TWI613198B - 作爲ｅｐ４拮抗劑之新穎苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式(I)之新穎苯并咪唑衍生物，其製備方法，及其用於產生用以治療與受體EP4相關疾病及適應症之醫藥組合物之用途。

Description

作為EP4拮抗劑之新穎苯并咪唑衍生物
本發明係關於新穎EP4拮抗劑，及其用於治療及/或預防疾病之用途，及其作為醫藥之用途，及含有新穎苯并咪唑-5-甲酸衍生物之醫藥製劑。
業內已廣泛研究且闡述了子宮內膜異位症之臨床狀況，但致病機制仍未完全瞭解。子宮內膜異位症之特徵係子宮內膜組織在子宮腔外側持續移生，從而導致典型病灶。形成之「子宮內膜異位病變」可在以下部位以不同分佈及發生率檢測到：子宮肌肉區中(內生性子宮內膜異位症、子宮肌腺症)，腹腔之各個點處，例如，子宮直腸窩(Douglas pouch)之體壁腹膜上之韌帶處(腹膜子宮內膜異位症)，卵巢上之腸壁處(「子宮內膜瘤」)，或直腸陰道處(直腸陰道子宮內膜異位症，通常亦係深度浸潤型子宮內膜異位症)。新建立的組織保留原始組織(子宮、子宮內膜)之主要特性。子宮內膜異位症具有發炎特徵且通常本身表現為各種形式之下腹疼痛。假定10-20%之育齡女性受到子宮內膜異位症的影響。子宮內膜異位症之核心症狀係慢性下腹疼痛、痛經、性感不快、排尿困難、出血病症及不孕。該等症狀通常組合發生。
據推測，因逆行月經經由輸卵管到達腹腔之子宮內膜組織可沈積於腹膜組織中且造成在子宮內膜異位症中所觀察到的病變(Stratton及Berkley,Giudice 2010)。該等病變在疾病過程中造成進行性局部發 炎且特徵在於COX2酶上調及前列腺素合成增加(Chishima等人，2002；Sales & Jabbour 2003)。
前列腺素之作用係由其G蛋白偶聯受體介導，該等受體係位於細胞膜中。特別令人感興趣的是前列腺素E2(PGE2)，其可藉由結合至功能不同的受體亞型(即EP1、EP2、EP3及EP4)達成眾多細胞作用。
受體EP4(PTGR4)係由以內源性方式形成之前列腺素E2(PGE2)活化之4種人類受體中之一者。EP4屬於膜結合G蛋白偶聯受體(GPCR)之家族且主要具有Gs偶聯，其在活化後使得細胞內信號分子cAMP累積。檢測受體在痛覺感受器之周邊神經末梢、巨噬細胞及嗜中性球上之表現。經證實該等細胞類型對於子宮內膜異位症極其重要。假定子宮內膜異位病變之局部發炎顯著促成所觀察到疼痛症狀之發生(Stratton & Berkley 2010；Giudice 2010)。
當前用於治療已診斷子宮內膜異位症之治療方法極其有限。
因此，可藉由在腹腔鏡檢查干預中手術移除子宮內膜異位病變來治療子宮內膜異位症。此處，使用熱量(電灼)或藉由切除(摘除)來手術移除子宮內膜異位病灶。另外，就此而言，可消退可能存在之黏連物，可移除子宮內膜囊腫，且在期望生孕之情形下，可藉助染色輸卵管灌注法(chromopertubation)檢查輸卵管之通透性。然而，此一干預後之復發率極高(25-30%)。在該等尤其困難之情形下可實施子宮切除術(即完全移除子宮)作為最後治療選擇。
在尤其嚴重疾病之情形下，有時僅移除卵巢及輸卵管二者(雙側輸卵管卵巢切除術，子宮附屬器官切除術)即可實現根本性治療。
亦可藉由子宮切除術成功治療由子宮肌中之子宮內膜異位症(子宮內肌腺症)引起之月經疼痛及出血延長或加劇。
然而，該等干預導致不孕及過早絕經以及與其相關之問題，這就是為何必須針對該等缺點充分權衡該使用之原因。
除侵入性手術干預以外，亦可考慮醫藥療法。此通常在大面積、可能不完全可手術之攻擊之情形下使用，但亦可在輕度至中度疾病之情形下使用。除使用非類固醇抗發炎藥(NSAID)之主要對症疼痛療法以外，原則上針對此考慮四類物質：
(a)複方口服避孕藥(由雌激素及促孕素組成)(OC)
(b)促孕素
(c)GnRH類似物(GnRH=促性腺激素釋放激素)及
(d)Danazol®
複方口服避孕藥(a)調控週期之過程且減少月經。其在子宮內膜異位症患者中之有效性大概係因此而產生。然而，患者對此形式治療之滿意度較低，此大概歸因於對激素平衡之影響及令人不滿意的疼痛控制所引起之副效應。此外，最新研究指示，長期使用激素活性物質似乎與深度浸潤型子宮內膜異位症、尤其疼痛形式之子宮內膜異位症之比率增加相關。
專利文獻中亦闡述OC在治療子宮內膜異位症中之使用。因此，EP 1257280揭示，微粒化屈螺酮(drospirenone)適於治療子宮內膜異位症。在該專利之段落[0045]中闡述，具有低含量雌激素或甚至無任何雌激素之屈螺酮組合物尤其適於治療子宮內膜異位症。此係藉由屈螺酮之促孕性質來解釋。在EP1257280中，闡述0.5mg至10mg屈螺酮之量有效。此說明書中未揭示任何關於利用屈螺酮治療子宮內膜異位症之時長之內容。
在WO2008/107373中，闡述用於產生用以治療子宮內膜異位症之醫藥之鹽皮質激素受體拮抗劑。除使用具有純抗鹽皮質激素作用之化合物以外，該文獻中亦提出另外亦顯示對助孕酮受體、雌激素受體、糖皮質激素受體及/或雄激素受體之效應之化合物。具體而言，揭示於WO2008/107373中之化合物螺甾內酯及上文所提及屈螺酮亦具有促 孕作用。
WO2008/107373中所提及化合物依普利酮(eplerenone)顯示，作為純MR拮抗劑其具有相對較弱的活體外效能。在活體外反式活化分析中IC50為依普利酮之至多1/10之MR拮抗劑較佳。
子宮內膜異位症中亦採用促孕素(b)。此處，起始點一方面係卵巢功能之抑制，且另一方面係對最終導致組織死亡之子宮內膜最後分化(蛻膜化)之誘導。
促孕素在體內刺激妊娠且因此使得激素環境改變。不再排卵且子宮內膜萎縮。通常，然後子宮內膜異位症症狀在6週至8週內減退。
已批準Depot MPA(乙酸甲羥助孕酮)及Visanne©(地諾孕素(Dienogest))用於子宮內膜異位症治療。Visanne©僅在治療數週後才出現明顯止痛作用(Petraglia等人，2011)。沒有證據證明通常期望之迅速緩解疼痛。在MPA之情形下，可能由於化合物之抗雌激素作用而在投與6個月時段後骨量即已有所減少。因此，其決不應投與長於2年之時段。在用Visanne治療之情況下，對出血特徵之不期望影響可作為促孕性質之副效應發生。(專家資訊副效應)。
除激素週期外，促孕素通常亦影響出血特徵，其中出血病症為促孕素之常見副效應。此亦係關於對其他激素受體有活性且同時具有促孕活性之物質，例如，螺甾內酯。在子宮內膜蛻膜化期間，血管壁由於缺陷血管生成(新生血管形成，此過程在子宮內膜中週期性地發生)而變得脆弱，且發生「突破性出血」，此獨立於月經出血發生且係利用促孕素進行長期治療之特徵。
當前促性腺激素釋放激素類似物(GnRH)(c)代表抵抗子宮內膜異位症所有階段之已批準治療劑之黃金標準。GnRH類似物完全阻斷腦垂腺。不再發生月經週期。因此，該等物質人為地暫時使女性身體轉變為絕經狀態，且子宮內膜異位症組織因此亦可不再連帶出血。組織 變得營養不良。
然而，此治療方法由於副效應譜而同樣僅適於短期使用(至多6個月)。因此，GnRH激動劑誘導絕經後症狀，例如熱潮紅(80-90%)、睡眠障礙(60-90%)、陰道乾燥症(30%)、頭痛(20-30%)、情緒改變(10%)及骨密度降低以及附隨之骨質疏鬆症風險增加。
除所提及副效應以外，在終止治療後，正常週期在2至3個月內再次開始。在超過60%之受影響女性中，之後子宮內膜異位症症狀亦恢復，從而使得必須考慮更新之治療週期。
由於所提及缺點，即使GnRH類似物已因具有略佳副效應譜而取代於1970年代確立之Danazol®(促孕雄激素)標準療法，但其迄今仍未廣泛應用於子宮內膜異位症治療中。
Danazol®(d)係子宮內膜異位症之第一種「經典」治療劑，且在1970年代之前一直係黃金標準。在相對較長期投與之情形下，Danazol®與雄性激素睪固酮類似會導致女性男性化。雄激素已知之效應(例如痤瘡、雄性素過多症、多毛症及聲音音高之(不可逆)改變)係作為其他副效應出現(注釋專家咨詢)。
Danazol®如GnRH激動劑一般作用於負責產生刺激卵巢之激素之腦垂腺。以此方式調節卵巢中雌激素之產生。
因此，業內急需允許非侵入性治療子宮內膜異位症且不具有先前技術之缺點之替代製劑。
迄今，尚未批準EP4拮抗劑作為醫藥。然而，已闡述不同結構類別之EP4拮抗劑，其與本發明化合物之顯著不同在於其不具有其咔唑基苯并咪唑結構。因此，在WO2005/0121508、WO2005102389及WO2005/105733(Pfizer)中，闡述(例如)N-苯甲基芳基醯胺、N-苯甲基雜芳基醯胺及[(1H-苯并咪唑-1-基)苯基乙基]芳基-及[(1H-苯并咪唑-1-基)苯基乙基]雜芳基磺醯基胺基甲酸酯，其用於疼痛、發炎、骨關 節炎及類風濕性關節炎之情形中。Pfizer亦在WO2002032422、WO2002032900及WO2003086371中闡述包括一般苯并咪唑但不可在位置2中經稠合三環(例如咔唑)取代之結構。Merck-Frosst論述噻吩-N-苯甲基醯胺(在WO2008017164及WO2009020588中)、吲哚-N-苯甲基醯胺(在WO2007121578中)及N-{[(6,8-二氫-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7-基)-芳基]甲基}磺醯基醯胺(在WO2008104055中)，其用於幾乎相同之適應症譜系。在WO2010019796(Chemietek)中，一般性地極廣泛主張多取代之雜二環，本發明化合物之典型單元咔唑及苯并咪唑并未出現在極少數實例中，且亦未對三環取代基(例如咔唑)進行一般性地論述。在WO2004067524(Pharmagene實驗室)中，闡述用於治療頭痛及偏頭痛之呋喃衍生物，其中呋喃環線性連接至兩個在每一情形下具有六個環原子之其他芳基-或雜芳基單元。
EP2172447(Astellas Pharma)以極寬泛方式一般性地主張可由兩個彼此直接連接之雜環組成之化合物，然而，該兩個雜環中之一者必須經胺基羰基取代且胺基必須進一步經攜載羧基或羧基替代者之取代基取代，其用於適應症腎功能不全及糖尿病腎病變。
亦闡述不為EP4拮抗劑但與本發明化合物結構相關之化合物。US2004/0122046(Pfizer)論述咔唑，其經由位置3直接連接至雜環，該雜環亦可為苯并咪唑，其係作為NPY受體拮抗劑用於治療肥胖。然而，與本發明化合物相反，苯并咪唑單元之NH必須未經取代且咔唑單元之兩個六員環可不攜載其他取代基。WO03/000254或EP1162196(Japan Tobacco)以寬泛方式一般性地主張雜二環，其可直接連接至雜環，其係作為C型肝炎之治療劑。若雜環係苯并咪唑，則與本發明化合物相反，此必須強迫性地藉由位置1中之鍵直接連接至環烷基或環烯基單元。Paratek在WO2010/124097中闡述經取代苯并咪唑，其係作為抗感染劑。然而，與本發明化合物不同，苯并咪唑強迫性地在位置 4中攜載末端經羧酸或膦酸或磺酸官能基或其衍生物取代之烷基；此外，許可雜環烷基而非雜芳基在位置2中作為直接環狀取代基。自所闡述之先前技術開始，因此無理由根據本發明修改先前技術之結構來獲得對EP4受體起拮抗作用之結構。
本發明之目標係製備可在活體內利用且因此有效且穩定之化合物，其充當受體EP4之強效及選擇性拮抗劑，且其因此適於治療及/或預防諸如子宮內膜異位症等疾病。
此目標係藉由通式I之化合物達成，
Figure TWI613198BD00001
 其中R1a、R1b 彼此獨立地代表H、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-環烷基-(CH2)m、C3-C6-雜環烷基-(CH2)n、C1-C5-烷氧基-C1-C3-烷基、C3-C6-環烷氧基-C1-C3-烷基、胺基-C1-C3-烷基、C1-C5-烷基胺基-C1-C3-烷基、C1-C5-二烷基胺基-C1-C3-烷基或氰基，其中視情況存在之雜環單元較佳地選自由以下組成之群：氧環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、嗎啉、氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡嗪及六氫吡啶，且其中視情況存在之烷基、環烷基或雜環烷基可相同或不同地經以下基團單取代或多取代：鹵素、C1-C5-烷基、羥基、羧基、羧基-C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基-C1-C5-烷基或C1-C5-烷基磺醯基，R4代表H、F、Cl、C1-C2-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或C3-C4-環烷基甲基，其中相應烷基或環烷基單元可相同或不同地經鹵 素或羥基單取代或多取代，A 代表H、C1-C3-烷基、Br、4至6員雜環基、甲醯基、RO-CO(CH2)p、R5,R5’N-CO(CH2)p、羧基甲氧基、ROSO2(CH2)p、R5R5’N-SO2(CH2)p、C1-C6-烷基磺醯基、C1-C6-烷基磺醯亞胺基、C3-C6-環烷基磺醯亞胺基或氰基，其中R代表H、C1-C7-烷基、C3-C7-環烷基、苯基-(CH2)q或C1-C7-烷氧基-C1-C5-烷基，且視情況存在之雜環單元較佳地選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑及噁二唑，且所含有之烷基單元可相同或不同地經鹵素或羥基單取代或多取代，且視情況所含有之雜環單元或苯基可經C1-C3-烷基、三氟甲基或羥基單取代或多取代，R5、R5’ 彼此獨立地代表H、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基、C3-C6-雜環烷基-(CH2)r、C1-C7-烷基羰基、C3-C7-環烷基羰基、芳基-(CH2)r-羰基、吡啶基-(CH2)r-羰基、C1-C7-烷基磺醯基、C3-C7-環烷基磺醯基或芳基-(CH2)r-磺醯基，其中芳基表示苯基或萘基，或代表吡啶基-(CH2)r-磺醯基，且視情況所含有之雜環單元較佳地選自由以下組成之群：氧環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、嗎啉、氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡嗪及六氫吡啶，且其中R5及R5’可視情況相同或不同地經以下基團單取代或多取代：C1-C2-烷基、三氟甲基、鹵素、C1-C5-烷基胺基、C1-C5-二烷基胺基、C1-C2-烷氧基、三氟甲氧基或羥基，或R5、R5’ 連同其所鍵結之氮原子一起形成4至6員雜環，該雜環視情況含有另一選自由O及N組成之群之雜原子，且該雜環可視情況相同或不同地經以下基團單取代或多取代：側氧基、羥基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，m 係0、1、2或3，n 係0、1、2或3， p 係0、1或2，q 係1、2或3，r 係0、1、2或3，且B 係選自以下結構，
Figure TWI613198BD00002
 R6 代表H、F、Cl、CH3、CF3、CH3O或CF3O，R7、R8在每一情形下彼此獨立地代表H、F、Cl、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或C3-C4-環烷基-甲基，其中相應烷基或環烷基單元可為單鹵化或多鹵化，且R9代表C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-環烷基-(CH2)n、C3-C6-雜環烷基-(CH2)n或C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基，其中視情況存在之雜環單元係選自由以下組成之群：氧環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、吡咯啶及六氫吡啶，且其中視情況存在之烷基、環烷基或雜環烷基單元可相同或不同地經以下基團單取代或多取代：鹵素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或羧基，及其異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶籠化合物，其用於產生醫藥。
本發明化合物係式(I)之化合物及其立體異構物、互變異構物、 N-氧化物、水合物、鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，且該等化合物及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物包括式(I)，隨後稱為例示性實施例。
在本發明上下文中，較佳鹽係本發明化合物之生理上可接受之鹽。亦包含本身不適於醫藥應用之鹽，但其可用於(例如)分離或純化本發明化合物。
本發明化合物之生理上可接受之鹽包含礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
本發明化合物之生理上可接受之鹽亦包含常用鹼之鹽，例如(舉例而言且較佳地)鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽，該等銨鹽衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺，例如(舉例而言且較佳地)乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基六氫吡啶。
在本發明之上下文中，溶劑合物指明為本發明化合物藉由與溶劑分子配位形成呈固態或液態之複合物的形式。水合物係溶劑合物之特殊形式，其中與水進行配位。在本發明之上下文中，水合物較佳作為溶劑合物。
端視本發明化合物之結構而定，其可以不同立體異構形式存在，即呈構型異構物形式或視情況亦呈構象異構物形式(鏡像異構物及/或非鏡像異構物，包括彼等呈阻轉異構物形式者)。因此，本發明 包含鏡像異構物及非鏡像異構物及其各別混合物。可以已知方式自鏡像異構物及/或非鏡像異構物之該等混合物分離立體異構均勻組份；對於此目的較佳地使用層析製程，具體而言在非對掌性或對掌性相上HPLC層析。
若本發明化合物可以互變異構形式存在，則本發明包含所有互變異構形式。
本發明亦包含本發明化合物之所有適宜同位素變體。本發明化合物之同位素變體在本文中應理解為意指本發明化合物內之至少一個原子更換為具有相同原子數但具有與通常或主要天然存在之原子質量不同的原子質量的另一原子之化合物。可納入本發明化合物中之同位素的實例係氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體(例如具體而言彼等納入一或多種放射活性同位素者)可用於(例如)研究體內之作用機制或活性物質分佈；具體而言標記有3H或14C同位素之化合物因極易製備及檢測而適於此研究。另外，同位素(例如氘)之納入可由於化合物之較大代謝穩定性產生某些治療優點，例如體內半衰期延長或所需有效劑量減少；因此，本發明化合物之該等修飾形式可視情況亦為本發明之較佳實施例。本發明化合物之同位素變體可根據熟習此項技術者已知之製程來製備，因此，例如，根據下文進一步闡述之方法及例示性實施例中顯示之程序藉由利用各別試劑及/或起始化合物之相應同位素修飾形式來製備。
本發明進一步係關於本發明化合物之所有可能結晶型及多晶型，其中該等多晶型可在所有濃度範圍內以個別多晶型或多種多晶型 之混合物存在。
另外，本發明亦包含本發明化合物之前藥。術語「前藥」在本文中指明自身可具有生物活性或無活性、然而在其停留於體內之時間期間可轉化(例如以代謝方式或水解方式)為本發明化合物的化合物。
本發明化合物較為新穎且對EP4受體具有拮抗作用且尤其用於治療子宮內膜異位症。
在本發明之上下文中，若未另外指明，則取代基具有以下含義：
烷基代表具有至少1個且至多7個碳原子之直鏈或具支鏈飽和單價烴基團(C1-C7-烷基)。可自「烷基」前之前綴直接識別視情況對碳原子數範圍進行之限制，例如C1-C3-烷基表示僅允許具有1個、2個或3個碳原子之烷基。可以實例方式提及以下基團：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基。烷基可視情況經氟單取代或多取代。
烯基及炔基指明源於上文所提及烷基之直鏈或具支鏈不飽和單價烴基團，其中該基團含有至少兩個碳原子且其中具有適宜氫原子數之兩個碳原子間之單鍵經雙鍵或三鍵替代。可以實例方式提及以下基團：對於烯基，乙烯基、烯丙基、丁烯-1-基，且對於炔基，乙炔基、炔丙基、戊炔-1-基。碳原子數產生於前綴，例如C2-C5-烯基表示具有2至5個碳原子之烯基。
烷氧基代表具有至少1個且至多7個碳原子之式烷基-O之直鏈或 具支鏈飽和烷基醚基團(C1-C7-烷氧基)，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基及庚氧基。烷氧基可視情況經氟單取代或多取代。
烷氧基烷基代表經烷氧基取代之烷基，其中Cn-烷氧基-Cm-烷基表示，此處烷氧基部分含有n個碳原子且經由其鍵結基團之烷基部分含有m個碳原子。
環烷氧基代表基團C3-C6-環烷基-O，其中C3-C6-環烷基具有下文所指示之含義。
C 3 -C 6 -環烷基指明具有3至6個碳原子之單環烷基，其中可改變環原子數，則如下標所顯示(例如C4-C5-環烷基表示4個或5個環原子)。可以實例方式提及以下基團：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可視情況經氟單取代或多取代。
環烷氧基烷基代表經環烷氧基取代之烷基，其中Cn-環烷氧基-Cm-烷基表示環烷氧基部分含有n個碳原子，且該基團進一步結合之烷基部分含有m個碳原子。
胺基烷基代表經胺基取代之烷基，其中胺基-Cn-烷基表示，烷基含有n個碳原子。
烷基胺基代表經烷基取代之胺基，其中，例如，C1-C5-烷基胺基表示經具有1至5個碳原子之烷基取代之胺基。可以實例方式提及以下基團：甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、己基胺基、N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-丙基胺基、N-異丙基-N-丙基胺基、N-第三丁基-N-甲基胺基、N-乙基-N-戊基胺基及N-己基-N-甲基胺基。
二烷基胺基相應地代表經兩個獨立地選擇之烷基取代之胺基。可以實例方式提及以下基團：N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-丙基胺基、N-異丙基-N-丙基胺基、N-第三丁基-N-甲基胺基、N-乙基-N-戊基胺基及N-己基-N-甲基胺基。
烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基代表經烷基胺基或二烷基胺基取代之烷基。因此，例如，C1-C5-二烷基胺基-C1-C3-烷基表示具有1至3個碳原子之烷基，該烷基經胺基取代，該胺基又經兩個含有1至5個碳原子之獨立地選擇之烷基取代。可以實例方式提及以下基團：N-甲基胺基-甲基、N-甲基胺基-乙基、N-甲基胺基-丙基、N,N-二甲基胺基-甲基、N,N-二甲基胺基-乙基、N,N-二甲基胺基-丙基、N,N-二乙基胺基-甲基、N,N-二乙基胺基-乙基、N-乙基-N-甲基胺基-甲基、N-甲基-N-丙基胺基-甲基、N-乙基-N-甲基胺基-乙基、N-甲基-N-丙基胺基-乙基。
羧基烷基代表經羧基取代之烷基，其中羧基-C1-C5-烷基表示，羧基所鍵結之烷基可含有1至5個碳原子。可以實例方式提及以下基團：羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基及羧基戊基。
烷基羰基或環烷基羰基或芳基-(CH 2 ) r -羰基或吡啶基-(CH 2 ) r -羰基代表經由羰基CO鍵結之烷基或環烷基或芳基或吡啶基。
芳基-(CH 2 ) r -磺醯基或吡啶基-(CH 2 ) r -磺醯基代表基團芳基-(CH2)r-SO2或吡啶基-(CH2)r-SO2。
烷氧基羰基烷基代表經烷氧基羰基取代之烷基，其中C1-C5-烷氧基羰基-C1-C5-烷基表示，烷氧基可含有一個至五個碳原子且經由其氧原子鍵結至羰基，該羰基又進一步結合至烷基，該烷基獨立於烷氧基可含有一個至五個碳。可以實例方式提及以下基團：甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基-乙基、甲氧基 羰基丙基、乙氧基羰基丙基、甲氧基羰基丁基、乙氧基-羰基戊基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、第三丁氧基羰基-甲基、新戊氧基羰基甲基。
烷基磺醯基代表基團烷基-SO2，其中烷基可具有一個至五個碳原子。
烷基磺醯亞胺基或環烷基磺醯亞胺基代表烷基或環烷基，其在每一情形下經由亞碸亞胺基S(O)(NH)進一步鍵結。
C 3 -C 6 -雜環基或C 3 -C 6 -雜環烷基或3至6員雜環基指明單環烷基，其具有3至6個環原子，其中可改變環原子數，而且如下標所顯示(例如C4-C5-雜環烷基表示4或5個環原子)，且其代替一或多個環碳原子含有一或多個雜原子，例如氧、硫及/或氮或雜基團(例如-S(O)-、-SO2-)。鍵價可在任一期望碳原子或氮原子上。
可以實例方式提及以下基團：氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、1,4-二氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基、2-側氧基-噁唑啶基。雜環基可視情況經氟、羥基、甲氧基或經側氧基單取代或多取代。
鹵素在每一情形下應理解為意指氟、氯或溴。
C 6 -C 10 員芳基表示苯基或萘基。此可視情況經氟、氯或甲基單取代。
C 5 -C 10 -雜芳基應理解為意指單環或二環系統，其在每一情形下含有5至10個環原子且其代替碳可含有一或多個相同或不同的雜原子，例如氧、硫或氮。鍵價可在任一期望碳原子或氮原子上。
例如，可提及以下基團：噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻唑 基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、酞基、硫酞基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吖
Figure TWI613198BD00003
基、吲嗪基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、
Figure TWI613198BD00004
啉基、酞嗪基、1,7-或1,8-萘啶基、蝶啶基。
C5-C10員雜芳基可視情況經氟、氯或甲基單取代。
若含有鹼官能基，則有機及無機酸之生理上可耐受之鹽適宜，尤其例如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸。
較佳化合物係式I之化合物，其中R1a、R1b 彼此獨立地代表H、C1-C3-烷基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C6-環烷基-(CH2)m、C3-C6-雜環烷基-(CH2)n、甲氧基-C1-C2-烷基或二甲基胺基甲基，其中視情況存在之雜環單元較佳地選自由以下組成之群：氧環丁烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉及吡咯啶，且其中視情況存在之烷基、環烷基或雜環烷基單元可相同或不同地經以下基團單取代或多取代：氟、甲基、羥基或甲基磺醯基，R4代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，A 代表甲基，其可經以下基團取代：羥基及/或三氟-甲基、4至6員雜環基、甲醯基、RO-CO(CH2)p、R5,R5’N-CO(CH2)p、羧基甲氧基、HOSO2、R5,R5’N-SO2、甲基磺醯基、甲基磺醯亞胺基或氰基，R代表H或C1-C2-烷基，且視情況存在之雜環單元較佳地選自由三唑、四唑及噁二唑組成之群，且視情況所含有之雜環單元可能經羥基取代，R5、R5’ 彼此獨立地代表H、C1-C3-烷基、C1-C2-烷氧基-乙基、C3-C6-雜環烷基乙基、C1-C3-烷基磺醯基、環丙基-磺醯基或芳基-(CH2)r-磺醯基，其中芳基表示苯基或萘基，或代表吡啶基甲基磺 醯基或吡啶基乙基磺醯基，且視情況含有之雜環單元較佳地選自由嗎啉或吡咯啶組成之群，且其中R5及R5’可視情況相同或不同地經以下基團單取代或多取代：C1-C2-烷基、三氟甲基、二甲基胺基、氟、甲氧基或三氟甲氧基，或R5、R5’ 連同其所鍵結之氮原子一起形成含有1或2個雜原子之4至6員脂環族環或雜環，該等雜原子係選自由O及N組成之群，且其可視情況相同或不同地經側氧基、羥基或羧基單取代或多取代，m 係0或1，n 係0或1，p 係0或1，r 係0、1或2，且B 係選自以下結構，
Figure TWI613198BD00005
 R6 代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，R7、R8在每一情形下彼此獨立地代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，且R9代表C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C4-環烷基甲基、甲氧基乙基或羧基甲基，及其異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環 糊精晶籠化合物。
式I之化合物較佳，其中R1a 代表H或C1-C5-烷基，R1b 代表H、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C3-C6-環烷基-(CH2)m、C3-C6-雜環烷基-(CH2)n、C1-C5-烷氧基-C1-C3-烷基或C1-C5-二烷基胺基-C1-C3-烷基，其中視情況存在之雜環單元較佳地係選自由以下組成之群：氧環丁烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉及吡咯啶，且其中視情況存在之烷基或環烷基可相同或不同地經以下基團單取代或多取代：C1-C5-烷基、羥基或C1-C5-烷基磺醯基，R4代表H、F、Cl、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，A 代表C1-C3-烷基、5員雜環基、RO-CO(CH2)p、R5,R5’N-CO(CH2)p、R5R5’N-SO2(CH2)p或氰基，其中R代表H或C1-C7-烷基，且視情況存在之雜環單元較佳地係選自由三唑、四唑及噁二唑組成之群，且所含有之烷基單元可經羥基單取代或多取代，且視情況所含有之雜環單元可經羥基單取代，R5、R5’ 彼此獨立地代表H、C1-C7-烷基、C3-C6-雜環烷基-(CH2)r、C1-C7-烷基磺醯基、C3-C7-環烷基磺醯基或芳基-(CH2)r-磺醯基，其中芳基表示苯基或萘基，或代表吡啶基-(CH2)r-磺醯基，且視情況所含有之雜環單元較佳地選自由嗎啉及吡咯啶組成之群，且其中R5及R5’可視情況相同或不同地經以下基團單取代或多取代：C1-C2-烷基、三氟甲基、鹵素、C1-C5-二烷基胺基、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基，或R5、R5’ 連同其所鍵結之氮原子一起形成4至6員雜環，該雜環視情況具有另一選自由O組成之群之雜原子，且該雜環可視情況經側氧基或羥基單取代， m 係0或1，n 係0或1，p 係0，r 係0、1或2，且B 係選自以下結構，
Figure TWI613198BD00006
 R6 代表H、F、CH3或CH3O，R7、R8在每一情形下彼此獨立地代表H、F、Cl、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，且R9代表C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-環烷基-(CH2)n或C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基，及其異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶籠化合物。
較佳化合物係式I之化合物，其中R1a 代表H或甲基，R1b 代表H、C1-C2-烷基、乙烯基、環丙基-(CH2)m、C3-C6-雜環烷基-(CH2)n、甲氧基-C1-C2-烷基或(N,N-二甲基胺基)-甲基，其中視情況存在之雜環單元較佳地選自由以下組成之群：氧環丁烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉及吡咯啶，且其中視情況存在之烷基或環烷基 可相同或不同地經甲基、羥基或甲基磺醯基單取代或多取代，R4代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，A 代表異丙基、5員雜環基、RO-CO(CH2)p、R5,R5’N-CO(CH2)p、R5R5’N-SO2(CH2)p或氰基，其中R代表H或C1-C2-烷基，且視情況存在之雜環單元較佳地選自由三唑、四唑及噁二唑組成之群，且所含有之烷基單元可經羥基單取代，且視情況所含有之雜環單元可經羥基單取代，R5、R5’ 彼此獨立地代表H、C1-C2-烷基、C5-C6-雜環烷基-(CH2)r、C1-C5-烷基磺醯基、環丙基磺醯基或芳基-(CH2)r-磺醯基，其中芳基表示苯基或萘基，或代表吡啶基-(CH2)r-磺醯基，且視情況所含有之雜環單元較佳地選自由嗎啉及吡咯啶組成之群，且其中R5及R5’可視情況相同或不同地經以下基團單取代或多取代：甲基、三氟甲基、Cl、F、N,N-二甲基胺基、甲氧基或三氟甲氧基，或R5、R5’ 連同其所鍵結之氮原子一起形成4至6員雜環，該雜環視情況含有另一選自由O組成之群之雜原子，且該雜環可視情況經側氧基或羥基單取代，m 係0或1，n 係0或1，p 係0，r 係0、1或2，且B 係選自以下結構，
Figure TWI613198BD00007
 R6 代表H、F、CH3或CH3O，R7、R8在每一情形下彼此獨立地代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，且R9代表C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C4-環烷基-(CH2)n或甲氧基乙基，及其異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、溶劑合物及鹽或環糊精晶籠化合物。
較佳化合物係式I之化合物，其中R1a 代表H，且R1b 代表甲氧基-C1-C2-烷基。
較佳化合物係式I之化合物，其中R1a 代表H，且R1b 代表甲氧基甲基。
較佳化合物係式I之化合物，其中R4代表H或C1-C2-烷基。
較佳化合物係式I之化合物，其中R4代表H。
較佳化合物係式I之化合物，其中R4代表C1-C2-烷基。
較佳化合物係式I之化合物，其中 R4代表甲基。
較佳化合物係式I之化合物，其中R6代表H。
較佳化合物係式I之化合物，其中A 代表RO-CO(CH2)p，其中R代表H或C1-C2-烷基且p=0。
較佳化合物係式I之化合物，其中A 代表RO-CO(CH2)p，其中R代表H且p=0。
較佳化合物係式I之化合物，其中A 代表RO-CO(CH2)p，其中R代表C1-C2-烷基且p=0。
較佳化合物係式I之化合物，其中A 代表RO-CO(CH2)p，其中R代表甲基且p=0。
較佳化合物係式I之化合物，其中B 代表
Figure TWI613198BD00008
較佳化合物係式I之化合物，其中R7、R8在每一情形下彼此獨立地代表H、Cl或甲基。
較佳化合物係式I之化合物，其中R7代表H。
較佳化合物係式I之化合物，其中R8代表H、Cl或甲基。
較佳化合物係式I之化合物，其中R8代表H。
較佳化合物係式I之化合物，其中R8代表Cl。
較佳化合物係式I之化合物，其中R8代表甲基。
較佳化合物係式I之化合物，其中R9 代表C1-C3-烷基。
較佳化合物係式I之化合物，其中R9代表乙基。
本發明之以下化合物極尤佳：
1. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
2. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
3. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
4. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
5. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
6. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
7. 4-氯-1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
8. 4-氯-1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
9. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
10. 2-(9-乙基-7-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
11. 2-(9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
12. 2-(9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
13. 1-(環丙基甲基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
14. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
15. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
16. N-(環丙基磺醯基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
17. N-[(3-氯苯基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
18. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(乙基磺醯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
19. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)-磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
20. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-({2-[4-(三氟甲基)-苯基]乙基}磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
21. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
22. [1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](吡咯啶-1-基)甲酮
23. [1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](3-羥基氮雜環丁-1-基)甲酮
24. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
25. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
26. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
27. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
28. 4-{[1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}六氫吡嗪-2-酮
29. [1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](嗎啉-4-基)甲酮
30. 氮雜環丁烷-1-基[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲酮
31. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-雙(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
32. 2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
33. 2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
34. 1-(環丙基甲基)-2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
35. 1-(環丙基甲基)-2-[9-(環丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
36. 2-[9-(環丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
37. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
38. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
39. N-(第三丁基磺醯基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
40. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(1-甲基環丙基)-磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
41. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
42. 2-(5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
43. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
44. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈
45. 9-乙基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-咔唑
46. 3-[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
47. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(3-甲基苯基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
48. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
49. N-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
50. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(苯基磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
51. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(2-萘基磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
52. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基苯基)-磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
53. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲基苯基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
54. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(三氟甲氧基)-苯基]磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
55. N-(苯甲基磺醯基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
56. N-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺醯基}-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
57. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(2-甲基苯基)乙基]磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
58. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[(4-氟苯甲基)磺醯基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
59. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
60. N-[(2,6-二氯苯甲基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
61. N-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺醯基}-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
62. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[4-(三氟甲基)苯甲基]磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
63. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
64. N-[(4-氯苯甲基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
65. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(三氟甲氧基)-苯甲基]磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
66. N-[(2,2-二甲基丙基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
67. N-[(2-氯-6-甲基苯甲基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
68. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
69. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
70. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
71. 1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
72. 1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
73. 1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
74. N-(環丙基磺醯基)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
75. 1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
76. [2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基](吡咯啶-1-基)甲酮
77. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
78. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
79. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
80. 氮雜環丁-1-基[1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲酮
81. [2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基](嗎啉-4-基)甲酮
82. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
83. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
84. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-N-(甲基磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
85. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
86. N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
87. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
88. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
89. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
90. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
91. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
92. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
93. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
94. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
95. 1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
96. 2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
97. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
98. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
99. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
100. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
101. 2-[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙-2-醇
102. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
103. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
104. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
105. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
106. 5-[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
107. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
108. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-β-咔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
109. 1-(環丙基甲基)-2-(5-乙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
110. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
111. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
112. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
113. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
114. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
115. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
116. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
117. 1-(2-環丙基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
118. 1-(2-甲氧基乙基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
119. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(丙-2-炔-1-基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
120. 1-(環丙基甲基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
121. 1-[(2,2-二甲基環丙基)甲基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
122. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧環丁-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
123. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧環丁-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
124. 2-[9-(環丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
125. 2-[9-(環丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
126. 5-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
127. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺
128. 9-乙基-3-[1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-咔唑
129. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二甲基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺
130. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-苯并 咪唑-5-甲酸
131. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-1-甲基-9H-β-咔啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
132. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧環丁-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
133. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
134. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
135. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
136. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
137. 1-(2-環丙基-2-羥基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
138. 1-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
139. 1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
140. 1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
141. 2-(9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
142. 2-(6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
143. 2-(8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H- 苯并咪唑-5-甲酸
本發明係關於式(I)之化合物，其用於治療及/或預防疾病。
在預防子宮內膜異位症動物模型中，首次顯示，EP4拮抗劑在該劑量範圍中使用本發明化合物時在皮下投與後(圖1)及經口投與後(圖2)，子宮內膜病變顯著減少且觀察到活體內免疫調節作用。因此，藉由使用所申請之化合物論述子宮內膜異位症之2個重要態樣。免疫調節效應係藉由2個特性來識別：1)在對照組中所觀察到的病變中嗜中性球之浸潤在劑量組10mg/kg及50mg/kg中不體現(圖1，皮下實驗)；2)在解剖過程中收集之腹膜液之FACS分析中，可能在高劑量組中檢測到巨噬細胞活化顯著降低(圖3)。動物之激素週期未受影響。在該劑量範圍中確定在28天投與後未對胃腸道造成損害。總體而言，在28天治療後對實驗動物之胃、小腸、腎、肝及心臟進行組織病理學研究，其與對照組之器官相比未產生任何異常。
本發明通式I之化合物結合至EP4受體且具有拮抗作用。
因此，本發明之標的係式(I)之化合物，其對EP4受體起拮抗作用，其用於治療及/或預防以下疾病：子宮內膜異位症；子宮平滑肌瘤；子宮出血病症，其中出血病症可為嚴重持久出血、短暫不規則出血及疼痛；痛經；癌症，其中癌症可為肺癌、腸癌、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、食道癌及白血病；動脈硬化及多囊性腎病。
同樣，本發明係關於式(I)之化合物之用途，其用於產生用以治療及/或預防疾病之醫藥。此可為治療及/或預防子宮內膜異位症；子宮平滑肌瘤；子宮出血病症，其中出血病症可為嚴重持久出血、短暫不規則出血及疼痛；痛經；癌症，其中癌症可為肺癌、腸癌、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、食道癌及白血病；動脈硬化及多囊性腎病。
可藉由拮抗作用測試確定拮抗作用(參見生物實例之實例3.2.1)。 因此，例如，本發明之化合物4結合至EP4受體，且IC50值為約6nM。
拮抗劑應理解為意指彼等結合至其相應受體且抑制藉由天然配體而與受體偶聯之信號轉導路徑之起始的分子。通常，拮抗劑與受體之天然配體競爭結合至受體。然而，分子亦可能對受體進行其他修飾(例如受體之非競爭性、空間修飾形式)來防止藉由天然配體活化之與該受體偶聯之信號轉導路徑。
優先地，拮抗劑可逆結合至其相應受體。
EP4拮抗劑相比於任何其他EP亞型對受體EP4具有較佳親和力。拮抗作用係在天然激動劑(PGE2)存在下量測。
同樣，本發明基於對受體EP4之拮抗作用係關於用於治療及/或預防疾病之醫藥，其中包括感染疾病、癌症、心血管疾病、血管生成性疾病、子宮收縮病症、急性及慢性疼痛、發炎性疾病、神經發炎性疾病、神經變性疾病、自體免疫疾病、免疫依賴性疾病/療法、腎臟疾病、眼科疾病。
感染疾病應理解為意指由單細胞寄生蟲(例如克留氏菌屬(Klebsiella)、鏈球菌屬(Streptococcus))引起之疾病。在感染疾病之情形下，醫藥可具有免疫調節作用從而使得可預防性(減少(例如)骨髓移植中感染之危險)或治療性治療該等疾病。癌症應理解為意指實體腫瘤及白血病；病毒性感染應理解為意指(例如)巨大細胞感染、肝炎、B型及C型肝炎及HIV疾病；心血管疾病應理解為意指缺血再灌注疾病、狹窄、動脈硬化、再狹窄、關節炎、川崎症候群(Kawasaki syndrome)及動脈瘤；血管生成性疾病除子宮內膜異位症以外應理解為意指子宮之纖維化及纖維瘤；子宮收縮病症應理解為意指(例如)月經失調；疼痛應理解為意指(例如)發炎性痛覺過敏、關節炎、關節病、神經病性疼痛、痛風、內臟疼痛、背痛、頭痛、偏頭痛、牙痛、曬傷引起之疼痛及燒傷引起之疼痛，發炎性疾病應理解為意指(例如) 發炎性腸疾病；神經發炎性及神經變性疾病應理解為意指(例如)多發性硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer’s)、帕金森氏病(Parkinson’s)、ALS、中風；免疫依賴性疾病/療法應理解為意指(例如)移植，其中免疫調節提高治療成功；自體免疫疾病應理解為意指(例如)眼科疾病巴塞多氏病(Basedow’s disease)，且腎臟疾病應理解為意指多囊性腎病、腎小球性腎炎。
本發明化合物在本文中可與常用醫藥賦形劑混合。以本身為熟習此項技術者已知之方式調配EP4拮抗劑。
同樣，本發明係關於式(I)之化合物之用途，其用於產生醫藥。
同樣，本發明係關於醫藥，其含有本發明化合物，含有適宜調配物質及賦形劑。
治療活性劑量取決於體重、投與途徑、個別狀況、製劑類型以及實施投與之時間或間隔。70kg體重女性之典型劑量範圍係介於1mg/天與500mg/天之間，較佳地介於5mg/天與20mg/天之間。
本發明之另一標的係關於醫藥，其含有至少一種本發明化合物及至少一或多種其他活性物質，具體而言其用於治療及/或預防子宮內膜異位症。例如且較佳可提及之適宜組合活性物質係：選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、雌激素受體(ER)拮抗劑、芳香酶抑制劑、17β-HSD1抑制劑、類固醇硫酸酯酶(STS)抑制劑、GnRH激動劑及拮抗劑、吻素(kisspeptin)受體(KISSR)拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、5α-還原酶抑制劑、選擇性助孕酮受體調節劑(SPRM)、促孕素、抗促孕素、口服避孕藥、有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑及MAP激酶(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)抑制劑、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)抑制劑、磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK1/2)抑制劑、低氧誘導性信號路徑抑制劑(HIF1α抑制劑，脯胺酸羥化酶活化劑)、組蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑 制劑、前列腺素F受體(FP)(PTGFR)拮抗劑、神經激肽1受體拮抗劑、撲熱息痛(paracetamol)、選擇性COX2抑制劑及/或非選擇性COX1/COX2抑制劑。
本發明亦係關於含有至少一種通式I之化合物(或其與有機酸或無機酸之生理學上可耐受之加成鹽)之醫藥製劑，及該等化合物用於產生尤其針對上文所提及適應症之醫藥的用途。
可在經口投與以及非經腸投與後針對上文所提及適應症使用該等化合物。
本發明化合物可起全身及/或局部作用。出於此目的，其可以適宜方式投與，例如經口、非經腸、經肺、經鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、經真皮、經皮、經結膜、經耳或作為植入物或支架。
對於該等投與途徑而言，本發明化合物可以適宜投與形式來投與。
通式I之化合物在該等製劑中之劑量應為0.01%-20%，以便達成足夠藥理學作用。
活性物質之劑量可端視投與途徑、患者之年齡及重量、欲治療疾病之性質及嚴重性及類似因素而變化。該治療可在相對較長時段內藉助個別劑量或複數個劑量來實施。每日劑量為0.5-1000mg，較佳地為50-200mg，其中該劑量可作為欲投與一次之個別劑量給予或分成2個或更多個每日劑量給予。
作為載劑系統，亦可使用表面活性賦形劑(例如膽汁酸之鹽或動物或植物磷脂)，且亦可使用其混合物及脂質體或其組份。
上文闡述之調配形式及投與形式同樣係本發明之標的。
若除本發明式I之化合物以外含有其他活性物質，則該等可以常見投與形式調配或亦可視情況作為組合製劑投與。
根據先前技術起作用、快速及/或以改良形式釋放欲根據本發明 使用之化合物投與形式(其含有結晶形式及/或非晶化形式及/或溶解形式之本發明化合物)適於經口投與，例如，錠劑(非包衣錠劑或(例如)具有腸溶解性或緩慢溶解性包衣或不溶性包衣之包衣錠劑，該包衣控制欲根據本發明使用之化合物之釋放)、在口腔中快速崩解之錠劑或薄膜/薄片、薄膜/凍乾劑、膠囊(例如，硬明膠或軟明膠膠囊)、包衣錠劑、顆粒、糰粒、粉末、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
非經腸投與可避開吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰髓內)或包括吸收(例如肌內、皮下、皮內、透皮或腹膜內)來進行。適於非經腸投與之投與形式尤其係呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉末形式的注射及輸注製劑。
例如，吸入用醫藥形式(尤其粉末吸入劑、霧化劑)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑、欲經舌、經舌下或經頰投與之錠劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳用製劑或眼用製劑、酊劑、陰道膠囊及栓劑、陰道塞(tampon)、子宮內子宮托、水性懸浮液(洗劑、振燙合劑(shaking mixture))、親脂性懸浮液、晶體懸浮液、水性及油性注射溶液、緩釋劑(depot preparation)、軟膏、脂肪軟膏、凝膠、乳霜、經皮治療系統(例如貼片)、乳、膏糊、泡沫、撒粉劑、植入物、子宮內螺狀物、陰道環或支架適於其他投與途徑。
較佳者係經口或非經腸投與，具體而言經口及靜脈內投與。
可將欲根據本發明使用之化合物轉化為所提及投與形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性、非毒性、醫藥上適宜的賦形劑混合來達成。該等賦形劑尤其包括載劑物質(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇酐油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)及矯味劑及/或矯臭劑。
本發明之另一標的係醫藥，其含有至少一種本發明化合物、通常以及一或多種惰性、非毒性、醫藥上適宜的賦形劑；以及其用於先前所提及目的之用途。
在經口投與之情形下，每天之量為大約0.01mg/kg體重至100mg/kg體重。欲投與之通式I之化合物之量可在寬範圍內變化且可覆蓋任一有效量。端視欲治療之病狀及投與類型而定，所投與化合物之量可為0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。
然而，可視情況需要偏離所提及量，即取決於體重、投與途徑、對活性物質之個別狀況、製劑之性質及進行投與之時間或間隔。因此，在一些情形下，可能使用低於上文所提及最低量即已足夠，而在其他情形下則必須超出所提及上限。在投與相對較大量之情形下，可在一天當中合理地將該等量分成多個個別劑量。
若未另外說明，則在以下測試及實例中之百分數係重量百分數；份數係重量份數。液/液溶液之溶劑比率、稀釋比率及濃度在每一情形下係與體積相關。
同樣，本發明之標的係本發明物質作為EP4受體拮抗劑之用途，其用於預防及直接治療與EP4受體因果相關之疾病或可藉由影響EP4受體來治療之疾病。
前列腺素在血管生成中發揮重要作用(Sales,Jabbour,2003,Reproduction 126,559-567；Kuwano等人，2004,FASEB J.18,300-310；Kamiyama等人，2006,Oncogene 25,7019-7028；Chang等人，2005,Prostaglandins & other Lipid Mediators 76,48-58)。
前列腺素在子宮收縮中發揮重要作用，過強之收縮係造成月經疼痛之原因(Sales,Jabbour,2003,Reproduction 126,559-567)。前列腺素及本文中尤其EP4及EP2受體與嚴重月經出血相關(Smith等人，2007(Human Reproduction，第22卷，第5期，第1450頁至第1456 頁)。
本發明係關於通式I之物質之用途，其用於預防及治療月經失調及嚴重月經出血以及月經期間之疼痛。
纖維瘤(肌瘤)係具有高患病率之子宮良性腫瘤。藉由PGE2/cAMP介導的信號路徑及藉由其他可能機制對芳香酶之刺激而與前列腺素代謝存在聯繫(Imir等人，2007,J Clin Endocrinol Metab 92,1979-1982)。
本發明係關於通式I之物質之用途，其用於預防及治療纖維瘤(肌瘤)。
不斷增長的研究結果亦證實EP受體在大量癌症類型(例如乳癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌、白血病、皮膚癌)中之重要性，從而表明將來可使用EP4受體之調節劑(拮抗劑或激動劑)來治療及預防(預防性及/或輔助性)癌症(Fulton等人，2006,Cancer Res；66(20)：9794-7；Hull等人，2004,Mol Cancer Ther；3(8)：1031-9；Wang等人，2004,Seminars in Oncology，第31卷，第1期，增刊3：第64頁至第73頁)。
本發明係關於通式I之物質之用途，其用於治療及預防癌症。
內皮細胞之活化在動脈硬化之致病過程中發揮重要作用。最近研究顯示，EP4受體參與其中(Minami等人，2008年，J Biol Chem.，4月11日；283(15)：9692-703.電子版2008年2月12日)。
本發明係關於通式I之物質之用途，其用於治療及預防動脈硬化。
最近科學出版物顯示，在神經變性、神經發炎性及缺血性疾病(阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS、中風)中，前列腺素及EP4受體係疾病過程之重要組份(Hoshino等人，2007,J Biol Chem.；282(45)：32676-88；Cimino等人，2008,Current Medicinal Chemistry,1863-1869)。
多發性硬化係神經系統之慢性發炎。前列腺素(尤其PGE2)及藉助EP4受體介導的效應與多發性硬化之病理過程因果相關(Palumbo等人，2011,Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85：29-35；Kihara等人，2009,Proc Natl Acad Sci U.S.A,106,Nr.51：21807-21812)。
本發明係關於通式I之物質之用途，其用於治療及預防神經變性、神經發炎性及缺血性疾病(例如，阿茲海默氏病，帕金森氏病、ALS、中風)及治療多發性硬化。
多囊性腎病同樣與EP4受體相關(Liu等人，2012,Am J Physiol Renal Physiol，2012年8月29日[印刷前的電子版])。
本發明係關於通式I之物質之用途，其用於治療及預防多囊性腎病。
存在發炎、對疼痛敏感性增加可藉由特異性調節EP4受體來治療之適應症。此外，EP4受體與其他類型疼痛相關(Zeilhofer,2007,Biochemical Pharmacology 73；165-174)。Murase等人(Eur J Pharmacol.2008年2月2日；580(1-2)：116-21)對EP4受體阻斷與對骨關節炎及/或類風濕性關節炎中出現之症狀的對症緩解間之聯繫進行報導。
本發明係關於本發明物質之用途，其用於治療及預防不同器官之疼痛，例如，發炎性痛覺過敏或關節炎。
最近科學出版物指示，EP4抑制劑可用於預防及/或治療氣道之感染。Serezani等人(Am Respir Cell Mol Biol第37卷，第562頁至第570頁，2007)闡述，藉助PGE2對EP4受體之活化，呼吸道之巨噬細胞破壞細菌之能力受到損傷。細菌感染致使前列腺素(尤其PGE2)之產生增加，從而藉助此機制削弱身體自身抵抗細菌的防禦。如此出版物中所顯示，對細菌控制之此能力可藉由去活化EP4受體(及EP2受體)再恢 復。
本發明係關於本發明物質之用途，其用於預防及治療肺之感染疾病。
發炎性腸疾病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease))同樣與前列腺素EP4受體相關(Sheibanie等人，2007,The Journal of Immunology,178：8138-8147)。
本發明係關於本發明物質之用途，其用於預防及治療發炎性腸疾病。
在骨髓移植中，通常因感染發生併發症，PGE2之過度產生與免疫防禦降低相關(Ballinger等人，2006,The Journal of Immunology,177：5499-5508)。
本發明係關於本發明物質之用途，其結合骨髓移植用於預防及治療。
巴塞多氏病(英語稱為「格雷夫氏病(Graves’disease)」)係甲狀腺之自體免疫疾病，其中臨床狀況亦可包含眼之病理改變(內分泌性眼病變；眼球隆突(突眼症)。就此而言，遷移淋巴細胞活化現存纖維母細胞，此尤其致使黏多糖累積。可能後果係視覺損傷甚至失明。研究顯示，介白素-6對病理學機制具有決定性重要性且藉助PGE2起作用(Wang等人，1995,J Clin Endocrinol Metab 80：3553-3560)。
本發明係關於本發明物質之用途，其在眼病變之情形下結合巴塞多氏病(格雷夫氏病)或眼之其他病理疾病用於預防及治療。
EP4受體之天然配體(激動劑)係PGE2，其合成係藉助環氧合酶(COX)(COX-1、COX-2)來介導。該等酶通常藉助增加表現及活性參與所提及症候群、適應症及其器官。因此，在所提及所有投與可能之情形下，可組合COX抑制劑(COX-2及/或COX-1)投與，以便a)較利用一類物質達成更高且更有效的藥理學功效，及 b)可使兩種物質類別中之一者之劑量降低，從而使得減少可能副效應並提高耐受性。
