JP2540016B2 - ステロイド５α−レダクタ―ゼ阻害物質としてのインド―ル誘導体 - Google Patents

ステロイド５α−レダクタ―ゼ阻害物質としてのインド―ル誘導体

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JP2540016B2 JP5514517A JP51451793A JP2540016B2 JP 2540016 B2 JP2540016 B2 JP 2540016B2 JP 5514517 A JP5514517 A JP 5514517A JP 51451793 A JP51451793 A JP 51451793A JP 2540016 B2 JP2540016 B2 JP 2540016B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ステロイド ５α−レダクターゼ阻害活性
を有するインドール誘導体に関するものである。
より詳細には、本発明はテストステロン−５α−レダ
クターゼ阻害物質としてのインドール類、それらの製造
およびそれらの使用に関するものである。
アンドロゲン群のステロイドホルモンは雌雄の身体的
特徴の相異に関与する。アンドロゲンを産生するすべて
の器官のうち精巣は、これらのホルモンを最大量産生す
る。体内でこれらのホルモンが過剰産生されると、多く
の望ましくない身体的徴候および疾病状態、たとえば尋
常性アクネ、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺
肥大、および男性型禿頭症が生じる。
精巣により分泌される主なアンドロゲンはテストステ
ロンであり、かつそれは雄の血漿中に存在する主要なア
ンドロゲンである。特定の器官、たとえば前立腺および
皮脂腺におけるアンドロゲン活性の主な媒介物質は、５
α−還元アンドロゲンである。従ってテストステロン
は、上記の器官内でテストステロン−５α−レダクター
ゼの作用により局所的に形成される５α−ジヒドロテス
トステロンのプロホルモンである。従って多くの疾病状
態で高められた水準のジヒドロテストステロンが存在す
ることは、テストステロン−５α−レダクターゼ阻害物
質の合成に注目を集めた。
テストステロン−５α−レダクターゼ阻害物質は、ヒ
ト前立腺癌の治療にも有用であろう。
EP−Ａ−0458207は、テストステロン ５α−レダク
ターゼ阻害活性を有するインドール誘導体を開示してい
る。
本発明は次式の化合物：− およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を提供する。
式中の Ｘは、Ｏ、NH、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、直接結合、Ｃ
1−Ｃ4アルキレン、Ｃ2−Ｃ4アルケニレン、またはＣ2
−Ｃ4アルキニレンであり、これらのアルキレン、アル
ケニレンおよびアルキニレンは所望によりＣ1−Ｃ4アル
キルまたはアリールで置換されていてもよく； Ｙはメチレン、Ｃ2−Ｃ6アルキレン（所望によりＯで中
断されていてもよい）、Ｃ2−Ｃ6アルケニレン、または
Ｃ2−Ｃ6アルキニレンであり、これらはすべて所望によ
りＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてよく、またはＹは
次式の基： であり、この式中のｍおよびｎはそれぞれ独立して０お
よび１−５の整数から選ばれ、ただしｍとｎの和は５よ
り大きくはなく、かつｐは２−６の整数であり； ＲはＨ、OH、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4ア
ルコキシであり;R1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立
して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、O
H、ハロ、−CF3、−CO2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−CON
H2、−CONH（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、および−CON（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）2から選ばれ； Ｒ5は−COOH、−COOR7、−CONR8R9またはテトラゾール
−５−イルであり； Ｒ6は次式の基であり：− Ｒ7は生物学的不安定（biolabile）エステル形成基であ
り； Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ1−Ｃ4ア
ルキルから選ばれ； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、OH、ハロ、および
ハロ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から選ばれ； Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、
Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−CO2
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−CONR8R9、−CN、ハロ（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）、アリールおよびヘテロアリールから選
ばれ、これらのアルキルおよびアルコキシ基は、所望に
よりＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−
OH、−CO2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−CONR8R9、−CN、ア
リール、アリールオキシまたはヘテロアリールで置換さ
れていてもよく、かつこれらのアルケニルおよびアルキ
ニル基は所望によりアリールで置換されていてよく、但
し、Ｒ13とＲ14が共にＨであることはなく、 あるいはＲ13とＲ14はそれらが結合している炭素原子と
一緒になって所望によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルカンを表し、このスピロシクロアルカ
ン基およびベンゾ縮合部分は、所望によりＣ1−Ｃ6アル
キル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、
−OH、−CO2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−CONR8R9、−CN、
ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、またはヘテロア
リールで置換されていてもよく、 あるいはＲ13とＲ14はそれらが結合している炭素原子と
一緒にスピロピロリジンまたはスピロピペリジンを表
し、これらは両者は所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2
−Ｃ6アルカノイル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）−、またはアリールカルボニルでＮ−置換さ
れていてもよく； Ｘ、Ｒ13およびＲ14の定義において用いられる“アリー
ル”は、所望によりＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、OH、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ2−Ｃ6アルカンアミ
ド、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、−CO2（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ま
たは−（CH2）qCONR8R9（ここでｑは０または１−４の
整数である）で置換されていてもよいフェニルを意味
し； Ｒ13およびＲ14に定義において用いられる“ヘテロアリ
ール”は、それぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選ばれ
る１−４個の異種原子を含み、かつ所望によりＣ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、OH、またはハロ
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で置換されていてもよい５員また
は６員のヘテロ芳香族基を意味する。
３個以上の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ
基、ならびに４個以上の炭素原子を含むアルケニル、ア
ルカンアミドおよびアルカノイル基は、直鎖または分枝
鎖のいずれであってもよい。
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ードを意味する。
“生物学的不安定エステル形成基”は、インビボで用
意に開裂してＲ5が−COOHである対応する式（Ｉ）の酸
を放出しうるエステルを形成する基を意味するものとし
て、医学の分野で十分に理解されている。多数のこのよ
うなエステル基が、たとえばペニシリンの領域で、また
はアンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害物質系の抗高
血圧薬の場合に周知である。
Ｒ5が−COOR7であり、ここでＲ7はＣ1−Ｃ6アルキル
である式（Ｉ）のエステルは、それ自身がステロイド
５α−レダクターゼ阻害物質であるが、一般にＲ7が生
物学的不安定エステル形成基であるエステルは、経口投
与後にインビボでＲ5が−COOHである対応する式（Ｉ）
の化合物を供給するプロドラッグとして有用である。こ
のようなエステルは、Ｒ5が−COOHである対応する式
（Ｉ）の化合物を製造するための中間体としても有用で
ある。
この目的に対する個々のエステル形成基の適性は、通
常のインビトロまたはインビボ酵素加水分解研究により
強化することができる。
生物学的不安定エステル形成基の例は下記のものであ
る：アルキル、アルカノイルオキシアルキル（それらの
アルキル、シクロアルキルまたはアリール置換誘導体を
含む）、アリールカルボニルオキシアルキル（それらの
アリール置換誘導体を含む）、アリール、アリールアル
キル、インダニルおよびハロアルキル：これらにおいて
アルカノイル基は２−８個の炭素原子を有し、アルキル
基は１−８個の炭素原子を有し、アリールはフェニルま
たはナフチルを意味し、これら両者は所望によりＣ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロで置換さ
れていてもよい。アルキル、アルカノイルおよびアルコ
キシ基は、適宜直鎖または分枝鎖のいずれであってもよ
い。
生理学的不安定エステル形成基の個々の例は下記のも
のである:C1−Ｃ6アルキル（たとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル）、ベンジル、１−（2,2
−ジエチルブチルオキシ）エチル、２−エチルプロピオ
ニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキ
シ）エチル、１−（2,4−ジメチルベンゾイルオキシ）
エチル、α−ベンゾイルオキシベン、１−（ベンゾイル
オキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシ
−１−プロピル、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ
メチル、１−（2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ）
エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェン
プロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、１−または２
−ナフチル、2,4−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチル
フェニル、および５−インダニル。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類には、
それらの適切な酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は無毒性塩類を形成する酸から形成さ
れ、その例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、グリコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスル
ホン酸塩などの塩類である。
適切な塩基塩は無毒性塩類を形成する塩基から形成さ
れ、その例はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マ
グネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、１−アダマン
チルアミン、およびジエタノールアミンの塩類である。
好ましい塩基塩はナトリウム、カリウム、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、および１−ア
ダマンチルアミンの塩類である。
薬剤学的に適切な塩類に関する概説については、ベル
ジ（Berge）ら,J.Pharm.Sci.,66,1−19（1977）を参照
されたい。
本発明の好ましい観点においては、“アリール”は所
望により最高３個の置換基で置換されていてもよいフェ
ニルを意味し、好ましくは所望により１個または２個の
置換基で置換されていてもよいフェニルを意味する。
本発明の他の好ましい観点においては、“ヘテロアリ
ール”はピロリル、フリル、チエリル、イミダゾリル、
チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、またはピラジニルを意味し、それら
はすべて所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシ、ハロ、−OH、またはハロ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）で
置換されていてもよい。
本発明に関する上記の定義において： 好ましくはＸは直接結合またはＣ1−Ｃ4アルキレンで
ある。
より好ましくはＸは直接結合またはメチレンである。
極めて好ましくはＸは直接結合である。
好ましくはＹはＣ1−Ｃ6アルキレンである。
より好ましくはＹはエチレン、プロピレンまたはブチ
レンである。
極めて好ましくはＹはプロピレンである。
好ましくはＲはＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである。
より好ましくはＲはＨまたはメチルである。
極めて好ましくはＲはＨである。
好ましくはＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれＨであ
る。
好ましくはＲ5は−COOHまたは−COOR7であり、ここで
Ｒ7は式（Ｉ）の化合物に関して定めたものである。
より好ましくはＲ5は−COOHまたは−COO（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）である。
さらに、より好ましくはＲ5は−COOHまたは−COOC2H5
である。
極めて好ましくはＲ5は−COOHである。
好ましくはＲ6は であり、式中のＲ10−Ｒ14は式（Ｉ）の化合物に関し
て先に定めたものである。
好ましくはＲ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれＨであ
る。
好ましくはＲ13およびＲ14はそれぞれ独立して、Ｈ、
Ｃ1−Ｃ10アルキル（所望によりＣ1−Ｃ6アルコキシで
置換されていてもよい）、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−
Ｃ8シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールか
ら選ばれ、但し、Ｒ13とＲ14が共にＨであることはな
く、またはＲ13とＲ14はそれらが結合している炭素原子
と一緒になって所望によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ3
−Ｃ8）シクロアルカンを表し、これらは所望により−C
Nまたはアリールで置換されていてもよい。
より好ましくはＲ13およびＲ14はそれぞれ独立して、
Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル（所望によりＣ1−Ｃ6アルコキ
シで置換されていてもよい）、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ
3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル（所望によりＣ1−Ｃ6
アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、またはフェニル
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、チエニルおよびフリルから選
ばれ、但し、Ｒ13とＲ14が共にＨであることはなく、あ
るいはＲ13とＲ14はそれらが結合している炭素原子と一
緒になって所望によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ5−
Ｃ7）シクロアルカンを表し、これらは所望により−CN
またはフェニルで置換されていてもよい。
さらに、より好ましくはＲ13およびＲ14はそれぞれ独
立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、３−メトキシプロパ−１−イル、１−
プロピニル、シクロヘキシル、フェニル、４−メチルフ
ェニル、４−エチルフェニル、４−（ｎ−プロピル）フ
ェニル、４−（２−メチルプロピル）フェニル、3,4−
ジメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ
フェニル、４−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−ベンジルオキシフェニル、シクロヘキシ
ル、２−チエニル、および２−フリルから選ばれ、但
し、Ｒ13とＲ14が共にＨであることはなく、 あるいはＲ13とＲ14はそれらが結合している炭素原子と
一緒になってスピロシクロヘキサン、スピロシクロヘプ
タン、または次式の基：− もしくは を表し、式中の★は1,3−ベンゾジオキソラン環と共通
のスピロ炭素原子を表す。
極めて好ましくはＲ13およびＲ14は両方ともフェニル
であるか、またはＲ13はメチルであり、かつＲ14は４−
（２−メチルプロピル）フェニルである。
式（Ｉ）の化合物は１個もしくは２個以上の非対称炭
素原子および／または１個もしくは２個以上の非芳香族
炭素−炭素二重結合を含む場合があり、従って２種以上
の立体異性体の形で存在する可能性がある。本発明は式
（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体、およびそれらの混
合物を共に包含する。ジアステレオマー、またはシスと
トランス異性体の分離は常法により、たとえば式（Ｉ）
の化合物またはそれらの適切な塩もしくは誘導体の立体
異性体混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたは
H.P.L.C.により行うことができる。式（Ｉ）の化合物の
個々の鏡像異性体も、対応する光学的に純粋な中間体か
ら、または分割により、たとえば適切なキラル支持体を
用いるラセミ体のH.P.L.C.により、またはラセミ体と適
切な光学的に活性な酸もしくは塩基との反応により形成
されたジアステレオマー塩の分別結晶化により調製する
ことができる。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、４−［３−（［２−メ
チル−２−（４−［２−メチルプロピル］フェニル）−
1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）イ
ンドール−１−イル］ブタン酸、およびエチル ４−
［３−（［２−メチル−２−（４−［２−メチルプロピ
ル］フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル］カルボニル）インドール−１−イル］ブタノエー
ト、ならびにそれらの薬剤学的に受容しうる塩類であ
る。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、（−）−４−［３
−（［２−メチル−２−（４−［２−メチルプロピル］
フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カ
ルボニル）インドール−１−イル］ブタン酸、および
（−）−エチル４−［３−（［２−メチル−２−（４−
［２−メチルプロピル］フェニル）−1,3−ベンゾジオ
キソラン−５−イル］カルボニル）インドール−１−イ
ル］ブタノエート、ならびにそれらの薬剤学的に受容し
うる塩類である。
上記の式（Ｉ）の好ましい化合物の製造に用いられる
好ましい中間体は、２−メチル−２−［４−（２−メチ
ルプロピル）フェニル］−1,3−ベンゾジオキソラン−
５−カルボン酸、（−）−２−メチル−２−［４−（２
−メチルプロピル）フェニル］−1,3−ベンゾジオキソ
ラン−５−カルボン酸、およびそれらの（−）−α−メ
チルベンジルアミン塩、３−（［２−メチル−２−（４
−［２−メチルプロピル］フェニル）−1,3−ベンゾジ
オキソラン−５−イル］カルボニル）インドール、およ
び（−）−３−（［２−メチル−２−（４−［２−メチ
ルプロピル］フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−
５−イル］カルボニル）インドールである。
本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は、下記の
方法で製造することができる：− １） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOHであり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物
に関して先に定めたものである化合物は、次式のエステ
ルの開裂により製造することができる：− 式中のＲ15は適切なエステル形成基であり、かつＸ、
Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6は式（Ｉ）の化合物に関
して先に定めたものである。
開裂して対応するカルボン酸を供給しうる多数の適切
なエステル形成基が当業者に知られており、たとえばグ
リーン（T.W.Greene），“Protective Groups in Organ
ic Synthesis"ワイリー・インターサイエンス（1981）
を参照されたい。
Ｒ15が加水分解により除去しうるエステル形成基、た
とえば前記の生物学的不安定エステル形成基、たとえば
Ｃ1−Ｃ6アルキル（すなわちＲ5が−COOR7である式
（Ｉ）の化合物）である場合、加水分解は酸性または塩
基性条件下で、たとえば適切な鉱酸または適切な無機塩
基の水溶液を用いて実施することができる。好ましくは
加水分解は塩基性条件下で実施される。
一般的な方法においては、式（II）のエステルを適切
な塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウムの水
溶液で、適切な有機補助溶剤、たとえばテトラヒドロフ
ランもしくはＣ1−Ｃ6アルカノール（たとえばメタノー
ルまたはエタノール）またはそれらの組み合わせの存在
下に処理する。加水分解は一般に室温ないし還流温度で
実施される。生成物は塩基塩として得られ、これを仕上
げ処理に際して酸性化するこによりカルボン酸に変換す
ることができる。
Ｒ15が還元により除去しうるエステル形成基、たとえ
ばベンジルである場合、還元はたとえば炭素上パラジウ
ムを触媒として用いる接触水素添加により実施すること
ができる。
２） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOHであり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物
に関して先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）にお
いて、Ｒ5が−CONR8R9であり、かつＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9が式（Ｉ）の化合物に関して先
に定めたものである化合物の加水分解により製造するこ
とができる。
加水分解は酸性または塩基性条件下に、たとえば適切
な鉱酸、たとえば塩酸もしくは硫酸、または適切な無機
塩基、たとえば水酸化ナトリウムもしくはカリウムの水
溶液を用いて、室温ないし還流温度で実施することがで
きる。塩基性加水分解条件を採用する場合、生成物は塩
基塩として得られ、これを仕上げ処理に際して酸性化す
ることによりカルボン酸に変換することができる。
３） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOHであり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物
に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物
の加水分解により製造することができる：− 式中のＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4およびＲ6は式（Ｉ）の化
合物に関して先に定めたものであり、かつＲ16はＨまた
はＣ1−Ｃ4アルキルである。
加水分解は酸性または塩基性条件下に、たとえば適切
な酸、たとえば塩酸もしくは酢酸、または適切な無機塩
基、たとえば水酸化ナトリウムもしくはカリウムの水溶
液を用いて、室温ないし還流温度で実施することができ
る。塩基性加水分解条件を採用する場合、生成物は塩基
塩として得られ、これを仕上げ処理に際して酸性化する
ことによりカルボン酸に変換することができる。
４） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOHであり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物
に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物
の加水分解により製造することができる：− 式中のＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4およびＲ6は式（Ｉ）の化
合物に関して先に定めたものである。
加水分解は酸性または塩基性条件下に、たとえば適切
な酸、たとえば塩酸もしくは硫酸、または適切な無機塩
基、たとえば水酸化ナトリウムもしくはカリウムの水溶
液を用いて、室温ないし還流温度で実施することができ
る。塩基性条件を採用する場合、所望により過酸化水素
が存在してもよく、生成物は塩基塩として得られ、これ
を仕上げ処理に際して酸性化することによりカルボン酸
に変換することができる。
５） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOHであり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物
に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物
の加水分解により製造することができる：− 式中のＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4およびＲ6は式（Ｉ）の化
合物に関して先に定めたものであり、かつＲ17とＲ18は
一緒になってエチレンを表し、このエチレンは所望によ
りフェニルまたはＣ1−Ｃ4アルキル（好ましくはメチ
ル）で置換されていてもよい。好ましくはＲ17とＲ18は
一緒になって−CH2C(CH3)2−を表す。
加水分解は適切な酸、たとえば塩酸の水溶液を用い
て、室温ないし還流温度で実施することができる。
６） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−CONH2であり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物
は、式（IV）において、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、および
Ｒ6が式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたものである
化合物の部分加水分解により製造することができる。加
水分解は濃硫酸を用いて、０℃ないし室温で実施するこ
とができる。
７） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOR7であり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6、およびＲ7が式（Ｉ）の化
合物に関して先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）
において、Ｒ5が−COOHであり、かつＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−
Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物に関して先に定めた
ものである化合物を、式R7OHのアルコール（式中のＲ7
はこの方法に関して先に定めたものである）でエステル
化することにより製造することができる。
この反応は典型的なエステル化条件下で、たとえば過
剰の上記アルコールを用いて、酸触媒作用により、たと
えば硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸により、室温な
いし還流温度で実施することができる。反応に際して生
成した水は共沸蒸留により、または脱水剤もしくは分子
ふるいを用いて除去することができる。
エステル化は上記の酸とアルコールを脱水剤、たとえ
ばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジエチルアゾ
ジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンの存在下
で反応させることによっても実施しうる（ミツノブ（O.
Mitsunobu）,Synthesis,1981,1を参照されたい）。
あるいはエステル化は、まず上記カルボン酸の活性エ
ステルまたはイミダゾリド誘導体を形成し、次いでこの
活性エステルまたはイミダゾリドをその場で式R7OHのア
ルコールと反応させることによっても実施しうる。活性
エステルは、カルボン酸と１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを適切な脱水剤、たとえば１−（３−N,N−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存
在下で、適切な溶剤、たとえばジクロロメタン中におい
て、室温で反応させることにより形成しうる。イミダゾ
リドは、カルボン酸と1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルを適切な溶剤、たとえばジクロロメタン中において、
室温で反応させることにより形成しうる。
８） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOR7であり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が式（Ｉ）の化合
物に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合
物：− （式中のＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4およびＲ6は式（Ｉ）の
化合物に関して先に定めたものであり、かつＺ1は脱離
基、たとえばクロロまたはブロモである）を、式R7OHの
アルコール（式中のＲ7はこの方法に関して先に定めた
ものである）と反応させることにより製造することがで
きる。
この反応は酸受容体、たとえばピリジンの存在下で、
適切な溶剤、たとえばジクロロメタン中において、０℃
ないし室温で実施しうる。
９） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOR7であり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が式（Ｉ）の化合
物に関して先に定めたものである化合物は、式（Ｉ）に
おいてＲ5が−COOHであり、かつＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−
Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物に関して先に定めた
