JP2002543187A - α−１Ａアドレナリン受容体リガンドとしてのイミダゾリン誘導体 - Google Patents

α−１Ａアドレナリン受容体リガンドとしてのイミダゾリン誘導体

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JP2002543187A JP2000615394A JP2000615394A JP2002543187A JP 2002543187 A JP2002543187 A JP 2002543187A JP 2000615394 A JP2000615394 A JP 2000615394A JP 2000615394 A JP2000615394 A JP 2000615394A JP 2002543187 A JP2002543187 A JP 2002543187A
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スティーブン、ジョセフ、ハドソン
フランク、ネーバス、ザ、サード
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を開示する。式（Ｉ）｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＳＣ１−２アルキル、または−ＣＦ３であり（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも２つはＨである）；Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（ここで、ｎは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ １４Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１６、（ａ）、または所望により置換されていてもよい５、６、もしくは７員ヘテロアルキルまたはヘテロアリール基である｝。かかる化合物は尿失禁のようなα−１Ａにより媒介される疾患または症状の治療に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ある種のフェニルアミノアルキル−２−イミダゾリン化合物および
尿失禁のような種々の疾患または症状の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 α−１Ａアドレナリン受容体（「α−１Ａ」）は末梢および中枢神経系ならび
に全身の組織で確認される特異な神経受容体タンパク質である。受容体は多くの
生理学的機能を制御する重要なスイッチであり、薬剤開発の重要な標的の典型で
ある。あるα−１Ａアゴニストは公知であり、尿失禁、鼻充血（nasal congesti
on）、持続勃起症、鬱病、不安、痴呆、老化、アルツハイマー病、注意・認識欠
陥、および肥満、過食症または拒食症などの摂食障害をはじめとする種々の症状
の治療に有用であることが示されている。例えば、α−１Ａアゴニストといわれ
るあるフェニルおよびアミノフェニルアルキルスルホンアミドならびに尿素誘導
体を開示する欧州特許出願ＥＰ０，８８７，３４６Ａ２(Cournoyer et al.)を参
照。また国際特許公報ＷＯ９６／３８１４３(Craig et al.)も参照。
【０００３】 イミダゾリン誘導体の例は数多く知られている。例えば、次の米国特許を参照
：米国特許第４，２５４，１３３号(Kristinsson and Traber)では外部寄生体を
制御するのに有用であるといわれるあるフェニルアミノアルキル−２−イミダゾ
リン化合物を開示している。米国特許第３，７５４，００２号(Brown)では哺乳
類のα−アドレナリン作動性神経系を刺激するといわれるある置換アントラニル
酸イミダゾリニルメチルを開示している。米国特許第４，４１４，２２３号(Cop
p et al.)では農薬として有用であるといわれるあるアニリノメチルイミダゾリ
ンを開示している。米国特許第４，４８３，８５８号(Saari)では抗高血圧活性
を有するといわれるあるイミダゾリン誘導体を開示している。米国特許第４，５
０６，０７４号(Huff et al.)では選択的α−２アドレナリン性受容体アンタゴ
ニストおよびα−１アドレナリン性受容体アゴニストであるといわれるあるイミ
ダゾリン誘導体を開示している。また次の公報も参照。Walfred S. Saari et al
., J. Med. Chem., vol. 26 (no.12), pp. 1769-1772, (1983)による"Alpha-Adr
energic Activities of Some Substituted 2-(Aminomethyl)imidazolines,"。
【０００４】 １つの態様において本発明は式（Ｉ）
【化８】 ｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ １−３ アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＳＣ１−２アルキル、または−ＣＦ ３ であり（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも２つはＨである
）； Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３であり； Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（式中、ｎは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１６、
【化９】 、または所望により炭素が次の置換基：Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−
ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２チオアルキル、ならびに窒素
が次の置換基：Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２Ｃ１−２フルオロアルキルから
なる群から選択される１または２つの基で置換されていてもよい５、６、もしく
は７員ヘテロアルキルまたはヘテロアリール基であり； Ｒ７はＣ１−３アルキルまたはＣ１−２フルオロアルキルであり； Ｒ８はＣ１−３アルキルまたはＣＨ２Ｃ１−２フルオロアルキルであり； Ｒ９は所望により１〜３個のフッ素原子、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＮＲ１２ Ｒ１３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
【化１０】 で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ１０はＨまたはＣ１−２アルキルであり； Ｒ１１はＨ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ３−６アルケニル（
ただし、いずれの不飽和も示された窒素とは隣接しない）、または所望によりヒ
ドロキシ、Ｃ１−３アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で置換されていて
もよいＣ１−６アルキル（ただし、示された窒素と結合するＲ１１の炭素原子は
フッ素または酸素のいずれとも結合しない）であり； Ｒ１２はＨまたはＣ１−２アルキルであり； Ｒ１３はＨ、Ｃ３−５シクロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２ＣＨ ３ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ３−６アルケニル（ただし、いずれの不飽和も示され
た窒素とは隣接しない）、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、
もしくは１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（ただ
し、示された窒素と結合するＲ１３の炭素原子はフッ素または酸素のいずれとも
結合しない）であり； Ｒ１４はＨまたはＣ１−２アルキルであり； Ｒ１５はＣ３−５シクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ３−６アルケニ
ル（ただし、いずれの不飽和も示された窒素とは隣接しない）、または所望によ
りヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、もしくは１〜３個のフッ素原子で置換され
ていてもよいＣ１−６アルキル（ただし、示された窒素と結合するＲ１５の炭素
原子はフッ素または酸素のいずれとも結合しない）であり； Ｒ１６はＣ１−２アルキルであり； Ｒ１７はＨまたはＣ１−３アルキルであり； Ｒ２０はＨであり；かつ Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、およびＲ２２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ
、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＳＣ１−２アルキル、または−Ｃ
Ｆ３であり（ただし、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、またはＲ２２の少なくとも１つ
はＨ以外である）｝ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を開示する。
好ましくは本発明の化合物はα−１Ａアゴニストである。
【０００５】 もう１つの態様では、本発明はα−１Ａにより媒介される疾患または症状を予
防または治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与すること
を含んでなる方法を開示する。本明細書において使用される「本発明の化合物」
とは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を意味
する。α−１Ａアゴニストにより媒介される疾患または症状としては、尿失禁、
鼻うっ血、持続勃起症、鬱病、不安、痴呆、老化、アルツハイマー病、注意・認
識欠陥、および肥満、過食症または拒食症などの摂食障害が挙げられる。特に本
発明の化合物は尿失禁の治療および予防に有用である。
【０００６】 もう１つの態様では、本発明は本発明の化合物を、好ましくは医薬上許容され
る賦形剤または担体とともに含有する医薬組成物を提供する。
【０００７】 もう１つの態様では、本発明は治療に用いる、特にヒト医薬に使用する本発明
の化合物を提供する。
【０００８】 もう１つの態様では、本発明はα−１Ａにより媒介される疾患または症状を治
療する薬剤を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０００９】 好ましくはＲ２、Ｒ３、およびＲ５がＨまたはＦである。
【００１０】 好ましくはＲ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、または−ＣＨ３である。最も好
ましくはＲ４がＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【００１１】 好ましくはＲ６がＨである。
【００１２】 好ましくはＲ１が上記５、６、もしくは７員ヘテロアルキルまたはヘテロアリ
ール基である場合、Ｒ１はイミダゾリジニル、アゼピニル、ピペリジル、ピロリ
ジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ま
たはテトラゾリル基である。好ましくは上記５、６、もしくは７員ヘテロアルキ
ルまたはヘテロアリール基が置換されていないかまたは一置換である。最も好ま
しくは上記５、６、もしくは７員ヘテロアルキルまたはヘテロアリール基が
【化１１】 である（式中、Ｒ２３はＨ、Ｃ１−３アルキル、または２，２，２−トリフルオ
ロエチルであり、Ｒ２４はＨ、Ｃ１−３アルキル、または２，２，２−トリフル
オロエチルであり、Ｒ２５はＨ、メチル、またはエチルであり、Ｒ２６はＨ、メ
チル、またはエチルであり、Ｒ２７はＨまたはメチルであり、Ｒ２８はＨまたは
メチルであり、Ｒ２９はＨまたはメチルであり、Ｒ３０はＨまたはメチルであり
、Ｒ３１はＨまたはメチルであり、Ｒ３２はＨ、メチル、エチル、またはトリフ
ルオロメチルであり、Ｒ３３はＨまたはメチルであり、Ｒ３４はＨまたはメチル
であり、Ｒ３５はＨ、メチル、アミノ、またはヒドロキシ（互変異型）である）
。最も好ましくはＲ２３がイソプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチル
であり、Ｒ２４がメチルまたはエチルであり、かつＲ２５がメチルまたはエチル
である。
【００１３】 好ましくはＲ１が−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ８、
【化１２】 である。最も好ましくはＲ１が−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７である。
【００１４】 好ましくはｎが２である。
【００１５】 好ましくはＲ７がＣＨ３である。
【００１６】 好ましくはＲ８がＣＨ３である。
【００１７】 好ましくはＲ９が−ＮＲ１０Ｒ１１、
【化１３】 である。
【００１８】 好ましくはＲ１１がＣ２−４アルキルまたはシクロプロピルである。
【００１９】 好ましくはＲ１８およびＲ１９の少なくとも一方が−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃ
ｌ、またはＦである。最も好ましくはＲ２１およびＲ２２がＨである。
【００２０】 一般に各々の変形に好ましい基を各々の変形について別々に述べたが、本発明
の好ましい化合物として、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の変形が、各
々の変形に対して好ましい、より好ましい、または最も好ましい基から選択され
るものらが挙げられる。よって本発明は好ましい、より好ましい、および最も好
ましい基のあらゆる組合せを包含することを意図している。
【００２１】 好適な本発明の化合物として： ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−
Ｎ−プロピルベンズアミド、 Ｎ−シクロプロピル−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルメチル）アミノ］ベンズアミド、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
−Ｎ−メチルベンズアミド、 ｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ
］フェニル｝（４−モルホリニル）メタノン、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
，３−オキサゾール−５−イル）アニリン、 １−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ア
ミノ］フェニル｝−１−エタノン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２
−ピラジニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２
−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メ
チルスルホニル）アニリン、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−［１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５
−イル］アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（エ
チルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フル
オロ−２−（メチルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−クロ
ロ−２−（メチルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メチ
ル−２−（メチルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メト
キシ−２−（メチルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−［１
−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アニリンならび
にその医薬上許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
【００２２】 特に好適な本発明の化合物として： Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フル
オロ−２−（メチルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２（１−
エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−［１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５
−イル］アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メ
チルスルホニル）アニリンならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物が挙
げられる。
【００２３】 本明細書において使用される「Ｃ１−３アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、
Ｃ３−６アルケニルなど」とは、示された範囲の炭素原子、例えば１〜３個の炭
素原子を含有する基を示す。特に断りのない限り、かかる基は直鎖または分枝鎖
であってよい。式（Ｉ）のいくつかの化合物に立体中心が存在することは当業者
には明らかである。よって本発明は式（Ｉ）の可能性あるあらゆる立体異性体お
よび幾何異性体を包含し、かつラセミ化合物だけでなく光学活性異性体もまた包
含する。式（Ｉ）の化合物を単一エナンチオマーとして望む場合、最終生成物の
分割によるか、または異性体的に純粋な出発原料もしくはいずれもの便宜な中間
体のいずれかからの立体特異的合成によるかのいずれかでそれは得られる。最終
生成物、中間体または出発原料の分割は当業者には公知の好適な方法により達成
できる。例えば、E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962)によるStereochemistry of Carbon Compounds およびS. H. WilenによるTables of Resolving Agents参照。
さらに、式（Ｉ）の化合物の互変体が生じ得る場合、本発明は化合物のあらゆる
互変位型を包含するものとする。
【００２４】 また本発明の化合物をその医薬上許容される塩または溶媒和物の形でも使用す
ることは当業者には明らかである。式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩と
しては、医薬上許容される無機もしくは有機酸または塩基から形成される一般的
な塩、ならびに第四級アンモニウム酸付加塩が挙げられる。より詳細には、好適
な酸性塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、蟻酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸
、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ
ミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ
酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロン酸(steroic acid)、タンニン酸などが挙
げられる。シュウ酸のような他の酸は、本来医薬上許容されるものではないが、
本発明の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を得る際に中間体として有用
な塩の製造において有用である。より詳細には、好適な塩基性塩の例としては、
ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カ
ルシウム塩、亜鉛塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカ
イン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグ
ルカミン塩およびプロカイン塩が挙げられる。以後、本発明の化合物とは、式（
Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物をいう。
【００２５】 本明細書における「治療」が、予防ならびに確定した疾患または徴候の治療ま
でに及ぶことは当業者には明らかである。さらに、治療に用いるのに必要な本発
明の化合物の量は、治療する病気の性質ならびに患者の年齢および症状によって
様々であるが、最終的には担当医または獣医の判断となろう。しかしながら、一
般的にはヒト成人の治療に使用する用量は典型的には１日当たり０．０２〜５０
００ｍｇの範囲である。所望の用量は、便宜には一回用量にて、または適当な間
隔で投与される分割用量、例えば１日当たり２、３、４またはそれ以上の副用量
として与えられてよい。本発明の化合物は未加工の化学物質として治療的に投与
することは可能であるが、医薬製剤として有効成分を与えることが好ましい。よ
って本発明はさらに式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物を、好ましくはそれに対する１以上の医薬上許容される担体と、所望によ
り他の治療および／または予防成分とともに含有する医薬組成物を提供する。
【００２６】 本発明の製剤としては、特に経口、口内、非経口、経皮、吸入、鼻腔内、経粘
膜、インプラント、または直腸投与用に処方されたものがあるが、経口投与が好
ましい。口内投与用の製剤は、常法により処方された錠剤または飴剤の形態をと
ってよい。経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、結合剤のような通常の賦形剤
（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム
、デンプンの粘液またはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、ラクトース
、糖、マイクロクリスタリンセルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシ
ウムまたはソルビトール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、
ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）またはラウリル硫
酸ナトリウムのような湿潤剤を含有してもよい。錠剤は当技術分野で十分に公知
な方法によりコーティングを行ってもよい。
【００２７】 また本発明の化合物は、例えば水性または油性懸濁剤、水剤、乳剤、シロップ
剤またはエリキシルのような経口液体製剤に混合してもよい。さらにこれらの化
合物を含有する製剤は、使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成する乾燥
製品として提供してもよい。かかる液体製剤は、ソルビトールシロップ、メチル
セルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加
食用脂のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビ
アゴムのような乳化剤；扁桃油、分別ココヤシ油、油性エステル、プロピレング
リコールまたはエチルアルコールのような非水性ビヒクル（食用油を含む）；お
よびメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸のような
防腐剤のような通常の添加剤を含有してもよい。またかかる製剤は、例えばカカ
オ脂または他のグリセリドのような通常の坐剤基剤を含有する坐剤として提供し
てもよい。
【００２８】 さらに本発明の製剤は、注射または持続注入による非経口投与用に処方しても
よい。注射用製剤は油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、水剤、または乳化剤の
ような形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散助剤のよう
な配合剤を含有してもよい。また有効成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば
、滅菌、パイロジェンフリー水）で構成する粉末形態であってもよい。
【００２９】 また本発明の製剤は、デポー製剤として処方してもよい。かかる長時間作用製
剤は埋植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。
よって本発明の化合物は、好適な高分子または疎水性材料（例えば、許容できる
油中のエマルションとして）、イオン交換樹脂または例えば、難溶性塩のような
難溶性誘導体として処方してもよい。
【００３０】 本発明の製剤は、有効成分を０．１〜９９％の間、便宜には錠剤およびカプセ
ル剤については３０〜９５％および液体製剤については３〜５０％を含有しても
よい。
【００３１】 一般に本発明の化合物は、式１で示すようにアニリンと２−（クロロメチル）
イミダゾリン塩酸塩との反応によって製造できる。この反応により塩酸塩が生成
し、これは直接単離してもよいし、または要すれば遊離塩基に、その後に他の塩
の形態に変換することもできる。この反応は約８０〜１４０℃からの温度で、約
１０分〜２４時間、メタノール、エタノール、メトキシエタノール、イソプロパ
ノール、ブタノール、またはフェノールのようなプロトン性溶媒中で行われる。
好ましくはプロトン性溶媒が２−ブタノールまたはイソプロパノールであり、最
も好ましくは２−ブタノールである。好ましい反応温度は９５〜１００℃である
。好ましい反応は３．０〜４．０の範囲のｐＨで行われる。生成物は適当なｐＨ
での水溶液からの抽出、結晶化、またはシリカもしくは塩基性アルミナのいずれ
かでのクロマトグラフィーのような当業者には公知な標準手法により単離できる
。同様の手法、ならびに別の方法は例えば、米国特許第４，４１４，２２３号(C
opp et al.)に見出せる。
【化１４】
【００３２】 芳香族化合物のニトロ基の還元により数多くのアニリンを得ることができる。
ニトロ還元は、例えば式２で示すように公知の方法により達成される。例えば、
M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, Second Edition, ACS Mongra
ph 188,および欧州特許公報ＥＰ００８３９７５Ｂ１(Authony Wolf et al.)参照
。
【化１５】
【００３３】 還元は例えば、以下の１以上の方法により行うことができる： Ａ）エタノールのような不活性溶媒中、周囲温度での５〜１０％パラジウム／木
炭、または酸化白金を用いた触媒水素添加(Hudilicky参照)による。水素は気圧
または高圧、２０〜４０ｐｓｉにおいて、より短い反応時間で、またはヒドラジ
ンまたは蟻酸アンモニウムのような適当な供給源からの転移によって導入しても
よい。例えば、Hudilicky, p.15およびその参考文献参照。
【００３４】 Ｂ）塩化第１錫または錫および塩酸を、ストレートでまたはメタノールのような
不活性溶媒中のいずれかで、約２５〜８０℃において０．５〜１０時間用いて。
例えば、G. Corsi, et al., Boll. Chim. Farm., (1964), 103, 115; J. H. Fin
ley, J. Heterocycl. Chem., (1969), 6, 841; A. Quilico et al., Gazz. Chim
. Ital., (1946), 76, 87;およびM. Khan and J. Poyla, J. Chem. Soc. C., (1
970), 85参照)。
【００３５】 Ｃ）５０％ジオキサン水溶液中の硫化ナトリウムを、約２５〜８０℃において０
．２５〜１時間用いてまたは還流メタノール中の硫化ナトリウムおよび重炭酸ナ
トリウムを１〜１０時間用いて。詳細については、各々、Y. Lin and S. Lang,
Jr., J. Heterocycl. Chem., (1980), 17, 1273およびP. Smith and J. Boyer,
J. Am. Chem. Soc., (1951), 73 2626を参照。
【００３６】 多くのオルト−（イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ま
たはピラゾリル）置換ニトロまたはアミノフェニル中間体は、例えば欧州特許Ｅ
Ｐ００８３９７５Ｂ１(Authony Wolf et al.)に記載されるように製造すること
ができる。
【００３７】 いくつかのオルト−ピリミジニル置換ニトロフェニル中間体は、欧州特許ＥＰ
００８３９７５Ｂ１に記載されたピラゾールと同様に、ヒドラジンの代わりにア
ミジンまたはグアニジンを用いて製造することができる。 オルト−（ピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼピニル、およびテトラ
ゾリル）置換ニトロフェニル中間体は、対応するオルト−ハロニトロフェニル化
合物のハロゲン置換により製造することができる。芳香族求核置換の概説につい
ては、例えばZoltewicz, Top. Curr. Chem., (1975), 59, 33-64参照。
【００３８】 数多くのオルト−（ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フ
リル、チエニル、ピロリルおよび置換フェニル）置換アミノまたはニトロフェニ
ル中間体は、パラジウムにより媒介される、オルト−ハロニトロフェニル誘導体
と適当な硼素酸もしくは錫酸トリアルキル誘導体、またはＢｏｃ保護したオルト
−アミノフェニル硼素酸もしくは錫酸トリアルキル誘導体と適当な相手ハロゲン
化物のいずれかのクロスカップリングにより製造することができる。保護基はそ
の後、標準条件下で除去できる。例えば、Green, Protective Groups in Organi c Synthesis , Second Edition, Wiley and Sons, (1991)参照。パラジウム触媒
によるクロスカップリングの手法については、例えばSnieckus et al., J. Org.
Chem., (1995), 60, 292およびSnieckus et al., Synthesis, (1989), 184参照
。またこれらの中間体の多くは、Ｕｌｌｍａｎカップリングによっても製造する
ことができる。概説については、例えばFanta, Synthesis, (1974), 9-21参照。
アリール−アリール結合を形成する一般的に使用される他の方法は、例えばBrin
gmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1990), 29, 977-991で見つけら
れる。
【００３９】 オルト−オキシムエーテル置換ニトロフェニル誘導体は、標準条件下における
アルコキシルアミンとオルト−ニトロベンズアルデヒドまたはフェニルアルカノ
ン誘導体との縮合により製造することができる。同様の手法についての詳細は、
例えばJencks, J. Am. Chem. Soc., (1959), 81, 475およびProg. Phys. Org. C
hem., (1964), 2, 63-128参照。
【００４０】 オルト位においてアミドで置換されたアニリンは、例えば、R. Jacobs, J. He
terocycl. Chem. (1970), 7, 1337-1345により例示されるように第１または第２
アミンにより無水イサトイン酸 を開くことにより製造することができる。オル
ト位においてヒドラジドで置換されたアニリンは、同様に、例えば、F. Fulop a
nd K. Pihlaja, Org. Prep. Proced. Int., (1991), 23, 377-378により記載さ
れるように置換ヒドラジンにより無水イサトイン酸を開くことにより製造するこ
とができる。
【００４１】 このアプローチは置換無水イサトイン酸を開くことに関して、さらなるフェニ
ル環置換基を有するアニリンに一般化され得る。置換無水イサトイン酸は、例え
ばG. Coppola and H. Schuster, J. Heterocycl. Chem., (1989), 26, 957-964
に記載された手法を用いて、トルエンおよび水酸化ナトリウム水溶液中のホスゲ
ンでの処理により対応する置換２−アミノ安息香酸から製造することができる。
【００４２】 オルト位においてケトンで置換されたアニリンは、例えばハロゲン化アルキル
マグネシウムをアントラニロニトリルに加えた後に水性酸処理を行うなどのいく
つかの経路により製造することができる。この十分に公知の手法の関連例、アミ
ノフェニルイソプロピルケトンの合成は、例えばJ. Robl, Synthesis, (1991),
56-58で見つけることができる。
【００４３】 多くの置換２’−アミノアセトフェノンは、例えばR. Albrecht, Liebigs Ann
. Chem., (1978), 617-626により記載されたように合成することができる。例え
ば、さらなるフェニル環置換基を有するまたは有しない、１−（２−アミノフェ
ニル）−２−（メチルスルホニル）エタノンは、適当なアントラニル酸のエステ
ルをジメチルスルホキシド中のＭｅＳＯ２ＣＨ２Ｎａ溶液で処理をすることによ
り製造することができる。
【００４４】 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（ア
ルキルスルホニル）アニリンは、例えば一般的な経路によってＣＭＩおよび適当
な２−（アルキルスルホニル）アニリンから製造することができる。また、さら
なるフェニル環置換基を有するまたは有しない、Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（アルキルスルホニル）アニリンは、
例えば硫化物をスルホンへと酸化するのに一般に使用される、例えばｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸またはペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（登録商標）
, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin）をはじめとする種々のオキシ
ダントを用いる、例えば対応するＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イルメチル）−２−（アルキルチオ）アニリンの酸化により製造すること
ができる。
【００４５】 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（ア
ルキルチオ）アニリンは、例えば一般的な経路によってＣＭＩおよび適当な２−
（アルキルチオ）アニリンから製造することができる。１当量のオキシダントで
慎重に処理することにより対応するＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルメチル）−２−（アルキルチオ）アニリンからＮ−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（アルキルスルフィニル）
アニリンを製造することができる。エナンチオマーは、分取キラルカラムクロマ
トグラフィーにより分離できる。
【００４６】 ２−（アルキルスルホニル）アニリンは、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用
いる、対応する２−（アルキルチオ）アニリンの酸化により製造することができ
る。また、２−（アルキルスルホニル）アニリンは、対応する２−（アルキルス
ルホニル）ニトロベンゼンの還元により製造することができる。２−（アルキル
スルホニル）ニトロベンゼンは、対応する２−ニトロフェニルスルホニルクロリ
ドから誘導される２−ニトロフェニルスルフィン酸塩のアルキル化などのいくつ
かの経路により製造することができる。フェニルスルフィン酸塩のアルキル化の
いくつかの例がA. Goldberg and D. Besly, J. Chem. Soc., 1945, 566-571によ
り記載されている。
【００４７】 ２−（アルキルチオ）アニリンは、ハロゲン化アルキルまたは他の適当なアル
キル親電子物質による２−メルカプトアニリンのアルキル化などのいくつかの経
路により製造することができる。チオエーテル形成については、Peach in Patai
, The Chemistry of the Thiol Group, pt. 2; Wiley: New York, 721-735 (197
4)により概説されている。また、２−（アルキルチオ）アニリンは、B. McKittr
ick, et al., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 2151-2163により記載されるよ
うに適当なトリフルオロアセトアニリドのオルト−メタル化の後に二硫化アルキ
ルによりクエンチして水性塩基によりトリフルオロアセチル基を除去することに
より製造してもよい。また２−（アルキルチオ）アニリンは、J. Slade, et al.
, J. Med. Chem., 1985, 28, 1517-1521により記載されるようにメルカプタンを
オルト−ハロニトロベンゼン（オルト−フルオロニトロベンゼンが特に好適であ
る）に加えた後に標準条件下でニトロ基を還元することによっても製造し得る。
【００４８】 いくつかの２−メルカプトアニリンは、R. Gupta, et al., J. Heterocycl. C
hem., 1980, 17, 1325-1327およびT. Aotsuka, et al., Chem. Pharm. Bull., 1
994,42, 1264-1271により記載されるように適当なベンゾチアゾールのアルカリ
加水分解により製造することができる。
【００４９】 ｏ−アミノ−Ｎ−アルキルベンゼンスルホンアミドは、アルキルアミンと適当
なｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドとの反応後に標準条件下でニトロ基を
還元することによっても製造することができる。この一般的な２段階アプローチ
は、A. Beckwith and G. Meijs, J. Org. Chem. 1987, 52, 1922-1930、および
Ｃ．Mayfield and J. DeRuiter, J. Med. Chem. 1987, 30, 1595-1598により例
示される。
【００５０】
【実施例】
以下の実施例は本発明のいくつかの特定の化合物の合成を挙げて、一般法を例
示するものである。よって以下の実施例は本明細書において意図される本発明の
範囲を限定するものではない。
【００５１】２−（クロロメチル）−２−イミダゾリン塩酸塩（“ＣＭＩ”） Klarer and Urech; ［Helv. Chim. Acta, 1944, 27, 1762-1773］の方法に従
って製造されるこの中間体は、ＮＭＲにより１８〜２５モル％のＮＨ４Ｃｌを含
有していることがわかった。この材料は以下の試験において使用する；２−（ク
ロロメチル）−２−イミダゾリン塩酸塩は一般にＣＭＩと呼ばれる。 またこの材料は次のように精製もできる。ＮＭＲにより１８モル％のＮＨ４Ｃ
ｌであったＣＭＩ ８．５ｇのサンプルを氷冷１Ｎ ＮａＯＨ７５ｍＬで処理し
た。この溶液をＮａＣｌで飽和させてＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、およびＥｔ２Ｏ
で抽出した。合した抽出物を乾燥させ、蒸発させて白色の固体５．７５ｇを得た
。この遊離塩基をＥｔ２Ｏ １００ｍＬに溶解してジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ
２０ｍＬで処理した。白色の沈殿が生成した。このスラリーを一晩冷凍庫に置
いた。ＣＭＩ−ＨＣｌを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、デシケーター中、家庭用真
空装置下で乾燥させて、ＮＭＲにより極めて純度の高い白色の固体７．１４ｇを
得た。
【００５２】ＣＭＩカップリングの一般法 一般に、この反応はメタノール、エタノール、メトキシエタノール、イソプロ
パノール、ブタノール、またはフェノールのようなプロティックな溶媒中で、要
すれば、約８０〜１５０℃からの温度において、１０分〜２４時間行われる。典
型的には、２当量のアニリンを使用する（２，６−イウチジンのような塩基を加
える場合はより量を少なくする）。生成物は、適当なｐＨにおける水溶液からの
抽出、結晶化、および／またはシリカまたは塩基性アルミナのいずれかでのクロ
マトグラフィーのような当業者には公知の標準手法により単離できる。多くの場
合、生成物は塩酸塩またはフマル酸塩誘導体のような適当な酸付加塩に変換され
る。同様の手法、ならびに別の経路については米国特許第４，４１４，２２３号
で見出せる。
【００５３】実施例１ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メチ ルスルホニル）アニリンフマル酸塩 窒素雰囲気下、２−メチルメルカプトアニリン（２７．９ｇ、２００ｍｍｏｌ
）、ＣＭＩ（１３．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）、およびフェノール（１０ｇ）を丸底
フラスコ中で混合し、１２０℃の油浴中、磁気攪拌しながら浸漬した。７０分後
、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（
５００ｍＬ）を加えて十分に混合した。有機相を廃棄し、水性相を４より大きい
容量の酢酸エチル（各１００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加
えた後に１０Ｎ 水酸化ナトリウム（９ｍＬ）をゆっくりと加えて攪拌混合物と
した。酢酸エチル相は廃棄した。１０Ｎ 水酸化ナトリウム（１３ｍＬ）を加え
、混合物を酢酸エチル（各１００ｍＬ）で４回抽出した。合した抽出物を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させてＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルメチル）−２−（メチルチオ）アニリン（１６．８ｇ、８７％）を
得た。
【００５４】 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メ
チルチオ）アニリン（１６．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）
中に攪拌して氷浴で冷却した。メタノール（２００ｍＬ）中のｍ−クロロペルオ
キシ安息香酸（７０重量％の３７ｇ）の溶液を１時間にわたって滴下した（この
際、混合物の温度を２８℃より低く維持した）。２０分後、さらなるｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸（２．０ｇ）を加えて攪拌を２０分間続けた。反応混合物を
真空還元してスラリー（−４０ｍＬ容量）にし、水（２５０ｍＬ）および酢酸エ
チル（２５０ｍＬ）で希釈して１０Ｎ 水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）で処理し
た。酢酸エチル相および５回のさらなる酢酸エチル抽出物（各１００ｍＬ）を合
して０．１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。水性相にさらなる１０Ｎ 水
酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、２回の酢酸エチル抽出物（各１００ｍＬ）
を回収し、０．１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して酢酸エチル相を全て合し
た。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、蒸発させてＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルメチル）−２−（メチルスルホニル）アニリン（１２．３ｇ、
４８．５ｍｍｏｌ）を得、これを酢酸エチル（４５０ｍＬ）に溶解した。フマル
酸（５．６ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メチルスル
ホニル）アニリンの酢酸エチル溶液を迅速に攪拌したフマル酸のメタノール溶液
に加えた。混合物を４℃で１６時間置き、得られた結晶を回収し、真空乾燥させ
てフマル酸塩としてＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
チル）−２−（メチルスルホニル）アニリン（１２．８ｇ、４５％）を得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (brs); 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.49 (
dd, JAB=7.5 Hz, JAC=7.5 Hz, 1H); 6.85 (dd, JAB=7.5 Hz, JAC=7.5 Hz, 1H);
6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.73 (t, J=5.8 Hz, 1H); 6.46 (s, 2H); 4.36 (d, J
=5.5 Hz, 2H); 3.73 (s, 4H); 3.19 (s, 3H). 13C NMR 168.5,167.7,145.5,135.
