛋白質溶液中の導電率分析に適した任意の市販導電率計（例えば広いｐＨ範囲に対応するように容量を増大した導電率計Ｍｏｄｅｌ ＳｅｖｅｎＭｕｌｔｉ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ，Ｓｃｈｗｅｒｚｅｎｂａｃｈ，スイス））を使用して導電率測定を行うことができる。製造業者の説明書に従って計器を操作する（例えばＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ計器で導電率センサーを交換する場合には、センサー毎にセル定数がばらつくので、再び校正を行う必要がある；Ｍｏｄｅｌ ＳｅｖｅｎＭｕｌｔｉ導電率計の操作説明書参照）。説明書に従うならば、測定プローブをサンプル溶液に直接浸漬することにより導電率測定を行うことができる。
以下のサブセクションでは本発明の種々の側面を更に詳細に説明する。
ＩＩ．本発明の製剤及び方法
本発明は抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有する安定な水性液体医薬製剤として、従来公知の製剤に比較して特性を改善した製剤に関する。ヒト抗ＴＮＦα抗体を含有する高濃度製剤は当分野で公知である（例えば、ＵＳ２００６０１５３８４６及びＵＳ２０１００２７８８２２参照）が、本発明は予想外の特徴、即ち痛みの有意軽減又は生体利用率の上昇をもたらす高濃度製剤を提供する。本発明の製剤は１種又は２種のみの賦形剤の組合せ、即ち界面活性剤とポリオール、あるいは界面活性剤単独を少なくとも部分的にベースとする。賦形剤が少数であるにも拘わらず、本発明の製剤は高濃度、例えば９０〜１１０ｍｇ／ｍｌの抗体を含有しており、安定である。
下記実施例に記載するように、５０ｍｇ／ｍｌを上回る抗体濃度の単離ヒト抗ＴＮＦα抗体と、５０ｍｇ／ｍｌ未満のポリオール（例えばマンニトール）と、界面活性剤（例えばポリソルベート）を含有する製剤は各々本願に援用するＵＳ２００６０１５３８４６に記載されている市販アダリムマブ製剤及びＵＳ２０１００２７８８２２に記載されている製剤を含む他の高濃度製剤に比較して注射時の痛みを劇的に軽減することが判明した。従って、１態様において、本発明の製剤は抗体濃度が高く（例えば１００ｍｇ／ｍＬ）、緩衝液又は塩を含有していないにも拘わらず、痛みの軽減を実現する。本願に記載する低痛製剤は塩（例えばＮａＣｌ）及び／又は緩衝液（例えばリン酸／クエン酸緩衝液）を除去ないし排除することにより、患者への送達時の痛みを軽減しながら、製剤中のヒト抗ＴＮＦα抗体の濃度を例えば約１００ｍｇ／ｍＬまで増加できるという驚くべき発見を少なくとも部分的にベースとする。
１態様において、本発明の製剤は前記製剤が緩衝液又は塩を含有せず、少なくとも１種の塩及び／又は少なくとも１種の緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して患者における注射に伴う痛みを少なくとも約５０％軽減するという点において予想外である。１態様において、前記製剤は塩及び／又は緩衝液も含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較してヒト対象における注射に伴う痛みを少なくとも約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％（例えば約２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、５０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％又は８０％）軽減する。
１態様において、痛みの比較アッセイに使用される同一の製剤はそれ以外に少なくとも１種の緩衝液（例えばクエン酸緩衝液とリン酸緩衝液）及び／又は塩（例えばＮａＣｌ）を含有する。例えば、（本発明の製剤から排除され、痛みの比較用の参照製剤中に存在する）前記緩衝液としては、クエン酸・一水和物，クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム・二水和物、及び／又はリン酸二水素ナトリウム・二水和物が挙げられる。前記緩衝液としては、約１．１５〜１．４５ｍｇ／ｍｌ（例えば約１．１５ｍｇ／ｍｌ、１．２０ｍｇ／ｍｌ、１．２５ｍｇ／ｍｌ、１．３０ｍｇ／ｍｌ、１．３５ｍｇ／ｍｌ、１．４０ｍｇ／ｍ又は１．４５ｍｇ／ｍｌ）のクエン酸、約０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬ（例えば約０．２ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍｇ／ｍＬ、又は０．４ｍｇ／ｍＬ）のクエン酸ナトリウム・脱水和物、約１．３５〜１．７５ｍｇ／ｍＬ（例えば約１．３５ｍｇ／ｍＬ、１．４０ｍｇ／ｍＬ、１．４５ｍｇ／ｍＬ、１．５０ｍｇ／ｍＬ、１．５５ｍｇ／ｍＬ、１．６０ｍｇ／ｍＬ、１．６５ｍｇ／ｍＬ、１．７０ｍｇ／ｍＬ、又は１．７５ｍｇ／ｍＬ）のリン酸二ナトリウム・脱水和物、約０．７５〜０．９５ｍｇ／ｍＬ（例えば約０．７５ｍｇ／ｍＬ、０．８０ｍｇ／ｍＬ、０．８５ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ又は０．９５ｍｇ／ｍＬ）のリン酸二水素ナトリウム・脱水和物が挙げられる。上記濃度の中間の数値及び範囲も本発明に含むものとする。更に、上記数値のいずれかの組合せを上限及び／又は下限として使用する数値範囲、例えば０．１〜０．５ｍｇ／ｍＬ又は１．２０〜１．４０ｍｇ／ｍＬも含むものとする。１態様では、水酸化ナトリウムを使用して製剤のｐＨを調整する。
１態様において、本発明の製剤は前記製剤が視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアにより測定した場合に有意な痛みを生じずに投与するのに適するように、高濃度（例えば９０〜１１０ｍｇ／ｍｌ）のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、５０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のポリオールと、界面活性剤を含有する。１態様において、本発明の製剤及び方法は視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアにより測定した場合に有意な痛みの感覚を生じずに、投与、例えば皮下投与に適するように、高濃度の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を配合し且つ緩衝液又は塩を配合しない。例えば、本発明の製剤は皮下注射後に０（無痛）〜１０（想像し得る最大の痛み）のスケールで１未満のＶＡＳスコアが得られる。実施例１に記載するように、１００ｍｇ／ｍｌのアダリムマブとポリソルベート８０とマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ未満）を含有する製剤はＶＡＳスコアが１未満、例えば０．５６であったが、他の高抗体濃度製剤はＶＡＳスコアが１．７９〜４．１２であった。
１態様において、本発明は単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、５０ｍｇ／ｍｌ未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤を皮下注射すると、注射後に痛みの視覚的アナログスケールスコアが１．０未満となる。１態様において、前記製剤は緩衝液と塩を含有せず、塩及び／又は緩衝液も含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して皮下注射時に少なくとも約５０％の痛みの軽減が得られる。
従って、本発明の１側面において、本発明の液体製剤は緩衝液と塩を含有する製剤に比較して痛みが少ないという点で有利な忍容性を備える。所定の態様において、前記製剤は対象における注射（又は他の任意の型の投与）に伴う痛みを軽減する。所定の態様では、注射に伴う痛みを少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％（例えば少なくとも約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５ ６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％又は９５％）軽減する。１態様では、痛みを少なくとも約５０％軽減する。
当分野で公知の任意の型の痛みの評価を使用して痛みを評価することができ、例えば、視覚的アナログスケール、痛みの定量的評価又は穿刺痛評価が挙げられる。例えば、痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を使用して対象に知覚される注射部位の痛みを評価することができる。ＶＡＳは例えば無痛から極限量の痛みまでの連続数値にわたって痛みを測定する測定計器である。機能的には、ＶＡＳは長さ約１００ｍｍの横線の両端に数値的及び／又は言語的記述（例えば０もしくは１０、又は「無痛」もしくは「激痛」）を割当て、場合により更に両端間に言語的又は数値的記述（例えば軽度、中度及び重度；又は１〜９）を割当てたものである（例えばＬｅｅ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｃａｄ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ ７：５５０、又はＳｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｔｈｏｄｓ（１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：１００７参照）。本発明の製剤の投与後の単一時点又は種々の時点、例えば注射直後又は注射の約１分後、２分後、３分後、４分後、５分後、６分後、７分後、８分後、９分後、１０分後、１５分後、２０分後、２５分後、３０分後、３５分後、４０分後、もしくは４５分後に痛みを評価することができる。
本発明の所定の態様では、前記製剤を対象に注射すると、痛みの視覚的アナログスケールスコアは０（無痛）〜１０（激痛）のスケールで０．６未満、０．７未満、０．８未満、０．９未満、１．０未満、２．０未満、３．０未満、４．０未満又は５．０未満となる
他の痛みの評価用ツールも当分野で公知であり、例えば、数値評価スケール（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）、口頭式評価スケール（Ｖｅｒｂａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）、及び簡易痛み調査用紙（Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）が挙げられる。このようなツールも本発明により痛みを評価するために使用することができる。
更に皮膚炎症の指標も使用することができ、例えばドレイズスケール（出血、点状出血、紅斑、浮腫、痒み）が挙げられる。
ポリオールを含有する本発明の製剤はポリオール含有量が約５０ｍｇ未満であることが好ましい。１態様において、前記製剤は約４５ｍｇ／ｍＬ未満の前記ポリオールを含有する。別の態様において、本発明の製剤は約３８〜４６ｍｇ／ｍＬの前記ポリオール（例えばマンニトール）、例えば約３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍｇ／ｍＬ、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ又は５５ｍｇ／ｍＬのポリオールを含有する。更に、上記数値のいずれかの組合せを上限及び／又は下限として使用する数値範囲も含むものとし、例えば３９〜４５ｍｇ／ｍｌ、４０〜４４ｍｇ／ｍｌ又は３７〜４７ｍｇ／ｍｌが挙げられる。１態様において、本発明の製剤は約１２〜７２ｍｇ／ｍｌのポリオール、例えばマンニトールを含有する。１態様において、本発明の製剤及び方法で使用するのに適したポリオールはマンニトール又はソルビトールである。
１態様において、本発明の製剤はアダリムマブ（又はそのバイオシミラー）と、ポリソルベート８０と、マンニトールと、注射用水を含有する。１態様において、前記製剤は８０ｍｇのアダリムマブと、注射用水と、４２ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含有する。１態様において、前記製剤は２０〜１１０ｍｇ、あるいは２０〜９０ｍｇのアダリムマブ、あるいは３０〜８０ｍｇの前記抗体を含有することができる。１態様において、前記製剤は３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ ６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ又は１１０ｍｇの前記抗体を含有する。上記数値を含む範囲、例えば７０〜９０ｍｇ、６５〜９５ｍｇ又は６０〜８５ｍｇも本発明に含まれる。
本発明は更に高濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と界面活性剤を含有する（即ちその他の賦形剤の不在下の）水性液体医薬製剤が他の賦形剤を含有する他の高濃度製剤よりも生体利用率が高いという驚くべき発見に少なくとも部分的に基づいている。下記実施例に記載するように、５０ｍｇ／ｍｌを上回る単離ヒト抗ＴＮＦα抗体とポリソルベートを含有する製剤はＵＳ２００６０１５３８４６に記載されている市販アダリムマブ製剤を含む他の高濃度製剤に比較して生体利用率が高いことが判明した。
下記実施例２に記載するように、抗ＴＮＦα抗体を界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と組合せることにより前記抗体の生体利用率を上げることができる。生体利用率の上昇は前記抗体と界面活性剤の組合せと、緩衝液、ポリオール及び塩を含む他の賦形剤の排除ないし除去に起因する。生体利用率が上昇する結果、ヒト対象に皮下注射した場合に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分のＡＵＣ０−３６０は約１３００μｇ・ｈ／ｍｌを上回り、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分のＡＵＣ０−１３４４は約２６００μｇ・ｈ／ｍｌを上回る。
従って、本発明は医薬製剤における単離抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法を提供する。前記方法は治療有効量の前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を界面活性剤と組合せると共に、他の賦形剤（例えば緩衝液、塩及びポリオール）又はその組合せを排除ないし除去する。１態様では、前記製剤をヒト対象に皮下注射する。前記方法はヒト対象に皮下注射する場合に前記抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分のＡＵＣ０−３６０を約１１００、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７５、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４２５、１４５０、１４７５、又は約１５００μｇ・ｈ／ｍｌ超とすることにより生体利用率を改善することができる。
本発明は更に対象における単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法を提供し、前記方法は前記対象における前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を第２の製剤よりも少なくとも約１５％改善するように、界面活性剤と有効量の前記抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含む。１態様において、本発明の製剤は緩衝液、ポリオール又は塩を含有せず、前記第２の製剤は緩衝液とポリオールと塩を含有する。１態様では、前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を前記第２の製剤よりも少なくとも約３０％改善する。１態様では、前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を前記第２の製剤よりも少なくとも約４０％改善する。１態様において、前記生体利用率はＡＵＣレベル（例えばＡＵＣ０−３６０又はＡＵＣ０−１３４４）又はＣｍａｘにより測定することができる。
１態様において、本発明は界面活性剤と約３０〜９０ｍｇの単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又は抗原結合部分を含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は抗体濃度が約９０〜１１０ｍｇ／ｍｌであり、前記製剤は前記製剤の皮下注射時にクエン酸リン酸緩衝液と塩化ナトリウムとマンニトールを含有する製剤よりも高い前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率をヒト対象に提供する。
１態様において、本発明は界面活性剤と３０〜９０ｍｇの単離ヒト抗ＴＮＦα抗体又は抗原結合部分を含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は抗体濃度が９０〜１１０ｍｇ／ｍｌであり、前記製剤は前記抗体又はその抗原結合部分のＡＵＣ０−３６０が約１１００、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７５、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４２５、１４５０、１４７５、又は約１５００μｇ・ｈ／ｍｌを上回るように、前記製剤の皮下注射時に前記抗体又はその抗原結合部分の高い生体利用率をヒト対象に提供する。
１態様において、本発明の製剤はアダリムマブ（又はそのバイオシミラー）と、ポリソルベート８０と、注射用水を含有する。１態様において、前記製剤は８０ｍｇのアダリムマブと、注射用水と、１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含有する。前記製剤は２０〜１１０ｍｇ又は２０〜９０ｍｇのアダリムマブ、あるいは３０〜８０ｍｇの前記抗体を含有することができる。１態様において、前記製剤は３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ ６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ又は１１０ｍｇの前記抗体を含有する。上記数値を含む範囲、例えば７０〜９０ｍｇ、６５〜９５ｍｇ又は６０〜８５ｍｇも本発明に含まれる。
従って、本発明の高濃度抗体製剤及び方法は安定な製剤で高濃度にするという課題を含む医薬製剤の多数の公知課題を解決するのみならず、生体利用率の改善や患者への注射時の痛みを著しく低レベルにするといった他の利点もある。
本発明の製剤により解決される別の課題は室温（約２５℃又は約３０℃まで）で安定に維持できるようにするという点である。このような安定性が得られるならば、常に冷蔵する必要がなくなるため、抗体の使用者に有利であり、保存の選択肢が広がる。低痛製剤と生体利用率の高い製剤（夫々下記実施例で製剤Ｆ３及びＦ４により例示）のいずれも約２５℃又は約３０℃までで少なくとも６日間安定である。下記実施例に更に詳細に記載するように、本発明の製剤は３０℃までで少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、及び少なくとも１４日間安定である。従って、本発明は更に室温（又は約２５℃又は３０℃まで）における保存期間の長い製剤を提供する（即ち少なくとも６日間、１０日間又は１４日間）。１態様において、本発明の製剤は２０〜３２℃で少なくとも６日間安定である。上記温度の中間の温度、即ち２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃及び３２℃も本発明に含むものとする。上記温度を含む範囲、例えば２２〜２６℃、２５〜３０℃等も本発明に含まれる。
本発明の製剤は高い抗体濃度、例えば約５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ．６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ（又はそれ以上）の抗体濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントを含有する。従って、下記実施例に記載するように、本発明の１側面において、本発明の液体医薬製剤は５０〜１００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体を含有する。１態様において、本発明の製剤は抗体濃度を約１ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬ又は約４０ｍｇ／ｍＬ〜１２５ｍｇ／ｍＬとすることができる。１態様において、前記製剤の抗体濃度は５０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、５５〜１５０ｍｇ／ｍｌ、６０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、６５〜１５０ｍｇ／ｍｌ、７０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、７５〜１５０ｍｇ／ｍｌ、８０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、８５〜１５０ｍｇ／ｍｌ、９０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、９０〜１１０ｍｇ／ｍｌ、９５〜１０５ｍｇ／ｍｌ、９５〜１５０ｍｇ／ｍｌ、１００〜１５０ｍｇ／ｍｌ、１０５〜１５０ｍｇ／ｍｌ、１１０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、１１５〜１５０ｍｇ／ｍｌ、１２０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、１２５〜１５０ｍｇ／ｍｌ、５０〜１３０ｍｇ／ｍｌ、７５〜１２５ｍｇ／ｍｌ等である。上記濃度の中間の濃度及び範囲も本発明に含むものとする（例えば１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２３ｍｇ／ｍＬ、２４ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２６ｍｇ／ｍＬ、２７ｍｇ／ｍＬ、２８ｍｇ／ｍＬ、２９ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３１ｍｇ／ｍＬ、３２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ、３４ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍｇ／ｍＬ、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５６ｍｇ／ｍＬ、５７ｍｇ／ｍＬ、５８ｍｇ／ｍＬ、５９ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６１ｍｇ／ｍＬ、６２ｍｇ／ｍＬ、６３ｍｇ／ｍＬ、６４ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、６７ｍｇ／ｍＬ、６８ｍｇ／ｍＬ、６９ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７１ｍｇ／ｍＬ、７２ｍｇ／ｍＬ、７３ｍｇ／ｍＬ、７４ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、７８ｍｇ／ｍＬ、７９ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８１ｍｇ／ｍＬ、８２ｍｇ／ｍＬ、８３ｍｇ／ｍＬ、８４ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８６ｍｇ／ｍＬ、８７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、８９ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９１ｍｇ／ｍＬ、９２ｍｇ／ｍＬ、９３ｍｇ／ｍＬ、９４ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９６ｍｇ／ｍＬ、９７ｍｇ／ｍＬ、９８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０１ｍｇ／ｍＬ、１０２ｍｇ／ｍＬ、１０３ｍｇ／ｍＬ、１０４ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１０６ｍｇ／ｍＬ、１０７ｍｇ／ｍＬ、１０８ｍｇ／ｍＬ、１０９ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１１ｍｇ／ｍＬ、１１２ｍｇ／ｍＬ、１１３ｍｇ／ｍＬ、１１４ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１１６ｍｇ／ｍＬ、１１７ｍｇ／ｍＬ、１１８ｍｇ／ｍＬ、１１９ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２１ｍｇ／ｍＬ、１２２ｍｇ／ｍＬ、１２３ｍｇ／ｍＬ、１２４ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１２６ｍｇ／ｍＬ、１２７ｍｇ／ｍＬ、１２８ｍｇ／ｍＬ、１２９ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３１ｍｇ／ｍＬ、１３２ｍｇ／ｍＬ、１３３ｍｇ／ｍＬ、１３４ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１３６ｍｇ／ｍＬ、１３７ｍｇ／ｍＬ、１３８ｍｇ／ｍＬ、１３９ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４１ｍｇ／ｍＬ、１４２ｍｇ／ｍＬ、１４３ｍｇ／ｍＬ、１４４ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１４６ｍｇ／ｍＬ、１４７ｍｇ／ｍＬ、１４８ｍｇ／ｍＬ、１４９ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ）。
