CN115227813A - 一种含抗Abeta抗体的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本披露涉及一种含抗Abeta抗体的药物组合物。具体而言，本披露涉及的抗Abeta抗体的药物组合物包含抗Abeta抗体和缓冲剂，该药物组合物具有良好的稳定性。

Description

一种含抗Abeta抗体的药物组合物
技术领域
本披露属于药物制剂领域，具体涉及一种包含抗体的药物组合物，以及其作为药物的用途。
背景技术
这里的陈述仅提供与本披露有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。
β淀粉样蛋白(amyloid-beta，Abeta，Aβ)是由淀粉样前体蛋白(amyloidprecursor protein，APP)经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39-43个氨基酸的多肽。它可由多种细胞产生，循环于血液、脑脊液和脑间质液中，大多与伴侣蛋白分子结合，少数以游离状态存在。Aβ具有神经毒性，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，反而会在细胞中大量积累，形成Aβ老年斑，促使神经元细胞损伤或死亡。人体内Aβ最常见的亚型是Aβ1-40和Aβ1-42，Aβ1-42具有更强的毒性，且更容易聚集，从而形成Aβ沉淀的核心，引发神经毒性作用(《医学综述》,2009,15(23):3575-3577)。
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是在1906年首次由德国精神病学家和神经病学家Alzheimer Alois发现，并以其名字命名，俗称老年痴呆，是一种慢性神经退行性疾病。AD的主要临床表现为记忆力逐渐减退、认知功能发生障碍、行为异常和社交障碍等。研究发现，AD患者的主要病理特征如下：在大脑皮层和海马出现β淀粉样蛋白聚集形成的老年斑，Tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠结以及脑皮层和海马区神经细胞减少。Aβ的沉积不仅与神经元的退行性病变有关，而且可以激活一系列病理事件，包括星型胶质细胞和小胶质细胞的激活、血脑屏障的破环和微循环的变化等，是AD病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因(Oh,E.S.,Troncoso,J.C.&Fangmark Tucker,S.M.Neuromol Med(2008)10:195)。
Aβ的沉积不仅在阿尔茨海默病的老年斑块中存在，而且在脑淀粉样蛋白血管病(CAA，也称作嗜刚果红淀粉样蛋白血管病)等其它脑淀粉样蛋白样疾病中也检查出大量Aβ的沉积，CAA的Aβ沉积主要是由Aβ的较短形式Aβ1–40构成，也有部分Aβ1–42(Wilcock等,Journal of Neuroinflammation 1(24):1-11(2004))。
发明内容
本披露提供一种含抗Abeta抗体的药物组合物。该组合物具有良好稳定性。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，包含抗Abeta抗体和缓冲剂，所述缓冲剂为组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂，所述重链可变区包含如SEQ ID NO：5所示的HCDR1、如SEQ ID NO：6所示的HCDR2和如SEQ ID NO：7所示的HCDR3，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：8所示的抗体LCDR1、如SEQ ID NO：9所示的LCDR2和如SEQ ID NO：10所示的LCDR3；
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述缓冲剂为组氨酸-醋酸盐缓冲剂或醋酸-醋酸钠缓冲剂。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述抗Abeta抗体以大约10-7M甚至更小解离平衡常数(KD)与人Aβ1-42纤维(fibrils)和/或Aβ1-42单体结合；优选解离平衡常数为小于大约10-8M、10-9M或10-10M或更小的解离平衡常数(KD)结合人Abeta，KD值可使用表面等离子体共振(SPR)技术在Biacore T200仪器中测定。优选地，所述人Abeta为Aβ1-42纤维和Aβ1-42单体。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述的抗Abeta抗体，其为鼠源、嵌合、人源化抗体。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述抗Abeta抗体为人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体FR区序列来源于人种系抗体FR区序列。在一些实施方案中，所述抗体FR区包括一个或者多个氨基酸缺失、插入或替换，在一些实施方案中，所述FR区为在人抗体的轻链框架区和/或重链框架区上分别具有至多10个氨基酸的回复突变。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述抗Abeta抗体包含如SEQID NO：3所示或与其具有至少85％序列同一性的重链可变区，和如SEQ ID NO：4所示或与其具有至少85％序列同一性的轻链可变区。所述具有至少85％序列同一性的氨基酸序列，例如具有至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列一致性。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述抗Abeta抗体包含如SEQID NO：3所示的重链可变区，和如SEQ ID NO：4所示的轻链可变区。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述的抗Abeta抗体还包括恒定区。在一些实施方案中，所述抗体重链恒定区为人IgG1恒定区，轻链氨恒定区选自人κ恒定区。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述的抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO：1所示或与其具有至少85％序列同一性的的重链，和如SEQ ID NO：2所示或与其具有至少85％序列同一性的轻链。所述具有至少85％序列同一性的氨基酸序列，例如，具有至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列一致性。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述的抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO：1所示的重链，和如SEQ ID NO：2所示的轻链。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约4.5至约6.0，优选为约4.7至约5.5，更优选为约5.0或5.5。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约4.5至约6.5，在一些实施方案中，为pH为约4.5至约6.0，在一些实施方案中，所述药物组合物的pH为约4.7至约5.5。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH为约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4或约6.5，或者为这些点值之间的任意范围。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH为约4.7至约5.5。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH为5.0-6.0。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH为5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5，或者为这些点值之间的任意范围。