ものである化合物の塩基塩（すなわちカルボキシレート
塩基塩）を、式R7Z2の化合物（式中のＲ7は式（Ｉ）の
化合物に関して先に定めたものであり、Ｚ2は適切な脱
離基、たとえばハロ、好ましくはブロモもしくはヨー
ド、またはｐ−トルエンスルホニルオキシである）と反
応させることにより製造することができる。この方法に
用いる好ましい式（Ｉ）の化合物の塩基塩には、ナトリ
ウム塩およびカリウム塩が含まれる。この反応は適切な
溶剤、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒド
ロフラン中において、室温ないし還流温度で実施しう
る。
10） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−CONR8R9であり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9が式（Ｉ）
の化合物に関して先に定めたものである化合物は、式
（Ｉ）において、Ｒ5が−COOHであり、かつＸ、Ｙ、
Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物に関して
先に定めたものである化合物と、式R8R9NHのアミン（式
中のＲ8およびＲ9はこの方法に関して先に定めたもので
ある）を、脱水剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下で反応させることにより製造することが
できる。この反応は適切な有機溶剤、たとえばジクロロ
メタン中において、室温ないし還流温度で実施しうる。
あるいはこの反応は、まず上記カルボン酸の活性エス
テルまたはイミダゾリド誘導体を形成し、次いでこの活
性エステルまたはイミダゾリドをその場で式R8R9NHのア
ミンと反応させることによっても実施しうる。活性エス
テルまたはイミダゾリドの製造に適した処理法は方法
（７）に記載されている。
11） 式（Ｉ）において、Ｒ10が−CONR8R9であり、か
つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9が式
（Ｉ）の化合物に関して先に定めたものである化合物
は、式（IV）において、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6お
よびＺ1が式（IV）の化合物に関して先に定めたもので
ある化合物を、式R8R9NHのアミン（式中のＲ8およびＲ9
はこの方法に関して先に定めたものである）と反応させ
ることにより製造することができる。この反応は酸受容
体、たとえばピリジンの存在下で、適切な溶剤、たとえ
ばジクロロメタン中において、０℃ないし室温で実施し
うる。
12） 式（Ｉ）において、Ｒ10が−CONR8R9であり、か
つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9が式
（Ｉ）の化合物に関して先に定めたものである化合物
は、式（II）において、Ｒ15が適切なエステル形成基、
たとえば先に定めた生物学的不安定エステル形成基、た
とえばＣ1−Ｃ6アルキル（すなわち、Ｒ5が−COOR7であ
る式（Ｉ）の化合物）またはｐ−ニトロフェニルであ
り、かつＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）
の化合物に関して先に定めたものである化合物を、式R8
R9NHのアミン（式中のＲ8およびＲ9はこの方法に関して
先に定めたものである）と反応させることにより製造す
ることができる。この反応は、適切な溶剤、たとえばＣ
1−Ｃ4アルカノール中において、室温ないし還流温度で
実施しうる。この反応は通常は過剰のアミンを用いて、
密閉反応器内で実施される。
13） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOHまたは−CONR8R9
であり、Ｘが直接結合、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ2−Ｃ4
アルケニレン、またはＣ2−Ｃ4アルキニレンであり、こ
れらのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが
所望によりＣ1−Ｃ4アルキルまたはアリールで置換され
ていてもよく、かつＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8お
よびＲ9が式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたもので
ある化合物は、次式の化合物の加水分解により製造する
ことができる：− 式中のＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4およびＲ6はこの方法に関
して先に定めたものであり、Ｒ20およびＲ21はそれぞれ
Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、または一緒になった場合に
はＣ2−Ｃ3アルキレンを表し、このアルキレンは所望に
よりＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよく、かつＲ
19は適宜−OH、−OR22（ここでＲ22は加水分解によって
除去しうる適切なエステル形成基、たとえば先に定めた
生物学的不安定エステル形成基、たとえばＣ1−Ｃ6アル
キルである）またはNR8R9（式中のＲ8およびＲ9はこの
方法に関して先に定めたものである）である。加水分解
は適切な酸、たとえば塩酸またはｐ−トルエンスルホン
酸を用いて、水の存在下で実施することができる。
式（VII）の化合物は、まず対応する式（VIII）の化
合物のケタール（Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4およびＲ6はこ
の方法に関して先に定めたものである）を酸性条件下で
の適宜なアルコールとの反応により製造し（たとえばグ
リーン（T.W.Greene），“Protective Groups in Organ
ic Synthesis",ワイリー・インターサイエンス（1981）
を参照されたい）、次いでこのケタールを方法（14）に
式（VIII）の化合物のアルキル化に関して述べたものと
同様な方法でＮ−アルキル化することにより製造しう
る。
14） すべての式（Ｉ）の化合物（Ｘ、Ｙ、Ｒ、および
Ｒ1−Ｒ6は式（Ｉ）の化合物に関して関に定めたもので
ある）は、次式の化合物の塩基塩（すなわちＮ−脱プロ
トン形）：− （式中のＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6は式（Ｉ）
の化合物に関して先に定めたものである）を、式Ｚ3−
Ｙ−COOR7、Ｚ3−Ｙ−CONR8R9の化合物、または式Ｚ3−
Ｙ−COOHの化合物の塩基塩（これらにおいてＹ、Ｒ7、
Ｒ8およびＲ9は式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたも
のであり、かつＺ3は脱離基、たとえばハロ、好ましく
はクロロ、ブロモもしくはヨード、メタンスルホニルオ
キシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）をア
ルキル化することにより製造しうる。好ましい式Ｚ3−
Ｙ−COOHの化合物の塩基塩には、アルカリ金属塩および
アルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリ
ウム塩が含まれる。好ましい式（VIII）の化合物の塩基
塩には、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩および
カリウム塩が含まれる。
この反応は、まず式（VIII）の化合物を適切な塩基、
たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムで脱プロ
トン化し、次いで得られたアニオンを必要に応じて式Ｚ
3−Ｙ−COOR7、Ｚ3−Ｙ−CONR8R9の化合物、または式Ｚ
3−Ｙ−COOHの化合物の塩基塩と反応させることにより
実施しうる。こ応は適切な溶剤、たとえばN,N−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは２−ブタノ
ン中において、０℃ないし還流温度で実施しうる。
あるいはこの反応は相転移条件下で実施することがで
き、その場合適切な塩基は水酸化ナトリウムまたはカリ
ウムである。
生成物は塩基塩として得られ、Ｒ5が−COOHである式
（Ｉ）の化合物が必要である場合には、これを仕上げ処
理に際して酸性化することによりカルボン酸に変換する
ことができる。
15） 式（Ｉ）において、Ｘが直接結合、Ｃ1−Ｃ4アル
キレン、Ｃ2−Ｃ4アルケニレン、またはＣ2−Ｃ4アルキ
ニレンであり、これらのアルキレン、アルケニレンおよ
びアルキニレンが所望によりＣ1−Ｃ4アルキルまたはア
リールで置換されていてもよく、かつＹ、Ｒ、およびＲ
1−Ｒ6が式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたものであ
る化合物は、次式のインドール：− もしくはＲがOHである場合はそれらの塩基塩、または次
式のインドールの塩基塩：− （これらの式中のＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ9は式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたものであ
る）を、次式の化合物：− R6XCOZ4 ……（XI） （式中のＸおよびＲ6はこの方法に関して先に定めたも
のであり、Ｚ4は脱離基、たとえばハロ、好ましくはク
ロロである）で、ＲがOHでない場合はルイス酸の存在下
に、またＲがOHである場合は所望によりルイス酸の存在
下に、アシル化することにより製造しうる。適切なルイ
ス酸には、塩化アルミニウムおよび塩化ジエチルアルミ
ニウムが含まれる。
この反応は、適切な溶剤、たとえばトルエン中におい
て、室温ないし還流温度で実施しうる。
好ましい式（Ｘ）のインドールの塩基塩には、アルカ
リ金属塩およびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウ
ム塩およびカリウム塩が含まれる。
生成物は塩基塩として得られ、Ｒ5が−COOHである式
（Ｉ）の化合物が必要である場合には、これを仕上げ処
理に際して酸性化することによりカルボン酸に変換する
ことができる。
ＲがOHである式（Ｉ）の化合物が必要である場合に
は、式（IX）のインドールまたは式（Ｘ）のインドール
の塩基塩をまず１当量の適切な塩基、たとえば水酸化カ
ルシウムで処理して、エノラート塩を形成し、次いでこ
れを式（XI）の化合物で、所望によりルイス酸の存在下
にアシル化すべきである。仕上げ処理に酸性化段階を採
用することによって、ＲがOHである式（Ｉ）の化合物が
得られる。
16） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOHであり、Ｘが
Ｏ、NH、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、直接結合、またはＣ
1−Ｃ4アルキレンであり、このアルキレンが所望により
Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはアリールで置換されていてもよ
く、かつＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）
の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式
の化合物の酸化的開裂により製造することができる：− 式中のＺ5は−CH＝CH2、−CH＝CHであり、かつＸ、Ｒ、
Ｒ1−Ｒ4およびＲ6はこの方法に関して先に定めたもの
である。
この反応はオゾン分解により、または過マンガン酸カ
リウム水溶液を用いる処理により実施することができ
る。
17） 式（Ｉ）において、ＸがＯであり、Ｒ5が−COOR7
またはCONR8R9であり、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8およびＲ9が式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたも
のである化合物は、次式の化合物：− （式中のＹ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はこの
方法に関して先に定めたものである）を次式の化合物：
− R6OH ‥‥（XIV） （式中のＲ6はこの方法に関して先に定めたものであ
る）でエステル化することにより製造しうる。方法
（７）に記載したいずれかと同様なエステル化法を採用
することができる。
18） 式（Ｉ）において、Ｘ、Ｙ、Ｒ、およびＲ1−Ｒ6
が方法（17）の式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたも
のである化合物は、次式の化合物：− （式中のＹ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はこの
方法に関して先に定めたものであり、Ｚ6は脱離基、た
とえばクロロまたはブロモである）を、式（XIV）の化
合物（式中Ｒ6はこの方法に関して先に定めたものであ
る）と反応させることにより製造しうる。
この反応は酸受容体、たとえばピリジンの存在下に、
かつ適切な溶剤、たとえばジクロロメタン中において、
０℃ないし室温で実施することができる。
19） 式（Ｉ）において、ＸがNHまたはＮ（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル）であり、Ｒ5が−COOR7または−CONR8R9であ
り、かつＹ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が
式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたものである化合物
は、式（XIII）において、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8
およびＲ9はこの方法に関して先に定めたものである化
合物は、次式のアミン：− （ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル）NHR6 ‥‥（XVI） （式中のＲ6はこの方法に関して先に定めたものであ
る）と反応させることにより製造しうる。
この反応は適切な脱水剤、たとえばジシクロヘキシル
カルボジイミドの存在下に、適切な有機溶剤、たとえば
ジクロロメタン中において、室温ないし還流温度で実施
することができる。
あるいはこの反応は、まず上記カルボン酸の活性エス
テルまたはイミダゾリド誘導体を形成し、次いでこの活
性エステルまたはイミダゾリドをその場でアミンと反応
させることにより実施しうる。活性エステルまたはイミ
ダゾリドの形成に適した処理法は、方法（７）に記載さ
れている。
20） 式（Ｉ）において、Ｘ、Ｙ、Ｒ、およびＲ1−Ｒ6
が方法（19）の式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたも
のである化合物は、式（XV）において、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−
Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9がこの方法に関して先に定めた
ものであり、かつＺ6が式（XV）の化合物に関して先に
定めたものである化合物を、式（XVI）のアミン（Ｒ6は
この方法に関して先に定めたものである）と反応させる
ことにより製造しうる。この反応は酸受容体、たとえば
ピリジンの存在下に、かつ適切な溶剤、たとえばジクロ
ロメタン中において、０℃ないし室温で実施することが
できる。
21） 式（Ｉ）において、ＸがNHまたはＮ（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル）であり、Ｒ5が−COOHまたは−CONR8R9であり、
かつＹ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8およびＲ9が式（Ｉ）
の化合物に関して先に定めたものである化合物は、次式
の化合物：− またはその塩基塩（式中のＹ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、Ｒ8およ
びＲ9はこの方法に関して先に定めたものであり、Ｒ23
は適切なエステル形成基、たとえばＣ1−Ｃ4アルキルま
たはｐ−ニトロフェニルである）を、式（XVI）のアミ
ン（Ｒ6はこの方法に関して先に定めたものである）と
反応させることにより製造しうる。