本発明の製剤は有効量の前記抗体を含有することができる。１態様において、有効量は約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５又は約１００ｍｇの前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分である。１態様において、本発明の製剤及び方法は約２０〜１００ｍｇ、約２０〜９０ｍｇ、約３０〜９０ｍｇ、約３０〜１００ｍｇ、約６０〜１００ｍｇ、約７０〜９０ｍｇ、約４０〜９０ｍｇ、約６０〜８５ｍｇ又は約４０〜１００ｍｇのヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を配合する。１態様において、前記製剤は３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ ６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ又は９０ｍｇの前記抗体を含有する。上記数値を含む範囲、例えば７０〜９０ｍｇ又は７５〜８５ｍｇ又は６０〜８５ｍｇも本発明に含まれる。
本発明の製剤及び方法の１つの重要な側面は緩衝液と塩の排除である。従って、１態様において、本発明の製剤及び方法は緩衝液（例えばクエン酸及びリン酸）と塩を含有しない。しかし、当然のことながら、本発明の好ましい製剤は緩衝液又は塩（例えばＮａＣｌ）を含有しないが、少量の緩衝液及び／又は塩が前記製剤中に存在していてもよい。従って、１態様において、本発明の製剤は検出可能な濃度の緩衝液及び／又は塩を含有しない。
１態様において、本発明の製剤（又は緩衝液を含有する比較用製剤）から排除される前記緩衝液としてはクエン酸（例えば約１．３〜１．３１ｍｇ／ｍＬ又は１．３０５ｍｇ／ｍＬ）が挙げられる。別の態様において、前記緩衝液系としては、クエン酸ナトリウム・脱水和物（例えば約０．２７〜０．３３ｍｇ／ｍＬ又は約０．３０５ｍｇ／ｍＬ）が挙げられる。１態様において、前記緩衝液系としては、リン酸二ナトリウム・脱水和物（例えば約１．５〜１．５６ｍｇ／ｍＬ又は約１．５３ｍｇ／ｍＬ）が挙げられる。別の態様において、前記緩衝液系としては、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（例えば約０．８３〜０．８９ｍｇ／ｍＬ又は約０．８６ｍｇ／ｍＬ）が挙げられる。
本発明の１態様では、製剤が緩衝液及び／又は塩を含有しているか否かを判定するために前記製剤の導電率を使用することができる。（下記実施例に記載する）製剤Ｆ３及びＦ４はいずれも導電率が約２ｍＳ／ｃｍ未満、例えば約０．７μＳ／ｃｍであることが分かった。従って、１態様において、本発明の低痛製剤及び高生体利用率製剤は導電率が約２ｍＳ／ｃｍ未満である。別の態様において、本発明の製剤は導電率が約１ｍＳ／ｃｍ未満である。
１態様において、本発明の製剤は約１００ｍｇ／ｍＬ（又は７５〜１２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、ポリオール（例えばソルビトール又はンニトール）を含有しており、導電率が２ｍＳ／ｃｍ未満である。１態様において、本発明の製剤は約１００ｍｇ／ｍＬ（又は７５〜１２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、約０．８〜１．３ｍｇ／ｍｌの界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、約５０ｍｇ／ｍｌ未満のポリオール（例えばソルビトール又はマンニトール）を含有しており、導電率が２ｍＳ／ｃｍ未満である。
１態様において、本発明の製剤は約１００ｍｇ／ｍＬ（又は７５〜１２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）を含有しており、導電率が２ｍＳ／ｃｍ未満である。１態様において、本発明の製剤は約１００ｍｇ／ｍＬ（又は７５〜１２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、約０．８〜１．３ｍｇ／ｍｌの界面活性剤（例えばポリソルベート８０）を含有しており、導電率が２ｍＳ／ｃｍ未満である。
別の態様において、本発明は高濃度抗体又はその抗原結合部分を含有する安定な製剤を提供し、前記抗体又は抗原結合部分は流体力学的粒子径（ｚ平均）が約４ｎｍ未満であり、あるいは前記抗体又は抗原結合部分は流体力学的粒子径（ｚ平均）が同一抗体濃度の緩衝液の流体力学的粒子径よりも少なくとも約５０％小さい。１態様において、前記抗体又は抗原結合部分は流体力学的粒子径（ｚ平均）が約３ｎｍ未満である。
１態様において、本発明の製剤は約１００ｍｇ／ｍＬ（又は７５〜１２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、ポリオール（例えばソルビトール又はマンニトール）を含有しており、流体力学的粒子径が４ｎｍ未満である。１態様において、本発明の製剤は約１００ｍｇ／ｍＬ（又は７５〜１２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、約０．８〜１．３ｍｇ／ｍｌの界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、約５０ｍｇ／ｍｌ未満のポリオール（例えばソルビトール又はマンニトール）を含有しており、流体力学的粒子径が４ｎｍ未満である。
１態様において、本発明の製剤は約１００ｍｇ／ｍＬ（又は７５〜１２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）を含有しており、流体力学的粒子径が４ｎｍ未満である。１態様において、本発明の製剤は約１００ｍｇ／ｍＬ（又は７５〜１２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、約０．８〜１．３ｍｇ／ｍｌの界面活性剤（例えばポリソルベート８０）を含有しており、流体力学的粒子径が４ｎｍ未満である。
本発明の抗体製剤には洗浄剤ないし界面活性剤を配合する。典型的な洗浄剤としては、ポリソルベート類（例えばポリソルベート２０、８０等）やポロキサマー類（例えばポロキサマー１８８）等の非イオン性洗浄剤か挙げられる。洗浄剤の添加量は製剤化した抗体の凝集を抑制し、及び／又は製剤中の粒状物の形成を最小限にし、及び／又は吸着を抑制するように選択する。本発明の好ましい１態様において、前記製剤は界面活性剤としてポリソルベートを含有する。本発明の別の好ましい態様において、前記製剤は洗浄剤としてポリソルベート８０を含有する。１態様において、前記製剤は約０．１〜約２．０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１ｍｇ／ｍＬの界面活性剤（例えばポリソルベート）を含有する。本発明の製剤に配合することができるポリソルベートの他の範囲としては、０．１〜１．５ｍｇ／ｍｌ、あるいは０．２〜１．４ｍｇ／ｍｌ、０．３〜１．３ｍｇ／ｍｌ、０．４〜１．２ｍｇ／ｍｌ、０．５〜１．１ｍｇ／ｍｌ、０．６〜１．０ｍｇ／ｍｌ、０．６〜１．１ｍｇ／ｍｌ、０．７〜１．１ｍｇ／ｍｌ、０．８〜１．１ｍｇ／ｍｌ、又は０．９〜１．１ｍｇ／ｍｌが挙げられる。上記濃度の中間の数値及び範囲、例えば０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９も本発明に含むものとする。更に、上記数値のいずれかの組合せを上限及び／又は下限として使用する数値範囲、例えば０．３〜１．１ｍｇ／ｍＬも含むものとする。
１態様において、本発明の製剤は約１００ｍｇ／ｍＬ（又は７５〜１２５ｍｇ／ｍＬ）の濃度のヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤（例えばポリソルベート８０）と、ポリオール（例えばソルビトール又はマンニトール）から本質的に構成され、緩衝液（例えばクエン酸・一水和物、クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム・二水和物、及び／又はリン酸二水素ナトリウム・二水和物）を含有せず、塩（例えばＮａＣｌ）を含有しない。
所定の態様において、痛み又は生体利用率に関して本発明の製剤を比較する対象である同一の製剤はそれ以外にアダリムマブ、塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム・二水和物、リン酸二ナトリウム・二水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸・一水和物、マンニトール、ポリソルベート８０、及び注射用水を含有する製剤である。
本願に記載する製剤は治療する特定の適応症の必要に応じて１種以上の他の治療剤と併用してもよい。１態様において、相補活性をもつ前記治療剤は前記製剤の抗体に悪影響を与えない。このような治療剤は所期目的に有効な量で併存していることが適切である。本発明の製剤と併用することができる他の治療剤は各々本願に援用する米国特許第６，０９０，３８２号及び６，２５８，５６２号に詳細に記載されている。
本願に記載する全製剤を本発明の方法で使用することもできる。
ＩＩＩ．本発明の製剤及び方法で使用される抗体
本発明の製剤及び方法は抗体又はその抗原結合部分、特に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分ないしフラグメントを配合する。本発明で使用することができる抗体の例としては、キメラ抗体、非ヒト抗体、単離ヒト抗体、ヒト化抗体及びドメイン抗体（ｄＡｂ）が挙げられる。本願に記載する全抗体を本発明の方法で使用することもできる。
１態様において、本発明の製剤はヒトＴＮＦαと結合する抗体又はその抗原結合部分、例えばアダリムマブ（別称Ｈｕｍｉｒａ、アダリムマブないしＤ２Ｅ７；Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含有する。別の態様において、前記製剤はアダリムマブと同一のエピトープと結合する抗体（限定されないが、例えばアダリムマブバイオシミラー抗体）を含有する。１態様において、前記抗体はアダリムマブの軽鎖及び重鎖に対応する６個のＣＤＲをもつヒトＩｇＧ１抗体である。
１態様において、本発明は高い親和性でヒトＴＮＦαと結合し、解離速度が低く、中和能が高い単離ヒト抗体又はその抗原結合部分に関する。１態様において、本発明で使用されるヒト抗体は組換え中和性ヒト抗ｈＴＮＦα抗体である。
１側面において、本発明はアダリムマブ抗体及び抗体部分、アダリムマブ関連抗体及び抗体部分、並びにアダリムマブと同等の特性（例えば高い親和性でｈＴＮＦαと結合し、解離速度が低く、中和能が高い）をもつ他のヒト抗体及び抗体部分に関する。１態様において、前記抗体又はその抗原結合フラグメントはアダリムマブと同等の解離・結合特性により表される。例えば、前記製剤はいずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に１×１０−８Ｍ以下のＫｄと１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離するヒト抗体を含有することができる。別の態様において、前記ヒト抗体は１×１０−９Ｍ以下のＫｄでヒトＴＮＦαから解離する。
１態様において、前記抗体又はその抗原結合フラグメントはいずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に１×１０−８Ｍ以下のＫｄと１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、標準インビトロＬ９２９アッセイにおいて１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦα細胞傷害性を中和させるヒト抗体である。ヒトＴＮＦαに対して高い親和性をもつヒト中和性抗体の例とその製造方法は抗体の配列も含めて本願に援用する米国特許第６，０９０，３８２号に記載されている（Ｄ２Ｅ７と言う）。米国特許第６，０９０，３８２号に記載されているＤ２Ｅ７のアミノ酸配列全体を本願に援用する。
１態様において、本発明の製剤で使用される抗体はＤ２Ｅ７、別称ＨＵＭＩＲＡ（商標）ないしアダリムマブである（Ｄ２Ｅ７ ＶＬ領域のアミノ酸配列を配列番号１に示し、Ｄ２Ｅ７ ＶＨ領域のアミノ酸配列を配列番号２に示す）。Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ／ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））の特性については、各々本願に援用するＳａｌｆｅｌｄらの米国特許第６，０９０，３８２号、６，２５８，５６２号及び６，５０９，０１５号に記載されている。
１態様において、前記抗ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分はいずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に１×１０−８Ｍ以下のＫｄと１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離し、標準インビトロＬ９２９アッセイにおいて１×１０−７Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦα細胞傷害性を中和させる。１態様において、前記単離ヒト抗体又はその抗原結合部分は５×１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆ、又は１態様では１×１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆでヒトＴＮＦαから解離する。１態様において、前記単離ヒト抗体又はその抗原結合部分は標準インビトロＬ９２９アッセイにおいて１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０、又は１態様では１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０、又は１態様では１×１０−１０Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＴＮＦα細胞傷害性を中和させる。１態様において、前記抗体は単離ヒト組換え抗体又はその抗原結合部分である。
抗体重鎖及び軽鎖ＣＤＲ３ドメインが抗原に対する抗体の結合特異性／親和性に重要な役割を果たすことは当分野で周知である。従って、別の側面において、本発明の製剤で使用される抗体はｈＴＮＦαとの会合に関する解離速度が遅く、アダリムマブと構造的に同一又は同類の軽鎖及び重鎖ＣＤＲ３ドメインをもつ。Ｋｏｆｆを実質的に変化させずにアダリムマブＶＬ ＣＤＲ３の９位をＡｌａ又はＴｈｒで占めることができる。従って、アダリムマブＶＬ ＣＤＲ３のコンセンサスモチーフはアミノ酸配列Ｑ−Ｒ−Ｙ−Ｎ−Ｒ−Ａ−Ｐ−Ｙ−（Ｔ／Ａ）（配列番号３）を含む。更に、ｋｏｆｆを実質的に変化させずにアダリムマブＶＨ ＣＤＲ３の１２位をＴｙｒ又はＡｓｎで占めることができる。従って、アダリムマブＶＨ ＣＤＲ３のコンセンサスモチーフはアミノ酸配列Ｖ−Ｓ−Ｙ−Ｌ−Ｓ−Ｔ−Ａ−Ｓ−Ｓ−Ｌ−Ｄ−（Ｙ／Ｎ）（配列番号４）を含む。更に、米国特許第６，０９０，３８２号の実施例２に実証されているように、ｋｏｆｆを実質的に変化させずにアダリムマブ重鎖及び軽鎖のＣＤＲ３ドメイン（ＶＬ ＣＤＲ３内の１位、４位、５位、７位もしくは８位又はＶＨ ＣＤＲ３内の２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１０位もしくは１１位）を１個のアラニン残基で置換することができる。更に、当業者に自明の通り、アダリムマブＶＬ及びＶＨ ＣＤＲ３ドメインをアラニンで置換できるならば、抗体の低い解離速度定数を維持しながらＣＤＲ３ドメイン内の他のアミノ酸の置換、特に保存アミノ酸による置換も可能であると思われる。１態様では、アダリムマブＶＬ及び／又はＶＨ ＣＤＲ３ドメイン内に１〜５カ所以内の保存アミノ酸置換を導入する。１態様では、アダリムマブＶＬ及び／又はＶＨ ＣＤＲ３ドメイン内に１〜３カ所以内の保存アミノ酸置換を導入する。更に、ｈＴＮＦαとの結合に必須のアミノ酸位置には保存アミノ酸置換を導入すべきではない。アダリムマブＶＬ ＣＤＲ３の２位及び５位と、アダリムマブＶＨ ＣＤＲ３の１位及び７位はｈＴＮＦαとの相互作用に必須であると思われるので、これらの位置には保存アミノ酸置換を導入しないことが好ましい（但し、上記のように、アダリムマブＶＬ ＣＤＲ３の５位のアラニン置換は許容可能である）（米国特許第６，０９０，３８２号参照）。
従って、１態様において、本発明の製剤で使用される抗体又はその抗原結合部分は以下の特徴を含む。
ａ）表面プラズモン共鳴法により測定した場合に１×１０−３ｓ−１以下のｋｏｆｆ速度定数でヒトＴＮＦαから解離する；
ｂ）配列番号３のアミノ酸配列、又は１位、４位、５位、７位もしくは８位の単一アラニン置換により配列番号３から改変されたアミノ酸配列、又は１位、３位、４位、６位、７位、８位及び／もしくは９位の１〜５カ所の保存アミノ酸置換により配列番号３から改変されたアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインをもつ；
ｃ）配列番号４のアミノ酸配列、又は２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１０位もしくは１１位の単一アラニン置換により配列番号４から改変されたアミノ酸配列、又は２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１０位、１１位及び／もしくは１２位の１〜５カ所の保存アミノ酸置換により配列番号４から改変されたアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメインをもつ。
所定の態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は５×１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆでヒトＴＮＦαから解離する。所定の態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は１×１０−４ｓ−１以下のｋｏｆｆでヒトＴＮＦαから解離する。
更に別の態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は配列番号３のアミノ酸配列、又は１位、４位、５位、７位もしくは８位の単一アラニン置換により配列番号３から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインをもつ軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、配列番号４のアミノ酸配列、又は２位、３位、４位、５位、６位、８位、９位、１０位もしくは１１位の単一アラニン置換により配列番号４から改変されたアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインをもつ重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。１態様において、前記ＬＣＶＲは更に配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン（即ちＤ２Ｅ７ ＶＬ ＣＤＲ２）をもち、前記ＨＣＶＲは更に配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン（即ちＤ２Ｅ７ ＶＨ ＣＤＲ２）をもつ。１態様において、前記ＬＣＶＲは更に配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン（即ちＤ２Ｅ７ ＶＬ ＣＤＲ１）をもち、前記ＨＣＶＲは配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン（即ちＤ２Ｅ７ ＶＨ ＣＤＲ１）をもつ。ＶＬのフレームワーク領域はＶκＩヒト生殖細胞系列ファミリー、又はＡ２０ヒト生殖細胞系列Ｖｋ遺伝子、又は米国特許第６，０９０，３８２号の図１Ａ及び１Ｂに示されるアダリムマブＶＬフレームワーク配列に由来することができる。ＶＨのフレームワーク領域はＶＨ３ヒト生殖細胞系列ファミリー、又はＤＰ−３１ヒト生殖細胞系列ＶＨ遺伝子、又は米国特許第６，０９０，３８２号の図２Ａ及び２Ｂに示されるＤ２Ｅ７ ＶＨフレームワーク配列に由来することができる。アダリムマブ軽鎖及び重鎖可変領域に対応する核酸配列を夫々配列番号３６及び３７に示す。
従って、別の態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）（即ちアダリムマブＶＬ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）（即ちアダリムマブＶＨ）を含む。所定の態様において、前記抗体はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域等の重鎖定常領域を含む。所定の態様において、前記重鎖定常領域はＩｇＧ１重鎖定常領域又はＩｇＧ４重鎖定常領域である。更に、前記抗体は軽鎖定常領域としてκ軽鎖定常領域又はλ軽鎖定常領域を含むことができる。１態様において、前記抗体はκ軽鎖定常領域を含む。あるいは、前記抗体部分は例えばＦａｂフラグメント又は１本鎖Ｆｖフラグメントとすることができる。
更に他の態様において、本発明はアダリムマブ関連ＶＬ及びＶＨ ＣＤＲ３ドメインを含む単離ヒト抗体又はその抗原結合部分の使用を包含する。例えば、抗体又はその抗原結合部分は配列番号３、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５及び配列番号２６から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインをもつ軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、配列番号４、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４及び配列番号３５から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインをもつ重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含むことができる。