因此，本發明亦係關於用於治療疾病之含有通式(I)之化合物以及COX抑制劑之醫藥(組合製劑)。可提及之COX抑制劑係(例如)非選擇性COX抑制劑(例如阿司匹林(aspirin)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen))或選擇性COX抑制劑美洛昔康((meloxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、尼美舒利(nimesulide)、甲芬那酸(mefanemic acid)、酮咯酸(ketoralac)、塞來考昔(celecoxib)(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺)、帕瑞考昔(parecoxib)(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]-磺醯基丙醯胺)、羅非昔布(rofecoxib)(4-(4-甲磺醯基苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮)、伐地考昔(valdecoxib)(4-[5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基]苯磺醯胺)、NS-398(N-甲基-2-環己氧基-4-硝基苯磺醯胺)、魯米考昔(lumiracoxib)[2-(2'-氯-6'-氟苯基)-胺基-5-甲基苯乙酸]、塞拉考昔(ceracoxib)及艾托考昔(etoricoxib)。
該等組合製劑可用於治療以下疾病：感染疾病、癌症、心臟/循環疾病、血管生成性疾病、子宮收縮病症、疼痛、發炎性疾病、神經發炎性疾病、神經變性疾病、自體免疫疾病、免疫依賴性疾病/療法、腎臟疾病、眼科疾病。
下文顯示替代反應方案，根據該方案可製備本發明化合物，在每一情形下端視起始材料之可得性而定。對於所有方案，例示性實施例詳細顯示反應程序。
列示於方案1-7中之基團R、R1a、R1b、R4、R5、R5’、R6、R7、R8、R9、A及B具有申請專利範圍中列示之含義，且用於說明合成，而所主張化合物之範圍並不限於該等實例。
因此，例如，一般結構IV或XII之苯并咪唑可藉由通式II或XI之 經取代鄰苯二胺與式III、XXIV或XXI之醛之反應來製備。此可藉由(例如)在酸及氧化劑存在下加熱組份II及III來達成。然後，由此生成之化合物IV及XII可根據文獻中已知之製程、較佳地使用烷基鹵、環氧乙烷或其他親核劑在咪唑之氮原子上經取代(方案1、方案3)。在此合成變體中，通常產生異構物Va及Vb或者XIIa及XIIb，其可藉由常用方法彼此分離。常用方法係諸如結晶、在矽膠上層析或者藉助高壓或高效液相層析分離等分離製程。
可藉由熟習此項技術者已知之製程使式VI之羧酸與胺反應，從而得到本發明通式I之化合物(方案1-4，通式VII)。
得到式VII之醯胺之反應係藉由以下進行：例如式VI之羧酸用氯甲酸異丁基酯在三級胺(例如三乙胺)存在下轉化為混合酐，該混合酐與相應胺之鹼金屬鹽在惰性溶劑或溶劑混合物(例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷)中在介於-30℃與+60℃之間之溫度反應，得到式I之目標化合物。
同樣可用諸如以下試劑活化羧酸VI：二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺(EDCI)、N-羥基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(HATU)。例如，與HATU之反應係在惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸)中在相應胺及三級胺(例如三乙胺、二異丙基乙基胺)存在下在介於-30℃與+60℃之間之溫度進行。
同樣可用無機醯氯(例如五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯氯)將式VI之羧酸轉化為相應羰基氯，且隨後在吡啶或惰性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在適當胺及三級胺(例如三乙胺)存在下在介於-30℃與+60℃之間之溫度轉化為通式I之目標化合物。
本發明通式I之化合物可同樣自通式XXXII之胺與羧酸、羰基氯 或羧酸酐反應獲得。
本發明通式I之化合物可同樣自通式XIII(XIIIa及/或XIIIb)之溴咪唑在鈀(0)催化下與適當醇或胺及一氧化碳(CO)或一氧化碳來源(例如六羰基鉬)在適宜溶劑或溶劑混合物(例如1,4-二噁烷/水或四氫呋喃)中，添加鹼(例如碳酸鈉或1,8-二氮雜二環(5.4.0)十一-7-烯(DBU))及觸媒/配體混合物(例如乙酸鈀(II)或反式-雙(乙酸根)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]-二鈀(II)/四氟硼酸三-第三丁基膦))，在介於80℃與160℃之間之溫度(視情況利用介於80瓦特至200瓦特之間之微波輻照)，且在使用一氧化碳之情形下在5至15巴之CO壓力下反應獲得(方案3，方案4)。此方法不限於甲基酯，即不限於使用甲醇，而是亦可擴展至其他酯。因此，相應乙基酯可以此方式，例如藉由使用乙醇替代甲醇合成。
通式VI之羧酸可自(例如)式Va之酯藉由在介於20℃與60℃之間之溫度下在添加鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鋰)水溶液之適宜溶劑或溶劑混合物(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水)中皂化酯來獲得(方案1-4)。
通式XXIV之化合物可自(例如)相應苯胺XX藉由根據熟習此項技術者已知之方法環化XX以得到式XXII且隨後氧化成XXIII來製備。由此生成之化合物XXIII可根據文獻中已知之方法在咔唑之氮上烷基化(方案5)，且然後可用於製備本發明式I之苯并咪唑之反應中。
方案1
Figure TWI613198BD00009
Figure TWI613198BD00010
Figure TWI613198BD00011
方案4
Figure TWI613198BD00012
Figure TWI613198BD00013
Figure TWI613198BD00014
Figure TWI613198BD00015
本發明化合物之製備
以下實例說明本發明通式(I)之化合物之製備，而所主張化合物之範圍並不限於該等實例。
本發明通式(I)之化合物可如下所闡述來製備及表徵。
縮寫
Figure TWI613198BD00016
NMR峰形狀係如其在光譜中顯現那樣來指示，未考慮更高級之可能效應。
實驗部分
中間體1
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure TWI613198BD00017
將25.7g(135mmol)二亞硫酸鈉溶解於60ml水中並用14.8g(66mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛於135ml THF中之溶液處理。然後，添加於90ml THF中之20g(120mmol)3,4-二胺基苯甲酸甲酯，並將混合物加熱至回流保持3h並攪拌15h，同時冷卻至RT。將150ml飽和碳酸氫鈉溶液添加至反應混合物中，用二氯甲烷將其萃取數次，並使用 硫酸鈉乾燥所收集有機相並蒸發至乾燥。將殘餘物吸收於少量二氯甲烷中並實施結晶。由此獲得20.56g(84%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.33(t,3H),3.85(s,3H),4.48(q,2H),7.26(t,1H),7.49(t,1H),7.59-7.70(m,2H),7.74-7.87(m,2H),8.11-8.34(m,3H),8.97(d,1H),12.60-13.70(1H)。
中間體2
4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00018
將40.0g(0.17mol)4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯添加至200ml DMSO中，添加20.9g(0.28mol)2-甲氧基乙胺，並將混合物在60℃下加熱6h，且然後過夜冷卻至RT。將反應混合物傾倒至200ml飽和碳酸氫鈉溶液上，並過濾出所得沈澱物，並用100ml水洗滌。乾燥沈澱物。由此獲得45.5g(78%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.31(t,3H),3.31-3.32(m,1H),3.57-3.62(m,4H),4.29(q,2H),7.19(d,1H),7.97(dd,1H),8.50-8.56(m,1H),8.61(d,1H)。
中間體3
4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸
Figure TWI613198BD00019
將26.0g(0.097mol)4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸乙酯添加至100ml乙醇中，用55ml 2M氫氧化鈉溶液處理並加熱至回流保持1h。在冷卻後，添加75ml 2M鹽酸，並用二氯甲烷將混合物萃取5次。將所收集之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。由此獲得21.8g (93%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.31(s,3H),3.57-3.61(4H),7.17(d,1H),7.96(dd,1H),8.47-8.53(br.s.,1H),8.61(d,1H),12.40-13.30(1H)。
中間體4
3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸
Figure TWI613198BD00020
將21.8g(0.09mol)4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸溶解於500ml乙醇中，用2.5g鈀/碳(10%)處理，並在引入氫下在RT下攪拌4h。然後，再一次添加2.5g鈀/碳(10%)，並引入氫再保持2h。過濾出觸媒並濃縮溶液。由此獲得19.0g(82%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.23-3.31(m,5H),3.41-3.48(m,2H),5.35-5.65(1H),5.70-6.20(2H),6.15(d,1H),6.70(s,1H),7.16(d,1H),11.40-12.50(1H)。
中間體5
3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸
Figure TWI613198BD00021
類似於中間體4，3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸係在三個階段自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及1-環丙基甲胺獲得。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.21-0.27(m,2H),0.46-0.53(m,2H),1.05-1.15(m,1H),2.98(d,2H),5.00-5.80(3H),6.47(d,1H),7.22-7.28(m,2H),11.10-12.35(1H)。
中間體6
4-溴-3-氯-N-(環丙基甲基)-2-硝基苯胺
Figure TWI613198BD00022
將650mg(2.59mmol)4-溴-3-氯-2-硝基苯胺添加至5ml三氟乙酸中，冷卻至-15℃，用822mg(3.88mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉逐份處理，並在-15℃下攪拌10min。然後，添加於5ml二氯甲烷中之272mg(3.88mmol)環丙烷甲醛，並在-15℃下再攪拌30min。隨後，將反應混合物傾倒至冷飽和碳酸氫鈉溶液上，並用二氯甲烷萃取三次。過濾有機相並濃縮。以此方式，獲得720mg(87%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.19-0.23(m,2H),0.41-0.46(m,2H),1.00-1.09(m,1H),3.03(t,2H),6.48(t,1H),6.92(d,1H),7.64(d,1H)。
中間體7
4-溴-3-氯-N1-(環丙基甲基)苯-1,2-二胺
Figure TWI613198BD00023
將720mg(2.36mmol)4-溴-3-氯-N-(環丙基甲基)-2-硝基苯胺添加至30ml乙醇中，用2.13g(9.43mmol)二水合氯化錫(II)處理，且隨後在70℃下攪拌3h。然後，將反應混合物幾乎濃縮至乾燥，用飽和碳酸氫鈉溶液緩慢處理並用二氯甲烷萃取三次。過濾合併之有機相且隨後濃縮。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.19-0.24(m,2H),0.46-0.52(m,2H),1.04-1.10(m,1H),2.89(dd,2H),4.98-5.05(m,1H),5.12(s,2H),6.32(d,1H),6.80(d,1H)。
中間體8
3-[5-溴-4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9-乙基-9H-咔唑
Figure TWI613198BD00024
將486mg(2.56mmol)二亞硫酸鈉添加至3ml水中，在RT下攪拌5min，且然後用253mg(1.14mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛於1ml THF中之溶液處理。然後，添加於3ml THF中之470mg(1.71mmol)4-溴-3-氯-N1-(環丙基甲基)苯-1,2-二胺，在RT下攪拌10min，且隨後加熱至回流保持30min。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉溶液中，並用乙酸乙酯萃取三次。濃縮有機相，並藉由在矽膠上層析(己烷/乙酸乙酯1：0->4：6)純化殘餘物。由此獲得720mg(79%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.10-0.18(m,2H),0.30-0.39(m,2H),0.95-1.10(m,1H),1.37(t,3H),4.36(d,2H),4.53(q,2H),7.27(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.60(d,1H),7.67-7.76(m,2H),7.79-7.84(m,1H),7.87-7.92(m,1H),8.32(d,1H),8.64(d,1H)。
中間體9
3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure TWI613198BD00025
將1.0g(5.2mmol)4-乙醯胺基-2-甲基苯甲酸添加至5ml濃硫酸中，且隨後在0℃下逐滴添加0.22ml濃硝酸與0.50ml濃硫酸之混合物。使反應混合物升溫至RT並在RT下過夜。然後，將混合物添加至冰水中，並過濾出所得沈澱物。由此獲得1.47g 4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸之粗製產物。
將0.96g(4.9mmol)粗製4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸添加至40ml甲醇中，用2.4ml濃硫酸處理，並加熱至回流保持18h。在冷卻至 RT後，過濾出所沈積沈澱物(4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，228mg,22%)，且將其不經進一步純化即用於下一階段中。
將於1.1ml三氟乙酸中之220mg(1.05mmol)粗製4-胺基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯冷卻至-15℃，且用333mg(1.57mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉逐份處理。在10min後，逐滴添加於2.2ml二氯甲烷中之73mg(1.05mmol)環丙烷甲醛，並在另5min後將反應混合物傾倒至經冷卻飽和碳酸氫鈉溶液上。隨後，用二氯甲烷將混合物萃取三次，將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮濾液。
將由此獲得之殘餘物(240mg)吸收於甲醇中，並在正常壓力下在鈀(碳載10%含量)上氫化。過濾出觸媒並濃縮濾液。由此獲得190mg(79%)標題化合物，將其不經進一步純化即用於下一階段中。
中間體10
7-氟-3-甲基-9H-咔唑
Figure TWI613198BD00026
將2.0g(11.7mmol)1-溴-4-甲基苯、1.7g(11.7mmol)2-氯-5-氟苯胺、5.6g(58.5mmol)第三丁酸鈉、131mg(0.59mmol)乙酸鈀(II)與237mg(0.82mmol)四氟硼酸三-第三丁基鏻之混合物吸收於15ml甲苯中並在微波中在160℃下加熱3h。在冷卻後，用1M鹽酸將混合物酸化至pH 2，用二氯甲烷萃取三次，並濃縮合併之有機相。藉由在矽膠上層析(己烷/乙酸乙酯10：1)純化殘餘物。由此獲得465mg(20%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d),δ[ppm]=2.53(s,3H),6.92-6.99(m,1H),7.08(dd,1H),7.20-7.25(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.82(s,1H),7.92-7.98(m,1H)。
中間體11
7-氟-9H-咔唑-3-甲醛
Figure TWI613198BD00027
將421mg(2.11mmol)7-氟-3-甲基-9H-咔唑添加至5.5ml甲醇/水(10/1)中，向其中添加2.0g(8.90mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，並將混合物在RT下攪拌1.5h。經Celite過濾反應混合物，濃縮濾液，並藉由在矽膠上層析(二氯甲烷)純化殘餘物。由此獲得263mg(58%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=7.03(td,1H),7.12-7.19(m,1H),7.49(d,1H),7.93(dd,1H),8.02(d,1H),8.52(s,1H),9.60(br.s.,1H),10.06(s,1H)。
中間體12
9-乙基-7-氟-9H-咔唑-3-甲醛
Figure TWI613198BD00028
在氬下，各自用1ml甲苯將65mg(1.36mmol)氫化鈉(含量60%，礦物油分散液)洗滌兩次，並在0℃下用263mg(1.23mmol)7-氟-9H-咔唑-3-甲醛於4ml DMF中之溶液處理。然後，添加231mg(1.48mmol)碘乙烷，並將混合物在50℃下攪拌17h。在冷卻後，用2ml水處理反應混合物，攪拌30min，並用乙酸乙酯萃取三次。使用硫酸鈉乾燥有機相並濃縮。由此獲得300mg(100%)標題化合物之粗製產物。
中間體13
9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-甲醛
Figure TWI613198BD00029
自1-溴-4-甲基苯及2-氯-3-氟苯胺開始，類似於中間體10-12經三個階段獲得9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-甲醛，其係作為粗製產物使用。
中間體14
9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-甲醛
Figure TWI613198BD00030
自1-溴-4-甲基苯及2-氯-6-氟苯胺開始，類似於中間體10-12經三個階段獲得9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-甲醛，其係作為粗製產物使用。
中間體15
9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-甲醛
Figure TWI613198BD00031
類似於中間體12，自9H-咔唑-3-甲醛及1-溴-2-甲氧基乙烷獲得9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-甲醛，將其不經進一步純化即用於下一階段中。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d),δ[ppm]=3.30(s,3H),3.81(t,2H),4.53(t,2H),7.31-7.38(m,1H),7.45-7.60(m,3H),8.02(dd,1H),8.16(d,1H),8.62(d,1H),10.11(s,1H)。
中間體16
9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲醛
Figure TWI613198BD00032
將1.3g(5.78mmol)6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲醛溶解於78ml DMF中，然後添加4.7g(14.43mmol)碳酸銫及900mg(5.78mmol)碘乙烷，並將混合物在65℃下攪拌1h。在冷卻後，過濾反應混合物並濃縮濾液。以此方式，獲得1.3g(89%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.32(t,3H),3.88(s,3H),4.47(q,2H),7.16(dd,1H),7.62(d,1H),7.73(d,1H),7.93-7.98(m,2H),8.76(d,1H),10.03(s,1H)。
中間體17
9-烯丙基-9H-咔唑-3-甲醛
Figure TWI613198BD00033
類似於中間體16，自9H-咔唑-3-甲醛及烯丙基溴獲得9-烯丙基-9H-咔唑-3-甲醛。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=4.97(dd,1H),5.09-5.17(m,3H),5.94-6.09(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.53(td,1H),7.64-7.69(m,1H),7.75(d,1H),7.99(dd,1H),8.31(d,1H),8.78(d,1H),10.07(s,1H)。
中間體18
2-氯-5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚
Figure TWI613198BD00034
以與WO 2004/046143中針對2-氯-5-甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚所闡述之合成類似之方式自1-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙酮開始製備2-氯-5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚，
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.30-1.34(m,3H),4.50(q,2H),7.29-7.34(m,1H),7.52(d,1H),7.61(m,1H),7.75(d,1H),8.16-8.21(m,2H)。
中間體19
5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-甲酸甲酯
Figure TWI613198BD00035
將1.5g(6.5mmol)2-氯-5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚溶解於30ml甲醇中，用1.06g(1.3mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)及2.5g(26.0mmol)乙酸鉀處理，並在高壓釜中在一氧化碳下在12巴及100℃下攪拌23h。在冷卻至RT後，過濾混合物，在真空中濃縮濾液，並藉由在矽膠上層析(己烷/乙酸乙酯7：3)純化由此獲得之殘餘物。由此獲得1.0g(61%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.35(t,3H),3.94(s,3H),4.53(q,2H),7.37(t,1H),7.66(m,1H),7.76-7.81(m,1H),8.19(d,2H),8.29(d,1H)。
中間體20
5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-甲醛
Figure TWI613198BD00036
將200mg(0.79mmol)5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-甲酸甲酯在氬下溶解於4.5ml甲苯中，在0℃下用2.4ml二異丁基氫化鋁溶液(1.0M，於甲苯中)處理，升溫至RT並在RT下攪拌2h。然後，依次添加1.5ml乙醇、1.5ml乙醇/水(1：1)及1.5ml水，並用1N硫酸將混合物酸化至pH=3。然後，用乙酸乙酯萃取三次，並使用硫酸鈉乾燥所收集有機相，過濾並濃縮。以此方式，獲得162mg(77%)(5-乙基-5H- 吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)甲醇之粗製產物，將其不經進一步純化即用於下一合成階段中。
將100mg(0.44mmol)粗製(5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)甲醇溶解於3.2ml二氯甲烷中，在RT下用50mg(0.23mmol)氯鉻酸吡啶鎓處理，並將混合物在此溫度下攪拌1h。然後，將其過濾並在真空中濃縮濾液。以此方式，獲得54mg(54%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.36(t,3H),4.56(d,2H),7.69(t,1H),7.75-7.85(m,2H),8.08(d,1H),8.25(d,1H),8.34(d,1H),10.14(s,1H)。
中間體21
9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲腈
Figure TWI613198BD00037
將5.99g(18.37mmol)碳酸銫及1.15g(7.35mmol)碘乙烷添加至於14ml DMF中之1.42g(7.35mmol)9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲腈中，並將混合物在65℃下攪拌1.5h。在冷卻後，過濾混合物，濃縮濾液，並藉由在矽膠上層析(己烷/乙酸乙酯7：3)純化殘餘物。以此方式，獲得261mg(16%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d),δ[ppm]=1.50(t,3H),4.58(q,2H),7.39(t,1H),7.53-7.57(m,1H),7.60-7.66(m,1H),8.12(d,1H),8.55(d,1H),8.76(d,1H)。
中間體22
9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲醛
Figure TWI613198BD00038
將於甲苯中之1.4ml(1.70mmol)二異丁基氫化鋁(25%溶液)在0℃ 下在氬下逐滴添加至250mg(1.13mmol)9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲腈於15ml甲苯中之溶液中並攪拌1h。然後，將混合物添加至甲醇中，用1M硫酸酸化，然後用飽和碳酸氫鈉溶液中和並用乙酸乙酯萃取三次。將所收集之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。以此方式，獲得160mg(63%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),4.59(q,2H),7.35-7.41(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.79(d,1H),8.37(d,1H),9.03(s,2H),10.15(s,1H)。
中間體23
3-胺基-4-{[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基}苯甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00039
類似於中間體2，首先自1.0g(4.4mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及0.8g(7.0mmol)2-(吡咯啶-1-基)乙胺製備1.2g(88%)3-硝基-4-{[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基}苯甲酸乙酯，將其不經進一步純化即用於下一階段中。
然後，以與中間體4類似之方式在鈀上用氫氫化最後階段之粗製物質(1.2g)。由此製備之標題化合物之粗製物質總計1.14g(97%)，且將其不經進一步純化即用於下一階段中。
中間體24
3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00040
類似於中間體2之製備，首先自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及1-環丙基甲胺製備4-[(環丙基甲基)胺基]-3-硝基苯甲酸乙酯，然後以與中間 體4之製備類似之方式使其在鈀上與氫反應，從而得到標題化合物。
4-[(環丙基甲基)胺基]-3-硝基苯甲酸乙酯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.30-0.36(m,2H),0.50-0.56(m,2H),1.12-1.24(m,1H),1.31(t,3H),3.27-3.32(m,2H),4.29(q,2H),7.17(d,1H),7.97(dd,1H),8.56(t,1H),8.62(d,1H)。
3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸乙酯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.20-0.27(m,2H),0.46-0.53(m,2H),1.04-1.15(m,1H),1.26(t,3H),2.95-3.01(m,2H),4.18(q,2H),4.77(s,2H),5.26(t,1H),6.43(d,1H),7.15-7.22(m,2H)。
中間體25
4-溴-N1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺
Figure TWI613198BD00041
類似於中間體2之製備，首先自4-溴-1-氟-2-硝基苯及2-甲氧基乙胺製備4-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯胺，然後，以與中間體4之製備類似之方式使其在Raney鎳上與氫反應，從而得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.26-3.33(m,5H),3.48-3.54(m,2H),3.55-3.61(m,2H),7.10(d,1H),7.66(dd,1H),8.16(d,1H),8.20(br.s.,1H)。
中間體26
3-[5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9-乙基-9H-咔唑
Figure TWI613198BD00042
類似於中間體8之製備，自0.87g(3.5mmol)4-溴-N1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺及0.53g(2.4mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛獲得1.1g(68%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),3.14(s,3H),3.71(t,2H),4.47-4.59(m,4H),7.27(t,1H),7.42(dd,1H),7.48-7.57(m,1H),7.66-7.72(m,2H),7.79(d,1H),7.86-7.96(m,2H),8.26(d,1H),8.66(d,1H)。
中間體27
3-胺基-4-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}苯甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00043
類似於中間體2，首先自1.0g(4.4mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及0.91g(7.0mmol)2-(嗎啉-4-基)乙胺製備1.27g(90%)3-胺基-4-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}苯甲酸乙酯，將其不經進一步純化即用於下一階段中。
然後，以與中間體4類似之方式在鈀上用氫氫化最後階段之粗製物質(1.27g)。由此製備之標題化合物之粗製物質總計1.19g(90%)，且將其不經進一步純化即用於下一階段中。
中間體28
3-胺基-4-(異丙基胺基)苯甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00044
類似於中間體2之製備，首先自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及丙-2-胺製備4-(異丙基胺基)-3-硝基苯甲酸乙酯，然後，以與中間體4之製備類似之方式使其與氫在鈀上反應，從而得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18(d,6H),1.26(t,3H),3.65(s,1H),4.18(q,2H),4.80-5.30(br.,3H),6.46(d,1H),7.17-7.25(m,2H)。
中間體29
3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00045
藉由以與中間體4類似之方式在鈀上用氫還原自4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯甲酸乙酯製備3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸乙酯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.25(t,3H),3.25-3.31(m,5H),3.42-3.47(m,2H),4.13-4.20(m,2H),6.02(br.s.,1H),6.17(d,1H),6.71(d,1H),7.18(dd,1H)，未說明NH2。
中間體30
3-胺基-4-[(3-甲氧基丙基)胺基]苯甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00046
類似於中間體2，首先自1.0g(4.4mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及0.62g(7.0mmol)3-甲氧基丙-1-胺製備1.20g(88%)4-[(3-甲氧基丙基)胺基]-3-硝基苯甲酸乙酯，然後，以與中間體4類似之方式將其在鈀上用氫氫化。由此製備之標題化合物之粗製物質總計1.15g(93%)。
4-[(3-甲氧基丙基)胺基]-3-硝基苯甲酸乙酯
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26-1.38(m,3H),1.88(五重峰，2H),3.27(s,3H),3.42-3.50(m,4H),4.29(q,2H),7.13(d,1H),7.94-8.01(m,1H),8.62(d,1H),8.70(t,1H)。
3-胺基-4-[(3-甲氧基丙基)胺基]苯甲酸乙酯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(t,3H),1.82(五重 峰，2H),3.13-3.18(m,2H),3.25(s,3H),3.43(t,2H),4.19(q,2H),6.45(d,1H),7.20(d,1H),7.24(dd,1H)，未說明NH及NH2。
中間體31
3-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑
Figure TWI613198BD00047
將4.81g(19.5mmol)4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯胺溶解於58ml乙醇與39ml水之混合物中，隨後用1.2ml乙酸及5.44g(97.3mmol)鐵粉末處理，且然後加熱至回流保持2h。在冷卻至RT後，藉助Celite過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌並將濾液在真空中濃縮至乾燥。將由此獲得之粗製產物(4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺，4.92g)不經進一步純化即用於下一階段。
