JP5956928B2 - 哺乳類のステロイドの代謝物質 - Google Patents
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Description
式中、
(a) ABCD環状構造及び/又は、1つ又は両方のメチル基は、独立して、C1−C6−アルキル、ハロゲン化したC1−C6−アルキル、C1−C6−アルケニル、ハロゲン化したC1−C6−アルケニル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシイミノ、n,n+1−エポキシ、カルボニル(オキソ)、グルクロニド、グルクロン酸塩、O結合(O−linked)硫酸塩、及びヒドロキシから選択された、1以上の置換基によって随意に置換され、
(b) Xは、グルクロニド、グルクロン酸塩、O結合硫酸塩、OH又はOであり、及び、
(c) 点線は、独立して二重結合又は単結合となる各々の出現で引かれ(taken at each occurrence)、ここで、化合物は、
式中、
(a) ABCD環状構造及び/又は1つ又は両方のメチル基は、独立して、C1−C6−アルキル、ハロゲン化したC1−C6−アルキル、C1−C6−アルケニル、ハロゲン化したC1−C6−アルケニル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシイミノ、n,n+1−エポキシ、カルボニル(オキソ)、グルクロニド、グルクロン酸塩、O結合硫酸塩、及びヒドロキシから選択された、1以上の置換基によって随意に置換され、
(b) Xは、グルクロニド、グルクロン酸塩、O結合硫酸塩、OH又はOであり、及び、
(c) 点線は、独立して二重結合又は単結合となる各々の出現で引かれ、ここで、化合物もしくは代謝物質も、
式中、
(a) ABCD環状構造及び/又は1つ又は両方のメチル基は、独立して、C1−C6−アルキル、ハロゲン化したC1−C6−アルキル、C1−C6−アルケニル、ハロゲン化したC1−C6−アルケニル、ハロゲン、アミノ、アミノアルキレン、ヒドロキシイミノ、n,n+1−エポキシ、カルボニル(オキソ)、グルクロニド、グルクロン酸塩、O結合硫酸塩、及びヒドロキシから選択された、1以上の置換基によって随意に置換され、
(b) Xは、グルクロニド、グルクロン酸塩、O結合硫酸塩、OH又はOであり、及び、
(c) 点線は、独立して二重結合又は単結合となる各々の出現で引かれ、ここで、化合物もしくは代謝物質も、
式中、
(a) ABCD環状構造及び/又は1つ又は両方のメチル基は、独立して、n,n+1エポキシ、オキソ、ヒドロキシから選択された2つの置換基によって置換され、
(b) Xは、グルクロニド、グルクロン酸塩、O結合硫酸塩、OH又はOであり、及び、
(c) 点線は、独立して二重結合又は単結合となる各々の出現で引かれ、ここで、化合物は、
式中、
(a) ABCD環状構造及び1つのメチル基は、独立して、n,n+1エポキシ、オキソ、及びヒドロキシから選択された置換基によって置換され、
(b) Xは、グルクロニド、グルクロン酸塩、O結合硫酸塩、OH又はOであり、及び、
(c) 点線は、独立して二重結合又は単結合となる各々の出現で引かれ、ここで、化合物は、
特に他に明記のない限り、明細書及び請求項を含む、本出願に使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の請求項において使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含む。標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg ”ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.” Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New Yorkを含む、参考資料において見られ得、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。特に指示のない限り、当該技術分野の技術内の、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換え型DNA技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。
製剤、組成物又は成分に関する用語「許容可能な」は、本明細書に使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響を有さないことを意味する。
<アンドロゲン受容体(AR)>
