HRP930227A2 - Indoles - Google Patents

Indoles Download PDF

Info

Publication number
HRP930227A2
HRP930227A2 HR9204365.2A HRP930227A HRP930227A2 HR P930227 A2 HRP930227 A2 HR P930227A2 HR P930227 A HRP930227 A HR P930227A HR P930227 A2 HRP930227 A2 HR P930227A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
image
phenyl
Prior art date
Application number
HR9204365.2A
Other languages
English (en)
Inventor
Julian Blagg
Colin William Greengrass
Paul William Finn
Graham Nigel Maw
Original Assignee
Julian Blagg
Colin William Greengrass
Paul William Finn
Graham Nigel Maw
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Julian Blagg, Colin William Greengrass, Paul William Finn, Graham Nigel Maw filed Critical Julian Blagg
Publication of HRP930227A2 publication Critical patent/HRP930227A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Ovaj se izum odnosi na derivate indola koji imaju inhibirajuću aktivnost za steroidnu 5α-reduktazu.
Određenije, ovaj izum se odnosi na indole, njihovu preparaciju i upotrebu kao inhibitora testosteron-5α-reduktaze.
Androgena klasa steroidnih hormona odgovorna je za razlike u muškim i ženskim fizičkim karakteristikama. Od svih organa koji proizvode ove hormone, testisi ih proizvode u najvećim količinama. Prevelika proizvodnja ovih hormona u tijelu ima za posljedicu mnogo nepoželjnih fizičkih manifestacija i bolesnih stanja, npr. acne vulgaris, alopecija, diseboreja, hirzutizam u žena, benigna hipertrofija prostate i muška ćelavost.
Osnovni androgen koji izlučuju testisi je testosteron i to je primarni androgen koji je prisutan u muškoj plazmi. Osnovni medijator androgene aktivnosti u određenim organima kao što je prostata i žlijezda lojnica su 5α-reducirani androgeni. Testosteron je, prema tome, prohormon 5α-dihidrotestosterona koji nastaje lokalno u gornjim organima djelovanjem testosteron-5α-reduktaze. Uslijed prisutnosti povišenih nivoa dihidrotestosterona u mnogim bolesnim stanjima posvetila se pažnja sintezi inhibitora testosteron 5α-reduktaze.
Inhibitori testosteron 5α-reduktaze mogu također biti korisni u liječenju humanih adenokarcinoma prostate.
Predmetni izum daje spojeve formule:
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
X je O, NH, N (C1-C4 alkil), direktno povezivanje, C1-C4 alkilen, C2-C4 alkenilen ili C2-C4 alkinilen, gdje se navedeni alkilen, alkenilen i alkinilen može supstituirati C1-C4 alkilom ili arilom;
Y je metilen, C2-C6 alkilen koji može biti prekinut s O, C2-C6 alkenilen ili C2-C6 alkinilen koji svi mogu biti supstituirani C1-C6 alkilom, ili je to grupa formule:
[image]
gdje se m i n svaki neovisno izaberu između 0 i cijelog broja od 1 do 5 uz ograničenje da suma min nije veća od 5, a p je cijeli broj od 2 do 6;
R je H, OH, halogen, C1-C4, alkil ili C1-C4 alkoksil;
R1, R2, R3, i R4 se svaki neovisno izaberu od H, C C1-C4 alkila, C1-C4, alkoksila, OH, halogena, CF3, -CO2 (C1-C4alkil), -CONH2, -CONH(C1-C4 alkil) i -CON(C1-C4 alkil)2;
R5 je -COOH, -COOR7, -CONR8R9 ili tetrazol-5-il;
R6 je
[image]
R7 je biolabilna grupa koja tvori ester;
R8 i R9 se svaki neovisno izaberu između H i C1-C4 alkila;
R10, R11 i R12 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C4 alkila, C1-C4, alkoksila, -OH, halogena ili halo (C1-C4alkila);
R13 i R14 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C10 alkila, C1-C10 alkoksila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C8cikloalkila, -CO2 (C1-C4 alkil), -CONR8R9, -CN, halogena ili halo (C1-C6 alkil), arila i heteroarila, a navedene alkilne i alkoksi grupe mogu se supstituirati C1-C6 alkoksilom, C3-C7 cikloalkilom, -OH, -CO2(C1-C4 alkil), -CONR8R9, -CN, aril, ariloksil ili heteroaril, a navedene alkenilne i alkinilne grupe mogu se supstituirati arilom,
ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiro(C3-C8)cikloalkan s kondenziranom benzenskom jezgrom, a navedena spirocikloalkanska grupa i kondenzirani benzenski dio mogu biti supstituirani C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksilom, C3-C8 cikloalkilom, -OH, -CO2(C1-C4 alkilom), -CONR8R9, -CN, halo (C1-C6 alkilom),
arilom i heteroarilom,
ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiropirolidin ili spiropiperidin koji oba mogu biti N-supstituirani C1-C6 alkilom, C2-C6alkanoilom, C1-C6 alkanoil (C1-C4 alkilom) ili arilkarbonilom;
"aril" koji se upotrebljava za definiranje X, R13 i R14 označava fenil koji može biti supstituiran C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksilom, C2-C6 alkenilom, -OH, halogenom, halo(C1-C6 alkilom), nitro skupinom, amino skupinom, C2-C6 alkanamidom, C2-C6 alkanoilom, -CO2 (C1-C4 alkilom), fenilom, fenil(C1-C4) alkoksilom ili - (CH2)qCONR8R9 gdje q predstavlja 0 ili cijeli broj od 1 do 4;
a "heteroaril" koji se upotrebljava za definiranje R i R14 označava petero- ili šesteročlanu aromatsku grupu koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma koji su svaki neovisno izabrani od N, O i S i koji mogu biti supstituirani C1-C4 alkilom, C1-C4 alkoksilom, halogenom, -OH ili halo(C1-C4 alkilom).
Alkilne i alkoksilne grupe koje sadrže tri ili više atoma ugljika i alkenilne, alkanamido i alkanoilne grupe koje sadrže četiri ili više atoma ugljika mogu biti ravnolančane ili razgranate.
Termin "halogen" označava fluor, klor, brom ili jod.
Termin "biolabilne grupe koje tvore ester" se dobro razumije u medicinskoj kemiji i podrazumijeva grupu koja tvori ester koji se lako može cijepati in vivo tako da oslobađa odgovarajuću kiselinu formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH. Dobro je poznato više takvih grupa, npr. u području penicilina ili u slučaju antihipertanzivnih agenasa inhibitora enzima za konverziju angiotenzina (ACE).
Esteri formule (I) u kojoj R5 je -COOR gdje R7 predstavlja C1-C6 alkil su per se inhibitori steroidne 5α-reduktaze, ali općenito su esteri gdje je R7 biolabilna grupa koja tvori ester korisni kao pro-medikamenti koji daju spojeve formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH in vivo nakon oralnog uzimanja. Takvi esteri su također korisni kao intermedijeri u preparaciji spojeva formule (I) gdje R predstavlja -COOH.
Prikladnost neke grupe koja tvori ester može se ustanoviti konvencionalnim ispitivanjima in vitro ili in vivo enzimske hidrolize.
Primjer biolabilnih grupa koje tvore estere su alkilna, alkanoilalkilna (uključujući njene alkil, cikloalkil ili aril supstituirane derivate), arilkarboniloksoalkilna (uključujući njene aril supstituirane derivate), arilna, arilalkilna, indanilna i haloalkilna: kada alkanilne grupe imaju od 2 do 8 atoma ugljika, alkilne grupe imaju 1 do 8 atoma ugljika a aril označava fenil ili naftil koji oba mogu biti supstituirani C1-C4, alkilom, C1-C4 alkoksilom ili halogenom. Alkilne, akanoilne i alkoksilne grupe mogu biti, kako je prikladno, ravnolančane ili razgranate.
Specifični primjeri biolabilnih grupa koje tvore ester su C1-C6 alkil (npr. metil, etil, n-propil, izopropil), benzil, 1-(2,2-dietilbutiriloksi)etil, 2-etilpropioniloksimetil, 1-(2-etilpropioniloksi)etil, 1-(2,4-dimetilbenzoiloksi)etil, α-benzoiloksibenzil, 1-(benzoiloksi)etil, 2-metil-l-propioniloksi-1-propil, 2,4,6-trimetilbenzoiloksimetil, 1-(2,4,6-trimetilbenzoiloksi)etil, pivaloiloksimetil, fenetil, fenpropil, 2,2,2-trifluoretil, 1- ili 2-naftil, 2,4-dimetilfenil, 4-t-butilfenil i 5-indanil.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule (I) obuhvaćaju njihove prikladne kiselinske adicijske i bazne soli.
Pogodne kiselinske adicijske soli tvore kiseline čije su soli netoksične i njihovi su primjeri hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, sulfatne, bisulfatne, fosfatne, hidrogen fosfatne, acetatne, maleatne, fumaratne, laktatne, tartaratne, citratne, glukonatne, benzoatne, metansulfonatne, benzensulfonatne i p-toluensulfonatne soli.
Pogodne bazne soli tvore baze čije su soli netoksične i njihovi su primjeri alumunijeve, kalcijeve, litijeve, magnezijeve, kalijeve, natrijeve, cinkove, N-benzil-N-(2-feniletil)aminske, 1-adamantilaminske i dietanolaminske soli.
Prednost imaju natrijeve, kalijeve, N-benzil-N-(2-feniletil)aminske i 1-adamantilaminske soli.
Za pregled pogodnih farmaceutskih soli može se pogledati Berge et al., J. Pharm. Sci., jš6, 1-19 (1977).