將12.92g(68.0mmol)二亞硫酸鈉添加至15ml水中，在RT下攪拌5min，且然後用5.06g(22.7mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛於15ml THF中之溶液處理。然後，添加於15ml THF中之4.92g(22.7mmol)4-溴-5-甲氧基苯-1,2-二胺，並將混合物在RT下攪拌10min，且隨後加熱至回流保持30min。在冷卻至RT後，將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉溶液中，並用乙酸乙酯萃取數次。濃縮有機相並藉由在矽膠上層析純化殘餘物。由此獲得5.87g(57%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.36(t,3H),3.91(s,3H),4.50(d,2H),7.12-7.41(m,2H),7.49-7.54(m,1H),7.64-7.88(m,3H),8.20-8.27(m,2H),8.91(d,1H),12.73-13.00(br,1H)。
中間體32
3-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑
Figure TWI613198BD00048
類似於實例31，自4-溴-3-氟-2-硝基苯胺開始，首先製備4-溴-3-氟苯-1,2-二胺，隨後使其與9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反應，從而得到3-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(t,3H),4.51(q,2H),7.26-7.32(m,1H),7.33-7.43(m,2H),7.53(td,1H),7.68(d,1H),7.81(d,1H),8.23-8.34(m,2H),9.01(s.,1H),13.31(br.s.,1H)。
中間體33
3-(5-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑
Figure TWI613198BD00049
類似於實例31，自4-溴-5-氟-2-硝基苯胺開始，首先製備4-溴-5-氟苯-1,2-二胺。隨後使此物質與9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反應，從而得到3-(5-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑，且其係直接用於其他階段。
中間體34
3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure TWI613198BD00050
將根據M.Baumgarth等人，J.Med.Chem.1997,40,2017-2034製備之27.5g(0.12mol)4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯與4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯之混合物添加至50ml DMSO中，用31ml(0.36mol)2-甲氧基乙胺處理並在80℃下攪拌25h。然後，用水處理混合物，用DCM萃取數次並蒸發所收集有機相。藉由在矽膠上層析(己烷/DCM 1：0→0：1)分離殘餘物。以此方式，獲得9.3g(29%)4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯及15.5g(49%)4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯。
4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.37(s,3H),3.26(s,3H),3.36(q,2H),3.47(t,2H),3.77(s,3H),6.42(t,1H),6.86(d,1H),7.83(d,1H)。
4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.55(s,3H),3.32(s,3H),3.56-3.62(m,4H),3.79(s,3H),6.99(s,1H),8.39-8.44(m,1H),8.64(s,1H)。
將3.33g(12.4mmol)4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯溶解於80ml THF/甲醇(1：1)中並在正常壓力下在鈀(碳載10%含量)上進行氫化。過濾出觸媒並濃縮濾液。由此獲得2.85g(92%)粗製3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯，將其不經進一步純化即用於以下階段中。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.31(s,3H),3.25-3.31(m,5H),3.53(t,2H),3.70(s,3H),4.44(br,2H),5.20(t,1H),6.37(d,1H),7.18(d,1H)。
中間體35及中間體36
6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛及8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛
Figure TWI613198BD00051
將15.0g(67.2mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛及9.9g(73.9mmol)N-氯琥珀醯亞胺(NCS)添加至228ml乙腈中，並在RT下攪拌24h。然後，蒸發反應混合物，並將殘餘物吸收於340ml DCM中，且隨後用300ml正己烷處理。過濾出沈澱物，將濾液蒸發至乾燥，並藉由在矽膠上層析(己烷/乙酸乙酯8：2->7：3)純化蒸發殘餘物。由此獲得11.4g (66%)6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛及4.8g(25%)8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛。
6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.33(t,3H),4.51(q,2H),7.55(dd,1H),7.69-7.87(m,2H),8.02(dd,1H),8.42(d,1H),8.81(d,1H),10.05(s,1H)。
8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.40(t,3H),4.83(q,2H),7.29(t,1H),7.56(dd,1H),7.85(d,1H),8.05(dd,1H),8.31(dd,1H),8.80(d,1H),10.08(s,1H)。
實例1
1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure TWI613198BD00052
首先在氬下將179mg(4.45mmol)氫化鈉(含量60%，礦物油分散液)添加至1.5g(4.1mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯於50ml DMF中之溶液中，隨後在RT下攪拌30min，且然後用0.42ml(4.87mmol)烯丙基溴處理。在30h後，添加50ml飽和碳酸氫鈉溶液，並用二氯甲烷將混合物萃取數次。用水洗滌所收集有機相，使用硫酸鈉乾燥並濃縮。首先藉由在矽膠上層析(己烷/乙酸乙酯7：3)純化殘餘物，並藉助製備型HPLC分離由此獲得之粗製產物(1.46g)。以此方式，獲得613mg(37%)1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及457mg(28%)1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯。
1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=1.48(t,3H),3.97(s,3H),4.43(q,2H),4.89-4.98(m,2H),5.19(d,1H),5.42(d,1H),6.17(ddt,1H),7.27-7.32(m,1H),7.39(d,1H),7.43-7.57(m,3H),7.88(dd,1H),8.04(dd,1H),8.12(d,1H),8.56(dd,2H)。
1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=1.49(3H),3.97(3H),4.44(2H),4.92-5.02(2H),5.21(1H),5.44(1H),6.12-6.29(1H),7.28-7.32(1H),7.44-7.59(3H),7.83-7.95(2H),8.05(1H),8.13(2H),8.58(1H)。
實例2
1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00053
將575mg(1.40mmol)1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯溶解於7.5ml乙醇與3ml二氯甲烷之混合物中，用11.2ml 1.0M氫氧化鈉溶液處理並加熱至80℃保持20h。在冷卻至RT後，用1M鹽酸將混合物酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取數次並將合併之有機相濃縮至乾燥。由此獲得389mg(70%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=1.38(t,3H),4.57(q,2H),5.12-5.42(m,3H),5.35(d,1H),6.13-6.28(m,1H),7.33(t,1H),7.58(td,1H),7.76(d,1H),7.91-7.97(m,3H),8.11(dd,1H),8.26(d,1H),8.35(d,1H),8.74(s,1H),12.60-14.10(1H)。
實例3
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure TWI613198BD00054
類似於實例1，自3.0g(8.12mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及1.15ml(12.18mmol)2-溴乙基甲基醚獲得721mg(21%)標題化合物及761mg(22%)異構物2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯。
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=1.50(t,3H),3.33(s,3H),3.84(t,2H),3.98(s,3H),4.45(q,2H),4.53(t,2H),7.29-7.34(m,1H),7.46-7.59(m,4H),7.92(dd,1H),8.06(dd,1H),8.15(d,1H),8.56(d,1H),8.62(d,1H)。
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=1.50(3H),3.34(3H),3.88(2H),3.99(3H),4.44(2H),4.56(2H),7.28-7.33(1H),7.45-7.58(3H),7.85(1H),7.97(1H),8.04(1H),8.14(1H),8.24(1H),8.67(1H)
實例4
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00055
變體A
類似於實例2，自685mg(1.60mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯獲得93mg(14%)標題化合 物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.73(t,2H),4.53(q,2H),4.59(t,2H),7.27(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.79(t,2H),7.88-7.97(m,2H),8.24-8.30(m,2H),8.68(d,1H),12.40-13.00(1H)。
實例4
變體B
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00056
將4.78g(25.19mmol)二亞硫酸鈉添加至11ml水中，且然後用2.5g(11.20mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛於25ml THF中之溶液處理。然後，添加於10ml THF中之3.53g(16.80mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸，並將混合物在RT下攪拌10min且隨後加熱至回流保持2.5h。在冷卻後，用7.5ml水處理反應混合物，用1M鹽酸酸化至pH 2並用二氯甲烷萃取三次。用水洗滌所收集有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。在蒸發殘餘物經乙酸乙酯消解後，獲得3.99g(86%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.73(t,2H),4.53(q,2H),4.59(t,2H),7.27(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.79(t,2H),7.88-7.97(m,2H),8.24-8.30(m,2H),8.68(d,1H),12.40-13.00(1H)。
實例5
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure TWI613198BD00057
類似於實例1，自20.4g(8.12mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及6.5ml(66.3mmol)(溴甲基)環丙烷獲得7.04g(30%)標題化合物及5.96g(25%)異構物1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯。
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.11-0.21(m,2H),0.31-0.42(m,2H),1.00-1.12(m,1H),1.38(t,3H),3.90(s,3H),4.38(d,2H),4.53(q,2H),7.27(t,1H),7.48-7.59(m,1H),7.69(d,1H),7.77-7.97(m,4H),8.24-8.34(m,2H),8.64(d,1H)。
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.16(q,2H),0.31-0.42(m,2H),0.99-1.13(m,1H),1.38(t,3H),3.91(s,3H),4.45(d,2H),4.53(q,2H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.69(d,1H),7.75-7.85(m,2H),7.87-7.95(m,2H),8.28-8.37(m,2H),8.66(d,1H)。
實例6
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00058
類似於實例4/變體A，自7.04g(16.62mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯獲得4.99g(73%)標 題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.14-0.22(m,2H),0.33-0.43(m,2H),1.02-1.14(m,1H),1.38(t,3H),4.40(d,2H),4.54(q,2H),7.28(t,1H),7.49、7.58(m,1H),7.70(d,1H),7.80-7.99(m,4H),8.26-8.35(m,2H),8.66(d,1H),12.50-13.20(1H)。
實例7
4-氯-1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure TWI613198BD00059
將200mg(0.38mmol)(3-[5-溴-4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9-乙基-9H-咔唑溶解於11ml甲醇/DMSO(10：1)中，用108mg雙(三苯基膦)氯化鈀(II)及130μl三乙胺處理，並在高壓釜中在一氧化碳下在12.5巴及100℃下攪拌48h。隨後，冷卻反應混合物，濃縮，用水處理並過濾出沈澱物固體。藉由在矽膠上層析(己烷/乙酸乙酯7：3)純化由此獲得之殘餘物。由此獲得123mg(68%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.16(q,2H),0.33-0.39(m,2H),0.99-1.10(m,1H),1.38(t,3H),3.91(s,3H),4.39(d,2H),4.54(q,2H),7.27(t,1H),7.51-7.56(m,1H),7.70(d,1H),7.78-7.85(m,3H),7.89-7.93(m,1H),8.32(d,1H),8.65(d,1H)。
實例8
4-氯-1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00060
最初將115mg(0.25mmol)4-氯-1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔 唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯引入2.5ml甲醇中，然後用0.3ml 2M氫氧化鈉溶液處理，並加熱至回流保持1.5h。在冷卻後，用2M鹽酸將混合物酸化至pH 3並用二氯甲烷萃取三次。過濾有機相，濃縮，並藉助HPLC純化由此獲得之粗製產物。獲得88mg(75%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.15(q,2H),0.31-0.40(m,2H),0.97-1.11(m,1H),1.38(t,3H),4.38(d,2H),4.54(q,2H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.70(d,1H),7.76-7.85(m,3H),7.89(d,1H),8.33(d,1H),8.65(d,1H),12.95-13.20(1H)。
實例9
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00061
將800mg(3.41mmol)3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯及381mg(1.71mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛添加至32ml冰乙酸中，並在空氣供應下加熱至回流保持1h。在冷卻後，濃縮混合物，且將由此獲得之粗製1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.4g)不經進一步純化即用於下一階段中。
最初將1.4g(3.2mmol)粗製1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯引入9ml甲醇中，然後用4.3ml 2M氫氧化鈉溶液處理並加熱至回流保持5h。在冷卻後，用乙酸將混合物酸化至pH 3，並分離出沈澱物產物，並藉助製備型HPLC純化。獲得227mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.10-0.16(m,2H), 0.30-0.39(m,2H),1.00-1.08(m,1H),1.38(t,3H),2.89(s,3H),4.32(d,2H),4.53(q,2H),7.26(t,1H),7.48-7.59(m,2H),7.69(d,1H),7.77-7.90(m,3H),8.31(d,1H),8.60(d,1H),12.2-13.10(1H)。
實例10
2-(9-乙基-7-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00062
將177mg(2.25mmol)二亞硫酸鈉添加至0.5ml水中，且然後用100mg(0.41mmol)9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-甲醛於1.0ml THF中之溶液處理。然後，添加於0.5ml THF中之131mg(0.62mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸，並將混合物在RT下攪拌10min，且隨後加熱至回流保持1h。用5ml水處理反應混合物，用1M鹽酸酸化至pH 2，並過濾出所沈積沈澱物並乾燥。在藉助HPLC純化後，獲得68mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.36(t,3H),3.13(s,3H),3.71(t,2H),4.47-4.61(m,4H),7.07-7.12(m,1H),7.60(dd,1H),7.79(t,2H),7.89-7.95(m,2H),8.26-8.31(m,2H),8.66(d,1H),12.65-12.80(1H)。
實例11
2-(9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00063
將177mg(2.25mmol)二亞硫酸鈉添加至0.5ml水中，且然後用100mg(0.41mmol)9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-甲醛於1.0ml THF中之溶 液處理。然後，添加於0.5ml THF中之131mg(0.62mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸，並將混合物在RT下攪拌10min，且隨後加熱至回流保持1h。用5ml水處理反應混合物，用1M鹽酸酸化至pH 2，並過濾出所沈積沈澱物並乾燥。在藉助HPLC純化後，獲得32mg(18%)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.18(s,3H),3.78(t,2H),4.53-4.61(m,4H),7.08(dd,1H),7.50-7.58(m,2H),7.78(d,1H),7.85-7.94(m,2H),8.02(dd,1H),8.28(d,1H),8.64(d,1H),12.72(s,1H)。
實例12
2-(9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00064
將177mg(2.25mmol)二亞硫酸鈉添加至0.5ml水中，且然後用100mg(0.41mmol)9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-甲醛於1.0ml THF中之溶液處理。然後，添加於0.5ml THF中之131mg(0.62mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)-胺基]苯甲酸，將混合物在RT下攪拌10min，且隨後加熱至回流保持1h。用5ml水處理反應混合物，用1M鹽酸酸化至pH 2，並過濾出所沈積沈澱物並乾燥。在藉助HPLC純化後，獲得51mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.42(t,3H),3.14(s,3H),3.72(t,2H),4.55-4.66(m,4H),7.21-7.26(m,1H),7.36(dd,1H),7.79(d,1H),7.84-7.94(m,2H),8.00(dd,1H),8.12(d,1H),8.27(d,1H),8.71(d,1H),12.60-12.90(1H)。
實例13
1-(環丙基甲基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00065
類似於實例9，自67mg(0.27mmol)9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-甲醛及109mg(0.53mmol)3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸獲得19mg(19%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=0.17-0.26(m,2H),0.50-0.59(m,2H),1.15-1.30(m,1H),3.34(s,3H),3.85(t,2H),4.28(d,2H),4.57(t,2H),7.28-7.34(m,1H),7.51-7.64(m,4H),7.85(dd,1H),8.11-8.18(m,2H),8.51(d,1H),8.68(d,1H),12.35-12.85(1H)。
實例14
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00066
將48mg(0.21mmol)9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]引哚-3-甲醛及88mg(0.43mmol)3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸添加至4ml冰乙酸中，並在空氣供應下加熱至回流保持1h。在冷卻後，濃縮混合物並藉助製備型HPLC純化。以此方式，獲得24mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.18(q,2H),0.34-0.41(m,2H),1.02-1.12(1H),1.42(t,3H),4.39(d,2H),4.61(q,2H),7.35(t,1H),7.61(t,1H),7.79(d,1H),7.83-7.88(m,1H),7.94(dd,1H),8.30(d,1H),8.37(d,1H),8.91(d,1H),9.04(d,1H),12.40-12.85 (1H)。
實例15
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(甲基磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00067
在0.11ml(1.45mmol)亞硫醯氯與4ml甲苯之混合物中將100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸加熱至回流保持2h，且隨後進行濃縮。將殘餘物吸收於4ml二氯甲烷中，並在0℃下逐滴添加至16mg(0.36mmol)氫化鈉(含量60%，礦物油分散液)及104mg(1.08mmol)甲烷磺醯胺於2ml DMF中之混合物中。在升溫至RT後，用1M鹽酸將其小心酸化至pH 3，且然後用二氯甲烷萃取。濃縮有機相，並藉助製備型HPLC純化殘餘物。以此方式，獲得25mg(21%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.13(s,3H),3.39(s,3H),3.72(t,2H),4.50-4.63(m,4H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.69(d,1H),7.81(dd,2H),7.88-7.99(m,2H),8.24-8.36(m,2H),8.68(s,1H),12.09(br.s.,1H)。
實例16
N-(環丙基磺醯基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并-咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00068
類似於實例15，自300mg(0.73mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸獲得200mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.11-1.22(m,4H),1.38(t,3H),3.13(s,3H),3.16-3.23(m,1H),3.72(t,2H),4.54(q,2H),4.60(t,2H),7.27(t,1H),7.50-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.79-7.85(m,2H),7.89-7.97(m,2H),8.28(d,1H),8.33(d,1H),8.69(d,1H),12.03(br.s.,1H)。
實例17
N-[(3-氯苯基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00069
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸獲得10mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.12(s,3H),3.71(t,2H),4.54(q,2H),4.60(t,2H),7.28(t,1H),7.51-7.56(m,1H),7.66-7.72(m,2H),7.77-7.89(m,4H),7.93-8.02(m,3H),8.26-8.30(m,2H),8.69(s,1H),12.45-13.00(1H)。
實例18
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(乙基磺醯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00070
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1- (2-甲氧基乙基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸獲得45mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.29(t,3H),1.38(t,3H),3.13(s,3H),3.56(q,2H),3.72(t,2H),4.54(q,2H),4.60(t,2H),7.25-7.30(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.79-7.85(m,2H),7.89-7.97(m,2H),8.28(d,1H),8.35(d,1H),8.68(d,1H),11.98(br.s.,1H)。
實例19
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00071
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸獲得45mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),3.11(s,3H),3.69(t,2H),3.86(s,3H),4.48-4.62(m,4H),7.17(d,2H),7.27(t,1H),7.50-7.55(m,1H),7.69(d,1H),7.76-7.83(m,3H),7.91-8.01(m,3H),8.24-8.29(m,2H),8.67(d,1H),12.33(br.s.,1H)。
實例20
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-({2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00072
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸獲得70mg(53%)標題化合物
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.19(t,2H),3.72(t,2H),3.95(t,2H),4.54(q,2H),4.60(t,2H),7.28(t,1H),7.50-7.56(m,3H),7.60-7.64(m,2H),7.70(d,1H),7.78-7.86(m,3H),7.95(dd,1H),8.25-8.31(m,2H),8.69(d,1H),11.90-12.20(1H)。
實例21
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00073
依次添加於4.6ml DMF中之100mg(0.24mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸、70mg(0.37mmol)鹽酸1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCl)、56mg(0.37mmol)1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT水合物)、221mg(1.71mmol)N,N-二異丙基乙基胺及92mg(1.22mmol)2-甲氧基乙胺，並在RT下攪拌3h。然後，濃縮反應混合物，用DMSO消解，過濾，並藉助製備型HPLC分離濾液。以此方式，獲得65mg(56%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.16(q,2H),0.32-0.40(m,2H),1.05(d,1H),1.38(t,3H),3.30(s,3H),3.46-3.52(m,4H),4.36(d,2H),4.53(q,2H),7.27(t,1H),7.49-7.57(m,1H),7.69(d,1H),7.74-7.91(m,4H),8.24(d,1H),8.30(d,1H),8.48-8.55(m,1H),8.62(d,1H)。
實例22
[1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](吡咯啶-1-基)甲酮
Figure TWI613198BD00074
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)1-(環丙基-甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及86mg(1.22mmol)吡咯啶獲得50mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.16(q,2H),0.33-0.42(m,2H),1.01-1.14(m,1H),1.38(t,3H),1.87(d,4H),3.47-3.56(m,4H),4.35(d,2H),4.53(q,2H),7.26(t,1H),7.44-7.56(m,2H),7.66-7.91(m,5H),8.30(d,1H),8.62(d,1H)。
實例23
[1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](3-羥基-氮雜環丁-1-基)甲酮
Figure TWI613198BD00075
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及40mg(1.22mmol)鹽酸3-羥基氮雜環丁烷獲得65mg(54%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.16-0.22(m,2H),0.36-0.43(m,2H),1.05-1.14(m,1H),1.38(t,3H),3.85(br.s.,1H),4.11(br.s.,1H),4.30(br.s.,1H),4.40(d,2H),4.50-4.60(m,4H),5.55-5.95(1H),7.28(t,1H),7.51-7.57(m,1H),7.63-7.73(m,2H),7.82-7.96(m,4H),8.30(d,1H),8.66(d,1H)。
實例24
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00076
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及甲基胺獲得60mg(58%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.13-0.18(m,2H),0.33-0.39(m,2H),1.01-1.12(m,1H),1.38(t,3H),2.84(d,3H),4.35(d,2H),4.53(q,2H),7.24-7.29(m,1H),7.53(td,1H),7.69(d,1H),7.75-7.90(m,4H),8.21(d,1H),8.30(d,1H),8.43(q,1H),8.62(d,1H)。
實例25
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00077
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及二甲基胺獲得55mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.17(q,2H),0.34-0.42(m,2H),1.02-1.14(m,1H),1.38(t,3H),3.02(s,6H),4.35(d,2H),4.53(q,2H),7.26(t,1H),7.34(dd,1H),7.52(t,1H),7.66-7.83(m,4H),7.86-7.90(m,1H),8.30(d,1H),8.62(d,1H)。