アンドロゲンは、標的組織の細胞内で、特定の受容体、アンドロゲン受容体(AR)に結合する。ARは、身体の多数の組織において発現され、テストステロン(T)及びジヒドロテストステロン(DHT)などの、内因性のアンドロゲンリガンドの生理学的効果に加え、病態生理学的効果も現れる受容体である。構造上、ARは、3つの主な機能ドメイン:リガンド結合ドメイン(LBD)、DNA結合ドメイン、及びアミノ末端ドメインからなる。ARに結合し、内因性のARリガンドの効果を模倣する化合物は、ARアゴニストと呼ばれ、一方で内因性のARリガンドの効果を阻害する化合物は、ARアンタゴニストと称される。受容体へのアンドロゲンの結合は、受容体を活性化し、標的遺伝子に隣接しているDNA結合部位へ受容体を結合させる。そこから、受容体は、遺伝子の発現を規制するために、コアクチベータータンパク質及び塩基性の転写因子と相互に作用する。したがって、その受容体を介して、アンドロゲンは、細胞における遺伝子発現の変化を引き起こす。これらの変化は、最終的に、標的組織の生理機能において目に見える、細胞の代謝的産出(output)、分化又は増殖という結果を引き起こす。前立腺において、アンドロゲンは、アンドロゲン感受性組織の細胞質内に存在するARに結合することによって、前立腺組織及び前立腺癌細胞の成長を刺激する。
内因性のホルモン(例えば、テストステロン)の作用を遮断する薬剤(抗アンドロゲン)は、前立腺癌の処置に高度に有効であり、日常的に使用される(アンドロゲン除去療法)。最初は腫瘍成長を抑えるに有効であるが、これらのアンドロゲン除去療法は、結局、ほとんどすべての患者において失敗し、「去勢抵抗性前立腺癌」(「CRPC」)につながる。すべてではないが、ほとんどの前立腺癌細胞は、最初に、アンドロゲン除去療法に反応する。しかしながら、時間とともに、前立腺癌細胞の残存する個体群は、アンドロゲン除去療法によって生じた選択圧に反応したが、今はそれに対して反応がない(refractory)ために出現する。原発性癌が、利用可能な療法に反応がないだけではなく、癌細胞はまた、原発腫瘍から離れ、血流を移動し得、疾患を離れた部位(特に骨)まで拡散させる。他の影響の中で、これは著しい疼痛及び更なる骨の脆弱性を引き起こす。
式(1)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に許容可能な多形体及び薬学的に許容可能な溶媒和物は、ステロイドホルモン核内受容体の活性を調節し、それゆえ、アンドロゲン受容体媒介性の疾患又は疾病を処置するのに有用である。
式(I)の化合物は、当業者に公知の標準合成技術を使用して、又は本明細書に記載される方法と組み合わせた、当業者に公知の方法を使用して合成され得る。さらに、本明細書に示される溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者の経験及び知識によって変えられ得る。
便宜上、本明細書のこのセクション及び他の部分において記載される化合物の形態及び他の特徴は、一例として、「式(I)」などの、単一の式を使用する。しかしながら、本明細書に記載される化合物の形態及び他の特徴は、式(I)の範囲内にある本明細書に示されるすべての式に等しくうまく当てはまる。例えば、本明細書に記載される化合物の形態及び他の特徴は、式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式(9)、式(10)、式(11)、式(12)、式(13)、式(14)、式(15)、式(16)、式(17)、式(18)、式(19)、式(20)、式(21)、式(22)、式(23)、式(24)、式(25)、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)、式(30)、式(31)、式(32)、式(33)、式(34)、式(35)、式(36)、及び式(37)を有する化合物の他に、これらの一般的な式の範囲内にある特定の化合物のすべてにも適用され得る。
医薬組成物は、本明細書に使用されるように、式(1)の化合物の、担体、結合剤、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。式(1)の化合物を含む医薬組成物は、限定されないが、以下のものを含む、当該技術分野に公知の、任意の従来の形態及び経路によって医薬組成物として治療上有効な量で投与され得る:静脈内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経皮、膣、耳、鼻、及び局所の投与。
The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)に見られ得、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
式(1)の化合物は、ステロイドホルモン核内受容体の活性が疾患の病因および/または病状の一因となる疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用され得る。さらに、処置を必要とする被験体において、本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、式(1)の少なくとも1つの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を、治療上有効な量で前記被験体に投与する工程を含む。
