SK100894A3 - Indole compounds, method of their producing, intermediates and pharmaceutical preparations on their base - Google Patents

Indole compounds, method of their producing, intermediates and pharmaceutical preparations on their base Download PDF

Info

Publication number
SK100894A3
SK100894A3 SK1008-94A SK100894A SK100894A3 SK 100894 A3 SK100894 A3 SK 100894A3 SK 100894 A SK100894 A SK 100894A SK 100894 A3 SK100894 A3 SK 100894A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
group
alkoxy
Prior art date
Application number
SK1008-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham Nigel Maw
Julian Blagg
Colin W Greengrass
Paul W Finn
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK100894A3 publication Critical patent/SK100894A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález sa týka derivátov indolov, ktoré vykazujú inhibičný účinok na steroid-5a-reduktázu. Vynález sa najmä týka určitých indolových derivátov, ako takých, spôsobu ich výroby, farmaceutických prípravkov na ich báze a použitia týchto látok ako inhibítorov testosterón5a-reduktázy.
Doterajší stav techniky
Trieda androgénov, padajúca do steroidných hormónov, je zodpovedná za rozdiely vo fyzických znakoch medzi mužmi a ženami. Zo všetkých orgánov, ktoré produkujú androgény, sú to vajcia, kde vzniká najväčšie množstvo týchto hormónov. Nadprodukcia týchto hormónov v tele má za následok mnoho nežiadúcich fyzických prejavov a chorobných stavov, ako je napríklad acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, ženský hirsutismus, benigná hypertrofia prostaty a plešivosť mužského typu.
Najdôležitejším androgénom, ktorý je vylučovaný vajcami, je testosterón a táto látka je hlavným androgénom, ktorý je prítomný v plazme mužov. Hlavným mediátorom účinnosti androgénov v určitých orgánoch, ako je prostata a tuková žíaza, sú 5a-redukované androgény. Testosterón je teda prohormónom 5a-dihydrotestosterónu, ktorý vzniká lokálne v týchto orgánoch pôsobením testosterón-5a-reduktázy. Prítomnosť zvýšenej hladiny dihydrotestosterónu pri mnohých chorobných stavoch preto spôsobila, že bola pozornosť zaostrená na syntézu inhibítorov testosterón5a-reduktázy.
Inhibítory testosterón-5a-reduktázy môžu byť tiež užitočné pri liečbe adenokarcinómov prostaty človeka.
Podstata vynálezu
Predmetom všeobecného vzorca vynálezu
I sú indolové zlúčeniny
kde
X predstavuje atóm kyslíka, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, priamu väzbu, alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z alkylénskupín, alkenylénskupín a alkinylénskupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylskupinou;
Y predstavuje metylénskupinu, alkylénskupinu s 2 až atómami uhlíka, ktorá je prípadne prerušená atómom kyslíka, alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom každá z hore uvedených skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)nXCHj)/ kde každý zo symbolov m a n je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho číslo 0 a celé čísla od 1 do 5, pričom súčet m + n nie je vyšší ako 5 a p predstavuje celé číslo od 2 do 6;
i
R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R1, R2, R3 a R4 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, karbamoylskupinu, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov;
R5 predstavuje karboxyskupinu, skupinu všeobecného vzorca
-C00R7 alebo -CONR8R9 alebo tetrazol-5-ylskupinu;
R predstavuje skupinu vzorca
R7 predstavuje biolabilnú esterotvornú skupinu;
R8 a R9 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
’ŕ.
i if i
J
Λ.
í £
,-ií .1 ·
4.
f* $
4.
r
I
R10, R11 a R12 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R13 a R14 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylo* R Q vom zvyšku, skupinu všeobecného vzorca -CONRR, kyanoskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo heteroarylskupinu, pričom každý z hore uvedených alkylových a alkoxylových zvyškov je prípadne substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, skupinou všeobecného vzorca -CONRR , kyanoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou alebo heteroarylskupinou a každý z hore uvedených alkenylových a alkinylových zvyškov je prípadne substituovaný arylskupinou alebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok spirocykloalkánu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzoskupine, pričom tento zvyšok spirocykloalkánu a prikondenzovaná benzoskupina sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami
-V, v
í i
J, í
&
t“, ít
K f
í ť
í uhlíka v alkoxylovom zvyšku, skupinou všeobecného vzorca -CONR8R9, kyanoskupinou, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinou alebo heteroarylskupinou alebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok spiropyrolidínu alebo spiropiperidínu, z ktorých každý je prípadne N-substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylkarbonylskupinou;
aryl alebo arylskupina v definíciách symbolov X, R13 a R14 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, aminoskupinou, alkánamidoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, fenylskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo skupinou všeobecného vzorca -(CH,) CONR8R9, kde q predstavuje číslo zvolené zo súboru zahŕňajúceho číslo 0 a celé čísla od 1 do 4 a heteroaryl alebo heteroarylskupina v definíciách symbolov R13 a R14 predstavuje päťčlenné alebo šesťčlenné heteroaromatické skupiny obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom •r i
každá z týchto skupín je pripadne substituovaná g alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou
SK
I s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu, hydroxy£ skupinou alebo halogénalkylskupinou s 1 až 4 atómami | uhlíka;
!
í! a ich farmaceutický vhodné soli.
Alkylskupiny a alkoxyskupiny obsahujúce 3 alebo viac atómov uhlíka a alkenylskupiny, alkánamidoskupiny a alkanoylskupiny obsahujúce 4 alebo viac atómov uhlíka môžu mat priamy alebo rozvetvený retazoc.
ľ Pod pojmom halogén sa rozumí fluór, chlór, bróm f alebo jód.
k Pojem biolabilná esterotvorná skupina je dobre % zavedený v lekárskej chémii a označuje sa ním skupina, vytvá· rajúca ester, ktorý sa môže lahko štiepiť in vivo, za vzniku | zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca I, v ktorej R5 ŕ predstavuje karboxyskupinu. Rad takých esterových skupín je | dobre známy, napríklad v oblasti chémie penicilínu alebo v prípade antihypertenzných činidiel na báze inhibítorov ji· .
Jŕ enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE).
I.
Estery všeobecného vzorca I, v ktorých R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -COOR7, kde R7 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sú inhibítormi steroid-5a-reduktázy, ale všeobecne, pokial R7 predstavuje biolabilnú esterotvornú skupinu, sú tieto zlúčeniny užitočné ako proliečivá poskytujúce, in vivo, po orálnom podaní zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu. Také estery sú tiež užitočné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu.
Vhodnosť akejkoľvek konkrétnej esterotvornej skupiny pre tento účel je možné určiť na základe konvenčných štúdií enzymatickej hydrolýzy in vitro alebo in vivo.
Ako príklady vhodných biolabiIných esterotvorných skupín je možné uviesť alkylskupiny, alkanoyloxyalkylskupiny (vrátane ich alkyl-, cykloalkyl- alebo arylsubstituovaných derivátov), arylkarbonyloxyalkylskupiny (vrátane ich arylsubstituovaných derivátov), arylskupiny, aralkylskupiny, indanylskupiny a halogénalkylskupiny, pričom alkanoylskupiny obsahujú 2 až 8 atómov uhlíka a alkylskupiny obsahujú 1 až 8 atómov uhlíka a pod označením aryl alebo arylskupina sa rozumí fenylskupina alebo naftylskupina, ktoré obidve sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atómom halogénu. Alkylskupiny, alkanoylskupiny a alkoxyskupiny môžu mat priamy alebo rozvetvený retazoc.
Ako špecifické príklady biolabilných esterotvorných skupín je možné uviesť alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu a izopropylskupinu), benzylskupinu,l-(2,2-dietylbutyryloxy)etylskupinu, 2-etylpropionyloxymetylskupinu, l-(2-etylpropionyloxy)etylskupinu, 1-(2,4-dimetylbenzoyloxy)etylskupinu, α-benzoyloxybenzylskupinu, l-(benzoyloxy)etylskupinu, 2-metyl-l-propionyloxy-l-propylskupinu, 2,4,6-trimetylbenzoyloxymetylskupinu, 1-(2,4,6-trimetylbenzoyloxy)etylskupinu, pivaloyloxymetylskupinu, fenetylskupinu, fenpropylskupinu, 2,2,2-trifluóretylskupinu, 1- alebo 2-naftylskupinu, 2,4-dimetylfenylskupinu, 4-terc.butylfenylskupinu a 5-indanylskupinu.
Ako farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť ich adičné soli s kyselinami a soli s bázami.
Vhodné adičné soli s kyselinami sú odvodené od kyselín, ktoré poskytujú netoxické soli. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, benzoáty, metánsulfonáty, benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty.
Vhodné soli s bázami sú odvodené od báz, ktoré poskytujú netoxické soli. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli hliníka, vápnika, lítia, horčíka, draslíka, sodíka, zinka, N-benzyl-N-(2-fenyletyl)amínu,
1-adamantylamínu a dietanolamínu.
Prednostné soli s bázami sú soli odvodené od sodíka, draslíka, N-benzyl-N-(2-fenyletyl)amínu a l-adamantylamínu.
Prehlad farmaceutický vhodných solí je uvedený napríklad v publikácii Berge a ďalší, J. Pharm. Sci., 66, strana 1 až 19, (1977).
Pod označením aryl alebo arylskupina sa prednostne rozumí fenylskupina, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi, s výhodou potom fenylskupina, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentmi.
V ďalšom prednostnom vykonávaní tohto vynálezu predstavuje heteroarylskupina pyrolylskupinu, furylskupinu, tienylskupinu, imidazolylskupinu, tiazolylskupinu, triazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyrimidinylskupinu, pyridazinylskupinu alebo pyrazinylskupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, «
ί· t· •it $
I iť %
X, £
u.:
H
5ť í
•Γ
Jť £
Ä· &
I b
V <£ ií atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo halogénalkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
V zlúčeninách podía vynálezu majú jednotlivé symboly prednostne tento význam:
X prednostne predstavuje priamu väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie priamu väzbu alebo metylénskupinu a najvýhodnejšie priamu väzbu.
Y prednostne predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodnejšie etylénskupinu, propylénskupinu alebo butylénskupinu a najvýhodnejšie propylénskupinu.
R prednostne predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodnejšie atóm vodíka alebo metylskupinu a najvýhodnejšie atóm vodíka.
Každý zo symbolov R1, R2, R3 a R4 prednostne predstavuje atóm vodíka.
R5 prednostne predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -COOR7, kde R7 má význam uvedený pri zlúčenine všeobecného vzorca I. S výhodou predstavuje R^ karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, výhodnejšie karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu a najvýhodnejšie karboxyskupinu.
R6 prednostne predstavuje skupinu všeobecného vzorca
c:
-1, h··.
?·
T r*' ľ
jf
Á í-:
*>· t
fc rý
h tí-
äí kde R10 až R14 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I.
Ί Π 7 1 7 9
Každý zo symbolov R , R a R prednostne predstavuje atóm vodíka.
R13 a R14 nezávisle predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, arylskupinu alebo heteroarylskupinu; alebo R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok spirocykloalkánu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorý je prípadne kondenzovaný k benzoskupine, pričom tento spirocykloalkánový zvyšok je prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo arylskupinou. Výhodnejšie predstavuje RiJ a R nezávisle vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, atómom halogénu, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tienylskupinu alebo furylskupinu alebo R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok spirocykloalkánu s 5 až 7 atómami uhlíka, ktorý je prípadne kondenzovaný k benzoskupine, pričom tento spirocykloalkánový zvyšok je prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo fenylskupinou. Ešte výhodnejšie predstavuje R13 a R14 nezávisle vždy zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, terc.butyl11
Ι:·
Ý .í
K
1'
V
C ý
i skupinu, 3-metoxyprop-l-ylskupinu, 1-propinylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, 4-metylfenylskupinu, 4-etylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu, 4-(2-metylpropyl)fenylskupinu, 3,4-dimetylfenylskupinu, 4-fluórfenylskupinu, 2-chlórfenylskupinu, 4-chlórfenylskupinu,
3,4-dichlórfenylskupinu, 4-metoxyfenylskupinu, 4-trifluórmetylfenylskupinu, 4-benzyloxyfenylskupinu, cyklohexylskupinu, 2-tienylskupinu alebo 2-furylskupinu alebo R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok spirocyklohexánu, spirocykloheptánu alebo skupinu vzorca
e.
u' i:
ň
r..
fe č
alebo ľ
£· í
i í
I kde je hviezdou označený spiro-atóm uhlíka, ktorý je spoločný s 1,3-benzodioxolánovým kruhom. Najvýhodnejšie predstavuje ako R13 tak R14 fenylskupinu alebo R13 predstavuje metylskupinu a R14 predstavuje 4-(2-metylpropyl)fenylskupinu.
| Zlúčenina všeobecného vzorca I môže obsahovať jeden
Í? alebo viac asymetrických atómov uhlíka a/alebo jednu alebo viac
Inearomatických dvojných väzieb typu uhlík-uhlík, a preto sa môže vyskytovať v dvoch alebo viacerých stereoizomérnych formách. Tento vynález zahŕňa ako jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, tak ich zmesi. Delenie diastereoizomérov alebo cis- alebo trans-izomérov sa môže | uskutočňovať konvenčnými postupmi, napríklad frakčnou / kryštalizáciou, chromatografiou alebo HPLC (vysoko účinnou
I· ľ
Y £ kvapalinovou chromatografiou), ktorá sa aplikuje na stereoizomérnu zmes zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo na jej t
vhodné soli alebo deriváty. Jednotlivý enantiomér zlúčeniny ΐ všeobecného vzorca I je tiež možné vyrobiť zo zodpovedajúceho ;fc opticky čistého medziproduktu alebo štiepením, ako pomocou t HPLC, racemátu, pri použití vhodného chirálneho nosiče, alebo ( frakčnou kryštalizáciou diastereoizomérnych solí vzniknutých ; ’ reakciou racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.
Prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú
4-[3-([2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)-l,3benzodioxolán-5-yl]karbonyl)indol-l-yl]butánová kyselina a ; etyl-4-[3-([2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)í 1,3-benzodioxolán-5-yl]karbonyl)indol-l-yl]butanoát ŕ
*. a ich farmaceutický vhodne soli.
\ Osobitne prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca
y.
i I sú ľ (_) -4- [ 3- ([ 2-metyl-2- (4- [ 2-metylpropyl ] f enyl )-1,3benzodioxolán-5-yl]karbonyl)indol-l-yl]butánová kyselina a (-)-etyl-4-[3-([2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl),· 1,3-benzodioxolán-5-yl]karbonyl) indol-l-yl ]butanoát í a ich farmaceutický vhodné soli.
I | Prednostnými medziproduktmi používanými pri výrobe f, hore uvedených prednostných zlúčenín všeobecného vzorca I jísú:
Ŕ 2-metyl-2-[4-(2-metylpropyl)fenyl]-1,3E benzodioxolán-5-karboxylová kyselina, (-)-2-metyl-2-[4-(2-metylpropyl)fenyl]-1,3J* benzodioxolán-5-karboxylová kyselina
I?
ť í
í a ich soli s (-)-a-metylbenzylamínom,
3-([2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)-1,3benzodioxolán-5-yl]karbonylindol a (-)-3-([2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)-1,3benzodioxolán-5-yl]karbonylindol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa môžu vyrábať nasledujúcimi postupmi:
1) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R2* a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa rozštiepi ester všeobecného vzorca II
í* kde R15 predstavuje vhodnú esterotvornú skupinu a *1 A Zľ
X, Y, R, R1 až R a R majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I.
Odborníkom v tomto odboru je známy velký počet vhodných esterotvorných skupín, ktoré je možné odštiepiť za vzniku zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny (pozri napríklad publikáciu T. W. Greene a P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981)).
Pokial R15 predstavuje esterotvornú skupinu, ktorá sa dá odštiepiť hydrolýzou, napríklad biolabilnú esterotvornú skupinu definovanú hore, ako je alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (teda pokial sa jedná o zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje skupinu COOR7), môže sa hydrolýza vykonať v kyslých alebo bázických podmienkach, napríklad pri použití vodného roztoku buď vhodnej minerálnej kyseliny, alebo vhodnej anorganickej bázy. Prednostne sa hydrolýza uskutočňuje v bázických podmienkach.
Pri typickom postupu tohto typu sa na ester všeobecného vzorca II pôsobí vodným roztokom vhodnej bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného v prítomnosti vhodného organického pomocného rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu alebo alkanolu s 1 až 4 atómami uhlíka (ako je metanoi alebo etanol) alebo ich zmesi. Hydrolýza sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku. Produkt sa získa vo forme soli s bázou, a táto sol sa môže premeniť na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovaní reakčnej zmesi.
Pokial R15 predstavuje esterotvornú skupinu, ktorá sa dá odštiepiť redukciou, napríklad benzylskupinu, môže sa redukcia vykonávať katalytickou hydrogenáaciou pri použití napríklad paládia na aktívnom uhlí, ako katalyzátoru.
2) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje
T 4 fi karboxyskupinu a X, Y, R, R až R a R majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa môžu pripravovať tak, že sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca CONR8R9, kde X, Y, R, R1 až R4,
R , R a R majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I.