U aspektu predmetnog izuma koji ima prednost, "aril" označava fenil koji može biti supstituiran sa do 3 supstituenta, a prvenstveno označava fenil koji može biti supstituiran s 1 ili 2 supstituenta.
U daljnjem aspektu predmetnog izuma koji ima prednost, "heteroaril" označava piroril, furil, tienil, imidazolil, tiazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil ili pirazinil koji svi mogu biti supstituirani C1-C4 alkilom, C1-C4, alkoksilom, halogenom, -OH ili halo (C1-C4, alkilom).
U gornjim definicijama koje se odnose na predmetni izum:
Prednost za X ima direktno povezivanje ili C1- C4 alkilen.
Naročito prednost za X ima direktno povezivanje ili metilen.
Najveću prednost za X ima direktno povezivanje.
Prednost za Y ima C1- C6 alkilen.
Naročito prednost za Y ima etilen, propilen ili butilen.
Najveću prednost za Y ima propilen.
Prednost za R ima H ili C1-C4 alkil.
Naročito prednost za R ima H ili metil.
Najveću prednost za R ima H.
Prednost za R1, R2, R3 i R4 ima H.
Prednost za R5 ima -COOH ili COOR7 gdje je R7 kao što je definirano za spoj formule (I).
Naročito za R5 ima prednost -COOH ili -COO (C1-C6 alkil).
Veću prednost za R5 ima -COOH ili -COOC2H5.
Najveću prednost za R5 ima -COOH.
Prednost za R6 ima
[image]
gdje su R10 do R14 kao što je prije definirano za spojeve formule (I).
Prednost za R10, R11 i R12 ima H.
Za R13 i R14 ima prednost da se svaki neovisno izaberu od H, C1-C10 alkila koji može biti supstituiran C1-C4 alkoksilom, C2-C6 alkinila, C3-C8 cikloalkila, arila ili heteroarila, ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiro (C3-C8) cikloalkan koji može biti s kondenziranim benzenskim jezgrama i može biti supstituiran -CN ili arilom.
Naročito ima prednost za R13 i R14 da se svaki neovisno izaberu od H, C1-C10 alkila koji može biti supstituiran C1-C6 alkoksilom, C2-C6 alkinilom, C3-C8 cikloalkilom, fenila koji može biti supstituiran C1-C6 alkilom, Cl-C6 alkoksilom, halogenom, halo (C1-C4 alkilom) ili fenil(C1-C4) alkoksilom, tienila i furila,
ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiro(C5-C7)cikloalkan koji može imati kondenzirane benzenske jezgre i može biti supstituiran -CN ili fenilom.
Još veću prednost za R13 i R14 ima da se svaki neovisno izaberu od H, metila, etila, n-propila, n-butila, t-butila, 3-metoksiprop-1-ila, 1-propinila, cikloheksila, fenila, 4-metilfenila, 4-etilfenila, 4-(n-propil)fenila, 4-(2-metilpropil)fenila, 3,4-dimetilfenila, 4-fluorfenila, 2-klorfenila, 4-klorfenila, 3,4-diklorfenila, 4-metoksifenila, 4-trifluor-metilfenila, 4-benziloksifenila, cikloheksila, 2-tienila i 2-furila,
ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spirocikloheksan, spirocikloheptan ili skupinu formule:
[image]
gdje * predstavlja spiro atom ugljika zajednički sa 1, 3-benzodioksolanskim prstenom. ;Najviše prednost ima ili da su R13 i R14 oba fenil ili da je R13 metil a R14 je 4-(2-metilpropil) fenil. ;Spoj formule (I) može imati jedan ili više asimetričnih atoma ugljika i/ili jednu ili više nearomatskih ugljik-ugljik dvostrukih veza i prema tome može imati dva ili stereoizomerna oblika. Predmetni izum obuhvaća pojedine stereoizomere spojeva formule (I) kao i njihove smjese. Razdvajanje dijastereoizomera ili cis i trans izomera može se postići uobičajenim postupcima, npr. frakcionom kristalizacijom, kromatografijom ili H.P.L.C. stereoizomerne smjese spoja formule (I) ili njegove prikladne soli ili derivata. Pojedinačni enantiomer spoja formule (I) može se također prirediti iz odgovarajućeg optički čistog intermedijera ili odjeljivanjem kao što je H.P.L.C. racemata uz prikladnu kiralnu kolonu ili frakcionom kristalizacijom dijastereoizomernih soli koje nastaju reakcijom racemata s prikladnom optički aktivnom kiselinom ili bazom. ;Spojevi formule (I) koji imaju prednost su 4-[3-([2-metil-2-(4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol-1-il] maslačna kiselina i etil 4-[3-([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol-l-il]butanoat (etil ester 4-[3-([2-metil-2-(4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol-1-il] maslačne kiseline) i njihove farmaceutski prihvatljive soli. ;Spojevi formule (I) koji naročito imaju prednost su (-)-4-[3- ([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol-1-il] maslačna kiselina i (-) -4-[3- ([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol-1-il]butanoat i njihove farmaceutski prihvatljive soli. ;Intermedijeri koji imaju prednost za pripremanje gore navedenih prvenstvenih spojeva formule (I) su 2-metil-2-[4-(2-metilpropil) fenil]-1, 3-benzodioksolan-5-karboksilna kiselina, (-) -2-metil-2-[4- (2-metilpropil) fenil]-1, 3-benzodioksolan-5-karboksilna kiselina i njihova (-)-α-metilbenzilaminska sol, 3-([2-metil-2-(4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol i (-) -3- ([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol. ;Spojevi formule (I) koje daje izum mogu se pripremiti slijedećim postupcima: ;1) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se pripremiti cijepanjem estera formule: ;[image] ;gdje je R15 prikladna grupa koja tvori ester a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I). ;Stručnjacima je poznat cijeli niz prikladnih grupa koje tvore estere, vidi npr. T.W. Greene, "Protective groups in organic Synthesis", Wiley-Interscience (1981). ;Kada je R15 grupa koja tvori ester koja se može ukloniti hidrolizom, npr. biolabilna grupa koja tvori ester kako je prije definirano kao što je C1-C6 alkil (tj. spoj formule (I) gdje R5 predstavlja -COOR7), hidroliza se može provesti u kiselim ili bazičnim uvjetima, npr. upotrebom vodene otopine prikladne anorganske kiseline ili prikladne anorganske baze. Prednost ima provođenje hidrolize u bazičnim uvjetima. ;U tipičnom postupku se ester formule (II) obradi vodenom otopinom prikladne baze, npr. natrij ili kalij hidroksida, u prisutnosti prikladnog organskog otapala, npr. tetrahidrofurana ili C1-C4 alkanola (npr. metanola ili etanola) ili njihove kombinacije. Hidroliza se tipično provodi na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. Produkt se dobije kao bazna sol koja se može prevesti u karboksilnu kiselinu zakiseljevanjem u procesu dorade. ;Kada je R15 grupa koja tvori ester koja se može ukloniti redukcijom, npr. benzil, redukcija se može provesti katalitičkim hidrogeniranjem uz npr. paladij na ugljenu kao katalizator. ;2) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se pripremiti hidrolizom spoja formule (I) gdje R5 predstavlja -CONR8R9 a X, Y, R, R1 do R4, R6, ;R8 i R9 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) ;Hidroliza se može provesti u kiselim ili bazičnim uvjetima npr. upotrebom vodene otopine prikladne anorganske kiseline, npr. klorovodične ili sumporne kiseline, ili prikladne anorganske baze, npr. natrij ili kalij hidroksida, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. Kada se koriste bazični uvjeti hidrolize produkt se dobije kao bazična sol koja se može prevesti karboksilnu kiselinu zakiseljavanjem u procesu dorade. ;3) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se pripremiti hidrolizom spoja formule: ;[image] ;gdje su X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) a R16 je H ili C1-C4alkil. ;Hidroliza se može provesti u kiselim ili bazičnim uvjetima npr. upotrebom vodene otopine prikladne anorganske kiseline, npr. klorovodične ili sumporne kiseline, ili prikladne anorganske baze, npr. natrij ili kalij hidroksida, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. Kada se koriste bazični uvjeti hidrolize produkt se dobije kao bazična sol koja se može prevesti karboksilnu kiselinu zakiseljavanjem u procesu dorade. ;4) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se pripremiti hidrolizom spoja formule: ;[image] ;gdje su X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I). ;Hidroliza se može provesti u kiselim ili bazičnim uvjetima npr. upotrebom vodene otopine prikladne anorganske kiseline, npr. klorovodične ili sumporne kiseline, ili prikladne anorganske baze, npr. natrij ili kalij hidroksida, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. Kada se koriste bazični uvjeti može biti prisutan vodik peroksid a produkt se dobije kao bazična sol koja se može prevesti karboksilnu kiselinu zakiseljavanjem u procesu dorade. ;5) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se pripremiti hidrolizom spoja formule: ;[image] ;gdje su X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) a R17 i R18 uzeti zajedno predstavljaju etilen koji može biti supstituiran fenilom ili C1-C4 alkilom (prvenstveno metilom). ;Prednost ima kada R17 i R18 uzeti zajedno predstavljaju -CH2C(CH3)2-. ;Hidroliza se može provoditi upotrebom vodene otopine prikladne kiseline kao što je klorovodična kiselina na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. ;6) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -CONH2 a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se pripremiti djelomičnom hidrolizom spoja formule (IV) gdje su X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I). Hidroliza se može provesti upotrebom koncentrirane sumporne kiseline na 0°C do sobne temperature. ;7) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -COOR7, a X, Y, R, R1 do R4, R6 i R7 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti esterifikacijom spoja formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) s alkoholom formule R7OH gdje je R7 kao što je prije definirano za ovu metodu. ;Reakcija se može provoditi u klasičnim uvjetima za esterifikaciju upotrebom suviška alkohola i pomoću kiselinske katalize, npr. pomoću sumporne ili p-toluensulfonske kiseline, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. Voda koja se u reakciji razvije može se ukloniti azeotropskom destilacijom ili korištenjem dehidrirajućeg sredstva ili molekulskog sita. ;Esterifikacija se također može provoditi reakcijom kiseline s alkoholom u prisutnosti dehidrirajućeg sredstva, npr. dicikloheksilkarbodiimida ili dietilazodikarboksilat/trifenilfosfina (vidi O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1). ;Kao alternativa se esterifikacija može provesti tako da se prvo tvori aktivirani ester ili imidazolidni derivat karboksilne kiseline, a nakon toga slijedi reakcija aktiviranog estera ili imidazolida in situ s alkoholom formule R7OH. Aktivirani ester može se dobiti reakcijom karboksilne kiseline s 1-hidroksibenzotriazolom u prisutnosti prikladnog sredstva za dehidratiziranje, npr. 1-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, i u prikladnom otapalu, npr. diklormetanu, na sobnoj temperaturi. Imidazol se može dobiti reakcijom karboksilne kiseline s 1,1' -karbonildiimidazolom u prikladnom otapalu, npr. diklormetanu, na sobnoj temperaturi. ;8) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -COOR7, a X, Y, R, R1 do R4, R6 i R7 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti reakcijom spoja formule: ;[image] ;gdje su X, Y, R, R1 do R4 i R6 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) a Z1 je izlazna grupa, npr. klor ili brom, s alkoholom formule R7OH gdje je R7 kao što je prije definirano za ovu metodu. ;Reakcija se može provoditi u prisutnosti kiselinskog akceptora, npr. piridina, i u prikladnom otapalu, npr. diklormetanu, na 0°C do sobne temperature. ;9). Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -COOR7, a X, Y, R, R1 do R4, R6 i R7 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti reakcijom bazne soli spoja formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) (tj. karboksilatnu baznu sol) sa spojem formule R7Z2 gdje je R7 kao što je prije definirano za spoj formule (I), a Z2 je prikladna izlazna grupa, npr. halogen, prvenstveno brom ili jod, ili p-toluensulfoniloksil. Bazne soli spoja formule (I) koje imaju prednost za upotrebu u ovoj metodi obuhvaćaju natrijeve i kalijeve soli. Reakcija se može provoditi u prikladnom otapalu, npr. dimetilformamidu ili tetrahidrofuranu, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. ;10) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -CONR8R9, a X, Y, R, R1 do R4, R6, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti reakcijom spoja formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) s aminom formule R8R9NH gdje su R8 i R9 kao što je prije definirano za ovu metodu u prisustvu dehidrirajućeg sredstva, npr. dicikloheksilkarbodiimida. Reakcija se može provoditi u prikladnom organskom otapalu, npr. diklormetanu, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. ;Kao alternativa se esterifikacija može provesti tako da se prvo tvori aktivirani ester ili imidazolidni derivat karboksilne kiseline, a nakon toga slijedi reakcija aktiviranog estera ili imidazolida in situ s aminom formule R8R9NH. Prikladni postupci za dobivanje aktiviranog estera ili imidazolida opisani su kod metode (7). ;11) Spojevi formule (I) gdje R10 predstavlja -CONR8R9, a.X, Y, R, R1 do R4, R6, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti reakcijom spoja formule (VI) gdje su X, Y, R, R1 do R4, R6 i Z1 kao što je prije definirano za spoj formule (VI) s aminom formule R8R9NH gdje su R8 i R9 kao što je prije navedeno za ovu metodu. Reakcija se može provoditi u prisustnosti kiselinskog akceptora, npr.piridina, i u prikladnom otapalu, npr. diklormetanu, na 0°C do sobne temperature. ;12) Spojevi formule (I) gdje R predstavlja –CONR8R9, a X, Y, R, R1 do R4, R6, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti reakcijom spoja formule (II) gdje je R15 prikladna grupa koja tvori ester, npr. biolabilna grupa koja tvori ester kako je prije definirano kao što je C1-C6 alkil (tj. spoj formule (I) gdje R5 predstavlja -COOR7), ili p-nitrofenil, a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) s aminom formule R8R9NH gdje su R8 i R9 kao što je prije navedeno za ovu metodu. Reakcija se može provoditi u prikladnom otapalu, npr. C1-C4 alkanolu, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. Reakcija se obično provodi uz suvišak amina i u zataljenoj reakcijskoj posudi. ;13) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH ili -CONR8R9, X je direktno povezivanje, C1-C4, alkilen, C2-C4 alkenilen ili C2-C4 alkinilen, a navedeni alkilen, alkenilen ili alkinilen mogu biti supstituirani C1-C4 alkilom ili arilom, i Y, R, R1 do R4, R6, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti kiselom hidrolizom spoja formule: ;[image] ;gdje su X, Y, R, R1 do R4 i R6 kao što je prije navedeno za ovu metodu, R20 i R21 su ili svaki C1-C4 alkil ili uzeti zajedno predstavljaju C2-C3 alkilen a navedeni alkilen može biti supstituiran C1-C4, alkilom, i R19 je -OH, -OR22 gdje je R22 priikladna grupa koja tvori ester koja se može ukloniti hidrolizom, npr. biolabilna grupa koja tvori ester kako je prije definirano kao što je C1-C6alkil, ili R8R9NH gdje su R8 i R9 kao što je prije navedeno za ovu metodu, kako je već prikladno. Hidroliza se može provesti upotrebom pogodne kiseline, npr. klorovodične kiseline ili p-toluensulfonske kiseline, u prisutnosti vode. ;Spojevi formule (VII) mogu se prirediti tako da se prvo dobije odgovarajući ketal spoja formule (VIII) gdje su X, R, R1 do R4 i R6 kao što je prije navedeno za ovu metodu, reakcijom odgovarajućeg alkohola u kiselim uvjetima, npr. vidi T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience (1981), nakon čega slijedi N-alkiliranje ketala u sličnom postupku kao što je opisano u metodi (14) za alkiliranje spoja formule (VIII). ;14) Svi spojevi formule (I) gdje su X, Y, R i R1 do R6 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti alkiliranjem bazične soli (tj. N-deprotoniranog oblika) spoja formule: ;[image] ;gdje su X, R, R1 do R4, i R6 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) sa spojem formule Z3-Y-COOR7, Z3-Y-CONR8R9 ili baznom soli spoja formule Z3-Y-COOH gdje su Y, R7, R8 i R9 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) a Z3 je izlazna grupa, npr. halogen, prvenstveno klor, brom ili jod, metansulfoniloksil ili p-toluensulfoniloksil. Bazne soli spojeva formule Z3-Y-COOH koje imaju prednost obuhvaćaju soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. kalijeve i natrijeve soli. ;Bazne soli spojeva formule (VIII) koje imaju prednost obuhvaćaju soli alkalnih metala, npr. natrijeve i kalijeve soli. ;Reakcija se može provesti početnim deprotoniranjem spoja formule (VIII) prikladnom bazom, npr. natrij hidridom ili kalij karbonatom, nakon čega slijedi reakcija nastalog aniona sa spojem formule Z3-Y-COOR7, Z3-Y-COOR8R9 ili baznom soli spoja formule Z3-Y-COOH, već prema potrebi. Reakcija se može provoditi u pogodnom otapalu, npr. N,N- dimetilformamidu, tetrahidrofuranu ili 2-butanonu, na 0°C do temperature refluksa. ;Alternativno se reakcija može provesti u uvjetima prijenosa između dvije faze pri čemu je pogodna baza natrij ili kalij hidroksid. ;Kada se traži spoj formule (I) u kojoj R5 predstavlja -COOH, produkt se dobije kao bazna sol koja se može prevesti u karboksilnu kiselinu zakiseljavanjem u procesu dorade. ;15) Spojevi formule (I) gdje je X direktno povezivanje, C1-C4, alkilen, C2-C4 alkenilen ili C2-C4 alkinilen, a navedeni alkilen, alkenilen ili alkinilen mogu biti supstituirani C1-C4 alkilom ili arilom, i Y, R, R1 do R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti aciliranjem