インキュベーション培地は、MgCl2/EDTAの存在下および不在下で、化合物(1)の溶解度について最適化された。被験物質の溶解は、MgCl2/EDTAの存在下よりもその不在下でわずかに優れていたように思われた。しかしながら、CYP 450活性の活性化における二価カチオン、MgCl2の役割は十分に定義されていない(Saito et al.,2006,Tamura et al.,1988)。それ故、化合物(1)の代謝の安定はEDTAとMgCl2の存在下と不在下で行なわれた。
標準曲線に対する線形回帰の決定係数(r2)値は、≧0.998であった。曲線中の逆算された濃度に基づいた相対誤差(%)はすべての標準値の±15%以内であった。相対誤差(%)はすべてのQCに関して±16%以内であった。
化合物(1)を含むがミクロソームを含まない2つの空試料(0および120分)(0.1Mのリン酸緩衝液と交換された量)が、陰性対照として各々のアッセイに含まれていた。すべての機会において、化合物(1)は、0分と比較して、100%近く(7%以内に)までの120分後の%回復によって実証されるように、インキュベーション期間にわたって化学的に安定していた。(図11−18)
様々な時間にわたってNADPH生成システムの存在下または不在下でプールされたラット、イヌ、サル、および、ヒトの肝臓ミクロソームを用いたインキュベーション後の化合物(1)の濃度とその代謝物質が、それぞれ、図10、図14、図18、および、図22で提示される。
0.1Mのリン酸緩衝液中の、1mMのEDTA中の、3mMのMgCl2中の、および、様々な時間のNADPH生成システムの存在下または不在下での、プールされたラット、イヌ、サル、および、ヒトの肝臓ミクロソームを用いたインキュベーション後の化合物(1)の濃度とその代謝物質が、それぞれ、図12、図16、図20、および、図24に提示される。
120分間のインキュベーション後の、プールされた雄雌混合のラット、イヌ、サル、および、ヒトの肝臓ミクロソーム中の10μMの標的濃度の化合物(1)の代謝の安定は、EDTAとMgCl2の存在下と不在下で行われた。親化合物の欠乏と、時間に依存した手法での代謝物質の形成が、NADPH生成システムの存在下または不在下で調べられた。
本明細書に記載の治療用途で使用するために、キットおよび製品も本明細書中で記載される。このようなキットは、運搬装置、パッケージ、あるいは、例えば、バイアル、チューブなどの1以上の容器を収容するために仕切られた容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される個別の要素の1つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および、試験管を含む。容器はガラスやプラスチックなどの様々な材料から形成可能である。
(実施例1a:3α−アセトキシ−17−(1H−ベンズイミダゾル−1−イル)−16−ホルミルアンドロスタ−5,16−ジエンの合成)
無水のクロロホルム(60mL)中のアセテート1(3.0g、9.02mmol)の溶液を、窒素下で、オキシ塩化リン(15.0mL)およびジメチルホルムアミド(15.0mL)の冷たい(0℃)攪拌した溶液に液滴で加えた。25℃までその混合物を温め、次に還流まで5時間加熱し、その後50℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、氷上に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。混合した抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で取り除くことで、白色固形物を得た。1〜10%のEtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって化合物2(2.59g、81%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(s,3H)、0.95(s,3H)、0.96−1.55(m,11H)、1.60−173(m,5H)、1.80−1.84(m,2H)、1.97−2.06(m,1H)、2.0(s,3H)、2.52(m,1H)、4.67(m,1H)、9.96(s,1H)。
乾燥DMF(22mL)中の化合物2(2.58g、6.80mmol)、ベンズイミダゾール(2.41g、20.4mmol)および炭酸カリウム(3.4g、24.6mmol)の混合物を、N2下で25℃で1時間加熱した。その混合物を25℃まで冷却し、水に加え、得られた固形物をEtOAcにより抽出した。混合した抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で溶媒を取り除くことで、茶色の固形物を得た。1〜3%のMeOH/CH2Cl2を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって淡黄色固形物(3.0g、定量(quant))として化合物3を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(s,6H)、0.89−1.6(m,10H)、1.61−1.80(m,8H)、2.01(s,3H)、2.24−2.33(m,1H)、2.75(dd,J=15.1,6.06Hz、1H)、4.68(m,1H)、7.33(m,3H)、7.84(m,1H)、7.86(s,1H)、9.56(s,1H)。APCI+=461。