Táto hydrolýza sa môže vykonávať v kyslých alebo bázických podmienkach, napríklad pri použití vodného roztoku buď vhodnej minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovo ΐ
t í’ í'
I í' s
$>·
A ’r (t >
díkovej alebo kyseliny sírovej, alebo vhodnej anorganickej bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku. Pokiaľ sa hydrolýza uskutočňuje v bázických podmienkach, získa sa produkt vo forme soli s bázou, a táto soľ sa môže premeniť na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.
3) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa môžu vyrábať tak, že sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca. III r
\V
ΚΙ:
i:
β
ŕ.
R
A fí kde X, Y, R, R až R a R majú význam uvedený hore
Ί Zľ pri zlúčenine všeobecného vzorca I a R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Táto hydrolýza sa môže vykonávať v kyslých alebo bázických podmienkach, napríklad pri použití vodného roztoku buď vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny octovej, alebo vhodnej anorganickej bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku. Pokiaľ sa hydrolýza uskutočňuje v bázických podmienkach, získa sa produkt vo forme soli s bázou, a táto sol sa môže premeniť !?
i t, t
?
λ l
t
Í,
A na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.
4) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa môžu vyrobiť tak, že sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca IV ξ’
(IV) kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I.
Táto hydrolýza sa môže vykonávať v kyslých alebo bázických podmienkach, napríklad pri použití vodného roztoku bud vhodnej minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, alebo vhodnej anorganickej bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.
Pokiaí sa hydrolýza uskutočňuje v bázických podmienkach, môže byť prípadne v reakčnej zmesi prítomný peroxid vodíka a okrem toho sa získa produkt vo forme soli s bázou. Táto sol sa môže premeniť na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.
5) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam
η.
ν’
Ž £
&
í’ ί<,
Ä
I <
A.
7' j í s:
í uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa môžu vyrobiť tak, že sa y kyslých podmienkach hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca V
>C
Ϊj.{ tk ς
fc.
t í
kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore 17 18 pri zlúčenine všeobecného vzorca I a R a R dohromady predstavujú etylénovú skupinu, pričom táto etylénová skupina je prípadne substituovaná fenylskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka (prednostne metylskupinou). Prednostne R17 a R18 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -CH2C(CH3)2~·
Táto hydrolýza sa môže vykonávať pri použití vodného roztoku vhodnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.
6) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje skupinu vzorca -CONH2 (karbamoylskupinu) a X, Y, R,
R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa čiastočne hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I.
É í' l·.
t18 ??i
Táto hydrolýza sa môže vykonávať pri použití koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty miestnosti.
7) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje
1 skupinu všeobecného vzorca -COOR a X, Y, R, R az
R4, R6 a R7 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa esterifikuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a Rθ majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, alkoholom všeobecného vzorca ROH, kde R ma význam uvedený hore pri tomto postupu.
Táto reakcia sa môže vykonávať v podmienkach klasickej esterifikácie, ako napríklad pri použití nadbytku alkoholu a kyslej katalýzy, napríklad pomocou kyseliny sírovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku. Voda, ktorá sa vytvorí v priebehu reakcie, sa môže odstraňovať azeotropickou destiláciou alebo pomocou dehydratačného činidla alebo molekulového sita.
Táto esterifikácia sa tiež môže vykonávať tak, že sa kyselina nechá reagovať s alkoholom v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu alebo zmesi dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu (pozri O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1).
Alternatívne sa môže táto esterifikácia vykonávať tak, že sa najprv vytvorí aktivovaný esterový alebo imidazolidový derivát karboxylovej kyseliny a potom sa vzniknutý aktivovaný ester alebo imidazolid nechá reagovať in situ s alkoholom všeobecného vzorca R7OH. Aktivovaný ester sa môže vyrobiť reakciou karboxylovej kyseliny s 1-hydroxybenzotri19 azolom v prítomnosti vhodného dehydratačného činidla, napríklad 1-(3-N,N-dimetylaminoprppyl)-3-etylkarbodiimidu a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote miestnosti. Imidazolid sa môže pripraviť reakciou karboxylovej kyseliny s 1,1'-karbonyldiimidazolom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote miestnosti.
8) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -COOR7 a X, Y, R, R1 až R4, R6 R7 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI
X, Y, R, Rx až R a R majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z1 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad chlór alebo bróm, nechá reagovať s alkoholom všeobecného vzorca R OH, kde R má význam uvedený hore pri tomto postupu.
Táto reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti látky viazajúcej kyselinu (akceptoru kyseliny), napríklad pyridínu a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje skupinu všeobecného vzorca -COOR7 a X, Y, R, R1 až
Λ Zľ *7
R, Ra a R majú význam uvedený hore pri zlúčenine
9) všeobecného vzorca I, sa môžu pripravovať tak, že sa ................................ ................... c soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I s bázou, kde R predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I (tj. karboxylátová soľ bázy) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R Z , kde R7 má význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z2 predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, prednostne bróm alebo jód, alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu.
Ako prednostné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami pre tento postup je možné uviesť soli sodné a draselné. Reakcia sa môže vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.
10) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje skupinu všeobecného vzorca CONR8R9 a X, Y, R, R1 až R4, R6, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca R8R9NH, kde R8 a R9 majú význam uvedený hore pri tomto postupu, v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu.
Táto reakcia sa môže vykonávať vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.
Alternatívne sa táto reakcia môže vykonávať tak, že sa najprv vytvorí aktivovaný esterový alebo imidazolidový derivát karboxylovej kyseliny a potom sa tento aktivovaný ester alebo imidazolid nechá in situ reagovať s amínom všeobecného vzorca R8R9NH. Vhodné postupy pre výrobu aktivovaného esteru alebo imidazolidu sú opísané pri postupu 7.
11) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca CONR8R9 a X, Y, R, R1 až R4, R6, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde X, Y, R, R1 až R4, R6 a Z1 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca VI, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca R8R9NH, kde R8 a R majú význam uvedený hore pre tento postup.
Táto reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti akceptoru kyseliny, napríklad pyridínu a vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote v rozmedzí od teploty 0 °C do teploty miestnosti.
v
12) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca CONR8R9 a X, Y, R, R1 až R4, R6, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R15 predstavuje vhodnú esterotvornú í· skupinu, napríklad biolabilnú esterotvornú skupinu t; definovanú hore, ako je alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (tj. zlúčenina všeobecného vzorca I, í kde R5 predstavuje skupinu -COOR7) alebo p-nitro1 4 Pi fenylskupinu a X, Y, R, R až R a R° majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca R8R9NH, kde R8 a R9 majú význam uvedený hore pri tomto postupu.
Táto reakcia sa môže vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri použití nadbytku amínu v Uzatvorenej reakčnej nádobe.
13) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -CONR8R9, X predstavuje priamu väzbu, alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z týchto alkylénových, alkenylénových a alkinyIónových skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylskupinou a Y, R, R1 až R4, R6, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa v kyslých podmienkach hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca VII
f.
'i
1'·.
&
J*· kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pre tento postup, každý zo symbolov R20 a R21 predstavuje bud alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo obidva dohromady predstavujú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, pričom táto alkylénová skupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka a R19
9 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu -OR , kde R22 predstavuje vhodnú esterotvornú skupinu, ktorá sa dá odštiepiť hydrolýzou, napríklad biolabilnú esterotvornú skupinu, ktorá bola definovaná hore, ako je alkylskupina s 1 až 6 z „ Q Q atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca NR R , kde R8 a R9 majú význam uvedený hore pre tento postup.
Táto hydrolýza sa môže vykonávať pri použití vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo p-toluénsulfónovej kyseliny, v prítomnosti vody.
Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa môže pripraviť tak, že sa najprv pripraví zodpovedajúci ketal zlúčeniny 1 Δ.
všeobecného vzorca VIII, kde X, R, R až R a R majú význam uvedený hore pre tento postup, reakciou so zodpovedajúcim alkoholom v kyslých podmienkach (pozri napríklad publikáciu T. W. Greene a P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981)), potom sa vykoná N-alkylácia tohto ketalu podobným postupom, ktorý je opísaný v postupu 14 pre alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII.
14)
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X, Y, R a R1 až R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripraviť tak, že sa alkyluje soľ s bázou (tj. N-deprotónovaná forma) zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
X —R6
N
I
H
R (VIII) kde X, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, zlúčeninou všeobecného vzorca Z3-Y-COOR7 alebo Z3-Y-CONR8R9 alebo so soiou zlúčeniny všeobecného vzorca Z3-Y-COOH s bázou, podía toho, ako je to potrebné, kde Y,
R7, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z3 predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, prednostne chlór, bróm alebo jód, metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu.
Prednostnými soiami zlúčenín všeobecného vzorca Z3-Y-COOH s bázami sú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad soli sodné a draselné. Prednostnými sólami zlúčenín všeobecného vzorca VIII s bázami sú soli alkalických kovov, napríklad soli sodné a draselné.
Reakcia sa môže vykonávať tak, že sa najprv deprotónuje zlúčenina všeobecného vzorca VIII pôsobením vhodnej bázy, napríklad nátriumhydridu alebo uhličitanu draselného a potom sa vykoná reakcia výsledného aniónu so zlúčeninou všeobecného vzorca Z3-Y-COOR7 alebo Z3-Y-CONR8R9 alebo so soiou zlúčeniny všeobecného vzorca Z3-Y-COOH s bázou, pódia toho, ak je to potrebné. Reakcia sa môže vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylformamide, tetrahydrofuráne alebo
2-butánone, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty spätného toku.
Alternatívne sa môže reakcia vykonávať v podmienkach fázového prenosu, pričom ako vhodné bázy sa používajú hydroxid sodný alebo draselný.
Pokiai je požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu, získa sa produkt vo forme soli s bázou a táto sol sa premení na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.
15) Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
X predstavuje priamu väzbu, alkylénskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkenylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z týchto alkylénových, alkenylénových a alkinylénových skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka 1 fi alebo arylskupinou a Y, R a Rx až RD majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa acyluje indol všeobecného vzorca IX
alebo keď R predstavuje hydroxyskupinu, jeho sol s bázou alebo sol s bázou indolu všeobecného vzorca X
kde Y, R, R1 až R4, R7, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
R6XCOZ4 (XI) kde X a R6 majú význam uvedený hore pre tento postup a Z4 predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, prednostne chlór a v prítomnosti Lewisovej kyseliny, pokial R nepredstavuje hydroxyskupinu a prípadne v prítomnosti Lewisovej kyseliny, pokial R predstavuje hydroxyskupinu.
Ako vhodné Lewisové kyseliny je možné uviest chlorid hlinitý a dietylalumíniumchlorid. Táto reakcia sa môže vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad toluéne, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.
Prednostnými sólami indolov všeobecného vzorca X s bázami sú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad soli sodné a draselné.
Pokial je požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu, získa sa produkt vo forme soli s bázou a táto sol sa premení na karboxylovú kyselinu okyslením v priebehu spracovania reakčnej zmesi.
Pokial sa má získať zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R predstavuje hydroxyskupinu, musí sa na indol všeobecného vzorca IX alebo sol indolu všeobecného vzorca X pôsobiť najprv jedným ekvivalentom vhodnej bázy, napríklad hydroxidu vápenatého, aby sa pripravila sol enolátu, ktorá sa ešte len acyluje zlúčeninou všeobecného vzorca XI, prípadne v príto27 mnosti Lewisovej kyseliny. Ak sa zavedie do spracovania reakčnej zmesi stupeň okyslenia, získa sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R predstavuje hydroxyskupinu.
16) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje karboxyskupinu, X predstavuje atóm kyslíka, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, priamu väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylénskupina je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylskupinou a Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa oxidačné rozštiepi zlúčenina všeobecného vzorca XII
kde Z5 predstavuje skupinu vzorca -CH=CH2 alebo Ί Δ 6
-C=CH a X, Y, R, R až R a R , majú význam uvedený hore pre tento postup.
Táto reakcia sa môže vykonávať ozonolýzou alebo pôsobením vodného roztoku manganistanu draselného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X predstavuje atóm kyslíka, R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -COOR7 alebo -CONR8R9 a Y, R, R1 až R4, R6,
R , R° a R majú význam uvedený hore pri zlúčenine
17) všeobecného vzorca I, sa môžu pripravovať tak, že sa esterifikuje zlúčenina všeobecného vzorca XIII
(XIII) kde Y, R, R1 až R4, R7, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri tomto postupu, zlúčeninou všeobecného vzorca XIV
R6OH (XIV)
18) kde R6 má význam uvedený hore pri tomto postupu.
Môže sa použiť niektorý z esterifikačných postupov ktoré boli opísané v súvislosti s postupom 7.
q
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X, Y, R a R až £
R majú význam uvedený pri zlúčenine všeobecného vzorca I pri postupu 17 sa môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XV
R4
| R3 1 coz6
í Λ z**“ R (XV)
1
í R' i 1 1 Y. ^CO(OR7 or NR«R’)
kde Y, R, R1 až R4, R7, R8 a R9 majú význam uvedený
hore pri tomto postupu a Z6 predstavuje odstupujúcu
3Τ ŕ
t
Ä í
í
Ž
Ir !(?
r:·
8' iv fe š
ίϊ .'Λ· í
V. i • K *
K
Ä
y skupinu, napríklad chlór alebo bróm, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV, kde R6 má význam uvedený hore pre tento postup.
Táto reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti akceptoru kyseliny, napríklad pyridínu a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty miestnosti.
19) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu alebo alkyliminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca -COOR7 alebo -CONR8R9 a Y, R, R1 až R4, R6, R7, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII, kde Y, R, R1 až R4, R7, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri tomto postupu, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (H alebo alkyl)NHR6 (XVI) kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a R6 má význam uvedený hore pri tomto postupu.
Táto reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti vhodného dehydratačného činidla, napríklad dicyklohexylkarbodiimidu a vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.
Alternatívne sa táto reakcia môže vykonávať tak, že sa najprv vytvorí aktivovaný esterový alebo imidazolidový derivát karboxylovej kyseliny a potom sa tento aktivovaný ester alebo imidazolid nechá in situ reagovať s amínom.
#5 &
k
Wp>
I .¾
W
S
Ä
I
Vhodné postupy pre výrobu aktivovaného esteru alebo imidazolidu sú opísané pri postupu 7.
20) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X, Y, R a R1 až R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I pri postupu 19, sa môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XV, kde Y, R, R1 ar R4, R7, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri tomto postupu a Z6 je definovaný hore pri zlúčenine všeobecného vzorca XV, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca XVI, kde R6 má význam uvedený hore pri tomto postupu.
Táto reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti akceptoru kyseliny, napríklad pyridínu a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetánu, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti.
21) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu alebo alkyliminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R5 predstavuje karboxyskupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca -CONR8R9 a Y, R, R1 až R4, R6, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII
’í fs
' alebo jej sol s bázou, kde Y, R, R1 až R4, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri tomto postupu a R23 predstavuje vhodnú esterotvornú skupinu (napríklad alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo p-nitrofenylskupinu, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca XVI, kde R6 má význam uvedený hore pri tomto postupu.
Táto reakcia sa môže vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkanole s 1 až 4 atómami uhlíka pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku.
22) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R až R a R majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa môžu pripravovať tak, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca XVIII
kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri tomto postupu. Vhodným oxidačným činidlom pre tento účel je oxid chrómový v pyridíne.
23) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu, X predstavuje priamu väzbu a Y, R,
R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa môžu pripravovať tak, že sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca XIX alebo XX eÝ
Λ £
- 32 ď
5ζ..
•v &
•r íl f
tí.
(χιχ) alebo
K( íl y
(XX) $
S, is ,4 £
alebo jej soľ s bázou, kde R24 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený pri zlúčenine všeobecného vzorca I.
Vhodným oxidačným činidlom pre tento účel je komplex oxidu chrómového s pyridínom.
Oxidácia sa alternatívne môže vykonať v zlúčenine všeobecného vzorca XX, kde R24 predstavuje atóm vodíka, pri použití 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochínonu (DDQ), ako oxidačného činidla.
Alternatívne je možné oxidáciu vykonať v zlúčenine všeobecného vzorca XX, kde R24 predstavuje hydroxyskupinu, pri použití oxidu manganičitého, ako oxidačného činidla, alebo v podmienkach Swernovej oxidačnej reakcie.
i
Východiskové látky všeobecných vzorcov XIX alebo XX, kde R24 predstavuje atóm vodíka, je možné získať reakciou zodpovedajúcich lH-indol-3-magnéziumhalogenidových derivátov so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI r6ch2z7 (XXI) kde R° má význam uvedený hore pri tomto postupu a Z predstavuje halogén, prednostne chlór alebo bróm, potom sa uskutoční N-alkylácia indolu podobným spôsobom, ktorý je opísaný v postupu 14.
Východiskové látky všeobecného vzorca XIX alebo XX, kde R24 predstavuje hydroxyskupinu je možné získať reakciou zodpovedajúceho lH-indol-3-magnéziumhalogenidového derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII
R6CHO (XXII) kde R6 má význam uvedený hore pri tomto postupu, potom sa uskutoční N-alkylácia indolu podobným spôsobom, ktorý je opísaný v postupu 14.
24) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylskupinou a Y, R, R1 až R4 a R majú význam uvedený pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa môžu pripravovať tak, že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X predstavuje alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z týchto alkenylénových a alkinylénových skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylskupinou a Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I.
