JPH07500347A

JPH07500347A - ステロイド５α−レダクターゼ阻害物質としてのインドール誘導体

Info

Publication number: JPH07500347A
Application number: JP5514517A
Authority: JP
Inventors: ブラッグ，ジュリアン; フィン，ポール・ウィリアム; グリーングラス，コリン・ウィリアム; マウ，グラハム・ニゲル
Original assignee: ファイザー・インコーポレイテッド
Priority date: 1992-02-28
Filing date: 1993-02-16
Publication date: 1995-01-12
Anticipated expiration: 2011-10-02
Also published as: DE69317651T2; HU9402466D0; NO943187L; HRP930227A2; EP0628040B1; CZ207794A3; IL104816A0; CN1079465A; FI943931A; NO943187D0; FI20001771A; HUT71126A; GB9204365D0; MX9301112A; WO1993017014A1; CA2117610C; FI943931A0; ES2115053T3; BR9305991A; DE69317651D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ステロイド　５ａ−レダクターゼ阻害物質としてのインドール誘導体本発明は、ステロイド　５α−レダクターゼ阻害活性を有するインドール誘導体に関するものである。より詳細には、本発明はテストステロン−５α−レダクターゼ阻害物質としてのインドール類、それらの製造およびそれらの使用に関するものである。アンドロゲン群のステロイドホルモンは雌雄の身体的特徴の相異に関与する。アンドロゲンを産生するすべての器官のうち精巣は、これらのホルモンを最大量産生する。体内でこれらのホルモンが過剰産生されると、多くの望ましくない身体的徴候および疾病状態、たとえば尋常性アクネ、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、および男性型禿頭症が生じる。精巣により分泌される主なアンドロゲンはテストステロンであり、かつそれは雄の血漿中に存在する主要なアンドロゲンである。特定の器官、たとえば前立腺および皮脂腺におけるアンドロゲン活性の主な媒介物質は、５α−還元アンドロゲンである。従ってテストステロンは、上記の器官内でテストステロン−５ａ−レダクターゼの作用により局所的に形成される５ａ−ジヒドロテストステロンのプロホルモンである。従って多くの疾病状態で高められた水準のジヒドロテストステロンが存在することは、テストステロン−５α−レダクターゼ阻害物質の合成に注目を集めた。テストステロン−５α−レダクターゼ阻害物質は、ヒト前立腺癌の治療にも有用であろう。本発明は次式の化合物　− （すおよびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を提供する。式中のｘｉｉ、Ｏ，ＮＨ，Ｎ　（ＣＩ−Ｃ，アルキル）　、直接結合、Ｃｌ−０４アルキレン、Ｃ２Ｃ４アルケニレン、またはＣ２Ｃ４アルキニレンであり、これらのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは所望によりＣＩ　Ｃ４アルキルまたはアリールで置換されていてもよ（：Ｙはメチレン、Ｃ２−Ｃｇアルキレン（所望によりＯで中断されていてもよい）、ＣｔＣｉアルケニレン、またはＣ２Ｃｓアルキニレンであり、これらはすべて所望によりＣｌ−０６アルキルで置換されていてもよく、またはＹは次式の　。基・− であり、この式中のｍおよびｎはそれぞれ独立して０および１−５の整数から選ばれ、ただしｍとｎの和は５より大きくはなく、かつｐは２−６の整数であり。Ｒはト■、ＯＨ１／田、ＣＩ　Ｃ４アルキルまたはＣＩ　Ｃ４アルコキシであり：Ｒ１、Ｒ１，Ｒ３およびＲ１はそれぞれ独立して、Ｈ１Ｃ＋　Ｃｓアルキル、Ｃ１Ｃ４アルコキシ、ＯＨ，／）口、−ＣＦ　ｓ、−Ｃ（ｈ　（ＣＩ　Ｃｓアルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＩ　Ｃｓアルキル）、および−ＣＯＮ　（ＣＩ−Ｃ４アルキル）２から選ばれ。Ｒ５は−ＣＯＯ１＋、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’またはテトラゾール−５ −Ｒ６は次式の基であり・− Ｒ７は生物学的不安定（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル形成基であり；Ｒ８およびＲ″はそれぞれ独立して、ＨおよびＣＩ　Ｃ４アルキルから選ばれ：Ｒ”、　Ｒ”およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ，ＣＩ　Ｃ＜７）Ｌｉ＋ル、ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、−０Ｈ、ハロ、およびハロ（Ｃ１Ｃ４アルキル）から選ばれ。Ｒ″３およびＲ１１はそれぞれ独立し、て、■（、Ｃ＋　ＣＩ６フルキ）Ｌｉ、ＣＩ−Ｃ＋ｅアルコキシ、ＣＴＣ！アルケニル、Ｃ２−ＣＭアルキニル、Ｃ５− ｃ、シクロアルキル、　ＣＯｚ　（ＣＩ　Ｃ（７ルキル）　、−ＣＯＮＲ’Ｒ’ 、−ＣＮ、）％Ｌ７　（Ｃ。 −０６アルキル）、アリールおよびヘテロアリールから選ばれ、これらのアルキルおよびアルコキン基は、所望によりＣＩ　Ｃａアルコキシ、Ｃ３Ｃ？シクｏフル＋ル、　ＯＨ，ＣＯｚ　（ＣＩ　Ｃ４７／ｌ／キル）　、−ＣＯＮＲ８Ｒζ− ＣＮ、アリール、アリールオキシまたはへテロアリールで置換されていてもよく、かつこれらのアルケニルおにびアルキニル基は所望によりアリールで置換されていてらよく、あるいはＲ１３とＲ”はそれらが結合している炭素原子と一緒になって所望によりベンヅ縮合したスビｌフ（Ｃ３−Ｃｓ）　シクロアルヵンを表し、このスビロシクロアルカン基おＪ−びヘンゾ縮合部分は、所望によりｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ、Ｃｓ　Ｃｇンクｏフルキル、−０）（、−ＣＯ２（ＣＩ −Ｃ。アルキツリ、−ＣＯＮＲ”Ｒ９、−ＣＮ、”Ｌｌ　（ＣＩ−Ｃａアルキル）　、７’）−ル、またはへテロアリールでＭ換されていてもよく、あるいはＲ２ＨとＲｉはそれらが結合している炭素原子と一緒になってスピロピロリノンまたはスピロピペリジンを表し、これら両者は所望によりＣＩ−Ｃ６アルキル、Ｃ２Ｃ＠アルカノイル、Ｃｚ　Ｃｓアルカノイル（ＣＩ　Ｃ４アルキル）−１またはアリールカルボニルでＮ−置換されていてもよく。）（、Ｒ１！およびＲｉの定義において用いられる“アリール′は、所望によりＣＴＣｓアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、ＯＨ，ハロ、ハロ（ＣＩ　Ｃａアルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃｚ　Ｃａアルカンアミド、Ｃ２・Ｃ６アルカノイル、−ＣＯ２（ＣＩ　Ｃ４アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシ、または−（ＣＩ（２）−ＣＯＮＲ’Ｒ’　（ここでｑはＯまたは１−４の整数である）で置換されていてもよいフェニルを意味し。Ｒ”およびＲ”の定義において用いられる“ヘテロアリール″は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選ばれる１−４個の異種原子を含み、かつ所望によりＣＩ　Ｃ４アルキル、ＣＩ　Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ，またはハロ（Ｃ，−Ｃ６アルキル）で置換されていてもよい５員または６日のへテロ芳香族基を意味する。３個以上の炭素原子を念むアルキルおよびアルコキシ基、ならびに４個以上の炭素原子を含むアルケニル、アルカンアミドおよびアルカノイル基は、直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい。用語“ハロ″は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 ″生物学的不安定エステル形成基′は、インヒポで容易に開裂してＲ５が−Ｃ００Ｈである対応する式（１）の酸を放出しうるエステルを形成する基を意味するものとして、医学の分野で十分に理解されている。多数のこのようなエステル基が、たとえばペニシリンの領域で、またはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質系の抗高血圧薬の場合に周知である。Ｒ５が−ＣＯＯＲ’であり、ここでＲ７はＣＩ　Ｃ６アルキルである式（１）のエステルは、それ自身がステロイド　５α−レダクターゼ阻害物質であるが、一般にＲ″が生物学的不安定エステル形成基であるエステルは、経口投与後にインビボてＲ５が−ＣＯＯＨである対応する式（１）の化合物を供給するプロドラッグとして有用である。このようなエステルは、Ｒ５が−ＣＯＯＨである対応する式（１）の化合物を製造するための中間体としても有用である。この目的に対する個々のエステル形成基の適性は、通常のインビトロまたはインビボ酵素加水分解研究により評価することができる。生物学的不安定エステル形成基の例は下記のものである　アルキル、アルヵノイルオ牛ジアルキル（それらのアルキル、シクロアルキルまたはアリール置換誘導体を含む）、アリールカルボニルオキシアルキル（それらのアリール置換誘導体を含む）、アリール、アリールアルキル、インダニルおよびハロアルキル・これらにおいてアルカノイル基は２−８個の炭素原子を有し、アルキル基は１−８個の炭素原子を有し、アリールはフェニルまたはナフチルを意味し、これら両者は所望によりＣＩ　Ｃ４アルキル、Ｃ＋Ｃ＋アルコキシまたはハロで置換されていてもよい。アルキル、アルカノイルおよびアルコキシ基は、適宜直鎖または分枝鎖のいずれてあってもよい。生物学的不安定エステル形成基の個々の例は下記のものである　ｃ、−Ｃａアルキル（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ベンジル、１ −（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−　（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、ａ−ヘンゾイルオ午ジベンジル、■−（ヘンジイルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ−１−プロピル、２゜４．６−１−リメチルヘノゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル、ピ／七イルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２．　２．　２−トリフルオロエチル、１−または２−ナフチル、２．４−ジメチルフェニル、４−

【−ブチルフェニル、および５−インダニル。式（１）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類には、それらの適切な酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は無毒性塩類を形成する酸から形成され、その例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、？し酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコノ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、および叶−トルエンスルホン酸塩などの塩類である。適切な塩基塩は無毒性塩類を形成する塩基から形成され、その例はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、Ｎ−ペンシル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、１−アダマンチルアミン、およびジェタノールアミンの塩類である。好ましい塩基塩はナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、および１−アダマンチルアミンの塩類である。薬剤学的に適切な塩類に関する概説については、ベルシ（Ｂｅｒｇｅ）ら、　Ｊ、ＰｈａｒｔＳｃｉ、　、　６６、１−１９　（１９７７）を参照されたい。本発明の好ましい観点においてはごアリール″は所望により最高３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを意味し、好ましくは所望により１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルを意味する。本発明の他の好ましい観点においては、″ヘテロアリール″はピロリル、フリル、チェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルを意味し、それらはすべて所望によりＣＩ−Ｃ４７／ｌ／キル、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ、ハｌ］、−ＯＮ、または”Ｏ（ＣＩ　Ｃ＋アルキル）で置換されていてもよい。本発明に関する上記の定義において・好ましくはＸは直接結合またはｃｌ−０４アルキレンである。より好ましくはＸは直接結合またはメチレンである。極めて好ましくはＸは直接結合である。好ましくはＹはＣｊ　Ｃａアルキレンである。より好ましくはＹはエチレン、プロピレンまたはブチレンである。極めて好ましくはＹはプロピレンである。好ましくはＲはＨまたはＣＩ　Ｃ４アルキルである。より好ましくはＲはＨまたはメチルである。極めて好ましくはＲは）（である。好ましくはＲ１，、Ｒｉ、Ｒ３およびＲ″はそれぞれＨである。好ましくｉ、ｔＲ’１４−Ｃ０ＯＨまたは−ｃｏｏＲ７であり、ココ”’ＣＲ” は式（Ｉ）の化合物に関して定めたものである。より好ましくはＲ６は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ（Ｃ＋−ＣＳアルキル）である。さらに、より好ましくはＲ５は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣ２Ｈｓである。極めて好ましくはＲ５は−ＣＯＯＩＩである。好ましくはＲ６はであり、式中のＲ”−Ｒ”は式（１）の化合物に関して先に定めたものである。好ましくはＲＩｏ、Ｒｌ　ｌおよびＲ１１はそれぞれＨである。好ましくはＲ１３およびＲ”はそれぞれ独立して、Ｈ，Ｃ，−ｃ、。