この反応は適切な溶剤、たとえばＣ1−Ｃ4アルカノー
ル中において、室温ないし還流温度で実施することがで
きる。
22） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOHであり、かつ
Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物
に関して先に定めたものである化合物は、次式の化合物
の酸化により製造することができる：− 式中のＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6はこの方法に
関して先に定めたものである。この目的に適した酸化剤
はピリジン中の三酸化クロムである。
23） 式（Ｉ）において、Ｒ5が−COOHであり、Ｘが直
鎖結合であり、かつＹ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が式
（Ｉ）の化合物に関して先に定めたものである化合物
は、次式の化合物：− もしくは またはその塩基塩の酸化により製造することができる。
式中のＲ24はＨまたはOHであり、かつＹ、Ｒ、Ｒ1−
Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物に関して先に定めた
ものである。この目的に適した酸化剤は三酸化クロム−
ピリジンコンプレックスである。
あるいは酸化は式（XX）においてＲ24がＨである化合
物につき、2,3−ジクロロ5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾ
キノン（DDQ）を酸化剤として用いて実施することもで
きる。
あるいは酸化は式（XX）においてＲ24がOHである化合
物につき、二酸化マンガンを酸化剤として用いて、また
はスウェルン（Swern）酸化反応の条件下に実施するこ
ともできる。
Ｒ24がＨである式（XIX）または（XX）の出発原料
は、対応する1H−インドール−３−マグネシウムハライ
ド誘導体を、次式の化合物：− R6CH2Z7 ‥‥（XXI） （式中のＲ6はこの方法に関して先に定めたものであ
り、Ｚ7はハロ、好ましくはクロロまたはブロモであ
る）と反応させ、次いでこのインドール方法（14）に記
載したものと同様な処理法でＮ−アルキル化することに
より製造しうる。
Ｒ24がOHである式（XIX）または（XX）の出発原料
は、対応する1H−インドール−３−マグネシウムハライ
ド誘導体を、次式の化合物：− R6CHO ‥‥（XXII） （式中のＲ6はこの方法に関して先に定めたものであ
る）と反応させ、次いでこのインドール方法（14）に記
載したものと同様な処理法でＮ−アルキル化することに
より製造しうる。
24） 式（Ｉ）において、Ｘが所望によりＣ1−Ｃ4アル
キルまたはアリールで置換されていてもよいＣ2−Ｃ4ア
ルキレンであり、かつＹ、Ｒ、Ｒ1−Ｒ4、およびＲ6が
式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたものである化合物
は、式（Ｉ）において、ＸがＣ2−Ｃ4アルケニレンまた
はＣ2−Ｃ4アルキニレンであり、これらのアルケニレン
またはアルキニレンが所望によりＣ1−Ｃ4アルキルまた
はアリールで置換されていてもよく、かつＹ、Ｒ、Ｒ1
−Ｒ4、およびＲ6が式（Ｉ）の化合物に関して先に定め
たものである化合物に関して先に定めたものである化合
物の還元により製造することができる。
この還元は水素を用いて、適切な触媒、たとえば炭素
上パラジウム存在下に、適切な溶剤、たとえばエタノー
ルまたは酢酸エチル中において、室温ないし還流温度お
よび１−５気圧の圧力で実施することができる。
25） 式（Ｉ）において、Ｘ、Ｙ、Ｒ、およびＲ1−Ｒ6
が式（Ｉ）の化合物に関して先に定めたものである化合
物は、次式の化合物：− （式中のＸ、Ｙ、Ｒ、およびＲ1−Ｒ5はこの方法に関し
て先に定めたものであり、Ｒ25は であり、これらの式中のＲ10、Ｒ11およびＲ12は式
（Ｉ）の化合物に関して先に定めたものである）から、
下記の化合物との反応により製造することができる：− ａ） 次式の化合物：− R13R14C［Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）］2 ‥‥（XXIV） 式中のＲ13およびＲ14は式（Ｉ）の化合物に関して定め
たものである。一般的な処理法においては、ケタールま
たはアセタール（XXIV）および式（XXIII）の化合物を
一緒に、適切な有機溶剤、たとえばトルエン中で、触媒
量の適切な酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の存在
下に加熱する。好ましくはジメチルケタールまたはアセ
タールを用い、ディーン−スターク装置内で反応を実施
する； ｂ） 次式の化合物：− R13R14CCl2 ‥‥（XXV） 式中のＲ13およびＲ14は式（Ｉ）の化合物に関して先に
定めたものである。一般的な処理法においては、式（XX
III）および式（XXV）の化合物を一緒に溶剤の不在下で
約150℃に加熱して生成物を得る； ｃ） 次式の化合物：− R13R14C［Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）］2 ‥‥（XXVI） 式中のＲ13およびＲ14は式（Ｉ）の化合物に関して先に
定めたものである。（XXVI）中の好ましいＣ1−Ｃ4アル
キル基はメチルである。一般的な処理法においては、式
（XXIII）および式（XXVI）の化合物を一緒に、適切な
有機溶剤、たとえばトルエン中で、水銀（II）触媒法に
より、たとえば塩化水銀（II）を用いて加熱する； ｄ） 次式の化合物：− R13R14C＝（ＯまたはＳ） ‥‥（XXVII） 式中のＲ13およびＲ14は式（Ｉ）の化合物に関して先に
定めたものである。一般的な処理法においては、式（XX
III）および式（XXVII）の化合物を一緒に、適切な有機
溶剤、たとえばトルエン中で、適切な触媒量、たとえば
塩酸または硫酸の存在下に、好ましくはディーン−スタ
ーク装置内で加熱還流する； ｅ） 次式の化合物：− R13R14C＝Ｎ2 ‥‥（XXVIII） 式中のＲ13およびＲ14は式（Ｉ）の化合物に関して定め
たものである。この反応は一般に、適切な非プロトン有
機溶剤、たとえばジクロロメタン中で、室温において次
亜塩素酸ｔ−ブチルの存在下に実施される。式（XXVII
I）の化合物は対応するヒドラゾン誘導体から酸化によ
り製造することができる；あるいは ｆ） 式（Ｉ）において、Ｒ6中のＲ13およびＲ14のう
ち少なくとも一方が、またはＲ13とＲ14がそれらの結合
している炭素原子と一緒になってスピロ基を表す場合は
そのスピロ基が1,3−ベンンゾオキソラン環に結合して
いる位置に対してα位置に水素原子を有する化合物につ
いては、次式の化合物のエノールエーテル誘導体：− R13R14C＝Ｏ ‥‥（XXVIIA） 式中のＲ13およびＲ14はこの処理法（ｆ）に関して定め
たものである。反応は一般に、適切な有機溶剤、たとえ
ばトルエン中で、酸触媒、たとえばｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸または硫酸の存在下に、室温ないし溶剤の還
流温度において実施される。この処理法（ｆ）に用いる
のに適したエノールエーテル誘導体は、式（XXVIIA）の
化合物から、酸触媒、たとえばｐ−トルエンスルホン酸
の存在下に、適切なトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）オルトホ
ルメート、たとえばトリメチル−オルトホルメートと反
応させることにより誘導される。
式（Ｉ）においてＲ5が−COOHである化合物を製造す
るためには、方法（25）（ａ）−（ｆ）のいずれかを、
式（XXIII）においてＲ5が−COOHである化合物の適切な
塩基塩、たとえばナトリウム塩、すなわちカルボキシレ
ート塩を使用し、次いで仕上げ処理に際して酸性化段階
を採用することによっても実施しうる。
式（XXIII）の出発原料は、式（Ｉ）においてＲ13お
よびＲ14の両方がフェニルであり、その他のＲ6ならび
にＸ、Ｙ、Ｒ、およびＲ1−Ｒ5が式（Ｉ）の化合物につ
き定めたものである化合物の酸性加水分解により製造す
ることができる。一般的な処理法においては、加水分解
は酢酸水溶液を用いて実施され、反応物は加熱還流され
る。
上記の反応、および上記の方法に用いた新規な出発原
料の製造方法はすべて常法であり、それらの実施または
製造に適した試薬および反応条件、ならびに目的生成物
の単離方法は、前記文献ならびに本明細書の実施例およ
び製造例を参照することにより当業者には周知であろ
う。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類は、式
（Ｉ）の化合物の溶液および目的とする酸または塩基を
適宜混和することによって容易に調製しうる。塩類から
溶液から沈殿し、濾過により採取するか、または溶剤の
蒸発により採取することができる。
式（Ｉ）の化合物はステロイド ５α−レダクターゼ
阻害物質であり、従ってそれらは尋常性アクネ、脱毛
症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、および男性
型禿頭症などの疾病または状態の治療または予防処置に
有用である。
特定の式（Ｉ）の化合物は、ヒト前立腺癌の処置にも
有用である。
式（Ｉ）の化合物をインビトロでステロイド ５α−
レダクターゼ阻害活性につき、ヒトまたはラットから得
た前立腺組織を用いて下記により試験することができ
る：− （ｉ） 式（Ｉ）の化合物をそれらがラットステロイド
５α−レダクターゼを阻害する効力につき、雄ラット
から得た腹側前立腺組織を用いて試験することができ
る。ラット前立腺５α−レダクターゼに対する阻害効力
を測定する際には下記の方法を用いた：− ラット前立腺を小片に刻んだ。この組織を緩衝液Ａ
（20mMリン酸ナトリウム緩衝液,pH6.5,0.32Mの蔗糖およ
び1mMのジチオトレイトールを含有する）中でブリンク
マン・ポリトロン（Brinkman Polytron）（キネマチ
カ，ルーツェルン社）によりホモジナイズし、次いでモ
ーター駆動式（1000rpm）ポッター・エルベージェム（P
otter Elvehjem）（テフロン対ガラス）ホモジナイザー
によりホモジナイズした。105,000Gで60分間遠心分離す
ることにより前立腺粒子を得た。このペレットを４容量
の緩衝液Ａ中で洗浄し、105,000Gで遠心分離した。得ら
れたペレットを上記のモーター駆動式ポッター・エルベ
ジェムホモジナイザーにより緩衝液Ａ（最初に用いた前
立腺組織のグラム当たり1ml）に分散させた。この粒子
懸濁液を1ml試料として−70℃に保存した。
下記の成分を緩衝液Ｂ（40mMリン酸ナトリウム緩衝
液,pH6.5）に溶解したものを試験管に添加した:500μｌ
の［3Ｈ］−テストステロン（１μCi,1nmol;デュポン,N
ENリサーチ・プロダクツ，英国スティーベネージ）、10
0μｌの0.5mM NADPH、５μｌのジメチルスルホキシドに
溶解した式（Ｉ）の化合物、および最終反応容量1mlと
なる量の緩衝液Ｂ。この混合物を37℃に加温し、アリコ
ートの前立腺粒子懸濁液の添加により反応を開始した。
反応混合物を37℃で30分間インキュベートし、次いでそ
れぞれ20μｇのテストステロンおよび５α−ジヒドロテ
ストステロンをキャリヤーとして含有する酢酸エチル2m
lを激しく撹拌しながら添加することにより反応停止し
た。2000Gで10分間の遠心分離により水相と有機相を分
離した。有機相を第２の試験管に移し、窒素下に蒸発乾
固させた。残渣を50-80μｌの無水エタノールに溶解
し、シリカゲル60 F254 TLCプレート（エー・メルク、
ドイツ国ダクムシュタット）上にスポットし、クロロホ
ルム：アセトン（185:15）中で展開した。
基質（テストステロン）および産物（５α−ジヒドロ
テストステロン）のバンド中の放射性化学物質含量をRI
TAラジオTLCアナライザー（レイテスト・インスツルメ
ンツ社、英国シェフィールド）により測定した。５α−
ジヒドロテストステロンに転化された放射性標識回収率
を計算し、酵素活性の判定に用いた。インキュベーショ
ンはすべて、15％以下の基質（テストステロン）が産物
に転化されるように行われた。
一定の範囲の阻害物質濃度につき実験的に得られたデ
ータをＳ字形用量応答曲線にコンピューターフィッティ
ングさせ、５α−レダクターゼ活性を50％阻害する化合
物濃度（IC50）をSIGFITプログラムにより計算した（デ
・リーン、マンソンおよびロバード（De Lean,A.,Munso
n,P.J.,Rodbard,D.）,American Journal of Physiolog
y,235,E97（1978））。
（ii） 式（Ｉ）の化合物をそれらがヒトステロイド
５α−レダクターゼを阻害する効力につき、増殖性ヒト
前立腺から得た組織を用いて試験することができる。ヒ
ト前立腺５α−レダクターゼに対する阻害効力を測定す
る際には下記の方法を用いた：− 凍結したヒト前立腺組織を液体窒素中で鋼製の乳鉢と
乳棒により粉砕した。この粉砕した組織を４容量の緩衝
液Ａ（20mMリン酸ナトリウム緩衝液,pH6.5,0.32Mの蔗
糖、1mMのジチオトレイトール、および50μＭのNADPHを
含有する）中でウルトラ−タラックス（Ultra-Turrax）
（ジャンケ・アンド・クンケル社、ドイツ国スタウフェ
ン i.BR.）によりホモジナイズした。ホモジェネート
を500Gで５分間遠心分離して組織の大型粒子を除去し、
次いで上清液を100,000Gで１時間遠心分離した。得られ
たペレットをウルトラ−タラックスホモジナイザーによ
り緩衝液Ａ（最初に用いた前立腺組織のグラム当たり1m
l）に分散させた。次いでこの粒子調製物を２層のガー
ゼで濾過し、濾液を1ml試料として−70℃に保存した。
下記の成分を緩衝液Ｂ（20mMクエン酸リン酸緩衝液,p
H5.2）に溶解したものを試験管に添加した:500μｌの［
3Ｈ］−テストステロン（１μCi,1nmol;デュポン,NENリ
サーチ・プロダクツ，英国スティーベネージ）、100μ
ｌのNADPH再生糸（5mMのNADPH、5mMのグルコース ６−
ホスフェート、５単位/mlのグルコース ６−ホスフェ
ートデヒドロゲナーゼ）、５μｌのジメチルスルホキシ
ドに溶解した式（Ｉ）の化合物、および最終反応容量1m
lとなる量の緩衝液Ｂ。この混合物を37℃に加温し、ア
リコートの前立腺粒子懸濁液の添加により反応を開始し
た。反応混合物を37℃で30分間インキュベートし、次い
でそれぞれ20μｇのテストステロンおよび５α−ジヒド
ロテストステロンをキャリヤーとして含有する酢酸エチ
ル2mlを激しく撹拌しながら添加することにより反応停
止した。2000Gで10分間の遠心分離により水相と有機相
を分離した。有機相を第２の試験管に移し、窒素下に蒸
発乾固させた。残渣を50-80μｌの無水エタノールに溶
解し、シリカゲル60 F254 TLCプレート（エー・メル
ク、ドイツ国ダルムシュタット）上にスポットし、クロ
ロホルム：アセトン（185:15）中で展開した。
基質（テストステロン）および産物（５α−ジヒドロ
テストステロン）のバンド中の放射性化学物質含量をRI
TAラジオTLCアナライザー（レイテスト・インスツルメ
ンツ社、英国シェフィールド）により測定した。５α−
ジヒドロテストステロンに転化された放射性標識回収率
を計算し、酵素活性の判定に用いた。インキュベーショ
ンはすべて、15％以下の基質（テストステロン）が産物
に転化されるように行われた。
一定の範囲の阻害物質濃度につき実験的に得られたデ
ータをＳ字形用量応答曲線にコンピューターフィッティ
ングさせ、５α−レダクターゼ活性を50％阻害する化合
物濃度（IC50）をSIGFITプログラムにより計算した（デ
・リーン、マンソンおよびロバード（De Lean,A.,Munso
n,P.J.,Rodbard,D.）,American Journal of Physiolog
y,235,E97（1978））。
式（Ｉ）の化合物をヒト前立腺癌においてステロイド
５α−レダクターゼ活性を阻害する効率につき、細胞
系統DU145およびHPC36Mを用いて試験することできる。
５α−レダクターゼに対する阻害効力を測定する際には
下記の方法を用いた：− ヒト前立腺癌細胞系統を、５％の血清を含有するダル
ベッコの改良イーグル培地（DMEM）中で増殖させた。細
胞を培地から遠心分離により採取し、無血清DMEMで洗浄
し、５−10×106細胞/mlで無血清培地に懸濁させた。
下記の成分を試験管に添加した：エタノールに溶解し
た［3Ｈ］−テストステロン10μｌ（１μCi,20pmol）
（デュポン,NENリサーチ・プロダクツ，英国スティーベ
ネージ）、および式（Ｉ）の化合物のエタノール溶液５
μｌ。エタノールを窒素下に蒸発させ、テストステロン
およびこの化合物0.25μmolのNADPHを含有する無血清培
地0.25mlに再溶解した。この混合物を37℃に加温し、0.