乾燥ベンゾニトリル(8mL)中の化合物3(1.5g、3.0mmol)の溶液を、Pd/C(10wt%、750mg)の存在下で16時間還流した。25℃まで冷却した後、触媒をセライトのパッドを介した濾過によって取り除いた。濾液を蒸発し、その残留物を1%のMeOH/CH2Cl2を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固形物(0.7g、50%)として化合物4を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(s,3H)、0.96(s,3H)、0.78−0.9(m,1H)、1.0−1.51(m,2H)、1.27−1.83(m,15H)、2.03(s,3H)、2.10−2.18(m,1H)、2.34−2.42(m,1H)、4.68(m,1H)、5.96(s,1H)、7.27(m,2H)、7.45(m,1H)、7.80(m、1H)、7.95(s、1H)。APCI+=433。
0℃でメタノール(11.0mL)中のアセテート4(450mg、1.61mmol)の溶液に、メタノール中のKOH溶液(10%、4.3mL)を液滴で加えた。混合物を25℃まで温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物に水を加え、混合物を酢酸エチルにより抽出した。その有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で取り除くことで粗製の物質を得、それを100%のCH2Cl2および1〜2%のMeOH/CH2Cl2でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固形物(400mg、63%)として5を分離した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(s,3H)、0.97(s,3H)、0.78−0.81(m,1H)、0.99−1.50(m,10H)、1.60−1.90(m,8H)、2.11−2.20(m,1H)、2.34−2.41(m,1H)、3.62(m,1H)、5.95(dd,J=1.6,3.3Hz,1H)、7.28(m,2H)7.47(m,1H)、7.80(m,1H)、7.94(s,1H)。HPLC=98%。APCI+=391。
ジクロロメタン(4.0mL)とアセトニトリル(0.4mL)の混合物中の5の溶液(150mg、0.38mol)に、N−メチルモルホリン−N−オキシド(NMO、108mg、0.92mmol)、モレキュラーシーブ(4Å、300mg)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP、14mg、0.04mmol)を加えた。その混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、その濾液を黒色の残留物へと濃縮し、その残留物を、遊離液として100%のCH2Cl2を、その後1〜2%のMeOH/CH2Cl2を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物(77mg、52%)として6を分離した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(s,3H)、1.05(s,3H)、1.07−1.15(m,2H)、1.30−1.52(m,4H)、1.62−1.85(m,6H)、1.96−2.43(m,8H)、5.96(dd,J=1.6,3.3Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.47(m,1H)、7.80(m,1H)、7.93(s,1H)。HPLC=96%。APCI+=389。
ピリジン(30mL)中のアルコール1(3.0g、10.33mmol)の溶液に、0℃でN2下で無水酢酸(4.22g、41.32mmol)を液滴で加え、その後25℃まで混合物を温め、25℃で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、結果として生じる混合物をEtOAcで希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相を、順番に1NのHCl、飽和した炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させることで白色固形物(3.45g、定量)として所望のアセテート2を分離した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84(s,3H)、0.95(s、3H)、1.0−1.58(m,13H)、1.60−1.74(m,2H)、1.78−1.98(m,5H)、2.0(s、3H)、2.10(m,1H)、2.45(m,1H)、4.71(m,1H)。