4,135.1,129.5,122.2,116.9, 112.4,45.6,42.6,42.6. 質量スペクトル 254 (100
%) (M+H); 184 (85%) (M+H-70)。 元素分析値：Cl5Hl9N3SO6についての計算値：C 48.77, H 5.18, N 11.38, S 8.6
8 実測値：C 48.86, H 5.17, N 11.27, S 8.73. IR (KBr) (cm-1) 3348,3088,29
33,2786,2670,1698,1598, 1518,1462,1368,1285,1132,1047,754,646,520。
【００５５】実施例２ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（エチ ルスルホニル）アニリンフマル酸塩 ２−アミノチオフェノール（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ、Lancaster Synthesis
Inc., Windham, New Hampshire）を乾燥エタノール（１００ｍＬ）中に攪拌して
氷浴で冷却した。ｔ−ブトキシドカリウム（４．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少量ず
つ１５分間にわたって加え、混合物をさらに４５分間攪拌した。ヨウ化エチル（
３．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下し、混合物を室温まで加
温して４５分間攪拌した。混合物を濾過して濾液を真空乾固した。得られた残渣
をジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理して濾過し、さらに得られた濾液を真空
乾固して２−（エチルチオ）アニリン（５．２ｇ）を得た。
【００５６】 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（エ
チルチオ）アニリンを２−（エチルチオ）アニリンおよびＣＭＩから製造して酸
化させ、得られたスルホンを実施例１に記載の一般法を用いて単離してフマル酸
塩としてＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２
−（エチルスルホニル）アニリンを得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (brs); 7.60 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.50 (
dd, JAB=7.5 Hz, JAC=7.5 Hz, 1H); 6.85 (dd, JAB=7.5 Hz, JAC=7.5 Hz, 1H);
6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.73 (t, J=5.8 Hz, 1H); 6.46 (s, 2H); 4.23 (d, J
=5.5 Hz, 2H); 3.70 (s, 4H); 3.28 (q, J=7.3 Hz, 2H); 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3
H). 質量スペクトル 268 (50%) (M+H); 198 (100%) (M+H-70)。
【００５７】実施例３ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（イソ プロピルスルホニル）アニリンフマル酸塩 実施例１に記載の一般法を用いてＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルメチル）−２−（イソプロピルスルホニル）アニリンを製造し、フ
マル酸塩として単離した。合成に使用する２−（イソプロピルチオ）アニリンは
、実施例２に記載の方法を用いて２−アミノチオフェノールおよびヨウ化イソプ
ロピルから製造した。
【００５８】実施例４ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−フルオ ロ−６−（メチルスルホニル）アニリンフマル酸塩 ２，６−ジフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をエタノー
ル（１０ｍＬ）中に攪拌し、メチルメルカプタンナトリウム（０．４４ｇ、６．
３ｍｍｏｌ）により、数回に分けて５分間にわたって処理した。２時間攪拌した
後、混合物を蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（７０％ヘキサン：
３０％酢酸エチル）に付して２−メチルメルカプト−６−フルオロニトロベンゼ
ン（約１．０ｇを）得た。これを５％パラジウム／炭素（０．３ｇ）および水素
（５０ｐｓｉ）を用いて２時間、エタノール（３０ｍＬ）中で還元した。触媒を
セライトで濾過して除去し、溶媒を蒸発させて２−フルオロ−６−（メチルチオ
）ベンゼンアミン（０．６９ｇ）を得た。
【００５９】 実施例１に記載の２段階手法を用いて２−フルオロ−６−（メチルチオ）ベン
ゼンアミンからＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル
）−２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）アニリンを製造してフマル酸塩と
して単離した。
【００６０】実施例５ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−フルオ ロ−２−（メチルスルホニル）アニリンフマル酸塩 ２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾール（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）
を１０Ｎ ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）中に攪拌して１２０℃まで加熱した。２時間
後、混合物を冷却し、酢酸（−７０ｍＬ）で処理して混合物のｐＨを４．０に調
整した。得られた沈殿を回収し、３容量の水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥さ
せて、次の段階での使用に好適な２−アミノ−５−フルオロチオフェノール５．
５ｇを得た。
【００６１】 実施例２の２−（エチルチオ）アニリンの製造に使用したものと同様の条件下
で２−アミノ−５−フルオロチオフェノールをヨウ化メチルでアルキル化して２
−メチルチオ−４−フルオロアニリンを得た。
【００６２】 実施例１に記載の２段階手法を用いて２−メチルチオ−４−フルオロアニリン
からＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−フ
ルオロ−２−（プロピルメルカプト）アニリンを製造してフマル酸塩として単離
した。
【００６３】実施例６ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（プロ ピルスルホニル）アニリン塩酸塩 ハイドロサルファイト（５０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（
３５ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）中、８０℃まで加熱した。２−ニ
トロベンゼンスルホニル塩化物（４７ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を数回に分けて９０
分間にわたって加え、混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いで周囲温度まで冷却
した。得られた固体を回収し、氷水で洗浄し、真空乾燥させて中間体スルフィン
酸（未精製収量２８．６ｇ）を得た。スルフィン酸（９．５ｇ）を重炭酸ナトリ
ウム（１１ｇ）、水（５ｍＬ）および１−ブロモプロパン（９．８ｍＬ）で処理
した。混合物を攪拌し、さらに水１５ｍＬを１時間にわたって加えた。混合物を
窒素下、９０℃まで加熱し、１６時間攪拌した。冷却後、混合物をトルエン（３
×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を蒸発させて未精製の１−ニトロ−２−（プロ
ピルスルホニル）ベンゼン（０．６ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー
（７：１ ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）により生成物を得た（０．３４ｇ）。 １−ニトロ−２−（プロピルスルホニル）ベンゼン（０．３４、１．７ｍｍｏ
ｌ）を水素（５０ｐｓｉ）および５％Ｐｄ／炭素（０．１ｇ）により１時間、エ
タノール（５０ｍＬ）中で還元し、濾過して蒸発させた後、２−（プロピルスル
ホニル）ベンゼンアミン（０．２９ｇ）を得た。
【００６４】 ＣＭＩカップリングの一般法を用いて２−（プロピルスルホニル）ベンゼンア
ミンとＣＭＩとを反応させてＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルメチル）−２−（プロピルスルホニル）アニリンを得た。ジオキサン中の
１当量の４Ｎ ＨＣｌを使用して塩酸塩を生成した。
【００６５】実施例７ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−フルオ ロ−２−（メチルスルホニル）アニリンフマル酸塩 Ｎ−（２−メチルチオ−３−フルオロフェニル）トリフルオロアセトアミド（
２．３６ｇ未精製、９．３３ｍｍｏｌ、McKittrick, J. Het. Chem. 1990, 27,
2151-2163により記載されるように製造した）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解
し、固体水酸化カリウム（１．５７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加
えた。混合物を加熱還流した。１．５時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧蒸
発により溶媒の容量を５ｍＬまで減らした。残渣を脱イオン水（３０ｍＬ）に溶
解し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合し、塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発により揮発性物
質を除去した。生成物をヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製した。３−フルオロ−２−（メチルチオ）アニリン１．
２ｇを単離した。
【００６６】 実施例１に記載の２段階手法を用いて３−フルオロ−２−（メチルチオ）アニ
リンからＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３
−フルオロ−２−（メチルスルホニル）アニリンを製造してフマル酸塩として単
離した。
【００６７】実施例８ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオ ロ−２−（メチルスルホニル）アニリンフマル酸塩 ５−フルオロ−２−メチルベンゾチアゾールにエチレングリコールおよび１０
Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を加えて加熱し、得られたチオールを実施例５に記載
のものと同様の手法を用いてメチル化して５−フルオロ−２−（メチルチオ）ア
ニリンを得た。 実施例１に記載の２段階手法を用いて５−フルオロ−２−（メチルチオ）アニ
リンからＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５
−フルオロ−２−（メチルスルホニル）アニリンを製造してフマル酸塩として単
離した。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J1=6. 6 Hz, J2=8.8 Hz, 1H); 6.91
(br s, 1H); 6.63-6.68 (m, 2H); 6.48 (s, 2H); 4.23 (d, J=5. 3 Hz, 2H); 3.
67 (s, 4H); 3.19 (s, 3H). 質量スペクトル 272 (100%) (M+H); 193 (90%)。
【００６８】実施例９ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メトキ シ−２−（メチルスルホニル）アニリンフマル酸塩 実施例８に記載の手法を用いて５−メトキシ−２−メチルベンゾチアゾールか
らＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メト
キシ−２−（メチルスルホニル）アニリンフマル酸塩を製造して単離した。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.15 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.82 (s, 3H),
4.25 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.23 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 6.45 (br dd, J=8.9 Hz
, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.74 (br t, J=5. 3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.9
Hz, 1H). 質量スペクトル 284 (90%) (M+H)。
【００６９】実施例１０ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メチル −２−（メチルスルホニル）アニリンフマル酸塩 実施例８に記載の手法を用いて２，５−ジメチルベンゾチアゾールからＮ−（
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メチル−２−
（メチルスルホニル）アニリンフマル酸塩を製造して単離した。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.62-6.68 (m, 3H);
6.47 (s, 2H); 4.26 (br s, 2H); 3.71 (s, 4H); 3.17 (s, 3H); 2.30 (s, 3H).
質量スペクトル 268 (100%) (M+H)。
【００７０】実施例１１ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メチ ルスルフィニル）アニリン塩酸塩 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メ
チルチオ）アニリン（３２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、実施例１に記載されるよ
うに製造した）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に攪拌してｍ−クロロペルオキシ
安息香酸（７０重量％の３５ｍｇ）で処理した。１５分後、混合物を蒸発させ、
エーテル（２ｍＬ）、メタノール３滴、次いでエーテル中の１Ｎ ＨＣｌ（０．
２ｍＬ）で処理した。得られた沈殿を回収し、エーテル（１ｍＬ）で洗浄してＮ
−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メチル
スルフィニル）アニリン塩酸塩（３０ｍｇ）を得た。
【００７１】実施例１２ （−）−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２ −（メチルスルフィニル）アニリンフマル酸塩 実施例１１で製造したＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルメチル）−２−（メチルスルフィニル）アニリン塩酸塩のエナンチオマー混合
物のサンプルを遊離塩基に変換し、ヘキサン中エタノール（８％ｖ／ｖ）とジイ
シプロピルエチルアミン（０．２％ｖ／ｖ）の溶離剤混合物を用い、流速８ｍｌ
／分においてＤａｉｃｅｌ ＯＤカラム（２１．５×２５０ｍｍ）によるクロマ
トグラフィーに付した。早く溶出したエナンチオマー（２２．５分）をそのフマ
ル酸塩に変換し、メタノール中においてその旋光性を測定して（−）−Ｎ−（４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メチルスルフ
ィニル）アニリンであることを確認した。
【００７２】実施例１３ （＋）−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２ −（メチルスルフィニル）アニリンフマル酸塩 実施例１２で後から溶出したエナンチオマー（２４分）をそのフマル酸塩に変
換し、メタノール中においてその旋光性を測定して（＋）−Ｎ−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メチルスルフィニル）ア
ニリンであることを確認した。
【００７３】実施例１４ １−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ ノ］フェニル｝−２−（メチルスルホニル）−１−エタノン ジメチルスルホン（１２０ｇ、１．２８ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）中
に攪拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の４８ｇ）を少量ずつ加えて
混合物を６０℃まで加熱した。アントラニル酸メチル（４８．３ｇ、０．３２ｍ
ｏｌ）を３時間にわたって滴下した（この際、温度を１００℃まで高めた。）。
この混合物を氷（５００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注いで混合物を
４℃で一晩置いた。混合物をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出し、合し
た抽出物を飽和重炭酸塩（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）て
８００ｍＬ容量まで減らした。生成した固体を濾過により除去した。濾液を８０
ｍＬ容量まで減らした。得られた固体を回収し、少量のジクロロメタンで洗浄し
た。固体をクロロホルムで再結晶化して１−（２−アミノフェニル）−２−（メ
チルスルホニル）エタノン（２４ｇ）を得た。
【００７４】 ＣＭＩカップリングの一般法を用いて１−（２−アミノフェニル）−２−（メ
チルスルホニル）エタノンおよびＣＭＩから１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−２−（メチルスル
ホニル）−１−エタノンを製造した。
【００７５】実施例１５ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール− ２−イルメチル）アミノ］ベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法を用いて２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベン
ズアミド(Trans World Chemicals)とＣＭＩとを反応させてＮ−（ｔｅｒｔ−ブ
チル）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ア
ミノ］ベンズアミドを得た。
【００７６】実施例１６ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−メチル
ベンズアミドとＣＭＩとを反応させて２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩を得た。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 2.74 (d, J=4.3 Hz, 3H), 3.80 (s, 4H), 4.34
(d, J=6.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=7.5 Hz, 7.5 Hz,
1H), 7.30 (dd, J=7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (br t
, J=6.1 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.07 (br s, 2H). 質量スペクトル 233 (95%
) (M+H)。
【００７７】実施例１７ ｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ フェニル｝（１−ピロリジニル）メタノンフマル酸塩 ピロリジン（２．４６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（
２５ｍＬ）中の無水イサトイン酸（３．７６ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）に滴下し
た。窒素雰囲気下、この溶液を室温で１．５時間攪拌した。減圧蒸発により揮発
性物質を除去した。残渣をトルエン（５０ｍＬ）でスラリーにし、減圧蒸発（２
×）により揮発性物質を除去した。残渣を温トルエンに溶解した後、室温まで冷
却した。溶液を１６時間冷凍庫に置いて沈殿が生成した。沈殿を濾過し、乾燥さ
せて未精製の１−（２−アミノベンゾイル）−ピロリジン３．０５ｇを得た。未
精製の物質（２．６５ｇ）をヘキサン中５〜２０％酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。最も適した画分を合せ、減圧
蒸発により揮発性物質を除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し
、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して１−
（２−アミノベンゾイル）−ピロリジン１．３５ｇを得た。
【００７８】 ＣＭＩカップリングの一般法を用いて１−（２−アミノベンゾイル）−ピロリ
ジンおよびＣＭＩから｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イルメチル）アミノ］フェニル｝（１−ピロリジニル）メタノンのフマル酸塩を
製造した。
【００７９】実施例１８ Ｎ−ブチル−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル ）アミノ］ベンズアミド塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−ブチル
ベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてブチルアミンおよび無水イサト
イン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させてＮ−ブチル−２−［（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンズアミドを得て塩
酸塩として単離した。
【００８０】実施例１９ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−メチルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてＮ−メチル
イソプロピルアミンおよび無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応さ
せて２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ
］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
【００８１】実施例２０ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−メチル
−Ｎ−プロピルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてＮ−メチルプロ
ピルアミンおよび無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて２−
［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−
メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドを得た。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0.77 (br s, 3H), 1.50 (br s, 2H), 2.87 (br
s, 3H), 3.24 (br s, 2H) (D2Oの付加時に認められた共鳴), 3.42 (s, 4H), 3.