１態様において、本発明で使用されるＴＮＦα抗体としては、キメラ抗体インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標），Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ；本願に援用する米国特許第５，６５６，２７２号に記載）、ＣＤＰ５７１（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦα ＩｇＧ４抗体）、ＣＤＰ８７０（ヒト化モノクローナル抗ＴＮＦα抗体フラグメント）、抗ＴＮＦ ｄＡｂ（Ｐｅｐｔｅｃｈ）、又はＣＮＴＯ１４８（ゴリムマブ；Ｍｅｄａｒｅｘ及びＣｅｎｔｏｃｏｒ，ＷＯ０２／１２５０２参照）が挙げられる。本発明で使用することができる他のＴＮＦ抗体は各々本願に援用する米国特許第６，５９３，４５８号、６，４９８，２３７号、６，４５１，９８３号及び６，４４８，３８０号に記載されている。
本発明の方法及び組成物で使用される抗体又は抗体部分は宿主細胞で免疫グロブリン軽鎖及び重鎖遺伝子を組換え発現させることにより作製することができる。抗体を組換え発現させるためには、抗体の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡフラグメントを組込んだ１個以上の組換え発現ベクターを宿主細胞にトランスフェクトし、軽鎖及び重鎖を宿主細胞で発現させ、好ましくは宿主細胞を培養する培地に分泌させ、培地から抗体を回収することができる。抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を取得し、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに組込み、ベクターを宿主細胞に導入するためには、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（ｅｄｓ），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，（１９８９）、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，（１９８９）及びＢｏｓｓらの米国特許第４，８１６，３９７号に記載されている方法等の標準組換えＤＮＡ法を使用する。
抗ＴＮＦα抗体、例えばアダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）又はアダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）関連抗体を発現させるためには、先ず軽鎖及び重鎖可変領域をコードするＤＮＡフラグメントを取得する。これらのＤＮＡはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して生殖細胞系列軽鎖及び重鎖可変領域配列の増幅と修飾により取得することができる。ヒト重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞系列ＤＮＡ配列は当分野で公知である（例えば「Ｖｂａｓｅ」ヒト生殖細胞系列配列データベース参照；更に各々その開示内容を特に本願に援用するＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１−３２４２；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９９２）“Ｔｈｅ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｒｍｌｉｎｅ ＶＨ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ Ｒｅｖｅａｌｓ ａｂｏｕｔ Ｆｉｆｔｙ Ｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ＶＨ Ｓｅｇｍｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ Ｌｏｏｐｓ”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７７６−７９８；及びＣｏｘ，Ｊ．Ｐ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（１９９４）“Ａ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｒｍ−ｌｉｎｅ Ｖ７８ Ｓｅｇｍｅｎｔｓ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｓｔｒｏｎｇ Ｂｉａｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ Ｕｓａｇｅ”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：８２７−８３６も参照）。例えば、Ｄ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連抗体の重鎖可変領域をコードするＤＮＡフラグメントを取得するためには、ヒト生殖細胞系列ＶＨ遺伝子のＶＨ３ファミリーのメンバーを標準ＰＣＲにより増幅する。所定の態様では、ＤＰ−３１ ＶＨ生殖細胞系列配列を増幅する。Ｄ２Ｅ７又はＤ２Ｅ７関連抗体の軽鎖可変領域をコードするＤＮＡフラグメントを取得するためには、ヒト生殖細胞系列ＶＬ遺伝子のＶκＩファミリーのメンバーを標準ＰＣＲにより増幅する。所定の態様では、Ａ２０ ＶＬ生殖細胞系列配列を増幅する。ＤＰ−３１生殖細胞系列ＶＨ及びＡ２０生殖細胞系列ＶＬ配列の増幅用に適したＰＣＲプライマーは標準方法を使用して上記引用文献に開示されているヌクレオチド配列に基づいて設計することができる。
生殖細胞系列ＶＨ及びＶＬフラグメントを取得したら、本願に開示する抗ＴＮＦα抗体アミノ酸配列をコードするように、これらの配列を突然変異させることができる。生殖細胞系列ＶＨ及びＶＬ ＤＮＡ配列によりコードされるアミノ酸配列を先ず抗ＴＮＦα抗体ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列と比較し、抗ＴＮＦα抗体配列のうちで生殖細胞系列と異なるアミノ酸残基を同定する。次に、どのヌクレオチド変異を導入すべきかを決定するために遺伝コードを使用し、突然変異後の生殖細胞系列配列が抗ＴＮＦα抗体アミノ酸配列をコードするように、生殖細胞系列ＤＮＡ配列の適切なヌクレオチドを突然変異させる。（ＰＣＲ産物が突然変異を含むように、突然変異させたヌクレオチドをＰＣＲプライマーに導入する）ＰＣＲ突然変異誘発法や部位特異的突然変異誘発法等の標準方法により生殖細胞系列配列の突然変異誘発を実施する。
更に、当然のことながら、ＰＣＲ増幅により得られた「生殖細胞系列」配列が真の生殖細胞系列構成に由来するフレームワーク領域におけるアミノ酸変異（即ち、例えば体細胞突然変異の結果として、真の生殖細胞系列配列に対する増幅配列の変異）をコードする場合には、これらのアミノ酸変異を真の生殖細胞系列配列に復帰変異（即ちフレームワーク残基を生殖細胞系列構成に「復帰突然変異」）させることが望ましいと思われる。
（例えば上記のように生殖細胞系列ＶＨ及びＶＬ遺伝子の増幅と突然変異誘発により）抗ＴＮＦα抗体ＶＨ及びＶＬセグメントをコードするＤＮＡフラグメントを取得したら、例えば可変領域遺伝子を全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂフラグメント遺伝子又はｓｃＦｖ遺伝子に変換するように、これらのＤＮＡフラグメントを標準組換えＤＮＡ技術により更に操作することができる。これらの操作では、ＶＬ又はＶＨをコードするＤＮＡフラグメントを、抗体定常領域又はフレキシブルリンカー等の別の蛋白質をコードする別のＤＮＡフラグメントと機能的に連結する。この文脈で使用する「機能的に連結」なる用語は、２つのＤＮＡフラグメントによりコードされるアミノ酸配列がインフレームに維持されるように２つのＤＮＡフラグメントを結合することを意味する。
ＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）をコードする別のＤＮＡ分子と機能的に連結することにより、ＶＨ領域をコードする単離ＤＮＡを全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は当分野で公知であり（例えばＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１−３２４２参照）、これらの領域を含むＤＮＡフラグメントは標準ＰＣＲ増幅法により取得することができる。重鎖定常領域はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域とすることができるが、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域が最も好ましい。Ｆａｂフラグメント重鎖遺伝子では、ＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子と機能的に連結することができる。
ＶＬをコードするＤＮＡを、軽鎖定常領域ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子と機能的に連結することにより、ＶＬ領域をコードする単離ＤＮＡを全長軽鎖遺伝子（及びＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当分野で公知であり（例えばＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１−３２４２参照）、これらの領域を含むＤＮＡフラグメントは標準ＰＣＲ増幅法により取得することができる。軽鎖定常領域はκ又はλ定常領域とすることができる。１態様では、軽鎖定常領域はκ定常領域である。
ｓｃＦｖ遺伝子を作製するためには、ＶＬ領域とＶＨ領域をフレキシブルリンカーでつないでＶＨ配列とＶＬ配列を連続する１本鎖蛋白質として発現させることができるように、ＶＨとＶＬをコードするＤＮＡフラグメントを、フレキシブルリンカー、例えばアミノ酸配列（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３をコードする別のフラグメントと機能的に連結する（例えばＢｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４参照）。
本発明で使用される抗体又は抗体部分を発現させるためには、遺伝子を転写及び翻訳制御配列と機能的に連結するように、上記のように得られた部分的又は全長軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡを発現ベクターに挿入する。この文脈で「機能的に連結」なる用語は、ベクター内の転写及び翻訳制御配列が抗体遺伝子の転写及び翻訳を制御するというその所期機能を発揮するように、抗体遺伝子をベクターにライゲーションすることを意味する。発現ベクターと発現制御配列は使用する発現宿主細胞と適合可能になるように選択する。抗体軽鎖遺伝子と抗体重鎖遺伝子を別々のベクターに挿入することもできるが、より一般には、両方の遺伝子を同一の発現ベクターに挿入する。標準方法（例えば抗体遺伝子フラグメントとベクター上の相補的制限部位のライゲーション、又は制限部位が存在しない場合には平滑末端ライゲーション）により抗体遺伝子を発現ベクターに挿入する。抗ＴＮＦα抗体軽鎖又は重鎖配列を挿入する前に、発現ベクターに予め抗体定常領域配列を組込んでもよい。例えば、抗ＴＮＦα抗体ＶＨ及びＶＬ配列を全長抗体遺伝子に変換する１つのアプローチは、ＶＨセグメントをベクター内のＣＨセグメントと機能的に連結し、ＶＬセグメントをベクター内のＣＬセグメントと機能的に連結するように、夫々重鎖定常領域と軽鎖定常領域を予めコードする発現ベクターに挿入する方法である。上記の追加又は代替として、組換え発現ベクターは宿主細胞からの抗体鎖の分泌を助長するシグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドを抗体鎖遺伝子のアミノ末端とインフレームで連結するように、抗体鎖遺伝子をベクターにクローニングすることができる。シグナルペプチドは免疫グロブリンシグナルペプチド又は異種シグナルペプチド（即ち非免疫グロブリン蛋白質に由来するシグナルペプチド）とすることができる。
抗体鎖遺伝子に加え、本発明の組換え発現ベクターは宿主細胞における抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を含む。「調節配列」なる用語はプロモーター、エンハンサー及び抗体鎖遺伝子の転写又は翻訳を制御する他の発現制御エレメント（例えばポリアデニル化シグナル）を包含するものとする。このような調節配列は例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ；Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０）に記載されている。当業者に自明の通り、調節配列の選択を含めて発現ベクターの設計は、形質転換させる宿主細胞の選択、所望される蛋白質発現レベル等の因子に依存し得る。哺乳動物宿主細胞発現に好ましい調節配列としては、哺乳動物細胞における高レベルの蛋白質発現を誘導するウイルスエレメントが挙げられ、例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（例えばＣＭＶプロモーター／エンハンサー）、サルウイルス４０（ＳＶ４０）（例えばＳＶ４０プロモーター／エンハンサー）、アデノウイルス（例えばアデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））及びポリオーマに由来するプロモーター及び／又はエンハンサーが挙げられる。ウイルス調節エレメントとその配列の詳細な説明については、例えばＳｔｉｎｓｋｉの米国特許第５，１６８，０６２号、Ｂｅｌｌらの米国特許第４，５１０，２４５号及びＳｃｈａｆｆｎｅｒらの米国特許第４，９６８，６１５号参照。
抗体鎖遺伝子と調節配列に加え、本発明で使用される組換え発現ベクターには、宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列（例えば複製起点）や選択マーカー遺伝子等の他の配列を組込むことができる。選択マーカー遺伝子はベクターを導入された宿主細胞の選択を容易にする（例えばいずれもＡｘｅｌらの米国特許第４，３９９，２１６号、４，６３４，６６５号及び５，１７９，０１７号参照）。例えば、一般に選択マーカー遺伝子はベクターを導入された宿主細胞にＧ４１８、ハイグロマイシン又はメトトレキサート等の薬剤に対する耐性を付与する。好ましい選択マーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（ｄｈｆｒ欠損宿主細胞におけるメトトレキサート選択／増幅用）とｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択用）が挙げられる。
軽鎖と重鎖を発現させるために、重鎖と軽鎖をコードする発現ベクターを標準技術により宿主細胞にトランスフェクションする。「トランスフェクション」なる用語の各種語形は外来ＤＮＡを原核又は真核宿主細胞に導入するために一般に使用されている多様な技術（例えばエレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿法、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクション等）を包含するものとする。理論的には原核宿主細胞又は真核宿主細胞のどちらでも本発明の抗体を発現させることが可能であるが、真核細胞で抗体を発現させることが好ましい。１態様において、このような真核細胞、特に哺乳動物細胞は原核細胞よりも正しく折り畳まれた免疫的に活性な抗体を会合・分泌させる可能性が高いので、哺乳動物宿主細胞が最も好ましい。抗体遺伝子の原核細胞発現は活性な抗体の高収率生産には無効であることが報告されている（Ｂｏｓｓ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｗｏｏｄ，Ｃ．Ｒ．（１９８５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ６：１２−１３）。
本発明の組換え抗体を発現させるために好ましい哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（Ｕｒｌａｕｂ ａｎｄ Ｃｈａｓｉｎ，（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６−４２２０に記載されているｄｈｆｒ欠損ＣＨＯ細胞と、例えばＲ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ ａｎｄ Ｐ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されているようなＤＨＦＲ選択マーカーの併用を含む）、ＮＳ０ミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入する場合には、宿主細胞における抗体の発現を可能にするため、又は１態様では宿主細胞を増殖させる培地への抗体の分泌を可能にするために十分な時間にわたって宿主細胞を培養することにより抗体を産生させる。標準蛋白質精製法を使用して培地から抗体を回収することができる。
ＦａｂフラグメントやｓｃＦｖ分子等の無傷の抗体の部分を作製するために宿主細胞を使用することもできる。当然のことながら、上記手順の変形も本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の抗体の軽鎖又は重鎖のいずれか（両方ではない）をコードするＤＮＡを宿主細胞にトランスフェクトすることが望ましい場合がある。ｈＴＮＦαとの結合に不要な軽鎖及び重鎖のいずれか又は両方をコードするＤＮＡの一部又は全部を除去するために組換えＤＮＡ技術を使用してもよい。このような低分子ＤＮＡ分子から発現される分子も本発明の抗体に含まれる。更に、標準化学架橋法により本発明の抗体を第２の抗体と架橋させることにより、一方の重鎖と一方の軽鎖が本発明の抗体であり、他方の重鎖と軽鎖がｈＴＮＦα以外の抗原に特異的である２価抗体を作製することもできる。
本発明の抗体又はその抗原結合部分の組換え発現に好ましいシステムでは、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターをリン酸カルシウムトランスフェクション法によりｄｈｆｒ欠損ＣＨＯ細胞に導入する。組換え発現ベクター内で、遺伝子の高レベル転写を誘導するように抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を各々ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター調節エレメントと機能的に連結する。メトトレキサート選択／増幅を使用してベクターをトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の選択を可能にするＤＨＦＲ遺伝子も組換え発現ベクターに組込む。選択された形質転換宿主細胞を培養し、抗体重鎖及び軽鎖を発現させ、無傷の抗体を培地から回収する。標準分子生物学技術を使用して組換え発現ベクターを作製し、宿主細胞にトランスフェクトし、形質転換細胞を選択し、宿主細胞を培養し、培地から抗体を回収する。
上記に鑑み、本発明で使用される抗体及び抗体部分の組換え発現に使用することができる核酸、ベクター及び宿主細胞の組成物は、ヒトＴＮＦα抗体アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）を含む核酸と、前記核酸を組込んだベクターを含む。Ｄ２Ｅ７軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を配列番号３６に示す。ＬＣＶＲのＣＤＲ１ドメインはヌクレオチド７０〜１０２を含み、ＣＤＲ２ドメインはヌクレオチド１４８〜１６８を含み、ＣＤＲ３ドメインはヌクレオチド２６５〜２９１を含む。Ｄ２Ｅ７重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を配列番号３７に示す。ＨＣＶＲのＣＤＲ１ドメインはヌクレオチド９１〜１０５を含み、ＣＤＲ２ドメインはヌクレオチド１４８〜１９８を含み、ＣＤＲ３ドメインはヌクレオチド２９５〜３３０を含む。当業者に自明の通り、Ｄ２Ｅ７関連抗体又はその部分（例えばＣＤＲ３ドメイン等のＣＤＲドメイン）をコードするヌクレオチド配列は、遺伝コード及び標準分子生物学技術を使用してＤ２Ｅ７ ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲをコードするヌクレオチド配列から誘導することができる。
１態様において、前記液体医薬製剤は抗体アダリムマブに対して生物学的に等価又は生物学的に同等のヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有する。１態様において、生物学的に同等の抗体とは参照抗体（例えばアダリムマブ）と比較した場合に臨床的に有意な差を示さない抗体である。生物学的に同等の抗体は参照抗体（例えばアダリムマブ）と等価の安全性、純度及び力価をもつ。
ＩＶ．ＴＮＦα関連障害の治療用としての本発明の製剤の投与
本発明の製剤の１つの利点は注射時の痛みを軽減又は抗体の生体利用率を改善するように、高濃度の抗ＴＮＦα抗体又は抗原結合部分（例えばアダリムマブ）を対象に皮下送達するために使用できるという点である。従って、１態様では、本発明の製剤を対象に皮下送達する。１態様では、対象自身が製剤を投与（自己投与）する。
１態様では、有効量の前記製剤を投与する。前記製剤の有効量の１例は有害なＴＮＦα活性を阻害するため又はＴＮＦα活性が有害に作用する障害を治療するために十分な量である。
本願で使用する「ＴＮＦα活性が有害に作用する障害」なる用語は前記障害に罹患している対象におけるＴＮＦαの存在が前記障害の病態生理に関与していること又は前記障害の増悪に寄与する因子であることが分かっているか又は疑われる疾患及び他の障害を包含するものとする。従って、ＴＮＦα活性が有害に作用する障害はＴＮＦα活性の阻害が障害の症状及び／又は進行を緩和すると予想される障害である。このような障害は例えば、前記障害に罹患している対象の体液中のＴＮＦα濃度の上昇（例えば対象の血清、血漿、滑液等におけるＴＮＦα濃度の上昇）により確認することができ、このような上昇は例えば抗ＴＮＦα抗体を使用して検出することができる。
１態様において、抗体の有効量は厳密に体重から換算した投薬スキーム（例えばｍｇ／ｋｇ）に従って決定することもできるし、体重から独立した総用量（固定用量とも言う）でもよい。１態様において、前記抗体の有効量は約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ又は約１００ｍｇの前記ヒト抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分である。１態様において、前記抗体の有効量は約２０〜１００ｍｇ、約２０〜９０ｍｇ、約３０〜９０ｍｇ、約３０〜１００ｍｇ、約６０〜１００ｍｇ、約７０〜９０ｍｇ、約４０〜９０ｍｇ、約６０〜８５ｍｇ、又は約４０〜１００ｍｇである。１態様において、前記製剤は有効量の前記抗体として３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ ６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ又は１００ｍｇの前記抗体を含有する。上記数値を含む範囲、例えば７０〜９０ｍｇ又は７５〜８５ｍｇ又は６０〜８５ｍｇも本発明に含まれる。
１例において、前記製剤の有効量は約８０ｍｇの総用量の抗体を含有する製剤０．４ｍＬ又は０．８ｍＬ（即ち本発明の１００ｍｇ／ｍＬ抗体製剤０．８ｍＬ）である。別の例において、前記製剤の有効量は約４０ｍｇの総用量の抗体を含有する本発明の製剤０．４ｍＬ（即ち本発明の１００ｍｇ／ｍＬ抗体製剤０．４ｍＬ）である。更に別の例において、前記製剤の有効量は約１６０ｍｇの総用量の抗体を含有する製剤０．８ｍＬ×２（即ち本発明の１００ｍｇ／ｍＬ抗体製剤各０．８ｍＬを含む２単位）である。別の例において、前記製剤の有効量は約２０ｍｇの総用量の抗体を含有する本発明の製剤０．２ｍＬ（即ち本発明の１００ｍｇ／ｍＬ抗体製剤０．２ｍＬ）である。あるいは、体重換算固定用量投薬レジメンに従って有効量を決定してもよい（例えば本願に援用するＷＯ２００８／１５４５４３参照）。