アルキル（所望によりＣ＋　Ｃｉアルコキノで置換されていてもよい）　、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃｓ　Ｃｓンシクアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれるが、またはＲ１５とＲ１４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって所望によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ１Ｃｓ）ノクロアルヵンを表し、これらは所望により−ＣＮまたはアリールで置換されていてもよい。Ｊ−り好ましくはＲ１３およびＲ目はそれぞれ独立して、１■、Ｃ＋　Ｃ＋。アルキル（所望によりＣ＋　Ｃｉアルコ牛シで置換されていてもよい）、Ｃ２Ｃ５アルキニル、Ｃｓ　ＣＡシクロアルキル、フェニル（所望によりＣ＋　ＣＳアルキルで１換されていてもよい）、Ｃ１Ｃｇアルコキスハロ、／％ＬＩ　（Ｃ＋− ｃｇアルキル）、またはフェニル（Ｃ＋　Ｃ＋）アルコ牛シ、チェニルおよびフリルから選ばれるが、あるいはＲ”とＲ”はそれらが結合している炭素原子と一緒になって所望によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ５Ｃ７）　７クロアルカンを表し、これらは所望により−ＣＮまたはフェニルで置換されていてもよい。さらに、より好ましくはＲ”およびＲ１はそれぞれ独立して、Ｈ１メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、（−ブチル、３−メトキシプロパー１−イル、１−プロピニル、シクロヘキシル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−　（ｎ−プロピル）フェニル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、３．４−ジメチルフェニル、４−フル第１フフエニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３．４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、シクロヘキシル、２−チェニル、および２−フリルから選ばれるか、あるいはＲ１３とＲ”はそれらが結合している炭素原子と一緒になってスピロシクロヘキサン、スピロシクロへブタン、または次式の基ニーを表し、式中の★は１，３−ベンゾジオキソラン環と共通のスピロ炭素原子を表す。極めて好ましくはＲ１３およびＲ′４は両方ともフェニルであるか、またはＲ１１はメチルであり、かつＲ”は４−（２−メチルプロピル）フェニルである。式（１）の化合物は１個もしくは２個以上の非対称炭素原子および／または１個もしくは２個以上の非芳香族炭素−炭素二重結合を含む場合があり、従って２種以上の立体異性体の形で存在する可能性がある。本発明は式目→の化合物の個々の立体異性体、およびそれらの混合物を共に包含する。ジアステレオマー、またはシスとトランス異性体の分離は常法により、たとえば式（１）の化合物またはそれらの適切な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨ，Ｐ、１．、Ｃ，により行うことができる。式ｍの化合物の個々の鏡像異性体も、対応する光学的に純粋な中間体から、または分割により、たとえば適切な牛うル支持体を用いるラセミ体の庄　Ｐ、Ｌ、Ｃ，により、またはラセミ体と適切な光学的に活性な酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオマー塩の分別結晶化により調製することができる。式（１）の好ましい化合物は、４−　［３＝　（［２−メチル−２−（４−［２ −メチルプロピル１フエニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドール−１−イル１ブタン酸、およびエチル　４−　［３−（［２ −メチル−２−（４−［２−メチルプロピル］フェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドール−１−イル］ブタノエート、ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類である。式（１）の特に好ましい化合物は、（−）ｉ−［３−（［２−メチル−２＝（４ −［２−メチルプロピル１フエニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドール−１−イルコブタン酸、および（−）−エチル４−　［３−（［２−メチル−２−（４−［２−メチルプロピル］フェニル）−１，３ −ヘンシンオキソラン−５−イル１カルボニル）インドール−１−イルＪブタノエート、ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類である。上記の式（１）の好ましい化合物の製造に用いられる好ましい中間体は、２−メチル−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボッ酸、（−）−２−メチル−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−ヘンヅシオキソラン−５−カルボン酸、およびそれらの（−）−ａ−メチルヘンシルアミン塩、３−（［２−メチル−２−（４−［２− メチルプロピルニル）インドール、および（−）−３−（１２−メチルー：２−　（４−［２− メチルプロピル１フエニル）−１３−ペンジンオキソラン−５−イル］カルボニル）インドールである。本発明により提供される式（＋）の化合物は、下記の方法で製造することができる　− １）　式（１）において、Ｒ５が−ＣＯＯＨであり、かっＸ、、Ｙ、Ｒ，Ｒ’− Ｒ’、およびＲ・が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式のエステルの開裂により製造することができる。一式中のＲＩＳは適切なエステル形成基であり、かつＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ４、およびＲ８は式（ｒ）の化合物に関して先に定めたものである。開裂して対応するカルボン酸を供給しうる多数の適切なエステル形成基が当業者に知られており、たとえばグリーン（Ｔ、ｆ、　Ｇｒｅｅｎｅ）　、　’　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ワイリー・インターサイエンス（１９８１）を参照されたい。ＲＩＳが加水分解により除去しうるエステル形成基、たとえば前記の生物学的不安定エステル形成基、たとえばＣ，−ＣＳアルキル（すなわちＲ５が−ＣＯＯＲ ’である式（１）の化合物）である場合、加水分解は酸性または塩基性条件下で、たとえば適切な鉱酸または適切な無機塩基の水溶液を用いて実施することができる。好ましくは加水分解は塩基性条件下で実施される。一般的な方法においては、式（Ｉ　Ｉ）のエステルを適切な塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウムの水溶液で、適切な有機補助溶剤、たとえばテトラヒドロフランもしくはＣ＋　Ｃｓアルカノール（たとえばメタノールまたはエタノール）またはそれらの組み合わせの存在下に処理する。加水分解は一般に室温ないし還流温度で実施される。生成物は塩基塩として得られ、これを仕上げ処理に際して酸性化することによりカルボン酸に変換することができる。ＲＩＳが還元により除去しうるエステル形成基、たとえばベンジルである場合、還元はた古えば炭素−Ｌパラジウムを触媒として用いる接触水素添加により実ｈ１セすることができる。２）　式（１）ニＦｊＬｉＴ、Ｒ５が−ＣＯＯＨであ＃）、がっＸ、Ｙ、Ｒ，、Ｒ’　Ｒ−およびＲ６が式（］）の化合物に関（−で先に定めたものである化合物は、式（＋）にｊ’ｉいＴ、Ｒ’／ｌ’−ＣＯＮＲ’Ｒ９てあり、がっＸ、Ｙ、Ｒ，、、Ｒ’−Ｒ’、Ｒ，’、、Ｒ’およびＲ９が式（１）の化合物に関１．．て先に定めたものである化合物の加水分解により製造することができる。加水分解は酸性または塩基Ｒ１条（４下に、たとえばａ切な鉱酸、たとえば塩酸もしくζ旧亦酸、または適切な無機塩基、たとえば水酸化すトリウムもしくはカリウムの水溶液を用いて、室温ない］７還流塩度で実施するこ吉ができる。塩基性加水分解条件を採用する場合、４担戊物は塩基塩として得られ、これを住りげ処理に際して酸性化することによりカルボン酸に変換するこ占ができる。３　）　式（１）ｌニオＬ＋テ、Ｒ’が−ＣＯＯＨＴあ’）、ｈっＸＳＹ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ’、およびＲＩか式（＋）の化合物（、二関］、、て尤に定めたものである化合物ｆａｔ、、次式の化合物の加水分解により装造することができる　一式中のＸ、　Ｙ、、　Ｒ，Ｒ’−Ｒ…Ｊ−びＲＩｌｉＪ式（１）の化合物に関して先に定めたものてあり、かニー、　ｕ　ｌ　ｇはＨまたはＣ、、−Ｃ、、アｌレキルである。１１（１水分解は酸性またＩＪ塩基性条件下に、たとえば適切な酸、たとえば塩酸もしく１１酢酸、またはｊ！ｉＦＡな無機塩基、たとえば水酸化ナトリウムもしくＩｆカリウＪ、の水溶液を用いて、室温ない（、還流温度で実施することができる。塩基性加水分解条件を採用する場合、牛Ｉ戊物は塩基塩として得られ、これを仕上げ処理に際し２て酸性化することによりノノルボン酸に変換するこ吉ができる。・１）　式（１）において、Ｒ６が−ＣＯＯＨであり、がっＸ、ＹＳＲ，Ｒ’− Ｒ’、およびＲ“が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物の力Ｔｌ７３分解にＪ−り製造することができる　一式中のＸ、） ′、Ｒ，Ｒ’−Ｒ”およびＲ６は式（１）の化合物に関して先に定めたものである。加水分解は酸性または塩基性条件下に、た占えば適切な酸、たとえば塩酸もしくｉＪ硫酸、または適切な無機塩基、た占えば水酸化ナトリウムらしくＩＪカリウムの水ｉＢＭを用いて、室温ないし還流温度で実施することができる。塩基性条件を採用する場合、所望により過酸化水素が存在してもよく、生成物は塩基塩として得られ、これを住−りげ処理に際して酸性化することによりノノルボン酸に変換することができる。５）　式（１）において、Ｒ５が−ＣＯＯ１！であり、か−っＸｌ）′、Ｒ，Ｒ ’−Ｒ”、わよび１ｅか式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物の酸性加水分解によりｕＪすることができる　一式中のＸ、ＹＳＲ，Ｒ＝Ｒ″およびＲ６は式（１）の化合物に関して先に定めたものであり、かつＲｌ　７とＲＩ８は一緒になってエチレンを表し、このエチレンは所望によりフェニルまたはＣＩ　Ｃｌアルキル（好ま（バはメチル）で置換されていてもよい。好ましくはＲ”古Ｒ”は−緒になって−ＣＨＩＣ（ＣＨ３）ｚ−を表ず。加水分解は適切な酸、たとえは塩酸の水溶液を用いで、室温ないし還流温度で実施することができる。６）　式（１）において、Ｒ５力・−ＣＯＮＨ２てあり、かつＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ１ −Ｒ４、およびＲ６が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、式（ＩＶ）において、Ｘｌ）′、Ｒ，Ｒ＝Ｒ”、およびＲ６が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物の部分加水分解により製造することかできる。加水分解はａ硫酸を用いて、ＯｏＣないし室温で実施することができる。７）　式（［）において、Ｒ５か−ＣＯＯＲ’てあり、かつＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’− ＲＩ、Ｒ６およびＲ７が式（目の化合物に関して先に定めたものである化合物は、式（１）において、Ｒ’ｈ・−ＣＯＯＨてあり、かつＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ” 、およびＲ６か式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物を、式Ｒ ’ＯＨのアルコール（式中のＲ７はこの方法に関して先に定めたものであるンてエステル化することにより３Ｊａするこ占がてきる。この反応は古典的なエステル化条件下で、たとえば過剰の上記アルコールを用いて、酸触媒作用により、たとえば硫酸まｔ、−はｌ）−トルエンスルホン酸により、室温ないし還流温度で実施することができる。反応に際して生成した水は共沸蒸留により、または脱水剤もしくは分子ふるいを用いて除去することができる。エステル化は上記の酸とアルコールを脱水剤、たとえばジシクロへキシルカルホンイミドまたはン〕チルアゾンカｌレポキル−ト／トリフェニルホスフィンの存在下で反応させることによっても実施しうる（ミツノブ（０，Ｍｉｊｓｕｎｏｂｕ）　、　５ｙｉｉｔｈｅｓｉｓ、　１９８１．１を参照されたい）。あるいはエステル化は、まず上記カルホン酸の活性エステルまたはイミダゾリド誘導体を形成し、次いてこの活性エステルまたはイミダゾリドをその場で式Ｒ’ ＯＨのアルコールと反応させるごとによっても実施しうる。ｔｌ！ｌ性エスチェステルルボン酸と１−ヒドロキシヘンシトリアゾールを適切な脱水剤、たとえば１−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下で、適切な溶剤、たとえばジクロロメタン中において、室温で反応させることにより形成しうる。イミダゾリドは、１）ルボン酸と１．１′　−カルボニルジイミダゾールを適切な溶剤、たきえばシフ１コロメタン中において、室温で反応させることにより形成しうる。８）　式（１）　１．：ＦｉｕｌＴ、Ｒｓが−ＣＯＯＲ’であり、かつＸ１Ｙ、、Ｒ，、ＲＩ−ＲＩ、Ｒ６およびＲ７が式（１）の化合物に関して先に定めたしのである化合物は、次式の（ヒ合物　− （式中のＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’ｉ？″およびＲ’ｆＪ式（１）の化合物に関して先に定めたしのであり、かつＺｌは脱離基、たとえばクロロまたはブｌフモである）を、式Ｒ’ＯＨのアルコール（式中のＲ７はこの方法に関して先に定めたものである）と反応させろことにより製造することができる。この反応は酸受容体、たとえばピリジンの存在下で、適切な溶剤、たとえばジクロロメタン中において、０℃ないし室温で実施しうる。