73 (d, J=4.6 Hz, 2H), 5.53 (m, 1H), 6.61 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.2 Hz, 1H)
, 7.18 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H). 質量スペクトル 275 (25%) (M+H)。
【００８２】実施例２１ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−プロピルベンズアミド塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−プロピ
ルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてプロピルアミンおよび無水イ
サトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて２−［（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−プロピルベンズアミドを
得て塩酸塩として単離した。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.52 (m, 2H), 3.17
(m, 2H), 3.80 (s, 4H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.3 Hz, 1H),
6.70 (dd, J=7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.61 (
d, J=7.5 Hz, 1H), 8.23 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 8.43 (br t, J=5.3 Hz, 1H),
10.07 (br s, 2H). 質量スペクトル 261 (90%) (M+H)。
【００８３】実施例２２ Ｎ−アリル−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル ）アミノ］ベンズアミド塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いてＮ−アリル−２−アミノ
ベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてアリルアミンおよび無水イサト
イン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させてＮ−アリル−２−［（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンズアミドを得て塩
酸塩として単離した。
【００８４】実施例２３ ｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ フェニル｝（１−ピペリジニル）メタノン ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２−アミノベンゾ
イル）ピペリジン(実施例１７に記載の方法を用いてピペリジンおよび無水イサ
トイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて｛２−［（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝（１−ピペリジニル
）メタノンを得た。
【００８５】実施例２４ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−（１−エチルプロピル）ベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−（１−
エチルプロピル）ベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いて１−エチルプ
ロピルアミンおよび無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて２
−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ
−（１−エチルプロピル）ベンズアミドを得た。
【００８６】実施例２５ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−（２−
メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いて
Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミンおよび無水イサトイン酸から製造した
)とＣＭＩとを反応させて２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミ
ドを得た。
【００８７】実施例２６ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−イソプロピルベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−イソプ
ロピルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてイソプロピルアミンおよ
び無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて２−［（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−イソプロピルベ
ンズアミドを得た。
【００８８】実施例２７ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−（２−
ヒドロキシプロピル）ベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いて１−アミ
ノ−２−プロパノールおよび無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応
させて２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ
ノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドを得て塩酸塩として単離し
た。
【００８９】実施例２８ Ｎ−シクロプロピル−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ルメチル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−シクロ
プロピルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてシクロプロピルアミン
および無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させてＮ−シクロプロ
ピル−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ
ノ］ベンズアミドを得て塩酸塩として単離した。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 0.56 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 2.81 (m, 1H),
3.80 (s, 4H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.67 (dd,
J=7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=7.6 Hz, 7.6Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.5 Hz
, 1H), 8.22 (br t, J=6. 0 Hz, 1H), 8.38 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 10.05 (br
s, 2H). 質量スペクトル 259 (95%) (M+H)。
【００９０】実施例２９ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてジメチルアミン［テトラ
ヒドロフラン中２Ｍ］および無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応
させて２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ
ノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。
【００９１】実施例３０ ｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ フェニル｝（４−モルホリニル）メタノン ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２−アミノベンゾ
イル）モルホリン(実施例１７に記載の方法を用いてモルホリンおよび無水イサ
トイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて｛２−［（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝（４−モルホリニル
）メタノンを得た。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.43 (br s, 8H), 3.59 (m, 4H), 3.75 (d, J=
4.7 Hz, 2H), 5.69 (br t, J=4.7 Hz, 1H), 6.62 (m, 2H), 7.05 (d, I=7.4 Hz,
1H), 7.21 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H). 質量スペクトル 289 (70%) (M+H)。
【００９２】実施例３１ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−ペンチルベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−ペンチ
ルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてアミルアミンおよび無水イサ
トイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて２−［（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−ペンチルベンズアミドを得
た。
【００９３】実施例３２ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−エチルベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−エチル
ベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてエチルアミン［テトラヒドロフ
ラン中２Ｍ］および無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて２
−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ
−エチルベンズアミドを得た。
【００９４】実施例３３ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−エチル
−Ｎ−プロピルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてＮ−エチルプロ
ピルアミンおよび無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて２−
［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−
エチル−Ｎ−プロピルベンズアミドを得た。
【００９５】実施例３４ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドフマル酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジ
エチルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてジエチルアミンおよび無
水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて２−［（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズ
アミドを得てフマル酸塩として単離した。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.08 (br s, 6H), 3.30 (br s, 4H), 3.70 (s,
4H), 4.13 (d, J=5.6 Hz, 2H), 5.66 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 6
.64 (d, J=8. 2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=6.7
Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H). 質量スペクトル 275 (40%) (M+H)
。
【００９６】実施例３５ Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−プロピルベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−（シク
ロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用
いてＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミンおよび無水イサトイン酸から製造
した)とＣＭＩとを反応させてＮ−（シクロプロピルメチル）−２−［（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−プロピルベ
ンズアミドを得た。
【００９７】実施例３６ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてＮ−エチルメチル
アミンおよび無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させて２−［（
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 1.07 (m, 3H), 2.88 (br s, 3H), 3.32 (br s,
2H)。
【００９８】 （この共鳴は、２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ
ル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミドに関して確証を得た先例
に基づき、水のピークと一致すると考えられる）、 3.43 (s, 4H), 3.74 (d, J=4.9 Hz, 2H), 5.54 (m, 1H), 6.61 (m, 3H), 7.01 (
d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, I=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H). 質量スペクトル 261 (8
%) (M+H)。
【００９９】実施例３７ Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２ −イルメチル）アミノ］ベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−ｓｅｃ
−ブチルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてｓｅｃ−ブチルアミン
および無水イサトイン酸から製造した)とＣＭＩとを反応させてＮ−（ｓｅｃ−
ブチル）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）
アミノ］ベンズアミドを得た。
【０１００】実施例３８ Ｎ−ブチル−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル ）アミノ］−５−フルオロベンズアミド塩酸塩 ２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１．９１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃まで冷却し
た。ホスゲン（トルエン中２０％溶液の１０ｍＬ）を滴下した。添加完了後に、
濃縮スラリーを室温まで加温した。沈殿を濾別して脱イオン水（２×５０ｍＬ）
ですすいだ。沈殿をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でスラリーにし、濾過し、減
圧乾燥させて６−フルオロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）
−ジオン ２．０４ｇを得た。
【０１０１】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−ブチル
−５−フルオロベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてブチルアミンお
よび６−フルオロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
から製造した)とＣＭＩとを反応させてＮ−ブチル−２−［（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−５−フルオロベンズアミド
を得て塩酸塩として単離した。
【０１０２】実施例３９ Ｎ−シクロプロピル−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ルメチル）アミノ］−５−フルオロベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−シクロ
プロピル−５−フルオロベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてシクロ
プロピルアミンおよび６−フルオロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４
（１Ｈ）−ジオンから製造した)とＣＭＩとを反応させてＮ−シクロプロピル−
２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−
５−フルオロベンズアミドを得た。
【０１０３】実施例４０ Ｎ−シクロプロピル−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ルメチル）アミノ］−６−メチルベンズアミド 実施例３８に記載の方法を用いて２−アミノ−６−メチル安息香酸から５−メ
チル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンを製造した。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−シクロ
プロピル−６−メチルベンズアミド(実施例１７に記載の方法を用いてシクロプ
ロピルアミンおよび５−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１
Ｈ）−ジオンから製造した)とＣＭＩとを反応させてＮ−シクロプロピル−２−
［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−６−
メチルベンズアミドを得た。
【０１０４】実施例４１ ｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ −６−フルオロフェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン 実施例３８に記載の方法を用いて２−アミノ−６−フルオロ安息香酸から５−
フルオロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンを製造し
た。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて｛２−アミノ−６−フル
オロフェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン(実施例１７に記載の方法を用い
てピロリジンおよび５−フルオロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（
１Ｈ）−ジオンから製造した)とＣＭＩとを反応させて｛２−［（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−６−フルオロフェニル
｝（１−ピロリジニル）メタノンを得た。
【０１０５】実施例４２ ｛４−クロロ−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）アミノ］フェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン 実施例３８に記載の方法を用いて２−アミノ−４−クロロ安息香酸から７−ク
ロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンを製造した。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて（２−アミノ−４−クロ
ロフェニル）（１−ピロリジニル）メタノン(実施例１７に記載の方法を用いて
ピロリジンおよび７−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ
）−ジオンから製造した)とＣＭＩとを反応させて｛４−クロロ−２−［（４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝（１
−ピロリジニル）メタノンを得た。
【０１０６】実施例４３ ｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ −４−メチルフェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン 実施例３８に記載の方法を用いて２−アミノ−４−メチル安息香酸から７−メ
チル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンを製造した。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて（２−アミノ−４−メチ
ルフェニル）（１−ピロリジニル）メタノン(実施例１７に記載の方法を用いて
ピロリジンおよび７−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ
）−ジオンから製造した)とＣＭＩとを反応させて｛２−［（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−メチルフェニル｝（１
−ピロリジニル）メタノンを得た。
【０１０７】実施例４４ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンゾヒドラジド塩酸塩 無水イサトイン酸（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、無水エタノール３５ｍＬ
および無水１，１−ジメチルヒドラジン（２．５６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を
２時間還流した。揮発性物質を真空除去した。残渣をジクロロメタン中５〜１０
％メタノールを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。真空濃縮により２−アミノ安息香酸Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジド１．６０
ｇを得た。
【０１０８】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ安息香酸Ｎ’
，Ｎ’−ジメチルヒドラジドとＣＭＩとを反応させて２−［（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベン
ゾヒドラジドを得て塩酸塩として単離した。
【０１０９】実施例４５ Ｎ’−アセチル−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ チル）アミノ］ベンゾヒドラジド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いてアントラニル酸Ｎ’−ア
セチルヒドラジド（実施例４４に記載の方法を用いて酢酸ヒドラジドおよび無水
イサトイン酸から製造した）とＣＭＩとを反応させてＮ’−アセチル−２−［（
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンゾヒド
ラジドを得た。
【０１１０】実施例４６ Ｎ’−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ア ミノ］ベンゾイル｝メタンスルホノヒドラジド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−アントラニロイル−
２−（メチルスルホニル）ヒドラジン（実施例４４に記載の方法を用いてメタン
スルホニルヒドラジド［Lancaster Synthesis, Windham, New Hampshire］およ
び無水イサトイン酸から製造した）とＣＭＩとを反応させてＮ’−｛２−［（４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンゾイル｝
メタンスルホノヒドラジドを得た。
【０１１１】実施例４７ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾヒドラジド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ’−（２
，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾヒドラジド（実施例４４に記載の方法を
用いて２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジンおよび無水イサトイン酸から
製造した）とＣＭＩとを反応させて２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ベンゾヒドラジドを得た。
【０１１２】実施例４８ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ’−モルホリノベンズアミド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−モルホ
リノベンズアミド（実施例４４に記載の方法を用いて４−アミノモルホリンおよ
び無水イサトイン酸から製造した）とＣＭＩとを反応させて２−［（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ’−モルホリノベ
ンズアミドを得た。
【０１１３】実施例４９ Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール −２−イルメチル）アミノ］ベンゾヒドラジド ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ’−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）ベンゾヒドラジド（実施例４４に記載の方法を用いてｔｅｒｔ
−ブチルヒドラジンおよび無水イサトイン酸から製造した）とＣＭＩとを反応さ
せてＮ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメチル）アミノ］ベンゾヒドラジドを得た。
【０１１４】実施例５０ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドフマル酸塩 ２−ニトロベンゼンスルホニル塩化物（２５ｇ、０．１１３ｍｏｌ）およびジ
クロロメタン（４５０ｍＬ）の溶液にテトラヒドロフラン（６８ｍＬ）中の２Ｍ
メチルアミンを４℃で滴下した。混合物を、氷浴を融解しながら一晩攪拌した。
さらにテトラヒドロフラン（９７ｍＬ）中の２Ｍメチルアミンを加えて反応物を
１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルム（５００ｍＬ
）に溶解して重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。水性相をク
ロロホルム（２５０ｍＬ）で抽出し、全てのクロロホルム相を合せ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させて濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン中０〜４
％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してＮ−メチル
−２−ニトロベンゼンスルホンアミド２２．６３ｇを得た。
【０１１５】 Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ
）、１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ）および無水エタノール（３０ｍＬ）
をＰａｒｒボトルに入れ、そのボトルを窒素雰囲気下（４５ｐｓｉ）、Ｐａｒｒ
装置に置いて１時間振盪した。Ｐａｒｒボトルを真空にして窒素でフラッシュし
た後、混合物を使い捨てシリンジフィルターで濾過した。濾液を真空濃縮して２
−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド０．８１ｇを得た。 ２−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを実施例１に記載の一般法を
用いてＣＭＩで処理してフマル酸塩として２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを
得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (dd, JAB=1.4 Hz, JAC=7.9 Hz, 1H); 7.42
(dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H); 6.79 (dd, J=7.5 Hz, J=7.5 Hz, 1H) 6.74 (d,
J=8.4 Hz, 1H); 6.52 (t, J=5.8 Hz, 1H); 6.45 (s, 2H); 4.26 (d, J=5.8 Hz,
2H); 3.70 (s, 4H); 2.33 (s, 3H)。 質量スペクトル 269 (100%) (M+H); 199 (100) (M+H-70)。
【０１１６】実施例５１ ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］− Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミドフマル酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２−アミノ−Ｎ−エチル
ベンゼンスルホンアミド（実施例５０に記載の方法を用いて２−ニトロベンゼン
スルホニル塩化物およびエチルアミンから製造した）とＣＭＩとを反応させて２
−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ
−メチルベンゼンスルホンアミドを得てフマル酸塩として単離した。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (dd, JAB=1.4 Hz, JAC=7.9 Hz, 1H); 7.41
(dd, J=7.5 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 6.78 (m, 2H); 6.48 (m, 3H); 4.25 (d, J=5.