１態様において、前記ＴＮＦαはヒトＴＮＦαであり、前記対象はヒト対象である。あるいは、前記対象は本発明の抗体と交差反応するＴＮＦαを発現する哺乳動物でもよい。更に、前記対象は（例えばｈＴＮＦαの投与又はｈＴＮＦαトランスジーンの発現により）ｈＴＮＦαを導入された哺乳動物でもよい。
本発明の製剤は（以下に詳述する）治療目的でヒト対象に投与することができる。本発明の１態様において、前記液体医薬製剤は容易に投与可能であり、例えば患者により自己投与される製剤を含む。１態様において、本発明の製剤は皮下注射（例えば単回皮下注射）により投与される。更に、本発明の製剤は獣医学的目的のため又はヒト疾患の動物モデルとして前記抗体と交差反応するＴＮＦαを発現する非ヒト哺乳動物（例えば霊長類、ブタ又はマウス）に投与することもできる。後者に関して、このような動物モデルは本発明の抗体の治療効力の評価（例えば用量及び投与クールの試験）に有用であると思われる。
本発明の製剤は所定の投薬スケジュールに従って投与することができる。例えば、週１回、２週間に１回又は月１回の投薬レジメンに従って前記製剤を投与することができる。あるいは、前記製剤を３週間に１回投与してもよい。１態様において、前記製剤及び方法は週１回、２週間に１回、３週間に１回、及び月１回から構成される群から選択される周期に従ってヒト抗ＴＮＦα抗体を前記対象に投与する段階を含む。
１態様では、例えばプレフィルドシリンジ、自己注射ペン又は無針投与装置により本発明の水性液体製剤を対象に投与することができる。従って、本発明は本発明の水性液体製剤を収容する自己注射ペン、プレフィルドシリンジ又は無針投与装置にも関する。１態様において、本発明は１００ｍｇ／ｍＬのヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤の１用量を収容する送達装置に関し、例えば自己注射ペン又はプレフィルドシリンジは約１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ等の前記製剤の１用量を収容する。１態様において、前記シリンジ又は自己注射器は６０〜１００ｍｇ、７０〜９０ｍｇ又は約８０ｍｇの前記抗体を収容する。
１態様において、本発明の製剤は例えばプレフィルドシリンジ又は自己注射装置を使用して自己投与することができる。自己注射装置は治療剤を患者の体内に送達し、患者に注射液を自己投与させるための手動操作シリンジの代用となる。自己注射装置は例えば各々本願に援用する以下の公開公報、即ちＷＯ２００８／００５３１５、ＷＯ２０１０／１２７１４６、ＷＯ２００６／０００７８５、ＷＯ２０１１／０７５５２４、ＷＯ２００５／１１３０３９、ＷＯ２０１１／０７５５２４に記載されている。
従って、１態様において、本発明は本発明の製剤を収容するプレフィルドシリンジ又は自己注射装置と、本発明の方法における本願に記載する製剤を収容するプレフィルドシリンジ又は自己注射装置の使用を提供する。
１態様において、本発明の製剤はＴＮＦα活性が有害に作用する障害を治療するために使用される。本願で使用する「ＴＮＦα活性が有害に作用する障害」なる用語は前記障害に罹患している対象におけるＴＮＦαの存在が前記障害の病態生理に関与していること又は前記障害の増悪に寄与する因子であることが分かっているか又は疑われる疾患及び他の障害を包含するものとする。従って、ＴＮＦα活性が有害に作用する障害はＴＮＦα活性の阻害が障害の症状及び／又は進行を緩和すると予想される障害である。このような障害は例えば、前記障害に罹患している対象の体液中のＴＮＦα濃度の上昇（例えば対象の血清、血漿、滑液等におけるＴＮＦα濃度の上昇）により確認することができ、このような上昇は例えば上記のように抗ＴＮＦα抗体を使用して検出することができる。
ＴＮＦα活性が有害に作用する障害には多数の例がある。ＴＮＦα活性が有害に作用する例はいずれもその内容全体を本願に援用する米国特許第６，０１５，５５７号、６，１７７，０７７号、６，３７９，６６６号、６，４１９，９３４号、６，４１９，９４４号、６，４２３，３２１号、６，４２８，７８７号及び６，５３７，５４９号；並びにＰＣＴ公開第ＷＯ００／５００７９号及びＷＯ０１／４９３２１号にも記載されている。本発明の製剤はその内容全体を本願に援用する米国特許第６，０９０，３８２号、６，２５８，５６２号、及び米国特許出願公開第ＵＳ２００４０１２６３７２号に記載されているように、ＴＮＦα活性が有害に作用する障害を治療するために使用することもできる。
特定の典型的な障害の治療における本発明の製剤の使用について以下に詳述する。
Ａ．敗血症
本発明の製剤及び方法は敗血症の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は血圧低下、心筋抑制、血管漏出症候群、臓器壊死、毒性二次メディエーターの放出の刺激及び血液凝固カスケードの活性化を含む生物学的効果により、敗血症の病態生理に関与することが知られている（例えばＴｒａｃｅｙ，Ｋ．Ｊ．ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，Ａ．（１９９４）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４５：４９１−５０３；Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｄ ａｎｄ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｃ．（１９９３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．４：７１４−７２１参照）。従って、本発明の製剤は敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症及び毒素性ショック症候群を含むその臨床症状のいずれかにおいて敗血症を治療するために使用することができる。
更に、敗血症を治療するために、インターロイキン１阻害剤（例えばＰＣＴ公開第ＷＯ９２／１６２２１号及びＷＯ９２／１７５８３に記載されているもの）、サイトカインであるインターロイキン６（例えばＰＣＴ公開第ＷＯ９３／１１７９３号参照）又は血小板活性化因子のアンタゴニスト（例えば欧州特許出願公開第ＥＰ３７４５１０号参照）等の敗血症を更に緩和することができる１種以上の他の治療剤と本発明の製剤を併用投与することができる。
更に、１態様では、投与時の血清又は血漿中のＩＬ−６濃度が５００ｐｇ／ｍｌ超、又は１態様では１０００ｐｇ／ｍｌ超である敗血症患者のサブグループ内のヒト対象に本発明の製剤を投与する（ＰＣＴ公開第ＷＯ９５／２０９７８号参照）。
Ｂ．自己免疫疾患
本発明の製剤及び方法は自己免疫疾患の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は各種自己免疫疾患の病態生理に関与すると考えられている。例えば、ＴＮＦαは組織炎症を活発にし、関節リウマチにおける関節破壊をもたらすと考えられている（例えばＴｒａｃｅｙ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，前出；Ａｒｅｎｄ，Ｗ．Ｐ．ａｎｄ Ｄａｙｅｒ，Ｊ−Ｍ．（１９９５）Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．３８：１５１−１６０；Ｆａｖａ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９４：２６１−２６６参照）。ＴＮＦαは膵島細胞の死滅を促進し、糖尿病におけるインスリン抵抗性に関与するとも考えられている（例えばＴｒａｃｅｙ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，前出；ＰＣＴ公開第ＷＯ９４／０８６０９号参照）。ＴＮＦαは多発性硬化症において希突起膠細胞に対する細胞傷害作用と炎症性プラークの誘導に関与するとも考えられている（例えばＴｒａｃｅｙ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，前出参照）。本発明の製剤及び方法を使用して治療することができる自己免疫疾患には、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）（別称若年性関節リウマチ）も含まれる（Ｇｒｏｍ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３９：１７０３；Ｍａｎｇｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．８：２１１参照）。
本発明の製剤は自己免疫疾患、特に炎症を伴うものを治療するために使用することができ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎（別称強直性脊椎炎）、変形性関節症及び通風性関節炎、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎（別称若年性関節リウマチ）、並びにネフローゼ症候群が挙げられる。
Ｃ．感染症
本発明の製剤及び方法は感染症の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は各種感染症に認められる生物学的作用に関与すると考えられている。例えば、ＴＮＦαはマラリアにおいて脳炎症と毛細血管血栓及び梗塞に関与すると考えられている（例えばＴｒａｃｅｙ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，前出参照）。ＴＮＦαは髄膜炎において脳炎症に関与し、血液脳関門の破壊を誘導し、敗血症性ショック症候群を誘発し、静脈梗塞を活性化するとも考えられている（例えばＴｒａｃｅｙ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，前出参照）。ＴＮＦαは後天性免疫不全症候群（エイズ）において悪液質を誘導し、ウイルス増殖を刺激し、中枢神経系損傷に関与するとも考えられている（例えばＴｒａｃｅｙ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，前出参照）。従って、本発明の抗体及び抗体部分は細菌性髄膜炎（例えば欧州特許出願公開第ＥＰ５８５７０５号参照）、脳マラリア、エイズ及びエイズ関連症候群（ＡＲＣ）（例えば欧州特許出願公開第ＥＰ２３０５７４号参照）、並びに移植後に合併するサイトメガロウイルス感染症（例えばＦｉｅｔｚｅ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５８：６７５−６８０参照）を含む感染症の治療に使用することができる。本発明の製剤は感染症（例えばインフルエンザ）による発熱及び筋肉痛や、感染症に合併する（例えばエイズ又はＡＲＣに合併する）悪液質を含めて感染症に伴う症状を緩和するために使用することもできる。
Ｄ．移植
本発明の製剤及び方法は移植の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は同種移植片拒絶反応及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の主要なメディエーターであり、腎移植の拒絶反応を抑制するためにＴ細胞受容体ＣＤ３複合体に対するラット抗体ＯＫＴ３を使用する場合に認められている有害反応に関与すると考えられている（例えばＴｒａｃｅｙ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，前出；Ｅａｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５９：３００−３０５；Ｓｕｔｈａｎｔｈｉｒａｎ，Ｍ．ａｎｄ Ｓｔｒｏｍ，Ｔ．Ｂ．（１９９４）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３１：３６５−３７５参照）。従って、本発明の製剤は同種移植片及び異種移植片の拒絶反応を含む移植拒絶反応を抑制するためと、ＧＶＨＤを抑制するために使用することができる。抗体又は抗体部分を単独で使用してもよいが、同種移植片に対する免疫応答を抑制するか又はＧＶＨＤを抑制する１種以上の他の物質と併用することができる。例えば、１態様では、ＯＫＴ３により誘導される反応を抑制するために本発明の製剤をＯＫＴ３と併用する。別の態様では、細胞表面分子ＣＤ２５（インターロイキン２受容体α）、ＣＤ１１ａ（ＬＦＡ−１）、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）、ＣＤ４、ＣＤ４５、ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４、ＣＤ８０（Ｂ７−１）及び／又はＣＤ８６（Ｂ７−２）等の免疫応答の調節に関与する他の標的に対する１種以上の抗体と本発明の製剤を併用する。更に別の態様では、シクロスポリンＡやＦＫ５０６等の１種以上の一般的な免疫抑制剤と本発明の製剤を併用する。
Ｅ．悪性腫瘍
本発明の製剤及び方法は癌ないし悪性腫瘍の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は悪性腫瘍において悪液質を誘導し、腫瘍増殖を刺激し、転移の可能性を増し、細胞傷害作用に関与すると考えられている（例えばＴｒａｃｅｙ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，前出参照）。従って、本発明の製剤は腫瘍増殖もしくは転移を抑制するため、及び／又は悪性腫瘍に合併する悪液質を緩和するために、悪性腫瘍の治療で使用することができる。本発明の製剤は全身投与してもよいし、腫瘍部位に局所投与してもよい。
Ｆ．肺障害
本発明の製剤及び方法は肺障害の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は白血球−内皮細胞活性化の刺激、肺細胞に対する細胞傷害作用の誘導及び血管漏出症候群の誘発を含む成人呼吸窮迫症候群の病態生理に関与すると考えられている（例えばＴｒａｃｅｙ ａｎｄ Ｃｅｒａｍｉ，前出参照）。従って、本発明の製剤は成人呼吸窮迫症候群（例えばＰＣＴ公開第ＷＯ９１／０４０５４号参照）、ショック肺、慢性肺炎症疾患、肺サルコイドーシス、肺線維症及び珪肺症を含む各種肺障害を治療するために使用することができる。本発明の製剤は全身投与してもよいし、例えばエアゾールとして肺表面に局所投与してもよい。
Ｇ．腸障害
本発明の製剤及び方法は腸障害の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は炎症性腸障害の病態生理に関与すると考えられている（例えばＴｒａｃｙ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３４：４７０−４７４；Ｓｕｎ，Ｘ−Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８１：１３２８−１３３１；ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｔ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８１：３０１−３０５参照）。キメラマウス抗ｈＴＮＦα抗体がクローン病の治療用に臨床試験されている（ｖａｎ Ｄｕｌｌｅｍｅｎ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０９：１２９−１３５）。本発明の製剤はクローン病と潰瘍性大腸炎の２種類の症候群を含む特発性炎症性腸疾患等の腸障害を治療するために使用することもできる。１態様において、本発明の製剤はクローン病を治療するために使用される。１態様において、本発明の製剤は潰瘍性大腸炎を治療するために使用される。
Ｈ．心臓障害
本発明の製剤及び方法は心筋虚血（例えば欧州特許出願公開第ＥＰ４５３８９８号参照）と心不全（心筋の弱化）（例えばＰＣＴ公開第ＷＯ９４／２０１３９号参照）を含む各種心臓障害を治療するために使用することもできる。
Ｉ．脊椎関節症
本発明の製剤及び方法は例えば軸性脊椎関節症を含む脊椎関節症の対象を治療するために使用することもできる。ＴＮＦαは脊椎関節症等の炎症性疾患を含む多様な障害の病態生理に関与すると考えられている（例えばＭｏｅｌｌｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２：１６２−１６９；Ｍｏｅｌｌｅｒらの米国特許第５，２３１，０２４号；Ｍｏｅｌｌｅｒ，Ａの欧州特許公開第２６０６１０Ｂ１号参照）。１態様において、前記脊椎関節症は軸性脊椎関節症である。本発明のＴＮＦα抗体により治療することができる脊椎関節症の他の例を以下に記載する。
１．乾癬性関節炎
本発明の製剤及び方法は乾癬性関節炎の対象を治療するために使用することもできる。腫瘍壊死因子は乾癬性関節炎の病態生理に関与すると考えられている（Ｐａｒｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．５７：６９１；Ｒｉｔｃｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２５：１５４４）。本願に記載する乾癬性関節炎（ＰｓＡ）ないし皮膚関連乾癬とは乾癬に伴う慢性炎症性関節炎を意味する。乾癬は体表に紅斑を生じる一般的な慢性皮膚疾患である。乾癬個体２０人中約１人が皮膚症状と共に関節炎を発症し、患者の約７５％では、関節炎の前に乾癬を発症する。ＰｓＡはそれ自体軽度から重度の関節炎まで種々の症状で発現し、関節炎は通常では指と脊椎を冒す。脊椎が冒される場合、症状は上記のような強直性脊椎炎の症状と同様である。
ＰｓＡは破壊性関節炎を呈する場合もある。破壊性関節炎とは過度の骨侵食の結果、全面的なびらん性変形を生じ、関節が破壊されることを特徴とする障害を意味する。１態様において、本発明の製剤及び方法は破壊性関節炎を治療するために使用することができる。
２．反応性関節炎／ライター症候群
本発明の製剤及び方法はライター症候群ないし反応性関節炎の対象を治療するために使用することもできる。腫瘍壊死因子は反応性関節炎、別称ライター症候群の病態生理に関与すると考えられている（Ｂｒａｕｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４２（１０）：２０３９）。反応性関節炎（ＲｅＡ）とは多くの場合には腸管又は尿生殖器感染後に体内の別の部位に感染症を合併する関節炎を意味する。ＲｅＡは関節の炎症（関節炎）、尿道炎、結膜炎並びに皮膚及び粘膜の病変を含む所定の臨床症状を特徴とすることが多い。更に、ＲｅＡはクラミジア、カンピロバクター、サルモネラ又はエルシニアを含む性感染疾患感染後又は赤痢感染後に生じる場合もある。
３．未分化型脊椎関節症
本発明の製剤及び方法は未分化型脊椎関節症の対象を治療するために使用することもできる（Ｚｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．１８：１８７参照）。未分化型脊椎関節症と同義に使用される他の用語としては、血清反応陰性少関節炎と未分化型少関節炎が挙げられる。本願で使用する未分化型脊椎関節症とは対象が脊椎関節症に伴う症状の一部のみを発現する障害を意味する。この疾患は通常ではＩＢＤ、乾癬又はＡＳもしくはライター症候群の古典的症状をもたない若年成人に認められる。場合により、未分化型脊椎関節症はＡＳの初期徴候の場合もある。
Ｊ．皮膚及び爪障害
１態様において、本発明の製剤及び方法は皮膚及び／又は爪障害を治療するために使用される。本願で使用する「ＴＮＦα活性が有害に作用する皮膚及び爪障害」なる用語は前記障害に罹患している対象におけるＴＮＦαの存在が前記障害の病態生理に関与していること又は前記障害（例えば乾癬）の増悪に寄与する因子であることが分かっているか又は疑われる皮膚及び／又は爪障害と他の障害を包含するものとする。本発明の製剤を使用して治療することができる皮膚障害の１例は乾癬である。１態様において、本発明の製剤は局面状乾癬を治療するために使用される。腫瘍壊死因子は乾癬の病態生理に関与すると考えられている（Ｔａｋｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ．２８１：３９８；Ｖｉｃｔｏｒ ａｎｄ Ｇｏｔｔｌｉｅｂ（２００２）Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１（３）：２６４）。
１．乾癬
本発明の製剤及び方法は局面状乾癬の対象を含めて乾癬の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は乾癬の病態生理に関与すると考えられている（Ｔａｋｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ．２８１：３９８；Ｖｉｃｔｏｒ ａｎｄ Ｇｏｔｔｌｉｅｂ（２００２）Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１（３）：２６４）。乾癬は皮膚の発赤、痒み及び厚く乾燥した銀白色の鱗屑の頻発を特徴とする皮膚炎症（過敏と発赤）として説明される。特に、表皮増殖、皮膚の炎症応答及び調節分子（例えばリンホカインや炎症性因子）の発現の原発性及び続発性変化を伴う病変が形成される。乾癬の皮膚は表皮細胞のターンオーバーの亢進、表皮肥厚、異常角化、表皮への炎症細胞浸潤並びに表皮層への多形核白血球及びリンパ球浸潤を形態的特徴とし、その結果、基底細胞サイクルが増加する。乾癬は多くの場合には爪を冒し、穿孔、爪の剥離、肥厚及び変色が頻発する。乾癬は他の炎症性障害、例えば関節リウマチを含む関節炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及びクローン病に合併することが多い。
乾癬の徴候は体幹、肘、膝、頭皮、皮膚のひだ又は指爪に最も多く認められるが、皮膚のあらゆる部分を冒す可能性がある。通常では、新しい皮膚細胞が下層から表面まで移動するには約１カ月かかる。乾癬では、この過程が数日間しかかからないため、死滅した皮膚細胞が蓄積し、厚い鱗屑が形成される。乾癬の症状としては、乾燥しているか又は赤い皮膚斑が通常では肘、膝、体幹、頭皮及び手に現れ、銀白色の鱗屑で覆われ、皮膚斑が盛り上がり、赤い境界線で縁取られ、場合によってはひび割れたり、痛みを伴い；小膿疱、皮膚のひび割れ及び皮膚発赤を含む皮膚病変を生じたり；関節痛を生じ、関節炎、例えば乾癬性関節炎に合併する場合がある。
乾癬の治療は多くの場合には局所コルチコステロイド、ビタミンＤアナログ、及び局所もしくは経口レチノイド、又はその組合せを含む。１態様では、これらの一般的な治療の１種の併用又は併存下で本発明のＴＮＦα阻害剤を投与する。
乾癬の診断は通常では皮膚の外観に基づく。更に、他の皮膚障害を除外するために、皮膚生検、又は皮膚斑の掻き取りと培養が必要な場合もある。関節痛があり、持続する場合には、乾癬性関節炎の検査をするためにｘ線を使用することができる。
本発明の１態様では、慢性局面状乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、尋常性天疱瘡、乾癬性紅皮症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に合併する乾癬、及び関節リウマチ（ＲＡ）に合併する乾癬を含む乾癬を治療するためにＴＮＦα阻害剤を使用する。本発明の治療方法に含まれる特定種の乾癬について以下に詳細に記載する。
ａ．慢性局面状乾癬
本発明の製剤及び方法は慢性局面状乾癬の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は慢性局面状乾癬の病態生理に関与すると考えられている（Ａｓａｄｕｌｌａｈ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４１：９４）。慢性局面状乾癬（別称尋常性乾癬）は乾癬の最も一般的な形態である。慢性局面状乾癬はコインサイズから著しく大きなサイズまでの盛り上がった皮膚紅斑を特徴とする。慢性局面状乾癬では、局面は単発と多発の場合があり、数ミリメートルから数センチメートルまでの範囲をとり得る。局面は通常では赤く、表面が鱗状であり、軽くこすると、光を反射して「銀白色」効果を生じる。慢性局面状乾癬からの（対称であることが多い）病変は全身に現れるが、膝、肘、腰椎部、頭皮及び爪を含む外表に顕著である。場合により、陰茎、陰門及び屈面に慢性局面状乾癬が生じる場合もあるが、通常では落屑は生じない。慢性局面状乾癬患者の診断は通常では上記臨床特徴に基づく。特に、慢性局面状乾癬における病変の分布、色及び典型的な銀白色鱗屑は慢性局面状乾癬の特徴である。