本披露中的药物组合物的最终pH与缓冲液pH几乎一致。但本领域技术人员公知，在制备药物制剂的过程中，可能会存在pH飘移，本披露中的药物制剂的最终pH的飘移在±0.3范围内。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述抗Abeta抗体的浓度为约60mg/mL至约200mg/mL，在一些实施方案中，所述抗Abeta抗体的浓度为为约100mg/mL至约200mg/mL，在一些实施方案中，所述抗Abeta抗体的浓度为约90mg/mL至约150mg/mL。在一些实施方案中，所述抗Abeta抗体的浓度为约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL、约120mg/mL、约130mg/mL、约140mg/mL、约150mg/mL、约160mg/mL、约170mg/mL、约180mg/mL、约190mg/mL或约200mg/mL，或者为这些点值之间的任意范围。在一些实施方案中，所述抗Abeta抗体的浓度为100mg/mL至200mg/mL。在一些实施方案中，所述抗Abeta抗体抗体的浓度为60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL或200mg/mL，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含表面活性剂。在一些实施方案中，所述表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯、聚山梨酯20(也称吐温20或PS20)、聚山梨酯80(也称吐温80或PS80)、聚羟亚烃、Triton、十二烷基磺酸钠、月桂基磺酸钠、辛基糖甙钠、月桂基-磺基甜菜碱、肉豆蔻基-磺基甜菜碱、亚油基-磺基甜菜碱、硬脂基-磺基甜菜碱、月桂基-肌氨酸、肉豆蔻基-肌氨酸、亚油基-肌氨酸、硬脂基-肌氨酸、亚油基-甜菜碱、肉豆蔻基-甜菜碱、鲸蜡基-甜菜碱、月桂酰胺基丙基-甜菜碱、柯卡酰胺基丙基-甜菜碱、亚油酰胺基丙基-甜菜碱、肉豆蔻酰胺基丙基-甜菜碱、棕榈酰胺基丙基-甜菜碱、异硬脂酰胺基丙基-甜菜碱、肉豆蔻酰胺基丙基-二甲基胺、棕榈酰胺基丙基-二甲基胺、异硬脂酰胺基丙基-二甲基胺、甲基可可酰基钠、甲基油基牛磺酸钠、聚乙二醇、聚丙二醇、乙烯与丙烯二醇的共聚物等。在一些实施方案中，所述表面活性剂为聚山梨酯。在一些实施方案中，所述表面活性剂为聚山梨酯80、聚山梨酯20或泊洛沙姆188。在一些实施方案中，所述表面活性剂为聚山梨酯80。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂浓度为约0.1mg/mL至约1.0mg/mL。在一些实施方案中，所述表面活性剂浓度为约0.2mg/mL至约0.8mg/mL。在一些实施方案中，所述表面活性剂浓度为约0.2mg/mL至约1.0mg/mL。在一些实施方案中，所述表面活性剂浓度为约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL或约1.0mg/mL，或者为这些点值之间的任意范围。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述表面活性剂浓度为0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL或1.0mg/mL，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含糖。在一些实施方案中，所述糖选自常规组合物(CH2O)n及其衍生物，包括单糖，二糖，三糖，多糖，糖醇，还原性糖，非还原性糖等等。所述的糖可选自葡萄糖，蔗糖，海藻糖，乳糖，果糖，麦芽糖，右旋糖苷，甘油，赤藻糖醇，丙三醇，阿拉伯糖醇，sylitol，山梨糖醇，甘露醇，密里二糖，松三糖，蜜三糖，甘露三糖，水苏糖，麦芽糖，乳果糖，麦芽酮糖，山梨醇，麦芽糖醇，乳糖醇，异-麦芽酮糖等。在一些实施方案中，所述糖选自蔗糖、甘露醇和海藻糖中的一种或多种。在一些实施方案中，所述糖为蔗糖。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述糖的浓度为约20mg/mL至约100mg/mL。在一些实施方案中，所述糖的浓度为约30mg/mL至约70mg/mL。在一些实施方案中，所述糖的浓度为约40mg/mL至约80mg/mL。在一些实施方案中，所述糖的浓度为约30mg/mL至约50mg/mL。在一些实施方案中，所述糖的浓度为约50mg/mL至约70mg/mL。在一些实施方案中，所述糖的浓度为约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL或约100mg/mL，或者为这些点值之间的任意范围。在一些实施方案中，所述糖的浓度为20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL或100mg/mL，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲剂的浓度为约5mM至约100mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为约10mM至约70mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为约30mM至约70mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为约5mM、约10mM、约20mM、约30mM、约40mM、约50mM、约60mM、约70mM、约80mM、约90mM或约100mM，或者为这些点值之间的任意范围。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为5mM至100mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为30mM至70mM。在一些实施方案中，所述缓冲剂的浓度为5mM、10mM、20mM、30mM、40mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM或100mM，或者为这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其还包含螯合剂。在一些实施方案中，所述螯合剂选自氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N-置换的甘氨酸、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙磺酸(BES)、去铁胺(DEF)、柠檬酸、烟酰胺和脱氧胆酸盐及其混合物。在一些实施方案中，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、N-2-乙酰氨基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、双(氨基乙基)乙二醇醚、N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、反式二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、谷氨酸和天冬氨酸、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N,N-双-羟乙基甘氨酸(bicine)和N-(三羟甲基甲基)10甘氨酸(tricine)、甘氨酰甘氨酸、脱氧胆酸钠、乙二胺；丙二胺；二亚乙基三胺；三亚乙基四胺(trien)、乙二胺四乙酸EDTA；EDTA二钠、EDTA草酸钙、苹果酸盐、柠檬酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸三钠二水合物、8-羟基喹啉酸盐、氨基酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸及其混合物。在一些实施方案中，所述螯合剂选自EDTA的盐，包括乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸钾。在一些实施方案中，所述螯合剂为去铁胺盐(DEF)，例如甲磺酸去铁胺(DFM)或其混合物。在一些实施方案中，所述螯合剂为化合物的游离酸或游离碱形式或盐形式，也可以作为无水、溶剂化或水合形式的化合物或相应的盐存在。