實例26
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00078
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及65mg(1.22mmol)氯化銨獲得70mg(69%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.13-0.19(m,2H),0.33-0.40(m,2H),1.00-1.12(m,1H),1.38(t,3H),4.36(d,2H),4.53(q,2H),7.23-7.29(m,2H),7.50-7.55(m,1H),7.69(d,1H),7.74-7.83(m,2H),7.84-7.91(m,2H),7.99(br.s.,1H),8.25-8.33(m,2H),8.62(d,1H)。
實例27
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00079
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及121mg(1.22mmol)2,2,2-三氟乙胺獲得100mg(83%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.12-0.20(m,2H),0.31-0.40(m,2H),0.99-1.12(m,1H),1.38(t,3H),4.06-4.21(m,2H),4.37(d,2H),4.54(q,2H),7.27(t,1H),7.48-7.57(m,1H),7.69(d,1H),7.78-7.92(m,4H),8.27-8.33(m,2H),8.63(d,1H),9.08(t,1H)。
實例28
4-{[1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰 基}-六氫吡嗪-2-酮
Figure TWI613198BD00080
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及122mg(1.22mmol)六氫吡嗪-2-酮獲得45mg(37%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.17(q,2H),0.33-0.42(m,2H),1.03-1.13(m,1H),1.38(t,3H),3.20-3.30(m,1H),3.60-3.80(m,2H),4.10(s,2H),4.37(d,2H),4.53(q,2H),7.27(t,1H),7.38(dd,1H),7.53(t,1H),7.69(d,1H),7.76-7.84(m,3H),7.86-7.92(m,1H),8.13(d,1H),8.30(d,1H),8.63(d,1H)。
實例29
[1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基](嗎啉-4-基)甲酮
Figure TWI613198BD00081
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及106mg(1.22mmol)嗎啉獲得70mg(60%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.13-0.20(m,2H),0.33-0.41(m,2H),1.01-1.15(m,1H),1.38(t,3H),3.49-3.71(m,8H),4.36(d,2H),4.53(q,2H),7.27(t,1H),7.35(dd,1H),7.49-7.57(m,1H),7.69(d,1H),7.73(d,1H),7.76-7.83(m,2H),7.85-7.91(m,1H),8.30(d,1H),8.62(d,1H)。
實例30
氮雜環丁-1-基[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲酮
Figure TWI613198BD00082
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及69mg(1.22mmol)氮雜環丁烷獲得33mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.29(2H),3.15(s,3H),3.73(t,2H),4.09(br.,2H),4.40(br.,2H),4.48-4.61(m,4H),7.27(t,1H),7.49-7.61(m,2H),7.66-7.83(m,3H),7.90-7.97(m,2H),8.27(d,1H),8.68(d,1H)。
實例31
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-雙(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00083
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及91mg(1.21mmol)2-甲氧基乙胺獲得33mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.30(s,3H),3.44-3.54(m,4H),3.72(t,2H),4.48-4.61(m,4H),7.27(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.66-7.86(m,4H),7.94(dd,1H),8.21-8.30(m,2H),8.48-8.55(m,1H),8.67(d,1H)。
實例32
2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00084
將84mg(0.44mmol)二亞硫酸鈉添加至1ml水中，在RT下攪拌5min，且然後用50mg(0.20mmol)9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲醛於1ml THF中之溶液處理。然後，添加於1ml THF中之62mg(0.30mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸，並將混合物在RT下攪拌10min，且隨後加熱至回流保持1h。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉溶液中，並用乙酸乙酯萃取三次。濃縮有機相，並藉助HPLC純化殘餘物。由此獲得20mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.35(t,3H),3.13(s,3H),3.72(t,2H),3.87(s,3H),4.49(d,2H),4.60(br.,2H),7.15(dd,1H),7.59(d,1H),7.76(m,2H),7.84-7.97(m,3H),8.26(s,1H),8.67(s,1H),12.00-13.30(1H)。
實例33
2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00085
類似於實例9，自57mg(0.24mmol)9-烯丙基-9H-咔唑-3-甲醛及100mg(0.49mmol)3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸獲得19mg(18%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=0.18-0.27(m,2H),0.50-0.60(m,2H),1.23(t,1H),4.29(d,2H),5.00(d,2H),5.12(dd,1H), 5.24(dd,1H),6.06(ddt,1H),7.28-7.35(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.50-7.58(m,3H),7.84(dd,1H),8.12-8.19(m,2H),8.54(d,1H),8.69(d,1H)，未說明COOH。
實例34
1-(環丙基甲基)-2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00086
類似於實例32，自101mg(0.49mmol)9-甲基-9H-咔唑-3-甲醛及150mg(0.73mmol)3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸獲得55mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.13(q,2H),0.31-0.39(m,2H),0.97-1.12(m,1H),3.97(s,3H),4.37(d,2H),7.27(t,1H),7.51-7.58(m,1H),7.68(d,1H),7.77-7.84(m,2H),7.87-7.94(m,2H),8.25-8.34(m,2H),8.64(d,1H),12.35-13.00(1H)。
實例35
1-(環丙基甲基)-2-[9-(環丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00087
類似於實例9，自60mg(0.24mmol)9-(環丙基甲基)-9H-咔唑-3-甲醛及100mg(0.49mmol)3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸獲得14mg(13%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=0.19-0.27(m,2H),0.38-0.66(m,6H),1.17-1.30(m,1H),1.31-1.47(m,1H),4.23-4.35(m,4H),7.27-7.34(m,1H),7.40-7.61(m,4H),7.86(dd,1H),8.08-8.19 (m,2H),8.53(d,1H),8.70(s,1H)，未說明COOH。
實例36
2-[9-(環丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00088
類似於實例9，自59mg(0.24mmol)9-(環丙基甲基)-9H-咔唑-3-甲醛及100mg(0.48mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸獲得6mg(6%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=0.42-0.49(m,2H),0.56-0.65(m,2H),1.33-1.45(m,1H),3.34(s,3H),3.85(t,2H),4.32(d,2H),4.55(t,2H),7.27-7.34(m,3H),7.47-7.62(m,4H),7.94(dd,1H),8.10-8.19(m,1H),8.61-8.71(m,1H)，未說明COOH。
實例37
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00089
類似於實例4/變體B，自569mg(2.55mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛及1.14g(3.8mmol)粗製3-胺基-4-{[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基}苯甲酸乙酯獲得1.6g(87%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.33(t,6H),1.46(t,4H),2.20(br.s.,4H),2.75(t,2H),4.32(q,2H),4.47-4.54(m,4H),7.23(t,1H),7.49(t,1H),7.66(d,1H),7.73-7.80(m,2H),7.89(ddd, 2H),8.21-8.26(m,2H),8.62(d,1H)。
實例38
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00090
類似於實例2，自1.5g(3.1mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯藉由用氫氧化鈉溶液水解獲得0.59g(42%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),1.47-1.54(m,4H),2.25(br.,4H),2.79(t,2H),4.48-4.58(m,4H),7.27(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.76(d,1H),7.81(d,1H),7.89-7.96(m,2H),8.24-8.30(m,2H),8.66(d,1H),12.20-13.30(br.,1H)。
實例39
N-(第三丁基磺醯基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00091
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及149mg(1.09mmol)2-甲基丙烷-2-磺醯胺獲得72mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),1.44(s,9H),3.13(s,3H),3.72(t,2H),4.53(q,2H),4.60(t,2H),7.25-7.30(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.78-7.88(m,3H),7.95(dd, 1H),8.25-8.31(m,2H),8.68(d,1H),11.52(br.s.,1H)。
實例40
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(1-甲基環丙基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00092
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸及147mg(1.09mmol)1-甲基環丙烷磺醯胺獲得46mg(35%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.98-1.03(m,2H),1.38(t,3H),1.50-1.55(m,5H),3.13(s,3H),3.72(t,2H),4.54(q,2H),4.60(t,2H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.69(d,1H),7.79-7.84(dd,2H),7.88-7.92(m,1H),7.95(dd,1H),8.28(d,1H),8.34(d,1H),8.68(d,1H),11.84(br.s.,1H)。
實例41
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00093
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸及38mg(1.3mmol)鹽酸甲基胺獲得10mg(10%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),2.84(d,3H),3.14(s,3H),3.73(t,2H),4.49-4.60(m,4H),7.27(t,1H),7.49- 7.56(m,1H),7.66-7.84(m,4H),7.94(dd,1H),8.20(d,1H),8.27(d,1H),8.43(d,1H),8.67(d,1H)。
實例42
2-(5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00094
類似於實例14，自50mg(0.22mmol)5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-甲醛及141mg(0.67mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸獲得9mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),3.21(s,3H),3.99(t,2H),4.57(q,2H),5.19(t,2H),7.39(t,1H),7.62-7.69(m,1H),7.79(s,2H),7.90-7.95(m,1H),8.26-8.33(m,3H),8.51(d,1H),12.65-12.82(br.,1H)。
實例43
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00095
將67mg(0.30mmol)3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸乙酯及38mg(0.15mmol)9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-甲醛添加於1.4ml冰乙酸中，並在空氣供應下加熱至回流保持1h。然後，將反應混合物添加至飽和氯化鈉溶液中，且首先分離出所得沈澱物(40mg)，且然後藉助製備型HPLC純化。以此方式，獲得13mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.15(q,2H),0.30-0.39(m,2H),0.99-1.10(m,1H),1.35(t,3H),3.86(s,3H),4.39(d,2H),4.44-4.55(m,2H),7.15(dd,1H),7.60(d,1H),7.73-7.78(m,1H),7.80-7.94(m,4H),8.27(s,1H),8.64(s,1H),12.77(br.s.,1H)。
實例44
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈
Figure TWI613198BD00096
將500mg(1.1mmol)3-[5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9-乙基-9H-咔唑、124mg(1.1mmol)氰化鋅及64mg(0.06mmol)四(三苯基膦)鈀(0)於10ml DMF中之混合物在80℃在氬下攪拌16h。在冷卻後，將水添加至反應混合物中，並用乙酸乙酯將其萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗，濃縮，並在矽膠上層析(己烷/乙酸乙酯1：0->2：3)所獲得殘餘物。由此獲得350mg(80%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(t,3H),3.13(s,3H),3.71(t,2H),4.53(d,2H),4.62(t,2H),7.27(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.69(dt,2H),7.81(d,1H),7.89-7.98(m,2H),8.21-8.30(m,2H),8.69(d,1H)。
實例45
9-乙基-3-[1-(2-甲氧基乙基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-咔唑
Figure TWI613198BD00097
將25mg(0.11mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈、89mg(1.4mmoll)疊氮化鈉及73mg(1.4mmol) 氯化銨於1.5ml DMF中之混合物在微波中加熱至150℃歷經3h(最大輻照30瓦特)。在冷卻後，過濾反應混合物，並藉製備型HPLC純化濾液。由此獲得11mg(20%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(t,3H),3.15(s,3H),3.75(t,2H),4.48-4.65(m,4H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.69(d,1H),7.81(d,1H),7.89-8.03(m,3H),8.28(d,1H),8.36(s,1H),8.71(s,1H)，未說明NH。
實例46
3-[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1,2,4-氧雜-二唑-5(4H)-酮
Figure TWI613198BD00098
將100mg(0.25mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈、106mg(1.52mmol)羥基氯化銨與0.25ml(1.77mmol)三乙胺之混合物在4ml乙醇中加熱至回流2.5h，且然後在真空中濃縮。隨後，將殘餘物吸收於10ml DMF中，添加0.03ml(0.33mmol)氯碳酸乙酯及0.09ml三乙胺，並將混合物加熱至95℃歷經11.5h。在冷卻後，將其用水及乙酸乙酯處理，並過濾出所沈積沈澱物。濃縮有機相並藉製備型HPLC純化。以此方式，獲得30mg(24%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),3.14(s,3H),3.73(t,2H),4.48-4.63(m,4H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.69(d,1H),7.73-7.83(m,2H),7.86-7.90(m,1H),7.96(dd,1H),8.14(d,1H),8.28(d,1H),8.70(d,1H),12.20-13.00(1H)。
實例47
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(3-甲基苯基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00099
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得80mg(70%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.43(s,3H),3.11(s,3H),3.69(t,2H),4.49-4.61(m,4H),7.27(t,1H),7.50-7.56(m,3H),7.69(d,1H),7.77-7.86(m,5H),7.94(dd,1H),8.25-8.30(m,2H),8.67(d,1H),12.30-12.55(br.s.,1H)。
實例48
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00100
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得60mg(54%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.41(s,3H),3.11(s,3H),3.69(t,2H),4.49-4.61(m,4H),7.27(t,1H),7.46(d,2H),7.49-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.76-7.83(m,3H),7.90-7.96(m,3H),8.25-8.29(m,2H),8.67(d,1H),12.31-12.52(br.s.,1H)。
實例49
N-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H- 苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00101
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得20mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),3.11(s,3H),3.70(t,2H),4.49-4.63(m,4H),7.27(t,1H),7.50-7.56(m,1H),7.67-7.76(m,3H),7.79-7.86(m,3H),7.94(dd,1H),8.04(d,2H),8.25-8.30(m,2H),8.68(d,1H),12.37-12.90(br.s.,1H)。
實例50
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(苯基磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00102
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得40mg(37%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),3.11(s,3H),3.69(t,2H),4.49-4.61(m,4H),7.27(t,1H),7.50-7.56(m,1H),7.63-7.76(m,4H),7.77-7.84(m,3H),7.94(dd,1H),8.02-8.07(m,2H),8.25-8.30(m,2H),8.67(d,1H),12.37-12.60(br.s.,1H)。
實例51
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(2-萘基磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00103
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得50mg(41%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),3.10(s,3H),3.69(t,2H),4.49-4.61(m,4H),7.27(t,1H),7.52(t,1H),7.66-7.84(m,6H),7.93(dd,1H),8.02(dd,1H),8.07(d,1H),8.17(d,1H),8.24-8.31(m,3H),8.67(d,1H),8.72(s,1H),12.45-12.77(br.s.,1H)。
實例52
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基苯基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00104
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得60mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.12(s,3H),3.70(t,2H),3.88(s,3H),4.49-4.61(m,4H),7.18(t,1H),7.22-7.30(m,2H),7.53(t,1H),7.65-7.71(m,2H),7.76-7.85(m,3H),7.94(td,2H),8.27(d,1H),8.34(s,1H),8.67(s,1H),12.40(br.s.,1H)。
實例53
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲基苯基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00105
類似於實例15，自70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得32mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.66(s,3H),3.12(s,3H),3.70(t,2H),4.49-4.63(m,4H),7.24-7.30(m,1H),7.39-7.63(m,4H),7.69(d,1H),7.77-7.87(m,3H),7.94(dd,1H),8.09(d,1H),8.27(d,1H),8.33(s,1H),8.68(s,1H),12.47-12.81(br.s.,1H)。
實例54
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(三氟甲氧基)苯基]-磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00106
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得15mg(12%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.13(s,3H),3.72(t,2H),4.50-4.64(m,4H),7.28(t,1H),7.50-7.67(m,3H),7.70(d,1H),7.79-7.91(m,4H),7.96(d,1H),8.17(d,1H),8.27(d,1H),8.34(s,1H),8.70(s,1H),12.73-13.17(br.s.,1H)。
實例55
N-(苯甲基磺醯基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00107
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得50mg(43%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.72(t,2H),4.50-4.63(m,4H),4.90(s,2H),7.27(t,1H),7.33-7.41(m,5H),7.50-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.82(dd,2H),7.88-7.97(m,2H),8.25-8.31(m,2H),8.68(d,1H),11.89-12.02(br.s.,1H)。
實例56
N-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺醯基}-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00108
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得25mg(21%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.08-3.15(m,5H),3.72(t,2H),3.87-3.94(m,2H),4.50-4.64(m,4H),7.22-7.34(m,4H),7.41(s,1H),7.53(t,1H),7.70(d,1H),7.79-7.85(m,2H),7.85-7.90(m,1H),7.95(dd,1H),8.26-8.33(m,2H),8.69(d,1H),11.97-12.18(br.s.,1H)。
實例57
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(2-甲基苯基)乙基] 磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00109
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得50mg(42%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),2.26(s,3H),3.03-3.09(m,2H),3.14(s,3H),3.72(t,2H),3.76-3.82(m,2H),4.54(q,2H),4.61(t,2H),7.10-7.18(m,3H),7.19-7.24(m,1H),7.28(t,1H),7.53(t,1H),7.70(d,1H),7.83(t,2H),7.88-7.92(m,1H),7.95(dd,1H),8.28(d,1H),8.34(d,1H),8.69(s,1H),12.04-12.23(br.s.,1H)。
實例58
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[(4-氟苯甲基)磺醯基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并-咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00110
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得60mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.72(t,2H),4.53(q,2H),4.60(t,2H),4.91(s,2H),7.19-7.31(m,3H),7.38-7.44(m,2H),7.50-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.82(dd,2H),7.88-7.97(m,2H),8.25-8.31(m,2H),8.68(d,1H),11.89-12.06(br.s.,1H)。
實例59
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00111
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得70mg(66%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.22(s,3H),3.72(t,2H),3.75-3.85(m,4H),4.54(q,2H),4.60(t,2H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.69(d,1H),7.79-7.84(m,2H),7.87-7.91(m,1H),7.95(dd,1H),8.28(d,1H),8.33(d,1H),8.68(d,1H),11.97-12.18(br.s.,1H)。
實例60
N-[(2,6-二氯苯甲基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00112
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得40mg(66%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.15(s,3H),3.73(t,2H),4.50-4.63(m,4H),5.22(s,2H),7.28(t,1H),7.41-7.47(m,1H),7.50-7.59(m,3H),7.70(d,1H),7.79-7.85(m,2H),7.89-7.97(m,2H),8.28(d,1H),8.32(d,1H),8.69(d,1H),12.22- 12.43(br.s.,1H)。
實例61
N-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺醯基}-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00113
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得60mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.17-3.23(m,2H),3.72(t,2H),3.81-3.88(m,2H),4.54(q,2H),4.61(t,2H),7.23-7.32(m,3H),7.40-7.48(m,2H),7.50-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.79-7.85(m,2H),7.86-7.91(m,1H),7.95(dd,1H),8.28(d,1H),8.32(d,1H),8.69(d,1H),12.08-12.23(br.s.,1H)。
實例62
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[4-(三氟甲基)苯甲基]磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00114
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得40mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.72(t,2H),4.54(q,2H),4.61(t,2H),5.05(s,2H),7.28(t,1H), 7.53(t,1H),7.60(d,2H),7.70(d,1H),7.76-7.86(m,4H),7.89-7.97(m,2H),8.26-8.31(m,2H),8.68(d,1H),11.93-12.14(br.s.,1H)。
實例63
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00115
類似於實例15，自70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得32mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.42(s,3H),3.12(s,3H),3.70(t,2H),4.48-4.63(m,4H),7.27(t,1H),7.49-7.57(m,1H),7.69(d,1H),7.77-7.86(m,3H),7.91-8.00(m,2H),8.06-8.11(m,1H),8.28(d,1H),8.32(s,1H),8.57(s,1H),8.69(d,1H),12.53-12.92(br.s.,1H)。