indola formule: ;[image] ;ili, kada R predstavlja OH, njegove bazne soli, ili bazne soli spoja formule: ;[image] ;gdje su Y, R, R1 do R4, R6, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) sa spojem formule: ;R6XCOZ4 (XI) ;gdje su X i R6 kao što je prije definirano za ovu metodu a Z4 je izlazna grupa, npr. halogen, prvenstveno klor, i u prisutnosti Lewisove kiseline gdje R nije OH. Prikladne Lewisove kiseline obuhvaćaju aluminij klorid i dietilaluminij klorid. ;Reakcija se može provoditi u prikladnom otapalu, npr. toluenu, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. ;Bazne soli indola formule (X) koje imaju prednost obuhvaćaju soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. natrijeve i kalijeve soli. ;Kada se traži spoj formule (I) u kojoj R predstavlja -COOH, produkt se dobije kao bazna sol koja se može prevesti u karboksilnu kiselinu zakiseljavanjem u procesu dorade. ;Kada se traži spoj formule (I) u kojoj R5 predstavlja OH, indol formule (IX) ili bazna sol indola formule (X) treba se prvo obraditi jednim ekvivalentom pogodne baze, npr. kalcij hidroksidom, tako da nastane enolatna sol koja se onda može acilirati spojem formule (XI), uz mogućnost da to bude u prisutnosti Lewisove kiseline. Uključivanje koraka zakiseljavanja u proces dorade daje spoj formule (I) u kojem R je OH. ;16) Spojevi formule (I) gdje R5 predstavlja -COOH, X je O, NH, N(C1-C4 alkil) , direktno povezivanje ili C1-C4, alkilen, a navedeni alkilen može biti supstituirani C1-C4, alkilom ili arilom, i Y, R, R1 do R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti oksidativnim cijepanjem spoja formule: ;[image] ;u kojoj Z5 predstavlja -CH=CH2 ili -CsCH i X, Y, R, R1 do R6 su kao što je prije navedeno za ovu metodu. ;Reakcija se može provesti ozonolizom ili obrađivanjem s vodenom otopinom kalij permanganata. ;17) Spojevi formule (I) gdje X predstavlja O, R5 je -COOR7 ili CONR8R9 i Y, R, R1 do R4, R6, R7, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti esterefikacijom spoja formule: ;[image] ;u kojoj su Y, R, R1 do R4, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za ovu metodu, sa spojem formule: ;R6OH (XIV) ;u kojoj je R6 kao što je prethodno definirano za ovu metodu. Može se upotrijebiti postupak esterifikacije sličan onom opisanom za metodu (7). ;18) Spojevi formule (I) u kojoj su X, Y, R, i R1 do R6 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti reakcijom spoja formule: ;[image] ;u kojoj su Y, R, R1 do R4, R7, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za ovu metodu a Z6 je kao što je prethodno definirano za ovu metodu. ;Reakcija se može provesti u prisutnosti kiselinskog akceptora, npr. piridina, i u pogodnom otapalu, npr. diklormetanu, na 0°C do sobne temperature. ;19) Spojevi formule (I) gdje X je NH ili N (C1-C4 alkil) , R5 je -COOR7 ili CONR8R9 i Y, R, R1 do R4, R6, R7, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti reakcijom spoja formule (XIII) u kojoj su Y, R, R1 do R4, R7, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za ovu metodu s aminom formule: ;(H ili C1-C4alkil)NHR6(XVI) ;u kojoj je R6 kao što je prethodno definirano za ovu metodu. ;Reakcija se može provesti u prisutnosti prikladnog dehidrirajućeg sredstva, npr. dicikloheksilkarbodiimid, i u prikladnom organskom otapalu, npr. diklormetanu, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. ;Alternativno se reakcija može provoditi tako da se prvo tvori aktivirani ester ili imidazolidni derivat karboksilne kiseline, a nakon toga slijedi reakcija aktiviranog estera ili imidazolida in situ s aminom. Pogodni postupci za nastajanje aktiviranog estera ili imidazolida su opisani u metodi (7). ;20) Spojevi formule (I) u kojoj su X, Y, R i R1 do R6 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) u metodi (19) mogu se prirediti reakcijom spoja formule (XV) u kojoj su Y, R, R1 do R4, R7, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za ovu metodu a Z6 je kao što je prije definirano za spoj formule (XV) s aminom formule (XVI) u kojoj je R6 kao što je prethodno definirano za ovu metodu. Reakcija se može provesti u prisutnosti kiselinskog akceptora, npr. piridina, i u pogodnom otapalu, npr. diklormetanu, na 0°C do sobne temperature. ;21) Spojevi formule (I) gdje X je NH ili N(C1-C4 alkil), R5 je -COOH ili CONR8R9 i Y, R, R1 do R4, R6, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti reakcijom spoja formule: ;[image] ;ili njegove bazne soli, ;u kojoj su Y, R, R1 do R4, R8 i R9 kao što je prije navedeno za ovu metodu a R23 je pogodna grupa koja tvori ester, npr. C1-C4, alkil ili p-nitrofenil, s aminom formule (XVI) u kojoj je R6 kao što je prethodno definirano za ovu metodu. ;Reakcija se može provesti u pogodnom otapalu, npr. C1-C4 alkanolu, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa. ;22) Spojevi formule (I) u kojoj R5 je -COOH i X, Y, R, R1do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti oksidacijom spoja formule: ;[image] ;u kojoj su X, Y, R, R1 do R4, i R6 kao što je prije navedeno za ovu metodu. Pogodno oksidirajuće sredstvo za ovu namjenu je krom trioksid u piridinu. ;23) Spojevi formule (I) u kojoj R5 je -COOH, X je direktno povezivanje a Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti oksidacijom spoja formule: ;[image] ;ili njihove bazne soli, ;u kojoj R24 je H ili OH a Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I). Pogodno oksidirajuće sredstvo za ovu namjenu je krom trioksid-piridin kompleks. ;Oksidacija se alternativno može provesti na spoju formule (XX) u kojoj je R24 H upotrebom 2,3-diklor-5,6- dicijano-1,4-benzokinona (DDQ) kao oksidirajućeg sredstva. ;Oksidacija se alternativno može provesti na spoju formule (XX) u kojoj je R24 H upotrebom mangan dioksida kao sredstva za oksidaciju ili u uvjetima za Swern oksidacijsku reakciju. ;Polazne tvari formule (XIX) ili (XX) u kojima je R24 H mogu se prirediti reakcijom odgovarajućeg 1H-indol-3-magnezij halidnog derivata sa spojem formule: ;R6CH2Z7 (XXI) ;u kojoj je R6 kao što je prije navedeno za ovu metodu a Z7 je halogen, prvenstveno klor ili brom, nakon čega slijedi N-alkiliranje indola sličnim postupkom kao što je opisano u metodi (14). ;Polazne tvari formule (XIX) ili (XX) u kojima je R24 H mogu se prirediti reakcijom odgovarajućeg 1H-indol-3-magnezij halidnog derivata sa spojem formule: ;R6CHO (XXII) ;u kojoj je R6 kao što je prije navedeno za ovu metodu nakon čega slijedi N-alkiliranje indola sličnim postupkom kao što je opisano u metodi (14). ;24) Spojevi formule (I) u kojoj X predstavlja C2-C4 alkilen koji može biti supstituiran C1-C4 alkilom ili arilom a Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti redukcijom spoja formule (I) u kojoj X predstavlja C2-C4 alkilen ili C2-C4 alkenilen a navedeni alkenilen i alkinilen može biti supstituiran C1-C4 alkilom ili arilom a Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I). ;Redukcija se može provesti upotrebom vodika u prisutnosti pogodnog katalizatora, npr. paladija na ugljenu, i u pogodnom otapalu, npr. etanolu ili etilacetatu, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa i pod tlakom od jedne do pet atmosfera. ;25) Spojevi formule (I) u kojoj su X, Y, R i R1 do R6 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) mogu se prirediti iz spoja formule (I) : ;[image] ;u kojoj su X, Y, R i R1 do R5 kao što je prije navedeno za ovu metodu a R25 je ;[image] ;u kojoj su R10, R11 i R12 kao što je definirano za spoj formule (I) reakcijom sa: ;a) spojem formule: ;Rl3Rl4C[O(C1-C4alkil)2(XXIV) ;u kojoj su R13 i R14 kao što je definirano za spoj formule (I). U tipičnom postupku se ketal ili acetal (XXIV) i spoj formule (XXIII) zagrijavaju zajedno uz refluks u pogodnom organskom otapalu, npr. toluenu, u prisutnosti katalitičke količine pogodne kiseline, npr. p-toluensulfonske kiseline. Prvenstveno se upotrebljava dimetil ketal ili acetal i reakcija se provodi u Dean-Stark aparaturi; ;b) spojem formule: ;Rl3R14CCl2(XXV) ;u kojoj su R13 i R14 kao što je definirano za spoj formule (I). U tipičnom postupku se spojevi formule (XXIII) i (XXV) zagrijavaju zajedno bez otapala na oko 150°C tako da se dobije produkt; ;c) spojem formule: ;R13Rl4c[S(C1-C4alkil)]2(XXVI) ;u kojoj su R13 i R14 kao što je definirano za spo] formule (I). C1-C4, alkilna grupa koja u (XXVI) ima prednost je metil. U tipičnom postupku se spojevi formule (XXIII) i (XXVI) zagrijavaju zajedno u pogodnom otapalu, npr. toluenu, uz katalizu žive (II), npr. uz živa (II) klorid; ;d) spojem formule: ;RI3R14C=(O ili S) (XXVII) ;u kojoj su R13 i R14 kao što je definirano za spoj formule (I). U tipičnom postupku se spojevi