8 Hz, 2H); 3.7 (s, 4H); 2.70 (q, J=7.2 Hz, 2H); 0.90 (t, J=7.1 Hz, 3H).
質量スペクトル 283 (90%) (M+H); 213 (100%) (M+H-70)。
【０１１７】実施例５２ シクロペンチル｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ チル）アミノ］フェニル｝メタノン塩酸塩 ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のアントラニロニトリル（２．６ｇ、２２ｍ
ｍｏｌ）をジエチルエーテル（９５ｍＬ）中の塩化シクロペンチルマグネシウム
（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液の３３ｍＬ）に窒素雰囲気下、室温で滴下した。
混合物を加熱還流して１時間維持した。混合物を０℃まで冷却し、脱イオン水（
１０ｍＬ）を３０分間にわたって滴下した（注意：極めて高い発熱を伴う）。１
５分間攪拌した後、１５％硫酸水溶液（７５ｍＬ）をゆっくりと加えた。１５分
間攪拌した後、混合物を加熱還流して１時間維持した。混合物を冷却して分配し
た。水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合せ、希
炭酸カリウム溶液で洗浄し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧蒸発により揮発性物質を除去して（２−アミノフェニル）（シ
クロペンチル）メタノン３．７７ｇを得た。
【０１１８】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて（２−アミノフェニル）
（シクロペンチル）メタノンとＣＭＩとを反応させてシクロペンチル｛２−［（
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝
メタノンを得て塩酸塩として単離した。
【０１１９】実施例５３ １−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ ノ］フェニル｝−１−ペンタノン ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２−アミノフェニ
ル）−１−ペンタノン（実施例５２に記載の方法を用いてアントラニロニトリル
および塩化ブチルマグネシウムから製造した）とＣＭＩとを反応させて１−｛２
−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェ
ニル｝−１−ペンタノンを得た。
【０１２０】実施例５４ １−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ ノ］フェニル｝−１−ブタノン ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２−アミノフェニ
ル）−１−ブタノン（実施例５２に記載の方法を用いてアントラニロニトリルお
よび塩化プロピルマグネシウムから製造した）とＣＭＩとを反応させて１−｛２
−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェ
ニル｝−１−ブタノンを得た。
【０１２１】実施例５５ １−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ ノ］フェニル｝−２−エチル−１−ブタノン ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２−アミノフェニ
ル）−２−エチル−１−ブタノン（実施例５２に記載の方法を用いてアントラニ
ロニトリルおよび１−エチルプロピルマグネシウム臭化物［３−ブロモペンタン
およびマグネシウム削り屑から製造した］から製造した）とＣＭＩとを反応させ
て１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ア
ミノ］フェニル｝−２−エチル−１−ブタノンを得た。
【０１２２】実施例５６ １−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ ノ］フェニル｝−４−ペンテン−１−オン塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２−アミノフェニ
ル）−４−ペンテン−１−オン（実施例５２に記載の方法を用いてアントラニロ
ニトリルおよび３−ブテニルマグネシウム臭化物から製造した）とＣＭＩとを反
応させて１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ
ル）アミノ］フェニル｝−４−ペンテン−１−オンを得てフマル酸塩として単離
した。
【０１２３】実施例５７ １−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ ノ］フェニル｝−１−エタノン塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて２’−アミノアセトフェ
ノンとＣＭＩとをエタノール中で反応させて１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−エタノンを得
て塩酸塩として単離した。1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2. 56 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 4.43 (d, J=6.
3 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.4
2 (dd, J=7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.96 (br t, J=6.2
Hz, 1H), 10.00 (br s, 2H)。 質量スペクトル 218 (100%) (M+H)。
【０１２４】実施例５８ １−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ ノ］フェニル｝−１−プロパノン塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２−アミノフェニ
ル）−１−プロパノン（実施例５２に記載の方法を用いてアントラニロニトリル
および臭化エチルマグネシウムから製造した）とＣＭＩとを反応させて１−｛２
−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェ
ニル｝−１−プロパノンを得て塩酸塩として単離した。
【０１２５】実施例５９ （Ｅ）−１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）アミノ］フェニル｝−１−エタノンＯ−メチルオキシム ２５０ｍＬ丸底フラスコに２’−アミノアセトフェノン（３．０ｇ、２２．２
ｍｍｏｌ）、塩酸メトキシルアミン（２．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．１当量
）およびエタノール（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、３時間
攪拌しながら、還流させながら加熱した。油浴を外し、反応混合物を室温まで冷
却した。反応混合物を濾過し、濾過した固体をエタノール、次にジエチルエーテ
ルで洗浄して白色の固体として１−（２−アミノフェニル）−１−エタノンＯ−
メチルオキシム塩酸塩０．６４ｇを得た。
【０１２６】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２−アミノフェニ
ル）−１−エタノンＯ−メチルオキシムとＣＭＩとを反応させて（Ｅ）−１−｛
２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フ
ェニル｝−１−エタノンＯ−メチルオキシムを得た。
【０１２７】実施例６０ （Ｅ）−１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）アミノ］フェニル｝−１−エタノンＯ−エチルオキシム ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２−アミノフェニ
ル）−１−エタノンＯ−エチルオキシム（実施例５９に記載の方法を用いて２’
−アミノアセトフェノンおよびＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩から製造し
た）とＣＭＩとを反応させて（Ｅ）−１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−エタノンＯ−エチル
オキシムを得た。
【０１２８】実施例６１ （Ｅ）−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ア ミノ］ベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム ２５０ｍＬ丸底フラスコに２−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．１
ｍｍｏｌ）、塩酸メトキシルアミン（３．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１．０９当
量）およびエタノール（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、３時
間攪拌しながら、還流させながら加熱し、次いで室温で一晩静置した。反応混合
物を真空濃縮して黄色の固体を得た。粗生成物をジクロロメタンおよび水で分液
した。相を分離して有機相を水、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して（Ｅ）−Ｏ−メ
チルオキシム−２−ニトロベンズアルデヒド５．４６ｇを得た。
【０１２９】 ３００ｍＬ丸底フラスコに（Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−２−ニトロベンズア
ルデヒド（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ
）を加えた。攪拌混合物を８０℃で加熱した。水（２５ｍＬ）中の硫化ナトリウ
ム九水化物溶液（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．２５当量）を８０℃で加熱し、
次いで（Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−２−ニトロベンズアルデヒドの温溶液に加
えた。反応混合物を６５℃〜９０℃間で４５分間加熱した。油浴を外し、反応混
合物を室温まで冷却した。反応混合物に水（２５ｍＬ）を加え、再び９５℃で２
時間加熱を開始した。水（１５ｍＬ）中の硫化ナトリウム九水化物溶液（６．０
ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．２５当量）を７０℃で加熱し、次いで反応混合物に加え
た。この際これは８０℃となった。反応混合物を８５℃で１５分間加熱した。油
浴を外し、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで抽出
して相を分離した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物１．３１ｇを得た。粗生成
物をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いるシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体として（Ｅ）−Ｏ−メチルオキ
シム−２−アミノベンズアルデヒド０．７３ｇを得た。
【０１３０】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて（Ｅ）−Ｏ−メチルオキ
シム−２−アミノベンズアルデヒドとＣＭＩとを反応させて（Ｅ）−２−［（４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンズアルデ
ヒドＯ−メチルオキシムを得た。
【０１３１】実施例６２ （Ｅ）−１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）アミノ］フェニル｝−１−プロパノンＯ−メチルオキシム塩酸塩 １００ｍＬ丸底フラスコに１−（２−アミノフェニル）−１−プロパノン（１
．１１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、実施例５８で製造した）、塩酸メトキシルアミン
（０．７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．１３当量）およびエタノール（１５ｍＬ）
を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、３時間攪拌しながら、還流させながら加
熱した。油浴を外し、反応混合物を室温で約３週間静置した。反応混合物を真空
濃縮し、粗生成物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液で分液した
。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮
して橙色の油状物質１．２４ｇを得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（８：
１）を溶離剤として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製
して（Ｅ）−１−（２−アミノフェニル）−１−プロパノンＯ−メチルオキシム
０．９０ｇおよび（Ｚ）−１−（２−アミノフェニル）−１−プロパノンＯ−メ
チルオキシム０．３１ｇを得た。
【０１３２】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて（Ｅ）−１−（２−アミ
ノフェニル）−１−プロパノンＯ−メチルオキシムとＣＭＩとを反応させて（Ｅ
）−１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）
アミノ］フェニル｝−１−プロパノンＯ−メチルオキシムを得て塩酸塩として単
離した。
【０１３３】実施例６３ （Ｚ）−１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）アミノ］フェニル｝−１−プロパノンＯ−メチルオキシム塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて（Ｚ）−１−（２−アミ
ノフェニル）−１−プロパノンＯ−メチルオキシム（実施例６２で製造した）と
ＣＭＩとを反応させて（Ｚ）−１−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−プロパノンＯ−メチルオキ
シムを得て塩酸塩として単離した。
【０１３４】実施例６４ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− ピロリジニル）アニリン ２−フルオロニトロベンゼン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をピロリジン（１
．５６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（５．
５ｇ、４０ｍｍｏｌ）と混合した。１６時間加熱した後、混合物を濾過し、濾液
を真空蒸発させて油状物質を得た。この油状物質を水（１０ｍＬ）およびジクロ
ロメタン（１００ｍＬ）で処理した。有機相を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、濾過し、蒸発させて１−（２−ニトロフェニル）ピロリジン（０．５ｇ）を得
た。粗生成物をエタノール（３０ｍＬ）中５％パラジウム／炭素（０．１ｇ）お
よび水素（４０ｐｓｉ）を用いて２時間還元した。溶液をセライトで濾過して触
媒をて除去し、濾液を真空蒸発させて２−（１−ピロリジノ）アニリン（０．３
３ｇ）を得た。ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下で粗生成物とＣＭ
Ｉとを結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル
）−２−（１−ピロリジニル）アニリンを得た。
【０１３５】実施例６５ Ｎ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ ール−２−イルメチル）−１，２−ベンゼンジアミン Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−ピロリジニル）アニリンの製造（実施例６４）に用いたものと同様の条件下で
ｓｅｃ−ブチルアミンと２−フルオロニトロベンゼンとを反応させ、ニトロ基を
還元し、アニリンとＣＭＩとを結合してＮ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−２−
［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２−ベン
ゼンジアミンを得た。
【０１３６】実施例６６ Ｎ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−２ −イソブチル−１，２−ベンゼンジアミン Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−ピロリジニル）アニリンの製造（実施例６４）に用いたものと同様の条件下で
イソブチルアミンと２−フルオロニトロベンゼンとを反応させ、ニトロ基を還元
し、アニリンとＣＭＩとを結合してＮ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルメチル）−Ｎ−２−イソブチル−１，２−ベンゼンジアミンを
得た。
【０１３７】実施例６７ ２−（１−アゼピニル）−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２− イルメチル）アニリン Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−ピロリジニル）アニリンの製造（実施例６４）に用いたものと同様の条件下で
ヘキサメチレンイミンと２−フルオロニトロベンゼンとを反応させ、ニトロ基を
還元し、アニリンとＣＭＩとを結合して２−（１−アゼピニル）−Ｎ−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アニリンを得た。
【０１３８】実施例６８ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− ピペリジニル）アニリン Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−ピロリジニル）アニリンの製造（実施例６４）に用いたものと同様の条件下で
ピペリジンと２−フルオロニトロベンゼンとを反応させ、ニトロ基を還元し、ア
ニリンとＣＭＩとを結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イルメチル）−２−（１−ピペリジニル）アニリンンを得た。
【０１３９】実施例６９ Ｎ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−２ −エチル−Ｎ−２−プロピル−１，２−ベンゼンジアミン Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
−ピロリジニル）アニリンの製造（実施例６４）に用いたものと同様の条件下で
Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミンと２−フルオロニトロベンゼンとを反応させ、
ニトロ基を還元し、アニリンとＣＭＩとを結合してＮ−１−（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−２−エチル−Ｎ−２−プロピル
−１，２−ベンゼンジアミンを得た。
【０１４０】実施例７０ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２’−メチ ル［１，１’−ビフェニル］−２−アミンフマル酸塩 実施例６４のように、２−メチル−２’−ニトロビフェニル（２．０９ｇ、９
．８ｍｍｏｌ、Snieckus: Synthesis, 1989, 184-188に記載されるように製造し
た）を還元し、カラムクロマトグラフィーにより精製して２−アミノ−２’−メ
チルビフェニル１．６４ｇを得た。実施例１に記載の一般法を用いて２−アミノ
−２’−メチルビフェニル（１．０１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）とＣＭＩ（０．４
２８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）とを結合してフマル酸塩としてＮ−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２’−メチル［１，１’−ビフ
ェニル］−２−アミンを得た。
【０１４１】実施例７１ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２’−メト キシ［１，１’−ビフェニル］−２−アミンフマル酸塩 実施例７０に記載の手法を用いて２−メトキシ−２’−ニトロビフェニルを製
造し、ニトロ基をアミンに還元し、得られた２−アミノ−２’−メトキシビフェ
ニルとＣＭＩとを反応させてフマル酸塩としてＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメチル）−２’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−
２−アミン０．４７ｇを得た。
【０１４２】実施例７２ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３’−メチ ル［１，１’−ビフェニル］−２−アミンフマル酸塩 実施例７０に記載の手法を用いて３−メチル−２’−ニトロビフェニルを製造
し、ニトロ基をアミンに還元し、得られた２−アミノ−３’−メチルビフェニル
とＣＭＩとを反応させてフマル酸塩としてＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルメチル）−３’−メチル［１，１’−ビフェニル］−２−ア
ミン０．１２０ｇを得た。
【０１４３】実施例７３ Ｎ−（２’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−Ｎ−（４，５−ジ ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンフマル酸塩 実施例７０に記載の手法を用いて２−クロロ−２’−ニトロビフェニルを製造
し、ニトロ基をアミンに還元し、得られた２−アミノ−２’−クロロビフェニル
とＣＭＩとを反応させてフマル酸塩としてＮ−（２’−クロロ［１，１’−ビフ
ェニル］−２−イル）−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルメチル）アミン０．１１０ｇを得た。
【０１４４】実施例７４ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２− チエニル）アニリン塩酸塩 ２−ニトロヨードベンゼン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ
）に溶解し、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．１ｇ
）および２−トリブチルスタンニルチオフェン（１．６５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）
で処理して窒素下１００℃で一晩加熱した。真空濃縮した後、残渣をエーテルに
溶解し、脱イオン水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて蒸発させた。油状物質を酢酸エチルおよびヘキサンを用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した。真空濃縮により２−（２−ニトロフェ
ニル）チオフェン５００ｍｇを得、これを実施例６４のように還元して２−（２
−アミノフェニル）チオフェン３３６ｍｇを得た。
【０１４５】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下で２−（２−アミノフェニル）
チオフェン（０．３３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＣＭＩ（０．２００ｇ、１．３
ｍｍｏｌ）とを結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルメチル）−２−（２−チエニル）アニリン塩酸塩２１０ｍｇを得た。
【０１４６】実施例７５ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２− ピラジニル）アニリン １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（２−トリメチルスタンニル−フェニル
）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Bioorganic & Medicinal Chemistr
y, 1998, 6, 811-823)（１．４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（
０．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（0）（０．１８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、および臭化銅（
Ｉ）（０．０２２ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を１１０℃で７５分間加熱した。反
応混合物を室温まで冷却した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマ
トグラフィーにより精製してカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ピラジニ
ル）フェニル０．６５ｇを得た。
【０１４７】 カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ピラジニル）フェニル（０．６２ｇ
、２．２９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、およびアニソール（１ｍ
Ｌ）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を室
温で４時間攪拌して室温で一晩静置した。反応混合物を真空濃縮して２−（２−
ピラジニル）アニリン０．４１ｇを得、これをＣＭＩカップリングの一般法に記
載した条件下でＣＭＩ（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と結合してＮ−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２−ピラジニル）
アニリン０．０２２ｇを得た。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.42 (br s, 4H), 3.84 (d, J=4.7 Hz, 2H), 6
.70 (m. 2H), 7.28 (dd, J=7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.