無水クロロホルム(30mL)中のアセテート2(1.5g、4.51mmol)の溶液を、オキシ塩化リン(7.5mL)およびジメチルホルムアミド(7.5mL)の冷たい(0℃)攪拌した溶液に窒素下で液滴で加えた。その混合物を25℃まで温め、還流まで5時間加熱し、その後50℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、氷上に注ぎ、その後酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で取り除くことで白色固形物を得た。1〜10%のEtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって化合物3(1.17g、68%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(s,3H)、0.96(s,3H)、1.0−1.58(m,13H)、1.60−2.0(m,5H)、1.98−2.1(m,1H)、2.0(s,3H)、2.51(m,1H)、4.71(m,1H)、9.97(s,1H)。
乾燥ジメチルホルムアミド(10mL)中の化合物3(1.17g、3.08mmol)、ベンズイミダゾール(1.09g、9.22mmol)および炭酸カリウム(1.54g、11.1mmol)の混合物をN2下で80℃で1時間加熱した。混合物を25℃まで冷却し、水に加え、得られた固形物をEtOAcで抽出した。混合した抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を取り除くことで茶色の固形物を得た。1〜3%のMeOH/CH2Cl2を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、淡黄色固形物(1.40g、定量)として化合物4を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(s,6H)、0.92−1.5(m,6H)、1.50−1.59(m,2H)、1.60−1.90(m,10H)、2.03(s,3H)、2.24−2.33(m,1H)、2.75(dd,J=15.1,6.06Hz,1H)、4.74(m,1H)、7.33(m,3H)、7.84(m,1H)、7.86(s,1H)、9.59(s,1H)。APCI+=461。
乾燥ベンゾニトリル(3.4mL)中の化合物4(700mg、1.51mmol)の溶液を、Pd/C(10wt%、350mg)の存在下で8時間還流した。RT(室温)まで冷却した後、触媒をセライトのパッドによる濾過によって取り除いた。濾液を蒸発させ、その残留物を1%のMeOH/CH2Cl2を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物(0.46g、71%)として化合物5を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(s,3H)、0.97(s,3H)、0.92−1.5(m,6H)、1.50−1.59(m,2H)、1.60−1.90(m,10H)、2.03(s,3H)、2.24−2.33(m,1H)、2.75(dd,J=15.1,6.06Hz,1H)、4.74(m,1H)、5.96(s,1H)、7.27(m,2H)、7.33(m,1H)、7.81(m,1H)、7.93(s,1H)。APCI+=433。
メタノール(7.0mL)中のアセテート5(450mg、1.04mmol)の溶液に、0℃でメタノール中のKOHの溶液(10%、2.8mL)を液滴で加え、その混合物を25℃まで温め、2時間撹拌した。溶媒を残留物にまで減圧下で蒸発させ、残留物に水を加えた。結果として生じる混合物を、酢酸エチルにより抽出した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で取り除くことで粗製の物質を得、それを100%のCH2Cl2での、その後1〜2%のMeOH/CH2Cl2でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物(250mg、63%)として6まで分離した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(s,3H)、0.97(s,3H)、1.00−1.35(m,1H)、1.22−1.56(m,8H)、1.60−2.0(m,10H)、2.10−2.20(m,1H)、2.34−2.45(m,1H)、3.65(m,1H)、5.96(dd,J=1.6,3.3Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.47(m,1H)、7.79(m,1H)、7.93(s,1H)。HPLC=100%。APCI+=391。