實例64
N-[(4-氯苯甲基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并-咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00116
類似於實例15，自70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得55mg(52%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),3.14(s,3H),3.72(t,2H),4.49-4.65(m,4H),4.93(s,2H),7.28(t,1H),7.36- 7.41(m,2H),7.44-7.49(m,2H),7.53(t,1H),7.70(d,1H),7.79-7.98(m,4H),8.25-8.31(m,2H),8.69(d,1H),11.87-12.14(br.s.,1H)。
實例65
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(三氟甲氧基)苯甲基]-磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00117
類似於實例15，自70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得10mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.72(t,2H),4.49-4.63(m,4H),5.02(s,2H),7.27(t,1H),7.37-7.47(m,2H),7.49-7.57(m,2H),7.58-7.63(m,1H),7.70(d,1H),7.79-7.86(m,2H),7.88-7.98(m,2H),8.25-8.31(m,2H),8.68(s,1H),12.04-12.20(br.s.,1H)。
實例66
N-[(2,2-二甲基丙基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00118
類似於實例15，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得30mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.15(s,9H),1.37(t,3H),3.12-3.14(m,3H),3.57(s,2H),3.72(t,2H),4.54(q,2H),4.60 (t,2H),7.25-7.30(m,1H),7.53(td,1H),7.70(d,1H),7.80-7.86(m,2H),7.89-7.92(m,1H),7.95(dd,1H),8.28(d,1H),8.34(d,1H),8.69(d,1H),12.05(br.s.,1H)。
實例67
N-[(2-氯-6-甲基苯甲基)磺醯基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00119
類似於實例15，自70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得20mg(18%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),2.53(s,3H),3.15(s,3H),3.73(t,2H),4.49-4.65(m,4H),5.16(s,2H),7.24-7.39(m,4H),7.53(t,1H),7.70(d,1H),7.79-7.88(m,2H),7.91-7.99(m,2H),8.28(d,1H),8.35(s,1H),8.70(s,1H),12.22-12.43(br.s.,1H)。
實例68
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00120
類似於實例15，自70mg(0.17mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得20mg(20%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),2.49(s, 3H),3.15(s,3H),3.70-3.75(m,2H),4.49-4.63(m,4H),5.06(s,2H),7.24-7.31(m,2H),7.50-7.56(m,1H),7.66-7.77(m,2H),7.78-7.85(m,2H),7.88-7.92(m,1H),7.93-7.98(m,1H),8.24-8.34(m,3H),8.67-8.70(m,1H),11.84-12.11(br.s.,1H)。
實例69
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-磺醯基}-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00121
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得30mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.03-3.08(m,2H),3.13(s,3H),3.70-3.74(m,5H),3.84-3.91(m,2H),4.54(q,2H),4.61(t,2H),6.75(dd,1H),6.82-6.89(m,2H),7.20(t,1H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.69(d,1H),7.80-7.85(m,2H),7.86-7.90(m,1H),7.95(dd,1H),8.28(d,1H),8.32(d,1H),8.69(d,1H),12.07(br.s.,1H)。
實例70
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00122
類似於實例37，首先自1.19g(4.06mmol)粗製3-胺基-4-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}苯甲酸乙酯及0.82g(3.77mmol)9-乙基-9H-咔唑- 3-甲醛獲得1.85g(76%)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯之粗製產物。藉由用氫氧化鈉溶液水解1.75g此粗製產物，獲得0.93g(56%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.16-2.23(m,4H),2.65(t,2H),3.29-3.36(m,4H),4.54(d,4H),7.24-7.30(m,1H),7.53(t,1H),7.67-7.84(m,3H),7.89-7.97(m,2H),8.26-8.32(m,2H),8.64(s,1H),12.57-12.90(br.,1H)。
實例71
1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00123
類似於3-胺基-4-{[2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺基}-苯甲酸乙酯之製備，首先，自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺製備3-胺基-4-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}苯甲酸乙酯，使其不經進一步純化即以與實例4/變體B類似之方式與9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反應，從而得到標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.35-1.40(m,6H),2.03(s,6H),2.59-2.65(m,2H),4.36(q,2H),4.49-4.57(m,4H),7.27(t,1H),7.50-7.55(m,1H),7.68(d,1H),7.80(dd,2H),7.92(ddd,2H),8.26-8.31(m,2H),8.65(d,1H)。
實例72
1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00124
類似於實例2，自1.7g(3.74mmol)1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸乙酯藉由用氫氧化鈉溶液水解獲得1.42g(85%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),2.03(s,6H),2.62(t,2H),4.47-4.57(m,4H),7.27(t,1H),7.50-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.76(d,1H),7.81(d,1H),7.89-7.94(m,2H),8.25-8.31(m,2H),8.66(d,1H),12.54-12.87(br.,1H)。
實例73
1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00125
類似於實例21，自100mg(0.23mmol)1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸獲得72mg(66%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.04(s,6H),2.62(t,2H),2.83(d,3H),4.45-4.58(m,4H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.67-7.75(m,2H),7.79-7.84(m,2H),7.89-7.94(m,1H),8.20(d,1H),8.29(d,1H),8.45(d,1H),8.65(d,1H)。
實例74
N-(環丙基磺醯基)-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00126
類似於實例15，自100mg(0.23mmol)1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸及127mg(1.1mmol)環丙烷磺醯胺獲得2.6mg(2%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.96-1.03(m,2H),1.04-1.12(m,2H),1.38(t,3H),2.10-2.17(m,6H),2.72-2.80(m,2H),3.09-3.17(m,1H),4.50-4.58(m,4H),7.27(t,1H),7.50-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.75(d,1H),7.82(d,1H),7.93(td,2H),8.28-8.32(m,2H),8.65(d,1H),11.36-11.93(br.,1H)。
實例75
1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00127
類似於實例15，自50mg(0.12mmol)1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得5mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.34-2.43(m,8H),2.54(s,3H),4.49-4.66(m,4H),7.23-7.38(m,4H),7.53(t,1H),7.71(t,2H),7.79-7.93(m,4H),8.26(d,1H),8.32(d,1H),8.63(d,1H),10.99-11.97(br.,1H)。
實例76
[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基](吡咯 啶-1-基)-甲酮
Figure TWI613198BD00128
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及86mg(1.21mmol)吡咯啶獲得20mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),1.79-1.95(m,4H),3.16(s,3H),3.51(d,4H),3.74(t,2H),4.49-4.60(m,4H),7.24-7.29(m,1H),7.46(dd,1H),7.52(td,1H),7.69(d,1H),7.73(d,1H),7.80(d,1H),7.84(d,1H),7.94(dd,1H),8.27(d,1H),8.67(d,1H)。
實例77
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00129
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及120mg(1.21mmol)2,2,2-三氟乙胺獲得45mg(37%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),3.14(s,3H),3.72(t,2H),4.07-4.21(m,2H),4.48-4.63(m,4H),7.27(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.77-7.83(m,2H),7.85-7.90(m,1H),7.95(dd,1H),8.25-8.30(m,2H),8.68(d,1H),9.10(t,1H)。
實例78
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00130
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及157mg(1.21mmol)2-(嗎啉-4-基)乙胺獲得50mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),2.42-2.54(m,6H),3.14(s,3H),3.44(q,2H),3.57-3.62(m,4H),3.72(t,2H),4.48-4.61(m,4H),7.27(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.67-7.84(m,4H),7.94(dd,1H),8.21(d,1H),8.27(d,1H),8.40(t,1H),8.67(d,1H)。
實例79
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00131
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及159mg(1.21mmol)2-(嗎啉-4-基)乙胺獲得85mg(65%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.13-0.18(m,2H),0.32-0.40(m,2H),1.00-1.11(m,1H),1.38(t,3H),2.42-2.54(m,6H),3.44(q,2H),3.56-3.62(m,4H),4.36(d,2H),4.53(q,2H),7.26(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.69(d,1H),7.75-7.91(m,4H),8.22(s,1H),8.30(d,1H),8.41(t,1H),8.62(d,1H)。
實例80
氮雜環丁-1-基[1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮
Figure TWI613198BD00132
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并-咪唑-5-甲酸及70mg(1.22mmol)氮雜環丁烷獲得55mg(50%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.12-0.20(m,2H),0.33-0.42(m,2H),1.01-1.13(m,1H),1.38(t,3H),2.29(五重峰，2H),4.09(br.s.,2H),4.32-4.45(m,4H),4.53(q,2H),7.26(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.59(dd,1H),7.69(d,1H),7.75-7.94(m,4H),8.30(d,1H),8.62(d,1H)。
實例81
[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基](嗎啉-4-基)-甲酮
Figure TWI613198BD00133
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及105mg(1.21mmol)嗎啉獲得35mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.16(s,3H),3.50-3.68(m,8H),3.74(t,2H),4.49-4.59(m,4H),7.24-7.29(m,1H),7.34(dd,1H),7.53(td,1H),7.67-7.82(m,4H),7.94(dd,1H),8.27(d,1H),8.67(d,1H)。
實例82
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00134
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及65mg(1.21mmol)氯化銨獲得30mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.73(t,2H),4.48-4.62(m,4H),7.27(t,2H),7.48-7.56(m,1H),7.65-7.89(m,4H),7.91-8.03(m,2H),8.24-8.29(m,2H),8.67(d,1H)。
實例83
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00135
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及55mg(1.21mmol)二甲基胺獲得45mg(42%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.02(s,6H),3.16(s,3H),3.74(t,2H),4.48-4.61(m,4H),7.23-7.35(m,2H),7.49-7.56(m,1H),7.66-7.83(m,4H),7.94(dd,1H),8.27(d,1H),8.67(d,1H)。
實例84
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-N-(甲基磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00136
類似於實例15，自80mg(0.19mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及適當磺醯胺獲得30mg(31%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),3.02(s,6H),3.16(s,3H),3.74(t,2H),4.48-4.61(m,4H),7.23-7.36(m,2H),7.52(t,1H),7.65-7.83(m,4H),7.95(dd,1H),8.27(d,1H),8.68(d,1H)。
實例85
1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00137
類似於實例21，使用四氟硼酸N-[(1H-苯并咪唑-1-基氧基)(二甲基胺基)亞甲基]-N-甲基甲銨(TBTU)及二甲基胺自1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸製備1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺。
實例86
N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并-咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00138
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及107mg(1.21mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺獲得7mg(6%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),2.25-2.29(m,1H),3.17(s,3H),3.27-3.40(m,10H),3.75(t,2H),4.48-4.60(n,4H),7.21-7.30(m,2H),7.49-7.56(m,1H),7.61(d,1H),7.66-7.82(m,3H),7.94(dd,1H),8.27(d,1H),8.67(d,1H)。
實例87
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-苯并-咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00139
類似於實例21，自100mg(0.24mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及138mg(1.21mmol)2-(吡咯啶-1-基)乙胺獲得51mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),1.69(t,4H),2.46-2.56(m,4H),2.61(t,2H),3.14(s,3H),3.42(q,2H),3.72(t,2H),4.49-4.60(m,4H),7.27(t,1H),7.48-7.56(m,1H),7.66-7.85(m,4H),7.94(dd,1H),8.22(d,1H),8.27(d,1H),8.45(t,1H),8.67(d,1H)。
實例88
1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00140
類似於實例21，自101mg(0.25mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)- 1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及鹽酸甲基銨獲得29mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.83(d,3H),4.53(q,2H),4.93-5.06(m,3H),5.26(dd,1H),6.10-6.21(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.60(d,1H),7.69(d,1H),7.79-7.83(m,2H),7.85-7.90(m,1H),8.22(d,1H),8.26(d,1H),8.45(q,1H),8.61(d,1H)。
實例89
1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00141
類似於實例21，自2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸及濃氫氧化銨水溶液製備標題化合物(21mg,14%)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),4.53(q,2H),4.94-5.06(m,3H),5.26(dd,1H),6.11-6.19(m,1H),7.27(t,2H),7.51-7.55(m,1H),7.58(d,1H),7.69(d,1H),7.81(d,1H),7.86(ddd,2H),7.99(br.s.,1H),8.26(d,1H),8.28(d,1H),8.61(d,1H)。
實例90
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺
Figure TWI613198BD00142
類似於實例21，自500mg(1.35mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸及110mg(1.62mmol)鹽酸甲基胺獲得106mg(21%)標題化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),2.85(d,3H),4.02(s,3H),4.54(q,2H),7.26-7.29(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.68-7.73(m,2H),7.78(dd,1H),7.82(d,1H),7.97-8.00(m,1H),8.16(d,1H),8.33(d,1H),8.45(q,1H),8.71(d,1H)。
實例91
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00143
在0℃下將220mg(0.53mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸添加至10ml二氯甲烷(DCM)中，藉助隔片用5.33ml(5.33mmol)三溴化硼於正庚烷(1M)中之溶液處理，並在0℃下攪拌8h。用甲醇分解過量試劑，在真空中濃縮混合物，並藉由在矽膠上層析(DCM/甲醇1：0->4：1)且藉助製備型HPLC純化殘餘物。由此獲得100mg(47%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.82(t,2H),4.42-4.59(m,4H),5.40-5.70(1H),7.27(t,1H),7.48-7.57(m,1H),7.66-7.83(m,3H),7.91(dd,1H),8.00(dd,1H),8.22-8.31(m,2H),8.72(d,1H),11.80-12.60(1H)。
實例92
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00144
類似於實例37，自90mg(0.41mmol)3-胺基-4-(異丙基胺基)苯甲酸乙酯及60mg(0.27mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛製備127mg(68%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.33-1.41(m,6H),1.64(d,6H),4.36(q,2H),4.49-4.58(m,2H),4.88(五重峰，1H),7.23-7.30(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.67-7.76(m,2H),7.80-7.85(m,1H),7.87-7.91(m,1H),7.94-7.99(m,1H),8.27-8.32(m,2H),8.51(d,1H)。
實例93
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00145
藉由用氫氧化鈉溶液水解2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯獲得標題化合物(34mg,33%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),1.74(d,6H),4.58(q,2H),5.01(五重峰，1H),7.33(t,1H),7.59(t,1H),7.76(d,1H),7.85-7.92(m,1H),7.95-8.01(m,1H),8.08-8.14(m,1H),8.26-8.33(m,2H),8.36(s,1H),8.67(s,1H),12.86-13.64(br.,1H)。
實例94
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00146
類似於實例38，藉由用氫氧化鈉溶液水解2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯獲得標題化合物(9mg,10%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),4.01(s,3H),4.54(q,2H),7.27(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.66-7.72(m,2H),7.81(d,1H),7.93(dd,1H),7.98(dd,1H),8.27(s,1H),8.32(d,1H),8.70(d,1H)，未說明COOH。
實例95
1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure TWI613198BD00147
類似於實例1，自9.22g(25.0mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及11.68g(74.9mmol)乙基碘獲得3.16g(32%)1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及2.99g(30%)異構物1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯。
1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(td,6H),3.90(s,3H),4.45(q,2H),4.53(q,2H),7.24-7.29(m,1H),7.53(td,1H),7.69(d,1H),7.78-7.83(m,2H),7.86-7.90(m,1H),7.94(dd,1H),8.28-8.33(m,2H),8.61(d,1H)。
1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,6H),3.91(s,3H),4.48-4.57(m,4H),7.24-7.30(m,1H),7.53(td,1H),7.69(d,1H),7.78(d,1H),7.81-7.84(m,1H),7.87-7.93(m,2H),8.27-8.33(m,2H),8.63(d,1H)。
實例96
2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00148
類似於實例14，自56mg(0.24mmol)9-烯丙基-9H-咔唑-3-甲醛及100mg(0.48mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸獲得3mg(3%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d),δ[ppm]=3.34(s,3H),3.85(t,2H),4.55(t,2H),5.00(d,2H),5.11(d,1H),5.24(d,1H),5.98-6.13(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.50-7.60(m,3H),7.93(dd,1H),8.10-8.19(m,2H),8.63-8.68(m,2H)，未說明COOH。
實例97
1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00149
類似於實例14，自32mg(0.13mmol)9-烯丙基-9H-咔唑-3-甲醛及60mg(0.25mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸乙酯獲得30mg(24%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(t,3H),3.11-3.15(m,3H),3.21(s,3H),3.75(dt,4H),4.36(q,2H),4.62(dt,4H),7.27(t,1H),7.48-7.55(m,1H),7.69(d,1H),7.78-7.84(m,2H),7.89-7.96(m,2H),8.23-8.30(m,2H),8.67(d,1H)。
實例98
1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00150
類似於實例38，藉由用氫氧化鈉溶液水解30mg 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并-咪唑-5-甲酸乙酯獲得標題化合物(18mg,61%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.14(s,3H),3.21(s, 3H),3.73(t,2H),3.77(t,2H),4.59(t,2H),4.65(t,2H),7.23-7.32(m,1H),7.51(t,1H),7.69(d,1H),7.80(dd,2H),7.89-7.97(m,2H),8.23-8.30(m,2H),8.67(d,1H),12.74(br.s.,1H)。
實例99
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00151
類似於實例14，自100mg(0.40mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸乙酯及60mg(0.26mmol)9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛獲得標題化合物(100mg,51%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,6H),1.93-2.04(m,2H),3.05(s,3H),3.22(t,2H),4.36(q,2H),4.48-4.60(m,4H),7.28(t,1H),7.49-7.57(m,1H),7.70(d,1H),7.77-7.85(m,2H),7.94(td,2H),8.26-8.32(m,2H),8.64(d,1H)。
實例100
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00152
藉由用氫氧化鈉溶液水解394mg(0.89mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯獲得標題化合物(7mg,2%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),1.96-2.03(m,2H),3.08(s,3H),3.23-3.27(m,2H),4.50-4.58(m,4H),7.27(t,1H),7.53(td,1H),7.69(d,1H),7.73(d,1H),7.81(d,1H),7.88(dd,1H),7.93(dd,1H),8.25(d,1H),8.29(d,1H),8.64(d,1H)，未說明 COOH。
實例101
2-[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙-2-醇
Figure TWI613198BD00153
將70mg(0.16mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯溶解於5m1四氫呋喃(THF)中，並在RT下用甲基溴化鎂於THF(1M)中之1.0ml(1.0mmol)溶液處理。將反應混合物傾倒至10ml飽和氯化銨溶液上，並用乙酸乙酯萃取三次。在真空中濃縮所收集有機相並藉助製備型HPLC純化。以此方式，獲得37mg(52%)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),1.52(s,6H),3.16(s,3H),3.73(t,2H),4.48-4.55(m,4H),5.02(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.41(dd,1H),7.52(ddd,1H),7.57(d,1H),7.67(d,1H),7.76-7.79(m,2H),7.92(dd,1H),8.26(d,1H),8.64(d,1H)。
實例102
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00154
將1.57g(3.74mmol)3-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑添加至24ml DMF中，用1.01g(7.47mmol)(溴甲基)環丙烷及4.87g(14.94mmol)碳酸銫處理，並在60℃下攪拌2.5h。在冷卻至RT後，添加水，用乙酸乙酯將混合物萃取三次，並用飽和氯化鈉 溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。
將由此獲得之粗製產物(2.0g)吸收於20ml THF中，添加1.67g六羰基鉬、124mg(0.42mmol)四氟硼酸三-第三丁基膦、325mg(0.42mmol)反式-雙(乙酸根)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)、1.54ml(37.9mmol)甲醇及1.89ml(12.65mmol)1,8-二氮雜二環(5.4.0)十一-7-烯，並將其在微波中加熱至125℃保持25min(輻照100W，6巴)。在冷卻後，用水處理反應混合物，用二氯甲烷萃取，且隨後在真空中濃縮有機相。