９）　式（１）において、Ｒ５が−ｃ　ｏ　ｏ　Ｒ’であり、か−フＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ１、Ｒ１１およびＲ７が式（１）の化合物に関して先に定めたしのである化合物は、式（目においてＲＳ／＋＋−ＣＯＯ）Ｉであり、か−ＩＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ’、およびＲ６が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物の塩基塩（すなわちカルボキシレート塩基塩）を、式Ｒ７Ｚ　２の化合物（式中のＲ７は式（１）の化合物に関して先に定めたものであり、Ｚｌは適切な脱離基、たとえばノ・口、好ましくはブロモもしくはヨード、またはｐ−トルエンスルホニルオキシである）と反応させることにより製造することができる。この方法に用いる好ましい式（Ｈの化合物の塩基塩には、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。この反応は適切な溶剤、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中において、室温ないし還流温度で実施しうる。１０）　式（１）において、Ｒ５が−ＣＯＮＲ’Ｒ”であり、かっＸ、Ｙ、Ｒ。ＲＩ　Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６およびＲ９が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、式（１）において、Ｒ５が−ＣＯＯＨであり、かっＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’Ｒ４、およびＲ６が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物と、式Ｒ”Ｒ’ＮＨのアミン（式中のＲ８およびＲ９はこの方法に関して先に定めたものである）を、脱水剤、たとえばジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で反応させることにより製造することができる。この反応は適切な有機溶剤、たとえばジクロロメタン中において、室温ないし還流温度で実施しうる。あるいはこの反応は、まず上記カルボン酸の活性エステルまたはイミダゾリド誘導体を形成し、次いでこの活性エステルまたはイミダゾリドをその場で式Ｒ８Ｒ ’ＮＨのアミノと反応させることによっても実施しうる。ｌ占性エステルまたはイミダゾリドの製造に適した処理法は方法（７）に記載されている。１１）　式（夏）（こおいて、Ｒｌｏが−ＣＯＮＲ’Ｒ’であり、かっＸＸＹ、Ｒ。ＲＩ　ＲＩ、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、式（［Ｖ）１．：おいて、Ｘ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’−ＲＩ、Ｒ６およびＺｌが式（ＩＶ）の化合物に関して先に定めたものである化合物を、式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミン（式中のＲ８およびＲ９はこの方法に関して先に定めたものである）と反応させることにより製造することができる。この反応は酸受容体、たとえばピリジンの存在下で、適切な溶剤、たとえばジクロロメタン中において、０ ℃ないし室温で実施しうる。１２）　式（１）において、ＲＩＯｈ・−ＣＯＮＲ８Ｒ’であり、かっＸ、Ｙ、ＲｌＲＩＲＩ、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９か式（ｒ）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、式（Ｉ　Ｉ）において、ＲＩ５が適切なエステル形成基、たとえば先に定めた生物学的不安定エステル形成基、たとえばＣＩ　Ｃａアルキル（すなわち、Ｒ５が−ＣＯＯＲ’である式（１）の化合物）またはｐ−ニトロフェニルであり、かつＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ’、およびＲ６が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物を、式Ｒ’Ｒ″Ｎ１−ｆのアミン（式中のＲ ”およびＲ９はこの方法に関して先に定めたものである）と反応させることにより製造することができる。この反応は、適切な溶剤、たとえばＣＩ　Ｃ＜アルカノール中において、室温ないし還流温度で実施しうろ。この反応は通常は過剰のアミンを用いて、密閉反応器内で実施される。１３）　式（１）　１．ニオＬ１”ｒ、Ｒ６が−ＣＯＯＨまｔ：ｔ、１−ＣＯＮＲ”Ｒ’であり、Ｘが直接結合、ＣＩ　Ｃ４アルキレン、Ｃ２Ｃｓアルケニレン、またはＣ２Ｃ４アルキニレンであり、これらのアルキレン、アルキニレンおよびアルキニレンが所望によりＣｒ　Ｃｈアルキルまたはアリールで置換されていてもよく、がっ’Ｉ”、Ｒ。ＲＩ　Ｒ１，Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が式（【）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物の酸性加水分解により製造することができる・一式中のＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ’およびＲ６はこの方法に関して先に定めたものであり、Ｒ”およびＲ”はそれぞれＣＩ　Ｃｓアルキルであるが、または−緒になった場合にはＣ２＝Ｃ３アルキレンを表し、このアルキレンは所望によりＣ，− Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、ｈ、−″）Ｒｌ　９は適宜−〇Ｈ，−ＯＲ”　（ここでＲ”は加水分解によって除去しうる適切なエステル形成基、たとえば先に定めた生物学的不安定エステル形成基、たとえばＣＩ　Ｃａアルキルである）またはＮＲ’Ｒ’　（式中のＲａおよびＲ９はこの方法に関して先に定めたものである）である。加水分解？ＪＭ切な酸、たとえば塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、水の存在下で実施することができる。式（Ｖｌｌ）の化合物１ｔ、まず対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物のケタール（Ｘ。Ｙ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ’およびＲ６はこの方法に関して先に定めたものである）を酸性条件下での適宜なアルコールとの反応により製造しくたとえばグリーン（Ｔ、　ｆ、　Ｇｒｅｅｎｅ）　、　’　Ｉ’ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”　、ワイリー０インターサイエノス（１９８１）を参照されたい〕、次いでこのケタールを方法（１４）に式（Ｖｌ　［［）の化合物のアルキル化に関して述へたものと同様な方法でＮ−アルキル化することにより製造しうる。１４）　すべての式（＋）の化合物（Ｘ、Ｙ、Ｒ，およびＲＩ　Ｒｅは式（１）の化合物に関して先に定めたものである）は、次式の化合物の塩基塩（すなわちＮ−説プロトン形）　− （式中のＸＳＲ，Ｒ’−Ｒ４、およびＲ６は式（１）の化合物に関して先に定めたものである）を、式Ｚ３−’Ｉ’−ＣＯＯＲ’、Ｚ′−Ｙ−ＣＯＮＲ’Ｒ”の化合物、または式Ｚ”Ｙ−ＣＯＯＩＩの化合物の塩基塩（これらにおいてＹ、Ｒ ’、Ｒ８およびＲ９は式（１）の化合物に関して先に定めたものであり、力っＺ ’ｌＪ、＃ＱＭ基、たとえばハロ、好ましくはり１フロ、ブロモムしくＩＪヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）をアルキル化することにより製造しうる。好ましい式Ｚ’−Ｙ−ＣＯＯＨの化合物の塩基塩には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。好ましい式（Ｖｌｌｌ）の化合物の塩基塩には、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。この反応は、まず式（Ｖｌｌｌ）の化合物を適切な塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムで脱プロトン化し、次いで得られたアニオンを必要に応して式Ｚ’−Ｙ−ＣＯＯＲ’、Ｚ’−Ｙ−ＣＯＮＲＩＲ”の化合物、または式ＺクーＹ　−ＣＯＯＨの化合物の塩基塩と反応させることにより実施しうる。こ応は適切な溶剤、たとえばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは２−ブタノン中において、０℃ないし還流温度で実施しつる。あるいはこの反応は相転移条件下で実施することができ、その場合適切な塩基は水酸化ナトリウムまたはカリウムである。生成物は塩基塩として得られ、Ｒ５が＝Ｃ００Ｈである式ｍの化合物が必要である場合には、これを仕上げ処理に際して酸性化することによりカルボン酸に変換することができる。１５）　式（１）において、Ｘが直接結合、ＣＩ　Ｃｓアルキレン、Ｃ２Ｃ４アルケニレン、またはＣ２Ｃｌアルキニレンであり、これらのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが所望によりＣｌＣ４アルキルまたはアリールで置換されていてもよく、かつＹ、Ｒ，およびＲＩ　Ｒ６が式（ｒ）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式のインドール　−もしくはＲがＯＨである場合はそれらの塩基塩、または次式のインドールの塩基塩：− （１−れらの式中のＸｌ）′、Ｒ，Ｒ＝Ｒ″、Ｒ’、　Ｒ’Ｐ＝よび■マ９１Ｊ式（１）の化合物に関して先に定めたちのである）を、次式の化Ｇ物　−Ｒ８ＸＣＯＺ’　・・・・（ＸＩ）（式中のＸおよびＲ６はこの方法に関］７て先に定めたものであり、Ｚ’ｌｉ脱離基、たとえばハロ、好ましくＩＪクロロである）で、Ｉ（がＯＨでない場合はルイス酸の存在下に、またＲがＯＨである場合は所望によりルイス酸の存在下に、アシル化することにより製造し・）る。適切なルイス酸には、塩化アルミニウムおよび塩化ジエチルアルミニウムが含まれる。この反応は、適切な溶剤、たきえばトルエン中において、室温ないし還流温度で実施しうる。好まし２い式（Ｘ）のインドールの塩基塩１．１−ＬＪ、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、たきえばナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。生成物は塩基塩として得られ、Ｒ６が−Ｃ０ＯＨである式（１）の化合物が必でである場合には、これを仕上げ処理に際して酸性化することによりカルボン酸に変換することができる。ＲがＯＨである式（１）の化合物が必要である場合には、式（ＩＸ）のインドールまたは式（Ｘ）のインドールの塩基塩をまず１当量の適切な塩基、たとえば水酸化カル／ラムで処理して、エノラート塩を形ｌ戊し、次いでこれを式（ＸＩ）の化合物で、所望によりルイス酸の存在下にアシル化ずべきである。仕上げ処理に酸性化段階を採用することによって、ＲがＯＩＩである式（１）の化合物が得られる。１６）　式（１）において、Ｒ５が−ＣＯＯＨであり、ＸがＯ，、ＮＨ，Ｎ　（ＣＩ−Ｃ，アルキル）、直接結合、またはＣＩ　Ｃ４アルキレンであり、このアルキレ７ノか所望によりＣ９’Ｃ４アルキルまたはアリールで置換されていてもよく、かっＹ、、Ｒ，、Ｒ’−Ｒ’、およびＲ６が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物の酸化的開裂により製造することができる・一式中のＺＳｌｊ−ＣＨ＝ＣＩ（、、、−Ｃ）！　＝　ＣＩであり、かつＸ、Ｒ，、Ｒ’−Ｒ”およびＲ６ｉ、ｔこの方法に関して先に定めたものである。この反応はオゾン分解により、または過マンガン酸カリウム水溶液を用いる処理により実施することかできる。１７）　式（１）において、Ｘが０であり、Ｒ５が−ＣＯＯＲ”または−Ｃ０ＮＲ’　Ｒ’であり、かつＹ、　Ｒ，Ｒ’−Ｒ″、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物・−（Ｘｌｌｌｌ（式中のＹ、　Ｒ，Ｒ’−Ｒ”、Ｒ７、Ｒ６お」−びＲ９はこの方法に関して先に定めたものである）を次式の化合物　− （式中のＲ’ｌＪ口の方法に関して先に定めたものである）でエステル化することにより製造しうる。方法（７）にＳ２社したいずれかと同様なエステル化法を採用することかできる。１８）　式（１）において、Ｘ、　Ｙ、　Ｒ，およびＲＩ　Ｒ６か方法（１７）の式（１）の化合物に関し、て先に定めたものである化合物は、次式の化合物　 −（式中のＹ、Ｒ，Ｒ＝Ｒ”、Ｒ′、Ｒ′およびＲ″はこの方法に関して先に定めたものであり、Ｚ’ｆＪ税離基、たとえばクロロまたはブロモである）を、式（ＸＩＶ）の化合物（式中のＲ６はこの方ｌ去に関して尤に定めたものである）と反応させろことにより製造しうる。この反応は酸受容体、たとえばピリジンの存在下に、かつ適ＩＪＪな溶剤、たとえばツク田コメタン中において、Ｏ′Ｃないし室温で実施することができる。１９）　式（１）において、ＸがＮｉｌまたはＮ　（Ｃ，−Ｃ，アルキル）であり、Ｒ５が−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮＲ’Ｒ’であり、かつＹ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ ’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ′か式（１）の化合物に関して尤に定めたものである化合物は、式（Ｘｌｌりにおいて、Ｙ、　Ｒ，、Ｒ’−Ｒ’、Ｒ７、Ｒ６およびＲ９がこの方法に関して先に定めたちのである化合物を、次式のアミノ　− （ＨまたはＣＩ　Ｃ＋アルキル）ＮＨＲ’　・・・・（ＸＶＩ）（式中のＲ′はこの方法に関して先に定めたものである）と反応させることにより製造しうる。この反応はａ切な脱水剤、たとえばジシクロへキンル力ルポジイミドの存在下に、適切な有機溶剤、た古えばシクロ（」メタン中において、室温ないし還流温度で実施することができる。あるいはこの反応は、まず上記カルボン酸の活性エステルまたはイミダゾリド誘導体を形１ｉ３２Ｌ、次いでこの活性エステルまたはイミダゾリドをその場でアミンと反応させることにより実施しうる。活性エステルまたはイミダゾリドの形成に適した処理法は、方法（７）に記載されている。２０）　式（［）において、Ｘ、　Ｙ、　Ｒ，およびＲＩ　Ｒａが方法（１９）の式（＋）の化合物に関して定めたものである化合物は、式（ＸＶ）において、ＹｌＲ，Ｒ’−Ｒ”、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がこの方法に関して先に定めたしのであり、か−フＺ６が式（ＸＶ）の化合物に関して先に定めたものである化合物を、式（ＸＶｌ）のアミン（Ｒ’はこの方法に関して先に定めたものである）と反応させる口とに」；り製造しつる。この反応は酸受容体、たとえばピリジンの存在下に、かつ適切な溶剤、たとえばジクロロメタン中において、０℃ないし室温で実施することができる。