ｂ．滴状乾癬
本発明の製剤及び方法は滴状乾癬の対象を治療するために使用することができる。滴状乾癬とは特徴的な水滴状の鱗状局面を伴う形態の乾癬を意味する。滴状乾癬の発赤は一般に感染後に生じ、連鎖球菌性咽頭炎感染後が最も顕著である。滴状乾癬の診断は通常では皮膚の外観と、最近の咽頭炎の病歴頻度が高いという事実に基づく。
ｃ．逆乾癬
本発明の製剤及び方法は逆乾癬の対象を治療するために使用することができる。逆乾癬は患者の皮膚の一部が赤く炎症を起こすが、局面状乾癬に伴う落屑とは異なり、滑らかで通常は湿性の形態の乾癬である。逆乾癬は間擦疹型乾癬又は屈曲部乾癬とも呼ばれる。逆乾癬は主に腋窩、鼠蹊部、胸部の下並びに性器及び臀部の周囲の他の皮膚のひだに発症し、発症部位の結果として、こすれたり汗をかくことで患部を刺激し易い。
ｄ．膿疱性乾癬
本発明の製剤及び方法は膿疱性乾癬の対象を治療するために使用することができる。膿疱性乾癬は膿疱を生じる形態の乾癬であり、サイズと部位は様々であるが、手足に発症することが多い。膿疱は局在する場合もあるし、体表の広い範囲に広がる場合もある。膿疱性乾癬は軽度のものと痛みを伴うものがあり、発熱を生じる場合がある。
ｅ．他の乾癬性障害
本発明の製剤及び方法で治療することができる乾癬性障害の他の例としては、乾癬性紅皮症、尋常性天疱瘡、ＩＢＤに合併する乾癬、及び関節リウマチを含む関節炎に合併する乾癬が挙げられる。
２．尋常性天疱瘡
本発明の製剤及び方法は尋常性天疱瘡の対象を治療するために使用することができる。尋常性天疱瘡は口腔粘膜と皮膚を冒すことが多い重度の自己免疫性全身性皮膚疾患である。尋常性天疱瘡の病因は皮膚及び口腔粘膜デスモゾームに対する自己免疫プロセスであると考えられている。従って、細胞は相互に接着しない。この疾患は大きな破れやすい水疱として発現し、特徴的な組織外観を呈する。死亡率の高いこの疾患に有効な唯一の治療法は抗炎症剤である。尋常性天疱瘡に罹患した患者に発生する合併症は難治性疼痛、栄養障害と体液喪失、及び感染症である。
３．アトピー性皮膚炎／湿疹
本発明の製剤及び方法はアトピー性皮膚炎の対象を治療するために使用することができる。アトピー性皮膚炎（別称湿疹）は痒みを伴う鱗状局面を特徴とする慢性皮膚障害である。湿疹患者は喘息、花粉症又は湿疹等のアレルギー症状の家族暦をもつことが多い。アトピー性皮膚炎は皮膚に生じる超過敏反応（アレルギーと類似）であり、慢性炎症を生じる。炎症により皮膚が痒く、鱗状になる。慢性の刺激と引っ掻くことにより皮膚は肥厚し、表面が革状になる場合がある。環境刺激暴露により症状が悪化する可能性があり、皮膚の乾燥、水分、温度変化及びストレス暴露も同様である。
アトピー性皮膚炎の対象は所定の症状により同定することができ、多くの場合には強い痒み、滲出と痂皮を伴う疱疹、疱疹周囲の皮膚発赤又は炎症、発疹、乾燥した革状の皮膚領域、引っ掻くことにより赤むけした皮膚の領域、及び耳滲出／出血が挙げられる。
４．サルコイドーシス
本発明の製剤及び方法はサルコイドーシスの対象を治療するために使用することができる。サルコイドーシスは肉芽腫性炎症がリンパ節、肺、肝臓、眼球、皮膚及び／又は他の組織に発生する疾患である。サルコイドーシスとしては皮膚サルコイドーシス（皮膚のサルコイドーシス）と結節性サルコイドーシス（リンパ節のサルコイドーシス）が挙げられる。サルコイドーシスの患者は症状により同定することができ、多くの場合には全身不快感、不安又は気分不快、発熱、皮膚病変が挙げられる。
５．結節性紅斑
本発明の製剤及び方法は結節性紅斑の対象を治療するために使用することができる。結節性紅斑とは典型的には下肢前面の皮下の圧痛を伴う赤い結節を特徴とする炎症性障害を意味する。結節性紅斑に伴う病変は平坦であるが、硬く熱を帯び、赤く、痛みを伴うしこり（直径約１インチ）として始まることが多い。数日以内に病変部は紫色がかり、その後、数週間で薄くなり、茶色がかった平坦な斑となる。
場合により、結節性紅斑は連鎖球菌症、コクシジオイデス症、結核、Ｂ型肝炎、梅毒、猫ひっかき病、野兎病、エルシニア症、レプトスピラ症、オウム病、ヒストプラスマ症、単球増加症（ＥＢＶ）を含む感染症に付随する場合がある。また、結節性紅斑は経口避妊薬、ペニシリン、スルホンアミド系、スルホン系、バルビツレート系、ヒダンドイン、フェナセチン、サリチル酸系、ヨウ化物、及びプロゲスチンを含む所定の薬剤に対する過敏症に付随する場合もある。結節性紅斑は白血病、サルコイドーシス、リウマチ熱及び潰瘍性大腸炎を含む他の障害に付随することが多い。
結節性紅斑の症状自体は通常では向こう脛に発生するが、臀部、ふくらはぎ、踝、大腿部及び上肢を含む身体の他の領域に病変が発生する場合もある。結節性紅斑の対象の他の症状としては発熱と倦怠感が挙げられる。
６．化膿性汗腺炎
本発明の製剤及び方法は化膿性汗腺炎の対象を治療するために使用することができる。化膿性汗腺炎とは腫脹と痛みを伴う炎症病変ないししこりが鼠蹊部に発生し、場合によっては腕の下と胸部の下にも発生する皮膚障害を意味する。化膿性汗腺炎はアポクリン腺の出口が発汗により塞がれたり、汗腺発生不良により排出できない場合に生じる。汗腺に閉じ込められた分泌物は周囲組織に発汗と細菌を発生させ、皮下硬結、炎症及び感染の原因となる。化膿性汗腺炎はアポクリン腺を含む身体領域に限定される。これらの領域は腋窩部、乳頭の乳輪部、鼠蹊部、外陰部、肛門周囲部及び膣周囲部である。
７．扁平苔癬
本発明の製剤及び方法は扁平苔癬の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は扁平苔癬の病態生理に関与すると考えられている（Ｓｋｌａｖｏｕｎｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｍｅｄ．２９：３７０）。扁平苔癬とは炎症、痒み及び特徴的な皮膚病変をもたらす皮膚及び粘膜の障害を意味する。扁平苔癬はＣ型肝炎又は所定の薬剤に付随する場合がある。
８．スウィート症候群
本発明の製剤及び方法はスウィート症候群の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子を含む炎症性サイトカインはスウィート症候群の病態生理に関与すると考えられている（Ｒｅｕｓｓ−Ｂｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．８４：３５６）。スウィート症候群は１９６４年にＲ．Ｄ．Ｓｗｅｅｔにより記載され、発熱、白血球増加及び皮疹の突発を特徴とする。皮疹は境界のはっきりした圧痛を伴う紅斑性の丘疹及び局面から構成され、密な好中球浸潤が顕微鏡により認められる。病変はあらゆる部位で出現し得るが、顔面を含む上半身が多い。個々の病変は疑似水疱又は疑似膿疱と説明されることが多いが、具体的には膿疱性、水疱性又は潰瘍性であり得る。スウィート症候群患者では口腔及び眼症状（結膜炎又は上強膜炎）も多く報告されている。白血病もスウィート症候群に関連付けられている。
９．白斑
本発明の製剤及び方法は白斑の対象を治療するために使用することができる。白斑とは皮膚領域から色素が失われ、正常な皮膚組織に不規則な白い斑が形成される皮膚疾患を意味する。白斑の特徴的な病変は平坦な脱色素領域として出現する。病変部の輪郭ははっきりしているが、不規則である。白斑の対象の頻発患部としては、顔面、肘及び膝、手足並びに性器が挙げられる。
１０．強皮症
本発明の製剤及び方法は強皮症の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は強皮症の病態生理に関与すると考えられている（Ｔｕｔｕｎｃｕ Ｚ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０（６ Ｓｕｐｐｌ ２８）：Ｓ１４６−５１；Ｍａｃｋｉｅｗｉｃｚ Ｚ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２１（１）：４１−８；Ｍｕｒｏｔａ Ｈ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４８（４）：１１１７−２５）。強皮症とは皮膚、血管、骨格筋及び内臓の変化を特徴とするびまん性結合組織病を意味する。強皮症はクレスト症候群又は進行性全身性硬化症とも呼ばれ、通常では３０〜５０歳が罹患する。男性よりも女性が罹患することが多い。
強皮症の原因は不明である。この疾患は局所症状を生じる場合と全身症状を生じる場合がある。この疾患の経過と重篤度は患者により大きく異なる。皮膚及び他の臓器にコラーゲンが過剰に蓄積して症状を呈する。皮膚及び患部臓器内の小血管の損傷も生じる。皮膚では、潰瘍形成、石灰化及び色素異常が生じる場合がある。全身徴候としては心臓、肺、腎臓及び胃腸管の線維化と変性が挙げられる。
強皮症患者は熱及び冷温に反応する指及び爪先の蒼白又は発赤（レイノー現象）、指及び関節の疼痛、こわばり及び腫脹、皮膚肥厚化と手及び前腕のテカリ、食道逆流又は胸やけ、嚥下障害、並びに息切れを含む所定の臨床徴候を示す。強皮症を診断するために使用される他の臨床症状としては、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の亢進、リウマチ因子（ＲＦ）の上昇、抗核抗体試験陽性、尿検査による蛋白及び顕微鏡的血尿の検出、胸部Ｘ線による線維化の検出、並びに肺機能試験による各肺疾患の検出が挙げられる。
１１．爪障害
本発明の製剤及び方法は爪障害の対象を治療するために使用することができる。爪障害としては爪の任意異常が挙げられる。特定の爪障害としては、限定されないが、穿孔、匙状爪、ボー線、スプーン爪、爪甲剥離症、黄色爪症、翼状片（扁平苔癬の項に記載）及び爪甲白斑症が挙げられる。穿孔は爪表面に小さな窪みができることを特徴とする。爪の「縦」又は「横」方向に筋ないし線状隆起が生じる場合もある。ボー線は指の爪に「横」（横断方向）に生じる線状溝である。爪甲白斑症は爪に白い線又は点が現れる。爪甲剥離症は指の爪の異常形状であり、爪が盛り上がって筋ができ、薄くなってへこむ。爪甲剥離症は鉄欠乏症に付随することが多い。
本発明のＴＮＦα抗体で治療することができる爪障害としては、爪乾癬も挙げられる。爪乾癬は乾癬に起因する爪の変化を含む。場合により、爪のみに乾癬が発生し、身体の他の部分には発生しない場合がある。乾癬による爪の変化は軽度から重度までに及び、一般に爪甲、爪母基（即ち爪が成長する元の組織）、爪床（即ち爪の下の組織）、及び爪の根元の皮膚が乾癬に冒される程度を反映する。膿疱型乾癬による爪床の損傷の結果、爪が失われる場合がある。乾癬における爪の変化は一般分類に分けられ、単独で生じる場合もあれば、全分類が同時に生じる場合もある。爪乾癬の１分類では、恐らく乾癬に起因する爪成長欠陥により、爪甲が深く陥没する。別の分類では、恐らく爪床が乾癬に冒されることにより、爪が黄色〜黄ピンク色に変色する。３番目のサブタイプの爪乾癬は爪甲下に白い部分が現れることを特徴とする。この白い部分は実際には気泡が入り、爪甲が爪床から離れている点を示す。爪の周囲の皮膚が赤くなる場合もある。４番目の分類は恐らく爪母基が乾癬に冒されることにより爪甲が崩壊し、黄色がかった小片となる症状、即ち爪異栄養症である。５番目の分類は爪母基及び爪床が乾癬に冒されることにより爪全体が失われることを特徴とする。
本発明の製剤及び方法は扁平苔癬に伴うことが多い爪障害を治療するために使用することもできる。扁平苔癬の対象の爪は爪甲が薄く、表面に凹凸ができ、縦筋又は翼状片を伴うことが多い。
本発明の製剤及び方法は本願に記載するもの等の爪障害を治療するために使用することができる。多くの場合に、爪障害は皮膚障害に付随する。１態様において、本発明はＴＮＦα抗体による爪障害の治療方法を包含する。別の態様において、前記爪障害は乾癬等の皮膚障害を含む別の障害に合併する。別の態様において、前記爪障害に合併する障害は乾癬性関節炎を含む関節炎である。
１２．他の皮膚及び爪障害
本発明の製剤及び方法は慢性光線過敏性皮膚炎、水疱性類天疱瘡及び円形脱毛症等の他の皮膚及び爪障害を治療するために使用することができる。慢性光線過敏性皮膚炎（ＣＡＤ）は光過敏性皮膚炎／光線性類細網症候群（ＰＤ／ＡＲ）とも呼ばれる。ＣＡＤは特に日光又は人工光に暴露された領域の皮膚が炎症する疾患である。一般に、ＣＡＤ患者はその皮膚と接触する所定の物質、特に種々の花卉、樹木、香料、日焼け止め剤及びゴム化合物に対してアレルギーがある。水疱性類天疱瘡とは体幹及び四肢に大型の水疱が形成されることを特徴とする皮膚障害を意味する。円形脱毛症とは頭皮又は顎が完全に脱毛して円形斑になることを特徴とする脱毛症を意味する。
Ｋ．代謝障害
本発明の製剤及び方法は代謝疾患を治療するために使用することができる。ＴＮＦαは糖尿病や肥満症等の代謝障害を含む多様な障害の病態生理に関与すると考えられている（Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ ａｎｄ Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ（１９９３）Ｃｅｌｌ ７３：６２５；Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ Ｒｅｌａｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ．２４：１０８５；Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．４９：１６１６）。
代謝障害は生体が生理機能を行うために必要な物質を処理する過程を冒す。本発明の多数の代謝障害には所定の共通の特徴があり、即ちインスリン抵抗性、血糖調節能の低下、体重低下、及び肥満度指数の上昇を伴う。代謝障害の例としては糖尿病と肥満症が挙げられる。糖尿病の例としては、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性潰瘍、網膜症性潰瘍、糖尿病性大血管障害、及び肥満症が挙げられる。本発明の製剤及び方法で治療することができる代謝障害の例を以下に更に詳細に説明する。
１．糖尿病
本発明の製剤及び方法は糖尿病を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は糖尿病の病態生理に関与すると考えられている（例えばＮａｖａｒｒｏ Ｊ．Ｆ．，Ｍｏｒａ Ｃ．，Ｍａｃａ，Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．２００３ Ｊｕｌ；４２（１）：５３−６１；Ｄａｉｍｏｎ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．２００３ Ｊｕｌ；２６（７）：２０１５−２０；Ｚｈａｎｇ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｔｏｎｇｊｉ Ｍｅｄ Ｕｎｉｖ．１９９９；１９（３）：２０３−５，Ｂａｒｂｉｅｒｉ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２００３ Ｊｕｌ；１６（７）：５３７−４３参照）。例えば、ＴＮＦαはインスリン抵抗性の病態生理に関与する。胃腸癌患者の血清ＴＮＦ値はインスリン抵抗性に相関することが分かっている（例えばＭｃＣａｌｌ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９９２；７９：１３６１−３参照）。
糖尿病には最も広く知られている２種類の障害、即ち１型糖尿病と２型糖尿病があり、どちらも生体がインスリンを調節できなくなることに起因する。インスリンは血液中の血糖（グルコース）値の上昇に応答して膵臓により放出されるホルモンである。
本願で使用する「１型糖尿病」なる用語は膵臓のインスリン産生量が過少で血糖値を適切に調節できないときに生じる慢性疾患を意味する。１型糖尿病はインスリン依存型真性糖尿病、ＩＤＭＭ、若年発症糖尿病及びＩ型糖尿病とも呼ばれる。１型糖尿病は膵β細胞の進行性自己免疫破壊の結果として生じる。
「２型糖尿病」なる用語は多くの場合には生体のインスリン応答不良により膵臓が血中グルコース値を正常に維持するために十分にインスリンを産生しないときに生じる慢性疾患を意味する。２型糖尿病はインスリン非依存型真性糖尿病、ＮＤＤＭ及びＩＩ型糖尿病とも呼ばれる。
糖尿病はグルコース耐性試験の適用により診断することができる。臨床的に、糖尿病は数種の基本的分類に分類されることが多い。これらの分類の主な例としては、自己免疫性真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病（１型ＮＤＤＭ）、インスリン依存型真性糖尿病（２型ＩＤＤＭ）、非自己免疫性真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病（２型ＮＩＤＤＭ）、及び若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）が挙げられる。二次分類と言うことが多い別の分類は糖尿病症候群の発症を誘導又は可能にする何らかの特定可能な条件により生じる糖尿病を表す。二次分類の例としては、膵臓疾患、ホルモン異常に起因する糖尿病、薬物又は化学物質により誘導される糖尿病、インスリン受容体異常に起因する糖尿病、遺伝症候群に合併する糖尿病、及び他の原因の糖尿病が挙げられる（例えばＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ（１９９６）１４ｔｈ ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ参照）。
糖尿病自体は上記分類で発現し、下記セクションに記載する数種の合併症を生じる場合がある。従って、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントは糖尿病を治療するために使用することができる。１態様において、本発明のＴＮＦα抗体又はその抗原結合フラグメントは上記分類に関連する糖尿病を治療するために使用される。
糖尿病は食事療法、インスリン投与、及び本願に記載する各種薬剤により治療されることが多い。従って、糖尿病に一般に関連する代謝障害及び疼痛を治療するために一般に使用されている物質と本発明の製剤を併用投与することもできる。
糖尿病自体は以下の分類を含む糖尿病に伴う多くの合併症及び疾患で発現する。
ａ．糖尿病性神経障害及び末梢神経障害
本発明の製剤及び方法は糖尿病性神経障害又は末梢神経障害を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は糖尿病性神経障害と末梢神経障害の病態生理に関与すると考えられている。（Ｂｅｎｊａｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．２４：７５３；Ｑｉａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．４１：１３２１−６；Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｈｏｒｍ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ．２９：１１１参照）。
本願で使用する「神経障害」（別称糖尿病性神経損傷）なる用語は高血糖症（高血糖値）の結果として神経が損傷する糖尿病の一般的な合併症を意味する。遠位性感覚運動多発ニューロパチー、局所性運動ニューロパチー、及び自律神経性ニューロパチー等の種々の糖尿病性神経障害が知られている。
本願で使用する「末梢神経障害」（別称末梢神経炎及び糖尿病性神経障害）なる用語は神経が脳及び脊髄との間で情報を送受できなくなることを意味する。末梢神経障害は疼痛、感覚喪失、及び筋肉制御不能等の症状を生じる。場合により、神経が血管、腸機能及び他の臓器を制御できなくなり、その結果、血圧異常、消化異常、及び他の基本的な不随意過程の失調を来す場合がある。末梢神経障害は単一神経又は神経群を損傷する場合（単ニューロパチー）と、複数の神経を冒す場合（多発ニューロパチー）がある。
交感神経と副交感神経の小径有髄繊維及び無髄繊維を冒す神経障害は「末梢神経障害」と呼ばれる。更に、末梢神経障害（別称末梢神経炎及び糖尿病性神経障害）の関連障害とは、神経が脳及び脊髄との間で情報を送受できなくなることを意味する。その結果、疼痛、感覚喪失、及び筋肉制御不能等の症状を来す。場合により、神経が血管、腸機能及び他の臓器を制御できなくなり、その結果、血圧異常、消化異常、及び他の基本的な不随意過程の失調を来す場合がある。末梢神経障害は単一神経又は神経群を損傷する場合（単ニューロパチー）と、複数の神経を冒す場合（多発ニューロパチー）がある。
「糖尿病性神経障害」なる用語は高血糖症（高血糖値）の結果として神経が損傷する糖尿病の一般的な合併症を意味する。遠位性感覚運動多発ニューロパチー、局所性運動ニューロパチー、及び自律神経性ニューロパチー等の種々の糖尿病性神経障害が知られている。
ｂ．糖尿病性網膜症
本発明の製剤及び方法は糖尿病性網膜症を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は糖尿病性網膜症の病態生理に関与すると考えられている（Ｓｃｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１１：１７１）。本願で使用する「糖尿病性網膜症」なる用語は長期糖尿病に起因する眼球の網膜の進行性の損傷を意味する。糖尿病性網膜症としては増殖性網膜症が挙げられる。増殖性網膜症自体は血管新生、網膜前出血及び網膜剥離を伴う。
進行した網膜症では、網膜の表面に小血管が増殖する。これらの血管は脆く、出血し易く、網膜前出血を生じる可能性がある。出血は視野を遮る可能性があり、出血が吸収されるにつれて線維組織が形成され、網膜剥離と失明に至る傾向がある。更に、糖尿病性網膜症としては血管新生、網膜前出血及び網膜剥離を伴う増殖性網膜症が挙げられる。糖尿病性網膜症としては、網膜の層に変化を生じる「背景網膜症」も挙げられる。
ｃ．糖尿病性潰瘍及び網膜症性潰瘍
本発明の製剤及び方法は糖尿病性潰瘍又は網膜症性潰瘍を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は糖尿病性潰瘍の病態生理に関与すると考えられている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ．６４：６１４；Ｎａｖａｒｒｏ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．４２：５３；Ｄａｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．２６：２０１５；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ Ｔｏｎｇｊｉ Ｍｅｄ Ｕｎｉｖ．１９：２０３；Ｂａｒｂｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１６：５３７；Ｖｅｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３６：８１９；Ｗｅｓｔａｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２１：１７１０参照）。
本願で使用する「糖尿病性潰瘍」なる用語は糖尿病の合併症として生じる潰瘍を意味する。潰瘍は炎症性疾患、感染性疾患、悪性腫瘍性疾患又は代謝障害に起因する皮膚又は粘膜のクレーター状病変である。典型的には、糖尿病性潰瘍は四肢に認められ、より典型的には下肢に認められる。神経障害や血管障害等の糖尿病性疾患に起因するこれらの潰瘍は虚血と創傷治癒不良に繋がる可能性がある。潰瘍が広がると、骨髄炎に進行する場合もある。骨髄炎が生じると、抗生物質だけでは根治しにくくなり、切断が必要になる場合もある。
本願で使用する「網膜症性潰瘍」なる用語は眼球及び眼球の網膜の損傷を誘発ないし誘導する潰瘍を意味する。網膜症性潰瘍は網膜症性出血等の症状を伴う場合がある。
ｄ．糖尿病性大血管障害
本発明の製剤及び方法は糖尿病性大血管障害を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は糖尿病性大血管障害の病態生理に関与すると考えられている（Ｄｅｖａｒａｊ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０２：１９１；Ｈａｔｔｏｒｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．４６：１８８；Ｃｌａｕｓｅｌｌ Ｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐａｔｈｏｌ．８：１４５）。本願で使用する「糖尿病性大血管障害」（別称「大血管症」）なる用語は糖尿病に起因する血管の疾患を意味する。糖尿病性大血管障害合併症は例えば脂肪と血液の塊が大血管に蓄積し、血管壁に付着する時に生じる。糖尿病性大血管障害としては、冠動脈疾患、脳血管疾患及び末梢血管疾患、高血糖症及び心血管疾患、並びに脳卒中等の疾患が挙げられる。