formule (XXIII) i (XXVII) zagrijavaju zajedno uz refluks u pogodnom organskom otapalu, npr. toluenu, u prisutnosti pogodnog kiselinskog katalizatora, npr. klorovodične ili sumporne kiseline, prvenstveno u Dean-Stark aparaturi; ;e) spojem formule: ;R13R14C=N2 (XXVIII) ;u kojoj su R13 i R14 kao što je definirano za spoj formule (I). Reakcija se tipično provodi u pogodnom aprotičnom otapalu, npr. diklormetanu, na sobnoj temperaturi i u prisutnosti t-butil hipoklorita. Spojevi formule (XXVIII) mogu se dobiti oksidacijom iz odgovarajućeg hidrazonskog derivata; ili ;f) za spojeve formule (I) u kojoj u R6 i R13 i R14 oba nisu H i najmanje jedan od R13 i R14, ili kada R13 i R14 uzeti zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiro grupu a spiro grupa ima atom vodika na a-položaju u odnosu na položaj vezanja za benzodioksolanski prsten, s enol eterskim derivatom spoja formule: ;R13R14C=O (XXVIIA) ;u kojoj su R13 i R14 kao što je definirano za postupak (f). Reakcija se tipično provodi u pogodnom organskom otapalu, npr. toluenu, u prisutnosti kiselinskog katalizatora, npr. p-toluensulfonske, klorovodične ili sumporne kiseline, na sobnoj temperaturi do temperature refluksa otapala. ;Pogodni enol eterski derivati za upotrebu u postupku (f) mogu se izvesti iz spoja formule (XXVIIA) reakcijom sa pogodnim tri (C1-C4 alkil)ortoformatom, npr. trimetil-ortoformatom, u prisutnosti kiselinskog katalizatora, npr. p-toluensulfonske kiseline. ;Za pripremanje spoja formule (I) u kojoj R5 predstavlja -COOH bilo koji od postupaka (25)(a) do (f) može se također provesti upotrebom pogodne bazne, npr. natrijeve, soli spoja formule (XXIII) u kojoj R5 predstavlja -COOH, tj . karboksilatne soli, nakon čega slijedi korak zakiseljavanja u procesu dorade. ;Polazni materijal formule (XVIII) može se prirediti kiselom hidrolizom spoja formule (I) u kojoj su R13 i R14 oba fenil a inače su R6 i X, Y, R i R1 do R5 kao što je prije navedeno za spoj formule (I). U tipičnom postupku se hidroliza provodi upotrebom vodene otopine klorovodične kiseline te zagrijavanjem uz refluks. ;Sve gornje reakcije i preparacije novih polaznih materijala u prethodnim postupcima su uobičajene i odgovarajući reagensi i uvjeti reakcije za njihovo djelovanje ili dobivanje kao i postupci za izoliranje željenih produkata poznati su stručnjacima uz pomoć podataka iz literature i Primjera i Preparacija ovdje. ;Farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I) može se lako prirediti miješanjem otopina spoja formule (I) i željene kiseline ili baze, kako je prikladno. Sol se može istaložiti iz otopine i prikupiti filtriranjem ili dobiti uparavanjem otapala. ;Spojevi formule (I) su inhibitori steroidne 5α-reduktaze i prema tome korisni za liječenje ili profilaksu oboljenja ili stanja kao što su acne vulgaris, alopecija, diseboreja, hirzutizam u žena, benigna hipertrofija prostate i muška ćelavost. ;Izvjesni spojevi formule (I) su također korisni za liječenje humanih adenokarcinoma prostate. ;Spojevi formule (I) mogu se ispitivati in vitro za aktivnost inhibitoranja steroidne 5α-reduktaze upotrebom tkiva prostate iz štakora ili ljudi kako slijedi: ;(i) Spojevi formule (I) mogu se ispitivati za sposobnost inhibiranja steroidne 5α-reduktaze štakora upotrebom ventralnog tkiva prostate iz mužjaka štakora. Za utvrđivanje sposobnosti inhibiranja steroidne 5α-reduktaze prostate štakora primijenjen je slijedeći postupak: ;Prostate štakora sasjeckane su na male komadiće. Tkivo je homogenizirano u puferu A (20 mM natrij fosfata, pH 6,5, pufer sadrži 0,32 M sukrozu i 1 mM ditiotreitola) pomoću Brinkman Polytrona (Kinematica, Luzern, GmBH) i onda homogenizirano pomoću Potter Elyehjem (teflon-staklo) homogenizatora pokretanog motorom (1000 okr. u min.). Čestice prostate dobivene su centrifugiranjem na 105000 G 60 minuta. Pločica je isprana u 4 porcije pufera A i ponovo centrifugirana na 105000 G. Nastala pločica je dispergirana u puferu A (1 ml na 1 g tkiva prostate uzetog na početku) pomoću Potter Elyehjem homogenizatora pokretanog motorom opisanom gore. Ta je suspenzija spremljena na -70°C kao uzorci po 1 ml. ;Slijedeće komponente rastopljene u puferu B (40 mM natrij fosfatni pufer, pH 6,5) dodane su u epruvete: ;500 μl [3H]-testoterona (1 μl Ci, 1 nmol; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U.K.), 100 μl 0,5 mM NADPH, spoj formule (I) otopljen u 5 μl dimetil sulfoksida i pufer B do reakcijskog volumena 1 ml. Smjesa se zagrije na 37°C i reakcija započne dodavanjem alikvota suspenzije čestica prostate. Reakcijska smjesa se inkubira na 37°C 30 minuta i onda reakcija prekida dodavanjem uz žestoko miješanje 2 ml etilacetata koji sadrži po 20 μg testosterona i 5α-dihidrotestosterona kao nosača. Vodeni i organski slojevi se razdvoje centrifugiranjem na 2000 G 10 minuta. Organski sloj se prenese u slijedeću epruvetu i upari do suhog pod dušikom. Ostatak se otopi u 50-80 μl apsolutnog etanola i nanese na pločicu silikagela 60 F254 za TLC (E. Merck, Darmstadt, Njemačka) i razvije u smjesi kloroform:aceton (185:15). ;Radiokemijski sadržaj u vrpcama supstrata (testosteron) i produkta (5α-dihidrotestosteron) određen je pomoću RITA Radio TLC Analizatora (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, U.K.). Postotak preostalog radioaktivnog sadržaja prevedenog u 5a-dihidrotestosteron je izračunat i upotrijebljen da se odredi enzimska aktivnost. Sve inkubacije su provedene tako da nije više od 15% supstrata prevedeno u produkt. ;Podaci dobiveni eksperimentalno za raspon koncentracija inhibitora obrađeni su kompjuterski kao sigmoidna doza-odgovor krivulja i koncentracije spoja koje daju 50% inhibiciju aktivnosti 5a-reduktaze (IC50) izračunate su pomoću SIGFIT programa (De Lean, A. Munson, P.J. and Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) . ;(ii) Spojevi formule (I) mogu se ispitivati za sposobnost inhibiranja humane steroidne 5α-reduktaze upotrebom tkiva iz hiperplastičnih prostata čovjeka. Za određivanje moći inhibiranja humane 5α-reduktaze iz prostate primijenjen je slijedeći postupak: ;Zamrznuto tkivo ljudske prostate usitnjeno je u prah u tekućem dušiku pomoću čeličnog tarionika i tučka. Usitnjeno tkivo je homogenizirano u 4 porcije pufera A (20 mM natrij fosfata, pH 6,5, pufer sadrži 0,32 M sukrozu, 1 mM ditiotreitol i 50 panoi NADPH) pomoću Ultra-Turraxa (Janke and Kunkel GmBH & Co., Staufen i. BR., Njemačka). Homogenizirana smjesa je centrifugirana na 500 G 5 minuta da se uklone veći komadići tkiva i zatim je otopina iznad taloga centrifugirana na 100000 G 1 sat. Nastala pločica je dispergirana u puferu A (1 ml po gramu tkiva prostate uzetog na početku) pomoću Ultra-Turrax homogenizatora. Ovakva smjesa je onda centrifugirana kroz 2 sloja tkanine i filtrat spremljen kao uzorci po 1 ml na -70°C. ;Slijedeće komponente rastopljene u puferu B (20 mM citrat fosfatni pufer, pH 5,2) dodane su u epruvete: 500 μl [3H]-testoterona (1 μl Ci, 1 nmol; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U.K.), 100 μl 0,5 mM sistema za regeneraciju NADPH (5 μM NADPH, 50 mM glukoza 6-fosfata, 5 jedinica/ml glukoza 6-fosfat dehidrogenaze) , spoj formule (I) otopljen u 5 μl dimetil sulfoksida i pufer B do reakcijskog volumena 1 ml. Smjesa se zagrije na 37°C i reakcija započne dodavanjem alikvota suspenzije čestica prostate. Reakcijska smjesa se inkubira na 37°C 30 minuta i onda reakcija prekida dodavanjem uz žestoko miješanje 2 ml etilacetata koji sadrži po 20 μg testosterona i 5α-dihidrotestosterona kao nosača. Vodeni i organski slojevi se razdvoje centrifugiranjem na 2000 G 10 minuta. Organski sloj se prenese u drugu epruvetu i upari do suhog pod dušikom. Ostatak se otopi u 50-80 μl apsolutnog etanola i nanese na pločicu silikagela 60 F254 za TLC (E. Merck, Darmstadt, Njemačka) i razvije u smjesi kloroform:aceton (185:15). ;Radiokemijski sadržaj u vrpcama supstrata (testosteron) i produkta (5α-dihidrotestosteron) određen je pomoću RITA Radio TLC Analizatora (Ravtest Instruments Ltd., Sheffield, U.K.). Postotak preostalog radioaktivnog sadržaja prevedenog u 5α-dihidrotestosteron je izračunat i upotrijebljen da se odredi enzimska aktivnost. ;Sve inkubacije su provedene tako da nije više od 15% supstrata (testosterona) prevedeno u produkt. ;Podaci dobiveni eksperimentalno za raspon koncentracija inhibitora obrađeni su kompjuterski kao sigmoidna doza-odgovor krivulja i koncentracije spoja koje daju 50% inhibiciju aktivnosti 5α-reduktaze (IC50) izračunate su pomoću SIGFIT programa (De Lean, A. Munson, P.J. and Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) . ;Spojevi formule (I) mogu se ispitati za moć inhibiranja