２１）　式（［）において、ＸがＮｉｌまたはＮ（ＣＩ　Ｃ４アルキル）であり、Ｒ５が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＲ’Ｒ’であり、かつＹ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ’、Ｒ−ＲＩおよびＲ９が式（［）の化合物に関して定めたものである化合物は、次式の化合物− （ＸＶＩＩＩまたはその塩基塩（式中のＹ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ’、Ｒ″およびＲ９はこの方法に関して先に定めたものであり、Ｒ”は適切なエステル形成基、たとえばＣＩ　Ｃ＜アルキルまたはｐ−ニトロフェニルである）を、式（ＸＶｒ）のアミン（Ｒ’はこの方法に関して先に定めたものである）と反応させることにより製造しうる。この反応は適切な溶剤、たとえばＣＩ　Ｃ４アルカノール中において、室温ないし還流１度で実施することができる。２２）　式（１）において、Ｒ５が−ＣＯＯＨであり、かつＸ、Ｙ、Ｒ，Ｒ’− Ｒ４、およびＲ６が式（［）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物の酸化により製造することができる　一式中のＸ、）′、Ｒ，Ｒ’ −Ｒ’、およびＲ６はこの方法に関して先に定めたものである。この目的に適した酸化剤はピリジン中の三酸化りｔコムである。２３）　式（ｒ）において、Ｒ５が−ＣＯＯＨであり、Ｘが直接結合であり、か一つＹＸＲ，Ｒ’−Ｒ”、およびＲ６が式（１）の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物　− ＸＩＸＩもしくはまたはその塩基塩の酸化により製造することかできる。式中のＲ１′はＨまたはＯ１２であり、かつＹ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ”、およびＲ６は式（１）の化合物に関して定めたものである。この目的に適した酸化剤は三酸化クロム−ピリジンコンプレックスである。あるいは酸化は式（ＸＸ）においてＲ”がＩ（である化合物につき、２．３−ジクロロ−５，６−シシアノー１．４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を酸化剤として用いて実施することもできる。あるいは酸化は式（ＸＸ）においてＲ”／ｌ’ＯＨである化合物につき、二酸化マンガンを酸化剤として用いて、またはスウェルン（Ｓｔｅｒｎ）酸化反応の条件下に実施することらできる。Ｒ２１／、用である式（Ｘ　Ｉ　Ｘ）または（ＸＸ）の出発原料は、対応するＩＨ−インドール−３−マグネシウムＩ・ライド誘導体を、次式の化合物・−Ｒ” ＣＨ２Ｚ７　・・・・（ＸＸＩ）（式中のＲ６はこの方法に関して先に定めたものであり、ｚ７はハロ、好ましくはクロロまたはブロモである）と反応させ、次いでこのインドールを方法（１４）に記載したものと同様な処理法でＮ−アルキル化することにより製造しうる。Ｒ２４がＯＨである式（ＸＩＸ）または（ＸＸ）の出発原料は、対応するＬＨ− インドール−３−マグネシウムハライド誘導体を、次式の化合物・−Ｒ’ＣＨＯ・・・・（ＸＸＩＩ）（式中のＲ６はこの方法に関して先に定めたものである）と反応させ、次いでこのインドールを方法（１４）に記載したものと同様な処理法でＮ−アルキル化することにより復遺しつる。２１１）　式（１）において、Ｘが所望によりＣ，−Ｃ，アルキルまたは了り− ルで置換されていてもよいＣ２−Ｃ，アルキレンであり、かっＹ、Ｒ，Ｒ’−Ｒ −およびＲ６が式（１）の化合物に関して定めたものである化合物は、式（１）において、Ｘ／ｌ’ｃ２　Ｃ４アルケニレンまたはＣ２Ｃ＜アルキニレンであり、これらのアルケニレンまたはアルキニレンが所望によりＣ，−Ｃ，アルキルまたはアリールで置換されていてもよく、かつＹＳＲ，Ｒ’−Ｒ’、およびＲ６が式（＋）の化合物に関して先に定めたものである化合物の還元により製造することができる。この還元は水素を用いて、適切な触媒、たとえば炭素上パラジウムの存在下に、適切な溶剤、たとえばエタノールまたは酢酸エチル中において、室温ないし還流温度お上び１−５気圧の圧力で実施することができる。２５）　式（ｒ）１．：おいて、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ’−Ｒ’ｈｉ式（Ｉ）の化合物に関して定めたものである化合物は、次式の化合物　−（式中のＸｌ）′ 、Ｒ１およびＲＩ　Ｒ６はこの方法に関して先に定めたものであり、Ｒ２Ｓはであり、これらの式中のＲ１０、Ｒ目およびＲ”は式（＋）の化合物に関して先に定めたものである）から、下記の化合物との反応により製造することができる・−ａ）次式の化合物　− Ｒ１１Ｒ”Ｃ［Ｏ（ＣＩ−Ｃ４７’ルキル）ｌｚ　”（ＸＸＩＶ）式中のＲｌ　ｌおＪ−びＲＩ１．を式（１）の化合物に関して定めたものである。一般的な処理法においては、ケタールまたはアセタール（ＸＸＩＶ）および式（ＸＸＩＩＮの化合物を一緒に、適切な有機溶剤、たとえばトルエン中で、触媒量の適切な酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に加熱する。好ましくはジメチルケタールまたはアセタールを用い、ディーンースターク装石内で反応を実施する。ｂ）次式の化合物　− Ｒ１”Ｒ”ＣＣＩ　２　−−・−（ＸＸＶ）式中のＲ１３およびＲ１４は式（＋）の化合物に関して先に定めたものである。一般的な処理法においては、式（ＸＸＩｒｌ）および（ＸＸＶ）の化合物を一緒に溶剤の不在下で約１５０℃に加熱して生成物を得る。Ｃ）次式の化合物　− Ｒ１３Ｒ１″Ｃ［Ｓ（Ｃ，−Ｃ４アルキル月２　・・・・（ＸＸＶＩ）式中のＲ１′およびＲ”は式（１）の化合物に関して先に定めたものである。（ＸＸＶＩ）中の好ましいＣＩ　Ｃ＜アルキル基はメチルである。一般的な処理法においては、式（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＶＩ）の化合物を一緒に、適切な有機溶剤、たとえばトルエン中で、水銀（ＩＩ）触媒法により、たとえば塩化水銀（ＩＩ）を用いて加熱する。ｄ）次式の化合物　− Ｒ”Ｒ”Ｃ＝（Ｏまたはｓ）　−−−・（ＸＸＶＩＩ）式中のＲ”およびＲ”は式（１）の化合物に関して先に定めたしのである。一般的な処理法においては、式（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＶｌ［）の化合物を一緒に、適切な有機溶剤、たとえばトルエン中で、適切な酸触媒、たとえば塩酸または硫酸の存在下に、好ましくはディーノースターク装置内で加熱還流する。ｅ）次式の化合物　− Ｒ１３Ｒ”Ｃ−１’ｈ　”（ＸＸＶＩＩｉ）式中のＲ１３およびＲ”は式（１）の化合物に関して定めたものである。この反応は一般に、適切な非プロトン有機溶剤、たとえばジクロロメタン中で、室温において次亜塩素酸ｔ−ブチルの存在下に実施される。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は対応するヒドラゾン誘導体から酸化により製造することができる。あるいはｒ）式（１）において、Ｒ６中のＲ”およびＲ１″か両方はＨてなくてＲｌ　３およびＲ”のうち少なくとも一力が、またはＲ１３とＲ”がそれらの結合している炭素原子と一緒になってスピロ基を表す場合はそのスピロ基が、１．３−ベンツ゛ジオキソラン環に結合している位置に対してα位置に水素原子を有する化合物に−〕いては、次式の化合物のエノールエーテル誘導体　−Ｒ”Ｒ”Ｃ＝Ｏ・・・・（ＸＸＶＩＩＡ）式中のＲ”およびＲ”はこの処理法（ｒ）に関して定めたものである。反応は一般に、適切な有機溶剤、たとえばトルエン中で、酸触媒、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、塩酸または硫酸の存在下に、室温ないし溶剤の還流温間において実施される。この処理法（ｆ）に用いるのに適したエノールエーテル誘導体は、式（ＸＸＶＩＩＡ）の化合物から、酸触媒、たとえばｐ− トルエンスルホン酸の存在下に、適切なトリ（Ｃ＋　Ｃ＋アルキル）オルトホルメート、たとえばトリメチル−オルトホルメートと反応させることにより誘導される。式（１）においてＲ５が−ＣＯＯＨである化合物を製造するためには、方法（２５）（ａ　）−（ｒ　）　（Ｄイずれかを、式（ＸＸ［［Ｉ）＋、：おいてＲ５が−ＣＯＯＨである化合物の適切な塩基塩、たとえばナトリウム塩、すなわちカルボキシｌノート塩を使用し、次いで仕上げ処理に際して酸性化段階を採用することによ−）でも実施しうる。一式（ＸＸＩＩＩ）の出発原料は、式（１）においてＲ”およびＲ”の両方がフェニルであり、その他のＲ８ならびにＸ、Ｙ、Ｒ，およびＲＩ　Ｒ５が式（１）の化合物につき定めたものである化合物の酸性加水分解により製造することができる。一般的な処理法においては、加水分解は酢酸水溶液を用いて実施され、反応物は加熱還流される。上記の反応、および上記の方法に用いた新規な出発原料の製造方法はすべて常法であり、それらの実施または製造に適した試薬および反応条件、ならびに目的生成物の単離方法は、前記文献ならびに本明細書の実施例および製造例を参照することにより当業者には周知であろう。式（１）の化合物の藁剤学的に受容しうる塩類は、式（１）の化合物の溶液および目的とする酸または塩基を適宜混和することによって容易に調製しうる。塩類は溶液から沈殿し、濾過により採取するか、または溶剤の蒸発により採取することができる。式（Ｉ）の化合物はステロイド　５α−レダクターセ阻害物質であり、従ってそれらは尋常性アクネ、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、および男性型禿頭症などの疾病または状態の治療または予防処置に有用である。特定の式（１）の化合物は、ヒト前立腺癌の処置にも有用である。式（［）の化合物をインビトロでステロイド　５α−レダクターセ阻害活性につき、ヒトまたはラットから得た前立腺ｉｕｔを用いて下記により試験することができる　− （１）　式（１）の化合物をそれらがラットステロイド　５α−レダクターセを阻害する効力につき、雄ラットから得た腹側前立腺組織を用いて試験することができる。う・ｌト前立腺５α−レダクターセに対する阻害効力を測定する際には下記の方法を用いた・− ラット前立腺を小片に刻んだ。この組織を緩衝液Ａ（２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝Ｍ、ｐＨ６，５゜０．３２Ｍの蔗糖および１ｍＭのジチオトレイトールを含有する）中でブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）（キネマ千カ、ルーツエルン社）によりホモジナイズし、次いでモーター駆動式％式％）（テフロン対ガラス）ホモジナイザーによりホモジナイズした。１０５．０００Ｇで６０分間遠心分離することにより前立腺粒子を得た。このベレットを４容量の緩衝ＭＡ中で洗浄し、１０５．“０００Ｇで遠心分離した。得られたベレットを上記のモーター駆動式ボッター・エルベシエムホモシナイザーにより緩衝液Ａ（最初に用いた前立腺組織のダラム当たりｉ　ｍ　ｌ　）に分散させた。この粒子懸濁液を１ｒｎｌ試料として一７０℃に保存した。下記の成分を緩衝液Ｂ（４０ｍＭ’Ｊン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６，５）に溶解したものを試験管に添加した　５００μｍの［３Ｈ］−テストステロン（１μ Ｃｉ、１．　ｎｍｏ　ｌ　；デュポン、ＮＥＮリサーチ・プロダクツ、英国スティーベネーン）、１００μ＋の０．．５ｍＭ　ＮＡＤＰＨ，５ｕ　Ｉのジメチルスルホキシドに溶解した式（Ｉ）の化合物、および最終反応容！１ｍｌとなる量の緩衝液Ｂ。この混合物を３７℃に加温し、アリコートの前立腺粒子懸ｆＡ液の添加により反応を開始した。反応混合物を３７℃で３０分間インキュベートし、次いでそれぞれ２０μｇのテストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロンをキャリヤーとして含有する酢酸エチル２ｍｌを激しく撹拌しながら添加することにより反応停止した。２０００Ｇで１０分間の遠心分離により水相と有機相を分離した。有機相を第２の試験管に移し、窒素下に蒸発乾固させた。残渣を５０−８０μＩの無水エタノールに溶解し、シリカゲル６０　Ｆ２５４　ＴＬＣプレート（ニー・メルク、ドイツ国ダルムシュタット）上にスポットし、クロロホルム　アセトン（１８５：１５）中で展開した。基質（テストステロン）および産物（５α−シしドロテストステロン）のバント中の放射性化学物質含量をＲＩＴＡラジオＴＬＣアナライザー（レイテスト・インスツルメンツ社、英国シェフイールド）により測定した。５α−ジヒドロテストステロンに転化された放射性標識回収率を計算し、酵素活性の判定に用いた。インキュベーンシンはすべて、１５％以下の基質（テストステロン）が産物に転化されるように行われた。一定の範囲の阻害物ｉｉｔ濃度につき実験的に得られたデータをＳ字形用量応答曲線にコンピューターフィッティングさせ、５α−レダクターゼ活性を５０％阻害する化合物濃度（ＩＣＳＬｌ）を５ＩＧＦＩＴプログラムにより計算した（デ・リーン、マンソンおよび町（−ド（Ｄｅ　Ｌｅａｎ、＾、　、　Ｍｕｎｓｏｎ、　Ｐ、　Ｊ、　、　Ｒｏｄｂａｒｄ、　Ｄ、　）、Ａｍｅｒｉｃ≠■ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏＥ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　２３５．　Ｆ９７（１９７８））。（１１）　式（１）の化合物をそれらがヒトステロイド　５ｕ−レダクターゼを阻害する効力につき、増殖性ヒト前立腺から得た組織を用いて試験することができる。ヒト前立腺５ｃｉ−レダクターゼに対する阻害効力を測定する際には下記の方法を用いた　− 凍結したヒト前立腺組織を液体窒素中で鋼製の乳鉢と乳棒により粉砕した。この粉砕した紐職を４容量の緩＃１液Ａ（２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６゜５゜０．３２Ｍの蔗糖、１ｍＭのジチオトレイトール、および５０ＭＭのＮＡＤＰＨを含有する）中でウルトラータラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）（ジャンプ・アンド・クンケノ目１、ドイツ国スタウフエノ　ｉ、ＢＲ，）によりホモジナイズした。ホスフェ−トを５００Ｇで５分間遠心分離してｌｌ１ｍの大型粒子を除去し、次いで上／Ｆ！液をｉｏｏ、ｏｏｏｃで１時間遠心分離した。得られたペレットをウルトラータラックスホモンナイザーにより緩衝液Ａ（最初に用いた前立腺組織のダラム当たり１ｍ１）に分散させた。次いでこの粒子調製物を２ｒｆＪのガーゼで濾過し、濾液を１ｍｌ試料として一７０℃に保存した。