２．肥満症
本発明の製剤及び方法は肥満症を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は肥満症の病態生理に関与すると考えられている（例えばＰｉｈｌａｊａｍａｋｉ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｏｂｅｓ Ｒｅｓ．１１：９１２；Ｂａｒｂｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１６：５３７；Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３３：２１２５参照）。肥満症は人が糖尿病、脳卒中、冠動脈疾患、高血圧、高コレステロール、並びに腎臓及び胆嚢障害により罹病及び死亡する危険を増大させる。肥満症は所定の種類の癌の危険を増大させる可能性もあり、変形性関節症と睡眠時無呼吸症の発症の危険因子になる可能性もある。肥満症は本発明の抗体で単独又は糖尿病を含む他の代謝障害と共に治療することができる。
Ｌ．血管炎
本発明の製剤及び方法は血管炎の対象を治療するために使用することができる。ＴＮＦαは種々の血管炎の病態生理に関与すると考えられている（例えばＤｅｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｌａｎｃｅｔ．２：７４５参照）。本願で使用する「ＴＮＦα活性が有害に作用する血管炎」なる用語は前記障害に罹患している対象におけるＴＮＦαの存在が前記障害の病態生理に関与していること又は前記障害の増悪に寄与する因子であることが分かっているか又は疑われる血管炎を包含するものとする。このような障害は例えば、前記障害に罹患している対象の体液中のＴＮＦα濃度の上昇（例えば対象の血清、血漿、滑液等におけるＴＮＦα濃度の上昇）により確認することができ、このような上昇は例えば上記のように抗ＴＮＦα抗体を使用して検出することができる。
ＴＮＦα活性が有害に作用する血管炎にはベーチェット病をはじめとして多数の例がある。特定の血管炎の治療における本発明の製剤及び方法の使用について以下に詳述する。所定の態様では、前記抗体又は抗体部分を以下に記載するように対象に別の治療剤と併用投与する。
本発明の製剤及び方法はＴＮＦα活性が有害に作用する血管炎を治療するために使用することができ、ＴＮＦα活性の阻害が血管炎の症状及び／もしくは進行を緩和し、又は血管炎を予防すると予想される。血管炎に罹患しているか又は発症する危険がある対象は臨床症状と臨床試験により同定することができる。例えば、血管炎の対象は好中球の細胞質中の所定の蛋白質に対する抗体である抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）を産生していることが多い。従って、場合により、血管炎はＡＮＣＡの存在を測定する試験（例えばＥＬＩＳＡ）により確認することができる。
血管炎とその帰結は単独の疾患発現の場合もあるし、別の原発性疾患の続発性疾患の場合もある。血管炎は単独臓器に限定される場合もあるし、同時に数種の臓器を冒す場合もあり、症候群に応じて全サイズの動静脈を冒す可能性がある。血管炎は体内のあらゆる臓器を冒す可能性がある。
血管炎では、通常は血管内腔が損傷し、損傷した血管により血液を供給される組織の虚血を伴う。この過程により発生し得る障害の範囲が広いのは、あらゆる種類、サイズ及び部位の血管（例えば動脈、静脈、細動脈、細静脈、毛細血管）が冒される可能性があるためである。血管炎は一般に、以下のように患部血管のサイズに従って分類される。なお、大小血管炎のうちには中サイズの動脈を冒すものもあるが、中サイズと大サイズの血管炎は動脈よりも小さい血管を冒さない。大血管症としては、限定されないが、巨細胞性動脈炎（別称側頭動脈炎ないし頭部動脈炎）、リウマチ性多発筋痛症、及び高安病ないし動脈炎（別称大動脈弓症候群、若年女性動脈炎及び脈なし病）が挙げられる。中血管症としては、限定されないが、古典的結節性多発動脈炎及び川崎病（別称皮膚粘膜リンパ節症候群）が挙げられる。細小血管症の非限定的な例はベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、過敏性血管炎（別称皮膚血管炎）、小血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、アレルギー性肉芽腫性血管炎（別称チャーグストラウス症候群）が挙げられる。他の血管炎としては、限定されないが、孤立性中枢神経系血管炎、及び閉塞性血栓性血管炎（別称バージャー病）が挙げられる。また、古典的結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、顕微鏡的ＰＡＮ及びアレルギー性肉芽腫症は同分類にされることも多く、全身性壊死性血管炎と呼ばれる。以下、血管炎について更に説明する。
１．大血管炎
１態様において、本発明の製剤及び方法は大血管炎の対象を治療するために使用される。本願で使用する「大血管」なる用語は大動脈と主要体内領域に至る最大分枝を意味する。大血管としては、例えば大動脈とその分枝及び対応する静脈が挙げられ、例えば鎖骨下動脈、腕頭動脈、総頸動脈、無名静脈、内外頸静脈、肺動静脈、大静脈、腎動静脈、大腿動静脈及び頸動脈が挙げられる。大血管炎の例を以下に述べる。
ａ．巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）
本発明の製剤及び方法は巨細胞性動脈炎を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は巨細胞性動脈炎の病態生理に関与すると考えられている（Ｓｎｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ｃ．（２００２）Ｃｌｅｖｅ．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｍｅｄ．６９：ＳＩＩ４０−３；Ｓｃｈｅｔｔ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６１：４６３）。巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ）とは血管、特に外頸動脈から分岐する大動脈又は中動脈の炎症と損傷を伴う血管炎を意味する。ＧＣＡは側頭動脈炎ないし頭部動脈炎とも呼ばれ、高齢者で最も一般的な原発性血管炎である。この疾患は５０歳以上の個体にほぼ限定して発症するが、十分な実証に基づく４０歳以下の患者の症例もある。ＧＣＡは通常では頭蓋外動脈を冒す。ＧＣＡは側頭動脈を含む頸動脈の分枝を冒す場合もある。ＧＣＡは複数部位の動脈を冒す全身疾患でもある。
組織病理学的には、ＧＣＡは血管壁内の炎症性単核細胞浸潤と高頻度のラングハンス型巨細胞形成を伴う汎動脈炎である。血管内膜の増殖、肉芽腫性炎症及び内弾性板の断裂も認められる。臓器の病理所見は患部血管に関連する虚血の結果である。
ＧＣＡ患者は発熱、頭痛、貧血及び赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の亢進を含む所定の臨床症状を示す。ＧＣＡの他の典型的な徴候としては、顎又は舌跛行、頭皮圧痛、全身症状、視神経乳頭の蒼白浮腫（特に視神経乳頭の「白亜色」浮腫）、及び視覚障害が挙げられる。診断は側頭動脈生検により確認される。
ｂ．リウマチ性多発筋痛症
本発明の製剤及び方法はリウマチ性多発筋痛症を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子はリウマチ性多発筋痛症の病態生理に関与すると考えられている（Ｓｔｒａｕｂ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）４１：４２３；Ｕｄｄｈａｍｍａｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３７：７６６）。リウマチ性多発筋痛症とは頸部、肩及び腰部の中度〜重度の筋肉痛とこりが午前中に最も顕著に出現するリウマチ性障害を意味する。リウマチ性多発筋痛症患者では循環単球の大部分にＩＬ−６及びＩＬ−１β発現も検出されている。リウマチ性多発筋痛症は単独で発生する場合もあるし、血管の炎症であるＧＣＡと同時又はその前症として発生する場合もある。
ｃ．高安動脈炎
本発明の製剤及び方法は高安動脈炎を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は高安動脈炎の病態生理に関与すると考えられている（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｙ．ａｎｄ Ｎｕｍａｎｏ，Ｆ．（２００２）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．４１：４４；Ｆｒａｇａ，Ａ．ａｎｄ Ｍｅｄｉｎａ Ｆ．（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｒｅｐ．４：３０）。高安動脈炎とは大動脈とその主要分枝の炎症を特徴とする血管炎を意味する。高安動脈炎（別称大動脈弓症候群、若年女性動脈炎及び脈なし病）は胸部及び腹部大動脈とその主要分枝又は肺動脈を冒す。動脈壁とその分枝（例えば頸動脈、無名動脈及び鎖骨下動脈）の線維化肥厚化の結果、大動脈弓から延びる血管の内腔サイズが縮小する可能性がある。この疾患は典型的には腎動脈も冒す。
高安動脈炎は主に若年女性に発症し、通常は２０〜４０歳で特にアジア系に多く、症状としては倦怠感、関節痛及び四肢跛行の漸次発症が挙げられる。大半の患者は脈拍が非対称的に低下し、通常ではそれと同時に左右上腕間の血圧差が生じる。冠及び／又は腎動脈狭窄が発生する場合がある。
高安動脈炎の臨床特徴は初期炎症性疾患の特徴と後期疾患の特徴に分けることができる。高安病の初期炎症段階の臨床特徴は倦怠感、微熱、体重低下、筋肉痛、関節痛及び多形紅斑である。高安病の後期段階は動脈の線維化狭窄と血栓症を特徴とする。帰結となる主な臨床特徴は虚血現象（例えば脈拍が弱く、非対称）、左右上腕間の血圧不一致、視覚障害（例えば暗点及び片側視野欠損）、他の神経学的特徴（目眩及び失神を含む）、半身不全麻痺又は脳卒中である。これらの臨床特徴は動脈狭窄と血栓症に起因する。
２．中血管症
本発明の製剤及び方法は中血管炎の対象を治療するために使用することができる。「中血管」なる用語は主要な内臓動脈である血管の意味で使用する。中血管の例としては腸間膜動静脈、腸骨動静脈及び顎動静脈が挙げられる。中血管炎の例を以下に述べる。
ａ．結節性多発動脈炎
本発明の製剤及び方法は結節性多発動脈炎を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は結節性多発動脈炎の病態生理に関与すると考えられている（ＤｉＧｉｒｏｌａｍｏ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６１：６６７）。結節性多発動脈炎ないし結節性動脈周囲炎とは、小サイズと中サイズの動脈が悪玉免疫細胞に攻撃されて肥大し、損傷する重度血管疾患である血管炎を意味する。結節性多発動脈炎は通常では小児よりも成人に高頻度で罹患する。患部動脈により血液を供給される組織は適切な血液供給がなく、十分な酸素と栄養を受け取らないため、損傷する。
結節性多発動脈炎の患者が示す症状は一般に患部臓器、多くの場合には皮膚、心臓、腎臓及び神経系の損傷に起因する。結節性多発動脈炎の全身症状としては、発熱、疲労感、衰弱、食欲低下及び体重低下が挙げられる。筋肉の痛み（筋肉痛）と関節の痛み（関節痛）が一般に認められる。結節性多発動脈炎の対象の皮膚は発疹、腫脹、潰瘍及びしこり（結節性病変）を示す場合もある。
古典的ＰＡＮ（結節性多発動脈炎）は腎及び内臓動脈の病変が一般的である小〜中筋型動脈の全身性動脈炎である。ＰＡＮ患者の５０％では腹部血管に動脈瘤又は閉塞が生じる。古典的ＰＡＮは肺動脈を冒さないが、分枝血管が冒される場合がある。肉芽腫、重度好酸球増加症及びアレルギー素因はこの症候群に含まれない。あらゆる臓器が冒される可能性があるが、最も一般的な症候としては、末梢神経障害、多発単神経炎、腸虚血、腎虚血、精巣痛及び網状皮斑が挙げられる。
ｂ．川崎病
本発明の製剤及び方法は川崎病を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は川崎病の病態生理に関与すると考えられている（Ｓｕｎｄｅｌ，Ｒ．Ｐ．（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｒｅｐ．４：４７４；Ｇｅｄａｌｉａ，Ａ．（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｒｅｐ．４：２５）。川崎病の原因は不明であるが、冠動脈の急性炎症を伴うことから、この疾患に付随する組織損傷はＴＮＦα等の炎症促進物質により媒介されると予想される。川崎病とは粘膜、リンパ節、血管内壁及び心臓を冒す血管炎を意味する。川崎病は皮膚粘膜リンパ節症候群、皮膚粘膜リンパ節病及び小児性多発動脈炎と呼ばれることも多い。川崎病に罹患した対象は多くは冠動脈に血管炎を発症し、心筋炎と心膜炎につながる可能性がある。多くの場合には急性炎症が治まるにつれて冠動脈は動脈瘤、血栓症を発症する可能性があり、心筋梗塞を起こし易い。
川崎病は熱性全身性血管炎であり、掌と足の裏の浮腫、頸部リンパ節の肥大、唇のひび割れ及び「イチゴ舌」を伴う。全身の血管に炎症応答が認められるが、末端臓器損傷の最も一般的な部位は冠動脈である。川崎病は主に５歳以下の小児が罹患する。発生率が最も高いのは日本であるが、西洋でも認識が高まっており、現在では米国の小児の後天的心臓病の主要原因となっている。川崎病の最も重大な合併症は未治療患者の３分の１で発生する冠動脈炎と動脈瘤形成である。
３．細小血管症
本発明の製剤及び方法は細小血管症を治療するために使用することができる。１態様において、本発明のＴＮＦα抗体は小血管炎の対象を治療するために使用される。「小血管」なる用語は細動脈、細静脈及び毛細血管の意味で使用される。細動脈は１又は２層のみの平滑筋細胞を含み、毛細血管網に至る動脈である。細静脈は毛細血管網から静脈に血液を送り、毛細血管は細動脈と細静脈をつないでいる。小血管炎の例を以下に述べる。
ａ．ベーチェット病
本発明の製剤及び方法はベーチェット病を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子はベーチェット病の病態生理に関与すると考えられている（Ｓｆｉｋａｋｉｓ，Ｐ．Ｐ．（２００２）Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６１：ｉｉ５１−３；Ｄｏｇａｎ，Ｄ．ａｎｄ Ｆａｒａｈ，Ｃ．（２００２）Ｏｆｔａｌｍｏｌｏｇｉａ．５２：２３）。ベーチェット病は全身の血管の炎症を伴う慢性障害である。ベーチェット病は種々の皮膚病変、関節炎、腸炎症及び髄膜炎（脳及び脊髄の膜の炎症）を引き起こす場合もある。ベーチェット病の結果として、この障害の対象は胃腸管、中枢神経系、血管系、肺及び腎臓を含む全身の組織及び臓器に炎症を起こす場合がある。ベーチェット病は女性よりも男性のほうが３倍の頻度で発生し、東地中海地域と日本で発生率が高い。
ｂ．ウェゲナー肉芽腫症
本発明の製剤及び方法はウェゲナー肉芽腫症を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子はウェゲナー肉芽腫症の病態生理に関与すると考えられている（Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｒｅｐ．５：１２８；Ｈａｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．ａｎｄ Ｍａｒｇｏ，Ｃ．Ｅ．（１９９８）Ｓｕｒｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．４２：４５８）。ウェゲナー肉芽腫症とは上気道（鼻、副鼻腔、耳）、肺及び腎臓の血管の炎症を引き起こす血管炎を意味する。ウェゲナー肉芽腫症は正中肉芽腫症とも呼ばれる。ウェゲナー肉芽腫症は気道を冒す肉芽腫性炎症と、小〜中サイズの血管を冒す壊死性血管炎を伴う。ウェゲナー肉芽腫症の対象は関節炎（関節炎症）を伴うことも多い。罹患対象には糸球体腎炎が存在する場合もあるが、ほぼあらゆる臓器が冒される可能性がある。
ｃ．チャーグストラウス症候群
本発明の製剤及び方法はチャーグストラウス症候群を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子はチャーグストラウス症候群の病態生理に関与すると考えられている（Ｇｒｏｓｓ，Ｗ．Ｌ（２００２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１４：１１；Ｃｈｕｒｇ，Ｗ．Ａ．（２００１）Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．１４：１２８４）。チャーグストラウス症候群とは喘息と好酸球増加症の初期徴候を示す全身性の血管炎を意味する。チャーグストラウス症候群はアレルギー性肉芽腫性血管炎とも呼ばれ、アレルギー性鼻炎、喘息及び好酸球増加症の症状で発生する。主に肺と心臓を冒すチャーグストラウス症候群では、副鼻腔炎と肺浸潤も発生する。末梢神経障害、冠動脈炎及び胃腸病変が一般的である。
Ｍ．他の疾患
本発明の製剤及び方法はＴＮＦα活性が有害に作用する種々の他の障害を治療するために使用することができる。ＴＮＦα活性が病態生理に関与すると考えられており、従って本発明の抗体又は抗体部分を使用して治療することができる他の疾患及び障害の例としては、炎症性骨障害及び骨吸収性疾患（例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ．Ｄ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３１９：５１６−５１８；Ｋｏｎｉｇ，Ａ．．ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．３：６２１−６２７；Ｌｅｒｎｅｒ，Ｕ．Ｈ．ａｎｄ Ｏｈｌｉｎ，Ａ．（１９９３）Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．８：１４７−１５５；及びＳｈａｎｌａｒ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｔｅｍ，Ｐ．Ｈ．（１９９３）Ｂｏｎｅ １４：８７１−８７６参照）；アルコール性肝炎（例えばＭｃＣｌａｉｎ，Ｃ．Ｊ．ａｎｄ Ｃｏｈｅｎ，Ｄ．Ａ．（１９８９）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ９：３４９−３５１；Ｆｅｌｖｅｒ，Ｍ．Ｅ．，ｅｌ ａｌ．（１９９０）Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．１４：２５５−２５９；及びＨａｎｓｅｎ，Ｊ．，ｅｌ ａｌ．（１９９４）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０：４６１−４７４）、ウイルス性肝炎（Ｓｈｅｒｏｎ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１２：２４１−２４５；及びＨｕｓｓａｉｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．４７：１１１２−１１１５参照）、及び劇症肝炎を含む肝炎；血液凝固障害（例えばｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｌｌ，Ｔ．，ｅｌ ａｌ．（１９９０）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２２：１６２２−１６２７；及びｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｌｌ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３６７：５５−６０参照）、熱傷（例えばＧｉｒｏｉｒ，Ｂ．Ｐ．，ｅｌ ａｌ．（１９９４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６７：Ｈ １１８−１２４；及びＬｉｕ．Ｘ．Ｓ．，ｅｌ ａｌ．（１９９４）Ｂｕｒｎｓ ２０：４０−４４参照）、再潅流傷害（例えばＳｃａｌｅｓ．Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ａｍ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６７：Ｇ１１２２−１１２７；Ｓｅｒｒｉｃｋ，Ｃ．，ｅｌ ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５８：１１５８−１１６２；及びＹａｏ，Ｙ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ ２９：１５７−１６８参照）、ケロイド形成（例えばＭｃＣａｕｌｅｙ，Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：３００−３０８参照）、瘢痕組織形成、発熱、歯周病、肥満症並びに放射線障害が挙げられる。
本発明の製剤及び方法により治療することができる他の障害の例は各々本願に援用するＵＳ２００４０１２６３７２及びＵＳ６２５８５６２に記載されている。
１態様において、本発明の製剤及び方法は関節リウマチ、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎を治療するために使用される。単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）を含有する本発明の製剤は関節リウマチ、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎を治療するために有効な投薬スキーム及び用量に従ってヒト対象に投与することができる。１態様では、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎を治療するために、本発明の製剤で約４０ｍｇの用量のヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．４ｍＬ）をヒト対象に隔週投与する。１態様では、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎を治療するために、本発明の製剤で約８０ｍｇの用量のヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．８ｍＬ）をヒト対象に月１回投与する。１態様では、関節リウマチ、強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎を治療するために前記製剤を隔週（２週間に１回とも言う；本願に援用するＵＳ２００３０２３５５８５に記載の投与方法参照）皮下投与する。１態様では、関節リウマチ、強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎を治療するために前記製剤を月１回皮下投与する。
１態様において、本発明の製剤はクローン病又は潰瘍性大腸炎を治療するために使用される。単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）を含有する本発明の製剤はクローン病を治療するために有効な投薬スキーム及び用量に従ってヒト対象に投与することができる。１態様では、クローン病を治療するために、本発明の製剤で約１６０ｍｇの用量のヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤１．６ｍＬ）をヒト対象に約１日目に初期投与した後、２週間後に８０ｍｇの後続用量の前記抗体（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．８ｍＬ）を投与し、更にその後、約４０ｍｇ（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．４ｍＬ）を隔週投与する。１態様では、クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療するために誘導用量と維持用量を含む多回可変用量レジメン（例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎の治療について各々本願に援用する米国特許公開第ＵＳ２００６０００９３８５号及びＵＳ２００９０３１７３９９号参照）に従って前記製剤を皮下投与する。１態様では、クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療するために２週間に１回又は月１回前記製剤を皮下投与する。１態様では、クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療するために本発明の製剤で約８０ｍｇの用量のヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．８ｍＬ）をヒト対象に月１回投与する。