20 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.61 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H). 質量スペクト
ル 254 (70%) (M+H)。
【０１４８】実施例７６ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アニリンフマル酸塩 ２−リチオ−１−メチルピロールをTetrahedron Lett., 1981, 22, 5319に記
載されるように製造し、塩化トリメチル錫で処理し、後処理を行って１−メチル
−２−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピロールを得た。
【０１４９】 実施例７５のように、１−メチル−２−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピ
ロール（３．９４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（
３．２２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０８当量）とを結合して１−メチル−２−
（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール２．０４ｇを得、これを実施例６４の
ように還元して２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アニリン１．５
３ｇを得た。
【０１５０】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩ（０．２５ｇ、１．６
１ｍｍｏｌ）と２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アニリン（０．
５６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）とを反応させてＮ−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル）アニリンフマル酸塩０．０３５ｇを得た。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.40 (s, 3H), 3.68 (s, 4H), 4.06 (d, J=5.6
Hz, 2H), 5.24 (br t, J=5. 8 Hz, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.41 (
s, 2H), 6.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.3 Hz, 7.3 Hz, 1H), 6.85 (m
, 1H), 7.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H). 質量スペ
クトル 255 (25%) (M+H)。
【０１５１】実施例７７ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アニリンフマル酸塩 実施例７６と同様の条件下で、２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル
）アニリンを製造し、ＣＭＩと結合してフマル酸塩としてＮ−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル）アニリンを得た。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.69 (m, 6H), 4.05
(d, J=5.6 Hz, 2H), 5.15 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 6.09 (m, 2H), 6.41 (s, 2H
), 6.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H)
, 6.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H). 質量スペクト
ル 269 (15%) (M+H)。
【０１５２】実施例７８ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１， ５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アニリンフマル酸塩 １−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒド（１１．５ｇ、１０６ｍｍｏ
ｌ）、ヒドラジン水和物（５５％水溶液）（３２．０ｍＬ、３２．９ｇ、５６５
ｍｍｏｌ、５．３当量）、およびエチレングリコール（８５ｍＬ）を１４５℃で
１〜２時間加熱し、反応混合物から水を蒸留した。油浴を外し、反応混合物を６
０℃まで冷却した。蒸留ヘッドを還流冷却器に取り換えた。反応混合物に水酸化
カリウム（２１．０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素が発生しな
くなるまで１３０℃で約１時間加熱した。油浴を外し、反応混合物を室温まで冷
却した。反応混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。ジエチル
エーテル抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮
して粗生成物１０．４５ｇを得た。この生成物を蒸留により精製した。１４０〜
１４４℃で１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロールを回収した（４．８６ｇ）。
【０１５３】 実施例７６と同様の条件下で、２−（１、５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２
−イル）フェニルアミンを製造し、ＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）アニリンフマル酸塩０．０７７ｇを得た。
【０１５４】実施例７９ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（３− メチル−２−ピリジニル）アニリンフマル酸塩 J. J. S. Lamba and J. M. Tour in J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11723-1
1736に記載される方法に従って製造した、２−ブロモ−３−メチルピリジン（０
．６５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−アミノ−１−フェニル硼素酸（０．９０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を実施例７０の
ように結合（J. Org. Chem. 1995, 60, 292もまた参照）して未精製のカルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−メチル−２−ピリジニル）フェニル１．４５ｇ
を得、これを実施例７５のように脱保護して２−（３−メチル−２−ピリジニル
）アニリン０．４５ｇを得た。
【０１５５】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載されるようにＣＭＩ（９１％）（０．２８
ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と２−（３−メチル−２−ピリジニル）アニリン（０．
４３５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．４当量）とを結合してＮ−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（３−メチル−２−ピリジニ
ル）アニリンフマル酸塩０．１０７ｇを得た。
【０１５６】実施例８０ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２’−（ト リフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−アミンフマル酸塩 実施例７０と同様に、２−ニトロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル
を製造し、ニトロ基をアミンに還元し、得られた２’−（トリフルオロメチル）
−［１，１’−ビフェニル］−２−アミンとＣＭＩとを結合してＮ−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２’−（トリフルオロメチ
ル）［１，１’−ビフェニル］−２−アミンフマル酸塩を得た。
【０１５７】実施例８１ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル −２−（２−チエニル）アニリンフマル酸塩 実施例７５のように、２−ブロモ−３−ニトロトルエン（３．３５ｇ、１５．
５ｍｍｏｌ）と２−（トリブチルスタンニル）−チオフェン（５．７ｇ、１５．
３ｍｍｏｌ、１．０当量）とを結合して２−（２−メチル−６−ニトロフェニル
）チオフェン２．０８ｇを得、これを実施例６４と同様の条件下で還元して３−
メチル−２−（２−チエニル）アニリン１．４ｇを得た。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩ（９１％）（０．３０
７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と３−メチル−２−（２−チエニル）アニリン（０．
７０９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２．０５当量）とを反応させてＮ−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−２−（２−チエ
ニル）アニリンフマル酸塩０．０８１ｇを得た。
【０１５８】実施例８２ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２− フリル）アニリン塩酸塩 ２−ニトロブロモベンゼン（２．０２ｇ）、２−トリブチルスタンニルフラン
（３．３１ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの
ＤＭＦ溶液をＮ２下、９７℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させて少量にした。
残渣を水４０ｍＬに懸濁した。この混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出し
た。合した抽出物を乾燥させて蒸発させた。この油状物質を１０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して２−（２−
ニトロフェニル）フラン０．５１ｇ（２７％）を得た。［この化合物はSmith et
al.; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 6335により報告された］。
【０１５９】 ２−（２−ニトロフェニル）フラン（０．５１ｇ）をＥｔＯＨ１０ｍＬに溶解
した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ ０．０７ｇおよびＥｔＯＨ １ｍＬを加えた
。この混合物を攪拌し、３５％ヒドラジン１．４ｍＬを滴下して処理した。この
懸濁物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をトルエン５０ｍＬに溶解し
、再び蒸発させて２−（２−アミノフェニル）フランを得た。［この化合物はSm
ith et al.; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 6335により報告された］。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下で２−（２−アミノフェニル）
フラン（０．４３ｇ）とＣＭＩ（０．３８ｇ）とを反応させてＮ−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２−フリル）アニリン
塩酸塩０．０９３ｇを得た。
【０１６０】実施例８３ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２− ピリジニル）アニリン塩酸塩 ＤＭＳＯ １５ｍＬ中の２−ニトロブロモベンゼン（２．０２ｇ）、２−ブロ
モピリジン（０．８０ｇ）、銅粉末（１．２９ｇ）、および二塩化パラジウム（
０．０４９ｇ）の溶液をＮ２下、１２０℃で２時間加熱した。いったん冷却し、
混合物を１０％アンモニア水１００ｍＬで希釈して３０分間攪拌した。この混合
物を濾過し、濾液をＣＨＣｌ３で数回抽出した。合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ ２ ＳＯ４）て蒸発させた。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーにより精製して２−（２−ニトロフェニル）ピリ
ジン０．２２ｇ（２２％）を得た。［この化合物はMolina, Pedro; Lozenzo, An
geles; Aller, Enrique; Tetrahedron; 1992, 48, (22), 4601-4616により報告
された］。
【０１６１】 実施例８２と同様の条件下で２−（２−ニトロフェニル）ピリジン（０．２２
ｇ）を還元してアニリンを得た。［この化合物はPetrow et al.; J. Chem. Soc.
, 1943, 316により従前に報告された］。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下で２−（２−アミノフェニル）
ピリジン（０．４４ｇ）とＣＭＩ（０．４ｇ）とを結合してＮ−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２−ピリジニル）アニリ
ン塩酸塩を得た。
【０１６２】実施例８４ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２− ピリミジニル）アニリン 実施例８３のように、２−ニトロブロモベンゼン（２．０２ｇ）と２−ブロモ
ピリミジン（０．８０ｇ）とを結合し、生成物を実施例６４のように還元して２
−（２−アミノフェニル）ピリミジンを得た。これをＣＭＩカップリングの一般
法に記載した条件下でＣＭＩと反応させてＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルメチル）−２−（２−ピリミジニル）アニリンを得た。
【０１６３】実施例８５ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（３− トリフルオロメチル−２−ピリジル）アニリンフマル酸塩 実施例７９と同様の条件下で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−
（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アニリンを製造し、脱保護し、ＣＭ
Ｉと結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）
−２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アニリンのフマル酸塩を得た
。
【０１６４】実施例８６ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２− メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）アニリン塩酸塩 アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（
２．６９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃まで冷却し、アセトニトリル（
２０ｍＬ）中のアジ化テトラブチルアンモニウム（３．２９ｇ、１１．６ｍｍｏ
ｌ、TCI America, Portland, Oregon）を滴下して処理した。室温で３０分間攪
拌した後、この溶液を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３０ｍ
Ｌ）で抽出した。抽出物を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性物質を減
圧蒸発により除去して２−アジド−２’−ニトロアセトフェノン２．１９ｇを得
た。
【０１６５】 重合体結合、トリフェニルホスフィン（５．３ｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ、Fluka Ch
imica, Buchs, Switzerland）をトルエン（７５ｍＬ）でスラリーにした。トル
エン（２５ｍＬ）中の２−アジド−２’−ニトロアセトフェノン（２．１８ｇ、
１０．６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．８４８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の
溶液を窒素雰囲気下、室温で加えた。この溶液を室温で６時間攪拌し、次いでセ
ライトで濾過した。濾液から全ての揮発性物質を減圧蒸発により除去して未精製
の２−メチル−５−（２−ニトロフェニル）オキサゾール（０．９０５ｇ、４．
４４ｍｍｏｌ）を実施例６４のように還元し、生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して５−（２−アミノフェニル）−２−メチルオキサゾール０
．５１ｇを得た。
【０１６６】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載されるように５−（２−アミノフェニル）
−２−メチルオキサゾール（０．４００ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＣＭＩ（０．２
０４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とを結合して塩酸塩としてＮ−（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２−メチル−１，３−オキサ
ゾール−５−イル）アニリン０．０４５ｇを得た。
【０１６７】実施例８７ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２− メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アニリン塩酸塩 ２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（１．１５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）
およびチオアセトアミド（０．３９５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を窒素下、クロロ
ホルム（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混合した。スラリ
ーを２０分間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、濾過により回収して白色の固
体１．３ｇを得た。沈殿１．２ｇをエタノール（５０ｍＬ）に溶解して１時間加
熱還流した。溶液を室温まで冷却し、炭酸カリウム（０．７ｇ）を加えた。揮発
性物質を減圧蒸発により除去した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルを用いる
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２−メチル−４−（２−ニトロフ
ェニル）チアゾール０．５３ｇを得、これを実施例６４のように触媒として酸化
白金水和物を用いて還元して４−（２−アミノフェニル）−２−メチルチアゾー
ル０．４１５ｇを得た。
【０１６８】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下で４−（２−アミノフェニル）
−２−メチルチアゾール（０．３７５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とＣＭＩ（０．１
５３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とを結合して塩酸塩としてＮ−（４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２−メチル−１，３−チアゾ
ール−４−イル）アニリンを得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br s, 2H); 7.83 (s, 1H) 7.60 (d, J=7
.4 Hz, 1H); 7.20 (dd, J1=7.5 Hz, J2=7.5 Hz, 1H); 6.76 (dd, J1=7.5 Hz, J2 =7.5 Hz, 1H); 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1H); 4.37 (br s, 2H); 3.81 (s, 4H); 2.7
5 (s, 3H). 質量スペクトル 273 (82%) (M+H); 203 (100%); 162 (85%)。
【０１６９】実施例８８ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２− メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）アニリン塩酸塩 ２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（１．５５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）
を窒素雰囲気下、酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。酢酸カリウム（１．３６ｇ、１
３．８４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２時間加熱還流した。混合物を室温まで
冷却し、酢酸アンモニウム（１．８７ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を加熱還流して３時間維持した。冷却した後、混合物を氷水に注ぎ、１０Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で慎重に中和した。生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）
で抽出した。抽出物を合し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、揮発性物質を減圧蒸発により除去して未精製の２−メチル−４−
（２−ニトロフェニル）オキサゾール１．３ｇを得、これを実施例６４のように
還元し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して４−（２−アミノフェニ
ル）−２−メチルオキサゾール０．０７５ｇを得た。
【０１７０】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下で４−（２−アミノフェニル）
−２−メチルオキサゾール（０．０７３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＣＭＩ（０．
０６２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とを結合して塩酸塩としてＮ−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２−メチル−１，３−オキ
サゾール−４−イル）アニリン０．０４０ｇを得た。
【０１７１】実施例８９ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（３− メチル−５−イソオキサゾリル）アニリンフマル酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下で２−（３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）ベンゼンアミン（２４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、Sakamoto: Tetr
ahedron, 1991, 47, 5111-5118により記載されるように製造した）とＣＭＩ（１
２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とを結合してフマル酸塩としてＮ−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（３−メチル−Ｓ−イソオ
キサゾリル）アニリン１２１ｍｇを得た。
【０１７２】実施例９０ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−［１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５− イル］アニリンフマル酸塩 ２−ニトロベンズアミド（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間加熱した。冷却の
際、反応混合物を−２３℃で一晩冷凍庫に置いた。白色の沈殿を濾過により回収
し、ヘキサンですすぎ、Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−２−ニトロベン
ズアミド（３．０６ｇ）を得、さらなる精製を行わずにこれを使用した。
【０１７３】 酢酸（２５ｍＬ）およびｎ−ブタノール（１５ｍＬ）中のＮ−［（ジメチルア
ミノ）メチレン］−２−ニトロベンズアミド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を７
０％１，１，１−トリフルオロエチルヒドラジン水溶液（１ｍＬ、１１．３ｍｍ
ｏｌ）で処理し、２時間加熱還流し、この時点で蒸留により容量を〜２５ｍＬ減
らした。残留する溶媒を真空除去し、残渣を３：１〜１：１ヘキサン：酢酸エチ
ルで溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付し、１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−５−（２−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾールを得
、これを実施例６４のように還元して未精製の１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−５−（２−アミノフェニル）−１，２，４−トリアゾール（４３０ｍ
ｇ）を得た。
【０１７４】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−５−（２−アミノフェニル）−１，２，４−トリアゾールと
ＣＭＩとを結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメ
チル）−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−５−イル］アニリンのフマル酸塩を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H); 7.41 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1
H); 7.26 (d, J=7.4 Hz, 1H); 6.84 (dd, J=7.3 Hz, 7.3 Hz, 1H); 6.46 (s, 2H
); 6.16 (t, J=5.5 Hz, 1H); 5.11 (q, J=8.9 Hz, 2H); 4.11 (d, J=5.5 Hz, 2H
); 3.69 (s, 4H). 質量スペクトル 325 (100%) (M+H)。
【０１７５】実施例９１ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンフマル酸 塩 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）をア
セトン（１５０ｍＬ）に溶解して一晩攪拌した。真空濃縮してＮ−メチルエチリ
デン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジンを得、さらなる精製を行わ
ずにこれを使用した。
【０１７６】 １−メチルエチリデン−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン、氷酢
酸（１５０ｍＬ）および１０％パラジウム／炭素（２．０ｇ）を５００ｍＬ Ｐ
ａｒｒフラスコに入れた。そのボトルをＰａｒｒ装置に置き、真空にしてボトル
を窒素で３回フラッシュした後、フラスコに水素を４０ｐｓｉまで充填した。水
素の充填を終えた後、フラスコを真空にして窒素でフラッシュした。セライトで
濾過し、酢酸エチルで溶離し、濃縮して酢酸塩として未精製の１−（イソプロピ
ル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジンを得た。
【０１７７】 １−（イソプロピル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン酢酸塩
（３．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解してジオキサ
ン（１０ｍＬ）中の４Ｍ 塩酸で処理した。反応物を室温で２４時間攪拌し、次
いでさらに２４時間加熱還流した。シリカで濾過し、濃縮して塩酸塩としてイソ
プロピルヒドラジンを得た。
【０１７８】 実施例９０のように、実施例９０で製造したＮ−［（ジメチルアミノ）メチレ
ン］−２−ニトロベンズアミドとイソプロピルヒドラジン塩酸塩とを反応させて
１−（２−プロピル）−５−（２−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾー
ルを得、これを還元し、同様にＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２−プロピル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−５−イル）アニリンのフマル酸塩を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H); 7.39 (dd, J=7.8 Hz, 7.8 Hz, 1
H); 7.24 (d, J=7.0 Hz, 1H); 6.85 (dd, J=7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H); 6.75 (d, J=
8.4 Hz, 1H); 6.46 (s, 2H); 6.14 (t, J=5.3 Hz, 1H); 4.55 (m, J=6.4 Hz, 1H
); 4.13 (d, J=5.3 Hz, 2H); 3.68 (s, 4H); 1.41 (d, J=6.5 Hz, 6H). 質量ス
ペクトル 285 (95%) (M+H); 215 (100%) (M+H-70)。
【０１７９】実施例９２ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンフマル酸塩 実施例９０と同様に、１−（１−プロピル）−５−（２−ニトロフェニル）−
１，２，４−トリアゾールを製造し、ニトロを還元し、得られた１−（１−プロ
ピル）−５−（２−アミノフェニル）−１，２，４−トリアゾールとＣＭＩとを
結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２
−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンのフ
マル酸塩を得た。
【０１８０】実施例９３ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンフマル酸塩 実施例９０と同様に、１−（１−ブチル）−５−（２−ニトロフェニル）−１
，２，４−トリアゾールを製造し、ニトロを還元し、得られた１−（１−ブチル
）−５−（２−アミノフェニル）−１，２，４−トリアゾールとＣＭＩとを結合
してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（
１−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンのフマル酸
塩を得た。
【０１８１】実施例９４ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンフマル酸塩 実施例９０と同様に、１−エチル−５−（２−ニトロフェニル）−１，２，４
−トリアゾールを製造し、ニトロを還元し、得られた１−エチル−５−（２−ア
ミノフェニル）−１，２，４−トリアゾールとＣＭＩとを結合してＮ−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１−エチル−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンのフマル酸塩を得た。
【０１８２】実施例９５ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリン 実施例９０と同様に、１−メチル−５−（２−ニトロフェニル）−１，２，４
−トリアゾールを製造し、ニトロを還元し、得られた１−メチル−５−（２−ア
ミノフェニル）−１，２，４−トリアゾールとＣＭＩとを結合してＮ−（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンを得た。
【０１８３】実施例９６ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリン塩酸塩 実施例９０と同様に、１−Ｈ−５−（２−ニトロフェニル）−１，２，４−ト
リアゾールを製造し、ニトロを還元し、得られた１−Ｈ−５−（２−アミノフェ
ニル）−１，２，４−トリアゾールとＣＭＩとを結合してＮ−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１−ブチル−１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−５−イル）アニリンの塩酸塩を得た。
【０１８４】実施例９７ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１Ｈ −ピロール−１−イル）アニリンフマル酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩ（９１％）（０．３５
ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と１−（２−アミノフェニル）ピロール（０．６０ｇ、
３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）とを結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）アニリンフ
マル酸塩０．１３ｇを得た。
【０１８５】実施例９８ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２， ５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アニリンフマル酸塩 トルエン（７５ｍＬ）中のアセトニルアセトン（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ
）、ｏ−ニトロアニリン（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．０７当量）、およ
びｐ−トルエンスルホン酸一水化物（０．３１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、一晩
水を共沸除去しながら還流しながら加熱した。粗生成物をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーにより精製して２，５−ジメチル−１−（２−ニトロフェニ
ル）−１Ｈ−ピロールを得、これを実施例６４のように還元して２−（２，５−
ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンアミン０．４６ｇを得た。
【０１８６】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載されるようにＣＭＩ（９１％）（０．３４
３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル
）ベンゼンアミン（０．４５８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）とを結合し
てＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２
，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アニリンフマル酸塩０．０３３ｇ
を得た。
【０１８７】実施例９９ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２− オキサゾリル）アニリンフマル酸塩 Jungにより改変されたCassにより報告された方法［Cass, W. E.; J. Amer. Ch
em. Soc. 1942, 64, 785; Jung, Michael E.; Dansereau, Susan M. K.; Hetero
cycles, 1994, 39, (2), 767-78］により２−（２−ニトロフェニル）オキサゾ
ールを製造し、実施例６４と同様の条件下で還元して２−（２−アミノフェニル
）オキサゾールを得た。
【０１８８】 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いてＣＭＩと２−（２−アミ
ノフェニル）オキサゾールとを結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルメチル）−２−（２−オキサゾリル）アニリンのフマル酸塩を
得た。
【０１８９】実施例１００ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１Ｈ −ピラゾール−４−イル）アニリンフマル酸塩 エタノール中の３−ジメチルアミノ−２−（２−ニトロフェニル）プロペナー
ル（Maybridge）をシリンジを用いてヒドラジンで処理し、１６時間加熱還流し
た。真空濃縮して未精製の４−（２−ニトロフェニル）ピラゾールを得、これを
実施例６４のように還元し、ＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリ
ンのフマル酸塩を得た。
【０１９０】実施例１０１ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリンフマル酸塩 無水エタノール（２５ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−２’−ニトロアク
リロフェノン（３．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をメチルヒドラジン（８００μＬ
、２０ｍｍｏｌ）で処理し、５時間加熱還流した。溶媒を蒸留除去し、残渣を２
：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して１
−メチル−５−（２−ニトロフェニル）ピラゾール（１．９ｇ）および１−メチ
ル−３−（２−ニトロフェニル）ピラゾール（３５０ｍｇ）を得た。
【０１９１】 実施例６４のように、１−メチル−５−（２−ニトロフェニル）ピラゾールを
還元し、ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリンのフマル酸塩を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H); 7.26 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1
H); 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1H); 6.76 (dd, J=7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H); 6.62 (d, J=
8.2 Hz, 1H); 6.42 (s, 2H); 6.37 (s, 1H); 5.33 (t, J=5.5 Hz, 1H); 4.19 (d
, J=5.5 Hz, 2H); 3.69 (s, 4H); 3.63 (s, 3H). 質量スペクトル 256 (90%) (M
+H); 186 (100%) (M+H-70)。
【０１９２】実施例１０２ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリンメタンスルホン酸塩 実施例１０１で製造した１−メチル−３−（２−ニトロフェニル）ピラゾール
を実施例６４のように還元し、ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下で
ＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ
ル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリンのメタンスル
ホン酸塩を得た。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 2H); 8.06 (brs, 1H); 7.80 (d, J=2.
2 Hz, 1H); 7.64 (d, J=7.1 Hz, 1H); 7.16 (dd, J=7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H); 6.76
(m, 2H); 6.52 (d, J=8.0 Hz, 1H); 4.43 (s, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.84 (s, 4
H); 2.30 (s, 3H). 質量スペクトル 256 (10%) (M+H); 186 (40%) (M+H-70)。
【０１９３】実施例１０３ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリンフマル酸塩 実施例１０１のように、１−エチル−５−（２−ニトロフェニル）ピラゾール
（６３０ｍｇ）および１−エチル−３−（２−ニトロフェニル）ピラゾール（１
２０ｍｇ）を製造してクロマトグラフィーにより分離した。 実施例６４のように、１−エチル−５−（２−ニトロフェニル）ピラゾールを
還元し、ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ−
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１−エチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリンのフマル酸塩を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J=1.4 Hz, 1H); 7.26 (dd, J=7.6 Hz,
7.6 Hz, 1H); 7.05 (d, J=7.4 Hz, 1H); 6.76 (dd, J=7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H); 6
.63 (d, J=8.2 Hz, 1H); 6.42 (s, 2H); 6.34 (d, J=1.4 Hz, 1H); 5.25 (t, J=
5.8 Hz, 1H); 4.09 (d, J=5.8 Hz, 2H) ; 3.89 (q, J=7.2 Hz, 2H); 3.69 (s, 4
H); 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H). 質量スペクトル 270 (100%) (M+H); 200 (90%) (
M+H-70)。
【０１９４】実施例１０４ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリンフマル酸塩 実施例１０３で製造した１−エチル−３−（２−ニトロフェニル）ピラゾール
を実施例６４のように還元し、ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下で
ＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ
ル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリンのフマル酸塩
を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (t, J=5.5 Hz, 1H); 7.81 (d, J=2.2 Hz,
1H); 7.58 (d, J=7.1 Hz, 1H); 7.12 (dd, J=7.5 Hz, 7.5 Hz, 1H); 6.69 (m, 2
H); 6.54 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.41 (s, 2H); 4.25 (d, J=5.3 Hz, 2H); 4.18 (
q, J=7.3 Hz, 2H); 3.70 (s, 4H); 1.43 (t, J=7.3 Hz, 3H). 質量スペクトル 2
70 (30%) (M+H); 200 (100%) (M+H-70)。
【０１９５】実施例１０５ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−［１− （２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アニリン フマル酸塩 実施例１０１のように、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（２
−ニトロフェニル）ピラゾールを製造してクロマトグラフィーにより精製した。
実施例６４のように、ニトロ基を還元し、ＣＭＩカップリングの一般法に記載し
た条件下で生成物とＣＭＩとを結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イルメチル）−２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アニリンのフマル酸塩を得た。
【０１９６】実施例１０６ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１Ｈ −ピラゾール−３−イル）アニリン 実施例１０１のように、３−（２−ニトロフェニル）ピラゾール（９００ｍｇ
）を製造した。これを実施例６４のように還元し、ＣＭＩカップリングの一般法
に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリンを得た
。
【０１９７】実施例１０７ ４−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ ノ］フェニル｝−２−ピリミジナミン塩酸塩 無水エタノール（２５ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−２’−ニトロアク
リロフェノン（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を塩酸グアニジン（５４０ｍｇ、
５．６８ｍｍｏｌ）、および１０Ｎ 水酸化ナトリウム（２００μＬ）で処理し
た。反応物を１８時間加熱還流した。冷却により得た白色の沈殿を濾過により回
収し、ジエチルエーテルですすいで４−（２−ニトロフェニル）−２−ピリミジ
ンアミン（４００ｍｇ）を得た。濃縮し、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離す
るシリカでのクロマトグラフィーよりさらなる物質を得た。
【０１９８】 実施例６４のように、４−（２−ニトロフェニル）−２−ピリミジンアミンを
還元し、ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合して４−
｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
フェニル｝−２−ピリミジナミンの塩酸塩を得た。
【０１９９】実施例１０８ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（５− イソオキサゾリル）アニリン塩酸塩 実施例１０１のように製造した５−（２−ニトロフェニル）イソオキサゾール
（８５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（８．３ｍＬ）中の塩化第１錫二水化
物（３．３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応物を１０５
℃まで１時間加熱した。反応物を１０℃まで冷却し、濾過し、固体を水（１０ｍ
Ｌ）に加えた。溶液を１０Ｎ 水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調整し、塩化メチ
レンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して
５−（２−アミノフェニル）イソオキサゾール（２２０ｍｇ）を得、これをＣＭ
Ｉカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（５−イソオキサゾリル
）アニリンの塩酸塩を得た。
【０２００】実施例１０９ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（３− メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン ２−ニトロベンズアミド（１２．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミ
ドジメチルアセタール（２５ｍＬ）に溶解して１２０℃まで２時間加熱した。冷
却して、短いシリカカラムに通し、酢酸エチルで溶離した。回収した溶離剤中で
形成した結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルですすいでＮ−［（ジメチ
ルアミノ）エチリデン］−２−ニトロベンズアミド（７．７３ｇ）を得た。 ５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（３．９ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（
１．３７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−［（ジメチルアミノ）エチリデン
］−２−ニトロベンズアミド（３．７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた
。２０分間攪拌した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、−２３℃の冷凍庫に
１時間置いた。黄色の結晶を濾過により回収した。この物質を氷酢酸に溶解し、
１１０℃まで１４時間加熱した。トルエン（３０ｍＬ）を加え、反応系に(Dean-
Starkトラップを取り付けた。トルエンを２時間以上の蒸留により除去し、冷却
後、水を反応混合物に加えた。−２３℃の冷凍庫に２時間置いた後、沈殿を濾過
により回収し、水ですすいで３−メチル−５−（２−ニトロフェニル）−１，２
，４−オキサジアゾール（２．６３ｇ）を得た。
【０２０１】 ８０℃のジオキサン（１１ｍＬ）中の３−メチル−５−（２−ニトロフェニル
）−１，２，４−オキサジアゾール（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を８０℃の硫
化ナトリウム九水化物水溶液（２．５５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）１１ｍＬで処理
した。その温度で４５分間攪拌した後、反応物を水（１５ｍＬ）で希釈して氷浴
で冷却した。得られた沈殿を濾過により回収し、水ですすいで３−メチル−５−
（２−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（５２２ｍｇ）を得た
。
【０２０２】 ３−メチル−５−（２−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（
２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＣＭＩ（１４８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ
）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解して１１０℃まで加熱した。メタノールを煮
沸除去し、残渣をさらに２時間加熱した。室温で冷却し、残渣を塩化メチレン中
１〜５％メタノールで溶離する塩基性アルミナでのクロマトグラフィーに付し、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリン（１４ｍｇ）を得
た。
【０２０３】実施例１１０ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１， ３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリン 実施例９０と同様の条件下で、実施例１０９で製造したＮ−［（ジメチルアミ
ノ）エチリデン］−２−ニトロベンズアミドを用いて１，３−ジメチル−５−（
２−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを製造した。 実施例６４のように、１，３−ジメチル−５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール（０．８０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を還元し、ＣＭ
Ｉカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１，３−ジメチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンを得た。
【０２０４】実施例１１１ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（３− メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリン塩酸塩 実施例１１０のように、３−メチル−５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾールを製造した。これを実施例６４のように還元し、ＣＭＩ
カップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（３−メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−５−イル）アニリン塩酸塩を得た。
【０２０５】実施例１１２ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（５− メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリン ナトリウムワイヤー（４．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（４００
ｍＬ）にゆっくりと加え、１５分間攪拌した。この溶液に塩酸ヒドロキシルアミ
ン（１０．０ｇ、１４７ｍｏｌ）、次いで２−ニトロベンゾニトリル（１０．０
ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間加熱還流し、次いで真空濃
縮した。残渣を水に溶解し、クロロホルムで数回抽出した。濃縮後、この物質を
メタノールおよびジエチルエーテルに溶解した後、溶液が濁るまでヘキサンで希
釈した。０℃で５時間後、結晶を濾過により回収し、ヘキサンですすいで１−Ｎ
−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）アミジン（６．１４ｇ）を得た。
【０２０６】 無水酢酸（１５ｍＬ）中の１−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）
アミジン（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を１２０℃で１６時間加熱した。濃縮
し、２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付
して３−（２−ニトロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
を得た。
【０２０７】 ３−（２−ニトロフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを
還元し、実施例１０９のようにＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）アニリンを得た。
【０２０８】実施例１１３ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１， ３−オキサゾール−５−イル）アニリン塩酸塩 実施例６４のように、５−（２−ニトロフェニル）オキサゾールを還元し、Ｃ
ＭＩカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１，３−オキサゾー
ル−５−イル）アニリンの塩酸塩を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ 10.03 (s, 2H); 8.47 (s, 1H); 7.59 (s, 1H); 7
.48 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.26 (dd, J=7.7 Hz, 7.7 Hz, 1H); 6.83 (dd, J=7.5
Hz, 7.5 Hz, 1H); 6.60 (d, J=8.1 Hz, 1H); 5.91 (t, J=5.6 Hz, 1H); 4.29 (d
, J=5.5 Hz, 2H); 3.82 (s, 4H). 質量スペクトル 243 (98%) (M+H); 173 (100%
) (M+H-70)。
【０２０９】実施例１１４ Ｎ−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ− （４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンフマル酸塩 メタノール（５０ｍＬ）中の２−ニトロ−４−クロロベンズアルデヒド（２．
２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニル−メチルイソシアニド
（２．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に固体炭酸カリウム（８．２ｇ、５９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。不均質混合物を２．５時間加熱還流した。室温で冷却し、反
応物を濾過して真空濃縮した。残渣を０．１Ｎ 水酸化ナトリウムに溶解して塩
化メチレンで２回抽出した。合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空濃縮して未精製の５−（２−ニトロ−４−クロロフェニル）オキサゾール
を得た。
【０２１０】 実施例６４のように、５−（２−ニトロ−４−クロロフェニル）オキサゾール
を還元し、ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ
−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミンのフマル酸塩
を得た。
【０２１１】実施例１１５ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（４− メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）アニリンフマル酸塩 ５００ｍＬ丸底フラスコにｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４．
０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、２．