下記の成分を緩衝液Ｂ（２０ｍＭクエン酸リン酸緩衝液、ｐＨ５，２）に溶解したらのを試験管に添加した・５００μｌの［３Ｈ］−テストステロン（１μｃ１゜１ｎｍｏｌ　、デュポン、ＮＥＮリサーチ・プロダクツ、英国スティーベネージ）、１００μｌのＮＡＤＰ）Ｉ再生系（５ｍＭのＮＡＤＰＨ，５ｍＭのグルコース　６−ホスフェート、５中位／ｍｌのグルコース　６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）、５μｌのジメチルスルホキシドに溶解した式（ｒ）の化合物、および最終反応容量１ｍｌとなる量の緩衝液Ｂ０この混合物を３７℃に加温し、アリコートの前立腺粒子懸濁液の添加により反応を開始した。反応混合物を３７℃ で３０分間インキュベートし、次いでそれぞれ２０Ｍｇのテストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロンをキャリヤーとして含有する酢酸エチル２ｍｌを激しく撹拌しながら添加することにより反応停止した。２０００Ｇで１０分間の遠心分離により水相と有機相を分離した。有機相を第２の試験管に移し、窒素下に蒸発乾固させた。残渣を５０−８０μｌの無水エタノールに溶解し、シリカゲル６０Ｆ２５４　ＴＬＣプレート（ニー・メルク、ドイツ国ダルムシュタット）上にスポットし、クロロホルム　アセトン（１８５：１５）中で展開した。基質（テストステロン）および産物（５ｃｒ−ジヒドロテストステロン）のバンド中の放射性化学物質含量をＲＩＴＡラジオＴＬＣアナライザー（レイテスト・インスツルメンツ社、英国シェフイールド）により測定した。５α−ジヒドロテストステロンに転化された放射性標識回収率を計算し、酵素活性の判定に用いた。インキュベージランはすへて、１５％以下の基質（テストステロン）が産物に転化されるように行われた。一定の範囲の阻害物ｉｆｔ濃度につき実験的に得られたデータをＳ字形用量応答曲線にコンピューターフィッティングさせ、５ａ−レダクターゼ活性を５０％阻害する化合物１度（ＩＣｓｏ）を５ＩＧＦＩＴプログラムにより計算した（デ・リーン、マンソンおよびロバード（Ｄｅ　Ｌｅａｎ、　Ａ、　、　Ｉ［ｕｎｓｏｎ、　Ｐ、　Ｊ、　、　Ｒｏｄｂａｒｄ、　Ｄ、　）、　Ａｍｅ窒奄モ≠■ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｒ’ｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　ｉ３５．　Ｆ９７（１９７８））。式（１）の化合物をヒト前立腺癌においてステロイド　５α−レダクターゼ活性を阻害する効力につき、細胞系統ＤＵ１４５およびＨＰＣ３６Ｍを用いて試験することができる。５ａ−レダクターゼに対する阻害効力を測定する際には下記の方法を用いた・− ヒト前立腺癌細胞系統を、５％の血清を含有するダルベツコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。細胞を培地から遠心分離により採取し、無血清ＤＭＥＭで洗浄し、５−１０ＸＩＯ’細胞／ｍｌで無血清培地に懸濁させた。下記の成分を試験管に添加した　エタノールに溶解した［’　ＩＩＦ　−テストステＬＪ：／１０／７１（ＬμＣｉ、２０Ｍｍｏ　Ｉ）（デュポン、Ｎｌ＞Ｎす１−チ・プログク・）、・万国スティーベ不−刀、および式（１）の化合物のエタノール溶液５μｍ。エタノールを窒素下に蒸発させ、テストステロンおよびこの化合物をｏ、２５μ ｍｏｌのＮＡＤＰＨを含有する無血清培地０．２５ｍ１に再溶解した。この混合物を３７℃に加温し、０．２５ｍ１の細胞懸濁液（Ｌ、２−２．５Ｘ１０’細胞）の添加により反応を開始した。反応混合物を３７°Ｃで２時間インキュベートし、次いてそれぞれ２０Ｍｇのテストステロンおよび５（ｔ−ジヒドロテストステロンをキャリヤーとして含有する酢酸エチル１．５ｍｌを激しく撹拌しながら添加することにＪ：り反応停よした。２０００　Ｇで１０分間の遠心分離により水相と有機相を分離した。テストステロンおよびその代謝産物を含有する有機相を第２の試験管に移し、窒素下に蒸発乾固させた。残渣を５０−８０μｍの無水エタノール１、：ｌ８解Ｌ１ンリノノケル６０　Ｆ２５４　ＴＬＣプレート（ニー・メルり、ドイツ国ダルムシュタット）上にスポットし、シクロロメタン　アセトン（１８５：１５）中で展開した。７ｔ！ｉ’ｌｌ（テストステロン）および産物（５α−ジヒドロテストステロン）のバンド中の放射性化学物質含量をＲＩＴＡラノオＴｌ、Ｃアナライザー（レイテスト・イノスッルメ、）林し、英国シェフイールド）により測定した。５ｃｃ−ジヒドロテストステロンに転化された敢）１性枕識回収率を３１算し、酵素活性の判定に用いた。インキュベージランはｔへて、１５％以下の基質（テストステロン）が産物に転化されるように行われた。一定の範囲のｒ■害害物製濃度つき実験的に得られたデータをＳ字形用量応答曲線にコンピューターブイｌティングさせ、５α−レダクターゼ活性を５０％低下させる化合物１度（ＩＣ，。）を５ＩＧＦＩＴプログラムにより計算した（デ・リーン、−？　ンソ＞おＪ二びロバード（Ｄｅ　Ｌｅａｎ、＾、　、　Ｌｍｓｏｎ、　Ｐ、　Ｊ、　、　Ｒｏｄｂａｒｄ、　Ｄ、　）　、　Ａ撃Pｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｌ’ｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　２３５．　Ｆ９７（１９７８））。ヒトに用いるためには、式（＋）の化合物を単独で投与することができるが、一般的には意図する投与経路および標準的薬剤実務に関連して選ばれた薬剤キャリヤーとの混合物として投与されるであろう。たとえばそれらはデンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または中独で、もしくは賦形剤と混合してカプセル剤もしくは卵形錠剤中において、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形で、経口投与することができる。それらはたとえば非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、または皮下に注射することができる。非経口投与のためには、それらは無菌水溶液の形で用いるのが最良であり、それは他の物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに充分な塩類またはグルコースを含有しうる。患者（ヒト）に経口および非経口投与するためには、式（１）の化合物の１日投与量は０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ　（１回量または分割量として）、好ましくは０、ｌ−１０ｍｇ／ｋｇであり、ただしこれはヒト前立腺癌の処置以外の場合であって、この場合は最高２０　ｍ　ｇ　／　ｋＨの用量を用いることができる。従って本化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜１回に１個または２個以上を投与するために５ｍｇ−０，５ｇの有効化合物を含有するであろう。いずれにしろ医師が個々のΦ者に最適な実際の用量を決定し、それはその患者の年齢、体重および反応に応じて異なるであろう。上記の用量は平均的な場合の例示であり、もちろんこれより高いかまたは低い用量範囲が有益である個々の場合もあり、それらも本発明の範囲に含まれる。あるいは式（＋）の化合物を四側もしくはぺ１サリーの形で投与することができ、またはそれらを局所的にローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏もしくは散布剤の形で投与することもできる。たとえばそれらをポリエチレングリコールもしくは流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリーム剤に含有させることができ；またはそれらを１−１０％の濃度で、白色ろうもしくは白色ワセリン基剤ならびに必要な安定剤および防腐剤からなる軟膏に含有させることができる。式ｍの化合物は、特に良性前立腺肥大の治療または予防処置のために、α−アンタゴニスト（たとえばプラゾシンまたはドキサゾシン）、抗アンドロゲン相貫（たとえばメルクミド）、またはアロマターゼ阻害物質（たとえばアクメスタン）と共に投与してもよい。従って本発明はさらに下記を提供する　−１）式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類、および薬剤学的に受容しうる花釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物。１１）薬剤として使用される式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類もしくは組成物。１１１）式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類もしくは組成物を、ステロイド　５ａ−レダクターゼ阻害のための薬剤の製造に使用する用途。ｉｖ）式（［）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類もしくは組成物を、尋常性アクネ、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、男性型禿頭症またはヒト前立腺癌の治療または予防処！のための薬剤の製造に使用する用途。Ｙ）ステロイド　５ａ−レダクターゼ阻害のためにヒトを処置する方法であって、該ヒトを有効量の式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類もしくは組成物により処置する方法。ｖｉ）尋常性アクネ、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、男性型禿頭症またはヒト前立腺癌を治療または予防するためにヒトを処置する方法であって、該ヒトを有効量の式（［）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類もしくは組成物により処置する方法、ならびにｖｌｌ）式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）、（！Ｖ）、（Ｖｌｌ＋）また１、ｔソＪ’Ｌラノ塩基塩、（ＸＶＩＩり、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）またはそれらの塩基塩、および（ＸＸＩＩＩ）の中間体。以下の実施例は式（＋）の化合物の製造方法を説明ｊる　一実施例１エチル　４−　［１（［２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５ −イルｌカルボニル）イノトール−１−イル１ブタノエート（２，６ｇ）（実施例４８参照）の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）およびメタノール（ｉｏｍｌ）中における呼局液を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１，０ｍ１）で処理し、１０分間加熱還流した。この混合物を冷却し、真空中で慎重に濃縮し、水浴中で冷却し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。酸相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で１縮して、表題化合物を淡ｆｉ′を色の名状物（２，３ｇ）として得た。酢酸エチルからの再結晶により微細な白色針状晶クラスターを得た。融点２１４．５−２１１１８℃。実測値　Ｃ，７６１１ｔ　：比　５．０６；Ｎ、３．０１、Ｃ，＋：：１Ｉ２ｓＮＯ＋理論値　Ｃ，７Ｇ、：’！３：Ｉ−１．　５．　００：Ｎ、２．　７８％。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　６　＝　２．２０　（ｍ、２Ｍ１．２．４０　（ｔ、２Ｈ）、　４．２０　（ｔ、２８１゜６．９５（ｄ、１Ｍ）、　７．２５ −７．４０　（ｍ、１１１（）、　７．５５−７．６２　（町５Ｍ）、　８．４０（ｍ、ＩＨ）　ｐｐｍ。下記一般式の化合物またはそれらの塩基塩が、実施例１て用いたものと同様な方法で対応するエチルエステル（実施例４９−１３ｉ照）を加水分解することにより製造された。実施例Ａ一旦エチル　４−　［３−（［２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン− ３−ｒ（２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）カルボニルコインドール（８１，１ｇ）（製造例４参照）の、２−ブタノン中における懸濁液を、無水炭酸カリウム（１３４ｇ）および４−ブロモＨ８酸エチル（３７゜９ｇ）で処理した。この混合物を機械的に撹拌し、１６時間加熱還流した。冷却後に混合物を濾過し、濾液を蒸発させて金色のシロップを得た。ヘキサン（５００ｍｌずつで３回）て摩砕処理し、次いでジエチルエーテル（５００ｍｌ）で摩砕処理して、表題化合物をピンク色の結晶質固体（８４，５ｇ）として得た。融点１１７−１１９℃。実項りＭ：　ｃ、７７、　００：　夏Ｌ　５、４３；Ｎ、２．　６６＋Ｃ１１Ｈｚ＊Ｎ０ｓＰＪ論値：（、？６．８２；Ｈ，５，５０：Ｎ、２．６３％。ｍ／ｚ　ｗ　５コ２　（ｍ４４）◆ ’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）：　６　−　１．０５　（ｔ、）Ｈ）、２．００　（ｍ、２Ｈ）、２．２５　（ｔ、２）１）。３．９０　（ｑ、２）１）、４．２５　（ｔ、２Ｈ）、７．１５　（ｄ、ＩＨＩ、７．２５　（＋１＋、２Ｈ）、７．４０−７．６０　（ｍ、ｌコＨ）、８．ｏｏ　（ｓ、１Ｍ）、８．２ｏ　（ｍ、１８）　ｐｐｍ。下記一般式の化合物が、実施例４８で用いたものと同様な方法で適宜なＬＨ−インドール（！２遣例４．６および１０参照）を適宜なブロモアルカン酸エチルでアルキル化することにより製造された。害卿惺１３− フェニル）−１，３−二企２ノ２庄士ノ乏ン：」−イルＪカルボニルし４−イソブチルアセトフエノンシメチルケタール（３，８９ｇ）（製造例９参照）およびエチル　４−　ｒ３−　（３，４−ンヒドロキシベンゾイル）インドール−１− イル］ブタノエート（３，３ｇ）（製造例５参照）の混合物を、トルエン（１００ｍｌ）に懸濁し、ディーンースターク装置内で１時間加熱還流した。ディーンースタークトラップ内に採取された最初の数ミリリットルのトルエンを除去し、反応物を６０℃に冷却し、ｐ−ｈルエンスルホン酸（５０ｒｎｇ）を反応混合物に添加した。混合物を６時間加熱還流し、冷却し、トリエチルアミン（１ｍｌ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）と水（１５叶ｍｌ）の間で分配し、有機層を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶ｉｆ（１００ｍｌ）、ブラ・イン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機層を蒸発させて淡褐色の油を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤 −３１ヘキサン／酢酸エチル）処理して、表題化合物を淡黄色の油（４，５０ｇ）として得た。