Táto redukcia sa môže vykonávať vodíkom v prítomnosti vhodného katalyzátoru, napríklad paládia na aktívnom uhlí a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole alebo etylacetáte, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku a za tlaku od 0,1 do 0,5 MPa.
25) Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X, Y, R a R1 až
R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII
(XXIII) kde X, Y, R a R1 až R5 majú význam uvedený hore pri tomto postupu a R25 predstavuje skupinu všeobecného vzorca
kde R10, R11 a R12 všeobecného vzorca majú význam uvedený pri I, nechá reagovať zlúčenine
Μ ?(
Ή·
-t ¥
*£ ť
f
Λ!'· ŕ
a) so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIV
R13R14C[o(alkyl)]2 (XXIV) kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómami uhlíka a R13 a R14 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Pri typickom vykonávaní tohto postupu sa ketal alebo acetal všeobecného vzorca XXIV zohrieva so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIII na teplotu spätného toku vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad toluéne, v prítomnosti katalytického množstva vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej. Prednostne sa používa dimetylketal alebo acetal a reakcia sa uskutočňuje v Dean-Starkovom prístroji;
b) sa zlúčeninou všeobecného vzorca XXV r13r14CC12 (XXV) kde R13 a R14 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Pri typickom vykonávaní tohto postupu sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII zohrieva so zlúčeninou všeobecného vzorca XXV v neprítomnosti rozpúšťadla približne na teplotu 150 'C, za vzniku požadovaného produktu;
c) sa zlúčeninou všeobecného vzorca XXVI
R13R14C[S(alkyl)]2 (XXVI) kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a R13 a R14 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I. Prednostnou alkylskupinou s 1 až 4 atómami ?ί· ξ
f uhlíka v zlúčenine všeobecného vzorca XXVI je | metylskupina.
I | Pri typickom vykonávaní tohto postupu sa zlúčenina ý všeobecného vzorca XXIII zohrieva so zlúčeninou všeobecného ~ vzorca XXVI vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad
S;
j. toluéne, v prítomnosti ortuťnatej zlúčeniny, ako katalyzátoru, *' napríklad pri použití chloridu ortuťnatého;
v, fŕ
h £·
d) sa zlúčeninou všeobecného vzorca XXVII
R13R14C=(O alebo S) (XXVII) kde R13 a R14 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Pri typickém vykonávaní tohto postupu sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII zohrieva so zlúčeninou všeobecného vzorca XXVII na teplotu spätného toku vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad toluéne, v prítomnosti vhodného kyslého katalyzátoru, napríklad pri použití kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, prednostne v Dean-Starkovom prístroji;
e) sa zlúčeninou všeobecného vzorca XXVIII
R13R14C=N2 ' (XXVIII) kde R13 a R14 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Táto reakcia sa obyčajne uskutočňuje vo vhodnom aprotickom organickém rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri teplote miestnosti a v prítomnosti terc.butylhypochloritu. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII je možné
v.
I
I3M h
I $
#· ä
M £
pripravovať zo zodpovedajúcich hydrazónových derivátov oxidáciou; alebo
f) pre získanie zlúčenín všeobecného vzorca I, kde v zvyšku R8 sú obidva zvyšky R3-3 a R3·4 odlišné od vodíka a prinajmenšom 1 zo zvyškov R13 a R14, alebo keď R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú spiroskupinu, pričom spiroskupina obsahuje atóm vodíka v α-polohe vzhľadom k polohe pripojenia k 1,3-benzodioxolánovému kruhu, s enoléterovým derivátom zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIIA r13r14Co (XXVIIA) kde R3·3 a R3·4 majú význam definovaný pre postup f).
Táto reakcia sa obyčajne uskutočňuje vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad toluéne, v prítomnosti kyslého katalyzátoru, napríklad p-toluénsulfónovej kyseliny, kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teplote spätného toku použitého rozpúšťadla. Vhodný enoléterový derivát pre použitie pri postupu f) môže byt získaný zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIIA reakciou s vhodným trialkylortoformiátom s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, napríklad trimetylortoformiátom, v prítomnosti kyslého katalyzátoru, napríklad p-toluénsulfónovej kyseliny.
Pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu sa tiež môže použiť ktorýkoľvek z postupov 25 a) až 25 f) tak, že sa použije vhodná báza, napríklad báza obsahujúca sodík a soli zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII, kde R5 predstavuje karboxyskupinu, tj.
karboxylátové soli, potom sa v priebehu spracovania zaradí stupeň okyslenia.
Východiskové látky všeobecného vzorca XXIII je možné pripravovať kyslou hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R13 a R14 obidva predstavujú fenylskupiny a R6 a X, Y,
R a R1 až R5 majú význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I. Pri tomto postupu sa hydrolýza obyčajne uskutočňuje pri použití vodnej kyseliny octovej a reakčná zmes sa zohrieva k varu pod spätným chladičom.
Všetky hore uvedené reakcie a spôsoby prípravy nových východiskových látok, ktoré sú opísané v hore uvedených postupoch, sú bežné a odborníkom v tomto odboru sú známe vhodné reakčné zložky a reakčné podmienky pre ich vykonávanie a pre izoláciu požadovaných produktov, vzhľadom na to, že pre nich existuje rad precedentov v literatúre.
Okrem toho sú všetky tieto aspekty ilustrované v nasledujúcich príkladoch a preparatívnych postupoch.
Farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné ľahko pripravovať tak, že sa spolu zmieša roztok zlúčeniny všeobecného vzorca I a požadovanej kyseliny alebo bázy. Sol sa môže vyzrážať z roztoku a odfiltrovať alebo sa môže izolovať odparením rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú inhibítormi steroid-5a-reduktázy a sú preto užitočné pri kuratívnom a profylaktickom ošetrení chorôb alebo chorobných stavov, ako je acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismus u žien, benigná hypertrofia prostaty a plešivosť mužského typu.
Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I sú tiež užitočné pri liečbe adenokarcinómu humánnej prostaty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné skúšať in vitro na inhibičný účinok na steroid-5a-reduktázu pri použití tkaniva z prostaty potkanov alebo človeka.
i) Tak sa dajú zlúčeniny všeobecného vzorca I skúšať na účinnosť pri inhibícii steroid-5a-reduktázy potkanov pri použití tkaniva z ventrálnej časti prostaty samcov potkanov.
Pri stanovení inhibičnej účinnosti proti prostatickej 5areduktáze potkanov sa používa nasledujúci postup:
Prostaty potkanov sa rozmelnia na malé kúsky.
Tkanivo sa homogenizuje v tlmivom roztoku A (20mM fosforečnan sodný, pH 6,5; tlmivý roztok obsahuje 0,32M sacharózu a lmM ditiotreitol) pri použití zariadenia Brinkman Polytron (Kinematica GmBH, Luzern, Švajčiarsko) a potom homogenizuje pri použití motorového homogenizátoru Potter Elvehjem (teflon na sklo; otáčky 1000 min-1). Častice prostaty sa získajú 1 hodinovým odstreďovaním pri 105 000 x G. Peleta sa premyje štyrmi objemami tlmivého roztoku A a potom opäť odstredí pri 105 000 x G. Vzniknutá peleta sa disperguje v tlmivom roztoku A (1 ml na gram pôvodne použitého tkaniva prostaty) pri použití motorového homogenizátoru Potter Elvehjem, opísaného hore. Suspenzia častíc sa skladuje vo forme 1 ml vzorky pri teplote - 70 °C.
Do skúmavky sa predložia nasledujúce zložky, rozpustené v tlmivom roztoku B (40mM fosforečnan sodný, pH 6,5): 500 μΐ [3H]-testosterónu (1 μϋί, 1 nmol; Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Velká Británia), 100 μΐ 0,5mM NADPH, zlúčenina všeobecného vzorca I, rozpustená v 5 μΐ dimetylsufoxide, pričom objem vzniknutej zmesi sa tlmivým roztokom B doplní na celkový reakčný objem 1 ml.
Zmes sa zohreje na 37 °C a reakcia sa zaháji prídavkom alikvotného dielu suspenzie častíc prostaty. Reakčná zmes sa 30 minút inkubuje pri 37 °C a potom sa reakcia pri í·' r
intenzívnom miešaní preruší prídavkom 2 ml etylacetátu obsahujúceho 20 μ9 testosterónu a 20 5a-dihydrotestosterónu, ako nosičov. Vodná vrstva sa oddelí od organickej vrstvy 10 minútovým odstreďovaním pri 2000 x G. Organická vrstva sa prenesie do druhej skúmavky a pod atmosférou dusíka odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 50 až 80 μΐ absolútneho etanolu a nabodkuje na silikagélové dosky pre chromatografiu na tenkej vrstve (60 F254, E. Merck,
Darmstadt, Nemecko), pričom vyvíjanie sa uskutočňuje zmesou chloroformu a acetónu v pomeru 185 : 15.
Rádiochemický obsah pásov substrátu (testosterón) a produktu (5a-dihydrotestosterón) sa stanoví pomocou analyzátoru RITA Rádio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd. , Sheffield, Velká Británia). Vypočíta sa percentuálny podiel rádioaktívne značeného testosterónu premeneného na 5a-dihydrotestosterón a získaná hodnota sa použije na charakterizáciu aktivity enzýmu. Všetky inkubácie sa vykonávajú tak, aby sa na produkt nepremenilo viac ako 15 % substrátu (testosterónu).
Experimentálne získané datá pre určitý rozsah koncentrácie inhibítoru sa počítačovo spracujú na krivku tvaru písmene sigma a pri použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) sa vypočíta koncentrácia zlúčeniny poskytujúca 50% inhibíciu (IC50) aktivity 5a-reduktázy.
ii) Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné skúšať na účinnosť pri inhibícii humánnej steroid-5areduktázy pri použití tkaniva z hyperplastickej humánnej prostaty. Pri skúšaní inhibičnej účinnosti proti humánnej prostatickej 5a-reduktáze sa môže použiť nasledujúci postup:
!' r, ís, í!.· t't·
Zmrazené tkanivo humánnej prostaty sa rozmelní na prášok v kvapalnom dusíku pri použití oceľovej trecej misky a paličky. Práškovité tkanivo sa homogenizuje v 4 objemoch tlmivého roztoku A [20mM fosforečnan sodný, pH 6,5 s obsahom sacharózy (0,32M), ditiotreitolu (lmM) a NADPH (50μΜ)] pri použití zariadenia Ultra-Turrax (Janke und Kunkel GmBH & Co., Staufen i.BR., Nemecko). Homogenát sa centrifuguje 5 minút pri 500 x G, aby sa odstránili veľké častice tkaniva a supernatant sa potom 1 hodinu centrifuguje pri 100 000 x G.
Výsledná peleta sa disperguje v tlmivom roztoku A (1 ml na gram pôvodne použitého tkaniva prostaty) pri použití homogenizátoru Ultra-Turrax. Časticovitý prípravok sa potom prefiltruje cez 2 vrstvy gázoviny a filtrát sa uskladní vo forme jedenmililitrových vzoriek pri teplote - 70 °C.
Do skúmavky sa predložia nasledujúce zložky, rozpustené v tlmivom roztoku B (20mM citrátový a fosfátový tlmivý roztok, pH 5,2): 500 μΐ [3H]-testosterónu (1 μθΐ, 1 nmol; Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Veľká Británia),
100 μΐ NADPH regeneračného systému (5mM NADPH, 50mM glukóza
6-fosfát, 5 U/ml glukóza 6-fosfát dehydrogenázy) a zlúčenina všeobecného vzorca I, rozpustená v 5 μΐ dimetylsulfoxidu, pričom objem vzniknutej zmesi sa tlmivým roztokom B doplní na celkový reakčný objem 1 ml. Zmes sa zohreje na 37 °C a reakcia sa zaháji prídavkom alikvotného dielu suspenzie častíc prostaty. Reakčná zmes s 30 minút inkubuje pri 37 °C a potom sa reakcia pri intenzívnom miešaní preruší prídavkom 2 ml etylacetátu obsahujúceho 20 μg testosterónu a 20 μg 5a-dihydrotestosterónu, ako nosičov. Vodná vrstva sa oddelí od organickej vrstvy 10 minútovým odstreďovaním pri 2000 x G. Organická vrstva sa prenesie do druhej skúmavky a pod atmosférou dusíka odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 50 až 80 μΐ absolútneho etanolu a nabodkuje na silikagélové dosky pre chromatografiu na tenkej vrstve (60 F254, E. Merck,
Darmstadt, Nemecko), pričom vyvíjanie sa uskutočňuje zmesou chloroformu a acetónu v pomeru 185 : 15.
Rádiochemický obsah pásov substrátu (testosterón) a produktu (5a-dihydrotestosterón) sa stanoví pomocou analyzátoru RITA Rádio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, Veľká Británia). Vypočíta sa percentický podiel rádioaktívne značeného testosterónu premeneného na 5a-dihydrotestosterón a získaná hodnota sa použije pre charakterizáciu aktivity enzýmu. Všetky inkubácie sa uskutočňujú tak, aby sa na produkt nepremenilo viac ako 15 % substrátu (testosterónu).
Experimentálne získané datá pre určitý rozsah koncentrácií inhibítoru sa počítačovo spracujú na krivku tvaru písmene sigma a pri použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) sa vypočíta koncentrácia zlúčeniny poskytujúcej 50% inhibíciu (IC50) aktivity 5a-reduktázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné skúšať na účinnosť pri inhibícii aktivity steroid-5a-reduktázy v humánnom adenokarcinómu prostaty pri použití bunečných línií DU145 a HPC36M. Pri stanovení inhibičnej účinnosti proti 5a-reduktáze sa použije nasledujúci postup:
Bunečné línie adenokarcinómu humánnej prostaty sa pestujú v Dulbeccovom modifikovanom Eaglesovom médiu (DMEM) s obsahom 5 % séra. Bunky sa izolujú z média centrifugáciou, premyjú sa DMEM bez obsahu séra a suspendujú na koncentráciu 5 až 10 x 10 buniek na mililiter v médiu bez obsahu séra.
Do skúmavky sa predložia nasledujúce zložky: 10 μΐ [3H]-testosterónu (1 μΟί, 20 pmol) rozpusteného v etanole (Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Veíká Británia) a 5 μΐ etanolického roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca I. Etanol sa odparí pod atmosférou dusíku a testosterón a zlúčenina sa opäť rozpustí v 0,25 ml média bez obsahu séra, ktoré obsahuje NADPH v množstve 0,25 μιηοΐ. Zmes sa zohreje na 37 °C a reakcia sa zaháji prídavkom 0,25 ml bunečnej suspenzie (1,2 až 2,5 x 106 buniek). Reakčná zmes sa 2 hodiny inkubuje pri 37 °C a potom sa reakcia pri intenzívnom miešaní preruší prídavkom 1,5 ml etylacetátu obsahujúceho 20 μg testosterónu a 20 μg 5a-dihydrotestosterónu, ako nosičov. Vodná vrstva sa oddelí od organickej vrstvy 10 minútovým odstreďovaním pri 2000 x G. Organická vrstva obsahujúca testosterón a jeho metabolity sa prenesie do druhej skúmavky a pod atmosférou dusíka odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 50 až 80 μΐ absolútneho etanolu a nabodkuje na silikagélové dosky pre chromatografiu na tenkej vrstve (60 F254, E. Merck, Darmstadt, Nemecko), pričom vyvíjanie sa uskutočňuje zmesou chloroformu a acetónu v pomeru 185 : 15.
Rádiochemický obsah pásov substrátu (testosterón) a produktu (5a-dihydrotestosterón) sa stanoví pomocou analyzátoru RITA Rádio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd. , Sheffield, Velká Británia). Vypočíta sa percentický podiel rádioaktívne značeného testosterónu premeneného na 5a-dihydrotestosterón a získaná hodnota sa použije pre charakterizáciu aktivity enzýmu. Všetky inkubácie sa vykonávajú tak, aby sa na produkt nepremenilo viac ako 15 % substrátu (testosterónu).
Experimentálne získané datá pre určitý rozsah koncentrácií inhibítoru sa počítačovo spracujú na krivku tvaru písmene sigma a pri použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) sa vypočíta koncentrácia zlúčeniny poskytujúcej 50% inhibíciu (IC50) aktivity 5a-reduktázy.
Pri humánnej aplikácii sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu podávať samotné, ale obyčajne sa podávajú v zmesi s farmaceutickými nosičmi, ktoré sa volia s ohladom na zamýšlanou cestu podávania a štandardnou farmaceutickou ” praxou. Podávanie sa napríklad môže uskutočňovať orálnou cestou vo forme tabliet obsahujúcich také excipienty, ako je škrob alebo laktóza alebo vo forme kapsúl alebo ovúl a to buď bez prísady alebo s prísadou excipientov. Pre orálne podávanie sa tiež môžu použit elixíry, roztoky alebo suspenzie, ktoré obsahujú ochutovacie alebo farbiace činidlá. Injekčné podávanie sa môže uskutočňovať parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Pri parenterálnom podávaní je najvýhodnejšie používať zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré prípadne obsahujú iné látky, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy pre nastavenie izotonicity roztoku s krvou.
Denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca I pri orálnom alebo parenterálnom podávaní humánnym pacientom bude ležať v rozmedzí od 0,01 do 20 mg/kg (vo forme jedinej dávky alebo niekoíkých čiastkových dávok), prednostne v rozmedzí od 0,1 do 10 mg/kg, s výnimkou liečby adenokarcinómu humánnej prostaty, kedy sa môžu používať dávky až do 20 mg/kg. Tablety alebo kapsuly na báze zlúčenín všeobecného vzorca I, určené pre podávanie po jednej, po dvoch alebo po väčšom počtu, budú teda obsahovať 5 mg až 0,5 g účinnej zlúčeniny, podía potreby. V každom prípade stanoví skutočné dávkovanie, ktoré f
bude najvhodnejšie pre konkrétneho pacienta, lekár. Toto množstvo sa bude meniť v závislosti od veku, hmotnosti tí a reakcie konkrétneho pacienta. Hore opísané dávkovanie je £ uvedené ako príklad a platí v priemernom prípade. V jedno* tlivých konkrétnych prípadoch je prirodzene možné používať vyššieho alebo nižšieho dávkovania a tiež toto dávkovanie padá do rozsahu vynálezu.
Alternatívne je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I podávať vo forme čipkov alebo pesarov alebo je možné je aplikovať topicky vo forme lotiónov, roztokov, krémov, mastí alebo zásypov. Tak napríklad je možné je zavádzať do krému, ktorý sa skladá z vodnej emulzie polyetylénglykolov alebo kvapalného parafínu, alebo do masti (v tomto prípade používajú v koncentrácii od 1 do 10 %), ktorá sa skladá z bázy tvorenej bielym voskom alebo bielym mäkkým parafínom a prísady stabilizátorov a konzervačných činidiel, podlá potreby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať spolu s α-antagonistou (napríklad prazosínom alebo doxazosínom), antiandrogénom (napríklad flutamidom) alebo inhibítorom aromatázy (napríklad atamestánom), najmä v prípade kuratívneho alebo profylatického ošetrenia benígnej hypertrofie prostaty.
Predmetom vynálezu teda je :
i) farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol, spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom;
ii) zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo prípravok na ich báze pre použitie ako liečivo;
iii) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze pre výrobu liečiva pre inhibíciu steroid-5a-reduktázy;
iv) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze pre výrobu liečiva pre kuratívne alebo profylaktické ošetrenie acne vulgaris, alopecie, seborrhoea, hirsutismu u žien, benígnej hypertrofie prostaty, plešivosti mužského typu alebo adenokarcinómu humánnej prostaty;
v) spôsob ošetrenia človeka, za účelom inhibície steroid-5a-reduktázy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze;
vi) spôsob ošetrenia človeka, za účelom liečby alebo prevencie acne vulgaris, alopecie, seborrhoea, hirsutismu u žien, benígnej hypertrofie prostaty, plešivosti mužského typu alebo adenokarcinómu humánnej prostaty, ktorého podstata spočíva v tom, že sa humánnemu pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze; a vii) nové medziprodukty všeobecných vzorcov III, IV, VIII a ich solí s bázami, nové medziprodukty všeobecných vzorcov XVIII, XIX a XX a ich solí s bázami a nové medziprodukty všeobecného vzorca XXIII.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca I je bližšie objasnená v nasledujúcich príkladoch. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohíade neobmedzujú.
Príkladv predvedenia vynálezu
Príklad 1
4-[3-([2,2-difenyl-1,3-benzodioxolán-5-ylJkarbonyl)indol-l-yl]butánová kyselina
P
It h
| Suspenzia etylesteru 4-[3-([2,2-difenyl-1,3F
I' benzodioxolán-5-yl]karbonyl)indol-l-yl]butánovej kyseliny a*
U (2,6 g) (viď príklad 48) v tetrahydrofuráne (10 ml) a b metanolu (10 ml) sa zmieša s 2N vodným hydroxidom sodným
1’ (10 ml) a zmes sa 10 minút varí pod spätným varičom. Potom
I sa vzniknutá zmes ochladí, opatrne skoncentruje pri zníženom
B tlaku, ochladí v ľadovom kúpeli a okyslí 2N vodnou kyselinou x
έ
J
í;'.
f i· i
iv
A f
A.
chlorovodíkovou. Kyselinová fáza sa extrahuje dietyléterom (100 ml), organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina vo forme svetle žltej peny (2,3 g). Prekryštalizovaním z etylacetátu sa získajú zhluky jemných bielych ihlíc s teplotou topenia 214,5 až 214,8 ’C. Analýza: nalezené: C, 76,41; H, 5,06; N, 3,01; C32H25NO5' vYP°čítané: C, 76,33; H, 5,00; N, 2,78 %.
'H-NMR (CDClj) : δ = 2,20 (m,2H), 2,40 (t,2H), 4,20 (t,2H), 6,95(d,lH), 7,25-7,40 (m,HH), 7,55-7,62 (m,5H), 8,40 (m,lH) ppm.
Príklady 2 až 47
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca
A‘
Ú' fc l· alebo ich soli s bázami sa pripravia hydrolýzou zodpovedajúcich etylesterov (vidf príklady 49 až 93) podobným postupom, ktorý je opísaný v príklade 1.
St
λ.
δ.
O O á á
H OJ
n m
ô Ό •
(0 ω
rd ιη
AJ Ή Ô
P Ό
ÍX t0
N i-l a:
P ‘H P
Aí Ο-
Ô Ό Ν
O M m
ÍX '>1 P 'Φ
Si e
0 o
•H •H
g P
Φ c
ϋ (0
ro c
P Φ
Φ Φ
•o •m
•H •H
>N >N
3 Ô
0 O
a sx
(0 r0
w ω
tO r0
A! *
-P P
'(0 '(0
rd rd
'td *r0
> >
0 O
Ai A!
W W
•H •H
Ό Ό
O O
x X!
υ υ
'>! '>1
> >
x
ŕ.· i
-50-,.
(0 >
n in
Ό (O i—I X Ή M a
N <í
M 'Φ e
o •H
P
C <β
C (D ω
o •H >N
Č
O
Λ (0 w
(0
Λί
P >(0 n
σι
Č
Ό íO
Η λ:
Ή
Μ ft '<β >
ο λ:
ω •Η τ3 ο
Ä υ
>1 >
Ν (ΰ
C •Η β
ω >υ '3 γ—) Ν • 'ίύ ο :ν 3
Ο
Λ ω
ι—I π3
- 52 i
3.
X ?'
Ϊ iŕ' tí i'· h·
J
B' n·
1;
f;
í
ík
y·.
- 53 'v
í Λ £ Aj r
ľs tx
f.4 k
Č.
r í'T r/
VI
Ϊ ?
ť' r
k ΐ
·*<
ť í<
!Í
V.
f
<
- 5,4.. -
- 55--
í? &·
5?
% lín a
L ff r
rč.
fe
f..
tí»
\\
- 59 f.
£
V£
F
u u cu x. x x (0 N i—1 (tí C C -s· • ~ O O - - co 'τ o> ·—....... o o - - x x - o oj uo r- «-i 'T X - - OJ - - E W - .. ·- —— X 7 d II X X 7j ιη oi oj o o ·- ''i, - <o - -in r- · xr o n * E -P - ·. E vo z ω Α» ··. — — r- t- Cu ι o, n X - ο- 7ο m ο - vo SO - Τι oj οι η Ο οι x - - -X X - Η (Ί Γ- Η Η ο · ·» »» ·» ·» η ..2 ^ - - - σι ιη . . S χ χ χ N f\J ’ΰ ΙΠ M (N rl O in “ & -f - - - vo n 'ľj - K - 4. m 4-1 TJ - - g X > J? — — — r- m j 0 co tn 0 --- vo n vo cn X............. tn CTl H N , N VO H 0 - - - - E 11 scx'xx 0 oi 01 oj tn vo ~ - - - m U EU Jj J E .. — — — — r- o, — 1 a 70 0 σ\ tn 0 7] oj oj m oj oj λ — — — — — £C £} r-( OJ Ol -tí· 0- tH ^---- -_E S KX x'x’x' S n oj oj oj H m ' O EUUO _ ·*-> co
M čf 511 (m+1) + + -*3* <H r* + m e ' *—r
X »—( »Ή o o U ΓΊ Ä O h
·—» X 0 ri Ä O h
x x x
>( m rs x a m rs X O
x priama' väzba · í priama; väzba
• • M · P-4 >U OJ OJ m OJ
jr •y í
1'
f·
P· *· i
C j ,.· Λ,
1
* ·. ·. ·» 0 0 0 in
CM K0 O CM »
O . η vo ·: o x x x x m in - - - -X
- +j ] σ\ CM CM CM fM n cn (M n vo r- h
On x in >o i ·. *· *·
o > Cb x o E 4-1 4-> Ό co O - - - - E
(X x c7 II II XXXX
ΓΊ in co N O n n n n in
• *· M r^» *o r* n fM CM X vo - - - - n
ΪΣ, n O *» · *» - *. n E -P -P Ό -
*r» r- X in ·· rH CM ’T > H ·· ^*—*-**-* CO
•X» 1 *»
• vo X ·>* CO * - - E po in in 0 -
nj r- S x o Q U m ~ *—w 4—-. *—* · TJ vo cn cm cm v * *· ·*
N U -x XX E
'>1 — ·*. —1 (N n h 0 ft 0 H cm m- r- tH ·“·
i~H o ·- •*r - -10 ft
(0 . r- o - E •b Ό - s, s. *» *» *.
C N * *» · r* ©\° X X ( ( -7 H) Q- — — — — E l-M ♦'r-rf t—4 «*4 «-p· •^4 tJ-i
n' Q) CM Γ' r» in Α» x n 0 *> CM 60 90 25 ,1 X n’ cm cm H σι T - - - -m E
(fl *» «· 4J - — — — E £ -P E E Ό - Cb
c x O CM '— CM cm ^o r* *— - —'-'r- Cb
tM m + σν +
-a· e r- E
s m in
m X <n x
O >
T >=\
Pi // Q
r—(
0 \_
«-*» /= Λ
oá v M
oi x x
c-» «—»
>< ΓΜ C4
X X
o 0
d (0
fi ίβ E (0
X (0 42 (tí 42
•H tSJ •H N
; In :(0 M :t0
!ft > ft >
M · Cb >U <<r in
CM CM
r
S'
- 61.-Ä
Ä ž··
VO ©\°
m 1 »—<
• ·* ** o in in * ··* CO 0 - - 0
m vo f\J fM (N co.. - ..... VO vo ·
α r* o ··**·» x H * OJ 0 «.X x S g
*>· *· I-I N \r Γ- H »’§ - cn H o ej 0 0 a
VO „X ·» ** - » t a
04 O r-l - - - W O - g 4-> - -
X _ c* *—X «—» **-* x ·- *—M *—* Γ** c—. «
X ΐ,ιη •Ά II x x x II x 1 x x
W n oj i-ι O i— CO n 0 tn O oj <-t
S <o *»·»*. vo * ··> ľ-, (N •-o - -vr oj 04 ~ -
2 rd O σι W 4-> Ό «.g in O - -U - <- -T3 g
1 r- Z Ό .. —- ·— r- q, σι 2 vo ·· ‘—oj tr 0- -—
x - R — a * — 1
ΟΠ X . - •po o o > •β· X - •p n 00 - «- in in
lýza «n au 71 vo vr co — —τγ «· * * 2C X Q rH OJ VO ΙΠ rH r» GX x x ** *
α O
*· o — o\« U --o q H (N CM rH r* CO
cd CO - m ^ - - - g g ,, 00 CO - -+j ω - -
G ·· CO · íN 0M »yl frp* Τ» ? σ» oj o) in in γ í w g b · - . U» * £í X X XX' X O OJ 0 m 0» r4 , - - vo co ib g - - g w _ oj vo
3 Sp'8 ’tJ g* N » ·«·
n ο (N r> γ”Ί π3
g z ET 2 jt· *-*r- co c 2 O
+ +
N C—%
*vj· iH CO «H
g Ch + σ> +
n έ š
ch
<-> ?
->» \--v
m / ·—·λ
v X / \
x α Vj 3
’
o 1
c-1
m x m x o X 0 r^t
x
u 1
x x x
«-Ί
>< «-Μ CM
X X
o 0
—*
‘ ítf (ti
i g (ä g (ti
x I (ti 43 (0 Λ
:-H n •H N
í M :(ti Ú :lti
a > a í>
• M · 04 >U 26 Γ- ης
- 62 t* ΐ
/’·
I •ff $
V ΐ
ä
I
I $
£
J >1 .·]·,
I
Žŕ
S‘ &
fe ti %
} t: s. £
U «.
’i.
,ií
»r
)( t-. 64 -
..- 65 -
m co o in O *- • in o 1 in -
o m n o o- rH z-x z—x . o o CO OJ z-x Z—X
O . η *5T i · o *» ·» ·* -x x <n o • ~x x
s 4-> σ> tH (N -ςτ vo Γ* ΓΊ K - OJ xr vo C- OJ «—(
Pj VO >O *» ·» X. o x X» ». *»
o X o *. *·*.* - E ω 04 «X * χΌ g
x Oj ^-x. z—x. z—x x. — «X. z—x z—x Z-X *—’ *—*
x Bo II x XXX X x θ' II x x x
P* rH OJ OJ OJ H O in 2 1X1 OJ OJ h tn o
Ä • x „in <o ·. x, x. «X «* xr O- • • X» x M5 x. X •x M· ^3*
% O - e g ό -p W ' g 10 H Γ* · P μ M - •x
X r* 2 VO • · s—* *—* s—«* X-* px o- (X n O VO o\® • · *x-* S-*Ox co
1 ÍX - S σν Z—x
Χχχ^ X - •n OJ ONO (N O «X Γ' X -n m in O x •x
(Ú r- sx υ CO (N 'S' (N CO (N Z—x z—x vo SU x u Q O r> OJ O z-> z—x
N o «X *x * *· *» * x x O OJ • •x -x x
'>1 i—4 cú C *· u • *» ·» Oí CO r4 u r-4 (N n •x x. x. vo r* •x «X OJ Ό tH g u r- ·· 2 OJ vo σ> - g r-í w
rij ·· r> - · x s x .z-x. z—x z-x. z—- ,—X z—X **—* *x-* ·· o J •x s 2 Z—X z—x z—x **—* *x—*
' · * m a° x XXX X x • : K>o ’* x x x
N ω oj r* n o· vo n d d OJ OJ in o· o N Q> O) o o Oj ΓΊ OJ OJ OJ o - T o CO g
r-4 rt PS 2 Ud 1 x T? W P W W Ό r- CO (d c 2 -^r X « w * ^r* X fx Oj Oj
+
ŕ4 Z—X. z—x
**x^ OJ r-i vo +
e i-H + co g
tn e m 'x—·
***
n
□c
o m i—-4
X o
O \
v /- -\
x \\ z?
«—i
o \_
«—l \
ΖΊ x / \
o ?
\
X x x
r-»
>< ΖΜ rx
X x
u u
x r* rx
x x
o u
M · vo
Pj >O n n
Ii (í v
c č
ľ!
fj,
*» ·* - - o ·*· CO rH o /-s
n n ko O in σκ oj X
o r* o x x XX -« KO ~ m *. - *»O
* oj n *» «« o) h in .co....... ** * Ό* f-J. OJ VO O H
J in X xj- 10 X «* *· ·
cu o g w P Ό - - OJ *- - - g g
Ä *. o ·- S—* *»—* r%. «X. CL,
p? X PT*in II 1 x ** V) · II x xx cl,
K « m o (Ί in ·ί rl OJ 04 r4 in
s <-o ko n m co oj *· <-o - * * *5*
x o o τ · «*. «k * * * w n O cn · P p p *x
1 o z r- a® ·« M OJ N VO O xľ z ko »v> ·· S—* *^*-*r* -ď
x .-2 o» in χ -χτ n 1 o - » - - o S rcn x - χτ 1?° 1 x. o cn co g
(d o- SU - u m ko SU s. u o ** OJ o 04 ·--
N O n -x xxx - g O OJ **·»·»
'>1 <h n OJ OJ χΤ Γ' Cl. s ™ xt ο» θ' tn
r—H «J O U3 .'X u -P - - - O, P -P Ό ~ O *»%.*» w
·· OJ +J ·. ·»>υ ·*. N OJ O H tí s x X n m X x oj o m cn <-i ·; p . M ’>□ Φ rsj o ko fí x x x x X ? n h h n
Cb r-t ** «Ή π οι H - JÍj Q, t-J *·*.*· tn
ω -E· - 3 Z > ko P v ».»»» g g ra - b ~ x e w Ό P ~
Ä **-* OJ OJ θ’ c x > in
+ +
M o
KO «Η co ra
g m + χτ X
g in g
n
ä
o \
•v )— ΛΑ
X Vj/
M ) \
m
Ä
O \_K
r-i r\
X M M
«n
Pi x x
u
rn **»
>< CM
x X
u o
''S
x priama väzba ; 1 1 1 i priama· väzba 1
• «Τ
M · co cn
Pj >o n o
Poznámka: í
I.
4 Produkt sa izoluje vo forme sodnej soli r
Í'<
$·
- 70 $
ÄV *Γ / ι s, »I {;
’Λ
Vϊ.
·? * V . .