aktivnosti steroidne 5α-reduktaze u humanim adenokarcinomima prostate pomoću staničnih linija DU145 i HPC3 6M. Za određivanje inhibitorne moći za 5α-reduktazu upotrebljen je slijedeći postupak: ;Stanice humanog adenokarcinoma prostate su uzgajane u Dulbecco' s Modified Eagles mediju (DMEM) koji sadrži 5% serum. Stanice su izdvojene iz medija centrifugiranjem, isprane DMEMom bez seruma i suspendirane kao 5-10 x 10 stanica/ml u mediju bez seruma. ;Slijedeće komponente su dodane u epruvetu: 10 μl [3H]-testoterona (1 μ l Ci, 20 pmol) otopljenog u etanolu (Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, U.K.) i 5 μl otopine spoja formule (I) u etanolu. Etanol je uparen pod dušikom te testosteron i spoj ponovo otopljeni u 0,25 ml medija bez seruma koji sadrži 0,25 umol NADPH. Smjesa je zagrijana na 37°C i reakcija započeta dodavanjem 0,25 ml suspenzije stanica (1,2-2,5 x 10 stanica) Reakcijska smjesa je inkubirana na 37°C 2 sata i onda reakcija prekinuta dodavanjem, uz žestoko miješanje, 1,5 ml etilacetata koji sadrži po 20 μg testosterona i 5α-dihidrotestosterona kao nosača. Vodeni i organski slojevi se razdvoje centrifugiranjem na 2000 G 10 minuta. Organski sloj, koji sadrži testosteron i njegove metabolite, prenese se u drugu epruvetu i upari do suhog pod dušikom. Ostatak se otopi u 50-80 μl apsolutnog etanola i nanese na pločicu silikagela 60 F254 za TLC (E. Merck, Darmstadt, Njemačka) te razvije u smjesi kloroform:aceton (185:15). ;Radiokemijski sadržaj u vrpcama supstrata (testosteron) i produkta (5ct-dihidrotestosteron) određen je pomoću RITA Radio TLC Analizatora (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, U.K.). Postotak preostalog radioaktivnog sadržaja prevedenog u 5α-dihidrotestosteron je izračunat i upotrijebljen da se odredi enzimska aktivnost. Sve inkubacije su provedene tako da nije više od 15% supstrata (testosterona) prevedeno u produkt. ;Podaci dobiveni eksperimentalno za raspon koncentracija inhibitora obrađeni su kompjuterski kao sigmoidna doza-odgovor krivulja i koncentracije spoja koje daju 50% inhibiciju aktivnosti 5a-reduktaze (IC50) izračunate su pomoću SIGFIT programa (De Lean, A. Munson, P.J. and Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)). ;Za upotrebu kod ljudi spojevi formule (I) mogu se davati sami ali se općenito daju u smjesi sa farmaceutskim nosačem koji se odabere s obzirom na način kojim se namjerava davati i standardni farmaceutski postupak. Na primjer, može se davati oralno u obliku tableta koje sadrže ekscipijente kao što su škrob ili laktoza, ili u kapsulama ili ovulama sami ili s ekscipijentima, ili u obliku eliksira , otopina ili suspenzija koje sadrže aromu ili boje. Mogu se davati parenteralno, npr., intravenozno, intramuskularno ili subkutano. Za parenetralnu primjenu najbolje je da se upotrebljavaju kao sterilna vodena otopina koja može sadržavati druge tvari, npr. dovoljno soli ili glukoze da otopina bude izotonična s krvi. ;Za oralno i parenteralno davanje humanim pacijentima dnevni nivo doze spojeva formule (I) će biti od 0,01 do 20 mg/kg (u jednoj ili podijeljenim dozama) i prvenstveno će biti od 0,1 do 10 mg/kg osim za liječnje humanih adenokarcinoma prostate gdje se mogu upotrijebiti doze do 20 mg/kg. Tako će tablete ili kapsule sadržavati od 5 mg do 0,5 g aktivnog spoja za davanje pojedinačno ili dvije ili više istovremeno, prema potrebi. Liječnik će u svakom slučaju odrediti pravu dozu koja će biti najpovoljnija za pojedinog pacijenta i ovisit će o dobi, težini i reakciji određenog pacijenta. Gornje doze su primjer za prosječni slučaj; naravno mogu postojati individualni slučajevi kada su bolje više ili niže doze, i kao takve spadaju u aspekt ovog izuma. ;Alternativno se spojevi formule (I) mogu davati u obliku supozitorija ili pesarija, ili se mogu primjenjivati lokalno u obliku losiona, otopina, krema, masti ili pudera. Na primjer, mogu se uključiti u kremu koja se sastoji od vodene emulzije polietilen glikola ili tekućeg parafina; ili mogu biti uključeni u koncentraciji između 1 i 10 % u mast koja se sastoji od bijelog voska ili bijelog mekanog parafina kao baze i sa stabilizatorima i konzervansima prema potrebi. ;Spojevi formule (I) mogu se također davati zajedno s a-antagonistom (npr. prazozinom ili doksazozinom), antiandrogenom (npr. flutamidom) ili ihibitorom aromataze (npr. atamestanom), naročito za liječnje ili profilaksu benigne hipertrofije prostate. ;Tako izum dalje daje: ;i) farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji od spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno s farmaceutski prihvatljivim razrjeđivačem ili nosačem; ;ii) spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili kompoziciju za upotrebu kao medikament; ;iii) upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove kompozicije za proizvodnju lijeka koji inhibira steroidnu 5α-reduktazu; ;iv) upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove kompozicije za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu acne vulgaris, alopecije, diseboreje, hirzutizma u žena, benigne hipertrofije prostate, muške ćelavosti ili humanog adenokarcinoma prostate; ;v) postupak za liječenje ljudi da se inhibira steroidna 5α-reduktaza koji se sastoji od davanja tome čovjeku efektivne količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove kompozicije; ;vi) postupak za liječenje ljudi da se izliječe ili spriječe acne vulgaris, alopecija, seboreja, hirzutizam u žena, benigna hipertrofija prostate, muška ćelavost ili humani adenokarcinom prostate koji se sastoji od davanja efektivne količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove kompozicije; ;i ;vii) intermedijere formule (III), (IV), (VIII) ili njihove bazne soli, (XVIII), (XIX), (XX) ili njihove bazne soli i (XXIII). ;Slijedeći primjeri pokazuju preparaciju spojeva formule (I): ;PRIMJER 1 ;4-[3- ([2, 2-difenil-1, 3-benzodioksolan-5-il]-karbonil) indol-1-il] maslačna kiselina ;[image] ;Suspenzija etil 4-[3- ([2, 2-difenil-1, 3-benzodioksolan-5-il]-karbonil)indol-1-il] butanoata (2,6 g) (vidi Primjer 48) u tetrahidrofuranu (THF) (10 ml) i metanolu (10 ml) obradi se 2N vodenom otopinom natrij hidroksida (10 ml) i zagrijava uz refluks 10 minuta. Smjesa se ohladi, oprezno koncentrira u vakuumu, ohladi u ledenoj kupelji i zakiseli 2N vodenom otopinom klorovodične kiseline. Kisela faza se ekstrahira dietileterom (100 ml), organski ekstrakti osuše (magnezij sulfat), otfiltriraju i koncentriraju u vakuumu tako da se dobije naslovni spoj kao blijedo žuta pjena (2,3 g). Prekristalizacija iz etilacetata daje fine bijele nakupine iglica, tal. 214.5-214.8°C. Nađeno: C, 76.41; H, 5.06; N, 3.01%; C32H25NO5 treba: C, 76.33; H, 5.00, N, 2.78%. 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2.20 (m,2H), 2.40 (t,2H), 4.20 (t,2H), 6.95(d/lH), 7.25-7.40 (m,HH), 7.55-7.62 (m,5H), 8.40 (m, 1H) ppm ;. ;PRIMJERI 2 do 4 7 ;Slijedeći spojevi općenite formule: ;[image] ;ili njihove bazne soli priređeni su hidrolizom odgovarajućih etilnih estera (vidi Primjere 49 do 93) postupcima sličnim onome korištenom u Primjeru 1. ;[image] ;Opaske ;1 Racemični produkti izprimjera 53 upotrjebljeni kao polazni materijal ;2 Enantiomer B iz primjera 53 upotrebljen kao polazni materijal ;[image] ;Opaska ;3 Enantiomer A iz primjera 53 ili spoj iz primjera 93 upotrebljen kao polazni materijal ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;Opaska ;4 Izoliran kao natrijeva sol kiseline. ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;PRIMJER 48 ;etil 4-[3- ([2, 2-difenil-1,3-benzodioksolan-5-il]-karbonil) indol-l-il]butanoat ;[image] ;Suspenzija 3-[(2, 2-difenil-1,3-benzodioksolan-5-il)-karbonil]indola (81,1 g) (vidi Preparaciju 4) u 2-butanonu obradi se bezvodnim kalij karbonatom (134 g) i etil 4-brombutiratom (37,9 g). Smjesa se mehanički miješa i zagrijava uz refluks 16 sati. Nakon hlađenja smjesa se filtrira i filtrat upari do zlatnog sirupa. Trituriranje heksanom (3 x 500 ml) pa trituriranje etileterom (500 ml) daje naslovni spoj kao ružičaste kristale (84,5 g), tal. ;117-119 °C. ;Nađeno: C,77.00; H, 5.43; N, 2.66; ;C34H29NO5 treba: C, 76.82; H, 5.50; N, 2.63% ;m/z = 532 (m+1)+ ;1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.05 (t,3H), 2.00 (m,2H), 2.25 (t,2H), 3.90 (q,2H), 4.25 (t,2H), 7.15 (d,lH), 7.25 (m,2H), 7.40- ;7.60 (m,13H), 8.00 (s,lH), 8.20 (m, IH) ppm. ;PRIMJERI 4 9 DO 52 Slijedeći spojevi općenite formule: ;[image] ;priređeni su alkiliranjem odgovarajućeg 1H-indola (vidi Preparacije 4, 6 i 10) odgovarajućim etil bromalkanoatom postupcima sličnim kao onaj upotrijebljen u Primjeru 48. ;[image] ;[image] ;PRIMJER 53 ;etil 4-[3- ([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol-1-il] butanoat ;[image] ;Smjesa 4-izobutilacetofenon dimetil ketala (3,89 g) (vidi Preparaciju 9) i etil 4-[3-(3,4-dihidroksibenzoil)indol-1-iljbutanoata (3,3 g) (vidi Preparaciju 5) suspendira se u toluenu (100 ml) i zagrijava uz refluks jedan sat u Dean-Stark aparaturi. Prvih nekoliko mililitara toluena koji se sakupe u Dea-Stark cilindru za hlađenje se uklone, reakcija ohladi na 60°C i u reakcijsku smjesu doda p-toluensulfonska kiselina (50 ml). Smjesa se zagrijava uz refluks 6 sati, ohladi i doda trietilamin (1 ml). Smjesa se razdijeli između dietiletera (150 ml) i vode (150 ml) te organski sloj odvoji i ispere 2N vodenom otopinom natrij hidroksida (100 ml), slanom vodom (100 ml) i osuši (MgSO4) . Uparavanje organskog sloja daje blijedo smeđe ulje koje se podvrgne "flash" kromatografiji (silikagel, eluens = 3:1 heksan/etilacetat) tako da nastaje naslovni spoj kao blijedo žuto ulje (4,50 g) ;Nađeno: c, 75.70; H, 6.69; N, 2.71; C33H35NO5 treba: C, 75.40; H, 6.71; N, 2.66%. m/z = 526 (m+1)+. ;1H-NMR (CDCl3) : δ = 0.90 (d,6H), 1.20 (t,3H), 1.90 (xn, 1H), 2.05 (s,3H), 2.20 (m,2H), 2.30 (t,2H), 2.45 (d,2H), 4.15 (q,2H), 4.23 (t,2H), 6.85 (d,1H), 7.20 (d,2H), 7.30-7.45 (m,5H), 7.50 (d,2H), 7.60 (s,lH), 8.40 (m, 1H) ppm. ;Gore navedeni racemični produkt (514 mg) se otopi u enantiomerne komponente prolazom kroz Chiralpack AD (Trade Mark) semi-preparativnu HPLC kolonu uz eluiranje smjesom 85:15 heksan/etanol uz brzinu protoka 12 ml/min. Produkt se otopi u porcijama po 40 mg produkta u 3 ml eluensa (x 10) i 38 mg produkta u 3 ml eluensa (x 3). ;Početno eluirane frakcije iz svake porcije su udružene i koncentrirane u vakuumu tako da nastaje 231 mg pojedinačnog enantiomera A: ;Analitička HPLC (Chiralpak AD, Trade Mark), eluens = 85:15 heksan/etanol uz brzinu protoka 1 ml/min, RT = 17,06 min. (93 %). ;[a]25D -98.8° (c=1.0, CH2Cl2) . ;Nađeno: c, 7 5.50; H, 6.97; N, 2.87; C33H35NO5 treba: C, 75.40; H, 6.71; N, 2.66%. m/z = 526 (m+1)+. ;1H-NMR (CDCl3) : identičan onome iz gornjeg racemata. ;Kasnije eluirane frakcije iz svake porcije su udružene i koncentrirane u vakuumu tako da nastaje 233 mg pojedinačnog enantiomera B: ;Analitička HPLC (Chiralpak AD, Trade Mark), eluens - 85:15 heksan/etanol uz brzinu protoka 1 ml/min, RT = 22,69 min. (98 %) . ;[a] D +101.6° (c=1.0, CH2Cl2) . ;Nađeno: C, 75.43; H, 6.92; N, 2.81; C33H35NO5 treba: C, 75.40; H, 6.71; N, 2.66%. m/z = 526 (m+1)+. ;H-NMR (CDCl3) : identičan onome iz gornjeg racemata ;PRIMJERI 54 DO 92 Slijedeći spojevi opće formule: ;[image] ;priređeni su reakcijom odgovarajućeg katehol derivata (vidi Preparacije 5, 8 i 11) s odgovarajućim dimetil ketalom ili dimetil acetalom (priređenim iz odgovarajućeg aldehida ili ketona korištenjem postupka sličnog onome u Preparaciji 9) postupcima sličnim onima u Primjeru 53. ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;PRIMJER 93 ;(-) -etil 4-[3- ([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol-1-il] butanoat ;[image] ;(a) ( + ) -2-metil-2-[4-(2-metilpropil)fenil]-1, 3-benzodioksolan-5-karboksilna kiselina ;Razmaz etil 3,4-dihidrobenzoata (2,51 g) u toluenu (20 ml) refluksira se 1 sat u Dean i Stark aparaturi. Ketal iz Preparacije 9 (2,56 g) doda se kroz 10 minuta i otopina zagrijava uz refluks 1 sat. Smjesa se pusti da se ohladi preko noći i onda se doda p-toluensulfonska kiselina (0,065 g) te na reakcijsku posudu pričvrsti nastavak za destilaciju i kondenzator. Smjesa se zagrije na 95°C i formaldehid dimetil ketal oddestilira. Nakon 5 sati zagrijavanja smjesa se ohladi i filtrira. Filtrat se razrijedi heksanom (15 ml) i ispere 10% vodenom otopinom natrij hidrogenkarbonata (30 ml). Organski sloj se upari u vakuumu te se dobije smeđe ulje (3,45 g). ;Ova tvar se otopi u vodenom metiliranom alkoholu (15 ml) i doda se 2N vodena otopina natrij hidroksida (7,6 ml). Smjesa se zagrijava uz refluks 3 sata, ohladi i obradi heksanom (12,5 ml) i 2N vodenom otopinom klorovodične kiseline (9 ml). Organska faza se odvoji, ispere slanom vodom i ostavi da stoji. Nastali kristalinični talog se otfiltrira i osuši da se dobije naslovni spoj (1,47 g), tal. 156-158 °C. ;lH-NMR (CDCl3) : δ = 0.90 (d,6H), 1.85 (m, 1H), 2.00 (s,3H), 2.48 (d,2H), 6.82 (d,lH), 7.20 (d,2H), 7.45-7.52 (m,3H), 7.70 (d, 1H) ppm. ;(b) (-) -2-metil-2-[4- (2-metilpropil) fenil]-1,3-benzodioksolan-5-karboksilna kiselina, (-)-α-metilbenzilaminska sol ;Otopina spoja iz dijela (a) (1 g) u vodenom acetonu (2% vode, 6 ml) obradi se L-(-)-α-metilbenzilaminom (0,39 g) i nastala smjesa miješa preko noći. Dobiveni talog se otfiltrira, ispere acetonom i osuši da se dobije naslovni spoj (0,29 g), tal. 155-8 °C. ;HPLC [Cyclobond I β-SN ciklodekstrin kolona uz eluiranje 30:70 smjesom 0,05 M vodena otopina trietilamonij acetata (pH4)/acetonitril i brzinu protoka 1 ml/min] ;RT = 6.98 min. (99%). ;1H-NMR (CDCl3) : δ = 0.87 (d,6H), 1.47 (d,3H), 1.85 (m, 1H), 2.00 (s,3H), 2.48 (d,2H), 4.18 (q, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.00 (s,br,3H), 7.10-7.32 (m,9H), 7.50 (d,2H) ppm. ;(c) (-) -2-metil-2-[4- (2-metilpropil) fenil]-1,3-benzodioksolan-5-karboksilna kiselina ;Spoj iz dijela (b) (0,29 g) miješa se s 1N vodenom otopinom klorovodične kiseline (2 ml) preko noći i onda filtrira. Talog se opere s 1N vodenom otopinom klorovodične kiseline (1 ml), vodom (1 ml) i osuši tako da se dobije naslovni spoj (0,21 g), [α]25D -149.4° (c=1, metanol), tal. 12O-2°C. ;HPLC [Cyclobond I β-SN ciklodekstrin kolona uz eluiranje 30:70 smjesom 0,05 M vodena otopina trietilamonij acetata (pH4)/acetonitril i brzinu protoka 1 ml/min] RT = 6, 9 min (99%). ;1H-NMR (CDCl3) - identično dobivenome za spoj iz dijela (a) . ;(d) (-) -3- ([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol ;Spoj iz dijela (c) (3,12 g) otopi se u toluenu (15 ml) i obradi piridinom (0,9 g). Ova smjesa se polagano doda u otopinu tionil klorida (1,2 g) u toluenu (15 ml). Nakon jednog sata miješanja smjesa se filtrira i filtrat upari da se dobije kiselinski klorid kao ulje koje se direktno upotrijebi slijedećem stupnju. ;Otopina indola (2,5 g) u toluenu (15 ml) brzo se doda u otopinu metilmagnezij jodida (7,3 ml 3 M otopine u dietileteru) u toluenu (30 ml). Smjesa se ohladi na -60°C, miješa 20 minuta i onda obradi otopinom kiselinskog klorida pripremljenog gore u toluenu (15 ml) kroz 3 minute. Smjesa se miješa 1 sat na -35°C i onda reakcija gasi zasićenom vodenom otopinom amonij klorida (50 ml). Smjesa se zagrije na sobnu temperaturu i doda etilacetat (100 ml). Organski sloj se odvoji i upari u vakuumu tako da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina (3,2 g), tal. 155-8°C, [α]25D -166.1° (c=1, metanol). ;HPLC [Cyclobond I P~SN ciklodekstrin kolona uz eluiranje 75:25 smjesom metanol/voda i brzinu protoka 1,2 ml/min.] RT = 19 min (98,2 %). ;1H-NMR (CDCl3) : δ = 0.85 (d,6H), 1.85 (m,lH), 2.00 (s,3H), 2.50 (d,2H), 6.82 (d, 1H), 7.20 (d,2H), 7.22-7.40 (m,5H), 7.50 (d,2H), 7.60 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 9.10 (s,br, 1H) ppm. ;(e) (-)-etil 4-[3- ([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil)-1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol-1-il] butanoat ;Smjesa spoja iz dijela (d) (2,88 g) , kalij karbonata (3,9 g), etil 4-brombutirata (1,7 g) i 2-butanona (25 ml) zagrijava se 5 sati uz refluks. Smjesa se ohladi, filtrira i filtrat upari da se dobije viskozna guma koja se pročisti "flash" kromatografijom (silikagel, 9:1 heksan/etilacetat) tako da se dobije naslovni spoj kao bistra guma (3,2 g). ;Ovaj spoj je analitički i spektroskopski identičan enantiomeru A iz Primjera 53. ;Slijedeće preparacije pokazuju preparaciju nekih polaznih tvari upotrebljenih u prethodnim primjerima: ;PREPARACIJA 1 ;2,2-difenil-1,3-benzodioksolan-5-karboksilna kiselina, etilni ester ;[image] ;Smjesa etil 3,4-dihidroksibenzoata (20 g) i diklordifenilmetana (22,9 ml) zagrijava se u uljnoj kupelji na 170°C 10 minuta i za to vrijeme se istjera HCl plin. Reakcijska smjesa se ohladi tako da se dobije naslovni spoj kao krutina žućkaste boje (38,0 g). ;PREPARACIJA 2 ;2, 2-difenil-1,3-benz*odioksolan-5-karboksilna kiselina
[image]
Otopina spoja iz Preparacije 1 (38 g) u THF (239 ml) i metanolu (239 ml) obradi se 2N vodenom otopinom natrij hidroksida (460 ml). Nakon 6 sati miješanja na 40°C reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu i zakiseli 2N vodenom otopinom klorovodične kiseline. Nastali talog žućkaste boje se sakupi i osuši tako da se dobije naslovni
spoj (34,5 g), tal. 213°C, m/z = 318(m+) . 1H-NMR (d6-DMSO) δ = 6.90 (d, 1H), 7.30-7.55 (m/12H) ppm.