１態様において、本発明の製剤は乾癬を治療するために使用される。単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）を含有する本発明の製剤は乾癬を治療するために有効な投薬スキーム及び用量に従ってヒト対象に投与することができる。１態様では、本発明の製剤で約８０ｍｇの初期用量のヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．８ｍＬ）をヒト対象に投与した後、初期投与の１週間後から開始して４０ｍｇの後続用量の前記抗体（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．４ｍＬ）を隔週投与する。１態様では、乾癬を治療するために誘導用量と維持用量を含む多回可変用量レジメン（例えば、各々本願に援用するＵＳ２００６０００９３８５及びＷＯ２００７／１２０８２３参照）に従って前記製剤を皮下投与する。１態様では、乾癬を治療するために前記製剤を２週間に１回又は月１回皮下投与する。１態様では、乾癬を治療するために本発明の製剤で約８０ｍｇの用量のヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．８ｍＬ）をヒト対象に月１回投与する。
１態様において、本発明の製剤は若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）を治療するために使用される。単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）を含有する本発明の製剤はＪＩＡを治療するために有効な投薬スキーム及び用量に従ってヒト対象に投与することができる。１態様では、ＪＩＡを治療するために、本発明の製剤で２０ｍｇのヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．２ｍＬ）を体重１５ｋｇ（約３３ ｌｂ）から３０ｋｇ（６６ ｌｂ）未満までの対象に隔週投与する。別の態様では、ＪＩＡを治療するために、本発明の製剤で４０ｍｇのヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．４ｍＬ）を体重３０ｋｇ（６６ ｌｂ）以上の対象に隔週投与する。１態様では、ＪＩＡを治療するために、体重換算固定用量（例えば、本願に援用する米国特許公開第２００９０２７１１６４号参照）に従って前記製剤を皮下投与する。１態様では、ＪＩＡを治療するために前記製剤を２週間に１回又は月１回皮下投与する。
１態様では、有害なＴＮＦα活性に関連する障害を治療するために、単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）を毎月１回又は４週間に１回投与するように、月１回の投薬スケジュールに従ってヒト対象に投与することができる。上記のように、本発明の製剤及び方法を使用して月１回の投薬スケジュールに従って治療することができる障害の例としては、限定されないが、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ＪＩＡ、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、化膿性汗腺炎、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、糖尿病性網膜症又は乾癬性関節炎が挙げられる。従って、単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）を含有する本発明の製剤は有害なＴＮＦα活性に関連する障害を治療するために月１回の投薬スケジュールに従ってヒト対象に投与することができる。１態様では、有害なＴＮＦα活性に関連する障害の対象に本発明の製剤で８０ｍｇのヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．８ｍＬ）を投与する。１態様では、有害なＴＮＦα活性に関連する障害を治療するために、本発明の製剤で８０ｍｇのヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えば本発明の１００ｍｇ／ｍＬ製剤０．８ｍＬ）を月１回又は２週間に１回対象に投与する。
本願に記載する投与量は単回用量（例えば０．４ｍＬ中に４０ｍｇ又は０．８ｍＬ中に８０ｍｇの単回用量）として送達してもよいし、あるいは多回用量（例えば１６０ｍｇ用量を送達するために４０ｍｇずつ４回又は８０ｍｇずつ２回）として送達してもよい。
単離ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分（例えばアダリムマブ）を含有する本発明の製剤を対象に別の治療剤と併用投与することもできる。１態様では、関節リウマチを治療するために前記製剤をヒト対象にメトトレキサート又は他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と併用投与する。別の態様では、ＪＩＡを治療するために前記製剤をヒト対象にメトトレキサート又は他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と併用投与する。その他の併用療法も米国特許第６，２５８，５６２号及び７，５４１，０３１号と、米国特許公開第ＵＳ２００４０１２６３７２号に記載されており、いずれもその開示内容全体を本願に援用する。
ヒトＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分を含有する本発明の製剤は過去にＴＮＦ阻害剤療法の効果がなかった対象、例えばインフリキシマブに応答しなかった対象又は不忍容な対象を治療するために使用することもできる。
以下、実施例により本発明を更に例証するが、これらの実施例は限定的であるとみなすべきではない。
［実施例１］
高濃度抗ＴＮＦα抗体製剤は注射の痛みを軽減する。
ヒト抗ＴＮＦα抗体（例えばアダリムマブ）の皮下投与には痛みを伴うことが報告されている。プラセボ対照試験において、注射部位反応（紅斑及び／又は痒み、出血、痛み又は腫脹）を生じたプラセボ投与患者は１４％であったのに対し、アダリムマブ投与患者では２０％であった。大半の注射部位反応は軽度であり、一般には薬剤中断を必要としない。
アダリムマブに伴う注射の痛みは、穿刺に伴う痛みと、組織への薬剤注入に伴う痛みの主に２種類がある。注射に関連する痛みはアダリムマブ製剤及び／又は投薬量に相関し得る。以下の試験では各種製剤がアダリムマブの皮下送達後の注射の痛みに影響を与えるか否かについて検討した。
材料及び方法
試験デザイン
本試験の主な目的はＰＨＹＳＩＯＬＩＳ（登録商標）プレフィルドシリンジに収容した３種類の高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）アダリムマブ製剤の注射に関連する痛みを現行プレフィルドシリンジに収容した現行（５０ｍｇ／ｍＬ）アダリムマブ市販製剤と比較することと、３種類の高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）アダリムマブ製剤の生体利用率を現行（５０ｍｇ／ｍＬ）アダリムマブ市販製剤と比較評価することであった。本試験の二次的な目的は全４種類のアダリムマブ製剤の安全性と忍容性を評価することであった。
治験適格性基準を満たす健康な男女成人被験者２００人を試験に参加するように募集した。一般に、本試験は無作為化並列群デザインに従って実施した。好ましくは２００人の被験者全員から痛みの評価のデータを取得した。薬物動態（ＰＫ）の評価は最初の１００人程度の被験者のみで実施した。
各投与群からの被験者にアダリムマブ４０ｍｇをプレフィルドシリンジにより１回皮下注射するようにスケジュールした。下表１に記載するような４種類の製剤の各々について１群ずつ４群の投与群に分けた。選択基準を満たした後、表１に示す４群の投与群に各々ほぼ同数の被験者をランダムに割り当てた。
３種類の高濃度製剤（Ｆ１、Ｆ３及びＦ４）は各々ＰＨＹＳＩＯＬＩＳ（登録商標）プレフィルドシリンジに溶液０．４ｍＬ中にアダリムマブ４０ｍｇを含有するものとした。現行プレフィルドシリンジに溶液０．８ｍＬ中にアダリムマブ４０ｍｇを含有する現行アダリムマブ市販製剤とＦ１、Ｆ３及びＦ４を比較した。各製剤の成分を下表１に記載する。表１に記載する製剤は下記実施例２〜７に記載する製剤にも相当する。
Figure 0005919606
全参加基準を満たし、治験に登録する最初の約１００人の被験者を各群ほぼ同数ずつ無作為に４群の投与群に分け、集団１又は集団２として参加させた。全参加基準を満たし、治験に登録する残りの約１００人の被験者を各群ほぼ同数ずつ無作為に４群の投与群に分け、集団３〜５として参加させた。集団番号は下表２に記載するように被験者に薬物動態（ＰＫ）評価と痛みの評価を実施するか又は痛みの評価のみを実施するかを指定する。
Figure 0005919606
患者約１００人からなる最初の２群の集団（集団１及び２）の被験者全員について薬物動態サンプル採取と痛みの評価を実施した。集団３〜５の被験者は痛みの評価のみに参加し、これらの被験者では薬物動態サンプルを採取しなかった。安全性と忍容性は全５群の集団の被験者全員で評価するようにした。試験日１日目にアダリムマブを単回注射するように各被験者を無作為に割り当てた。適切な治験施設職員が適切な注射方法に従ってプレフィルドシリンジにより各用量の被験薬を皮下投与するようにした。注射は臍の右２インチの腹部の皮下に行った。注射を行った職員とは別の治験施設職員ができるだけ頻繁にアンケートを行った。
集団１及び２（薬物動態及び痛みの評価）の被験者は約１０日間（９夜）治験施設に監禁し、管理下においた。各被験者の監禁は試験日−１日目（投薬日の１日前）に開始し、試験日９日目に１９２時間血液試料の採取とスケジュールされた試験手順後に終了した。投薬後試験日５７日目まで連続血液試料を採取し、被験者を外来に戻した。試験期間を通して安全性と忍容性を評価した。集団３〜５（痛みの評価のみ）の被験者は約３日間（２夜）治験施設に監禁し、管理下においた。各被験者の監禁は試験日−１日目（投薬日の１日前）に開始し、試験日２日目の試験手順の完了後に終了した。試験期間を通して安全性と忍容性を評価した。
生体利用率及びＡＡＡアッセイに加え、好ましくは忍容性を以下のように評価した。
１）試験日１日目の注射直後：被験者が痛みの評価モジュールに記入した。
２）試験日１日目の注射から約１０分後：有資格治験施設職員がドレイズスケール（出血、点状出血、紅斑、浮腫及び痒み）を評価した。
３）試験日１日目の注射から約１５分後：被験者が痛みの評価モジュールに記入した。
４）試験日１日目の注射から約３０分後：被験者が痛みの評価モジュールに記入すると共に、有資格治験施設職員がドレイズスケール評価を行った。
投与群における被験者の統計データは下表３に示す通りである。
Figure 0005919606
製剤
３種類の新規高濃度製剤（本願では夫々製剤１、３又は４；ないしＦ１、Ｆ３又はＦ４と称する）を市販の５０ｍｇ／ｍＬアダリムマブ製剤と比較試験した。これらの製剤の各々の組成を表４〜７に示す。
Figure 0005919606
Figure 0005919606
Figure 0005919606
Figure 0005919606
被験薬投与
試験日１日目の午前中の０時間目に被験薬（アダリムマブ）を種々の製剤として投与した。４群の投与群を上記表１にＡ、Ｂ、Ｃ及びＤ群と記載する。各投与群の被験者にプレフィルドシリンジによりアダリムマブ製剤を単回皮下注射した。
本試験では２種類のシリンジを使用し、参照用現行アダリムマブ市販製剤（溶液０．８ｍＬ中アダリムマブ４０ｍｇ）には現行市販ガラスプレフィルドシリンジ（「現行プレフィルドシリンジ」）を使用し、３種類の高濃度被験製剤（溶液０．４ｍＬ中アダリムマブ４０ｍｇ）にはＰＨＹＳＩＯＬＩＳ（商標）プレフィルドシリンジを使用した。ＰＨＹＳＩＯＬＩＳ（商標）プレフィルドシリンジは２９ゲージ注射針（現行プレフィルドシリンジは２７ゲージ長さ１／２インチ固定針）と、ラテックスフリー注射針シールドと、浸出液を最小限にするようにコーティングされたプランジャーストッパーを備える。
痛み試験：痛みのスケール
痛みの視覚的アナログスケールを使用して痛みの感覚を定量的に評価した。以下の説明に従い、痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を評価した。
注射後の異なる３時点、即ち、試験日１日目の注射直後、注射から１５分後、及び注射から３０分後に被験者に痛みのスケールを適用した。痛みのスケールを被験者に見せて読ませ、注射部位の自身の現在の痛みのレベルを示すように痛みのスケールの線の上に垂直な線を１本記入させた（例えば下記参照）。０は無痛を意味し、最高スコア（１０）は「想像し得る最悪の痛み」を表すものとした。本試験で使用した具体的な痛みのスケールを以下に示す。
Figure 0005919606
痛みの定量的評価
痛みのスケールの記入後に、注射後の３時点、即ち、試験日１日目の注射直後、注射から１５分後、及び注射から３０分後に痛みの定量的評価を適用した。本試験で使用した具体的な痛みの定量的評価を以下に示す。
注射部位の現在のあなたの痛みのレベルに相当する全項目を選択してください：
電撃痛
鋭痛
刺痛
鈍痛
不快感
圧痛
疼くような痛み
ヒリヒリする痛み
局所的な灼熱痛
その他＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
又は
現在注射部位に不快感はありません。
穿刺痛評価
痛みの定量的評価の完了後、注射直後の穿刺痛評価を行った。本試験で使用した具体的な穿刺痛評価を以下に示す。
あなたの皮膚に刺した注射針による痛みと注射した液からの痛みの違いを区別できましたか？
はい
いいえ
ａ．はいの場合には、あなたの痛みの大部分はあなたの皮膚に刺した注射針による痛みでしたか、それともあなたの痛みの大部分は注射した液による痛みでしたか？
私の痛みの大部分は注射針を刺したことによる痛みでした
私の痛みの大部分は注射した液による痛みでした
ドレイズスケール
試験日１日目の注射から約１０分後と３０分後に有資格治験施設職員が各被験者のこの評価を記入した。
注射部位の出血／点状出血：
・０：なし
・１：散発した点状出血斑５個まで
・２：散発した点状出血斑＞５個
・３：点状出血斑が多数あり、融合しているものもある
・４：表面に出血斑
・５：明白な出血
注射部位の紅斑：
・０：紅斑なし
・１：ごく軽度の（かろうじて識別できる）紅斑
・２：はっきりした紅斑
・３：中等度から重度の紅斑
・４：重度の紅斑（深紅発赤）
注射部位の浮腫：
・０：浮腫なし
・１：ごく軽度の（かろうじて識別できる）浮腫
・２：軽度の浮腫（僅かな盛り上がりにより輪郭がはっきり分かる）
・３：中等度の浮腫（〜１ｍｍの盛り上がり）
・４：重度浮腫（＞１ｍｍに盛り上がり、注射領域を越えて広がっている）
注射部位の痒み：
・０：痒みなし
・１：時折発生する痒み
・２：持続的な痒み
結果
アダリムマブの送達を改善できるか否かを判定するために、新規高濃度製剤を開発した。以下に示す製剤Ｆ１、Ｆ３及びＦ４は現行市販アダリムマブ製剤に比較して容量が２分の１（即ち０．８ｍＬに対して０．４ｍＬ）で蛋白質濃度が２倍（５０ｍｇ／ｍＬに対して１００ｍｇ／ｍＬ）であり、更に賦形剤組成が異なる。本実施例に記載する実験は新規製剤が現行市販アダリムマブ製剤よりも優れているか否かを評価するようにデザインした。
注射部位の痛みを評価するために痛みの視覚的アナログスケールを選択し、痛みの感覚に及ぼす製剤の影響を評価するために使用した。更に、各種新規アダリムマブ１００ｍｇ／ｍＬ製剤の忍容性を現行市販製剤（５０ｍｇ／ｍＬアダリムマブ製剤）と比較した。本実施例のデータは新規製剤、特に製剤３（Ｆ３）が市販製剤に比較して痛みを有意に軽減するという驚くべき知見を裏付けている。驚くべきことに、Ｆ３は製剤Ｆ１及びＦ４と比較しても痛みを有意に軽減した。
具体的に、図１から明らかなように、高濃度製剤１及び３を投与した結果、他の投与群（Ｆ４及び現行市販製剤）に比較して注射後の全時点（直後、１５分後、及び３０分後）で痛みの評価が有意に低下した。下表８は個々のデータをまとめ、０．８ｍＬで５０ｍｇ／ｍＬの市販製剤とＦ１、Ｆ３及びＦ４製剤の比較を示す。
表８に記載するように、現行Ｈｕｍｉｒａ製剤を投与した被験者は注射直後に３．２９（２．５７）ｃｍの平均（ＳＤ）疼痛スコアを報告した。製剤１及び製剤３の平均疼痛スコアは現行Ｈｕｍｉｒａ製剤に比較して統計的に有意に低かった（ｐ ＜ ０．００１）。現行Ｈｕｍｉｒａ製剤との推定差は製剤Ｆ１では−１．５０（９５％ ＣＩ：−２．３１〜−０．６９ｃｍ）であり、製剤Ｆ３では−２．７０（９５％ ＣＩ：−３．５２〜−１．８９ｃｍ）であった。即ち、投与群Ａ及びＢ（高濃度製剤１及び３）は注射部位の痛みが夫々４５．６％及び８２．７％軽減した。注射から１５分後と３０分後では被験者の大多数が無痛を報告したので、これらの時点で評価した疼痛スコアについては統計的検定を実施しなかった。図１に記載するように、注射直後の最低／最高ＶＡＳスコアは、製剤Ｆ１が０．００〜８．３、製剤Ｆ３が０．００〜２．２０、製剤Ｆ４が０．２０〜８．７０；現行市販製剤が０．００〜１０．００であった。
製剤３の注射に伴う痛みは現行市販製剤に比較して劇的に軽減することが明白であった。具体的に、注射直後に痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）により評価した平均疼痛値は現行市販製剤では平均３．２９であったが、製剤３では０．５６まで低下し、明白な８３％の低下であった。実際に、製剤３に伴う痛みの軽減は著しく有意であり、（痛みに関して）次善の製剤である製剤１のレベル（１．７９）に対して６９％低下した。
同様に、製剤１の平均疼痛スケールは１．７９まで低下し、現行市販製剤に伴う３．２９の疼痛スケールに対して４５％低下した。
Figure 0005919606
全４種類のアダリムマブ製剤の注射直後、注射から１５分後、及び注射から３０分後の被験者に痛みの定量的評価も適用した。注射直後に「不快感なし」の評価を最高頻度で報告したのは製剤３を投与した被験者のうちの３１人（３１／５０，６２．０％）であり、次いで製剤１を投与した被験者のうちの１９人（１９／５０，３８．０％）、現行Ｈｕｍｉｒａ製剤を投与した被験者のうちの７人（７／５０，１４．０％）、製剤４を投与した被験者のうちの１人（１／５０，２．０％）であった。注射直後に不快感を報告した被験者のうちでは、「刺痛」が最も高頻度で報告された感覚であり、現行製剤と製剤４では各々３０人（３０／５０，６０％）、製剤１では１６人（１６／５０，３２．０％）、製剤３では４人（４／５０，８．０％）であった。注射から５分後に、各投与を受けた被験者の大部分は注射部位に「不快感なし」と報告した。
治験施設職員は各被験者の注射部位における出血／点状出血、紅斑、浮腫及び痒みを評価するためにドレイズスケールも利用した。注射から１０分後に、全投与群の被験者の大部分で注射部位の出血もしくは点状出血、浮腫又は痒みは認められなかった。
全４種類の製剤は試験中に十分に忍容性であった。事前有害事象（ＡＥ）データの一覧を下表９に示す。
Figure 0005919606
従って、上記データから明らかなように、新規１００ｍｇ／ｍＬ製剤、特に製剤１及び３は十分に忍容性であり、現在市販されているアダリムマブ製剤に比較して同等治療用量の皮下注射後に注射部位の痛みを軽減するのに有効であった。製剤Ｆ３は試験した他の製剤に比較してＶＡＳスコアが特に低かった。
ＶＡＳスコアを使用した痛みの軽減は注射針サイズの差に相関しなかった（現行アダリムマブ市販製剤は２７Ｇ注射針を使用して投与し、製剤Ｆ１、Ｆ３及びＦ４は２９Ｇ注射針を使用して投与した）。特に、注射針穿刺は直後の痛み応答の原因となるが、ＶＡＳスケールにより測定した痛みの応答は数分間の長時間持続疼痛を示し、注射した溶液自体が応答の大部分の原因となることが立証された。更に、全被験製剤（Ｆ１、Ｆ３及びＦ４）は同一サイズの注射針を使用して注射したが、Ｆ１、Ｆ３及びＦ４はＶＡＳスコアに著しい差があった。この結果は更に製剤が痛みの作用の原因であることと、これは製剤を投与するために使用した注射針のサイズと切り離せることを立証するものである。
［実施例２］
高濃度抗ＴＮＦα抗体製剤はヒトにおける生体利用率を上昇させる。
以下の実施例は健康なボランティアにおけるフェーズ１単盲検単回投与並列群デザイン無作為化試験に関する（上記実施例１に記載したと同一の試験）。本試験の主な目的はＰｈｙｓｉｏｌｉｓ ＰＦＳに収容した３種類の高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）アダリムマブ製剤の注射に関連する痛みを現行ＰＦＳ（実施例１参照）に収容した現行（５０ｍｇ／ｍＬ）アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）製剤と比較し、３種類の高濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）アダリムマブ製剤の生体利用率を現行市販（５０ｍｇ／ｍＬ）アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）製剤と比較評価することであった。本試験の二次的な目的は全４種類のアダリムマブ製剤の安全性と忍容性を評価することであった。
試験デザイン
本試験では２００人の健康なボランティアを参加させた（表１０）。２００人の被験者全員から痛みの評価のデータを取得した。最初の１００人でアダリムマブ薬物動態を評価した。製剤の組成については上記表１に記載した通りである。
Figure 0005919606
各投与群の被験者に試験日１日目にＰＦＳによりアダリムマブ４０ｍｇを単回皮下注射した。適切な治験施設職員がプロトコールに記載したような適切な注射方法に従って各用量の被験薬を皮下投与した。注射は臍の右２インチの腹部の皮下に行った。注射を行った職員とは別の治験施設職員ができるだけ頻繁にアンケートを行った。
結果
薬物動態結果及び結論
アダリムマブの単回皮下投与後に、薬物動態パラメーター、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−３６０及びＡＵＣ０−１３４４の中央値は投与群Ａ、Ｂ（夫々高濃度アダリムマブ製剤１及び３）及びＤ（現行市販Ｈｕｍｉｒａ製剤）間で同等であった。単回投与後に、平均Ｔｍａｘは投与群Ｄよりも投与群Ｃ（高濃度アダリムマブ製剤４）のほうが早かった（図２及び３）。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−３６０値の中央値は投与群Ｄよりも投与群Ｃのほうが大きかった（ｐ＜０．０５）。
投与群Ｄ（市販Ｈｕｍｉｒａ製剤）と比較した投与群Ａ、Ｂ及びＣ（アダリムマブ高濃度製剤）の生体利用率／生物学的同等性
投与群Ａ対Ｄでは、投与群Ａ及びＢのＣｍａｘ、ＡＵＣ０−３６０及びＡＵＣ０−１３４４中央値の比の点推定値はほぼ１であり、９０％信頼区間は０．８０〜１．２５の範囲内であった。投与群Ｂ対Ｄでは、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−３６０中央値の比の点推定値はほぼ１であり、９０％信頼区間は０．８０〜１．２５の範囲内であった。ＡＵＣ０−１３４４については、投与群Ｂ対Ｄの９０％信頼区間の上限は１．２５を上回った。投与群Ｃ対Ｄでは、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−３６０及びＡＵＣ０−１３４４中央値の比の点推定値は夫々１．４２９、１．３０９及び１．１７０であり、投与群Ｃ（製剤４）のほうが相対生体利用率が高いと判断された。
Figure 0005919606
薬物動態結論
薬物動態結果によると、投与群Ａ及びＢの相対生体利用率は現在市販されているＨｕｍｉｒａ製剤である投与群Ｄと同等であった。投与群Ｃの相対生体利用率は投与群Ｄに比較して高かった。投与群Ｃの相対生体利用率予想外の上昇は被験者に投与する有効用量を低減できることを示唆している。