Λ ' /. £
1 o in cn co I xr co z—
m n OJ X '•'γί··~'....... ......<H tn NH X
:plc ’C* m *· r~< n ·: tn v te te -te «—{
► te. * 03 o· *· • 4-> O\ 04 OJ xr o* -
Ο X g in >o - te w
«-i 03 •w te ' o 2 o - te te te *—*
χ .K _ - Oj z-te. z—te z-'te
χ X ’ n II X X O x b - II x x x x o
r-t —í .o - 03 cH cn . ?. r- 03 OJ n h to
G2 te te · ·- wt- <O - te te te te •
. cr> O cr> · P Ό o E H O - E 4-> W E r- E
1 H Z ^ »\« ·· — — CL, cn 2 in ·· *te-* v-x *·—* D,
X -Z 04 - CL, te rt *· r> z—te te O,
cn S - in r> cn co x - J? ° co O O
vo SO - o n <n X «— r- SX ú Q rH a n co cn X z-^.
Ν O 04 - --v X o * *- te T—{ x
'>· r-í <ϋ ¢/-- 04·. 2 l—J o N VO r4 H - - ε e U -~rH 04 r-i OJ n to h - - e <—í e
Α • •n · X <—«* z-te '*—*· ·· n - · x o Σ 2 ( Z—- z^-te. z**te
• + -P ·*» x x • -ΙΠΛ» x X x
N OJ >y H ω S'r- s x 04 04 O O - - VO -V N 04 r- n <D -c- 03 04 04 O - - tn O xr
<0 - >1 c 2 > E 4-> -- λ - . - — x ϋ E 4-1 4-1 - *
*—***-* r* co C X O 04 **** *—r* co
Ν CO + y—%
n š m ~l·
β in — r* έ in
C>
x
o
-Γ Βί k
r—A \ M
o
m
x
o 9.
C1 ΛΛ
X M M
&, X x
«*> «->
w z—»*
X r-<
x x
o o
X priama! väzba jl priama i väzba '
Μ · & >ο XT xr 4 5'
- 71 k l· t;
fe pu, i
tr e
p.
Príklad 48
Etyl-4-[3-([2,2-difenyl-1,3-benzodioxolán-5-yl]karbonyl)indol-l-ylJbutanoát
k2co3, ch3coch2ch3. Br(CH2)3CO2C2Hs
Suspenzia 3-[(2,2-difenyl-1,3-benzodioxolán-5-yl)karbonyl]indolu (81,1 g) (viď preparačný postup 4) v 2-butánone sa zmieša s bezvodým uhličitanom draselným (134 g) a etyl-4-brómbutyrátom (37,9 g). Zmes sa mechanicky mieša a zohrieva k spätnému toku 16 hodín. Potom sa zmes ochladí a prefiltruje a filtrát sa odparí na zlatý sirup. Triguráciou s hexánom (3x 500 ml) a nasledujúcou triturácioú s dietyléterom (500 ml) sa získa titulná zlúčenina vo forme svetle ružovej kryštalickej pevnej látky (84,5 g) s teplotou topenia 117 až 119 'C.
i 'Λ
H.
Analýza: nalezené: C, 77,00; H, 5,43; N, 2,66;
C34H29NO5' vypočítané: c, 76,82; H, 5,50; N, 2,63%.
m/z = 532 (m+l) + ·..........
'H-NMR (d6-DMSO) : δ = 1,05 (t,3H), 2,00 (m,2H), 2,25 (t,2H), 3,90 (q,2H), 4,25 (t,2H), 7,15 (d,lH), 7,25 (m,2H), 7,407,,60 (m,13H), 8,00 (s,1H), 8,20 (m,lH) ppm.
Ä ,ť‘
7'
Príklady 49 až 52
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca o
’COjCjHj sa pripravia alkyláciou príslušných lH-indolov (viď preparačné postupy 4, 6 a 10) pomocou príslušných etylbrómalkanoátov, pri použití podobného postupu, aký je opísaný v príklade 48.
•v
- 74 5 t
<>
»► • *1 · í* '‘X1 v, v
*ť
J ,ýr •<ŕ
Y
ň ť
í
υ .q dt ä I 1 .x n? N '> r-4 n) '>3 tí Ctí > O S) •H tí to +5 Λί ctí tí ctí Ä O to tí -P λ; •d O i tí Ph _ 1 ·'. ............ .-... Q .C, Μη CSJ OJ co >u o x -vine v O i d d O -r o vo CU ma- v - n -a <-< e v - -r- - > : ci — i X ·- II X X CO x — d co v ci --i in h • v c^r- κι o v v v - en o v -X cnO r- e o X in ·· <H d v^ v m *“v 1 — — r~ x - jpo g o in c- SX 7? io — HmXv O X - v vO v - ·- rí i-ι o -«r u> «π co O •-'J· H, o ino - v - - e - • · U3 — · d ·--» • - r- A« S X 1 X X X S? d r- r- s m in d d in id i in x v co - - -y - m - - - > 4J ~JJ 4J - g G X U d _ — «-H '-',·—' r·
N čF 1 1
R1“ Q Q
R13 Q Q
Ctí K x
C« <« X o «σ rs x o
X priama väzba ! priama; väzba ; 1
σ\ 50
M · Ph »u
ľ' i
o
1 vo
·· • *· o in m -· - in o o o o
n co to n rH O* * O*. sy . . . -a· rd.cn cn.SC.....
a p in K - » Z 1 m »·»«.* o
*.ó in cu Ol oa VO rH in «. in CO {N f\l T U3 Γ- H •k *» ·
P* x z l~í - - w - - rd - - - - g e
r—s ·*-«* z-> **-* O* r-» r—> r—» r—s r~s *—* Qj
Ä • ** II Z z z Z II Z Z Z Z Cb
K n 04 N (N O - rd (Ί n (N rl in
*Šs r* *o - - oa r— ·. <-o *.-*.*. -y z—
z vo O v g W P s Z w e w p p -k
1 Z OJ Ž_ * «-v o- Z in *» «*» o ’ <O OA m ιη * /3 o ·· *——*-* O* *—>» 1 *» 9in oo o oa co g
(ti N 'X r—H S O a ·- x <· υ Q U OJ % 04 O OJ - -z s· ·«· OJ o - XT CO «· g cu Cb T? rd in oj o oa —K - - - r, oj oj ·β· r~ o- in vo
<0 i-H o *· - - s - * K z Z Z z ?
c *· in Z z—x *«—* O* z—>» -x
rtj • *. t— o\“ z Z Z 1 z z
SN r- in x n cj (N in o *. ·» co n tH C n 04 OJ rd rd in , - - - - -in
r-| _ gz 1 P PO1-- g g” Z ii ÍL S 2. tt
u OI v“'' vo r*
+
N 1 VO rr4
g m +
g
i Ru < Q
/=\
z
Z M
r-»
Z z z
o
r“» «—v
x «-d rs
Z z
u υ
·*
«3
g (0
(ú A
x rS •H N P :rtJ
X o ft >
P · «-H 04
P. >o in in
J í:
K .ii.
í
I &
7¾ β
Príklad 53
Etyl-4-[3-([2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)-1,3-benzodioxolán-5-yl]- karbonyl)indol-l-yl]butanoát t, •t t
'i· í
y
7’ ŕ
ä'
i. í
CO2C2HS
CO2C2Hs í'.
í £
Zmes dimetylketalu 4-izobutylacetofénonu (3,89 g) (viď preparatívny postup 9) a etyl-4-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)indol-l-ylJbutanoátu (3,3 g) (viď preparatívny postup 5) sa suspenduje v toluéne (100 ml) a vzniknutá suspenzia sa 1 hodinu zohrieva k spätnému toku v DeanStarkovom prístroji. Niekolko prvých zachytených mililitrov toluénu sa z Dean-Starkova odlučovača vypustí, reakčná zmes sa ochladí na 60 °C a pridá sa k nej p-toluénsulfónová kyselina (50 mg). Zmes sa 6 hodín varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí a pridá sa k nej trietylamín (1 ml). Vzniknutá zmes sa rozdelí medzi dietyléter (150 ml) a vodu (150 ml) a organická vrstva sa oddelí, premyje 2N vodným roztokom hydroxylu sodného (100 ml), roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší síranom horečnatým. Potom sa organická vrstva odparí a svetle hnedý olej, získaný ako zvyšok, sa podrobí flash chromatografii (silikagél, elučné činidlo: zmes hexánu a etylacetátu v pomeru 3:1). Získa sa titulná zlúčenina vo forme svetle žltého oleje (4,50 g). Analýza: nalezené: C, 75,70; H, 6,69; N, 2,71; C33H35NO5, vypočítané: c, 75,40; H, 6,71; N, 2,66%.
m/z = 526 (m+1)+.
’H-NMR (CDCIj) : S = 0,90 (d,6H), 1,20 (t,3H), 1,90 (m, 1H) , 2,05 (s,3H), 2,20 (m,2H), 2,30 (t,2H), 2,45 (d,2H), 4,15 (q,2H), 4,23 (t,2H), 6,85 (d,lH), 7,20 (d,2H), 7,30-7,45 (m,5H), 7,50 (d,2H), 7,60 (s,lH), 8,40 (m,lH) ppm.
$ i
lŕ$
A
Á'
Hore uvedený racemický produkt (514 mg) sa rozštiepi na enantioméry, z ktorých je zložený, priechodom cez semipreparatívny stĺpec Ciralpak AD (obchodná známka) pre chromatografiu HPLC, pričom sa použije ako elučné činidlo zmes hexánu a etanolu v pomeru 85:15 pri prietoku 12 ml/min. Štiepenie produktu sa uskutočňuje diskontinuálne pri použití dávok 40 mg produktu v 3 ml elučného činidla (10 dávok) a 38 mg produktu v 3 ml elučného činidla (3 dávky).
Frakcie, ktoré zo stĺpca vytekajú na počiatku elúcie pri spracovaní každej várky sa spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Tak sa získa 231 mg jediného enantioméru A:
Analytická chromatografia HPLC (Chiralpak AD, obchodná známka), elučné činidlo: zmes hexánu a etanolu v pomeru 85:15 pri prietoku 1 ml/min, retenčná doba (RT) = 17,06 minúty (93 %).
S
tf (f.
v
V [a]25D - 98,8 ° (C = 1,0, CH2C12).
Analýza:
nalezené: C, 75,50; H, 6,97; N, 2,87; vypočítané:
C, 75,40; H, 6,71; N, 2,66 %.
m/z = 526 (m + 1) + .
1H-NMR (CDC13): totožné so spektrom racemátu.
Pozdejšie eluované frakcie z každej várky sa tiež spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa s 233 mg jediného enantioméru B:
Analytická chromatografia HPLC (Chiralpak AD, obchodná známka), elučné činidlo: zmes hexánu a etanolu v pomeru 85:15 pri prietoku 1 ml/min, retenčná doba (RT) = 22,69 minúty (98 %).
[a]25D + 101,6 ° (c = 1,0, CH2C12).
Analýza:
nalezené: C, 75,43; H, 6,92; N, 2,81; ^33^3^05, vypočítané: C, 75,40; H, 6,71; N, 2,66 %. m/z = 526 (m + 1)+.
1H-NMR (CDC13): totožné so spektrom racemátu.
*
Príklady 54 až 92
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca
.........................................
i $
ťf s
tI ·»>
í sa pripravia reakciou príslušného katecholového derivátu (vičf preparatívne postupy 5, 8 a 11) s príslušným dimetylketalom alebo dimetylacetalom (pripraveným zo zodpovedajúceho aldehydu alebo ketónu pri použití podobného postupu, aký je opísaný v preparatívnom postupu 9) podobným postupom, ktorý bol použitý v príklade 53.
£ ä!
X
V* í:·· /J
i í
Analýza/>h-NMR/HPLC 1 m o «h m o - * ω n H en n m ·. «- — tí t· ........ 1 0 m 0 - ΠΝΠ O - - - XX ......... N N ·<τ Γ- r-1 H r7 - - - W g II XXX (N N H O 0 «<3 - ·. - in rr g CľO ' «. .. os ?o 0 in TJ OJ «-1 O\ n - - -x x 0 (M ’T U3 σ> Ό· - - - e τΓ 0J »~j ,γ. w. .X. »lj έ n !\ n h in · 7 - - - <· in g ‘ 4J 4J 4J - -O. Jr — ^-Γ' r- Oj
·» *» *· O - » Ό Ό ll Hxxxs n oj -s· c-4 m· o σ» to j*'» · P g g -P Ό - - E .. ·—·—— — r- r> H 04 ?o o σ\ in o - - TJ 04 OJ in OJ OJ x . . . si I I Αημνίι^^-ηη V“* *.*·»» - g w g Ph ·τ· ·~γ· *t« *7-* •τ4 *ς* »-M U-· t-U rM ►M £\£)·<5<ΝΝΗΟΗΟ V k. ίο «σ ± .p e .μ cttj * - * 2r* -—x-> *-* p- r* co
N e + VO «—i rH + VO e 0 + 0 g V0
V X cn X 0 b •—1 0 0
fl « m X O h T—X 0 h
« x x
«—í r* x 0 S-J* «-1 CM X u
x priama väzba : i 1 priama väzba 1
P . . P4 >o XT in in tn
•í <{ ΰ
í,
- 81 ŕ f
y
í.
t r
λ í i ti i· ŕ
*
C
V
h.
A í
x
1 f-t m Π n i O - sO m o -
n in o o * cm * _ .....CM .-t- CM Ή m -x i · co. n * * X
o A x x
cm cm - r- in Ό* ta H Ό1 ΙΛ TT vo r* (M ·—1
- M* TJ· *» «». <—1 «»
cu <—1 *“ *» * e O - g - - - -o £
<-> - Z—S Γ* **-* z—^ *—* 04 z—» z—>. *—<* *—*
|| X X 1 II x x x x
P5 CM X H O o n in - cm 03 OJ O o
JS *O *· 04 O vo · <-o in * * - -m
·£* β -Ό - • H A -x g A T3 -
1 x .. θ’ —r- Γ- CU ·· ·— rH CM —r- CO
1 cu — 1
po o in - o ?O O g o in o -
03 7? cm «η m -— - - -X in — 7j ω zť * cm cm z—.v
N -x - -x x
'>1 r-l y CM -O· VO Ό* O* H g O rU O CM tt r- in f—t
Π3 c . e- ****** K - s *** ·«. *. «· «· - - g' V)
% Pm «wm* »-L-« »-L< rU * **-* λ; ''· *—»«í —XXXIX x m co co vo --x Z—* **--* **-*
x x x
X n CM CM o Ý - - -K vo o CM rM CM o •
*. Ý -tn ** *. T* VO g
' 4-> A A - s - ± A A - g r- .-t στ» - Ζ» A>
X ---CO *-* *—* O* θ' CU
+
z—». z—»
·*—, c- + XT «Η
e vo g in +
in —* m g
u. \_ m x o >
•T /=\ )-v
Di V?
M M
u.
\__ 3?
>Τ=ΓΛ o
«—» / \ •“Ί
X \\ // rM
V 7 X
X-( o
\ 1
Pi X x
ΖΛ z·»
>· ΓΜ ΓΜ
X X
o o
X <ϋ g 5 (0 A •H N Cl :(tí ft > (tí g (tí (tí A •H N M :(0 O. >
• ' M · VO r*
PM >O m in
t;
Μ /4
-,82
Ο ο ο ο - o
(Ν Η γΗ Ο X *—* XX «ςΓ
υ Ο * w ·* ·* Ο o x *
<Μ <Μ -Ο· ΙΟ Γ— <-ι «-Η CM 00 CM »H 00 CO
►—» ·» X χ x ·» m
Cti rH - - - - e w «-t β D”O * *.
X ’X—· *—* **—* x—* r*
*>* || κ x X x II x
Ρ< n OJ OJ rH O in o o in X rH
<-O ·. x x -<r io • »o -v t-Ί CO x x
Ä W+)pXJ - % e to · X w
1 X ·· •x-**·<—>**-*·*·—<*r** r* Q, ·· CM χΓ Ό 00 '
i 0u —. 1 X
Χ^, _j?io o in in o x «m x x E OJ
π3 Jl o n oj co n <-x o°_ -—x — vo •
Ν x x X x ε
'>» γ—Η y (N M ·σ ω r- CM rH C—J <*□ o 04 CM CM O ΓΙΟ CU Cb
rd **-* x x xľ β x -P 4J
5 £Í XXX x x Ľ n (N (M N N X--* *—«* x ς? M—« »X| X—* ·χ-* n- *-x *—x
1 x x
o o Ä co O xr O rH r4
XU in cn cm CM x x
J- +j e cr w ό - 4- 4-J — - -Ό ε
— * CO cm xr Γχ '*”**
+ +
Μ -—x
VO .H VO «-<
e r* + o +
in g 's· E
rO
o
•ν
« 0 c Λ
\\ t
\_ 7
ΓΊ
X
X u
X x x
f» «*»
X ΓΜ
x X
o u
to ’ (0
β to β to
X to Λ to λ
•H N •H N
M :(0 M :t0
'Oj > ' CU >
• Λ-Ι · CO CTv
CM >U m • in '
- 83 $ •V í>
’il íž
1 in - ', 00 1 •q· in in -
CN <->, z—» · · ·..... z-s.CN n CN CN z-s
o . ·» O -X XX g O X 1 * ·* Ä
CN CN CN (N d O Cl, n ci o CN -s· r- <—1
»» «. - -W3 ft • *. cn
r4 -P crxJ - Ή g - *. - - V)
Λ ·»-> *—* ------ r- *-* 1“í z—% z—S. *—*
fí II K x II X x x
ci in o m - <h o - CN Cl Γ-l o
<-O - rH r-l 00 -— - *<5 O z-^ «. s. «,10 •
g · • · X g -x g ffO ► g
X ·· **—* CO vr ω σι —· ·· r-í ^3* **—* -i— £X
z—.% ·«. z—» 1 *“ Q.