実測値　Ｃ，７５，７０；Ｈ，６，６９，Ｎ、２．７１；Ｃｓ　ｓ　Ｈｓ　ｓ　Ｎ　ＯＫ理論値・Ｃ，７５，４０；Ｈ，６，７１：Ｎ、２．６６％。ｍ／ｚ　ｍ　５２６　（ｍａｉｌ）”。 ’Ｈ−ＮＮＲ（ＣＤＣＩ、）：　６　−　０＋９０　（ｄ、６Ｈ）、１．２０　（ｔ、コ）ｉ）、１．９０　（ｍ、ＩＨ）。２．０５　（ｓ、３Ｈ）、２．２０　（ｍ、２Ｈ）、２．）Ｏ（ｔ、２Ｍ）、２．４５　（ｄ、２Ｍ）、４．１５（ｑｔｚｏＬ　４．２３　（ｔ、２Ｈ）、６．８５　（ｄ、ＩＨ）、７．２０　（ｄ、２Ｈ）、７．３Ｏ−７，４５（ｍ、５Ｍ）、７．５０　（ｄ、２Ｈ）、７．６０　（ｓ、１８）、８．４０　（ｍ、ＩＨ）ｐｐｍｏ。上記のラセミ生成物（５１４ｍｇ）をキラルパックＡＤ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ、商標）半調製用ＨＰ　Ｌ　Ｃカラムに導通し、８５１５ヘキサン／エタノールで１２ｍ１／分の流量において溶離することにより、成分である鏡像異性体に分割した。生成物４０ｍｇ分を用いて３ｍｌ　（１０回）の溶離剤中で、および生成物３８ｍｇ分を用いて３ｍｌ　（３回）の溶離剤中で、生成物をバッチ式で分割した。各バッチから最初に溶出する両分を合わせて真空中で濃縮し、２３１ｍｇの雫− 鏡像異性体Ａを得た・− 分析用ＨＰＬＣ（キラルバックＡＤ、商１Ｍ）、溶離剤−８５１５へ牛サン／エタノール、流量１ｍｌ／分、ＲＴ＝１７．０６分（９３％）。［ａ］、０　９Ｂ、８’　（ｃ＝１．０．ＣＨｚＣｈ）。実測値　Ｃ，７５，５０；Ｈ，６，９７：Ｎ、２．８７；Ｃｓ５ＨｓｓＮＯｓ理論値・Ｃ，７５，４０；Ｈ，６，７１：Ｎ、２．６６％。ｍ／ｚ＝５２６　（ｍ＋１）’。 ’　ＩＩ　−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　上記のラセミ体のものと同じ。各バッチから後で溶出する画分を合わせて真空中で濃縮し、２３３ｍｇの甲−！１ｔ５ａ性体Ｂ　ヲ得り・− 分析用ＨＰＬＣ（キラルバックＡＤ、商標）、溶離剤−８５１５ヘキサン／エタノール、流量１ｍ１／分、ＲＴ−２２，６９分（９８％）。ｆαｎ、、”　＋１０１．６”　（ｅ−Ｌ、Ｏ，ＣＩｈＣＩｚ）。実測値・　Ｃ，７５，４３，Ｉｌ、６．　９２；Ｎ、２．　８１；Ｃ３、Ｈｓ　ｓ　Ｎ　Ｏｓ理論値　Ｃ，７５，４０；Ｈ，６，７１：Ｎ、’　２．　６６％。ｍ／ｚ−５２６（ｍ＋１）’。 ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　上記のラセミ体のものと同じ。下記一般式の化合物が、実施例５３で用いたものと同様な方法で適宜なカテコール誘導体（製造例５．８および１１参照）を適宜なジメチルケタールまたはジメチルアセクール（対応するアルデヒドまたはケトンから製造例９のものと同様な方法で製造された）と反応させることにより製造された。実施例９３（−）−４−［３−（［２−メチル−２−（４−［２−メチルプロピル］フェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドール−１− １，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボン酸３．４−ジヒドロキシ安息香酸エチル（２，５１ｇ）のトルエン（２０ｍ　Ｊ　）中スラリーを、ディージ・アンド・スターク装置中で１時間還流させた。製造例９のケタール（２，５６ｇ）を１０分間にわたって加え、そして溶液を還流下で１時間加熱した。混合物を一晩中冷却した後、ｐ−トルエンスルホン酸（０，０６５ｇ）を加え、そして反応容器に蒸留ヘッドおよび冷却器を取り付けた。混合物を９５℃まで加熱し且つホルムアルデヒドジメチルケタールを留去した。５時間加熱後、混合物を冷却し且つ濾過した。濾液をヘキサン（１５ｍ　ｌ）で希釈し且つ１０％水性重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空中で蒸発させて褐色油（３，４５ｇ）を得た。この物質を水性変性アルコール（１５ｍｌ）中に溶解させ、２Ｎ水性水酸化ナトリウム（７，６ｍ１）を加えた。混合物を還流下で３時間加熱し、冷却し、そしてヘキサン（１２，５ｍ１）および２Ｎ水性塩酸（９ｍｌ）で処理した。有機相を分離し、ブライン（４ｍｌ）で洗浄し、そして放置した。得られた結晶性沈殿を濾去し且つ乾燥させて、標題化合物（１，４７ｇ）、ｍ、ｐ、１５６〜１５８ ℃を得た。 ’　ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　：　６　＝ｏ、　９０　（ｄ、６　Ｈ）　、１．８５　（ｍ、Ｉ　Ｈ）、　２．００（ｓ、　３Ｈ）、　２．４８（ｄ、　２Ｈ）、　６．８２（ｄ、　ＬＨ）。７、２０　（ｄ、　２Ｈ）、　７．４５〜７．５２　（ｍ、　３Ｈ）、　７．７０　（ｄ、　ＬＨ）ミン塩（ａ）部分の化合物（１ｇ）の水性アセトン（水２％、６ｍ１）中溶液をＬ−（ −）−α−メチルベンジルアミン（０，３９ｇ）で処理し、得られた混合物を一晩中撹拌した。得られた沈殿を濾去し、アセトンで洗浄し、そして乾燥させて、標題化合物（０，２９ｇ）　、ｍ、ｐ、１５５〜８℃を得た。ＨＰＬＣ［３０：　７０の０．０５Ｍ水性酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ４）／アセトニトリルを流速１ｍｌ／分で用いて溶離するシクロボンド（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ）Ｉ　β−３ＮシクロデキストリンカラムコＲＴ＝６．　９８分（９９％）。４．１８（ｑ、ＩＨ）、６．６０（ｄ、ＩＨ）、７．００（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）。７．１０〜７．３２　（ｍ、９Ｈ）、７．５０　（ｄ、２Ｈ）ｐｐｍ０（ｃ）　（−）　−２−メチル〜２−　［４−［２−メチルプロピル］フェニル］−１，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボン酸（ｂ）部分の化合物（０，２９ｇ）をＩＮ水性塩酸（２ｍｌ）と−緒に一晩中１４９．４°　（ｃ＝１、メタノール）、ｍ、ｐ、１２０〜２℃を得た。ＨＰＬＣ［３０：　７０の０．０５Ｍ水性酢酸トリエチルアンモニウム（ｐＨ４）／アセトニトリルを流速１ｍ】７分で用いて溶離するシクロボンドＩ　β−３Ｎシクロデキストリンカラム］　ＲＴ＝６．９分（９９％）。（ｃ）部分の化合物（３，１２ｇ）をトルエン（１５ｍｌ）中に溶解させ、ピリジン（０，９ｇ）で処理した。この混合物を、塩化チオニル（１，２ｇ）のトルエン（１５ｍｌ）中溶液に対して徐々に加えた。１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて酸塩化物を油として得て、これを次の工程において直接用いた。インドール（２，５ｇ）のトルエン（１５ｍｌ）中溶液を、ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液７．３ｍ１）のトルエン（３０ｍｌ）中溶液に対して速やかに加えた。混合物を一６０℃まで冷却し、２０分間撹拌した後、上記の製造された酸塩化物のトルエン（５ｍｌ）中溶液で３分間にわたって処理した。混合物を一３５℃で１時間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍｌ）で急冷した。混合物を室温まで加温し、そして酢酸エチル（１０〇− ル）を得た。％）。７、　２０　（ｄ、２Ｈ）　、７．　２２〜７．　４０　（ｍ、５Ｈ）　、７．　５０　（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、ＩＨ）、８．４０（ｍ、ＩＨ）、９．１０（ｓ、ｂｒ、ＩＨ）酪酸エチル（１，７ｇ）および２−ブタノン（２５ｍｌ）の混合物を還流下で５時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、モして濾液を蒸発させて粘稠なガムを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：１のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を透明なガム（３，２ｇ）として提供した。この化合物は、分析的におよび分光学的に実施例５３の鏡像異性体Ａと同一であった。以下の製造例は、前述の実施例において用いられたいくつかの出発物質の製法を例証する。製造例１２．２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボン酸、エチルエ３．４−ジヒドロキシ安息香酸エチル（２０ｇ）およびジクロロジフェニルメタン（２２，９ｍ１）の混合物を油浴中において１７０℃で１０分間加熱し、その際に、ＨＣ１ガスを放出した。反応混合物を冷却して、標題化合物を淡黄色固体（３８，０ｇ）として得た。ＴＨＦ　（２３９ｍｌ）およびメタノール（２３９ｍｌ）中の製造例１の化合物（３８ｇ）の溶液を、２Ｎ水性水酸化ナトリウム（４６０ｍｌ）で処理した。４０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして２Ｎ水性塩酸で酸性にした。得られた淡黄色沈殿を集め且つ乾燥させて、標題化合物（３４，５ｇ）、ｍ、ｐ、２１３℃、ｍ／ｚ−３１８（ｍ＋）を生成した。７、５５　（ｍ、１２Ｈ）　ｐｐｍ。塩化２．２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボニル製造例２の化合物（１０７ｇ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中懸濁液を０℃まで冷却し、そして塩化オキサリル（４４ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５滴）で処理した。１１／２時間撹拌した後、透明な溶液を蒸発させ且つジクロロメタンと一緒に３回共沸させて、標題化合物を褐色結晶性固体（１１２ｇ）として生成した。製造例４３−［（２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）カルボトルエン（２５０ｍｌ）中のインドール（３５，７ｇ）の機械的に撹拌した溶液を０℃まで冷却し、そしてヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶ｏ、１１２ｍ１）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、製造例３の化合物（１１ｇ）のトルエン（５００ｍｌ）中溶液を速やかに撹拌しながら滴加した。撹拌を室温で２時間続けた後、１０％水性塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）を加え、そして水性相を酢酸エチル（１，５Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、真空中で蒸発させて淡黄色固体を生成した。粗製固体をアセトン（５００ｍｌ）中に懸濁させ、そして水酸化ナトリウム（１５ｇ）の水（１００ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を還流下で３時間加熱した後、氷上に注いだ。得られたベージュ色沈殿を集め且つ乾燥させて、標題化合物（１０３，９ｇ）　、ｍ／ｚ＝４１８（ｍ＋１）＋を生成した。 ”Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　；δ＝７．１５　（ｄ、　ＬＨ）　、　７．２０　（ｍ。ＩＨ）、７．　４０〜７．６０　（ｍ、１４Ｈ）、７．９５　（ｓ、ＩＨ）、８．２０（ｍ、Ｉ　Ｈ）　ｐ　ｐ　ｍ。製造例５４−　［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）インドール−１−イル］酪酸工実施例４８の化合物（１００ｍｇ）を酢酸／水（９：　１）（２ｍｌ）中に溶解させ、還流下で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で蒸発乾固させ、そして残留物を酢酸エチルおよびブライン間に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、そして真空中で蒸発させて褐色油にした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、勾配溶離技術を用いて最初に３＝７の酢酸エチル／ヘキサンで、そして最後に酢酸エチルで溶離する）によって、標題化合物を淡褐色泡（５４ｍｇ）　、ｍ／ｚ＝３６７　（ｍ＋）として得た。 ”Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　；δ＝１．０５　（ｔ、　３Ｈ）　、　２．００　（ｍ。２Ｈ）、２．　２５　（ｔ、２Ｈ）、３．　２５　（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、３．　９５．（Ｑ。２Ｈ）、４．２５　（ｔ、２Ｈ）、６．８０　（ｄ、ＩＨ）、７．　１５〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｄ、ＬＨ）、７．９５（ｓ、ＩＨ）、８．２０（ｄ。ＩＨ）ｐｐｍ。製造例６標題化合物を、製造例４の方法と同様の方法により、出発物質としてインドールおよび塩化（２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）アセチル（製造例３の方法と同様の方法によって対応するカルボン酸［製造例７を参照されたい］から製造された）を用いて製造した。ｍ／ｚ＝４３１　（ｍ＋）。ＩＨ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　；δ＝４．００　（ｓ、　２Ｈ）　、　６．８０　（ｄ。ＩＨ）、６．９０　（ｄ、ＩＨ）、６．９５　（ｓ、ＬＨ）、７．０５〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．５０　（ｍ、ＩＩＨ）、８．１０　（ｄ、ＩＨ）。８．４１　（ｓ、ＬＨ）ｐｐｍ。３．４−ジヒドロキシフェニル酢酸（５，０ｇ）およびジクロロジフェニルメタン（７，０５ｇ）の混合物を撹拌しながら１５０℃で２０分間加熱した。窒素流を反応混合物上に通過させて、生成されたＨＣＩガスを駆逐した。混合物を冷却し、残留物をジエチルエーテルおよび２Ｎ水性水酸化ナトリウム間に分配した。塩基性層を分離し、酸性にしく濃塩酸）、そして得られた固体を濾過によって集＋めで、標題化合物（５，００ｇ）　、ｍ／ｚ＝３３３　（ｍ＋１）　を生成した。