25mlの細胞懸濁液（1.2-2.5×106細胞）の添加により反
応を開始した。反応混合物を37℃で２時間インキュベー
トし、次いでそれぞれ20μｇのテストステロンおよび５
α−ジヒドロテストステロンをキャリヤーとして含有す
る酢酸エチル1.5mlを激しく撹拌しながら添加すること
により反応停止した。2000Gで10分間の遠心分離により
水相と有機相を分離した。テストステロンおよびその代
謝産物を含有する有機相を第２の試験管に移し、窒素下
に蒸発乾固させた。残渣を50-80μｌの無水エタノール
に溶解し、シリカゲル60 F254 TLCプレート（エー・メ
ルク、ドイツ国ダルムシュタット）上にスポットし、ジ
クロロメタン：アセトン（185:15）中で展開した。
基質（テストステロン）および産物（５α−ジヒドロ
テストステロン）のバンド中の放射性化学物質含量をRI
TAラジオTLCアナライザー（レイテスト・インスツルメ
ンツ社、英国シェフィールド）により測定した。５α−
ジヒドロテストステロンに転化された放射性標識回収率
を計算し、酵素活性の判定に用いた。インキュベーショ
ンはすべて、15％以下の基質（テストステロン）が産物
に転化されるように行われた。
一定の範囲の阻害物質濃度につき実験的に得られたデ
ータをＳ字形用量応答曲線にコンピューターフィッティ
ングさせ、５α−レダクターゼ活性を50％低下させる合
物濃度（IC50）をSIGFITプログラムにより計算した（デ
・リーン、マンソンおよびロバード（De Lean,A.,Munso
n,P.J.,Rodbard,D.）,American Journal of Physiolog
y,235,E97（1978））。
ヒトに用いるためには、式（Ｉ）の化合物を単独で投
与することができるが、一般的には意図する投与経路お
よび標準的薬剤実務に関連して選ばれた薬剤キャリヤー
との混合物として投与されるであろう。たとえばそれら
はデンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の
形で、または単独で、もしくは賦形剤と混合してカプセ
ル剤もしくは卵形錠剤中において、または矯味矯臭剤も
しくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸
濁剤の形で、経口投与することができる。それらはたと
えば非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、または皮下
に注射することができる。非経口投与のためには、それ
らは無菌水溶液の形で用いるのが最良であり、それは他
の物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに充分な塩
類またはグルコースを含有しうる。
患者（ヒト）に経口および非経口投与するためには、
式（Ｉ）の化合物の１日投与量は0.01-20mg/kg（１回量
または分割量として）、好ましくは0.1-10mg/kgであ
り、ただしこれはヒト前立腺癌の処置以外の場合であっ
て、この場合は最高20mg/kgの用量を用いることができ
る。従って本化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜１
回に１個または２個以上を投与するために5mg-0.5gの有
効化合物を含有するであろう。いずれにしろ医師が個々
の患者に最適な実際の用量を決定し、それはその患者の
年齢、体重および反応に応じて異なるであろう。上記の
用量は平均的な場合の例示であり；もちろんこれより高
いかまたは低い用量範囲が有益である個々の場合もあ
り、それらも本発明の範囲に含まれる。
あるいは式（Ｉ）の化合物を坐剤もしくはペッサリー
の形で投与することができ、またはそれらを局所的にロ
ーション剤、液剤、クリーム剤、軟膏もしくは散布剤の
形で投与することもできる。たとえばそれらをポリエチ
レングリコールもしくは流動パラフィンの水性エマルジ
ョンからなるクリーム剤に含有させることができ；また
はそれらを１−10％の濃度で、白色ろうもしくは白色ワ
セリン基剤ならびに必要な安定剤および防腐剤からなる
軟膏に含有させるさせることができる。
式（Ｉ）の化合物は、特に良性前立腺肥大の治療また
は予防処置のために、α−アンタゴニスト（たとえばプ
ラゾシンまたはドキサゾシン）、抗アンドロゲン物質
（たとえばフルタミド）、またはアロマターゼ阻害物質
（たとえばアタメスタン）と共に投与してもよい。
従って本発明はさらに下記を提供する：− ｉ） 式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容
しうる塩類、および薬剤学的に受容しうる希釈剤または
キヤリヤーを含む薬剤組成物； ii） 薬剤として使用される式（Ｉ）の化合物またはそ
れらの薬剤学的に受容しうる塩類もしくは組成物； iii） 式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受
容しうる塩類もしくは組成物を、ステロイド ５α−レ
ダクターゼ阻害のための薬剤の製造に使用する用途； iv） 式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容
しうる塩類もしくは組成物を、尋常性アクネ、脱毛症、
脂漏症、女性多毛症、良性前立腺肥大、男性型禿頭症ま
たはヒト前立腺癌の治療または予防処置のための薬剤の
製造に使用する用途； ｖ） ステロイド ５α−レダクターゼ阻害のためにヒ
トを処置する方法であって、該ヒトを有効量の式（Ｉ）
の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類もし
くは組成物により処置する方法； vi） 尋常性アクネ、脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良
性前立腺肥大、男性型禿頭症またはヒト前立腺癌の治療
または予防するためにヒトを処置する方法であって、該
ヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤学
的に受容しうる塩類もしくは組成物により処置する方
法；ならびに vii） 式（III）、（IV）、（VIII）またはそれらの塩
基塩、（XVIII）、（XIX）、（XX）またはそれらの塩基
塩、および（XXIII）の中間体。
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明す
る：− 実施例１ ４−［３−（［2,2−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソ
ラン−５−イル］カルボニル）インドール−１−イル］
ブタン酸 エチル ４−［３−（［2,2−ジフェニル−1,3−ベン
ゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドール−
１−イル］ブタノエート（2.6g）（実施例48参照）の、
テトラヒドロフラン（THF）（10ml）およびメタノール
（10ml）中における懸濁液を、2N水酸化ナトリウム水溶
液（10ml）で処理し、10分間加熱還流した。この混合物
を冷却し、真空中で慎重に濃縮し、氷浴中で冷却し、2N
塩酸水溶液で酸性化した。酸相をジエチルエーテル（10
0ml）で抽出し、有機抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄
色の泡状物（2.3g）として得た。酢酸エチルからの再結
晶により微細な白色針状晶クラスターを得た。融点214.
5-214.8℃。
実測値： C,76.41;H,5.06;N,3.01; C32H25NO5理論値： C,76.33;H,5.00;N,2.78％。1 Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝2.20（m,2H）,2.40（t,2H）,
4.20（t,2H）,6.95（d,1H）,7.25-7.40（m,11H）,7.55-
7.62（m,5H）,8.40（m,1H）ppm. 実施例２−47 下記一般式： の化合物またはそれらの塩基塩が、実施例１で用いたも
のと同様な方法で対応するエチルエステル（実施例49-9
3参照）を加水分解することにより製造された。
実施例48 エチル ４−［３−（［2,2−ジフェニル−1,3−ベンゾ
ジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドール−１
−イル］ブタノエート ３−［（2,2−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソラン
−５−イル）カルボニル］インドール（81.1g）（製造
例４参照）の、２−ブタノン中における懸濁液を、無水
炭酸カリウム（134g）および４−ブロモ酪酸エチル（3
7.9g）で処理した。この混合物を機械的に撹拌し、16時
間加熱還流した。冷却後に混合物を濾過し、濾液を蒸発
させて金色のシロップを得た。ヘキサン（500mlずつで
３回）で摩砕処理し、次いでジエチルエーテル（500m
l）で摩砕処理して、表題化合物をピンク色の結晶質固
体（84.5g）として得た。融点117-119℃。
実測値： C,77.00;H,5.43;N,2.66; C34H29NO5理論値： C,76.82;H,5.50;N,2.63％。
m/z＝532（ｍ＋１）+ 1 Ｈ−NMR（ｄ6−DMSO）：δ＝1.05（t,3H）,2.00（m,2
H）,2.25（t,2H）,3.90（q,2H）,4.25（t,2H）,7.15
（d,1H）,7.25（m,2H）,7.40-7.60（m,13H）,8.00（s,1
H）,8.20（m,1H）ppm. 実施例49-52 下記一般式： の化合物が、実施例48で用いたものと同様な方法で適宜
な1H−インドール（製造例４、６および10参照）を適宜
なブロモアルカン酸エチルでアルキル化することにより
製造された。
実施例53 エチル ４−［３−（［２−メチル−２−（４−［２−
メチルプロピル］フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラ
ン−５−イル］カルボニル）インドール−１−イル］ブ
タノエート ４−イソブチルアセトフェノンジメチルケタール（3.