ジクロロメタン(3.0mL)とアセトニトリル(0.33mL)の混合物中の6(130mg、0.33mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン−N−オキシド(NMO、94mg、0.8mmol)、モレキュラーシーブ(4Å、260mg)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP、12mg、0.034mmol)を加えた。その混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、その濾液を黒色の残留物にまで濃縮し、それを遊離液として100%のCH2Cl2を、次に1〜2%のMeOH/CH2Cl2を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物(91mg、70%)として7を分離した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(s,3H)、1.07(s,3H)、1.20−1.54(m,4H)、1.62−1.78(m,4H)、1.80−1.92(m,4H)、1.96−2.20(m,3H)、2.15−2.25(m,2H)、2.28−2.5(m,2H)、2.73(m、1H)、5.96(dd,J=1.6,3.3Hz,1H)、7.28(m,2H)、7.47(m,1H)、7.79(m,1H)、7.93(s,1H)。HPLC=99%。APCI+=389。
ケトン2をWO2006/093993に記載されていた手順に従って調製した。
メタノール(4mL)中のケトン2の溶液(150mg、0.39mmol)に、N2下で塩化セリウム七水和物(145mg、0.39mmol)を加え、その溶液を−20℃まで冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(7.4mg、0.195mmol)を加え、その混合物を、−20℃で0.5時間、その後−15℃で0.5時間撹拌した。水をEtOAcに続けて、反応混合物に加えた。有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させることで白色固形物(150mg、定量)として所望の生成物3を分離した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90−1.06(m,2H)、0.99(s,3H)、1.08(s,3H)、1.27−1.50(m,3H)、1.57−1.87(m,7H)、1.90−1.98(m,1H)、2.05−2.42(m,4H)、4.14(m,1H)、5.32(d,J=1.4Hz,1H)、5.96(dd,J=3.03,1.4Hz,1H)、7.29(m,2H)、7.47(m,1H)、7.80(m,1H)、7.96(s,1H)、HPLC=97%、APCI+=389。
(実施例2a:経口組成物)
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式(1)の化合物を、約0.20g/mLのかさ密度および約0.31g/mLのタップ密度を有するように微粉化する。90mgの微粉化した化合物を、経口投与に適したサイズ「3」のカプセルにパック充填する。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式(1)の化合物を、約0.20g/mLのかさ密度および約0.31ng/mLのタップ密度を有するように微粉化する。325mgの微粉化した化合物を、経口投与に適したサイズ「00」のカプセルにパック充填する。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、90mgの式(1)の化合物を、200mgのラクトースおよび1%のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を混ぜ合わせ、経口投与に適する錠剤に直接圧縮する。
(実施例3a:アンドロゲン受容体結合アッセイ)
アンドロゲン受容体(AR)競合結合を、変異したAR(384nMのIC50)を発現するアンドロゲン感受性のあるヒト前立腺癌細胞株(LNCaP)細胞における、および野生型AR(845nMのIC50)を発現する細胞における、放射標識したR1881(アンドロゲンアゴニスト)を使用して測定した。濃度を増加させる際に、式(1)の化合物を細胞に加える。放射標識したR1881の量をARへの競合結合の測定として測定する。
トランスフェクトしたE.coliによって発現されるインタクトな(Intact)CYP17を分離し、酵素源として精製する。基質として17−α−ヒドロキシプレグネノロンを放射標識した。CYP17活性を、基質のC−21側鎖の開裂中に形成された、トリチウム標識した酢酸の量によって測定した。基質のCYP17開裂に対する阻害効果を評価するために、式(1)の化合物を濃度を増加させる際に反応に加える。
ヒト前立腺癌細胞株(LNCaP及びLAPC−4)を培養液中で成長させ、1nMのジヒドロテストステロン(DHT)によって刺激する。DHTのこの濃度は、前立腺癌細胞の増殖を刺激する。増殖に対する効果を評価するために、濃度を増加させる際に式(1)の化合物を細胞に加える。