將殘餘物(1.18g)吸收於48ml甲醇中，用205mg(5.15mmol)氫氧化鈉處理，並在40℃下攪拌24h。用2M鹽酸中和混合物，並分離出所沈積沈澱物，乾燥並藉助製備型HPLC純化。以此方式，獲得358mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.10-0.20(m,2H),0.29-0.40(m,2H),1.04(d,1H),1.39(t,3H),3.93(s,3H),4.35(d,2H),4.53(q,2H),7.26(t,1H),7.39(s,1H),7.48-7.56(m,1H),7.67(d,1H),7.73-7.80(m,1H),7.81-7.89(m,1H),7.97(s,1H),8.25-8.33(m,1H),8.58(d,1H),12.25-12.39(1H)。
實例103
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00155
類似於實例102自3-(5-溴-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑及2-溴乙基甲基醚開始獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(t,3H),3.15(s, 3H),3.71(t,2H),3.84(s,3H),4.47-4.55(m,4H),7.15(s,1H),7.22-7.29(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.60(s,1H),7.66(d,1H),7.75(d,1H),7.89(dd,1H),8.25(d,1H),8.61(d,1H)，未說明COOH。
實例104
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00156
類似於中間體31，首先自4-溴-3-甲氧基-2-硝基苯胺及9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛開始製備3-(5-溴-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑，然後，使其以與實例102類似之方式反應，從而得到標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.14(q,2H),0.33-0.39(m,2H),1.00-1.09(m,1H),1.38(t,3H),4.29-4.33(m,2H),4.34(s,3H),4.53(q,2H),7.26(t,1H),7.43(d,1H),7.49-7.56(m,1H),7.61-7.72(m,2H),7.77-7.83(m,1H),7.85-7.90(m,1H),8.30(d,1H),8.61(d,1H),12.34(br.s.,1H)。
實例105
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00157
類似於實例9自4-乙醯胺基-2-甲基苯甲酸開始製備2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),2.90(s, 3H),3.14(s,3H),3.70(t,2H),4.46-4.58(m,4H),7.26(t,1H),7.47-7.57(m,2H),7.67(d,1H),7.78(d,1H),7.84(d,1H),7.92(dd,1H),8.19-8.32(m,1H),8.64(d,1H),12.30-12.70(1H)。
實例106
5-[2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure TWI613198BD00158
將250mg(0.61mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸添加至10ml THF中，用147mg(0.91mmol)1,1'-羰基二咪唑及36mg(0.30mmol)4-二甲基胺基吡啶處理，並在60℃下攪拌1.5h。在冷卻至RT後，添加0.10ml(2.12mmol)水合肼，在RT下攪拌2h，且然後在真空中濃縮混合物。隨後，將其吸收於10ml DMF中，用於10ml THF中之303mg(1.87mmol)1,1'-羰基二咪唑處理，並在RT下放置72h。再一次濃縮混合物並藉助製備型HPLC純化。以此方式，獲得200mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.15(s,3H),3.73(t,2H),4.48-4.63(m,4H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.65-7.89(m,4H),7.96(dd,1H),8.06(d,1H),8.27(d,1H),8.69(d,1H),12.47(br.s.,1H)。
實例107
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00159
類似於實例9，首先自3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯及9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲醛製備1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，隨後用氫氧化鈉溶液將其水解。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.16(q,2H),0.32-0.41(m,2H),0.95-1.05(m,1H),1.42(t,3H),2.90(s,3H),4.34(d,2H),4.61(q,2H),7.35(t,1H),7.58-7.66(m,2H),7.78(d,1H),7.87(d,1H),8.38(d,1H),8.89(d,1H),9.01(d,1H)，未說明COOH。
實例108
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-β-咔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00160
類似於實例38，在水解相應乙基酯(27mg,0.1mmol)後獲得標題化合物(20mg,79%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.16(q,2H),0.32-0.40(m,2H),0.95-1.08(m,1H),1.43(t,3H),4.38(d,2H),4.64(q,2H),7.79-7.85(m,1H),7.89-7.97(m,2H),8.03-8.08(m,1H),8.26-8.32(m,2H),8.46(d,1H),8.78(d,1H),9.15(s,1H)，未說明COOH。
實例109
1-(環丙基甲基)-2-(5-乙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00161
類似於實例38，在水解相應乙基酯(27mg,0.1mmol)後獲得標題化合物(25mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.15(q,2H),0.32-0.40(m,2H),0.95-1.08(m,1H),1.39(t,3H),4.39(d,2H),4.56(q,2H),7.73(d,1H),7.81-7.87(m,1H),7.89-8.02(m,3H),8.28(d,1H),8.55(d,1H),8.77(d,1H),9.50(s,1H)，未說明COOH。
實例110
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00162
類似於實例9製備1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.13(q,2H),0.31-0.40(m,2H),1.00-1.09(m,1H),1.38(t,3H),2.70(s,3H),4.33(d,2H),4.53(q,2H),7.26(t,1H),7.49-7.56(m,1H),7.63(s,1H),7.69(d,1H),7.77-7.82(m,1H),7.84-7.90(m,1H),8.20(s,1H),8.30(d,1H),8.62(d,1H),12.56(br.,s,1H)。
實例111
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00163
類似於實例9製備2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.70(s,3H),3.14(s,3H),3.72(t,2H),4.50-4.58(m,4H),7.27(t,1H),7.52(t,1H),7.61(s,1H),7.69(d,1H),7.80(d,1H),7.94(dd,1H),8.20(s,1H), 8.27(d,1H),8.68(d,1H),12.58(br.,s,1H)。
實例112
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00164
類似於實例102，自3-(5-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑及(溴甲基)環丙烷開始獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.15(q,2H),0.31-0.38(m,2H),0.98-1.07(m,1H),1.38(t,3H),4.34(d,2H),4.52(q,2H),7.26(t,1H),7.48-7.55(m,1H),7.64-7.75(m,2H),7.77-7.82(m,1H),7.85-7.90(m,1H),8.15(d,1H),8.29(d,1H),8.62(d,1H),12.20-13.40(1H)。
實例113
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00165
類似於實例102，自3-(5-溴-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑及2-溴乙基甲基醚開始獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.69(t,2H),4.49-4.58(m,4H),7.27(t,1H),7.50-7.56(m,1H),7.66-7.71(m,2H),7.79(d,1H),7.93(dd,1H),8.14(d,1H),8.26(d,1H),8.66(d,1H),12.60-13.40(1H)。
實例114
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00166
類似於實例102，自20g(49.0mmol)3-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑及13.6g(98mmol)(2-溴乙基)甲基醚開始獲得標題化合物(432mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(t,3H),3.13(s,3H),3.71(t,2H),4.48-4.64(m,4H),7.27(t,1H),7.49-7.57(m,1H),7.61(d,1H),7.69(d,1H),7.74-7.85(m,2H),7.96(dd,1H),8.28(d,1H),8.70(d,1H),12.97(br.s.,1H)。
實例115
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00167
類似於實例102，自3.26g(8.0mmol)3-(5-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9-乙基-9H-咔唑及1.45g(16.0mmol)(溴甲基)環丙烷開始獲得標題化合物(15mg)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=0.17-0.24(m,2H),0.51-0.59(m,2H),1.20(d,1H),1.51(t,3H),4.27(d,2H),4.46(q,2H),7.28-7.35(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.52-7.58(m,2H),7.85(dd,1H),7.97-8.02(m,1H),8.16(d,1H),8.52(s,1H)，未說明COOH。
實例116
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00168
類似於實例38，在水解相應乙基酯(35mg,0.1mmol)後獲得標題化合物(20mg,59%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.13-0.19(m,2H),0.33-0.39(m,2H),1.02-1.11(m,1H),1.42(t,3H),4.37(d,2H),4.61(q,2H),7.32(dd,1H),7.77(d,1H),7.88-7.99(m,3H),8.26(d,1H),8.55(dd,1H),8.68-8.73(m,2H)，未說明COOH。
實例117
1-(2-環丙基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00169
首先，自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及2-環丙基乙胺開始，以與中間體2之合成類似之方式，製備3-胺基-4-{[2-環丙基乙基]-胺基}苯甲酸乙酯，使其與9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反應，且類似於實例9進行水解。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=-0.18 - -0.13(m,2H),0.18-0.24(m,2H),0.47(d,1H),1.38(t,3H),1.63(q,2H),4.50-4.58(m,4H),7.28(t,1H),7.54(t,1H),7.70(d,1H),7.80-7.86(m,2H),7.88-7.97(m,2H),8.26-8.33(m,2H),8.64(s,1H)。
實例118
1-(2-甲氧基乙基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00170
首先，以與中間體16之合成類似之方式，自9H-咔唑-3-甲醛及3-溴丙烷製備9-丙基-9H-咔唑-3-甲醛，然後類似於實例9使其與3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸乙酯反應，且隨後進行水解。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.03(t,3H),1.94-2.03(m,2H),3.34(s,3H),3.85(t,2H),4.36(t,2H),4.55(t,2H),7.28-7.32(m,1H),7.46-7.58(m,4H),7.94(dd,1H),8.09-8.17(m,2H),8.62-8.68(m,2H)，未說明COOH。
實例119
1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(丙-2-炔-1-基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00171
首先，以與中間體16之合成類似之方式，自9H-咔唑-3-甲醛及3-溴丙炔製備9-(丙-2-炔-1-基)-9H-咔唑-3-甲醛，然後使其與3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸乙酯反應，且隨後類似於實例9進行水解。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=2.31-2.35(m,1H),3.33(s,3H),3.84(t,2H),4.54(t,2H),5.12(d,2H),7.34(ddd,1H),7.53-7.58(m,3H),7.65(d,1H),7.97(dd,1H),8.10-8.17(m,2H),8.64-8.68(m,2H)，未說明COOH。
實例120
1-(環丙基甲基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00172
首先，以與中間體16之合成類似之方式，自9H-咔唑-3-甲醛及3- 溴丙烷製備9-丙基-9H-咔唑-3-甲醛，然後使其與3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸乙酯反應，且隨後類似於實例9進行水解。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=0.18-0.25(m,2H),0.49-0.58(m,2H),1.03(t,3H),1.16-1.28(m,1H),1.99(m,2H),4.29(d,2H),4.36(t,2H),7.28-7.33(m,1H),7.46-7.59(m,4H),7.85(dd,1H),8.14(t,2H),8.52(s,1H),8.67(s,1H)，未說明COOH。
實例121
1-[(2,2-二甲基環丙基)甲基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00173
首先，自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及1-(2,2-二甲基環丙-1-基)-甲胺開始，以與中間體2之合成類似之方式，製備3-胺基-4-{[(2,2-二甲基環丙基)甲基]胺基}苯甲酸乙酯，使其與9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反應，且類似於實例9進行水解。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.51(dd,2H),0.70(d,1H),0.85(d,6H),1.37(t,3H),4.26-4.66(m,4H),7.27(t,1H),7.52(t,1H),7.69(d,1H),7.76-7.84(m,2H),7.87-7.95(m,2H),8.25-8.34(m,2H),8.64(d,1H)。
實例122
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧環丁-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯
Figure TWI613198BD00174
首先，自4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯及氧環丁烷-3-基甲胺開始，以 與中間體2之合成類似之方式，製備3-胺基-4-{[氧環丁-3-基甲基]胺基}苯甲酸乙酯，類似於實例9使其與9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛反應。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(q,6H),4.01-4.10(m,2H),4.31-4.44(m,4H),4.54(q,2H),4.86(d,2H),7.28(t,1H),7.50-7.58(m,1H),7.70(d,1H),7.80-7.97(m,4H),8.27-8.33(m,2H),8.62(d,1H)。
實例123
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧環丁-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00175
以與實例2類似之方式，自2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧環丁-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯獲得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.39(t,3H),3.22-3.39(m,1H),4.08(t,2H),4.42(dd,2H),4.57(q,2H),4.95(d,2H),7.27-7.35(m,1H),7.56(t,1H),7.74(d,1H),7.88-7.98(m,2H),8.04(s,2H),8.26-8.35(m,2H),8.71(s,1H)。
實例124
2-[9-(環丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00176
首先，以與中間體16之合成類似之方式，自9H-咔唑-3-甲醛及1-環丁基甲胺製備9-(環丁基甲基)-9H-咔唑-3-甲醛，然後類似於實例9使其與3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯甲酸乙酯反應，且隨後進行水解。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.89-1.95(m,4H),2.03-2.12(m,2H),2.97-3.06(m,1H),3.34(s,3H),3.85(t,2H),4.40(d,2H),4.54(t,2H),7.28-7.32(m,1H),7.48-7.61(m,4H),7.93(dd,1H),8.10-8.16(m,2H),8.61-8.67(m,2H)，未說明COOH。
實例125
2-[9-(環丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00177
首先，以與中間體16之合成類似之方式，自9H-咔唑-3-甲醛及1-環丁基甲胺製備9-(環丁基甲基)-9H-咔唑-3-甲醛，然後使其與3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸乙酯反應，且隨後類似於實例9進行水解。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=0.19-0.25(m,2H),0.51-0.58(m,2H),1.17-1.29(m,1H),1.88-1.97(m,4H),2.03-2.13(m,2H),3.01(五重峰，1H),4.29(d,2H),4.40(d,2H),7.28-7.32(m,1H),7.48-7.61(m,4H),7.85(dd,1H),8.11-8.17(m,2H),8.51(d,1H),8.68(s,1H)，未說明COOH。
實例126
5-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure TWI613198BD00178
類似於實例106，自100mg(0.23mmol)1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸製備標題化合物(53 mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.02(s,6H),2.57-2.65(m,2H),4.47-4.60(m,4H),7.27(t,1H),7.53(t,1H),7.67-7.78(m,2H),7.79-7.89(m,2H),7.93(d,1H),8.05(s,1H),8.29(d,1H),8.67(s,1H)，未說明NH。
實例127
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺
Figure TWI613198BD00179
類似於實例4/變體B，自61mg(0.27mmol)9H-咔唑-3-甲醛及100mg(0.41mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯磺醯胺製備標題化合物(50mg,27%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.14(s,3H),3.72(t,2H),4.53(q,2H),4.61(t,2H),7.24-7.32(m,3H),7.53(td,1H),7.69(d,1H),7.76(dd,1H),7.81(d,1H),7.88(d,1H),7.95(dd,1H),8.14(d,1H),8.28(d,1H),8.69(d,1H)。
實例128
9-乙基-3-[1-甲基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-咔唑
Figure TWI613198BD00180
類似於實例4/變體B，自157mg(0.71mmol)9H-咔唑-3-甲醛及200mg(1.06mmol)N1-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯-1,2-二胺製備標題化合物(20mg,5%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),4.05(s,3H),4.54(q,2H),7.24-7.31(m,1H),7.53(td,1H),7.70(d,1H),7.80 -7.88(m,3H),7.98-8.03(m,2H),8.19(t,1H),8.34(d,1H),8.73(d,1H),8.89(d,1H)。
實例129
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-N,1-二甲基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺
Figure TWI613198BD00181
類似於實例4/變體B，自138mg(0.62mmol)9H-咔唑-3-甲醛及200mg(0.93mmol)3-胺基-N-甲基-4-(甲基胺基)苯磺醯胺製備標題化合物(150mg,36%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.37(t,3H),2.41(d,3H),4.03(s,3H),4.54(q,2H),7.25-7.30(m,1H),7.39(q,1H),7.53(ddd,1H),7.67-7.74(m,2H),7.85(dd,2H),7.99(dd,1H),8.09(d,1H),8.33(d,1H),8.72(d,1H)。
實例130
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00182
類似於中間體29之合成，首先自2-(三氟甲氧基)乙胺及4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯製備3-胺基-4-{[2-(三氟-甲氧基)乙基]胺基}苯甲酸乙酯，然後以實例4/變體B與類似之方式使其與9H-咔唑-3-甲醛反應，從而得到2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。在此酯經氫氧化鈉溶液水解後，以與實例2類似之方式獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.35-1.41(m,3H),4.40(t,2H),4.54(q,2H),4.80(t,2H),7.27(t,1H),7.53(td,1H),7.69 (d,1H),7.79-7.89(m,3H),7.94(dd,1H),8.25-8.30(m,2H),8.60(d,1H)，未說明COOH。
實例131
1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-1-甲基-9H-β-咔啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00183
將111mg(0.44mmol)9-乙基-1-甲基-9H-β-咔啉-3-甲酸添加至1ml甲苯中，用0.38ml(5.24mmol)亞硫醯氯處理，加熱至回流保持3h，且然後在真空中濃縮。將殘餘物吸收於3.8ml乙腈中，添加180mg(0.87mmol)3-胺基-4-[(環丙基甲基)胺基]苯甲酸，並將混合物在微波中加熱至180℃保持30min。在真空中濃縮混合物，並藉助製備型HPLC純化。以此方式，獲得5mg(3%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=0.42-0.51(m,4H),1.39-1.46(m,3H),1.47-1.54(m,1H),3.12-3.19(m,3H),4.71-4.79(m,2H),4.93(d,2H),7.36(t,1H),7.64-7.71(m,1H),7.78-7.86(m,2H),7.90-7.97(m,1H),8.29(d,1H),8.46(d,1H),9.02(s,1H)，未說明COOH。
實例132
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧環丁-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00184
將200mg(0.54mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯添加至3ml DMF中，用245mg(1.62mmol)2-(溴-甲基)氧環 丁烷及530mg(1.62mmol)碳酸銫處理，並在60℃下攪拌2.5h。在冷卻至RT後，添加水，依次用乙酸乙酯及甲苯萃取混合物，並將有機相經硫酸鈉乾燥，且在真空中進行濃縮。
將由此獲得之粗製產物(0.37g)吸收於5ml THF及15ml甲醇中，用170mg(4.3mmol)氫氧化鈉處理，並在40℃下攪拌24h。用2M鹽酸中和混合物，並分離所沈積沈澱物，乾燥，並藉助製備型HPLC純化。以此方式，獲得21mg(6%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),2.31-2.43(m,1H),2.62-2.73(m,1H),4.40(dt,1H),4.47-4.62(m,4H),4.79(dd,1H),5.15(qd,1H),7.27(t,1H),7.49-7.55(m,1H),7.68(d,1H),7.77-7.82(m,2H),7.90(dd,1H),7.96(dd,1H),8.22-8.27(m,2H),8.71(d,1H)，未說明COOH。
實例133
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00185
以與實例132之程序類似之方式，自200mg(0.54mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及196mg(1.62mmol)2-(氯甲基)四氫呋喃開始，獲得17mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),1.46-1.56(m,1H),1.75(五重峰，2H),1.88-1.99(m,1H),3.54-3.68(m,2H),4.19-4.28(m,1H),4.39-4.57(m,4H),7.27(t,1H),7.49-7.55(m,1H),7.68(d,1H),7.79(dd,2H),7.87-7.96(m,2H),8.24-8.28(m,2H),8.67(d,1H)，未說明COOH。
實例134
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00186
以與實例132之程序類似之方式，自200mg(0.54mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及143mg(1.62mmol)(2R)-2-(甲氧基甲基)環氧乙烷開始，獲得57mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.19(s,3H),3.31(m,3H),4.34-4.43(m,1H),4.46-4.57(m,3H),7.26(t,1H),7.49-7.54(m,1H),7.65-7.74(m,2H),7.78(d,1H),7.90(dd,1H),8.03(dd,1H),8.22-8.28(m,2H),8.74(d,1H)，未說明COOH及OH。
實例135
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00187
以與實例132之程序類似之方式，自200mg(0.54mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及143mg(1.62mmol)(2S)-2-(甲氧基甲基)環氧乙烷開始，獲得20mg標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.19(s,3H),3.27-3.35(m,3H),4.35-4.56(m,4H),7.26(t,1H),7.49-7.54(m,1H),7.66-7.73(m,2H),7.78(d,1H),7.90(dd,1H),8.03(dd,1H),8.23-8.27(m,2H),8.74(d,1H)，未說明COOH及OH。
實例136
2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00188
以與實例132之程序類似之方式，自200mg(0.54mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及304mg(1.62mmol)1-溴-2-(甲基磺醯基)乙烷開始，獲得4mg標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.39(t,3H),3.00(s,3H),3.81-3.87(m,2H),4.54(q,2H),4.81-4.86(m,2H),7.27(t,1H),7.50-7.55(m,1H),7.69(d,1H),7.79-7.84(m,2H),7.95(dd,2H),8.27(d,1H),8.29-8.34(m,1H),8.64(d,1H)，未說明COOH。
實例137
1-(2-環丙基-2-羥基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00189
以與實例132之程序類似之方式，自200mg(0.54mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及137mg(1.62mmol)2-環丙基環氧乙烷開始，獲得10mg標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=-0.04(m,1H),0.14-0.33(m,3H),0.67-0.77(m,1H),1.37(t,3H),3.60(t,1H),4.45-4.59(m,4H),5.12(d,1H),7.27(t,1H),7.52(t,1H),7.66-7.82(m,3H),7.89(dd,1H),8.00(dd,1H),8.23-8.30(m,2H),8.73(d,1H)，未說明COOH。
實例138
1-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00190
以與實例132之程序類似之方式，自200mg(0.54mmol)2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯及118mg(1.62mmol)(2S)-環氧乙烷-2-基甲醇開始，獲得9mg標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.38(t,3H),3.34-3.49(m,2H),4.02(d,1H),4.34(dd,1H),4.48-4.57(m,3H),7.26(t,1H),7.51(t,1H),7.67(d,1H),7.75(dd,2H),7.90(d,1H),8.07(dd,1H),8.23-8.28(m,2H),8.78(s,1H)，未說明COOH及OH。
實例139及140
1-[(2R)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
1-[(2S)-1,4-二噁烷-2-基甲基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00191
類似於中間體29之合成，首先自外消旋-1-(1,4-二噁烷-2-基)甲胺及4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯製備外消旋-3-胺基-4-[(1,4-二噁烷-2-基甲基)胺基]苯甲酸乙酯，然後以與實例4/變體B類似之方式使其與9H-咔唑-3-甲醛反應，從而得到外消旋-1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。在以與實例2類似之方式用 氫氧化鈉溶液水解酯後，獲得外消旋標題化合物。藉助對掌性製備型HPLC將此物質分離為標題化合物之鏡像異構物1及2。
鏡像異構物1
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.17-3.29(m,1H),3.37-3.49(m,2H),3.62(dd,2H),3.73(dd,1H),3.96(d,1H),4.42-4.59(m,4H),7.28(t,1H),7.48-7.58(m,1H),7.70(d,1H),7.76-7.85(m,2H),7.87-8.02(m,2H),8.22-8.33(m,2H),8.72(d,1H),未說明COOH。