89g）（製造例９参照）およびエチル ４−［３−（3,4
−ジヒドロキシベンゾイル）インドール−１−イル］ブ
タノエート（3.3g）（製造例５参照）の混合物を、トル
エン（100ml）に懸濁し、ディーン−スターク装置内で
１時間加熱還流した。ディーン−スタークトラップ内に
採取された最初の数ミリリットルのトルエンを除去し、
反応物を60℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（50m
g）を反応混合物に添加した。混合物を６時間加熱還流
し、冷却し、トリエチルアミン（1ml）を添加した。混
合物をジエチルエーテル（150ml）と水（150ml）の間で
分配し、有機層を分離し、2N水酸化ナトリウム水溶液
（100ml）、ブライン（100ml）で洗浄し、乾燥させた
（MgSO4）。有機層を蒸発させて淡褐色の油を得た。こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤＝
3:1 ヘキサン／酢酸エチル）処理して、表題化合物を
淡黄色の油（4.50g）として得た。
実測値： C,75.70;H,6.69;N,2.71; C33H35NO5理論値： C,75.40;H,6.71;N,2.66％。
m/z＝526（ｍ＋１）+．1 Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（d,6H）,1.20（t,3H）,
1.90（m,1H）,2.05（s,3H）,2.20（m,2H）,2.30（t,2
H）,2.45（d,2H）,4.15（q,2H）,4.23（t,2H）,6.85
（d,1H）,7.20（d,2H）,7.30-7.45（m,5H）,7.50（d,2
H）,7.60（s,1H）,8.40（m,1H）ppm. 上記のラセミ生成物（514mg）をキラルパックAD（Chi
ralpak AD、商標）半調製用HPLCカラムに導通し、85:15
ヘキサン／エタノールで12ml/分の流量において溶離す
ることにより、成分である鏡象異性体に分割した。生成
物40mg分を用いて3ml（10回）の溶離剤中で、および生
成物38mg分を用いて3ml（３回）の溶離剤中で、生成物
バッチ式で分割した。
各バッチから最初に溶出する画分を合わせて真空中で
濃縮し、231mgの単一鏡像異性体Ａを得た：− 分析用HPLC（キラルパックAD、商標）、溶離剤＝85:1
5ヘキサン／エタノール、流量1ml/分、RT＝17.06分（93
％）。
［α］D 25−98.8°（ｃ＝1.0,CH2Cl2）。
実測値： C,75.50;H,6.97;N,2.87; C33H35NO5理論値： C,75.40;H,6.71;N,2.66％。
m/z＝526（ｍ＋１）+。1 Ｈ−NMR（CDCl3）：上記のラセミ体のものと同じ。
各バッチから後で溶出する画分を合わせて真空中で濃
縮し、233mgの単一鏡像異性体Ｂを得た：− 分析用HPLC（キラルパックAD、商標）、溶離剤＝85:1
5ヘキサン／エタノール、流量1ml/分、RT＝22.69分（98
％）。
［α］D 25＋101.6°（ｃ＝1.0,CH2Cl2）。
実測値： C,75.43;H,6.92;N,2.81; C33H35NO5理論値： C,75.40;H,6.71;N,2.66％。
m/z＝526（ｍ＋１）+。1 Ｈ−NMR（CDCl3）：上記のラセミ体のものと同じ。
実施例54-92 下記一般式： の化合物が、実施例53で用いたものと同様な方法で適宜
なカテコール誘導体（製造例５、８および11参照）を適
宜なジメチルケタールまたはジメチルアセタール（対す
るアルデヒドまたはケトンから製造例９のものと同様な
方法で製造された）と反応させることにより製造され
た。
実施例93 （−）−４−［３−（［２−メチル−２−（４−［２−
メチルプロピル］フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラ
ン−５−イル］カルボニル）インドール−１−イル］酪
酸エチル （ａ） （±）−２−メチル−２−［４−［２−メチル
プロピル］フェニル］−1,3−ベンゾジオキソラン−５
−カルボン酸 3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチル（2.51g）のトルエ
ン（20ml）中スラリーを、ディーン・アンド・スターク
装置中で１時間還流させた。製造例９のケタール（2.56
g）を10分間にわたって加え、そして溶液を還流下で１
時間加熱した。混合物を一晩中冷却した後、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（0.065g）を加え、そして反応容器に蒸留
ヘッドおよび冷却器を取り付けた。混合物を95℃まで加
熱し且つホルムアルデヒドジメチルケタールを留去し
た。５時間加熱後、混合物を冷却し且つ濾過した。濾液
をヘキサン（15ml）で希釈し且つ10％水性重炭酸ナトリ
ウム（30ml）で洗浄した。有機層を真空中で蒸発させて
褐色油（3.45g）を得た。
この物質を水性変性アルコール（15ml）中に溶解さ
せ、2N水性水酸化ナトリウム（7.6ml）を加えた。混合
物を還流下で３時間加熱し、冷却し、そしてヘキサン
（12.5ml）および2N水性塩酸（9ml）で処理した。有機
相を分離し、ブライン（4ml）で洗浄し、そして放置し
た。得られた結晶性沈殿を濾去し且つ乾燥させて、標題
化合物（1.47g）、m.p.156〜158℃を得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）：δ＝0.90（d,6H）,1.85（m,1H）,
2.00（s,3H）,2.48（d,2H）,6.82（d,1H）,7.20（d,2
H）,7.45-7.52（m,3H）,7.70（d,1H）ppm。
（ｂ） （−）−２−メチル−２−［４−［２−メチル
プロピル］フェニル］−1,3−ベンゾジオキソラン−５
−カルボン酸、（−）−α−メチルベンジルアミン塩 （ａ）部分の化合物（1g）の水性アセトン（水２％、
6ml）中溶液をＬ−（−）−α−メチルベンジルアミン
（0.39g）で処理し、得られた混合物を一晩中撹拌し
た。得られた沈殿を濾去し、アセトンで洗浄し、そして
乾燥させて、標題化合物（0.29g）、m.p.155〜８℃を得
た。HPLC ［30:70の0.05M水性酢酸トリエチルアンモニウム
（pH4）／アセトニトリルを流速1ml/分で用いて溶離す
るシクロボンド（Cyclobond）Ｉ β−SNシクロデキス
トリンカラム］RT＝6.98分（99％）。 1Ｈ−NMR（CDCl3 ）：δ＝0.87（d,6H）,1.47（d,3H）,
1.85（m,1H）,2.00（s,3H）,2.48（d,2H）,4.18（q,1
H）,6.60（d,1H）,7.00（s,br,3H）,7.10-7.32（m,9
H）,7.50（d,2H）ppm。
（ｃ） （−）−２−メチル−２−［４−［２−メチル
プロピル］フェニル］−1,3−ベンゾジオキソラン−５
−カルボン酸 （ｂ）部分の化合物（0.29g）を1N水性塩酸（2ml）と
一緒に一晩中撹拌した後、濾過した。固形物を1N水性塩
酸（1ml）、水（1ml）洗浄し、そして乾燥させて、標題
化合物（0.21g）、［α］25 D−149.4°（ｃ＝１、メタ
ノール）、m.p.120〜２℃を得た。HPLC ［30:70の0.05M水性酢酸トリエチルアンモニウム
（pH4）／アセトニトリルを流速1ml/分で用いて溶離す
るシクロボンドＩ β−SNシクロデキストリンカラム］
RT＝6.9分（99％）。 1Ｈ−NMR（CDCl3 ）−（ａ）部分の生成物に関して得ら
れたのと同様。
（ｄ） （−）−３−（［２−メチル−２−（４−［２
−メチルプロピル］フェニル）−1,3−ベンゾジオキソ
ラン−５−イル］カルボニル）インドール （ｃ）部分の化合物（3.12g）をトルエン（15ml）中
に溶解させ、ピリジン（0.9g）で処理した。この混合物
を、塩化チオニル（1.2g）のトルエン（15ml）中溶液に
対して徐々に加えた。１時間撹拌した後、混合物を濾過
し、濾液を蒸発させて酸塩化物を油として得て、これを
次の工程において直接用いた。
インドール（2.5g）のトルエン（15ml）中溶液を、ヨ
ウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の3M溶液
7.3ml）のトルエン（30ml）中溶液に対して速やかに加
えた。混合物を−60℃まで冷却し、20分間撹拌した後、
上記の製造された酸塩化物のトルエン（5ml）中溶液で
３分間にわたって処理した。混合物を−35℃で１時間撹
拌した後、飽和水性塩化アンモニウム（50ml）で急冷し
た。混合物を室温まで加温し、そして酢酸エチル（100m
l）を加えた。有機層を分離し、そして真空中で蒸発さ
せて、標題化合物（3.2g）、m.p.155〜８℃、［α］25 D
−166.1°（ｃ＝１、メタノール）を得た。HPLC ［75:25のメタノール／水を流速1.2ml/分で用いて
溶離するシクロボンドＩ β−SNシクロデキストリンカ
ラム］RT＝19分（98.2％）。 1Ｈ−NMR（CDCl3 ）：δ＝0.85（d,6H）,1.85（m,1H）,
2.00（s,3H）,2.50（d,2H）,6.82（d,1H）,7.20（d,2
H）,7.22-7.40（m,5H）,7.50（d,2H）,7.60（d,1H）,8.
40（m,1H）,9.10（s,br,1H）ppm。
（ｅ） （−）−４−［３−（［２−メチル−２−（４
−［２−メチルプロピル］フェニル）−1,3−ベンゾジ
オキソラン−５−イル］カルボニル）インドール−１−
イル］酪酸エチル （ｄ）部分の化合物（2.88g）、炭酸カリウム（3.9
g）、４−ブロモ酪酸エチル（1.7g）および２−ブタノ
ン（25ml）の混合物を還流下で５時間加熱した。混合物
を冷却し、濾過し、そして濾液を蒸発させて粘稠なガム
を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ、9:1のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、
標題化合物を透明なガム（3.2g）として提供した。
この化合物は、分析的におよび分光学的に実施例53の
鏡像異性体Ａと同一であった。
以下の製造例は、前述の実施例において用いられたい
くつかの出発物質の製法を例証する。
製造例１ 2,2−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−カル
ボン酸、エチルエステル 3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチル（20g）およびジク
ロロジフェニルメタン（22.9ml）の混合物を油浴中にお
いて170℃で10分間加熱し、その際に、HClガスを放出し
た。反応混合物を冷却して、標題化合物を淡黄色固体
（38.0g）として得た。
製造例２ 2,2−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−カル
ボン酸 THF（239ml）およびメタノール（239ml）中の製造例
１の化合物（38g）の溶液を、2N水性水酸化ナトリウム
（460ml）で処理した。40℃で６時間撹拌した後、反応
混合物を真空中で濃縮し、そして2N水性塩酸で酸性にし
た。得られた淡黄色沈殿を集め且つ乾燥させて、標題化
合物（34.5g）m.p.213℃、m/z＝318（ｍ＋）を生成し
た。1 Ｈ−NMR（ｄ6−DMSO） δ＝6.90（d,1H）,7.30〜7.55
（m,12H）ppm。
製造例３ 塩化2,2−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５
−カルボニル 製造例２の化合物（107g）のジクロロメタン（500m
l）中懸濁液を０℃まで冷却し、そして塩化オキサリル
（44ml）およびジメチルホルムアミド（DMF）（５滴）
で処理した。1 1/2時間撹拌した後、透明な溶液を蒸発
させ且つジクロロメタンと一緒に３回共沸させて、標題
化合物を褐色結晶性固体（112g）として生成した。
製造例４ ３−［（2,2−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−
５−イル）カルボニル］インドール （１） CH3MgI、トルエン （２） トルエン（250ml）中のインドール（35.7g）の機械的
に攪拌した溶液を０℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル
マグネシウム（ジエチルエーテル中の3.0M溶液112ml）
で処理した。室温で30分間攪拌した後、製造例３の化合
物（11g）のトルエン（500ml）中溶液を速やかに撹拌し
ながら滴加した。撹拌を室温で２時間続けた後、10％水
性塩化アンモニウム溶液（500ml）を加え、そして水性
相を酢酸エチル（1.5L）で抽出した。有機層を分離し、
真空中で蒸発させて淡黄色固体を生成した。粗製固体を
アセトン（500ml）中に懸濁させ、そして水酸化ナトリ
ウム（15g）の水（100ml）中溶液で処理した。混合物を
還流下で３時間加熱した後、氷上に注いだ。得られたベ
ージュ色沈殿を集め且つ乾燥させて、標題化合物（103.