在一些实施方案中，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或其混合物。所述螯合剂优选乙二胺四乙酸二钠盐。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述螯合剂浓度为约0.01mg/mL至约20mg/mL。在一些实施方案中，所述螯合剂浓度为约0.02mg/mL至约16mg/mL。在一些实施方案中，所述螯合剂浓度为约0.05mg/mL至约10mg/mL。在一些实施方案中，所述螯合剂浓度为约0.1mg/mL至约1mg/mL。在一些实施方案中，所述螯合剂浓度为约0.5mg/mL。在一些实施方案中，所述螯合剂浓度为约0.01mg/mL、约0.05mg/mL、约0.1mg/mL、约0.2mg/mL、约0.3mg/mL、约0.4mg/mL、约0.5mg/mL、约0.6mg/mL、约0.7mg/mL、约0.8mg/mL、约0.9mg/mL、约1.0mg/mL、约mg/mL、约2.0mg/mL、约3.0mg/mL、约4.0mg/mL、约5.0mg/mL、约6.0mg/mL、约7.0mg/mL、约8.0mg/mL、约9.0mg/mL、约10.0mg/mL、约12.0mg/mL、约15.0mg/mL或约20.0mg/mL，或者这些点值之间的任意范围。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其包含如下组分：
(a)约90mg/mL至约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.2mg/mL至约0.8mg/mL的聚山梨酯，(c)约30mg/mL至约90mg/mL的蔗糖，和(d)约30mM至约70mM的组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂；所述药物组合物的pH为约4.7至约5.5；或者
(b)约90mg/mL至约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.2mg/mL至约0.8mg/mL的聚山梨酯，(c)约30mg/mL至约90mg/mL的蔗糖，(d)约30mM至约70mM的组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂；和(e)约0.1mg/mL至约1mg/mL的乙二胺四乙酸二钠盐；所述药物组合物的pH为约4.7至约5.5；
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，其包含如下组分：
i).(a)约100mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)约40mg/mL的蔗糖，和(d)约50mM的组氨酸-醋酸盐缓冲剂；所述药物组合物的pH为约5.0；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ ID NO:2所示的轻链；
ii).(a)约100mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)约60mg/mL的蔗糖，和(d)约50mM的醋酸-醋酸钠缓冲剂；所述药物组合物的pH为约5.0；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ ID NO:2所示的轻链；
iii).(a)约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)约60mg/mL的蔗糖，和(d)约50mM的醋酸-醋酸钠缓冲剂；所述药物组合物的pH为约5.0；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ ID NO:2所示的轻链；或者
iv).(a)约100mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)约70mg/mL的蔗糖，(d)约50mM的醋酸-醋酸钠缓冲剂，和(e)约0.5mg/mL的乙二胺四乙酸二钠盐；所述药物组合物的pH为约5.5；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ ID NO:2所示的轻链。
在一些实施方案中，如上任一项所述的药物组合物，所述药物组合物是液体制剂。在一些实施方案中，所述液体制剂的溶剂是水。
本披露还提供一种冻干制剂，其为如上任一项所述的药物组合物的冻干形式制剂。
本披露还提供一种的冻干制剂，所述冻干制剂复溶后可形成如上任一项所述的药物组合物。
本披露还提供一种制备冻干制剂的方法，所述方法包括将如上任一项所述的药物组合物进行冷冻干燥的步骤。
本披露还提供一种冻干制剂，所述制剂通过将如上任一项所述的药物组合物冷冻干燥获得。在一些实施方案中，如上任一项所述冷冻干燥依次包括预冻、一次干燥和二次干燥的步骤。在一些实施方案中，该冻干制剂于40℃稳定至少7天，至少14天或至少28天。
本披露还提供一种复溶溶液，所述复溶溶液是通过将如上任一项所述的冻干制剂复溶制备获得。
本披露还提供一种复溶溶液，其为如上任一项所述的冻干制剂的复溶形式制剂。
在一些实施方案中，如上任一项的所述的复溶溶液，其包含如下组分：
(a)约90mg/mL至约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.2mg/mL至约0.8mg/mL的聚山梨酯，(c)约30mg/mL至约90mg/mL的蔗糖，和(d)约30mM至约70mM的组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂；所述复溶溶液的pH为约4.7至约5.5；或者
(b)约90mg/mL至约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.2mg/mL至约0.8mg/mL的聚山梨酯，(c)约30mg/mL至约90mg/mL的蔗糖，(d)约30mM至约70mM的组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂；和(e)约0.1mg/mL至约1mg/mL的乙二胺四乙酸二钠盐；所述复溶溶液的pH为约4.7至约5.5；
在一些实施方案中，如上任一项所述的所述复溶溶液，其包含如下组分：
i)(a)约100mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)约40mg/mL的蔗糖，和(d)约50mM的组氨酸-醋酸盐缓冲剂；所述复溶溶液的pH为约5.0；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ ID NO:2所示的轻链；
ii)(a)约100mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)约60mg/mL的蔗糖，和(d)约50mM的醋酸-醋酸钠缓冲剂；所述复溶溶液的pH为约5.0；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ ID NO:2所示的轻链；
iii)(a)约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)约60mg/mL的蔗糖，和(d)约50mM的醋酸-醋酸钠缓冲剂；所述复溶溶液的pH为约5.0；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ ID NO:2所示的轻链；或者
iv)(a)约100mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)约70mg/mL的蔗糖，(d)约50mM的醋酸-醋酸钠缓冲剂，和(e)约0.5mg/mL的乙二胺四乙酸二钠盐；所述复溶溶液的pH为约5.5；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQID NO:2所示的轻链。
本披露还提供一种制品，其包括容器，该容器中装有如上任一项所述的药物组合物、如上任一项所述的冻干制剂或如上任一项所述的复溶溶液。
在一些实施方案中，本披露还提供如上任一项所述的药物组合物、如上任一项的冻干制剂、如上任一项的复溶溶液或如上任一项所述的制品在制备用于治疗疾病的药物中的用途。
本披露还提供一种治疗或预防疾病的方法，包括给予有需要的受试者有效量的如上任一项所述的药物组合物、如上任一项的冻干制剂、如上任一项的复溶溶液或如上任一项所述的制品。
在一些实施方案中，本披露还提供如上任一项所述的药物组合物、如上任一项的冻干制剂、如上任一项的复溶溶液或如上任一项所述的制品，其用作治疗疾病的药物。