鏡像異構物2
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.38(t,3H),3.17-3.29(m,1H),3.37-3.49(m,2H),3.62(dd,2H),3.73(dd,1H),3.96(d,1H),4.42-4.59(m,4H),7.28(t,1H),7.48-7.58(m,1H),7.70(d,1H),7.76-7.85(m,2H),7.87-8.02(m,2H),8.22-8.33(m,2H),8.72(d,1H),未說明COOH。
實例141
2-(9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00192
類似於實例4/變體B，首先自1.0g(4.2mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯及1.0g(4.2mmol)9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛(CAS編號122060-05-3)製備2-(9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.35(t,3H),2.50(s,3H),2.89(s,3H),3.12(s,3H),3.69(t,2H),3.87(s,3H),4.49(q,2H), 4.55(t,2H),7.35(dd,1H),7.58(t,2H),7.75(d,1H),7.83(d,1H),7.90(dd,1H),8.06(s,1H),8.59(d,1H)。
隨後以與實例2類似之方式使此物質反應，從而得到2-(9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。(920mg,50%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.35(t,3H),2.49(s,3H),2.89(s,3H),3.12(s,3H),3.69(t,2H),4.43-4.59(m,4H),7.34(dd,1H),7.56(m,2H),7.75(d,1H),7.81-7.93(m,2H),8.07(s,1H),8.59(d,1H),12.25-12.95(br.,1H)。
實例142
2-(6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00193
類似於實例4/變體B，首先自3.0g(12.6mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯及3.2g(12.6mmol)6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛製備2-(6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(5.3g,81%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.36(t,3H),2.88(s,3H),3.09(s,3H),3.66(t,2H),3.86(s,3H),4.48-4.60(m,4H),7.53(dd,1H),7.60(d,1H),7.73(d,1H),7.79-7.87(m,2H),7.96(dd,1H),8.41(d,1H),8.69(d,1H)。
隨後以與實例2類似之方式使此物質反應，從而得到2-(6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。(3.4g,64%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.36(t,3H),2.89(s,3H),3.10(s,3H),3.68(t,2H),4.50-4.62(m,4H),7.54(dd,1H),7.63(d,1H),7.74(d,1H),7.82-7.91(m,2H),7.98(dd,1H),8.41(d,1H),8.71(d,1H),12.52-12.80(br.,1H)。
實例143
2-(8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
Figure TWI613198BD00194
類似於實例4/變體B，首先自1.0g(4.3mmol)3-胺基-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯及740mg(2.9mmol)8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛製備2-(8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.12g,99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.43(t,3H),2.89(s,3H),3.11(s,3H),3.66-3.70(m,2H),3.87(s,3H),4.55(t,2H),4.83-4.90(m,2H),7.26(t,1H),7.54(dd,1H),7.61(d,1H),7.84(d,1H),7.88(d,1H),7.96-8.01(m,1H),8.30(dd,1H),8.69(d,1H)。
隨後以與實例2類似之方式使此物質反應，從而得到2-(8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。(700mg,33%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.43(t,3H),2.89(s,3H),3.11(s,3H),3.69(t,2H),4.54(t,2H),4.86(q,2H),7.26(t,1H),7.51-7.60(m,2H),7.82-7.91(m,2H),7.99(dd,1H),8.27-8.33(m,1H),8.69(d,1H),12.56(br.s.,1H)。
生物學實例：
1. 同源小鼠子宮內膜異位症模型：
小鼠中同源誘導之子宮內膜異位症係用於測試物質治療子宮內膜異位症之功效之常用動物模型。以實驗方式藉由將同品系供體小鼠之鼠類子宮碎片移植入受體小鼠之腹腔中來誘導子宮內膜異位症。使用balb/c品系之雌性小鼠。小鼠之週期係藉助陰道塗片來確定。排他性地使用處於動情期中之供體動物。殺死供體動物，並移除子宮角且隨後將其縱向切開。使用沖孔器自子宮沖出2mm生檢(bioptate)，隨後將該等生檢縫合至受體動物中。使受體動物麻醉並經受剖腹術。在干預期間，將供體小鼠之6個子宮沖孔縫合至受體小鼠之體壁腹膜上。在此干預後一天，開始用欲測試物質進行4週之治療。在28天後，在最終剖腹術中剖開動物並測定病變大小。以照相方式記錄所生長病變，並藉助AxioVision軟體量測面積。每個治療組使用14隻動物。
在皮下方法(圖1)中，在4個不同劑量方案中測試本發明物質(實例4)，且與利用媒劑治療之動物相比來評價病變大小。測試以下劑量：0.4mg/kg/天、3mg/kg/天、10mg/kg/天及50mg/kg/天。圖2顯示每隻動物之平均病變大小(以mm2計)(y軸)。
2. 流式細胞量測：
對於來自腹膜之細胞之獲得，將3ml冷PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)注入死亡動物之腹膜中並在對腹部輕輕按摩後再移除。以1400rpm將來自此腹膜灌洗之細胞旋轉沈澱2min，並將其再吸收於500μl含有2% FCS(胎牛血清)之PBS中。每一染色使用100μl此細胞懸浮液及不同的抗體-螢光染料偶聯混合物。出於此目的，將細胞再次於96孔板中旋轉沈澱，並再懸浮於50μl以下抗體溶液中：1：300稀釋之抗CD11b-太平洋藍(Pacific Blue，eBioscience)、1：200稀釋之抗F4/80-PE(eBioscience)、1：200稀釋之抗Gr1-APC-Cy7(BD Pharmigen)、1：400 稀釋之抗CD11c-PE-Cy7(BD Pharmigen)及1：400稀釋之抗MHCII-FITC(BD Pharmigen)，並在冰上在黑暗中儲存20min。隨後，添加150μl含有2% FCS之PBS，並以1400rpm將細胞再一次離心沈澱2min。丟棄200μl上清液，並用200μl含有2% FCS之PBS洗滌細胞，並再一次離心去除。隨後，將其吸收於200μl含有2% FCS及1：5000稀釋之5mg/ml DAPI(Sigma)之PBS中，且用FACS Canto II流式細胞儀量測每個細胞之個別螢光染料之螢光強度。顯示每隻小鼠之所有DAPI陰性F4/80及CD11b雙陽性巨噬細胞上MHCII-FITC之平均強度。
3. 對人類前列腺素E2(亞型EP4)受體信號之拮抗作用之檢測
3.1 檢測原則
hEP4信號之拮抗作用之檢測
激動劑前列腺素E2(PGE2)與人類hPGE2-R之EP4亞型(hEP4-R)結合誘導膜結合腺苷酸環化酶之活化且因此形成cAMP。在磷酸二酯酶抑制劑IBMX存在下，此cAMP在細胞內累積且在細胞溶解後用於競爭性檢測程序中。在此程序中，其與螢光標記的cAMP(cAMP-d2)競爭結合至Eu穴狀化合物標記的抗cAMP抗體。在不存在細胞cAMP下，在Eu穴狀化合物標記的抗cAMP抗體與cAMP-d2分子之間形成複合物，該cAMP-d2分子在於337nm下激發後可使基於FRET之能量轉移(螢光共振能量轉移)到達cAMP-d2示蹤劑且產生持久性螢光信號(在665nm及620nm下發射)。時間解析此信號，即在背景螢光衰退後在適宜量測儀器中量測(時間解析；TR-FRET)。波比測定(發射665nm/發射620nm*10000)另外使得可標準化檢測試劑添加量之個別量測差值。
藉助前列腺素E2投與及細胞內cAMP之增加，FRET信號降低，其在拮抗物質作用之情形下再增加。
3.2. 檢測程序
3.2.1 拮抗作用之測試(384孔板之每孔之數據)：
將4μl表現hEP4之細胞懸浮液(2500個細胞/孔)(其另外已含有cAMP-D2示蹤劑)添加至引入測試板中之物質溶液(50nl；100% DMSO)中，在室溫下預培育20分鐘後，添加2μl 3×PGE2溶液，並將混合物在室溫下在EC80濃度之激動劑(0.4nM)存在下再培育60min(體積：約6μl)，之後隨後藉由添加2μl溶解緩衝液終止整體反應(體積：約8μl)。在室溫下再保持20min後，根據製造商之說明書在TR-FRET適宜量測儀器中量測細胞溶解產物(比較cAMP HTRF分析套組：Cisbio International 62AM6PEJ高量程)
3.2.2 拮抗作用之測試(384孔板之每孔之數據)：
將4μl表現所添加hEP4且另外已含有cAMP-D2示蹤劑之細胞懸浮液(2500個細胞/孔)添加至引入測試板中之物質溶液(50nl；100% DMSO)中。在室溫下預培育20分鐘後，添加2μl細胞培養基，並將混合物在室溫下再培育60min(體積：約6μl)，之後隨後藉由添加2μl溶解緩衝液終止整個反應(體積：約8μl)。在室溫下再保持20min後，根據製造商之說明書在TR-FRET適宜量測儀器中量測細胞溶解產物(參見cAMP HTRF分析套組：Cisbio International 62AM6PEJ高量程)
4. 對人類前列腺素E2(亞型EP2)受體信號之拮抗作用之檢測
4.1 檢測原則
PGE2與人類PGE2受體之EP2亞型結合誘導膜結合腺苷酸環化酶之活化且使得形成cAMP。在磷酸二酯酶抑制劑IBMX存在下，由於此刺激累積並藉助細胞溶解釋放之cAMP用於競爭性檢測程序中。在此測試中，存於溶解產物中之cAMP與螢光標記的cAMP(cAMP-d2)競爭結合至Eu穴狀化合物標記的抗cAMP抗體。
在不存在細胞cAMP下，產生最大信號，此應歸因於此cAMP-d2分子與抗體之結合。在cAMP-d2分子於337nm下激發後，螢光共振能 量轉移(FRET)到達(由此標記的)抗cAMP抗體之Eu穴狀化合物分子，隨後在665nm下(及在620nM下)持久性發射信號。兩種信號在適宜量測儀器中短暫性移位，即在背景螢光衰退後量測。由投與前列腺素E2引起之低FRET信號之任何增加(以孔比變化量測=發射665nm/發射620nm*10000)顯示拮抗劑之效應。
4.2. 檢測程序
4.2.1. 拮抗作用之測試(384孔板之每孔之數據)：
將4μl cAMP-d2/細胞懸浮液(625000個細胞/ml)添加至含有已最初引入之物質溶液(0.05μl；100% DMSO，濃度範圍：0.8nM-16.5μM)之測試板中。在室溫下預培育20分鐘後，添加2μl 3×PGE2溶液(1.5nM，於PBS-IBMX中)，並在室溫下在激動劑存在下再培育60min(體積：約6μl)。隨後，藉由添加2μl溶解緩衝液終止反應並在室溫下再培育20min，之後進行實際量測(體積：約8μl)。
5. 對人類前列腺素D受體信號之拮抗作用之檢測
5.1 檢測原則
前列腺素D2與人類PGD受體結合誘導膜結合腺苷酸環化酶之活化且使得形成cAMP。在磷酸二酯酶抑制劑IBMX存在下，由於此刺激累積並藉助細胞溶解釋放之cAMP用於競爭性檢測程序中。在此測試中，存於溶解產物中之cAMP與螢光標記的cAMP(cAMP-d2)競爭結合至Eu穴狀化合物標記的抗cAMP抗體。
在不存在細胞cAMP下，產生最大信號，此應歸因於此cAMP-d2分子與抗體之結合。在cAMP-d2分子於337nm下激發後，螢光共振能量轉移(FRET)到達(由此標記的)抗cAMP抗體之Eu穴狀化合物分子，隨後在665nm下(及在620nM下)持久性發射信號。兩種信號在適宜量測儀器中短暫性移位，即在背景螢光衰退後量測。由投與前列腺素E2引起之低FRET信號之任何增加(以孔比變化量測=發射665nm/發射620nm *10000)顯示拮抗劑之效應。
5.2. 檢測程序
5.2.1. 拮抗作用之測試(384孔板之每孔之詳情)：
將4μl cAMP-d2/細胞懸浮液(625000個細胞/ml)添加至含有已最初引入之物質溶液(0.05μl；100% DMSO，濃度範圍：0.8nM-16.5μM)之測試板中。在室溫(RT)下預培育20分鐘後，添加2μl 3×PGD2溶液(6nM，於PBS-IBMX中)，並在RT下在激動劑存在下再培育30min(體積：約6μl)。隨後，藉由添加2μl溶解緩衝液終止反應並在RT下再培育20min，之後進行實際量測(體積：約8μl)。
Figure TWI613198BD00195
Figure TWI613198BD00196
Figure TWI613198BD00197
Figure TWI613198BD00198
Figure TWI613198BD00199
Figure TWI613198BD00200
參考文獻
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圖1：預防子宮內膜異位症模型：皮下實驗1
在小鼠子宮內膜異位症模型中，在以所提及劑量範圍皮下投與後，本發明化合物(實例4)之使用使得子宮內膜病變顯著減少。統計學：進行單因子變異數分析(1-way ANOVA)，之後進行塔基事後測試(Tukey Post-Hoc test)，***p<0.005，相對於媒劑，*p<0.05，相對於媒劑；3個離群值(GRUBBS測試)排除在外(每一情形下，0.4/2/10組之1隻動物)。
圖2：預防子宮內膜異位症模型(經口實驗)
在以所提及劑量範圍經口投與後，本發明化合物(實例4)之使用使得子宮內膜病變顯著減少。統計學：**p<0.01，非成對t測試，排除之動物：對照組之1隻動物及治療組中之3隻動物，此乃因病變在腸上生長。
圖3：巨噬細胞活化。
在小鼠子宮內膜異位症模型中，與媒劑對照相比，經口投與實例4使得腹膜液中之活化巨噬細胞數極顯著減少(在FACS中檢測)在t測 試中，****p<0.001。

Claims (14)

  1. 一種通式(I)之化合物，
    Figure TWI613198BC00001
     其中R1a、R1b 彼此獨立地代表H、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-環烷基-(CH2)m、C3-C6-雜環烷基-(CH2)n、C1-C5-烷氧基-C1-C3-烷基、C3-C6-環烷氧基-C1-C3-烷基、胺基-C1-C3-烷基、C1-C5-烷基胺基-C1-C3-烷基、C1-C5-二烷基胺基-C1-C3-烷基或氰基，其中視情況存在之烷基、環烷基或雜環烷基可相同或不同地經以下單取代或多取代：鹵素、C1-C5-烷基、羥基、羧基、羧基-C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基-C1-C5-烷基或C1-C5-烷基磺醯基，R4代表H、F、Cl、C1-C2-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或C3-C4-環烷基甲基，其中相應烷基或環烷基單元可相同或不同地經鹵素或羥基單取代或多取代，A 代表RO-CO(CH2)p，其中R代表H或C1-C2-烷基，m 係0、1、2或3，n 係0、1、2或3，p 係0，及B 係選自以下結構，
    Figure TWI613198BC00002
     R6 代表H、F、Cl、CH3、CF3、CH3O或CF3O，R7、R8在每一情形下彼此獨立地代表H、F、Cl、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-環烷基、C1-C2-烷氧基或C3-C4-環烷基甲基，其中相應烷基或環烷基單元可經單鹵化或多鹵化，及R9代表C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-環烷基-(CH2)n、C3-C6-雜環烷基-(CH2)n或C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基，其中視情況存在之烷基、環烷基或雜環烷基單元可相同或不同地經以下單取代或多取代：鹵素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或羧基，或其異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物或鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1a 代表H或C1-C5-烷基，R1b 代表H、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C3-C6-環烷基-(CH2)m、C3-C6-雜環烷基-(CH2)n、C1-C5-烷氧基-C1-C3-烷基或C1-C5-二烷基胺基-C1-C3-烷基，其中視情況存在之烷基或環烷基可相同或不同地經以下單取代或多取代：C1-C5-烷基、羥基或C1-C5-烷基磺醯基，R4代表H、F、Cl、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，A 代表RO-CO(CH2)p，其中R代表H或C1-C2-烷基，m 係0或1， n 係0或1，p 係0，及B 係選自以下結構，
    Figure TWI613198BC00003
     R6 代表H、F、CH3或CH3O，R7、R8在每一情形下彼此獨立地代表H、F、Cl、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，及R9代表C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、C3-C6-環烷基-(CH2)n或C1-C7-烷氧基-C2-C5-烷基，或其異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物或鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1a 代表H或甲基，R1b 代表H、C1-C2-烷基、乙烯基、環丙基-(CH2)m、C3-C6-雜環烷基-(CH2)n、甲氧基-C1-C2-烷基或(N,N-二甲基胺基)-甲基，其中視情況存在之烷基或環烷基可相同或不同地經甲基、羥基或甲基磺醯基單取代或多取代，R4代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，A 代表RO-CO(CH2)p，其中R代表H或C1-C2-烷基，m 係0或1，n 係0或1，p 係0，及 B 係選自以下結構，
    Figure TWI613198BC00004
     R6 代表H、F、CH3或CH3O，R7、R8在每一情形下彼此獨立地代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，及R9代表C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C4-環烷基-(CH2)n或甲氧基乙基，或其異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物或鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1a 代表H或甲基，R1b 代表H、C1-C2-烷基、乙烯基、環丙基-(CH2)m、C3-C6-雜環烷基-(CH2)n、甲氧基-C1-C2-烷基或(N,N-二甲基胺基)-甲基，其中視情況存在之烷基或環烷基可相同或不同地經甲基、羥基或甲基磺醯基單取代或多取代，R4代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，A 代表RO-CO(CH2)p，其中R代表H，m 係0或1，n 係0或1，p 係0，及B 係選自以下結構，
    Figure TWI613198BC00005
     R6 代表H、F、CH3或CH3O，R7、R8在每一情形下彼此獨立地代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，及R9代表C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C4-環烷基-(CH2)n或甲氧基乙基，或其異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物或鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1a 代表H，R1b 代表甲氧基甲基，R4代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，A 代表RO-CO(CH2)p，其中R代表H，n 係0或1，p 係0，及B 係選自以下結構，
    Figure TWI613198BC00006
     R6 代表H、F、CH3或CH3O，R7、R8在每一情形下彼此獨立地代表H、F、Cl、甲基或甲氧基，及R9代表C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C4-環烷基-(CH2)n或甲氧基乙基，或其異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物或鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其係選自含有以下化合物之群：1. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯2. 1-烯丙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸3. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯4. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸5. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯6. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸7. 4-氯-1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯8. 4-氯-1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸9. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸10. 2-(9-乙基-7-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸11. 2-(9-乙基-5-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并 咪唑-5-甲酸12. 2-(9-乙基-8-氟-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸13. 1-(環丙基甲基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸14. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸15. 2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸16. 2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸17. 1-(環丙基甲基)-2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸18. 1-(環丙基甲基)-2-[9-(環丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸19. 2-[9-(環丙基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸20. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯21. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸22. 2-(5-乙基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸23. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-6-甲氧基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸24. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-苯并 咪唑-5-甲酸25. 1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯26. 1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸27. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸28. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯29. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸30. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸31. 1-乙基-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯32. 2-(9-烯丙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸33. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯34. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸35. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯36. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸37. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸38. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H- 苯并咪唑-5-甲酸39. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酸40. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸41. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸42. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-β-咔啉(carbolin)-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸43. 1-(環丙基甲基)-2-(5-乙基-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-8-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸44. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸45. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸46. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸47. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-6-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸48. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸49. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸50. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸51. 1-(2-環丙基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑- 5-甲酸52. 1-(2-甲氧基乙基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸53. 1-(2-甲氧基乙基)-2-[9-(丙-2-炔-1-基)-9H-咔唑-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸54. 1-(環丙基甲基)-2-(9-丙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸55. 1-[(2,2-二甲基環丙基)甲基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸56. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧環丁-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯57. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧環丁-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸58. 2-[9-(環丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸59. 2-[9-(環丁基甲基)-9H-咔唑-3-基]-1-(環丙基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸60. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸61. 1-(環丙基甲基)-2-(9-乙基-1-甲基-9H-β-咔啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸62. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(氧環丁-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸63. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸64. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基]- 1H-苯并咪唑-5-甲酸65. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸66. 2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(甲基磺醯基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸67. 1-(2-環丙基-2-羥基乙基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸68. 1-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸69. 1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸70. 1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-2-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸71. 2-(9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸72. 2-(6-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸73. 2-(8-氯-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其用於治療及/或預防疾病。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其用於治療及/或預防以下：子宮內膜異位症；子宮平滑肌瘤；子宮出血病症，其中該等出血病症可為嚴重及持久出血、短暫不規則出血及疼痛；痛經；癌症，其中該等癌症可為肺癌、腸癌、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、食道癌及白血病；動脈硬化及多囊性腎病。
  9. 一種如請求項1至6中任一項之化合物之用途，其用於產生用以 治療及/或預防疾病之醫藥。
  10. 一種如請求項1至6中任一項之化合物之用途，其用於產生用以治療及/或預防以下之藥物：子宮內膜異位症；子宮平滑肌瘤；子宮出血病症，其中該等出血病症可為嚴重及持久出血、短暫不規則出血及疼痛；痛經；癌症，其中該等癌症可為肺癌、腸癌、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、食道癌及白血病；動脈硬化及多囊性腎病。
  11. 一種藥物，其含有如請求項1至6中任一項之化合物與一或多種選自以下之其他活性物質組合：選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)、雌激素受體(ER)拮抗劑、芳香酶抑制劑、17β-HSD1抑制劑、類固醇硫酸酯酶(STS)抑制劑、GnRH激動劑及拮抗劑、吻素(kisspeptin)受體(KISSR)拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)、雄激素、5α-還原酶抑制劑、選擇性助孕酮受體調節劑(SPRMs)、促孕素、抗促孕素、口服避孕藥、有絲分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制劑及MAP激酶之抑制劑、蛋白激酶B之抑制劑、磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)之抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、低氧誘導性信號路徑抑制劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、前列腺素F受體(FP)(PTGFR)拮抗劑、神經激肽1受體拮抗劑、撲熱息痛(paracetamol)、選擇性COX2抑制劑及/或非選擇性COX1/COX2抑制劑。
  12. 如請求項11之藥物，其中該MAP激酶為Mkk3/6、Mek1/2或Erk1/2；該蛋白激酶B為PKBα/β/γ或Akt1/2/3；該細胞週期蛋白依賴性激酶為CDK1/2；或該低氧誘導性信號路徑抑制劑為HIF1α抑制劑或脯胺醯羥化酶活化劑。
  13. 一種藥物，其含有如請求項1至6中任一項之化合物與惰性、非毒性、醫藥上適宜的賦形劑組合。
  14. 如請求項11至13中任一項之藥物，其用於治療及/或預防子宮內膜異位症；子宮平滑肌瘤；子宮出血病症，其中該等出血病症可為嚴重及持久出血、短暫不規則出血及疼痛；痛經；癌症，其中該等癌症可為肺癌、腸癌、乳癌、皮膚癌、前列腺癌、食道癌及白血病；動脈硬化及多囊性腎病。
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