•—, 7 o - -- g o rm g o O O *
fíí Q “ CM - g z-** Z—·». 8’“ Cl rH CO ^-, Z—s
N XX ·* * £C x
'>1 r-í c* ci ci in co - - O· V) 4-> - 8-š CN rr VO in - - H |—1 g”
*3* Pi c·'”' *7« «-1-» *—* fcz* z—«, Pi C? T* X X 1 Z“«s z—s z—s s—z
1 x x x x
-- £ n o i co in o h n d <-< - t: n o i (N CN O - «. χς· o
t* -P — - - - w Λ •ú - g P P - ·»
zr cn n *-* J? '— tH *-* *-*r* co
+ +
N Z—X z—s
r** «—< 00 *—<
g cn + ’sr 4-
έ g
v
pí c ~y-\ / - Λ
<3 \ H <
m
Pi
Pi x
m m
X C*» CM
x x
o o
(tí , ?a
g fO g (0
Sz· <0 Λ ίβ Λ
'•H N •H N
L :(tí M ;rd
Λ > ,!ft >
M · O rH
PM >O vo vD
í i
ύ ν'
F >
1 in m - o o m - *-
Ol OJ *--* OJ H to
O - - SÄ........ O x X................
' o oj oj ·σ· vo co oj
C4 —' ·<τ r~ r-i
l-í -x w ** *·
0« 5C h to in - - vi <—< ·*·**·£ Ό
*. n c—x c—» 'x-* *—*
*>· || u s X X II x x x
ft Λ fM fM <-l O M (N N tn N
?S <o - - - vo · <-O ·» s ·. v ko ·
í « - tr o - £ W 4-> 4J - «. £
.· Λr- CU .. — (-, Q,
Ä — X CU — 1 ft
O 10 O O •pin o m o -
7} r- -H co —— X -M -.-XX h Λ ’T to in h 7? o n (N n ------ X -'---XX
N
i“l y m n r· h
<Ú - (Λ - - g £ - - - - w e
S X IE β χχ'χ'χ
-- φ n r~ m o in o , - h - xy tr ' 4J -4-1 4-> » - X- '— cm —· ·— r- co g n n csi r4 cn o , - --- m 'r Λ 4-i £ crxj » *~
JT*--*^-*^^-*0* CO
+
N in
fM r-l • c—x
e «0 + Ch +
m· £ <0 g
—
<o>
'T
X o x—\
7 ť r-»
rn X
X o
X x x
m
>1 CM
x X
o o
(0 (ä
£ (0 £ «3
x (0 Λ , (0 b
•H N •H N
‘M :<tí :p :(0
Λ > ;a >
• M · OJ m
X >o o vo
i š
- 85 Γ*335·ν*Γ·
f
íi !ri.
É'
I >
I
Stí
í
- Š7 -
o tJ CM ľC X rd N '>1 r-H td ‘ - o m - t -—- ' rH r* r-~. o K - «. X X........... r-t n m τ iz> m «-i 1-1(/) «.«.··££ II XX in - oj 01 o m *<j in —x - - 'T n ·- X 4-1 -P - - ·· r—( ------r- co 1 ? - £ in o o «- 77 ,-.— 04 oj 04 X X * - - X ij 03 O N V O H ϋ - σι £.----0^ 0 i s s? x ä O O (N (N h tn T o4 vo - - - in £ i, «... g tr>O - d ~ r-1 H“ — O- o. o o m - - (N H CO z—.,λ • o - -' - x xx............. OJ 04 T VO m 04 r-1 r-T - - - E2£ II x x x n οι oj o o o Co . . ... o rf (Ό 4J 4J - «. .. -----· «-- ( CO — 1 ·?·«· m in o -7< o n 04 n -— X «... - «.X K y 04 04 -rf 0~ «—1 04 - c v) xS X -T- «T« «Τ« *O U—· ... ^c· (JU· (J-( - n μ oi rd in 03 · Ý - - . .in o- E Í4J £ CO - -CM f-. Q,
M éT + VO r* 4- ÍL + CO r4 o 4in e
-r Pí Q C“) U, o 0
m Tt: «—» x a «—» x o
Pí Ä x
> m c« Ä O x* (J
x priama' väzba í priama väzba
M · CM >O CO vo σ\ vo
i.
{·
- 88 í-'.
í
I i
íΪ ý-ŕ
g &‘ľ
I ä;
Jŕ
W.
f/ŕ
L ,*· 'é£ $, £
K
-V <£ s
fer t· i
O .. o
\£> r* co .—
u in - x o TJ* m - x o
cn ON «-4.Ό.. ... #· *. cn o CM cH tJ*
- CM - - — m x - OJ
CU o ·* ** ** *—* Ό co o *- - -—.O co
x - ·-. OJ — X —
II X x CM X 00 II x X CM
Ô n -cm - in ·-- . o ° ·* w> » n ·* <n m
š <-o -—. - crcn X <-o *. - trov x
jj X 4J -in co o n · +J X 4-> •v-' -M·
1 .. ·— CM '— W H o 2 r- o\° ·· CM v-- Ό H
x x-» - O Ä o ^-s, -» o -
•po β O H -g ο X - n ľ?° β od - E
Og H rH O CM CM O A u r- - -vo A r- SO - o o m - Λ*-* ·
M O CM -M· X g
'>1 — ·. CM CM O A
TÍ' o ·- - - -io A
to - W - in · 2 — ·. - — •P -
5 ^-<-í^-X —r- 7Í>o .. S 04 s Cd· . «x.? — X — r- —
X X 1 X CM IX X CM IX
c cn o σι -m o H X m O CM -in O r4
- VO -Ό CM CM - Τ -vo -Ό CM CM -
±-P - g Ό - “g ľC * -Ξ- g T3 - - g
j? — r-c — '-M· r- — tí x n —r·
+
M
M* rH 1
g r- + m g
m
x
x o
o \ >
T \_ /Λ
«
Q M
r—{
O
/Ά >=Λ
r-» « M M
X x x
n n
CM
x x
u u
' rt fl3
g <0 g Ití
x , (0 Λ ιϋ ň
•H N •H N
. L - <0 U :«J
- ft > A >
M · 04 n
FM >O r* r*
ί*
$·, ,í•>1 il ’£
1?
i j;
'i íS <í‘
ÍÄ
.}
- 93 Vι f
íf í
í.
*, j;' £
t i
z.
H
Ϊ,.
í i
y ti
?· i V
- 94 .j' 'f ľ
Analýza/'H-NMR/HPLC - o in xxxí - d d d d Ή LO CO - ·. ·- - -. TT rH e W -P W * - v-*· s—* **—«· '—^ f-* n k in cm n m - »-i <-o d o d co - - - - -X W ·· d V 'f VO CH —' •po - - - £ o 7? i—1 CO · S; «»x x x *-e HddddOr- Q. θ - - -m· Q, -4-> σ g - fí X* 1 XX φηΟΟΟίΟ'ΓίΗ •f· ^d H co d - > 4J - _ -T3 e jt· '--d «· o d Produkt necharakterizovaný Produkt necharakterizovaný
M + m tH rH + VO g 1 1
Έί r—( O _d d r: — ° o 0 —í o o 0
r“» K r—( o «-Λ X o *n ϋ
Di x x x
r—» CM X u r-1 CM X o Cm X a
X CM X o priama! väzba | (d”' . é <d i (d Λ i-H N í μ :íd ' Λ >
M · CM >O fN co O CO T co
·> ι>
ί·
U £
% %
H t
íV in <ν-
* r
- .95 -
%
9, 'Λ tί· č
£
t.* i
£ f
í
£
M;
ŕ
lf
K ,r1 ŕ·
í.
ΐ· í
ň f
iS'
Vt- 97?-
- 98 ϊ 'ť ŕ
ft ŕ
ií }' t·,ŕ ý
£ £
r lí i
£
R
I
o o 1 co tn o - o o co o 1 O O —te
O d in n fM z-te VO rs) m -a· d d x
rs) *CTS Ι-d <N tj
'LC d ’T C d rH ·. crv c-i rs) te rs) n o· r* *· e
P4 O *. - - - -Ό E O - te te -
>x* z—te te z-te **—* **—* Z—te zte. z—te z—· Z-te Z—te
II x x XXX 11 x x x x x x o
& n n m n H o CO r> <n ’ςτ n d rH xr
<o *- *. - - - tn n to te te >* ·. te te te
X 1 p w P txxi - * p E E ω (TO «
. * *-_z X—* n* CO • · *te-,z *—* *teZ *sZ S-Z te-*
Ä z-te te
•te^ CO -o· cn o tn - te co in CO O o tn —.
(tí N '>1 r—1 nj O ° g Oí n .-( co - - -X d -=r vo Γ' «» - - - E x rH te W g d íO r4 n n ín n H CO X tr ω h - - e
c M «ηρ* M |X| «JU $ m rs) -u ^te >—* Ph *T« *t* m Um Um zj n o z-te »—te Z-te. Z-te *—*
XXX x x x x
d d ci m CO • rsi o o o o •
x _ _ - - *» in £ ±ti te te to E
i P g E P P - - ft E P P P - ft
r- o. tez te-z (te. ft
+ +
N *r λ z-te
te^ Π rH O rH
E m i C- +
E m E
m Ä
zc O
o \
-T
X < v
m r>
x x
u u
m 1 o
K o n
III CM
u x
1 o
1
K x x
r*» r-»
X cm «te
□c X
o o
*—’
<d’~ (d
’ E Λ E <d
x (d P (d P
•H · N •H N
M :<d . P :<d
! ft > ft >
....... rsi
M · CM >O Ch cn
Príklad i
r
J i;
$ (-)-etyl-4-[3-([2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)1,3-benzodioxolán-5-yl]karbonyl)indol-l-yl]butanoát v
•Z· C2H5°2C
OH
ΌΗ
(-)
100
a) (+)-2-metyl-2-[4-(2-metylpropyl)fenyl]1,3-benzodioxolán-5-karboxylová kyselina
Suspenzia etyl-3,4-dihydroxybenzoátu (2,51 g) v toluéne (20 ml) sa 1 hodinu refluxuje v Dean-Starkovom prístroji. V priebehu 10 minút sa pridá ketal získaný podlá preparatívneho postupu 9 (2,56 g) a roztok sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom. Zmes sa nechá schladnúť cez noc, potom sa pridá p-toluénsulfónová kyselina (0,065 g) a k reakčnej nádobe sa pripojí destilačná hlava s kondenzátorom. Zmes sa zohrieva na 95 °C a oddestilováva sa dimetylketal formaldehydu. Po päthodinovom zohrievaní sa zmes ochladí a prefiltruje. Filtrát sa zriedi hexánom (15 ml) a premyje 10% vodným hydrogenuhličitanom sodným (30 ml). Organická vrstva sa odparí pri zníženom tlaku a tak sa získa hnedý olej (3,45 g).
Táto látka sa rozpustí vo vodnom metanole (15 ml) a k roztoku sa pridá 2N vodný hydroxid sodný (7,6 Ml). Zmes s 3 hodiny varí pod spätným chladičom, ochladí sa, zmieša s hexánom (12,5 ml) a 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (9 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného (4 ml) a nechá stáť. Výsledná kryštalická zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Tak sa získa titulná zlúčenina (1,47 g) s teplotou topenia 156 až 158 ’C.
’H-NMR (CDCl,) : S = 0,90 (d,6H), 1,85 (m,1H), 2,00 (s,3H), 2,48 (d,2H), 6,82 (d,lH), 7,20 (d,2H), 7,457,52 (m,3H), 7,70 (d,lH) ppm.
b) Sol (-)-a-metylbenzylamínu s (-)-2-metyl-2[4-(2-metylpropyl)fenyl]-1,3-benzodioxolán-5-karboxylovou kyselinou
Roztok zlúčeniny z odseku a) (1 g) vo vodnom acetóne (2 % vody, 6 ml) sa zmieša s L-(-)-a-metylbenzyl101 >?
í?
z &
amínom (0,39 g) a výsledná zmes sa mieša cez noc. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje acetónom a vysuší. Získa sa titulná zlúčenina (0,29 g) s teplotou topenia 155 až 158 ’C.
HPLC [cyklodextrínový stĺpec Cyclobond I β-SN, elúcia pomocou zmesi 0,05M vodného trietylamóniumacetátu s pH 4 a acetonitrilu v pomeru 30:70 pri prietoku 1 ml/min].
RT = 6,98 min (99 %).
'H-NMR ÍCDCl,) : S = 0,87 (d,6H), 1,47 (d,3H), 1,85 (m,lH), 2,00 (s,3H), 2,48 (d,2H), 4,18 (q,lH), 6,60 (d,lH), 7,00 (s,br,3H), 7,10-7,32 (m,9H), 7,50 (d,2H) ppm.
c) (-)-2-metyl-2-[4-(2-metylpropyl)fenyl]-1,3benzodioxolán-5-karboxylová kyselina
Zlúčenina z odseku b) (0,29 g) sa mieša s IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) cez noc a potom sa odfiltruje. Pevná látka sa premyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1 ml), vodou (1 ml) a vysuší. Získa sa titulná zlúčenina (0,21 g), [α]25θ - 149,4 (c = 1, metanol), teplota topenia 120 až 122 ’C.
HPLC [cyklodextrínový stĺpec Cyclobond I β-SN, elúcia pomocou zmesi 0,05M vodného trietylamóniumacetátu s pH 4 a acetonitrilu v pomeru 30:70 pri prietoku 1 ml/min].
RT = 6,9 min (99 %).
•'•H-NMR (CDC13) - spektrum je totožné so spektrom produktu z odseku a).
d) ( —) — 3 — (t2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)-1,3benzodioxolán-5-yl]karbonyl)indol
Zlúčenina získaná podía odseku c) (3,12 g) sa rozpustí v toluéne (15 ml) a k roztoku sa pridá pyridín (0,9 g). Vzniknutá zmes sa pomaly pridá k roztoku tionylchloridu (1,2 g) v toluéne (15 ml). Zmes sa 1 hodinu mieša
102 a potom sa prefiltruje. Filtrát sa odparí a tak sa získa chlorid kyseliny vo forme oleje, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
Roztok indolu (2,5 g) v toluéne (15 ml) sa rýchlo pridá k roztoku metylmagnéziumjodidu (7,3 ml 3M roztoku v dietyléteru) v toluéne (30 ml). Zmes sa ochladí na * - 60 0C, 20 minút mieša a potom sa k nej pridá roztok chloridu kyseliny, pripraveného hore, v toluéne (5 ml) v priebehu 3 minút. Zmes sa 1 hodinu mieša pri - 35 °C a potom sa rozloží nasýteným vodným roztokom chloridu amonného (50 ml). Potom sa zmes zohreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nej etylacetát (100 ml). Organická vrstva sa oddelí a odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa titulná zlúčenina vo forme bielej pevné látky (3,2 g) s teplotou topenia 155 až 158 °C, [a]25D - 166,1 ° (c = 1, metanol).
HPLC [cyklodextrínový stĺpec Cyclobond I β-SN, elúcia pomocou zmesi metanolu a vody v pomeru 75:25 pri prietoku 1,2 ml/min]. RT = 19 min (98,2 %).
1H-NMR (CDCl,): í = 0,85 (d,6H), 1,85 (m,lH), 2,00 s (S,3H), 2,50 (d,2H), 6,82 (d,lH), 7,20 (d,2H), 7,227,40 (m,5H), 7,50 (d,2H), 7,60 (d,lH), 8,40 (m,lH), s 9,10 (s,br,lH) ppm.
e) (-)-etyl-4-[3-([2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)-1,3-benzodioxolán-5-yljkarbonyl)indol-l-yl]butanoát •Á ; Zmes zlúčeniny z odseku d) (2,88 g), uhličitanu v
;í draselného (3,9 g), etyl-4-brómbutyrátu (1,7 g) a ŕ
£ 2-butánonu (25 ml) sa 5 hodín varí pod spätným chladičom.
ľí | Zmes sa ochladí, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získaná j· viskózna živica sa prečistí flash chromatografiou na
J. silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomeru t 9:1. Získa sa titulná zlúčenina vo forme čírej živice í (3,2 g).
103 '7 i
í
š.
Táto zlúčenina je analyticky a spektroskopicky identická s enantiomérom A z príkladu 53.
Nasledujúce preparatívne postupy ilustrujú prípravu niektorých východiskových látok použitých v predchádzajúcich príkladoch.
Preparatívny postup l ií, i
i,t
Etylester 2,2-difenyl-l,3-benzodioxolán-5karboxylovej kyseliny ‘r ň
Í £
&
£
<r
-t y
?
íZmes etyl-3,4-dihydroxybenzoátu (20 g) a dichlórdifenylmetánu (22,9 ml) sa zohrieva v olejovom kúpeli na 170 “C 10 minút, pričom sa uvolňuje plynový chlorovodík. Reakčná zmes sa ochladí a tak sa získa titulná zlúčenina vo forme žltohnedo zafarbenej pevnej látky (38,0 g).