実測値：Ｃ，７５，５４；Ｈ，５，０４；Ｎ、０．０；Ｃ２１Ｈ１６０４の計算値：Ｃ，７５，８３，Ｈ，４，８５，Ｎ、　Ｏ，０％。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　；δ＝３．４２　（ｓ、　２Ｈ）、　６．７０　（ｄ。ＩＨ）、　６．８５〜６．９０　（ｍ、　３Ｈ）、　７．４０〜７．５５　（ｍ、　ＩＯＨ）ｐＴ）ｍ。製造例８４−　［３−（３，４−ジヒドロキシフェナシル）インドール−１−イル］酪酸工±土標題化合物を、出発物質として実施例５１の化合物を用いて、製造例５の方法と同様の方法により製造した。ＩＨ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　；δ＝１．１５　（ｔ、　３Ｈ）、　２．１０　（ｍ。２Ｈ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）、３．９０　（ｓ、２Ｈ）、４．００　（Ｑ、２Ｈ）。４．２５　（ｔ、２Ｈ）、６．５５〜６．６０　（ｍ、２Ｈ）、６．７０　（ｓ、ＩＨ）、７．　１０〜７．　３０　（ｍ、２Ｈ）、７．　６０　（ｄ、ＩＨ）　、８．　１５　（ｄ、ＬＨ）、８．５０　（Ｓ、ＬＨ）Ｉ）ｐｍ。４−イソブチルアセトフェノンジメチルケタール４−イソブチルアセトフェノン（２，９ｍ１）、オルトギ酸トリメチル（５゜３ｍ１Ｌメタノール（３０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（５０ｍｇ）の混合物を穏やかに加熱し、そして生成されたギ酸メチルを短ビグローカラムによって留去した。冷却された反応混合物を（ナトリウムメトキシドのメタノール中３０％ｗ／ｗ溶液を数滴用いて）塩基性にし、そして反応を水（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１００ｍｌ）間に分配した。エーテル層を分離し、飽和ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、そして真空中で蒸発させて無色油（３，６０ｇ）を生成した。、１．８５（ｍ、ＩＨ）、　２．４５（ｄ、　２Ｈ）、　３．２０（ｓ、　６Ｈ）。７．１０　（ｄ、２Ｈ）、７．３８　（ｄ、２Ｈ）ｐｐｍ。製造例１０３−［（２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル）カルボニルゴー２−メチルインドール標題化合物を、出発物質としてメチルインドールをインドールに代用したことを例外として製造例４の方法と同様の方法によって製造した。＋ｍ／　ｚ　＝　４３２　（ｍ＋）　。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　；δ＝２．５８　（ｓ、　３Ｈ）、　６．８７　（ｄ、　ＩＨ）、７．　０４　（ｔ、ＩＨ）、７．　１５　（ｔ、ＩＨ）、７．　３０〜７．　４８　（ｍ。１０Ｈ）、７．５５〜７．６４　（ｍ、４Ｈ）、８．４３　（ｓ、ｂｒ、ＩＨ）　ｐｐ４−　［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−２−メチルインドール−１−イルコ酪酸エチル標題化合物を、出発物質として実施例５２の化合物を用いて、製造例５の方法と同様の方法によって製造した。ｍ／ｚ　〜３８２　（ｍ＋）　。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ　−ＤＭＳＯ）；δ＝１．１５　（ｔ、　３Ｈ）、　１．９０　（ｍ。 □　６２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ）。４、　２０　（ｍ、２Ｈ）、６．　７７　（ｄ、ＩＨ）、６．　９０〜７．　１５　（ｍ、４Ｈ）、７．　２５〜７．　３８　（ｍ、ＩＨ）　、７．　５０　（ｄ、ＩＨ）、９．　４０　（ｓ。ｂ　ｒ、２Ｈ）　ｐＩ）ｍ。薬理活性式（１）を有する化合物の選択は、ステロイド５α−レダクターゼ阻害活性に関して、翻訳明細書の２９〜３１頁に概説された手順にしたがって雄ラットの腹側前立腺組織を用いてインビトロで検査された。結果を表１に示す。実施例４の化合物をマウスに対して最大用量１０００ｍｇ／ｋｇまで経口投与し、被験動物は、実験の期間中正常な外観および挙動を示した。手続補正書平成　６年　８月２９１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、直接結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によりＣ１〜Ｃ４アルキレまたはアリールで置換されていて；Ｙは、メチレン、場合によりＯで中断されたＣ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、それらはいずれも、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてよいし、或いは、Ｙは、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０および１〜５の整数から選択され、但し、ｍおよびｎの合計は５以下であるという条件付きであり、そしてｐは２〜６の整数である）を有する基であり；Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択され；Ｒ５は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９またはテトラゾル−５− イルであり；Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ７は、生物不安定なエステル生成基であり；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル基およびアルコキシ基は、場合によりＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、アリール、アリールオキシまたはヘテロアリールで置換されていて、そして該アルケニル基およびアルキニル基は、場合によりアリールで置換されていて、或いは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロァルカンを表わし、該スピロシクロアルカン基およびベンゾ縮合部分は、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールまたはヘテロアリールで置換されていて、或いは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒にスピロピロリジンまたはスピロピペリジンを表わし、それらは両方とも、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−またはアリールカルボニルでＮ置換されていてよいし；Ｘ、Ｒ１３およびＲ１４の定義において用いられる「アリール」とは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルカンアミドＣ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、ｑは０または１〜４の整数である）で置換されたフェニルを意味し；そしてＲ１３およびＲ１４の定義において用いられる「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＯＨまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されている５員または６員のヘテロ芳香族基を意味する］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
２．Ｘは直接結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ５は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｒ６は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１に定義の通りであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、場合によりＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、チェニルおよびフリルから選択され、或いは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により−ＣＮまたはフェニルで置換された、場合によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルカンである請求項１に記載の化合物。
３．Ｘは直接結合またはメチレンであり、Ｙはエチレン、プロピレンまたはブチレンであり、ＲはＨまたはメチルであり、Ｒ５は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メトキシプロプ− １−イル、１−プロビニル、シクロヘキシル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、シクロヘキシル、２−チェニルおよび２−フリルから選択され、或いは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロシクロヘキサン、スピロシクロヘプタンまたは、式▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊は、１，３−ベンゾジオキソラン環と共通のスピロ炭素原子を表わす）を有する基を表わす請求項２に記載の化合物。
４．Ｘは直接結合であり、Ｙはプロピレンであり、ＲはＨであり、Ｒ５は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ１３はメチルであり、そしてＲ１４は４ −（２−メチルプロピル）フェニルである請求項３に記載の化合物。
５．Ｒ５が−ＣＯＯＨである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
６．（−）−４−［３−（［２−メチル−２−（４−［２−メチルプロピル〕フェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドール− １−イル］酪酸若しくは（−）−４−［３−（［２−メチル−２−（４−［２− メチルプロピル］フェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドール−１−イル］酪酸エチルまたはそのいずれかの薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
７．薬学的に許容しうる塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ− （２−フェニルエチル）アミン塩または１−アダマンチルアミン塩である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
８．請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む薬剤組成物。
９．薬剤として用いるための請求項１〜７のいずれか１項および請求項８にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物。
１０．ステロイド５α−レダクターゼを阻害する薬剤の製造に関する、請求項１〜７のいずれか１項および請求項８にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の使用。
１１．尋常性ざ瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大または男性型禿頭症の治療または予防処置用薬剤の製造に関する、請求項１〜７のいずれか１項および請求項８にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の使用。
１２．ヒト前立腺癌の治療または予防処置用薬剤の製造に関する、請求項１〜７のいずれか１項および請求項８にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の使用。
１３．ステロイド５α−レダクターゼを阻害するヒトの処置法であって、請求項１〜７のいずれか１項および請求項８にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の有効量を用いて該ヒトを処置することを含む上記方法。
１４．尋常性ざ瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、男性型禿頭症またはヒト前立腺癌を治療または予防するヒトの処置法であって、請求項１〜７のいずれか１項および請求項８にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは組成物の有効量を用いて該ヒトを処置することを含む上記方法。
１５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ），▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ），▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）若しくはその塩基塩、▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ），▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＸ），▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ）若しくはその塩基塩、または▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＩＩ）若しくは、Ｒ５が−ＣＯＯＨである場合、その塩基塩を有し、式中、Ｒ１６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２４は、ＨまたはＯＨであり、Ｒ２５は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、式（Ｉ）の化合物に関して請求項１に定義の通りであり、但し、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩基塩に関して、Ｘが直接結合であり、ＲがＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはクロロであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびハロから選択される場合、Ｒ６は１，３−ベンゾジオキソラン−４または５−イルではないという条件付きである化合物。