免疫原性結論
１２人の被験者からは試験のどの時点でも陽性ＡＡＡサンプルが得られたが、事前の定義に従ってＡＡＡ陽性と判断された被験者は２人だけであった。サンプルサイズが小さいこととＡＡＡ陽性サンプル数が比較的似ていることから、投与群間の免疫原性については断定できない。
安全性結論
試験した投与群は一般に被験者に十分に忍容性であった。試験期間中に臨床的に有意な生命徴候、ＥＣＧ又は検査測定値は認められなかった。有害事象の大部分は試験薬と無関係又は恐らく無関係であり、重篤度は軽度であると治験担当医師に判定された。有害事象は重度であるとは判定されなかった。
試験中に死亡、重篤な有害事象又は有害事象による中断は発生しなかった。
生命徴候、ＥＣＧ及び検査測定値の個々の被験者変動及び潜在的に臨床的に有意な数値を含む他の安全性分析の結果は全投与群で目立たなかった。
忍容性
実施した忍容性評価は痛みの評価モジュール（痛みの視覚的アナログスケール［ＶＡＳ］、痛みの定量的評価及び穿刺痛評価）及びドレイズスケールの記入とした（実施例１参照）。
［実施例３］
高濃度抗ＴＮＦα抗体製剤は前臨床的モデルにおける生体利用率を上昇させる。
以下の試験の目的はアダリムマブ製剤Ｆ４の薬物動態プロファイルをアダリムマブ市販製剤と比較評価することであった（製剤の組成については上記表７参照）。
ＨＵＭＩＲＡ市販製剤（アダリムマブ）及び上記実施例の製剤Ｆ４に対応するＨＵＭＩＲＡ被験製剤（アダリムマブ）の単回皮下（ｓ．ｃ．）注射後と、対照としてＨＵＭＩＲＡ市販製剤の静脈内（ｉ．ｖ．）注射後の雌雄ビーグル犬（雌雄各２頭にｓ．ｃ．投与し、雄２頭にｉ．ｖ．投与、Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂｉｏ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ Ｒｏｓｅ，ＮＹ１４５１６）におけるＨＵＭＩＲＡ（アダリムマブ）の薬物動態プロファイルを試験した。投与用量は１頭当たり４０ｍｇ（Ｆ４では１００ｍｇ／ｍＬ、市販製剤では５０ｍｇ／ｍＬ）とした。
アダリムマブ血清暴露量を測定するために、投与後（ｐ．ａ．）０．０８３時間、４時間、２４時間、４８時間、９６時間、１６８時間、２４０時間、３１２時間、３８４時間、４５６時間、５２８時間及び８６４時間に血液サンプルを採取した。試験したパラメーターは臨床徴候（週２回）と死亡率とした。
対照群の雄１頭で粘液便が検出された以外は、該当する臨床徴候は認められなかった。臨床徴候の発生率を下表１４及び１５にまとめる。
本試験の薬物動態結果（下表１２に記載）によると、皮下投与後の生体利用率は約８０％であり、皮下投与後の暴露量は雄よりも雌のほうが高いようであった。雄では市販製剤の皮下投与に比較して被験製剤の皮下投与後のほうが暴露量が高くなる傾向があった。
Figure 0005919606
Figure 0005919606
Figure 0005919606
Figure 0005919606
［実施例４］
凍結・解凍ストレスに対する高濃度抗ＴＮＦα抗体製剤の安定性
以下の実施例は高濃度製剤Ｆ１、Ｆ３及びＦ４の安定性を市販アダリムマブ製剤と比較する。凍結・解凍試験を使用して安定性を検討した。
実験構成
上記実施例１、表１に記載したように高濃度ヒト抗ＴＮＦα抗体製剤を製造した。
混合溶液を滅菌濾過し、３０ｍＬ ＰＥＴＧボトル８本に夫々２０ｍＬずつ分注した。溶液は目視検査では実質的に粒子を含んでいなかった。
Ｔ０のサンプルはすぐに２〜８℃の冷蔵庫に入れた。他のボトルは−８０℃小型冷凍庫に入れて冷凍した。
翌日、ボトルを夫々温度２５℃又は３７℃の水浴で解凍した。
凍結・解凍サイクルを５回繰返した。Ｔ０（凍結・解凍サイクル前）、Ｔ１（１凍結・解凍サイクル後）、Ｔ３（３回の凍結・解凍サイクル後）及びＴ５（５回の凍結・解凍サイクル後）にサンプルを分析用に抽出し、２〜８℃の冷蔵庫で保存した。
→サンプル４個からの抽出点当たりのｎ＝１
→サンプル容量：２０ｍＬ
→凍結・解凍：−８０℃／２５℃＋３７℃
→凍結・解凍サイクル数：５。
サイクル後に以下の各測定、即ち（各時点の）光学外観、３４０ｎｍにおける吸収、（ＧＧＤＤＡにおける）肉眼では見えない粒子、光子相関分光法（ＰＣＳ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、及びイオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）を使用してサンプルを実験室で分析した。
肉眼では見えない粒子
肉眼では見えない粒子の測定はＫｌｏｔｚ粒子測定装置で行った。結果を表１６に示す。
Figure 0005919606
≧１μｍ粒子データはＨｕｍｉｒａ市販品と高濃度（ＨＣ）Ｆ１における粒子数がＴ５で多くなる明白な傾向を示し、緩衝液塩又は塩化ナトリウムを含有するアダリムマブ製剤の特徴的な性質を示した。
≧１０μｍ及び≧２５の肉眼では見えない粒子数はいずれも非常に少なかった。肉眼では見えない粒子数は凍結・解凍サイクルにより増加せず、試験した製剤が良好な安定性を備えることを示した。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
ＳＥＣ結果を表１７に示す。表１７はＴ０（凍結・解凍サイクル前）、Ｔ１（１凍結・解凍サイクル後）、Ｔ３（３回の凍結・解凍サイクル後）及びＴ５（５回の凍結・解凍サイクル後）における各溶液中のＳＥＣ凝集物、モノマー及び断片の百分率を示す。これらの結果から明らかなように、製剤１、３及び４は各々市販製剤と同等の安定性を示す。
Figure 0005919606
イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）
イオン交換クロマトグラフィーでは試験した溶液の感度の相違は検出されなかった。顕著な分解は認められなかった。
しかし、凍結・解凍サイクル数が増すと、２５℃で解凍したサンプルは５サイクル後に第２酸性領域の量が多くなった。
ＩＥＣ結果を表１８に示す。
Figure 0005919606
［実施例５］
撹拌ストレスに対する高濃度抗ＴＮＦα抗体製剤の安定性
以下の実施例は撹拌ストレス試験を使用してＦ１、Ｆ３及びＦ４製剤の安定性を検討した試験に関する。各製剤を一定範囲内のｐＨレベルで試験した。
材料
・Ｈｕｍｉｒａ ＨＣ Ｆ１ １００ｍｇ／ｍＬ ｐＨ４．２ ｐＨ４．７ ｐＨ５．７ ｐＨ６．２
・Ｈｕｍｉｒａ ＨＣ Ｆ３ １００ｍｇ／ｍＬ ｐＨ４．２ ｐＨ４．７ ｐＨ５．７ ｐＨ６．２
・Ｈｕｍｉｒａ ＨＣ Ｆ４ １００ｍｇ／ｍＬ ｐＨ４．２ ｐＨ４．７ ｐＨ５．７ ｐＨ６．２。
手順
バイアル、撹拌棒及びストッパーを使用前に蒸気滅菌した。
以下の実験構成で撹拌実験を実施した：
・蛋白質溶液：各々ｐＨ４．２、４．７、５．７、６．２で１００ｍｇ／ｍＬのＨｕｍｉｒａ ＨＣ Ｆ１、Ｆ３、Ｆ４；ｐＨ５．２で１００ｍｇ／ｍＬのＨｕｍｉｒａ ＨＣ Ｆ３；５０ｍｇ／ｍＬのＶｅｔｔｅｒ製品Ｈｕｍｉｒａ
・６Ｒバイアル１本当たり充填容量５ｍＬ
・ｎ＝３→２本は（７×２ｍｍ磁気棒を装着して）撹拌し、１本は非撹拌対照とする（磁気棒を装着しない）
・磁気撹拌機マルチポイントＨＰ：５５０ｒｐｍ
・周囲温度
・サンプル抽出：ｔ＝０、ｔ＝１時間、ｔ＝４時間、ｔ＝２４時間、ｔ＝４８時間
６Ｒバイアル３本に各蛋白質溶液５ｍＬを充填し、ストッパーで閉止した。そのうちの２本には磁気撹拌棒を装着した。
バイアルを５℃に一晩維持した。翌朝、濁度計でサンプル（当初は全部同じだったので、蛋白質溶液１種当たり１個）を測定した。測定した溶液を実験の開始前にバイアルに戻した。１時間後、４時間後、２４時間後、及び４８時間後にサンプルを抽出し、濁度を測定した。
非撹拌サンプルは０時間と４８時間の時点のみで測定した。
Ｈｕｍｉｒａ ＨＣ Ｆ３ ｐＨ５．２については、肉眼では見えない粒子も全時点で測定した。
結果
濁度
０時間、１時間、４時間、２４時間又は４８時間撹拌ストレスに暴露したサンプルと、４８時間非撹拌対照の濁度結果を表１９に示す。
Figure 0005919606
試験した全製剤でＴ０では非撹拌サンプルと撹拌サンプルのいずれもｐＨ上昇は濁度上昇と相関した。この結果は製剤１で最も顕著であった。更に、製剤１は４．２以外の全ｐＨ値で４８時間後に最高の濁度上昇を示した。製剤３及び４は同様の性質を示し、濁度値は全時点で同等であった。
Ｈｕｍｉｒａ ＨＣ（１００ｍｇ／ｍＬ），Ｆ３，ｐＨ５．２は経時的にほんの僅かな濁度の上昇しか示さなかった。これに対して、市販Ｈｕｍｉｒａ溶液は有意に高い出発値と共に経時的な濁度上昇を示した。即ち、製剤３は市販Ｈｕｍｉｒａ製剤よりも低い濁度を示した。
撹拌サンプルは非撹拌対照に比較して高い濁度を示した。非撹拌対照の濁度は０時間サンプルに比較してほぼ変わらず、室温で実験を実施しても結果に影響しないことが分かった。
肉眼では見えない粒子
表２０は肉眼では見えない粒子数の結果を示す。
Figure 0005919606
≧１μｍ粒子
撹拌すると、≧１μｍの肉眼では見えない粒子数は若干増加した。非撹拌対照は０時間サンプルと同等であった。
≧１０μｍ粒子
撹拌は≧１０μｍ粒子数にさほど影響を与えなかった。非撹拌対照は０時間サンプルと同等であった。
≧２５μｍ粒子
撹拌は≧２５μｍ粒子数にさほど影響を与えなかった。非撹拌対照は０時間サンプルと同等であった。
総合すると、実施例５に記載した実験から明かなように、製剤３は撹拌ストレスに暴露した場合に市販Ｈｕｍｉｒａ溶液に比較して驚くほど安定であった。製剤３は濁度測定によると撹拌ストレスに耐性であり、製剤３を撹拌しても肉眼では見えない粒子の形成にも殆ど又は全く影響がなかった。
［実施例６］
高濃度抗ＴＮＦα抗体の長期保存安定性
以下の実施例はＦ１、Ｆ３及びＦ４製剤の（２４カ月までの）長期保存安定性を検討した試験について記載する。
製剤Ｆ１、Ｆ３及びＦ４を長期保存前（初期）と、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月及び２４カ月保存後に試験した。以下の保存条件を使用した：（１）５℃、（２）２５℃／６０％相対湿度（Ｒ．Ｈ）、及び（３）４０℃／７５％Ｒ．Ｈ。保存時には、ＢＤ Ｈｙｐａｋ Ｓｙｒｉｎｇｅ ＢＤ ２６０にグレーのＤＢ Ｈｙｐａｋ ４０２３／５０ Ｆｌｕｏｒｏｔｅｃストッパーを装着した１ｍｌプレフィルドシリンジ（無色ガラスタイプＩ，Ｐｈ．Ｅｕｒ．）にサンプルを充填した。以下の測定、即ち肉眼で見える粒子、透明度及び乳白度、溶液の色（目視）、インビトロＴＮＦα中和、カチオン交換クロマトグラフィー（ＣＥＸ−ＨＰＬＣ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）、粒状物汚染−肉眼では見えない粒子、容器密閉性、ｐＨ、並びに微生物品質を使用して保存安定性：粒状物汚染を評価した。
試験した全製剤は２〜８℃の試験保存条件下でまで安定であった。
結果
製剤Ｆ１の結果を表２１に示す。
Figure 0005919606
Figure 0005919606
Figure 0005919606
上記結果から明らかなように、５℃で２４カ月間保存したとき、製剤Ｆ１は肉眼で見える粒状物汚染がなく、透明度及び乳白度≦ＲＳ ＩＩＩであり、目視測色≦ＢＹ７（茶黄色７）であった。製剤Ｆ１は更に参照標準のＴＮＦ中和能の１１１％、リジン変異体８３．９％、モノマー９９．３％、≧１０μｍの粒子数１１個、及び≧２５μｍの粒子数ゼロを示した。更に、Ｆ１は５．３の安定したｐＨを維持し、微生物増殖の徴候は認められなかった。２５℃／６０％Ｒ．Ｈ．で６カ月間保存したとき、製剤Ｆ１は肉眼で見える粒子０．１、透明度及び乳白度≦ＲＳ ＩＩＩ、目視測色≦ＢＹ７、参照標準のＴＮＦ中和能の８１％、リジン変異体６５％、モノマー９８．５％、≧１０μｍの粒子数１０２個、≧２５μｍの粒子２個、５．３の安定なｐＨを示し、微生物増殖の徴候は認められなかった。４５℃／７５％Ｒ．Ｈ．で６カ月間保存したとき、製剤Ｆ１は肉眼で見える粒子がなく、透明度及び乳白度≦ＲＳ ＩＶ、目視測色≦ＢＹ６、参照標準のＴＮＦ中和能の６８％、リジン変異体１１．９％、モノマー９２．９％、≧１０μｍの粒子数９８個、≧２５μｍの粒子数２個であり、微生物増殖の徴候は認められなかった。
製剤Ｆ３の結果を表２２に示す。
Figure 0005919606
Figure 0005919606
表２２に示す結果から明らかなように、５℃で２４カ月間保存したとき、製剤Ｆ３は肉眼で見える粒状物汚染がなく、透明度及び乳白度≦ＲＳ ＩＩであり、目視測色≦ＢＹ７であった。製剤Ｆ３は参照標準のＴＮＦ中和能の９８％、リジン変異体８５．１％、モノマー９９．４％、≧１０μｍの粒子数１４個、≧２５μｍの粒子数ゼロであった。ｐＨは殆ど変化せず、微生物増殖の徴候は認められなかった。
２５℃／６０％Ｒ．Ｈ．で６カ月間保存したとき、製剤Ｆ３は肉眼で見える粒子がなく、透明度及び乳白度≦ＲＳ ＩＩ、目視測色≦ＢＹ７であった。更に、製剤Ｆ３は参照標準のＴＮＦ中和能の１０１％、リジン変異体９７．４％、モノマー７０．１％、≧１０μｍの粒子数１５７個、≧２５μｍの粒子数２個を示した。ｐＨは安定しており、微生物増殖の徴候は認められなかった。
４５℃／７５％Ｒ．Ｈ．で６カ月間保存したとき、製剤Ｆ３は肉眼で見える粒子がなく、透明度及び乳白度≦ＲＳ ＩＩ、目視測色≦ＢＹ６であった。更に、製剤Ｆ３は参照標準のＴＮＦ中和能の９０％、リジン変異体１６．５％、モノマー９３．８％、≧１０μｍの粒子数２７５個、≧２５μｍの粒子数９個を示した。ｐＨは非常に安定しており、微生物増殖の徴候は認められなかった。
製剤Ｆ４の結果を表２３に示す。
Figure 0005919606
Figure 0005919606
表２３に示す結果から明らかなように、５℃で１８カ月間保存したとき、製剤Ｆ４は肉眼で見える粒状物汚染がなく、透明度及び乳白度≦ＲＳ ＩＩであり、目視測色≦ＢＹ７であった。製剤Ｆ４は参照標準のＴＮＦ中和能の１０４％、リジン変異体８４．４％、及びモノマー９９．４％を示した。更に、ｐＨは安定しており、微生物増殖の徴候は認められなかった。
５℃／６０％Ｒ．Ｈ．で６カ月間保存したとき、製剤Ｆ４は肉眼で見える粒子がなく、透明度及び乳白度≦ＲＳ ＩＩであり、目視測色≦ＢＹ７を示した。製剤Ｆ４は参照標準のＴＮＦ中和能の１０１％、リジン変異体６８．７％、モノマー９８．８％、≧１０μｍの粒子数１４４個、及び≧２５μｍの粒子数１個を示した。更に、ｐＨは非常に安定しており、微生物増殖の徴候は認められなかった。
４５℃／７５％Ｒ．Ｈ．で６カ月間保存したとき、製剤Ｆ４は肉眼で見える粒子がなく、透明度及び乳白度≦ＲＳ ＩＩであり、目視測色≦ＢＹ６を示した。製剤Ｆ４は参照標準のＴＮＦ中和能の７６％、リジン変異体１５．７％、モノマー９３．１％、≧１０μｍの粒子数２１８個、及び≧２５μｍの粒子数１個を示した。更に、ｐＨは非常に安定しており、微生物増殖の徴候は認められなかった。
総合すると、表２１〜２３に示したような長期安定性実験の結果によると、高濃度製剤Ｆ１、Ｆ３及びＦ４は長期保存時に驚くほど安定であった。これらの製剤の安定性は市販製剤と同等であった。製剤Ｆ１及びＦ３は少なくとも２４カ月間の長期保存後に市販製剤と同等の安定性を示した。製剤Ｆ４は少なくとも１８カ月間の長期保存後に市販製剤と同等の安定性を示した。
［実施例７］
高濃度抗ＴＮＦα抗体の室温保存安定性
治療用抗体を含有する液体医薬製剤は多くの場合には保存期間の終了時まで２〜８℃で保存する必要がある。従って、患者は薬剤の購入時から使用時まで冷却することも必要になる。この結果、提案される投薬レジメンに応じて自己投与型薬剤の場合には数週間までの保存期間が患者の責任になる場合がある。
従って、冷蔵条件下の保存を必要としない薬剤は在宅用製剤の患者の簡便さを著しく増すと同時に、不適切に保存された場合の薬剤品質の問題を軽減するため、クレーム発生率と温度変化調査を減らすことができる。
上記実施例１〜６に記載したように、現在市販されているアダリムマブ含有製剤（Ｈｕｍｉｒａ）をより高い蛋白質濃度で製剤Ｆ３として再製剤化することに成功した。製剤Ｆ３の以下の安定性データによると、蛋白質分解に対する安定性の改善が認められた。２５℃で測定した分解速度のデータは３カ月までの室温保存要件に適合した。
製剤Ｆ３の２５℃保存に関する一般的な長期安定性データについては、上記実施例６参照。
以下のデータは製剤Ｆ３の長期保存特徴を示す。以下のデータから明らかなように、２〜５℃で１８カ月及び２４カ月の長期保存後に、更に２５℃／３０℃で保存することが可能である。
Figure 0005919606
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［実施例８］
高濃度抗ＴＮＦα抗体製剤の導電率
２５℃に校正したＩｎｏＬａｂ Ｃｏｎｄ Ｌｅｖｅｌ２ ＷＴＷ装置を使用して高濃度抗ＴＮＦα抗体製剤Ｆ３及びＦ４（上記実施例１〜６参照）の導電率を測定した。表２６はＦ３及びＦ４アダリムマブ製剤の導電率に及ぼす非イオン性賦形剤の影響を示す。
Figure 0005919606
上記表２６に記載したように、製剤Ｆ３及びＦ４のどちらの平均導電率も２ｍＳ／ｃｍ未満であった。
［実施例９］
高濃度抗ＴＮＦα抗体製剤の動的光散乱（ＤＬＳ）
希釈溶液の動的光散乱分析を使用して流体力学的粒子径（ＤＬＳ測定強度自己相関関数の累積分析により計算した平均ないしＺ平均粒子径及び粒度分布の多分散指数ＰＤＩとして報告する）を評価した。高分子量種（例えば凝集物）は散乱強度（ｄ６に比例）が高く、従って、Ｚ平均及びＺ平均粒子径分布の指標としての多分散指数（ＰＤＩ）に有意に影響を与えるので、ＤＬＳ測定値を具体的に使用し、粒度分布における少量のこれらの高分子量種を検出した。
製剤Ｆ３及びＦ４（上記実施例１〜６参照）の各々の１５０μＬサンプルを測定し、ＤＬＳを使用して平均粒子径（Ｚ平均）と、粒度分布の「広がり」の指標である多分散指数（ＰＤＩ）を分析した。結果を以下に示す。低レベルの高分子量亜母集団の精密な指標である多分散指数は有意に増加しなかったので、ＤＬＳデータは高分子量凝集物の発生の徴候を示さなかった。
Figure 0005919606
Figure 0005919606
上記のように、Ｆ３及びＦ４のどちらのｚ平均測定値も４ｎｍ未満であった。このような小さい流体力学的粒子径は製剤Ｆ３及びＦ４がいずれもポリソルベートとポリオール又はポリソルベート以外の他の賦形剤を含有していないという事実を表すものである。
［実施例１０］
高濃度抗ＴＮＦα抗体製剤の安定性に影響を与える因子
種々のマンニトール濃度とポリソルベート濃度がアダリムマブの水中安定性に及ぼす影響を検討した。
水中にアダリムマブ１００ｍｇ／ｍｌを含有する製剤を製造した。次に、所定の濃度範囲で種々の濃度のマンニトール又はポリソルベートを添加し、凝集と断片化により測定した場合の製剤の安定性に及ぼす各賦形剤の影響を調べた。ポリソルベートとマンニトールの濃度は図３Ａ及び３Ｂに示すように夫々０．１〜１．０ｍｇ／ｍｌ及び０〜７２ｍｇ／ｍｌとした。図３Ａに示すように、マンニトールの濃度を約１２〜約７２ｍｇ／ｍｌで変動させてもアダリムマブの安定性に最小限の影響しかなかった。同様に、ポリソルベート８０の濃度を約０．１〜約１．０ｍｇ／ｍｌで変動させてもアダリムマブの安定性には全く影響がなかった。
文献援用
本願の随所に引用する全引用文献（例えば、文献資料、特許、特許出願及びウェブサイトを含む）の内容は任意目的でその全文を特に本願に援用する。本発明の実施は、特に指定しない限り、当分野で周知の蛋白質製剤の従来技術を利用する。
等価物
その趣旨又は本質的特徴から外れない限り、本発明を他の特定形態で具体化してもよい。従って、上記態様は本願に記載する発明を制限するものではなく、あらゆる点で例示とみなすべきである。従って、本発明の範囲は上記記載ではなく、以下の特許請求の範囲により指定され、特許請求の範囲の等価物の意味及び範囲に該当する全変更も本願に含むものとする。

Claims (15)

  1. （１）１００ｍｇ／ｍｌのアダリムマブと；
    （２）１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０と；
    （３）４２ｍｇ／ｍｌのマンニトールと；
    （４）水と
    を含有する水性液体製剤であって；
    前記製剤は、４．７から５．７のｐＨを有し、緩衝液又は塩を含有せず、
    前記製剤をヒト対象に注射した場合に、痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアが１．０未満となる、前記製剤。
  2. （１）１００ｍｇ／ｍｌのアダリムマブと；
    （２）１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０と；
    （３）４２ｍｇ／ｍｌのマンニトールと；
    （４）水と
    を含有する水性液体製剤であって；
    前記製剤は、４．７から５．７のｐＨを有し、緩衝液又は塩を含有せず、
    前記製剤をヒト対象に注射した場合に、塩及び／又は緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して、ヒト対象における注射に伴う痛みが少なくとも５０％軽減する前記製剤。
  3. （１）１００ｍｇ／ｍｌのアダリムマブと；
    （２）１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０と；
    （３）４２ｍｇ／ｍｌのマンニトールと；
    （４）水と
    から構成される水性液体製剤であって；
    前記製剤は、４．７から５．７のｐＨを有し、
    前記製剤をヒト対象に注射した場合に、痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）スコアが１．０未満となる前記製剤。
  4. 注射に伴う痛みが、痛みの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を使用して評価される、請求項２に記載の製剤。
  5. 前記同一の製剤が、それ以外にクエン酸リン酸緩衝液と塩化ナトリウムを含有する、請求項２に記載の製剤。
  6. （１）１００ｍｇ／ｍｌのアダリムマブと；
    （２）１ｍｇ／ｍｌのポリソルベートと；
    （３）４２ｍｇ／ｍｌのマンニトールと；
    （４）水と
    を含有する水性液体製剤であって；
    前記製剤は、４．７から５．７のｐＨを有し、緩衝液又は塩を含有せず、
    前記製剤が、３０℃までで少なくとも６日間安定である、前記製剤。
  7. 製剤が、３０℃までで１０日間安定である、請求項６に記載の製剤。
  8. 製剤が、３０℃までで１４日間安定である、請求項６に記載の製剤。
  9. （１）１００ｍｇ／ｍｌのアダリムマブと；
    （２）１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０と；
    （３）４２ｍｇ／ｍｌのマンニトールと；
    （４）水と
    から構成される水性液体製剤。
  10. （１）１００ｍｇ／ｍｌのアダリムマブと；
    （２）１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０と；
    （３）４２ｍｇ／ｍｌのマンニトールと；
    （４）水と
    を含有する水性液体製剤であって；
    前記製剤は、４．７から５．７のｐＨを有し、緩衝液又は塩を含有せず、
    前記製剤が、
    ａ）導電率が２ｍＳ／ｃｍ未満である；
    ｂ）流体力学的粒子径（Ｄｈ）が所定濃度の緩衝液中の蛋白質のＤｈよりも少なくとも５０％小さい；及び
    ｃ）流体力学的粒子径（Ｄｈ）が４ｎｍ未満である
    から構成される群から選択される特徴をもつ、前記製剤。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の製剤を収容したプレフィルドシリンジ又は自己注射装置。
  12. 有害なＴＮＦα活性に関連する障害を有する対象を治療するための医薬製剤であって、請求項１から１０のいずれか一項に記載の製剤を含む、前記医薬製剤。
  13. 障害が、関節リウマチ、クローン病、乾癬性関節炎、乾癬、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎及び化膿性汗腺炎から構成される群から選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
  14. 週１回、２週間に１回、３週間に１回、及び月１回から構成される群から選択される、周期に従って対象に投与するのに適した、請求項１２に記載の医薬製剤。
  15. 自己投与に適したものである、請求項１４に記載の医薬製剤。
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