培養細胞におけるすべてのタンパク質合成を阻害するために、シクロヘキシミドを、ヒト前立腺癌細胞株(LNCaP)に加える。抽出タンパク質を、ARタンパク質に向けられたモノクローナル抗体により調べると、シクロヘキシミド処置は、単独で、時間依存性の方法によってARレベルを低下させた。濃度を増加させる際に式(1)の化合物を細胞に加えることで、その付加が培養下で経時的にARタンパク質の著しくより大きな減少率をもたらすか否かを測定する。
(実施例4a:重度の易感染性免疫不全(Severely Compromised Immunodeficient)(SCID)マウスにおけるヒト前立腺癌の異種移植片の増殖の阻害)
LAPC4前立腺癌細胞腫瘍の異種移植片を、SCIDマウスに移植する。癌を有するマウスに、体重(BW)1kg当たり50mgの式(1)の化合物の皮下(SC)投与を毎日2回受けさせる。腫瘍サイズを毎週測定し、ビヒクル、Casodex(登録商標)又は去勢のみを受ける対照マウスと比較する。
(試験システム)
3β−ヒドロキシ−17(1H−ベンズイミダゾル1−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンを、プールされたラットの、イヌの、サルの、およびヒトの肝臓ミクロソームと共に0.6mg/mLのタンパク質濃度でインキュベートする。インキュベーションの混合物は0.1Mのリン酸カリウム緩衝液pH7.4またはインキュベーション緩衝液のいずれかを含んでいる。インキュベーションの混合物の〜37℃での事前の2分間のインキュベーションに続いて、その反応を、NADPH生成システム(NADPH−GS)(1mMのNADP+、5mMのグルコース−6−リン酸、1.0単位/mLのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)、または0.1Mのリン酸緩衝液を加えることによって開始させる。適切な時点(0、15、30、60および120分)で、反応を適切な停止液(アセトニトリル中の0.1%の蟻酸)を加えることよって停止させる。サンプルを20℃で10分間およそ10000xgで遠心分離にかける。各々のサンプルからの上清の量を分析用の予め標識化されたHPLCバイアルに移す。残りの親化合物またはあり得る代謝物質の形成をモニタリングするために、サンプルをLC/MSによって分析する。各々の場合において、TOK−001を含んでいるがミクロソームを含まない空サンプルが含まれている。
3β−ヒドロキシ−17(1H−ベンズイミダゾル1−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンのLC/MSは389のm/zを示す。すべての種類において、肝臓ミクロソームによる3β−ヒドロキシ−17(1H−ベンズイミダゾル1−イル)アンドロスタ−5,16−ジエンの枯渇は、陰性対照と比較して、m/z405と421の新しいピークの形成に相互に関連し、このことは推定上の代謝物質(例えば、モノおよびジヒドロキシル化)を示す。
血漿中の親化合物:
親の定量化のための最初のHPLC−MS/MSの方法は、HPLC−MS/MSのプラットフォームに導入された。従来の研究からのイヌとサルの血漿サンプルを、確認された方法に従って抽出し、もとのクロマトグラフィーを再現するために分析した。サンプルのクロマトグラムを図26および27に示す。
・水中の0.1%のギ酸およびメタノール(MeOH)中の0.1%のギ酸;および
・2mMの酢酸アンモニウム、0.1%のギ酸、95:5のH2O:MeOHおよび2mMの酢酸アンモニウム、0.1%のギ酸、5:95のH2O:MeOHを含んだ。
Claims (9)
- 以下の式の化合物、
- 以下の化合物であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 以下の化合物であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- アンドロゲン受容体媒介性の疾患又は疾病を軽減するための製剤を製造するための以下
の式の化合物、
前記アンドロゲン受容体媒介性の疾患又は疾病は、前立腺癌、良性前立腺肥大症、多毛
症、脱毛症、神経性食欲不振、乳癌、及び男性性腺機能低下症から成る群から選択される
ことを特徴とする使用。 - 前記アンドロゲン受容体媒介性の疾患又は疾病が前立腺癌であることを特徴とする請求
項4記載の使用。 - 前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌であることを特徴とする請求項5記載の使用。
- 前記製剤が治療上有効な量の第2の物質をさらに含むことを特徴とする、請求項4記載
の使用。 - 前記化合物が以下の式の化合物であることを特徴とする請求項4に記載の使用。
- 前記化合物が以下の式の化合物であることを特徴とする請求項4記載の使用。
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