č
Preparatívny postup 2
2,2-difenyl-l,3-benzodioxolán-5-karboxylová kyselina
o
104
K roztoku zlúčeniny získanej podía preparatívneho postupu 1 (38 g) v tetrahydrofuráne (239 ml) a metanolu (239 ml) sa pridá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (460 ml). Zmes sa 6 hodín mieša pri 40 ’C a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku a okyslí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná žltohnedo zafarbená zrazenina sa zhromaždi a vysuší. Tak sa získa titulná zlúčenina (34,5 g) s teplotou topenia 213 ’C, m/z = 318 (m+) 1H-NMR (dg- DMSO) δ = 6,90 (d, 1H), 7,30 až 7,55 (m, 12H) ppm.
Preparatívny postup 3
2,2-difenyl-1,3-benzodioxolán-5-karbonylchlorid
Suspenzia zlúčeniny získaná podía preparatívneho postupu 2 (107 g) v dichlórmetáne (500 ml) sa ochladí na 0 ’C a pridá sa k nej oxalylchlorid (44 ml) a dimetylformamid (DMF) (5 kvapiek). Zmes sa mieša 1,5 hodiny a vzniknutý číry roztok sa odparí a zvyšok s 3x azeotropicky odparí s dichlórmetánom. Získa sa titulná zlúčenina vo forme hnedej kryštalickej pevnej látky (112 g).
- 105
Preparatívny postup
3-[(2,2-difenyl-1,3-benzodioxolán-5-yl)karbonyl]indol
il· «· tí
Mechanicky miešaný roztok indolu (35,7 g) v toluéne (250 ml) sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu metylmagnéziumjodid (112 ml 3,0M roztoku v dietyléteru). Zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej prikvapká roztok zlúčeniny získanej podlá preparatívneho postupu 3 (11 g) v toluéne (500 ml), pri rýchlom miešaní. V miešaní sa 2 hodiny pokračuje pri teplote miestnosti a potom sa pridá 10% vodný roztok chloridu amonného (500 ml) a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (1,5 1). Organická vrstva sa oddelí a odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa žltohnedá pevná látka. Táto surová pevná látka sa suspenduje v acetóne (500 ml) a k vzniknutej suspenzii sa pridá roztok hydroxidu sodného (15 g) vo vode (100 ml). Zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa naleje na lad. Výsledná béžová zrazenina sa oddelí a vysuší. Získa sa titulná zlúčenina (103,9 g), m/z = 418 (m+l)+.
1H-NMR (d6- DMSO) S = 7,15 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 až 7,60 (m, 14H), 7,95 (s, 1H), 8,20 (m, 1H) ppm.
V
-i
I?
106
Λ tí r
aPreparatívny postup 5
Etyl-4-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)indol-l-yl]butanoát ήγ·' >· jf
>
•íŕ íš
Zlúčenina z príkladu 48 (100 mg) sa rozpustí v zmesi kyseliny octovej a vody (9:1) (2 ml) a zmes s 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí, odparí pri zníženom tlaku do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku na hnedý olej. Titulná zlúčenina sa získa flash chromatografiou na silikagélu pri použití gradientovej elúcie, pri ktorej sa začína so zmesou etylacetátu a hexánu v pomeru 3:7 a končí sa etylacetátom. Táto zlúčenina má podobu svetle hnedej peny (54 mg), m/z = 367 (m+).
*H-NMŔ (d6-DMSoj~: ď = 1,05 (t,3H), 2,00 (m,2H), 2,25 (t,2H), 3,25 (s,br,2H), 3,95 (q,2H), 4,25 (t,2H), 6,80 (d,lH), 7,15-7,25 (m,4H), 7,60 (d,lH), 7,95 (s,lH), 8,20 (d,1H) ppm.
Preparatívny postup 6
3-[(2,2-difenyl-1,3-benzodioxolán-5-ylJmetylkarbonyl]indol
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako zlúčenina z preparatívneho postupu 4 pri použití indolu
H
Jŕ.
•ŕ )
107 a (2,2-difenyl-l,3-benzodioxolán-5-yl)acetylchloridu [pripraveného zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny (viď preparatívny postup 7) podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupu 3], ako východiskových látok, m/z = 431 (m+).
’H-NMR (d6-DMSO) : S = 4,00 (s,2H), 6,80 (d,lH), 6,90 (d,lH), 6,95 (s,lH), 7,05-7,10 (m,2H), 7,30-7,5.0 (m,llH),
8,10 (d,lH), 8,41 (s,lH) ppm.
Preparatívny postup 7 [2,2-difenyl-l,3-benzodioxolán-5-yl]octová kyselina
Zmes 3,4-dihydroxyfenyloctovej kyseliny (5,0 g) a dichlórdifenylmetánu (7,05 g) sa pri miešaní 20 minút zohrieva na 150 °C. Nad reakčnou zmesou sa vede prúd dusíka, aby sa odohnal vzniknutý plynový chlorovodík. Zmes sa očhladí a zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Bázická vrstva sa oddelí, okyslí (koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou) a zvyšná pevná látka sa odfiltruje. Získa sa titulná zlúčenina (5,00 g), m/z = 333 (m+l)+.
Analýza nalezené: C, 75,54; H, 5,04; N, 0,0; c2iHi6°4' vypočítané:
C, 75,83; H, 4,85; N, 0,0 %.
^’H-NMR (d6- DMSO) 5 = 3,42 (s, 2H) , 6,70 (d, 1H) , 6,85 až 6,90 (m, 3H), 7,40 až 7,55 (m, 10H) ppm.
í t
í?
108
Preparatívny postup 8
Etyl-4-[3-(3,4-dihydroxyfenacyl)indol-l-ylJbutanoát t·
M
Ä .
*.z
I
í.
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako zlúčenina z preparatívneho postupu 5 pri použití zlúčeniny z príkladu 51 ako východiskové látky.
*H-NMR (dó-DMSO) : S = 1,15 (t,3H), 2,10 (m,2H), 2,30
3,90 (s,2H), 4,00 (q,2H), 4,25 (t,2H), 6,55-6,60 (m,2H), 6,70 (s,lH), 7,10-7,30 (m,2H), 7,60 (d,lH), 8,15 (d,lH), 8,50 (s,lH) ppm.
Preparatívny postup 9
Dimetylketal 4-izobutylacetofénonu s
%
CH, ^CH,
Zmes 4-izobutylacetofénonu (2,9 ml), trimetylortoformiátu (5,3 ml), metanolu (30 ml) a p-toluénsulfónovej kyseliny (50 mg) sa jemne zohrieva a vzniknutý metylformiát sa nechá oddestilovať cez krátku vpichovú kolónu.
Ochladená reakčná zmes sa zalkalizuje (pri použití niekolkých kvapiek 30% (hmotnostné) roztoku metoxidu sodného v metanole) a reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu (100 ml) a dietyléter (100 ml). Éterová vrstva sa oddelí, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa bezfarbý olej (3,60 g).
109 1H-NMR (CDC13) S = 0,90 (d, 6H), 1,55 (s, 3Η), 1,85 (m, 1H),
2,45 (d, 2H), 3,20 (s, 6H), 7,10 (d, 2H), 7,38 (d, 2H) ppm.
Preparatívny postup 10
3-[(2,2-difenyl-1,3-benzodioxolán-5-yl)karbonyl]2-metylindol
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako zlúčenina z preparatívneho postupu 4, iba s tým rozdielom, že sa ako východisková látka použije metylindol miesto indolu.
m/z = 432 (m+l)+.
1HJNMR (CDClj): δ = 2,58 (s,3H), 6,87 (d,lH), 7,04 (t,lH),
7,15 (t,lH), 7,30-7,48 (m,10H), 7,55-7,64 (m,4H), 8,43 (s,br,lH) ppm.
Preparatívny postup ll
Etyl-4-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)2-metylindol-l-yl]butanoát
Titulná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako zlúčenina z preparatívneho postupu 5, pri ktorom sa ako východisková látka použije zlúčenina z príkladu 52.
m/z = 382 (m+1)+ _____________----- ------Ή-NMR (dÄ-DMSO) : í = 1,15 (t,3H), 1,90 (m,2H) , 2,38 (s,3H),
2,45 (m,2H), 4,00 (q,2H), 4,20 (m,2H), 6,77 (d,lH), 6,907,15 (m,4H), 7,25-7,38 (m,lH), 7,50 (d,lH), 9,40 (s,br,2H) ppm.
110 lľ
v.
L·
3?
’Ť'·
Í: í P t*
F ŕ/
í.·»'
X
S k
> w
Farmakologická aktivita
Určité vybrané zlúčeniny všeobecného vzorca X sa skúšajú postupom in vitro na inhibičnú účinnosť proti steroid-5a-reduktáze pri použití tkaniva z ventrálnej prostaty samcov potkanov, spôsobom opísaným hore v texte. Dosiahnuté výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
ŕ Príklad číslo XCS0(nM)
A* 1 2,7
2 11,4
í 4 10,3
5 33,7
ŕ. ‘t 6 7 15, 6 10,7
l 8 2f9
,T $ 9 67,5
£ 10 7,91
i 14 21,1
15 5,29
19 11,0
27 1,41
í. 29 3,67
í 31 5,56
/ x 34 264
Ĺ 5 35 42,6 251
36
ŕ !< 37 100
Í- 39 270
40 260
i- 45 7,84
Štúdie toxicity
Zlúčenina z príkladu 4 sa orálne podá myšiam až v dávke 1000 mg/kg. V priebehu trvania štúdie vykazujú zvieratá normálny vzhľad a správanie.

Claims (27)

1. Indolové zlúčeniny všeobecného vzorca I kde o
R x—R® (I) predstavuje atóm kyslíka, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, priamu väzbu, alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z alkylénskupín, alkenylénskupín a alkinylénskupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylskupinou;
predstavuje metylénskupinu, alkylénskupinu s 2 až
6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne prerušená atómom kyslíka, alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom každá z hore uvedených skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca — Wm .(CH2)n112 kde každý zo symbolov m a n je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho číslo 0 a celé čísla od 1 do 5, pričom súčet m + n nie je vyšší ako 5 a p predstavuje celé číslo od 2 do 6;
R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R1, R2, R3 a R4 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, karbamoylskupinu, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov;
R5 predstavuje karboxyskupinu, skupinu všeobecného vzorca
-COOR7 alebo -CONR8R9 alebo tetrazol-5-ylskupinu;
R6 predstavuje skupinu vzorca
R8 a R9 predstavuje biolabilnú esterotvornú skupinu;
nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
113 oi
I •V
Kč
T' í
.u
í.;
Λ
t.,
Í
Ϊ' ä?
Ii £'
S’i §
•V
I &
R10, R11 a R12 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R13 a R14 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovém zvyšku, skupinu všeobecného vzorca -CONR8R9, kyanoskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo heteroarylskupinu, pričom každý z hore uvedených alkylových a alkoxylových zvyškov je prípadne substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, skupinou všeobecného vzorca -CONR8R9, kyanoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou alebo heteroarylskupinou a každý z hore uvedených alkenylových a alkinylových zvyškov je prípadne substituovaný arylskupinou alebo í
R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok spirocykloalkánu s 3 až 8 atómami uhlíka, ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzoskupine, pričom tento zvyšok spirocykloalkánu a prikondenzovaná benzoskupina sú prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami v
ň í
114 uhlíka v alkoxylovom zvyšku, skupinou všeobecného vzorca -CONR8R9, kyanoskupinou, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinou alebo heteroarylskupinou alebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok spiropyrolidínu alebo spiropiperidínu, z ktorých každý je prípadne N-substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylkarbonylskupinou;
aryl alebo arylskupina v definíciách symbolov X, R13 a R14 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, aminoskupinou, alkánamidoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxy lovom zvyšku, fenylskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo skupinou všeobecného vzorca -(CH2)qCONR8R9, kde q predstavuje číslo zvolené zo súboru zahŕňajúceho číslo 0 a celé čísla od 1 do 4 a heteroaryl alebo heteroarylskupina v definíciách symbolov R13 a R14 predstavuje päťčlennú alebo šesťčlennú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom
115 i i
B u
f
V £
I i
c’ •tV;· á'* každá z týchto skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo halogénalkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka;
a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Indolové zlúčeniny podía nároku 1, v ktorých
X predstavuje priamu väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až
4 atómami uhlíka;
Y predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R1, R2, R3 a R4 predstavuje vždy atóm vodíka;
R' predstavuje karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku;
predstavuje skupinu všeobecného vzorca
R10, R11 a R12 majú význam uvedený v nároku 1 a
R13 a R14 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je
116 &
lf'· š
·*?
·/ •'Λ* f
I ž;
rí £
‘í.
?
i·.
Γ prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, atómom halogénu, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, tienylskupinu alebo furylskupinu alebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú spirocykloalkánovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, prípadne prikondenzovanú k benzoskupine, pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo fenylskupinou.
3. Indolové zlúčeniny podlá nároku 2, v ktorých
X predstavuje priamu väzbu alebo metylénskupinu;
Y predstavuje etylénskupinu, propylénskupinu alebo butylénskupinu;
R predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;
R5 predstavuje karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu;
R10, R11 a R12 predstavuje vždy atóm vodíka; a
R13 a R14 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, terc.butylskupinu, 3-metoxyI
117 ι;
í.
>
o í;,
I &· •p.
Vy
S í
f.
prop-l-ylskupinu, 1-propinylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, 4-metylfenylskupinu,
4-etylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu,
4-(2-metylpropyl)fenylskupinu, 3,4-dimetylfenylskupinu, 4-fluórfenylskupinu, 2-chlórfenylskupinu, 4-chlórfenylskupinu, 3,4-dichlórfenylskupinu, 4-metoxyfenylskupinu, 4-trifluórmetylfenylskupinu, 4-benzyloxyfenylskupinu, cyklohexylskupinu, 2-tienylskupinu alebo 2-furylskupinu alebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok spirocyklohexánu, spirocykloheptánu alebo skupinu vzorca ŕ?
i í»
A
K
4' í
CN alebo kde je hviezdou označený spiro-atóm uhlíka, ktorý je spoločný s 1,3-benzodioxolánovým kruhom.
4. Indolové deriváty podľa nároku 3, v ktorých X predstavuje priamu väzbu, Y predstavuje propylénskupinu, R predstavuje atóm vodíka, R5 predstavuje karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, R13 predstavuje metylskupinu a R14 predstavuje 4-(2-metylpropyl)fenylskupinu.
5. Indolové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorých R5 predstavuje karboxyskupinu.
118
6. Indolové zlúčeniny podlá nároku 1, ktorými sú (-)-4-[3-([2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)-1,3benzodioxolán-5-yl]karbonyl)indol-l-yl]butánová kyselina alebo (-)-etyl-4-[3-([2-metyl-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)1,3-benzodioxolán-5-ylJkarbonyl)indol-l-yl]butanoát alebo ich farmaceutický vhodné soli.
7. Indolové zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 5, v ktorých sú farmaceutický vhodnými sólami soli so sodíkom, draslíkom, N-benzyl-N-(2-fenyletyl)amínom alebo 1-adamantylamínom.
8. Farmaceutický prípravok, vyznačuj ú ci sa tým, že obsahuje indolovú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol, podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
9. Indolová zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo prípravok na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 7 a 8 pre použitie ako liečivo.
10. Použitie indolovéj zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 7 a 8 pre výrobu liečiva na inhibíciu steroid-5a-reduktázy.
11. Použitie indolovéj zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 7 a 8 pre výrobu liečiva pre kuratívne alebo profylaktické ošetrenie acne vulgaris, alopecie, seborrhoea, hirsutismu u žien, benígnej hypertrofie prostaty alebo plešivosti mužského typu.
119
12. Použitie indolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo prípravku na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 7 a 8 pre výrobu liečiva pre kuratívne alebo profylaktické ošetrenie adenokarcinómu humánnej prostaty.
13. Zlúčeniny všeobecného vzorca III, IV, VIII, XVIII, XIX, XX a XXIII alebo ich soli s bázami (xviii) (XiX) alebo ich soli s bázami alebo (xxní) alebo, pokial R5 je -COOH ich soli s bázami
120 kde R16 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R24 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, R25 predstavuje skupinu všeobecného vzorca a X, Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, R11 a R12 majú význam uvedený v nároku 1 pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, s tou podmienkou, že v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca VIII alebo jej soli s bázou, pokial X predstavuje priamu väzbu, R predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm chlóru a R1, R2, R3 a R4 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka z:
alebo atóm halogénu, potom R je odlišný od 1,3-benzodioxolán-4- alebo -5-ylskupiny.
14. Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII podlá nároku 13, ktorými sú
3-([2-metyl-2-(4- [2-metylpropyl]fenyl)-1,3benzodioxolán-5-yl]karbonylindol alebo (-)-3-([2-mety1-2-(4-[2-metylpropyl]fenyl)-1,3benzodioxolán-5-yl]karbonylindol alebo ich soli s bázami.
15. 2-metyl-2-[4-(2-metylpropyl)fenyl]-l,3benzodioxolán-5-karboxylová kyselina alebo (-)-2-metyl-2-[4-(2-metylpropyl)fenyl]-1,3benzodioxolán-5-karboxylová kyselina alebo ich soli s (-)-a-metylbenzylamínom.