在一些实施方案中，如上任一项所述疾病，其为与Abeta相关的疾病或病症。
在一些实施方案中，如上任一项所述疾病，所述疾病为神经退化性疾病。
在一些实施方案中，如上任一项所述疾病，所述神经退化性疾病选自：阿尔茨海默病、轻度认知障碍、额颞叶痴呆、路易体病、帕金森氏病、皮克氏病、贝瓦克病，嗜刚果红淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、唐氏综合征、多发梗塞性痴呆、亨廷顿氏病、克-雅氏病、AIDS痴呆综合征、抑郁症、焦虑性障碍、恐怖症、贝尔氏麻痹、癫痫症、脑炎、多发性硬化，神经肌肉障碍、神经肿瘤障碍、脑肿瘤、中风的神经血管障碍、神经免疫障碍、神经耳科疾病、脊髓损伤的神经外伤、神经性疼痛的疼痛、小儿科神经和神经精神障碍、睡眠障碍、妥瑞氏综合征、轻度认知障碍、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、囊肿性纤维化、高歇氏病和中枢神经系统的其它运动障碍和疾病。
在一些实施方案中，如上任一项所述疾病，所述疾病为阿尔茨海默病。
具体实施方式
术语
为了更容易理解本披露，以下具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义，本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本披露所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
本披露所用氨基酸三字母代码和单字母代码如J.biol.chem，243，p3558(1968)中所述。
说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文清楚表明并非如此。
除非上下文另外清楚要求，否则在专利说明书和权利要求书中，应将词语“包含”、“具有”、“包括”等理解为“包括但不仅限于”的意义，而不是排他性或穷举性意义。
术语“和/或”，意指包含“和”与“或”两种含义。例如短语“A、B和/或C”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
Abeta(也称β淀粉样蛋白、amyloid-beta或Aβ)是由淀粉样前体蛋白(amyloidprecursor protein，APP)经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39-43个氨基酸的多肽。它可由多种细胞产生，循环于血液、脑脊液和脑间质液中，大多与伴侣蛋白分子结合，少数以游离状态存在。Aβ具有神经毒性，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，反而会在细胞中大量积累，形成Aβ老年斑，促使神经元细胞损伤或死亡。人体内Aβ最常见的亚型是Aβ1-40和Aβ1-42，Aβ1-42具有更强的毒性，且更容易聚集，从而形成Aβ沉淀的核心。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸，以及后来修饰的那些氨基酸，例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同基本化学结构(即与氢、羧基、氨基和R基团结合的α碳)的化合物，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。此类类似物具有修饰的R基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构，但是以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化学化合物。
术语“氨基酸突变”包括氨基酸取代(也称氨基酸替换)、缺失、插入和修饰。可以进行取代、缺失、插入和修饰的任意组合来实现最终构建体，只要最终构建体拥有期望的特性，例如降低或对Fc受体的结合。氨基酸序列缺失和插入包括在多肽链的氨基端和/或羧基端的缺失和插入。具体的氨基酸突变可以是氨基酸取代。在一个实施方式中，氨基酸突变是非保守性的氨基酸取代，即将一个氨基酸用具有不同结构和/或化学特性的另一种氨基酸替换。氨基酸取代包括由非天然存在的氨基酸或由20种天然氨基酸的衍生物(例如4-羟脯氨酸、3-甲基组氨酸、鸟氨酸、高丝氨酸、5-羟赖氨酸)替换。可以使用本领域中公知的遗传或化学方法生成氨基酸突变。遗传方法可以包括定点诱变、PCR，基因合成等。预计基因工程以外的改变氨基酸侧链基团的方法，如化学修饰也可能是可用的。本文中可使用各种名称来指示同一氨基酸突变。本文中，可采用位置+氨基酸残基的方式表示特定位点的氨基酸残基，例如366W，表示在366位点上的氨基酸残基为W。T366W则表示第366位点上的氨基酸残基由原来的T突变为了W。
术语“抗体”以最广义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体，多克隆抗体；单特异性抗体，多特异性抗体(例如双特异性抗体)；全长抗体和抗体片段(或抗原结合片段，或抗原结合部分)，只要它们展现出期望的抗原结合活性。“天然抗体”指天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗体是约150000道尔顿的异四聚糖蛋白，由二硫键结合的两条相同轻链和两条相同重链构成。从N至C端，每条重链具有一个可变区(VH)，又称作可变重域、重链可变区，接着是重链恒定区，IgG重链恒定区(CH)通常含三个恒定域(CH1、CH2和CH3)。类似地，从N至C端，每条轻链具有一个可变区(VL)，又称作可变轻域，或轻链可变域，接着是一个恒定轻域(轻链恒定区、CL)。术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文可互换使用，指具有与天然抗体结构基本类似的结构或具有如本文所限定的Fc区的重链的抗体。天然完整抗体轻链包括轻链可变区VL及恒定区CL，VL处于轻链的氨基末端，轻链恒定区包括κ链及λ链；重链包括可变区VH及恒定区(CH1、CH2及CH3)，VH处于重链的氨基末端，恒定区处于羧基末端，其中CH3最接近多肽的羧基末端，重链可属于任何同种型，包括IgG(包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4亚型)、IgA(包括IgA1及IgA2亚型)、IgM及IgE。
术语抗体“可变区”或“可变域”指抗体重链或轻链中涉及抗体结合抗原的域。本文中，抗体重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)各包含四个保守的框架区(FR)和三个互补决定区(CDR)。其中，术语“互补决定区”或“CDR”指可变结构域内主要促成与抗原结合的区域；“框架”或“FR”是指除CDR残基之外的可变结构域残基。VH包含3个CDR区：HCDR1、HCDR2和HCDR3；VL包含3个CDR区：LCDR1、LCDR2和LCDR3。每个VH和VL由从氨基末端(也称N末端)排到羧基末端(也称C末端)按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
可以通过各种公知方案来确定CDR的氨基酸序列边界，例如：“Kabat”编号规则(参见Kabat等(1991)，“Sequences of Proteins of Immunological Interest”，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD)、“Chothia”编号规则、“ABM”编号规则、“contact”编号规则(参见Martin,ACR.Protein Sequence andStructure Analysis of Antibody Variable Domains[J].2001)和ImMunoGenTics(IMGT)编号规则(Lefranc，M.P.等，Dev.Comp.Immunol.，27，55-77(2003)；Front Immunol.2018Oct 16；9:2278)等；各种编号系统之间的对应关系是本领域技术人员熟知的，示例性的，如下表1中所示。
表1.CDR编号系统之间的关系
CDR IMGT Kabat AbM Chothia Contact
HCDR1 27-38 31-35 26-35 26-32 30-35
HCDR2 56-65 50-65 50-58 52-56 47-58
HCDR3 105-117 95-102 95-102 95-102 93-101