9g）、m/z＝418（ｍ＋１）+を生成した。1 Ｈ−NMR（ｄ6−DMSO）；δ＝7.15（d,1H）,7.20（m,1
H）,7.40〜7.60（m,14H）,7.96（s,1H）,8.20（m,1H）p
pm。
製造例５ ４−［３−（3,4−ジヒドロキシベンゾイル）インドー
ル−１−イル］酪酸エチル 実施例48の化合物（100mg）を酢酸／水（9:1）（2m
l）中に溶解させ、還流下で２時間加熱した。反応混合
物を冷却し、真空中で蒸発乾固させ、そして残留物を酢
酸エチルおよびブライン間に分配した。有機層を分離
し、乾燥（MgSO4）させ、そして真空中で蒸発させて褐
色油にした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
勾配溶離技術を用いて最初に3:7の酢酸エチル／ヘキサ
ンで、そして最後に酢酸エチルで溶離する）によって、
標題化合物を淡褐色泡（54mg）、m/z＝367（ｍ＋）とし
て得た。1 Ｈ−NMR（ｄ6−DMSO）；δ＝1.05（t,3H）,2.00（m,2
H）,2.25（t,2H）,3.25（s,br,2H）,3.95（q,2H）,4.25
（t,2H）,6.80（d,1H）,7.15〜7.25（m,4H）,7.60（d,1
H）,7.95（s,1H）,8.20（d,1H）ppm。
製造例６ ３−［（2,2−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−
５−イル）メチルカルボニル］インドール 標題化合物を、製造例４の方法と同様の方法により、
出発物質としてインドールおよび塩化（2,2−ジフェニ
ル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル）アセチル
（製造例３の方法と同様の方法によって対向するカルボ
ン酸［製造例７を参照されたい］から製造された）を用
いて製造した。
m/z＝431（ｍ＋）。1 Ｈ−NMR（ｄ6−DMSO）；δ＝4.00（s,2H）,6.80（d,1
H）,6.90（d,1H）,6.95（s,1H）,7.05〜7.10（m,2H）,
7.30〜7.50（m,11H）,8.10（d,1H）,8.41（d,1H）ppm。
製造例７ ［2,2−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
ル］酢酸 3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸（5.0g）およびジク
ロロジフェニルメタン（7.05g）の混合物を撹拌しなが
ら150℃で20分間加熱した。窒素流を反応混合物上に通
過させて、生成されたHClガスを駆逐した。混合物を冷
却し、残留物をジエチルエーテルおよび2N水性水酸化ナ
トリウム間に分配した。塩基性層を分離し、酸性にし
（濃塩酸）、そして得られた固体を濾過によって集め
て、標題化合物（5.00g）、m/z＝333（ｍ＋１）+を生成
した。
実測値:C,75.54;H,5.04;N,0.0;C21H16O4の計算値;C,75.
83;H,4.85;N,0.0％。1 Ｈ−NMR（ｄ6−DMSO）；δ＝3.42（s,2H）,6.70（d,1
H）,6.85〜6.90（m,3H）,7.40〜7.55（m,10H）ppm。
製造例８ ４−［３−（3,4−ジヒドロキシフェナシル）インドー
ル−１−イル］酪酸エチル 標題化合物を、出発物質として実施例51の化合物を用
いて、製造例５の方法と同様の方法により製造した。1 Ｈ−NMR（ｄ6−DMSO）；δ＝1.15（t,3H）,2.10（m,2
H）,2.30（t,2H）,3.90（s,2H）,4.00（q,2H）,4.25
（t,2H）,6.55〜6.60（m,2H）,6.70（s,1H）,7.10〜7.3
0（m,2H）7.60（s,1H）,8.15（d,1H）,8.50（s,1H）pp
m。
製造例９ ４−イソブチルアセトフェノンジメチルケタール ４−イソブチルアセトフェノン（2.9ml）、オルトギ
酸トリメチル（5.3ml）、メタノール（30ml）およびｐ
−トルエンスルホン酸（PTSA）（50mg）の混合物を穏や
かに加熱し、そして生成されたギ酸メチルを短ビグロー
カラムによって留去した。冷却された反応混合物を（ナ
トリウムメトキシドのメタノール中30％w/w溶液を数滴
用いて）塩基性にし、そして反応を水（100ml）および
ジエチルエーテル（100ml）間に分配した。エーテル層
を分離し、飽和ブライン溶液（100ml）で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、そして真空中で蒸発させて無色油（3.6
0g）を生成した。1 Ｈ−NMR（CDCl3）；δ＝0.90（d,6H）,1.55（s,3H）,
1.85（m,1H）,2.45（d,2H）,3.20（s,6H）,7.10（d,2
H）,7.38（d,2H）ppm。
製造例10 ３−［（2,2−ジフェニル−1,3−ベンゾジオキソラン−
５−イル）カルボニル］−２−メチルインドール 標題化合物を、出発物質としてメチルインドールをイ
ンドールに代用したことを例外として製造例４の方法と
同様の方法により製造した。
m/z＝432（ｍ＋）+。1 Ｈ−NMR（CDCl3）；δ＝2.58（s,3H）,6.87（d,1H）,
7.04（t,1H）,7.15（t,1H）,7.30〜7.48（m,10H）,7.55
〜7.64（m,4H）,8.43（s,br,1H）ppm。
製造例11 ４−［３−（3,4−ジヒドロキシベンゾイル）−２−メ
チルインドール−１−イル］酪酸エチル 標題化合物を、出発物質として実施例52の化合物を用
いて、製造例５の方法と同様の方法により製造した。
m/z＝382（ｍ＋）+。1 Ｈ−NMR（ｄ6−DMSO）；δ＝1.15（t,3H）,1.90（m,2
H）,2.38（s,3H）,2.45（m,2H）,4.00（q,2H）,4.20
（m,2H）,6.77（d,1H）,6.90〜7.15（m,4H）,7.25〜7.3
8（m,1H）,7.50（d,1H）,9.40（s,br,2H）ppm。
薬理活性 式（Ｉ）を有する化合物の選択は、ステロイド５α−
レダクターゼ阻害活性に関して、翻訳明細書の29〜31頁
に概説された手順にしたがって雄ラットの腹側前立腺組
織を用いてインビトロで検査された。結果を表１に示
す。
毒性実験 実施例４の化合物をマウスに対して最大用量1000mg/k
gまで経口投与し、被験動物は、実験の期間中正常な外
観および挙動を示した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/34 Ｃ０７Ｄ 209/34 209/42 209/42 405/14 ２０９ 405/14 ２０９ 409/14 ２０９ 409/14 ２０９ (72)発明者 フィン，ポール・ウィリアム イギリス国ケント，シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ（番地なし) (72)発明者 グリーングラス，コリン・ウィリアム イギリス国ケント，シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ（番地なし) (72)発明者 マウ，グラハム・ニゲル イギリス国ケント，シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ（番地なし) (56)参考文献 Ｍｅｔｃａｌｆ ｅｔ．ａｌ．，ＴＩ ＰＳ，10 Ｐ．491〜495（Ｄｅｃ. 1989) Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ．ａｌ．，”Ｄ ｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇ ｓ”，Ｏｘｔｏｒｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（1989）, Ｐ．779−790

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、Ｘは、Ｏ、NH、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、直接
    結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ4アルケニレンまた
    はＣ2〜Ｃ4アルキニレンであり、該アルキレン、アルケ
    ニレンおよびアルキニレンは、場合によりＣ1〜Ｃ4アル
    キルまたはアリールで置換されていて； Ｙは、メチレン、場合によりＯで中断されたＣ2〜Ｃ6ア
    ルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アルキ
    ニレンであり、それらはいずれも、場合によりＣ1〜Ｃ6
    アルキルで置換されていてよいし、或いは、Ｙは、式 （式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０および１〜
    ５の整数から選択され、但し、ｍおよびｎの合計は５以
    下であるという条件付きであり、そしてｐは２〜６の整
    数である） を有する基であり； Ｒは、Ｈ、OH、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4
    アルコキシであり； Ｒ1、Ｒ2,R3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、OH、ハロ、−C
    F3、−CO2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−CONH2、−CONH（Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル）および−CON（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2か
    ら選択され； Ｒ5は、−COOH、−COOR7、−CONR8R9またはテトラゾル
    −５−イルであり； Ｒ6は、 であり； Ｒ7は、生物不安定なエステル生成基であり； Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ4
    アルキルから選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−OH、ハロおよ
    びハロ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）から選択され； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−
    CO2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−CONR8R9、−CN、ハロ（Ｃ
    1〜Ｃ6アルキル）、アリールおよびヘテロアリールから
    選択され、該アルキル基およびアルコキシ基は、場合に
    よりＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−
    OH、−CO2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−CONR8R9、−CN、ア
    リール、アリールオキシまたはヘテロアリールで置換さ
    れていて、そして該アルケニル基およびアルキニル基
    は、場合によりアリールで置換されていてよく、但し、
    Ｒ13とＲ14が共にＨであることはなく、或いは、 Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している炭素原子と一
    緒に、場合によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ3〜Ｃ8）シ
    クロアルカンを表わし、該スピロシクロアルカン基およ
    びベンゾ縮合部分は、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ
    1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−OH、−
    CO2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−CONR8R9、−CN、ハロ（Ｃ
    1〜Ｃ6アルキル）、アリールまたはヘテロアリールで置
    換されていて、或いは、 Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している炭素原子と一
    緒にスピロピロリジンまたはスピロピペリジンを表わ
    し、それらは両方とも、場合により、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル（Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル）−またはアリールカルボニルでＮ置換
    されていてよいし； Ｘ、Ｒ13およびＲ14の定義において用いられる「アリー
    ル」とは、場合により、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、OH、ハロ、ハロ（Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ2〜Ｃ6アルカン
    アミド、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、−CO2（Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル）、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシま
    たは−（CH2）qCONR8R9（式中、ｑは０または１〜４の
    整数である）で置換されたフェニルを意味し；そして Ｒ13およびＲ14の定義において用いられる「ヘテロアリ
    ール」とは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択
    される１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ1
    〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、−OHまた
    はハロ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）で置換されている５員また
    は６員のヘテロ芳香族基を意味する］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｘは直接結合またはＣ1〜Ｃ4アルキレンで
    あり、 ＹはＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、 ＲはＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2,R3およびＲ4はそれぞれＨであり、 Ｒ5は−COOHまたは−COO（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、 Ｒ6は であり、 Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は請求項１に定義の通りであり、
    そして Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
    Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合に
    よりＣ1〜Ｃ6アルキルで置換されたフェニル、Ｃ1〜Ｃ6
    アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）またはフ
    ェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、チエニルおよびフリル
    から選択され、或いは、 Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している炭素原子と一
    緒に、場合により−CNまたはフェニルで置換された、場
    合によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアル
    カンである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘは直接結合またはメチレンであり、 Ｙはエチレン、プロピレンまたはブチレンであり、 ＲはＨまたはメチルであり、 Ｒ5は−COOHまたは−CO2C2H5であり、 Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれＨであり、そして Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エ
    チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メ
    トキシプロプ−１−イル、１−プロピニル、シクロヘキ
    シル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェ
    ニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（２−メチ
    ルプロピル）フェニル、3,4−ジメチルフェニル、４−
    フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフ
    ェニル、3,4−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニ
    ル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ベンジルオ
    キシフェニル、シクロヘキシル、２−チエニルおよび２
    −フリルから選択され、或いは、 Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している炭素原子と一
    緒に、スピロシクロヘキサン、スピロシクロヘプタンま
    たは、式 または （式中、＊は、1,3−ベンゾジオキソラン環と共通のス
    ピロ炭素原子を表わす）を有する基を表わす請求項２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘは直接結合であり、Ｙはプロピレンであ
    り、ＲはＨであり、Ｒ5は−COOHまたは−CO2C2H5であ
    り、Ｒ13はメチルであり、そしてＲ14は４−（２−メチ
    ルプロピル）フェニルである請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ5が−COOHである請求項１〜４のいずれ
    かに記載の化合物。
  6. 【請求項６】（−）−４−［３−（［２−メチル−２−
    （４−［２−メチルプロピル］フェニル）−1,3−ベン
    ゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）インドール−
    １−イル］酪酸若しくは（−）−４−［３−（［２−メ
    チル−２−（４−［２−メチルプロピル］フェニル）−
    1,3−ベンゾジオキソラン−５−イル］カルボニル）イ
    ンドール−１−イル］酪酸エチルまたはそのいずれかの
    薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】薬学的に許容しうる塩が、ナトリウム塩、
    カリウム塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチ
    ル）アミン塩または１−アダマンチルアミン塩である請
    求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】式 若しくはその塩基塩、 若しくはその塩基塩、または 若しくは、Ｒ5が−COOHである場合、その塩基塩 を有し、式中、 Ｒ16は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ24は、Ｈ
    またはOHであり、Ｒ25は であり、そして Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ
    11およびＲ12は、式（Ｉ）の化合物に関して請求項１に
    定義の通りである化合物。
  9. 【請求項９】３−（［２−メチル−２−（４−［２−メ
    チルプロピル］フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン
    −５−イル］カルボニル）インドール若しくは（−）−
    ３−（［２−メチル−２−（４−［２−メチルプロピ
    ル］フェニル）−1,3−ベンゾジオキソラン−５−イ
    ル］カルボニル）インドールまたはそのいずれかの塩基
    塩である請求項８に記載の式（VIII）を有する化合物。
  10. 【請求項１０】２−メチル−２−［４−（２−メチルプ
    ロピル）フェニル］−1,3−ベンゾジオキソラン−５−
    カルボン酸若しくは（−）−２−メチル−２−［４−
    （２−メチルプロピル）フェニル］−1,3−ベンゾジオ
    キソラン−５−カルボン酸またはその（−）−α−メチ
    ルベンジルアミン塩。
  11. 【請求項１１】請求項１〜７のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬
    学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む、ステ
    ロイド５α−レダクターゼ阻害剤組成物。
  12. 【請求項１２】尋常性ざ瘡、脱毛症、脂漏症、女性多毛
    症、良性前立腺肥大または男性型禿頭症の治療または予
    防処置用である、請求項11に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】ヒト前立腺癌の治療または予防処置用薬
    剤である請求項11に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】式 ［式中、Ｘは、Ｏ、NH、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、直接
    結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ4アルケニレンまた
    はＣ2〜Ｃ4アルキニレンであり、該アルキレン、アルケ
    ニレンおよびアルキニレンは、場合によりＣ1〜Ｃ4アル
    キルまたはアリールで置換されていて； Ｙは、メチレン、場合によりＯで中断されたＣ2〜Ｃ6ア
    ルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アルキ
    ニレンであり、それらはいずれも、場合によりＣ1〜Ｃ6
    アルキルで置換されていてよいし、或いは、Ｙは、式 （式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０および１〜
    ５の整数から選択され、但し、ｍおよびｎの合計は５以
    下であるという条件付きであり、そしてｐは２〜６の整
    数である） を有する基であり； Ｒは、Ｈ、OH、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4
    アルコキシであり； Ｒ1、Ｒ2,R3およびＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、OH、ハロ、−C
    F3、−CO2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−CONH2、−CONH（Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル）および−CON（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2か
    ら選択され； Ｒ5は、−COOH、−COOR7、−CONR8R9またはテトラゾル
    −５−イルであり； Ｒ6は、 であり； Ｒ7は、生物不安定なエステル生成基であり； Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ4
    アルキルから選択され； Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−OH、ハロおよ
    びハロ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）から選択され； Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−
    CO2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−CONR8R9、−CN、ハロ（Ｃ
    1〜Ｃ6アルキル）、アリールおよびヘテロアリールから
    選択され、該アルキル基およびアルコキシ基は、場合に
    よりＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−
    OH、−CO2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−CONR8R9、−CN、ア
    リール、アリールオキシまたはヘテロアリールで置換さ
    れていて、そして該アルケニル基およびアルキニル基
    は、場合によりアリールで置換されていてよく、但し、
    Ｒ13とＲ14が共にＨであることはなく、或いは、 Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している炭素原子と一
    緒に、場合によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ3〜Ｃ8）シ
    クロアルカンを表わし、該スピロシクロアルカン基およ
    びベンゾ縮合部分は、場合によりＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ
    1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−OH、−
    CO2（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−CONR8R9、−CN、ハロ（Ｃ
    1〜Ｃ6アルキル）、アリールまたはヘテロアリールで置
    換されていて、或いは、 Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している炭素原子と一
    緒にスピロピロリジンまたはスピロピペリジンを表わ
    し、それらは両方とも、場合により、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル（Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル）−またはアリールカルボニルでＮ置換
    されていてよいし； Ｘ、Ｒ13およびＲ14の定義において用いられる「アリー
    ル」とは、場合により、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、OH、ハロ、ハロ（Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル）、ニトロ、アミノ、Ｃ2〜Ｃ6アルカン
    アミド、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイル、−CO2（Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル）、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシま
    たは−（CH2）qCONR8R9（式中、ｑは０または１〜４の
    整数である）で置換されたフェニルを意味し；そして Ｒ13およびＲ14の定義において用いられる「ヘテロアリ
    ール」とは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択
    される１〜４個のヘテロ原子を有し且つ場合によりＣ1
    〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、−OHまた
    はハロ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）で置換されている５員また
    は６員のヘテロ芳香族基を意味する］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造
    法であって、 （ａ） Ｒ5が−COOHであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4
    およびＲ6が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の
    通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、
    式 （式中、Ｒ15はエステル生成基であり、Ｒ5が−COOHで
    あり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4およびＲ6が式（Ｉ）の
    化合物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有す
    る化合物を提供するように開裂することができる） を有するエステルの開裂； （ｂ） Ｒ5が−COOHであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4
    およびＲ6が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の
    通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、
    Ｒ5が−CONR8R9であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6、
    Ｒ8およびＲ9は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義
    の通りである式（Ｉ）を有する化合物の酸または塩基加
    水分解； （ｃ） Ｒ5が−COOHであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4
    およびＲ6が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の
    通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、
    式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4およびＲ6は、式（Ｉ）
    の化合物に関して前記に定義の通りであり且つＲ16はＨ
    またはＣ1〜Ｃ4アルキルである） を有する化合物の酸または塩基加水分解； （ｄ） Ｒ5が−COOHであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4
    およびＲ6が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の
    通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、
    式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4およびＲ6は、式（Ｉ）
    の化合物に関して前記に定義の通りである） を有する化合物の酸または塩基加水分解； （ｅ） Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ1〜Ｒ6が、式（Ｉ）の化合
    物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化
    合物の製造のためには、式 Ｚ3−Ｙ−COOR7、Ｚ3−Ｙ−CONR8R9の化合物または式 Ｚ3−Ｙ−COOHの化合物の塩基塩（式中、Ｙ、Ｒ7、Ｒ8
    およびＲ9は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の
    通りであり且つＺ3は脱離基である）による、式 （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4およびＲ6は、式（Ｉ）の化
    合物に関して前記に定義の通りである） を有する化合物の塩基塩のアルキル化； （ｆ） Ｒ5が−COOHであり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4
    およびＲ6が、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の
    通りである式（Ｉ）を有する化合物の製造のためには、
    式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4およびＲ6は、式（Ｉ）
    の化合物に関して前記に定義の通りである） を有する化合物の酸化； （ｇ） Ｒ5が−COOHであり、Ｘが直接結合であり、そ
    してＹ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4およびＲ6が、式（Ｉ）の化合物
    に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化合
    物の製造のためには、式 または （式中、Ｒ24はＨまたはOHであり且つＹ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4
    およびＲ6は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の
    通りである） を有する化合物またはその塩基塩の酸化； （ｈ） Ｘ、Ｙ、ＲおよびＲ1〜Ｒ6が、式（Ｉ）の化合
    物に関して前記に定義の通りである式（Ｉ）を有する化
    合物の製造のためには、式 （式中、Ｒ25は、 であり且つＸ、Ｙ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10、Ｒ11およびＲ
    12は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義の通りであ
    る） を有する化合物または、Ｒ5が−COOHである場合はその
    塩基塩と、 （ｉ） 酸触媒の存在下における式 R13R14C［Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）］2 （XXIV） （式中、Ｒ13およびＲ14は、式（Ｉ）の化合物に関して
    前記に定義の通りである） を有する化合物、 （ii） 式 R13R14CCl2 （XXV） （式中、Ｒ13およびＲ14は、式（Ｉ）の化合物に関して
    前記に定義の通りである） を有する化合物、 （iii） 酸触媒の存在下における式 R13R14C＝（ＯまたはＳ） （XXVII） （式中、Ｒ13およびＲ14は、式（Ｉ）の化合物に関して
    前記に定義の通りである） を有する化合物、または （iv） Ｒ6においてＲ13およびＲ14の両方がＨではな
    く且つ、Ｒ13およびＲ14の少なくとも一方が、または、
    Ｒ13およびＲ14がそれらが結合している炭素原子と一緒
    にスピロ基を表わす場合に該スピロ基が、1,3−ベンゾ
    ジオキソラン環に対する結合位に関してα位に水素原子
    を有する式（Ｉ）の化合物の製造のためには、式 R13R14C＝Ｏ （XXVIIA） （式中、Ｒ13およびＲ14は、この（iv）部分に関して定
    義の通りである）を有する化合物のエノールエーテル誘
    導体 との反応を含み、 該工程（ａ）〜（ｈ）のいずれか一つが、場合により、
    Ｒ5が−COOHである式（Ｉ）の化合物を提供するため
    に、塩基塩として得られた場合の生成物の酸性化および
    ／または式（Ｉ）の生成物をその薬学的に許容しうる塩
    に変換することを適切に伴う上記方法。
  15. 【請求項１５】開裂を、式（II）の化合物の酸または塩
    基加水分解によって行なう請求項14（ａ）に記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】Ｒ15がメチルまたはエチルであり且つ開
    裂を水性条件下において水酸化ナトリウムまたは水酸化
    カリウムを用いて行なう請求項14（ａ）または請求項15
    に記載の方法。
  17. 【請求項１７】式（VIII）を有する化合物の塩基塩がナ
    トリウム塩またはカリウム塩であり且つＺ3がハロ、メ
    タンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオ
    キシである請求項14（ｅ）に記載の方法。
  18. 【請求項１８】Ｚ3がブロモである請求項14（ｅ）また
    は請求項17に記載の方法。
  19. 【請求項１９】式R13R14C(OCH3)2を有する式（XXIV）の
    化合物を用いる請求項14（ｈ）（ｉ）に記載の方法。
  20. 【請求項２０】酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸である
    請求項14（ｈ）（ｉ）または請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項２１】Ｘは直接結合またはＣ1〜Ｃ4アルキレン
    であり、 ＹはＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、 ＲはＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 Ｒ1、Ｒ2,R3およびＲ4はそれぞれＨであり、 Ｒ5は−COOHまたは−COO（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、 Ｒ6は であり、 Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は請求項14に定義の通りであり、
    そして Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、Ｈ、場合により
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシで置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、場合に
    よりＣ1〜Ｃ6アルキルで置換されたフェニル、Ｃ1〜Ｃ6
    アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）またはフ
    ェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、チエニルおよびフリル
    から選択され、或いは、 Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している炭素原子と一
    緒に、場合により−CNまたはフェニルで置換された、場
    合によりベンゾ縮合したスピロ（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアル
    カンである請求項14〜20のいずれか１項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】Ｘは直接結合またはメチレンであり、 Ｙはエチレン、プロピレンまたはブチレンであり、 ＲはＨまたはメチルであり、 Ｒ5は−COOHまたは−CO2C2H5であり、 Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれＨであり、そして Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エ
    チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メ
    トキシプロプ−１−イル、１−プロピニル、シクロヘキ
    シル、フェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェ
    ニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（２−メチ
    ルプロピル）フェニル、3,4−ジメチルフェニル、４−
    フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフ
    ェニル、3,4−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニ
    ル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ベンジルオ
    キシフェニル、シクロヘキシル、２−チエニルおよび２
    −フリルから選択され、或いは、 Ｒ13およびＲ14は、それらが結合している炭素原子と一
    緒に、スピロシクロヘキサン、スピロシクロヘプタンま
    たは、式 または （式中、＊は、1,3−ベンゾジオキソラン環と共通のス
    ピロ炭素原子を表わす）を有する基を表わす請求項21に
    記載の方法。
  23. 【請求項２３】Ｘは直接結合であり、Ｙはプロピレンで
    あり、ＲはＨであり、Ｒ5は−COOHまたは−CO2C2H5であ
    り、Ｒ13はメチルであり、そしてＲ14は４−（２−メチ
    ルプロピル）フェニルである請求項22に記載の方法。
  24. 【請求項２４】Ｒ5が−COOHである請求項14〜23のいず
    れか１項に記載の方法。
  25. 【請求項２５】Ｘは直接結合であり、Ｙはプロピレンで
    あり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれＨであ
    り、Ｒ5は−COOHであり、そしてＲ6は である式（Ｉ）を有する化合物の（−）型またはその薬
    学的に許容しうる塩を製造する請求項14〜20のいずれか
    １項に記載の方法。
  26. 【請求項２６】薬学的に許容しうる塩が、ナトリウム
    塩、カリウム塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエ
    チル）アミン塩または１−アダマンチルアミン塩である
    請求項14〜25のいずれか１項に記載の方法。
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