０当量）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ、
０．２当量）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた。溶液を氷水浴で冷却
した。この冷溶液に３０％水酸化ナトリウム冷溶液（４０ｍＬ）を加えた。反応
混合物を０℃で３時間激しく攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて層
を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物質を得た。油状物質を冷ジエチ
ルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル溶液を濾過し、濾液を真空濃縮して１
−［（１−イソシアノエチル）スルホニル］−４−メチルベンゼン３．６ｇを得
た。
【０２１２】 実施例１１４と同様の条件を用いて、１−［（１−イソシアノエチル）スルホ
ニル］−４−メチルベンゼンおよび２−ニトロベンズアルデヒドを用いて４−メ
チル−５−（２−ニトロフェニル）−１、３−オキサゾールを製造した。これを
実施例６４のように還元し、ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件下でＣ
ＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル
）−２−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）アニリンフマル酸塩
を得た。
【０２１３】実施例１１６ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリンフマル酸塩 実施例６４のように、１−イソプロピル−５−（２−ニトロフェニル）ピラゾ
ール(実施例１０１に記載の方法を用いてイソプロピルヒドラジンおよび３−（
ジメチルアミノ）−２’−ニトロアクリロフェノンから製造した)を還元し、Ｃ
ＭＩカップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ−（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリンのフマル酸塩を得た。
【０２１４】実施例１１７ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンフマル酸塩 実施例６４のように、１−エチル−４−（２−ニトロフェニル）ピラゾール(
実施例１００に記載の方法を用いてエチルヒドラジンおよび３−ジメチルアミノ
−２−（２−ニトロフェニル）プロペナールから製造した)を還元し、ＣＭＩカ
ップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アニリンのフマル酸塩を得た。
【０２１５】実施例１１８ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１− メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンフマル酸塩 実施例６４のように、１−メチル−４−（２−ニトロフェニル）ピラゾール(
実施例１００に記載の方法を用いてメチルヒドラジンおよび３−ジメチルアミノ
−２−（２−ニトロフェニル）プロペナールから製造した)を還元し、ＣＭＩカ
ップリングの一般法に記載した条件下でＣＭＩと結合してＮ−（４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）アニリンのフマル酸塩を得た。
【０２１６】実施例１１９ ｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］ −６−メチルフェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン 実施例３８に記載の方法を用いて、２−アミノ−６−メチル安息香酸から５−
メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンを製造した
。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて｛２−アミノ−６−メチ
ルフェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン(実施例１７に記載の方法を用いて
ピロリジンおよび５−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ
）−ジオンから製造した)とＣＭＩとを反応させ｛２−［（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−６−メチルフェニル｝（１−
ピロリジニル）メタノンを得た。
【０２１７】実施例１２０ ｛５−ブロモ−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）アミノ］フェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン 実施例３８に記載の方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ安息香酸から６−
ブロモ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンを製造した
。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて｛２−アミノ−５−ブロ
モフェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン(実施例１７に記載の方法を用いて
ピロリジンおよび６−ブロモ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ
）−ジオンから製造した)とＣＭＩとを反応させ｛５−ブロモ−２−［（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝（１−
ピロリジニル）メタノンを得た。
【０２１８】実施例１２１ ｛５−ブロモ−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）アミノ］−３−メチルフェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン 実施例３８に記載の方法を用いて、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息
香酸から６−ブロモ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（
１Ｈ）−ジオンを製造した。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて｛２−アミノ−５−ブロ
モ−３−メチルフェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン(実施例１７に記載の
方法を用いてピロリジンおよび６−ブロモ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾ
オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンから製造した)とＣＭＩとを反応させ｛５
−ブロモ−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）
アミノ］−３−メチルフェニル｝（１−ピロリジニル）メタノンを得た。
【０２１９】実施例１２２ ｛５−クロロ−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）アミノ］フェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン 実施例３８に記載の方法を用いて、２−アミノ−５−クロロ安息香酸から６−
クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンを製造した
。 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて｛２−アミノ−５−クロ
ロフェニル｝（１−ピロリジニル）メタノン(実施例１７に記載の方法を用いて
ピロリジンおよび６−クロロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ
）−ジオンから製造した)とＣＭＩとを反応させ｛５−クロロ−２−［（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝（１−
ピロリジニル）メタノンを得た。
【０２２０】実施例１２３ １−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミ ノ］−４，５−ジメトキシフェニル｝−１−エタノン塩酸塩 ＣＭＩカップリングの一般法に記載した条件を用いて１−（２−アミノ−４，
５−ジメトキシフェニル）エタノンとＣＭＩとを反応させて塩酸塩として１−｛
２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］−
４，５−ジメトキシフェニル｝−１−エタノンを得た。
【０２２１】実施例１２４ Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−クロロ −２−（メチルスルホニル）アニリンフマル酸塩 実施例８に記載の手法を用いて５−クロロ−２−メチルベンゾチアゾールから
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−クロロ
−２−（メチルスルホニル）アニリンフマル酸塩を製造して単離した。1 H NMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.21 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 4.22 (br d, J=
5.2 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.89 (m, 3H), 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1H). 質量ス
ペクトル 288 (100%) (M+H)。クローニングしたヒトα １ アドレナリン受容体のアゴニスト活性についての機能 アッセイ α１Ａ、α１Ｂおよびα１Ｄアドレナリン受容体の化合物のアゴニスト活性を
細胞内フリーカルシウム濃度の蛍光色素測定を用いて調べた。ヒトα１Ａ、α１ Ｂ およびα１Ｄアドレナリン受容体亜類型を発現するラット−１繊維芽細胞をＤ
ＭＥＭ、１０％胎児ウシ血清および０．２５ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８中で増殖させ
た。トリプシンを加えた２２５ｃｍ２細胞培養フラスコからの細胞を上記培地で
希釈し、９６ウェル透明底培養プレートに入れ、３７℃および５％ＣＯ２で４８
時間増殖させた。細胞を１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ
ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコー
ス、ｐＨ７．４からなるバッファー（アッセイバッファー）で洗浄して増殖培地
を除去した。色素存在下での３７℃で１時間のインキュベーションにより細胞に
Ｃａｌｃｉｕｍ Ｇｒｅｅｎ Ｄｙｅ（ＤＭＳＯ中の２ｍＭ原料、２０％プルロ
ン酸と５０／５０で混合）を２．５ｍＭプロベネシットを含有するアッセイバッ
ファー中の最終濃度２μＭで添加した。インキュベーション後、プレートを室温
に近づけ、１００μｌアッセイバッファーで２回洗浄して最終アッセイ容量を５
０μｌとした。
【０２２２】 統合９６ウェルピペッターで未知のものを加える前に基礎細胞内カルシウム濃
度を１０秒間記録した。全ての９６ウェルの蛍光性をＣＣＤカメラを用いて同時
に測定した。アゴニスト活性は最初の２５秒間は１秒ごとに、次いで次の１５秒
間は３秒ごとに測定した。アゴニスト効力をフェニレフリンに対する最大応答率
として表した。本明細書において使用される「アゴニスト」とは、ｐＥＣ５０＞
５．５を有する、フェニレフリンのものの５０％より大きい最大応答を誘導する
化合物である。実施例１〜１１５および実施例１２４の化合物は全てα−１Ａア
ゴニストである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/497 31/497 31/506 31/506 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 3/04 3/04 11/02 11/02 13/02 13/02 15/00 15/00 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エリック、クリーブランド、ビッグハム アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 (72)発明者 マイケル、ジョセフ、ビショップ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 (72)発明者 デビッド、ハロルド、ドゥルーリー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 (72)発明者 ディアンナ、トロジャン、ギャリソン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 (72)発明者 スティーブン、ジョセフ、ハドソン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 (72)発明者 フランク、ネーバス、ザ、サード アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 (72)発明者 ジェイソン、ディー．スピーク アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソスミスク ライン内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC23 CC29 CC34 CC41 CC51 CC52 CC58 CC92 DD04 DD12 DD22 DD23 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC31 BC36 BC38 BC42 BC48 BC60 BC67 BC69 BC73 GA04 GA08 GA09 GA12 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA05 ZA12 ZA15 ZA16 ZA34 ZA69 ZA70 ZA81 ZC41

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ １−３ アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＳＣ１−２アルキル、または−ＣＦ ３ であり（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも２つはＨである
    ）； Ｒ６はＨまたは−ＣＨ３であり； Ｒ１は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７（式中、ｎは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
    Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１７）＝ＮＯＲ１６、 【化２】 、または所望により炭素が次の置換基：Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−
    ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２チオアルキル、ならびに窒素
    が次の置換基：Ｃ１−３アルキルおよび−ＣＨ２Ｃ１−２フルオロアルキルから
    なる群から選択される１または２つの基で置換されていてもよい５、６、もしく
    は７員ヘテロアルキルまたはヘテロアリール基であり； Ｒ７はＣ１−３アルキルまたはＣ１−２フルオロアルキルであり； Ｒ８はＣ１−３アルキルまたはＣＨ２Ｃ１−２フルオロアルキルであり； Ｒ９は所望により１〜３個のフッ素原子、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＮＲ１２ Ｒ１３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、 【化３】 で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり； Ｒ１０はＨまたはＣ１−２アルキルであり； Ｒ１１はＨ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ３−６アルケニル（
    ただし、いずれの不飽和も示された窒素とは隣接しない）、または所望によりヒ
    ドロキシ、Ｃ１−３アルコキシもしくは１〜３個のフッ素原子で置換されていて
    もよいＣ１−６アルキル（ただし、示された窒素と結合するＲ１１の炭素原子は
    フッ素または酸素のいずれとも結合しない）であり； Ｒ１２はＨまたはＣ１−２アルキルであり； Ｒ１３はＨ、Ｃ３−５シクロアルキル、シクロプロピルメチル、−ＳＯ２ＣＨ ３ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ３−６アルケニル（ただし、いずれの不飽和も示され
    た窒素とは隣接しない）、または所望によりヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、
    もしくは１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（ただ
    し、示された窒素と結合するＲ１３の炭素原子はフッ素または酸素のいずれとも
    結合しない）であり； Ｒ１４はＨまたはＣ１−２アルキルであり； Ｒ１５はＣ３−５シクロアルキル、シクロプロピルメチル、Ｃ３−６アルケニ
    ル（ただし、いずれの不飽和も示された窒素とは隣接しない）、または所望によ
    りヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、もしくは１〜３個のフッ素原子で置換され
    ていてもよいＣ１−６アルキル（ただし、示された窒素と結合するＲ１５の炭素
    原子はフッ素または酸素のいずれとも結合しない）であり； Ｒ１６はＣ１−２アルキルであり； Ｒ１７はＨまたはＣ１−３アルキルであり； Ｒ２０はＨであり；かつ Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、およびＲ２２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ
    、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＳＣ１−２アルキル、または−Ｃ
    Ｆ３であり（ただし、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、またはＲ２２の少なくとも１つ
    はＨ以外である）｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ４＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、または−ＣＨ３である、請求項１または２
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ６がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ８、 【化４】 （式中、Ｒ２３はＨ、Ｃ１−３アルキル、または２，２，２−トリフルオロエチ
    ルであり、Ｒ２４はＨ、Ｃ１−３アルキル、または２，２，２−トリフルオロエ
    チルであり、かつＲ２５はＨ、メチル、またはエチルである）である、請求項１
    〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が 【化５】 （式中、Ｒ２３はイソプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、
    Ｒ２４はメチルまたはエチルあり、かつＲ２５はメチル、またはエチルである）
    である、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１がＳ（Ｏ）２ＮＨＲ８である、請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ８がＣＨ３である、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１が−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７である、請求項５に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ｎが２であり、かつＲ７がＣＨ３である、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
    −Ｎ−プロピルベンズアミド、 Ｎ−シクロプロピル−２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
    イルメチル）アミノ］ベンズアミド、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
    −Ｎ−メチルベンズアミド、 ｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ
    ］フェニル｝（４−モルホリニル）メタノン、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
    −Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
    −Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベンズアミド、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
    −Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
    ，３−オキサゾール−５−イル）アニリン、 １−｛２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ア
    ミノ］フェニル｝−１−エタノン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２
    −ピラジニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（２
    −メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
    −メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
    −メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メ
    チルスルホニル）アニリン、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
    −Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
    −メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
    −エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
    −エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
    −Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（１
    −エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−［１
    −（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５
    −イル］アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（エ
    チルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フル
    オロ−２−（メチルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−クロ
    ロ−２−（メチルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メチ
    ル−２−（メチルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−メト
    キシ−２−（メチルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−［１
    −イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アニリン ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される、請
    求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フル
    オロ−２−（メチルスルホニル）アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２（１−
    エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン、 ２−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］
    −Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−［１
    −（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５
    −イル］アニリン、 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メ
    チルスルホニル）アニリン ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される、請
    求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−（メ
    チルスルホニル）アニリン ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物からなる群から選択される、請
    求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 上記化合物がα−１Ａアゴニストである、請求項１〜１３のいずれか一項に記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】 α−１Ａにより媒介される疾患または症状を予防または治療する方法であって
    、治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与すること
    を含んでなる、方法。
  16. 【請求項１６】 上記疾患または症状が尿失禁、鼻充血（nasal congestion）、持続勃起症、鬱
    病、不安、痴呆、老化、アルツハイマー病、注意・認識欠陥、および肥満、過食
    症または拒食症などの摂食障害である、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 上記疾患または症状が尿失禁である、請求項１５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 治療に用いる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医
    薬組成物。
  20. 【請求項２０】 医薬上許容される賦形剤または担体をさらに含んでなる、請求項１９に記載の
    医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 α−１Ａにより媒介される疾患または症状を予防または治療する薬剤を製造す
    るための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 上記疾患または症状が尿失禁、鼻充血、持続勃起症、鬱病、不安、痴呆、老化
    、アルツハイマー病、注意・認識欠陥、および肥満、過食症または拒食症などの
    摂食障害である、請求項２０に記載の化合物の使用。
  23. 【請求項２３】 上記疾患または症状が尿失禁である、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、式II
    ： 【化６】 の化合物と式III： 【化７】 の化合物とを反応させることを含んでなる、方法。
  25. 【請求項２５】 上記反応が３．０〜４．０の範囲のｐＨで行われる、請求項２４に記載の方法
    。
  26. 【請求項２６】 上記反応がプロトン性溶媒中で行われる、請求項２４または２５に記載の方法
    。
  27. 【請求項２７】 上記プロトン性溶媒がメタノール、エタノール、メトキシエタノール、イソプ
    ロパノール、ブタノール、およびフェノールからなる群から選択される、請求項
    ２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 プロトン性溶媒が２−ブタノールである、請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 上記反応が８０〜１４０℃の範囲の温度で行われる、請求項２４〜２８のいず
    れか一項に記載の方法。
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