LCDR1 27-38 24-34 24-34 24-34 30-36
LCDR2 56-65 50-56 50-56 50-56 46-55
LCDR3 105-117 89-97 89-97 89-97 89-96
除非另有说明，本披露中的可变区和CDR序列均适用“Kabat”编号规则。
术语“抗体片段”指不同于完整抗体的分子，其包含完整抗体的部分，所述部分与完整抗体所结合的抗原相结合。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab′)2、单域抗体、单链Fab(scFab)、双抗体、线性抗体、单链抗体分子(例如scFv)；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。在一些实施方案中，所述抗体的抗原结合片段为一价Fab(也即Fab)、二价Fab(F(ab)2)、三价Fab片段(F(ab)3)、多价Fab(两个或以上Fab)，也可以是包含至少一个Fab片段的单特异性、双特异性或多特异性抗原结合片段。
本披露的抗体，可以是源自动物的抗体(如鼠、禽、兔、骆驼、猴等来源抗体)、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
术语“嵌合”抗体指抗体中的重和/或轻链的一部分自特定的来源或物种衍生，而重和/或轻链的剩余部分自另外的不同来源或物种衍生的抗体。
术语“人源化”抗体是保留非人抗体的反应性同时在人中具有较低免疫原性的抗体。例如，可以通过保留非人CDR区并用其人对应物(即，恒定区以及可变区的框架区部分)替换抗体的其余部分来实现。
术语“亲和力”是指分子(例如，抗体)的单个结合部位与其结合配体(例如，抗原)之间非共价相互作用的总体的强度。除非另外指明，如本文所用，结合“亲和力”是指内部结合亲和力，其反映出结合对(例如，抗体与抗原)的成员之间1:1相互作用。分子X对其配体Y的亲和力通常可以由解离常数(KD)表示。亲和力可以通过本领域已知的常规方法(包括本文所述的那些方法)测量。
如本文所使用的，术语“kassoc”或“ka”指特定抗体-抗原相互作用的缔合速率，术语“kdis”或“kd”指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。术语“KD”指解离常数，其获得自kd与ka的比率(即kd/ka)并且表示为摩尔浓度(M)。可以使用本领域公知的方法测定抗体的KD值。例如，使用生物传感系统例如系统测量表面等离子体共振，或通过溶液平衡滴定法(SET)测量溶液中的亲和力。
术语“效应子功能”指那些可归于抗体Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列突变的Fc区)且随抗体同种型而变化的生物学活性。抗体效应子功能的例子包括但不限于：C1q结合和补体依赖性细胞毒性、Fc受体结合、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、吞噬作用、细胞表面受体(例如B细胞受体)下调；和B细胞活化。
术语“单克隆抗体”指基本上均质的抗体的群，即在该群中包含的抗体分子的氨基酸序列是相同的，除了可能少量存在的天然突变以外。相比之下，多克隆抗体制剂通常包含在其可变结构域具有不同氨基酸序列的多种不同抗体，其通常特异性针对不同表位。“单克隆”表示从基本上均质的抗体群体获得的抗体的特征，并且不应解释为要求通过任何特定方法来生产抗体。在一些实施方式中，本披露提供的抗体是单克隆抗体。
术语序列“同一性”指，当对两条序列进行最佳比对时，必要时引入间隙，以获取最大序列同一性百分比，且不将任何保守性取代视为序列同一性的一部分，两条序列的氨基酸/核酸在等价位置相同的程度(百分比)。为测定序列同一性百分比，比对可以通过本领域技术已知的技术来实现，例如使用公开可得到的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定适用于测量比对的参数，包括在所比较的序列全长上达成最大比对所需的任何算法。
“约”是指处于如本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内，其将部分取决于所述值是如何测量或测定的，即所述测量系统的限制。在特定测定、结果或实施方案的上下文中，除非实施例或说明书其它地方内另有明确说明，否则“约”意指给定数值±5％以内的范围。
“缓冲剂”指通过其酸-碱共轭组分的作用而耐受pH变化的缓冲剂。将pH控制在适当范围中的缓冲剂的例子包括醋酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、组氨酸盐、草酸盐、乳酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、甘氨酰甘氨酸和其它有机酸缓冲剂。
“组氨酸盐缓冲剂”是包含组氨酸根离子的缓冲剂。组氨酸盐缓冲剂的实例包括组氨酸-盐酸盐，组氨酸-醋酸盐，组氨酸-磷酸盐，组氨酸-硫酸盐等缓冲剂，优选组氨酸-盐酸盐缓冲剂或组氨酸-醋酸盐缓冲剂，组氨酸-醋酸盐缓冲剂是组氨酸与醋酸配制而成，组氨酸-盐酸盐缓冲剂是组氨酸与组氨酸盐酸盐配制而成，或组氨酸与盐酸配制而成。
“枸橼酸盐缓冲剂”是包括枸橼酸根离子的缓冲剂。枸橼酸盐缓冲剂的实例包括枸橼酸-枸橼酸钠、枸橼酸-枸橼酸钾、枸橼酸-枸橼酸钙、枸橼酸-枸橼酸镁等。优选的枸橼酸盐缓冲剂是枸橼酸-枸橼酸钠。
“琥珀酸盐缓冲剂”是包括琥珀酸根离子的缓冲剂。琥珀酸盐缓冲剂的实例包括琥珀酸-琥珀酸钠、琥珀酸-琥珀酸钾、琥珀酸-琥珀酸钙盐等。优选的琥珀酸盐缓冲剂是琥珀酸-琥珀酸钠。示例性的，所述的琥珀酸-琥珀酸钠可由琥铂酸与氢氧化钠配制而成，或由琥铂酸与琥珀酸钠配制而成。
“磷酸盐缓冲剂”是包括磷酸根离子的缓冲剂。磷酸盐缓冲剂的实例包括磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、磷酸氢二钠-枸橼酸等。优选的磷酸盐缓冲剂是磷酸氢二钠-磷酸二氢钠。
“醋酸盐缓冲剂”是包括醋酸根离子的缓冲剂。醋酸盐缓冲剂的实例包括醋酸-醋酸钠、醋酸组氨酸盐、醋酸-醋酸钾、醋酸醋酸钙、醋酸-醋酸镁等。优选的醋酸盐缓冲剂是醋酸-醋酸钠。
“稳定剂”是指有助于维持生物制药药物的结构完整性的组分，特别是在冷冻和/或冻干和/或储存期间(特别是当暴露于应激(stress)时)。这种稳定作用可以由于多种原因而产生，通常这种稳定剂可起到减轻蛋白质变性的渗透剂的作用。
“螯合剂”能降低还原氧物质的形成，减少酸性物质(例如，脱酰胺作用)形成，减少抗体聚集，和/或减少抗体片段化，和/或减少制剂中的抗体氧化。例如，螯合剂可以是与金属离子形成至少一个键(例如，共价、离子或其他)的多齿配体。在一些实施方案中，所述螯合剂选自氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N-置换的甘氨酸、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙磺酸(BES)、去铁胺(DEF)、柠檬酸、烟酰胺和脱氧胆酸盐及其混合物。在一些实施方案中，螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、N-2-乙酰氨基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、双(氨基乙基)乙二醇醚、N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、反式二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、谷氨酸和天冬氨酸、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N,N-双-羟乙基甘氨酸(bicine)和N-(三羟甲基甲基)10甘氨酸(tricine)、甘氨酰甘氨酸、脱氧胆酸钠、乙二胺；丙二胺；二亚乙基三胺；三亚乙基四胺(trien)、乙二胺四乙酸EDTA；EDTA二钠、EDTA草酸钙、苹果酸盐、柠檬酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸三钠二水合物、8-羟基喹啉酸盐、氨基酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸及其混合物。在一些实施方案中，螯合剂选自EDTA的盐，包括乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸钾。在一些实施方案中，螯合剂为去铁胺盐(DEF)，例如甲磺酸去铁胺(DFM)或其混合物。在一些实施方案中，所述螯合剂为化合物的游离酸或游离碱形式或盐形式，也可以作为无水、溶剂化或水合形式的化合物或相应的盐存在。在一些实施方案中，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐或其混合物。在一些实施方案中，所述螯合剂优选乙二胺四乙酸二钠盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述抗体与其他化学组分的混合物，所述其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是保持活性成分的稳定性，促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本披露中，“药物组合物”和“制剂”并不互相排斥。