１６．３−（〔２−メチル−２−（４−［２−メチルプロピル］フェニル）−１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドール若しくは（−） −３−（［２−メチル−２−（４−〔２−メチルプロピル］フェニル）−１，３ −ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドールまたはそのいずれかの塩基塩である請求項１５に記載の式（ＶＩＩＩ）を有する化合物。
１７．２−メチル−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボン酸若しくは（−）−２−メチル−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−ベンゾジオキソラン−５−カルボン酸またはその（−）−α−メチルベンジルアミン塩。
１８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、直接結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ４アルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によりＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールで置換されていて；Ｙは、メチレン、場合によりＯで中断されたＣ２〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、それらはいずれも、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてよいし、或いは、Ｙは、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０および１〜５の整数から選択され、但し、ｍおよびｎの合計は５以下であるという条件付きであり、そしてｐは２〜６の整数である）を有する基であり；Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択され；Ｒ５は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９またはテトラゾル−５− イルであり；Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ７は、生物不安定なエステル生成基であり；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル），−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アルキル基およびアルコキシ基は、場合によりＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、アリール、アリールオキシまたはヘテロアリールで置換されていて、そして該アルケニル基およびアルキニル基は、場合によりアリールで置換されていて、或いは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルカンを表わし、該スピロシクロアルカン基およびベンゾ縮合部分は、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールまたはヘテロアリールで置換されていて、或いは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒にスピロピロリジンまたはスピロピペリジンを表わし、それらは両方とも、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−またはアリールカルボニルでＮ置換されていてよいし；Ｘ、Ｒ１３およびＲ１４の定義において用いられる「アリール」とは、場合により、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルカンアミド、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、ｑは０または１〜４の整数である）で置換されたフェニルを意味し；そしてＲ１３およびＲ１４の定義において用いられる「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、−ＯＨまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されている５員または６員のヘテロ芳香族基を意味する］を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造法であって、（ａ）Ｒ５が−ＣＯＯＨであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１５はエステル生成基であり、Ｒ５が−ＣＯＯＨであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６が式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物を提供するように開裂することができる）を有するエステルの開裂；（ｂ）Ｒ５が−ＣＯＯＨであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、Ｒ５が−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物の酸または塩基加水分解；（ｃ）Ｒ５が−ＣＯＯＨであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りであり且つＲ１６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を有する化合物の酸または塩基加水分解；（ｄ）Ｒ５が−ＣＯＯＨであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである）を有する化合物の酸または塩基加水分解；（ｅ）Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１〜Ｒ６が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、式Ｚ３−Ｙ−ＣＯＯＲ７、Ｚ３−Ｙ−ＣＯＮＲ８Ｒ９の化合物または式Ｚ３−Ｙ−ＣＯＯＨの化合物の塩基塩（式中、Ｙ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りであり且つＺ３は脱離基である）による、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである）を有する化合物の塩基塩のアルキル化；（ｆ）Ｒ５が−ＣＯＯＨであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである）を有する化合物の酸化；（ｇ）Ｒ５が−ＣＯＯＨであり、Ｘが直接結合であり、そしてＹ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＸ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ）（式中、Ｒ２４はＨまたはＯＨであり且つＹ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである）を有する化合物またはその塩基塩の酸化；（ｈ）Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ１〜Ｒ６が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、式▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ２５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである）を有する化合物または、Ｒ５が−ＣＯＯＨである場合はその塩基塩と、（ｉ）酸触媒の存在下における式Ｒ１３Ｒ１４Ｃ［Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）］２（ＸＸＩＶ）（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである）を有する化合物、（ｉｉ）式Ｒ１３Ｒ１４ＣＣＩ２（ＸＸＶ）（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである）を有する化合物、（ｉｉｉ）酸触媒の存在下における式Ｒ１３Ｒ１４Ｃ＝（ＯまたはＳ）（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りである）を有する化合物、または（ｉｖ）Ｒ６においてＲ１３およびＲ１４の両方がＨではなく且つ、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも−方が、または、Ｒ１３およびＲ１４がそれらが結合している炭素原子と一緒にスピロ基を表わす場合に該スピロ基が、１，３−ベンゾジオキソラン環に対する結合位に関してα位に水素原子を有する式（Ｉ）の化合物の製造のためには、式Ｒ１３Ｒ１４Ｃ＝Ｏ（ＸＸＶＩＩＡ）（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、この（ｉｖ）部分に関して定義の通りである）を有する化合物のエノールエーテル誘導体との反応を含み、該工程（ａ）〜（ｈ）のいずれか一つが、場合により、Ｒ５が−ＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を提供するために、塩基塩として得られた場合の生成物の酸性化および／または式（Ｉ）の生成物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを適切に伴う上記方法。
１９．開裂を、式（ＩＩ）の化合物の酸または塩基加水分解によって行なう請求項１８（ａ）に記載の方法。
２０．Ｒ１５がメチルまたはエチルであり且つ開裂を水性条件下において水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて行なう請求項１８（ａ）または請求項１９に記載の方法。
２１．式（ＶＩＩＩ）を有する化合物の塩基塩がナトリウム塩またはカリウム塩であり且つＺ３がハロ、メタンスルホニルオキシまたはＰ−トルエンスルホニルオキシである請求項１８（ｅ）に記載の方法。
２２．Ｚ３がブロモである請求項１８（ｅ）または請求項２１に記載の方法。
２３．式Ｒ１３Ｒ１４Ｃ（ＯＣＨ３）２を有する式（ＸＸＩＶ）の化合物を用いる請求項１８（ｈ）（ｉ）に記載の方法。
２４．酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸である請求項１８（ｈ）（ｉ）または請求項２３に記載の方法。
２５．Ｘは直接結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ５は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｒ６は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１８に定義の通りであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、場合によりＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合によりＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、チエニルおよびフリルから選択され、或いは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、場合により−ＣＮまたはフェニルで置換された、場合によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルカンである請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
２６．Ｘは直接結合またはメチレンであり、Ｙはエチレン、プロピレンまたはブチレンであり、ＲはＨまたはメチルであり、Ｒ５は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メトキシプロプ− １−イル、１−プロビニル、シクロヘキシル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、シクロヘキシル、２−チエニルおよび２−フリルから選択され、或いは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、スピロシクロヘキサン、スピロシクロヘプタンまたは、式▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊は、１，３−ベンゾジオキソラン環と共通のスピロ炭素原子を表わす）を有する基を表わす請求項２５に記載の方法。
２７．Ｘは直接結合であり、Ｙはプロピレンであり、ＲはＨであり、Ｒ５は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ１３はメチルであり、そしてＲ１４は４−（２−メチルプロピル）フェニルである請求項２６に記載の方法。
２８．Ｒ５が−ＣＯＯＨである請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の方法。
２９．Ｘは直接結合であり、Ｙはプロピレンであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり、Ｒ５は−ＣＯＯＨであり、そしてＲ６は▲数式、化学式、表等があります▼ である式（Ｉ）を有する化合物の（−）型またはその薬学的に許容しうる塩を製造する請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
３０．薬学的に許容しうる塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ −（２−フェニルエチル）アミン塩または１−アダマンチルアミン塩である請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
３１．請求項１８〜３０のいずれか１項に記載の方法によって製造された式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に混合することを含む薬剤組成物の製造法。