121
16. Spôsob výroby indolových zlúčenín všeobecného vzorca I kde lr ŕ, t
E predstavuje atóm kyslíka, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, priamu väzbu, alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z alkylénskupín, alkenylénskupín a alkinylénskupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo arylskupinou;
predstavuje metylénskupinu, alkylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne prerušená atómom kyslíka, alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom každá z hore uvedených skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca —ICH2>„s z(CH2)n— ?·
j.
kde každý zo symbolov m a n je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho číslo 0 a celé čísla od 1 do
122 í;
F í»· £
i i
1,tí· <· u·
i.
íi t
í
5, pričom súčet m + n nie je vyšší ako 5 a p predstavuje celé číslo od 2 do 6;
R predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R1, R2, R2 a R4 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, karbamoylskupinu, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo dialkylkarbamoylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov;
r5 predstavuje karboxyskupinu, skupinu všeobecného vzorca
-COOR7 alebo -CONR8R9 alebo tetrazol-5-ylskupinu;
R predstavuje skupinu vzorca
R predstavuje biolabilnu esterotvornú skupinu;
Q Q
R a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
í:
f
123
R10, R11 a R12 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu alebo halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R13 a R14 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovém zvyšku, skupinu všeobecného vzorca -CONR8R9, kyanoskupinu, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo heteroarylskupinu, pričom každý z hore uvedených alkylových a alkoxylových zvyškov je prípadne substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinou s 3 až 7
5 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, . skupinou všeobecného vzorca -CONR8R9, kyanoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou alebo heteroarylskupij nou a každý z hore uvedených alkenylových a alkinylových zvyškov je prípadne substituovaný arylskupinou alebo R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú | pripojené, predstavujú zvyšok spirocykloalkánu s 3 | až 8 atómami uhlíka, ktorý je prípadne prikondenzob vaný k benzoskupine, pričom tento zvyšok spiro| cykloalkánu a prikondenzovaná benzoskupina sú
I prípadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 | atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, i cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyr * skupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami
J r
A $
124 <* 'ί ä
Γ,ι :7.
t £
v
K iV
V, $
?' r* í
Λ h
V
·.?
ž ,y 'i í“ r
¼ r?
?
uhlíka v alkoxylovom zvyšku, skupinou všeobecného vzorca -CONR8R9, kyanoskupinou, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinou alebo heteroarylskupinou alebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok spiropyrolidínu alebo spiropiperidínu, z ktorých každý je prípadne N-substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylkarbonylskupinou;
aryl alebo arylskupina v definíciách symbolov X, R13 a R14 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, atómom halogénu, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, aminoskupinou, alkánamidoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxy lovom zvyšku, fenylskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo skupinou všeobecného vzorca -(CH2)gCONR8R9, kde q predstavuje číslo zvolené zo súboru zahŕňajúceho číslo O a celé čísla od 1 do 4 a heteroaryl alebo heteroarylskupina v definíciách symbolov R13 a R14 predstavuje päťčlennú alebo šesťčlennú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 1 až 4 heteroatómy, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahŕňajúceho dusík, kyslík a síru, pričom $
t
í.
n
Λ ΐ
ž.
$ 't:
125 každá z týchto skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo halogénalkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka;
a ich farmaceutický vhodných solí, vyznačuj ú c i sa tým, že
a) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa rozštiepi ester všeobecného vzorca II .u
F<<
i/
T {,·' ?
i* fo í
fe:
kde R15 predstavuje esterotvornú skupinu, ktorá sa dá odštiepiť za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I; alebo sa
b) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu á X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa v kyslých alebo zásaditých podmienkach hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje skupinu všeobecného vzorca CONR8R9, kde X, Y, R, R1 až R4, R6, R8 a R9 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I; alebo sa
126
c) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa v kyslých alebo zásaditých podmienkach hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca III
d) kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I a R16 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo sa pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R° majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa v kyslých alebo zásaditých podmienkach hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca IV
Ί Δ.
kde X, Y, R, R až R a R majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I; alebo sa
127
e) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X, Y, R a R1 až R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa alkyluje sol s bázou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII) kde X, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, zlúčeninou všeobecného vzorca Z3-Y-COOR7 alebo Z3-Y-CONR8R9 alebo so solou zlúčeniny všeobecného vzorca Z3-Y-COOH s bazou, kde Y, R , R° a R7 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I a Z3 predstavuje odstupujúcu skupinu; alebo sa
f) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 z· a R majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca XVIII (XVIII) kde X, Y, R, R3- až R4 a R8 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I; alebo sa
128
g) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu, X predstavuje priamu väzbu a Y, R, R1 až R4 a R8 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca XIX alebo XX alebo jej sol s bázou, kde R24 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a Y, R, R1 až R4 a R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I; alebo sa
h) pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X, Y, R a R1 až R6 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII (XXIII) .*· í
Ž
129 alebo, pokial R5 predstavuje karboxyskupinu s jej solou s bázou, kde R25 predstavuje skupinu všeobecného vzorca &
t.
alebo
r.
Ϊ
Í.S &
í
r.
kde X, Y, R, R1 až R5, R10, R11 a R12 majú význam uvedený hore pri zlúčenine všeobecného vzorca I, nechá reagovať i>
i) so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIV
R13R14C[O(alkyl)]2 (XXIV) kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a R13 a R14 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, v prítomnosti kyslého katalyzátoru alebo
Ϊ í;
i
I t
I ii) so zlúčeninou všeobecného vzorca XXV r13r14CC12 (XXV) kde R13 a R14 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo hir iii) so zlúčeninou všeobecného vzorca XXVII
R13R14C=(O alebo S) (XXVII) t
7‘
- 130 kde R13 a R14 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, v prítomnosti kyslého katalyzátoru alebo iv) pre získanie zlúčenín všeobecného vzorca I kde v zvyšku R6 sú obidva zvyšky R13 a R14 odlišné od vodíka a prinajmenšom 1 zo zvyškov R13 a R14, alebo keď R^3 a R^4 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú spiroskupinu, pričom spiroskupina obsahuje atóm vodíka v α-polohe vzhíadom k polohe pripojenia k
1,3-benzodioxolanovému kruhu, s enoléterovým derivátom zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIIA
R13R14CO (XXVIIA) kde R13 a R14 majú význam definovaný pre postup iv);
pričom ktorýkoľvek z postupov a) až h) je prípadne nasledovaný podía potreby okyslením produktu, pokiaľ sa tento produkt získa vo forme soli s bázou, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 predstavuje karboxyskupinu a/alebo premenením zlúčeniny všeobecného vzorca I na jej farmaceutický vhodnú soľ.
17. Spôsob podľa nároku 16 a), vyznačujúci sa tým, že sa štiepenie uskutočňuje kyslou alebo zásaditou hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca II.
18. Spôsob podía nároku 16 a) alebo 17, vyzná čujúci sa tým, že R15 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu a štiepenie sa uskutočňuje vo vodných podmienkach pri použití hydroxidu sodného alebo draselného.
131
19. Spôsob podlá nároku 16 e), vyznačuj úε ci sa tým, že solou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII £> s bázou je sodná alebo draselná sol a Z3 predstavuje halogén, ,Ä.
$ metánsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu.
S é
t 20. Spôsob podlá í ’i čuj ú c i sa tým j-' 21. Spôsob podlá Ϊ c.· čuj ú c i sa tým ti všeobecného vzorca XXIV
nároku 16 e) alebo 19, vyzná, že Z3 predstavuje atóm brómu.
nároku 16 h) a i), vyzná, že sa použije zlúčenina li'
R13R14C(OCH3)2 (XXIV)
22. Spôsob podlá nároku 16 h) a i) alebo 21, vyznačujúci sa tým, že sa ako kyslý katalyzátor použije p-toluénsulfónová kyseliny.
23. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z nárokov 16 až 22, vyznačujúci sa tým, že
X predstavuje priamu väzbu alebo alkylénskupinu s 1 až
4 atómami uhlíka;
Y predstavuje alkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až
4 atómami uhlíka;
R1, R2, R3 a R4 predstavuje vždy atóm vodíka;
R5 predstavuje karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku;
132
R® predstavuje skupinu všeobecného vzorca
R1®, R11 a R12 majú význam uvedený v nároku 18 a
R13 a R14 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, atómom halogénu, halogénalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, tienylskupinu alebo furylskupinu alebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú spirocykloalkánovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, prípadne prikondenzovanú k benzoskupine, pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo fenylskupinou.
24. Spôsob podía nároku 23, vyznačujúci sa tým, že
X predstavuje priamu väzbu alebo metylénskupinu;
- 133 š.
>
Q .‘i .J? · Í'· s
ÍÍ.
>li ,1, j
y fY predstavuje etylénskupinu, propylénskupinu alebo butylénskupinu;
R predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;
R5 predstavuje karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu;
R10, R11 a R12 predstavuje vždy atóm vodíka; a
A j:
x jt r
íiA
Ϊ ť
Í i
f »
R13 a R14 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, terc.butylskupinu, 3-metoxyprop-l-ylskupinu, 1-propinylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, 4-metylfenylskupinu, 4-etylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu,
4-(2-metylpropyl)fenylskupinu, 3,4-dimetylfenylskupinu, 4-fluórfenylskupinu, 2-chlórfenylskupinu, 4-chlórfenylskupinu, 3,4-dichlórfenylskupinu, 4-metoxyfenylskupinu, 4-trifluórmetylf enylskupinu, 4-benzyloxyfenylskupinu, cyklohexylskupinu, 2-tienylskupinu a 2-furylskupinu alebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, predstavujú zvyšok spirocyklohexánu, spirocykloheptánu alebo skupinu vzorca
C íí i
alebo
134 .•t
I:
s kde je hviezdou označený spiro-atóm uhlíka, ktorý je spoločný s 1,3-benzodioxolanovým kruhom.
25. Spôsob podlá nároku 24, vyznačujúci sa tým, že X predstavuje priamu väzbu, Y predstavuje propylénskupinu, R predstavuje atóm vodíka, R5 predstavuje karboxyskupinu alebo etoxykarbonylskupinu, R13 predstavuje metylskupinu a R14 predstavuje 4-(2-metylpropyl)fenylskupinu.
26. Spôsob podlá ktoréhokolvek z nárokov 16 až 25, vyznačujúci sa tým, že R5 predstavuje karboxyskupinu.
27. Spôsob podlá ktoréhokolvek z nárokov 16 až 22, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje (-)-forma zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X predstavuje priamu väzbu, Y predstavuje propylénskupinu, R, R1, R2, R3 a R4 predstavuje vždy atóm vodíka, R5 predstavuje karboxyskupinu a R6 predstavuje skupinu vzorca i
,r ΐ>
i.
í
A alebo jej farmaceutický vhodné soli.
28. Spôsob podlá ktoréhokolvek z nárokov 16 až 27, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický vhodnou solou je sol sodíka, draslíka, N-benzyl-N-(2-fenyletyl) amínu alebo 1-adamantylamínu.
135
29. Spôsob výroby farmaceutického prípravku, vyznačujúci sa tým, že sa indolová zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol, pripravená spôsobom podlá ktoréhokolvek z nárokov 16 až 28, zmieša s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
SK1008-94A 1992-02-28 1994-08-24 Indole compounds, method of their producing, intermediates and pharmaceutical preparations on their base SK100894A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929204365A GB9204365D0 (en) 1992-02-28 1992-02-28 Indoles
PCT/EP1993/000380 WO1993017014A1 (en) 1992-02-28 1993-02-16 Indole derivatives as steroid 5 alpha-reductase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK100894A3 true SK100894A3 (en) 1995-04-12

Family

ID=10711259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1008-94A SK100894A3 (en) 1992-02-28 1994-08-24 Indole compounds, method of their producing, intermediates and pharmaceutical preparations on their base

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5767139A (sk)
EP (1) EP0628040B1 (sk)
JP (1) JP2540016B2 (sk)
KR (1) KR950700287A (sk)
CN (1) CN1079465A (sk)
AT (1) ATE164376T1 (sk)
AU (1) AU3497793A (sk)
BR (1) BR9305991A (sk)
CA (1) CA2117610C (sk)
CZ (1) CZ207794A3 (sk)
DE (1) DE69317651T2 (sk)
DK (1) DK0628040T3 (sk)
ES (1) ES2115053T3 (sk)
FI (2) FI943931A (sk)
GB (1) GB9204365D0 (sk)
HR (1) HRP930227A2 (sk)
HU (1) HUT71126A (sk)
IL (1) IL104816A0 (sk)
MX (1) MX9301112A (sk)
NO (1) NO943187L (sk)
RU (1) RU94042391A (sk)
SK (1) SK100894A3 (sk)
WO (1) WO1993017014A1 (sk)
ZA (1) ZA931383B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109728A0 (en) * 1993-05-28 1994-08-26 Pfizer Res & Dev Indoles
ES2099007B1 (es) * 1993-07-16 1997-12-01 Pfizer Res & Dev Derivados de indol.
GB9317096D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Pfizer Ltd Indoles
GB9403516D0 (en) * 1994-02-24 1994-04-13 Pfizer Ltd Indoles
GB9409583D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Pfizer Ltd Indoles
US6069156A (en) * 1995-04-10 2000-05-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
DE69931496T2 (de) * 1998-08-03 2006-11-23 Eli Lilly And Co., Indianapolis INDOLVERBINDUNGEN ALS sPLA2 INHIBITOREN
FR2796274B1 (fr) * 1999-07-16 2001-09-21 Oreal Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
FR2796279B1 (fr) * 1999-07-16 2001-09-21 Oreal Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour le traitement de la seborrhee
UA79504C2 (en) * 2002-11-07 2007-06-25 Organon Nv Indols for treating diseases associated with androgen receptors
KR20050072812A (ko) * 2002-11-07 2005-07-12 악조 노벨 엔.브이. 안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
PH23498A (en) * 1984-08-06 1989-08-16 Sterling Drug Inc 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
GB9011335D0 (en) * 1990-05-21 1990-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof
IL109728A0 (en) * 1993-05-28 1994-08-26 Pfizer Res & Dev Indoles

Also Published As

Publication number Publication date
GB9204365D0 (en) 1992-04-08
HUT71126A (en) 1995-11-28
CA2117610A1 (en) 1993-09-02
DE69317651D1 (en) 1998-04-30
KR950700287A (ko) 1995-01-16
FI943931A0 (fi) 1994-08-26
ZA931383B (en) 1994-08-26
CN1079465A (zh) 1993-12-15
MX9301112A (es) 1994-07-29
AU3497793A (en) 1993-09-13
CZ207794A3 (en) 1995-01-18
NO943187L (no) 1994-09-13
HRP930227A2 (en) 1996-10-31
IL104816A0 (en) 1993-06-10
JPH07500347A (ja) 1995-01-12
CA2117610C (en) 2000-07-18
ATE164376T1 (de) 1998-04-15
NO943187D0 (no) 1994-08-29
HU9402466D0 (en) 1994-10-28
FI20001771A (fi) 2000-08-09
EP0628040B1 (en) 1998-03-25
ES2115053T3 (es) 1998-06-16
RU94042391A (ru) 1996-08-10
US5767139A (en) 1998-06-16
DE69317651T2 (de) 1998-07-09
JP2540016B2 (ja) 1996-10-02
EP0628040A1 (en) 1994-12-14
WO1993017014A1 (en) 1993-09-02
DK0628040T3 (da) 1998-04-27
BR9305991A (pt) 1997-10-21
FI943931A (fi) 1994-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101036670B1 (ko) 헬릭스 12 유도된 비스테로이드성 항안드로겐
SK100894A3 (en) Indole compounds, method of their producing, intermediates and pharmaceutical preparations on their base
JP5956928B2 (ja) 哺乳類のステロイドの代謝物質
ZA200301639B (en) Non-steroidal inflammation inhibitors.
Jarman et al. Inhibitors of enzymes of androgen biosynthesis: cytochrome P450 17α and 5 α-steroid reductase
Harada et al. Discovery of potent and orally bioavailable 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors
SK8494A3 (en) Endoles, method of their manufacturing and pharmaceutical preparations on their base
Aikawa et al. Synthesis and biological evaluation of novel selective androgen receptor modulators (SARMs). Part I
Hartmann et al. Pyridyl-substituted tetrahydrocyclopropa [a] naphthalenes: highly active and selective inhibitors of P450 arom
JP2833865B2 (ja) ５−アルファ−リダクターゼ−１−阻害剤としてのインドール誘導体
Guarna et al. Synthesis of 8-chloro-benzo [c] quinolizin-3-ones as potent and selective inhibitors of human steroid 5α-reductase 1
AU5878101A (en) Novel benzofuran derivatives
CA2163778C (en) Indole derivatives as steroid 5a-reductase inhibitors
UA66371C2 (en) BENZO[C]QUINOLIZINE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS 5-a-REDUCTASE INHIBITORS
EP0194945B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide thiophène acétique, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2001060781A2 (en) Diphenyl compounds, formulations and uses thereof
WO1995031453A1 (en) Indole derivatives as 5 alpha-reductase 1 inhibitors
WO1995023143A1 (en) Indole derivatives as testosterone-5-alpha-reductase inhibitors