本披露中所述药物组合物的溶液形式，若无特殊说明，其中的溶剂均为水。
“冻干制剂”表示液体或溶液形式的药物组合物或液体或溶液制剂经真空冷冻干燥步骤之后获得的制剂或药物组合物。
尽管本披露提供了含量范围或含量值，但本领域一般技术人员理解，所述含量范围或含量值涵盖了所测定具体值的可接受误差范围。
本披露所述的药物组合物能够达到一种稳定的效果：其中的抗体在贮藏后基本上保留其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性的药物组合物，优选地，药物组合物在贮藏后基本上保留其物理和化学稳定性以及其生物学活性。贮藏期一般基于药物组合物的预定保存期来选择。目前有多种测量蛋白质稳定性的分析技术，可测量在选定温度贮藏选定时间段后的稳定性。
在一些实施方案中，稳定的制剂是在下述情况下没有观察到显著变化的制剂：在冷藏温度(2-8℃)保存至少3个月、优选6个月、更优选1年，且甚至更优选地多达2年。另外，稳定的液体制剂包括这样的液体制剂：其在包括25℃的温度保存包括1个月、3个月、6个月在内的时段后表现出期望的特征。稳定性的典型的例子：通过SEC-HPLC测得，通常不超过约10％、优选不超过约5％的抗体单体发生聚集或降解。通过视觉分析，制剂是淡黄色近无色澄明液体或者无色澄明液体，或澄清至稍微乳白色。所述制剂的浓度、pH和重量克分子渗透压浓度具有不超过±10％变化。通常观察到不超过约10％、优选不超过约5％的减少。通常形成不超过约10％、优选不超过约5％的聚集。
如果在目检颜色和/或澄清度后，或者通过UV光散射、尺寸排阻色谱法(SEC)和动态光散射(DLS)测得，抗体没有显示出显著的聚集增加、沉淀和/或变性，那么所述抗体在药物制剂中“保留它的物理稳定性”。蛋白构象的变化可以通过荧光光谱法(其确定蛋白三级结构)和通过FTIR光谱法(其确定蛋白二级结构)来评价。
如果抗体没有显示出显著的化学改变，那么所述抗体在药物制剂中“保留它的化学稳定性”。通过检测和定量化学上改变的形式的蛋白，可以评估化学稳定性。经常改变蛋白化学结构的降解过程包括水解或截短(通过诸如尺寸排阻色谱法和CE-SDS等方法来评价)、氧化(通过诸如与质谱法或MALDI/TOF/MS结合的肽谱法等方法来评价)、脱酰胺作用(通过诸如离子交换色谱法、毛细管等电聚焦、肽谱法、异天冬氨酸测量等方法来评价)和异构化(通过测量异天冬氨酸含量、肽谱法等来评价)。
如果抗体在给定时间的生物活性是在制备药物制剂时表现出的生物活性的预定范围内，那么所述抗体在药物制剂中“保留它的生物活性”。
“施用”、“给予”和“处理”，当其应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，是指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“施用”、“给予”和“处理”可以指例如治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的处理包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞接触。“施用”、“给予”和“处理”还意指通过试剂、诊断、结合组合物或通过另一种细胞体外和离体处理例如细胞。“处理”当其应用于人、兽医学或研究受试者时，是指治疗处理、预防或预防性措施，研究和诊断应用。
“治疗”意指给予患者内用或外用治疗剂，例如包含本披露的任一种的药物组合物，所述患者具有一种或多种疾病症状，而已知所述治疗剂对这些症状具有治疗作用。通常，在受治疗患者或群体中以有效缓解一种或多种疾病症状的量给予治疗剂，以诱导这类症状退化或抑制这类症状发展到任何临床右测量的程度。有效缓解任何具体疾病症状的治疗剂的量(也称作“治疗有效量”)可根据多种因素变化，例如患者的疾病状态、年龄和体重，以及药物在患者产生需要疗效的能力。通过医生或其它专业卫生保健人士通常用于评价该症状的严重性或进展状况的任何临床检测方法，可评价疾病症状是否已被减轻。尽管本披露的实施方案(例如治疗方法或制品)在缓解每个目标疾病症状方面可能无效，但是根据本领域已知的任何统计学检验方法如Student t检验、卡方检验、依据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验确定，其在统计学显著数目的患者中应当减轻目标疾病症状。
本披露中与Abeta相关的疾病或病症没有限制，只要它是与Abeta相关的疾病即可。在一些实施方案中，所述与Abeta相关疾病为神经退化性疾病。所述神经退化性疾病选自：阿尔茨海默病、轻度认知障碍、额颞叶痴呆、路易体病、帕金森氏病、皮克氏病、贝瓦克病，嗜刚果红淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、唐氏综合征、多发梗塞性痴呆、亨廷顿氏病、克-雅氏病、AIDS痴呆综合征、抑郁症、焦虑性障碍、恐怖症、贝尔氏麻痹、癫痫症、脑炎、多发性硬化，神经肌肉障碍、神经肿瘤障碍、脑肿瘤、中风的神经血管障碍、神经免疫障碍、神经耳科疾病、脊髓损伤的神经外伤、神经性疼痛的疼痛、小儿科神经和神经精神障碍、睡眠障碍、妥瑞氏综合征、轻度认知障碍、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、囊肿性纤维化、高歇氏病和中枢神经系统的其它运动障碍和疾病。
在以上说明书中提出了本披露一种或多种实施方式的细节。虽然可使用与本文所述类似或相同的任何方法和材料来实施或测试本披露，但是以下描述优选的方法和材料。通过说明书和权利要求书，本披露的其他特点、目的和优点将是显而易见的。在说明书和权利要求书中，除非上下文中有清楚的另外指明，单数形式包括复数指代物的情况。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语都具有本披露所属领域普通技术人员所理解的一般含义。说明书中引用的所有专利和出版物都通过引用纳入。提出以下实施例是为了更全面地说明本披露的优选实施方式。这些实施例不应以任何方式理解为限制本披露的范围，本披露的范围由权利要求书限定。
实施例
以下结合实施例进一步描述本披露，但这些实施例并非是对本披露范围的限制。本披露实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如参照冷泉港实验室出版的《抗体技术实验手册》，《分子克隆手册》；或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
制剂制备与检测过程中使用的设备、抗体及方法如下：
SEC分子排阻色谱法：
根据凝胶孔隙的孔径大小与高分子样品分子的线团尺寸间的相对关系而对溶质进行分离的分析的方法。
SEC％(SEC单体含量百分比)＝A单体/A总*100％(A单体为样品中主峰单体的峰面积，A总为所有峰面积之和。)
SEC测定用仪器：安捷伦1260；柱子：waters，XBrige
Figure BDA0003609174930000151
SEC(300×7.8mm3.5μm)
NR-CE毛细管凝胶电泳：
将凝胶移到毛细管中作为支持介质进行的一种电泳，并在一定的电压下根据样品分子量的大小进行分离的方法。
非还原CE纯度百分比＝A主峰/A总*100％(A主峰为样品中轻链主峰+重链主峰的峰面积，A总为所有峰面积之和。
CE测定用仪器：Beckman型号plus800
iCIEF成像毛细管等点聚焦电泳：
根据蛋白质等电点pI不同进行分离的技术。
iCIEF中性峰含量百分比＝中性峰面积/总面积*100％(总面积为酸性峰、中性峰和碱性峰面积之和)。
iCIEF测定所用仪器厂家simple protein，型号muarice。
渗透压测定：
冰点法测定渗透压，以冰点下降值与溶液的摩尔浓度成正比例关系为基础，采用高灵敏度感温元件，测定溶液结冰点，通过电量转化为渗透压。仪器厂家罗泽Loser，型号OM815.
蛋白浓度测定：
蛋白浓度测定仪器：紫外可见分光光度计，型号：Nano Drop oneC，光程为1mm。以下抗体的浓度采用蛋白浓度计。
抗Abeta抗体
本披露的抗Abeta抗体详细记载于WO2020015637A1中，在此全文援引加入本文。示范性地，以下制剂实施例中所用的抗Abeta抗体为HAB-9001
HAB-9001重链氨基酸序列为(SEQ ID NO：1)：
Figure BDA0003609174930000161
HAB-9001轻链氨基酸序列为(SEQ ID NO：2)：
Figure BDA0003609174930000162
注：上述HAB-9001轻、重链氨基酸序列中斜体为FR序列，下划线为CDR序列(根据Kabat编号系统确认)，双下划线为恒定区序列。
HAB-9001重链可变区氨基酸序列为(SEQ ID NO：3)
Figure BDA0003609174930000163
HAB-9001轻链可变区氨基酸序列为(SEQ ID NO：4)：
Figure BDA0003609174930000164
HAB-9001重链HCDR1序列为(SEQ ID NO：5)：TFGMGVG；
HAB-9001重链HCDR2序列为(SEQ ID NO：6)：HIWWDDNKYYNPALKS；
HAB-9001重链HCDR3序列为(SEQ ID NO：7)：RGFHLGSRGDYFDH；
HAB-9001轻链LCDR1序列为(SEQ ID NO：8)：RSSQSIVHSNGNTYLE；
HAB-9001轻链LCDR2序列为(SEQ ID NO：9)：KVSNRFS；
HAB-9001轻链LCDR3序列为(SEQ ID NO：10)：FQGSRVPLT。
实施例1.缓冲液离子强度筛选
使用下列不同离子强度的缓冲液，配制蛋白浓度为100mg/ml的抗Abeta抗体(HAB-9001)制剂，其中各组缓冲液如下：
1)10mM醋酸-醋酸钠(简称：AA)，pH 5.0；
2)30mM AA，pH 5.0；
3)50mM AA，pH 5.0；
测定置换前后溶液pH变化值，结果见表2。结果显示，50mM离子强度的缓冲液置换后pH偏移较小，因此缓冲液离子强度优选为50mM。
表2.抗Abeta抗体离子强度筛选结果
Figure BDA0003609174930000171
实施例2.pH和缓冲体系筛选
选用AA、组氨酸-醋酸(简称：His-AA)、枸橼酸-枸橼酸钠盐(简称：CA)和磷酸氢二钠-磷酸二氢钠盐(简称：PB)作为缓冲液。其中，采用CA(pH 5.5)、PB(pH 6.5)、PB(pH 7.0)缓冲液置换原液后溶液即已变浑浊。使用下列AA和His-AA配制含80mg/ml蔗糖、0.1mg/ml聚山梨酯80(简称PS80)、抗Abeta抗体(HAB-9001)的蛋白浓度为100mg/mL的制剂，其中各组缓冲体系分别为：
1)50mM AA，pH 5.0，
2)50mM His-AA，pH 5.0，
3)50mM His-AA，pH 5.5，
配制完成后，制剂过滤，灌装，加塞，轧盖。考察样品在高温(40℃M1，即40℃高温条件下放置1个月)、反复冻融(F/T，-35℃至4℃，5个循环)、振摇(25℃，300rpm，7天)等强制降解条件下制剂稳定性，并以外观、SEC、非还原CE和iCIEF为评价指标，考察制剂稳定性。实验结果见表3。
实验结果显示，AA pH 5.0、His-AA pH 5.0、AA pH 5.5缓冲液配制的各组制剂的SEC、非还原CE和iCIEF纯度无显著差异，His-AA5.5缓冲液组制剂在振摇和冻融条件下，外观指标相比AA5.0/His-AA5.0缓冲液组制剂稍有差异，且在40℃M1条件下制剂的iCIEF纯度比AA5.0/His-AA5.0缓冲液组制剂组略低。因此，抗Abeta抗体制剂缓冲体系可选AA或His-AA缓冲体系，pH可选5.0。
表3.pH和缓冲体系筛选实验结果
Figure BDA0003609174930000181
备注：表中“-”表示未检测；“D0”表示尚未进行强制降解，以下同。
实施例3.糖种类和浓度筛选
使用50mM醋酸-醋酸钠(AA)pH 5.0缓冲液，配制含0.1mg/ml聚山梨酯80(PS80)、蛋白浓度为100mg/mL的不同糖种类的抗Abeta抗体(HAB-9001)制剂：
1)80mg/ml蔗糖；
2)80mg/ml海藻糖。
将抗Abeta抗体制剂样品无菌过滤后灌装，分别考察样品在40℃高温、反复冻融(F/T，-35℃至4℃，5个循环)、振摇(25℃，300rpm)等强降解条件下的稳定性。检测样品的外观、SEC、非还原CE、iCIEF，评价制剂不同处方下稳定性差异。实验结果见表4。
实验结果显示，在40℃高温强制降解条件下两组样品的SEC、非还原CE、iCIEF纯度无显著差异；外观方面，蔗糖组制剂振摇7天后的略优于海藻糖组制剂，反复冻融和振摇条件下，两组制剂外观均澄清透明。
配制蔗糖浓度为40mg/ml的抗Abeta抗体(HAB-9001)制剂(50mM pH 5.0His-AA，100mg/ml蛋白浓度，40mg/ml蔗糖浓度，0.1mg/ml聚山梨酯80)，检测制剂渗透压，结果显示其渗透压约为290mosm/kg，接近等渗。
表4.糖种类筛选实验结果
Figure BDA0003609174930000182
Figure BDA0003609174930000191
实施例4.表面活性剂筛选
使用50mM His-AA(pH5.0)缓冲液，配制含80mg/ml蔗糖、不同浓度聚山梨酯80、蛋白浓度为100mg/mL的抗Abeta抗体(HAB-9001)制剂。具体如下：
1)0.1mg/ml聚山梨酯80
2)0.2mg/ml聚山梨酯80
3)0.4mg/ml聚山梨酯80
4)0.6mg/ml聚山梨酯80
将抗Abeta抗体制剂样品无菌过滤后灌装，分别考察制剂在振摇(25℃，300rpm)条件下的稳定性。检测样品的外观、SEC、NR-CE、iCIEF，实验结果见表5。
结果显示，振摇条件下，各组制剂组间SEC、NR-CE、iCIEF纯度没有显著差异，在外观指标方面，0.1mg/mlPS80组样品振摇7天后出现少许悬浮颗粒，略差于其他组别。
表5.表面活性剂筛选实验结果
Figure BDA0003609174930000192
实施例5.制剂综合筛选优化
以50mM His-AA缓冲液的pH、蛋白浓度和聚山梨酯80浓度为变量进行抗Abeta抗体(HAB-9001)制剂DOE实验设计，因子及水平为pH4.7～5.5、PS80 0.2～0.6mg/mL、蛋白浓度85～115mg/mL，应用JMP软件中RSM模型得到一系列处方，处方见表6，考察样品在强制降解(40℃M1)条件下的稳定性，制剂稳定性以外观、SEC、CE、iCIEF为评价指标，实验结果见表7，采用最小二乘法对结果进行统计分析。
实验结果显示：各组处方SEC、CE、iCIEF纯度没有明显差异，因此蛋白浓度为85-115mg/ml，pH为4.7-5.5，PS80为0.2-0.6mg/mL。
表6.DOE处方筛选实验处方设计
组别 pH 蛋白浓度(mg/ml) 吐温浓度(mg/ml)
1 5.1 100 0.468
2 5.5 85 0.6
3 4.7 85 0.6
4 5.1 85 0.4
5 5.1 85 0.2
6 5.5 115 0.4
7 5.1 100 0.468
8 4.7 115 0.404
9 5.1 115 0.2
10 5.1 115 0.6
11 5.5 100 0.2
12 4.7 100 0.2
备注：上述各组处方还包含40mg/ml蔗糖
表7.DOE处方筛选实验结果
Figure BDA0003609174930000201
Figure BDA0003609174930000211
实施例6.抗Abeta抗体制剂的冻干
分别使用50mM His-AA pH 5.0、50mM His-AA pH 5.5、50mM AA pH 5.0的缓冲液配制包含80mg/ml蔗糖、0.6mg/ml PS80的蛋白浓度为100mg/ml的抗Abeta抗体(HAB-9001)制剂，将制剂样品进行冻干，冻干程序为预冻、一次干燥和二次干燥(参数见表8)。冻干程序结束后，真空加塞。然后，用注射用水复溶冻干制剂，获得蛋白浓度100mg/ml的抗Abeta抗体复溶溶液，考察冻干前制剂及冻干制剂复溶的复溶溶液的外观、CE、SEC纯度等指标的变化。实验结果见表9，结果表明，抗Abeta抗体制剂冻干前后均保持良好的稳定性。
表8.抗Abeta抗体制剂冻干程序
Figure BDA0003609174930000212
表9.抗Abeta抗体制剂冻干前后制剂对比实验结果
Figure BDA0003609174930000213
序列表
<110> 江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
<120> 一种含抗Abeta抗体的药物组合物
<150> 202110443264.4
<151> 2021-04-23
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> CHAIN
<222> (1)..(454)
<223> HAB-9001重链氨基酸序列
<400> 1
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Gly Phe His Leu Gly Ser Arg Gly Asp Tyr Phe Asp
100 105 110
His Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 2
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> CHAIN
<222> (1)..(219)
<223> HAB-9001轻链氨基酸序列
<400> 2
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Arg Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 3
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(124)
<223> HAB-9001重链可变区氨基酸序列
<400> 3
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Gly Phe His Leu Gly Ser Arg Gly Asp Tyr Phe Asp
100 105 110
His Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(112)
<223> HAB-9001轻链可变区氨基酸序列
<400> 4
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser Arg Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(7)
<223> HAB-9001 HCDR1氨基酸序列
<400> 5
Thr Phe Gly Met Gly Val Gly
1 5
<210> 6
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(16)
<223> HAB-9001 HCDR2氨基酸序列
<400> 6
His Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 7
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(14)
<223> HAB-9001 HCDR3氨基酸序列
<400> 7
Arg Gly Phe His Leu Gly Ser Arg Gly Asp Tyr Phe Asp His
1 5 10
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(16)
<223> HAB-9001 LCDR1氨基酸序列
<400> 8
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(7)
<223> HAB-9001 LCDR2氨基酸序列
<400> 9
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> DOMAIN
<222> (1)..(9)
<223> HAB-9001 LCDR3氨基酸序列
<400> 10
Phe Gln Gly Ser Arg Val Pro Leu Thr
1 5

Claims (18)

1.一种药物组合物，包含抗Abeta抗体和缓冲剂，其中所述抗Abeta抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中：
所述重链可变区包含如SEQ ID NO：5所示的HCDR1、如SEQ ID NO：6所示的HCDR2和如SEQ ID NO：7所示的HCDR3，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：8所示的LCDR1、如SEQ IDNO：9所示的LCDR2和如SEQ ID NO：10所示的LCDR3；
所述缓冲剂为组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂，优选为组氨酸-醋酸盐缓冲剂或醋酸-醋酸钠缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO：3所示的重链可变区，和如SEQ ID NO：4所示的轻链可变区；
优选的，所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO：1所示的重链，和如SEQ ID NO：2所示的轻链。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约4.5至约6.0，优选为约4.7至约5.5，更优选为约5.0或5.5。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述抗Abeta抗体的浓度为约60mg/mL至约200mg/mL，优选为约90mg/mL至约150mg/mL，更优选为约100mg/mL或约150mg/mL。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含表面活性剂，所述表面活性剂优选为聚山梨酯，更优选为聚山梨酯80或聚山梨酯20，最优选为聚山梨酯80。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述表面活性剂的浓度为约0.1mg/mL至约1.0mg/mL，优选为约0.2mg/mL至约0.8mg/mL，更优选为约0.4mg/mL或约0.6mg/mL。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含糖，所述糖优选为蔗糖或海藻糖，更优选为蔗糖。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述糖的浓度为约20mg/mL至约100mg/mL，优选为约30mg/mL至约90mg/mL，更优选为约40mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL或约80mg/mL。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲剂的浓度为约5mM至约100mM，优选为约30mM至约70mM，更优选为约50mM。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含螯合剂，所述螯合剂优选乙二胺四乙酸二钠盐。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述螯合剂浓度为约0.01mg/mL至约20mg/mL，优选为约0.1mg/mL至约1mg/mL，更优选为约0.5mg/mL。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其包含如下组分：
(a)约90mg/mL至约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.2mg/mL至约0.8mg/mL的聚山梨酯，(c)约30mg/mL至约90mg/mL的蔗糖，和(d)约30mM至约70mM的组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂；所述药物组合物的pH为约4.7至约5.5；或
(b)约90mg/mL至约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.2mg/mL至约0.8mg/mL的聚山梨酯，(c)约30mg/mL至约90mg/mL的蔗糖，(d)约30mM至约70mM的组氨酸盐缓冲剂或醋酸盐缓冲剂；和(e)约0.1mg/mL至约1mg/mL的乙二胺四乙酸二钠盐；所述药物组合物的pH为约4.7至约5.5；
优选地，所述药物组合物包含如下组分：
i).(a)约100mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.4mg/mL的聚山梨酯80，(c)约40mg/mL的蔗糖，和(d)约50mM的组氨酸-醋酸盐缓冲剂；所述药物组合物的pH为约5.0；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ ID NO:2所示的轻链；
ii).(a)约100mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)约60mg/mL的蔗糖，和(d)约50mM的醋酸-醋酸钠缓冲剂；所述药物组合物的pH为约5.0；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ ID NO:2所示的轻链；
iii).(a)约150mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)约60mg/mL的蔗糖，和(d)约50mM的醋酸-醋酸钠缓冲剂；所述药物组合物的pH为约5.0；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ ID NO:2所示的轻链；
iv).(a)约100mg/mL的所述抗Abeta抗体，(b)约0.6mg/mL的聚山梨酯80，(c)约70mg/mL的蔗糖，(d)约50mM的醋酸-醋酸钠缓冲剂，和(e)约0.5mg/mL的乙二胺四乙酸二钠盐；所述药物组合物的pH为约5.5；所述抗Abeta抗体包含如SEQ ID NO:1所示的重链和如SEQ IDNO:2所示的轻链。
13.一种冻干制剂，所述冻干制剂复溶后可形成权利要求1至12中任一项所述的药物组合物。
14.一种制备冻干制剂的方法，其中包括将权利要求1至12中任一项所述的药物组合物进行冷冻干燥的步骤。
15.一种冻干制剂，所述制剂通过将权利要求1至12中任一项所述的药物组合物冷冻干燥获得。
16.一种复溶溶液，所述复溶溶液是通过将权利要求13或15所述的冻干制剂复溶制备获得。
17.一种制品，其包括容器，该容器中装有如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物、权利要求13或15所述的冻干制剂或权利要求16所述的复溶溶液。
18.如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物、权利要求13或15所述的冻干制剂、权利要求16所述的复溶溶液或权利要求17所述制品在制备用于治疗或预防与Abeta相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述疾病为神经退化性疾病，更优选地，所述神经退化性疾病选自：阿尔茨海默病、轻度认知障碍、额颞叶痴呆、路易体病、帕金森氏病、皮克氏病、贝瓦克病，嗜刚果红淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、唐氏综合征、多发梗塞性痴呆、亨廷顿氏病、克-雅氏病、AIDS痴呆综合征、抑郁症、焦虑性障碍、恐怖症、贝尔氏麻痹、癫痫症、脑炎、多发性硬化，神经肌肉障碍、神经肿瘤障碍、脑肿瘤、中风的神经血管障碍、神经免疫障碍、神经耳科疾病、脊髓损伤的神经外伤、神经性疼痛的疼痛、小儿科神经和神经精神障碍、睡眠障碍、妥瑞氏综合征、轻度认知障碍、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、囊肿性纤维化、高歇氏病和中枢神经系统的其它运动障碍和疾病。
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