PREPARACIJA 3
2, 2-difenil-1,3-benzodioksolan-5-karbonil klorid
[image]
Suspenzija spoja iz Preparacije 2 (107 g) u diklormetanu (500 ml) ohladi se na 0°C i obradi oksalil kloridom (44 ml) i dimetilformamidom (DMF) (5 kapljica). Nakon miješanja 1,5 sati bistra otopina se upari i azeotropno destilira tri puta s diklormetanom tako da nastaje naslovni spoj kao smeđa kristalinična krutina (112 g).
PREPARACIJA 4
3-[ (2,2-difenil-1,3-benzodioksolan-5-il)karbonil] indol
[image]
Mehanički miješana otopina indola (35,7 g) u toluenu (250 ml) ohladi se na 0°C i obradi metilmagnezij jodidom (112 ml 3,0 M otopine u dietileteru). Nakon 30 minuta miješanja na sobnoj temperaturi dokapa se otopina spoja iz Preparacije 3 (11 g) u toluenu (500 ml) uz brzo miješanje. Miješanje se nastavi 2 sata na sobnoj temperaturi i onda se doda 10% vodena otopina amonij klorida (500 ml) i vodena faza ekstrahira etilacetatom (1,5 1). Organski sloj se odvoji i upari u vakuumu tako da nastaje žućkasti talog. Sirovi talog se suspendira u acetonu (500 ml) i obradi otopinom natrij hidroksida (15 g) u vodi (100 ml) . Smjesa se zagrijava uz refluks 3 sata i onda izlije u led. Nastali bež talog se sakupi i osuši tako da nastaje naslovni spoj (103,9 g),
m/z = 418 (m+1)+.
1H-NMR (d6-DMSO) : δ = 7.15 (d,lH), 7.20 (m, 1H), 7.40-7.60 (m,14H), 7.95 (s, 1H), 8.20 (m, 1H) ppm.
PREPARACIJA 5
etil 4-[3-(3, 4-dihidroksibenzoil)indol-1-il] butanoat
[image]
Spoj iz Primjera 48 (100 mg) otopi se u smjesi octena kiselina/voda (9:1) (2 ml) i zagrijava uz refluks 2 sata. Reakcijska smjesa se ohladi, upari u vakuumu do suhog i ostatak razdijeli između etilacetata i slane vode. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO4) i upari u vakuumu do smeđeg ulja. "Flash" kromatografija (silikagel, početno eluiranje smjesom 3:7 etilacetat/heksan i konačno etilacetatom primjenom tehnologije eluiranja gradijentom) daje naslovni spoj kao blijedo smeđu pjenu (54 mg), m/z = 367 (m+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.05 (t,3H), 2.00 (m,2H), 2.25 (t,2H), 3.25 (s,br,2H), 3.95 (q,2H), 4.25 (t,2H), 6.80 (d, 1H), 7.15-7.25 (m,4H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.20 (d, 1H) ppm.
PREPARACIJA 6
3-[(2, 2-difenil-1,3-benzodioksolan-5-il)metilkarbonil] indol
Naslovni spoj se pripremi na sličan način kao onaj u Preparaciji 4 upotrebom indola i (2,2-difenil-1,3-benzodioksolan-5-il) acetil klorida (pripremi se iz odgovarajuće karboksilne kiseline [vidi Preparaciju 7] sličnim postupkom kao za Preparaciju 3) kao polaznih supstanci.
m/z = 431 (m+).
lH-NMR (d6-DMSO) : δ = 4.00 (s,2H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (S,1H), 7.05-7.10 (m,2H), 7.30-7.50 (m,11H), 8.10 (d, 1H), 8.41 (S,1H) ppm.
PREPARACIJA 7
(2, 2-difenil-1,3-benzodioksolan-5-il)octena kiselina
[image]
Smjesa 3,4-dihidrofeniloctene kiseline (5,0 g) i diklormetana (7,05 g) zagrijava se na 150°C 20 minuta uz miješanje. Struja dušika se propušta preko reakcijske smjese da istjera plinoviti HC1 koji nastaje. Smjesa se ohladi i ostatak razdijeli između dietiletera i 2N vodene otopine natrij hidroksida. Bazični sloj se odvoji, zakiseli (konc. klorovodičnom kiselinom) i nastali talog sakupi filtriranjem tako da se dobije naslovni spoj (5,00 g), m/z = 333 (m+1) . Nađeno: C, 75.54; H, 5.04; N 0.0; C21H16O4 treba: C, 75.83; H, 4.85; N, 0.0%.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.42 (s,2H), 6.70 (d,lH), 6.85-6.90 (m,3H), 7.40-7.55 (m,10H) ppm.
PREPARACIJA 8
etil 4-[3-(3,4-dihidroksifenilacil)indol-1-il] butanoat
Naslovni spoj se priredi sličnim postupkom kao u Preparaciji 5 upotrebom spoja iz Primjera 51 kao polazne supstance.
lH-NMR (d6-DMSO) : δ = 1.15 (t,3H), 2.10 (m,2H), 2.30 (t,2H), 3.90 (s,2H), 4.00 (q,2H), 4.25 (t,2H), 6.55-6.60 (m,2H), 6.70 (S,1H); 7.10-7.30 (m,2H), 7.60 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.50 (s, 1H) ppm.
PREPARACIJA 9
4-izobutilacetofenon dimetil ketal
[image]
Smjesa 4-izobutilacetofenona (2,9 ml), trimetilortoformata (5,3 ml), metanola (30 ml) i p-toluensulfonske kiseline (PTSA) (50 mg) se lagano zagrijava i razvijeni metil format pusti se da izdestilira kroz kratku vigreux kolonu. Ohlađena reakcijska smjesa se zaluži (korištenjem nekoliko kapi 30% w/w otopine natrij metoksida u metanolu) i reakcijska smjesa se razdijeli između vode (100 ml) i dietil etera (100 ml). Eterski sloj se odvoji, ispere zasićenom slanom vodom (100 ml), osuši (MgSO4) i upari u vakuumu tako da nastane bezbojno ulje (3,60 g).
1H-NMR (CDCl3) : δ = 0.90 (d,6H), 1.55 (s,3H), 1.85 (m, 1H), 2.45 (d,2H), 3.20 (s,6H), 7.10 (d,2H), 7.38 (d,2H) ppm.
PREPARACIJA 10
3-[ (2, 2-difenil-1,3-benzodioksolan-5-il)karbonil]-2-metilindol
Naslovni spoj se preparira sličnim posupkom kao u Preparaciji 4 samo što se 2-metilindol uzme kao polazna tvar umjesto indola.
m/z - 432 (m+l)+.
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.58 (s,3H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.30-7.48 (m,10H), 7.55-7.64 (m,4H), 8.43 (s, br, 1H) ppm.
PREPARACIJA 11
Etil 4-[3-(3,4-dihidroksibenzoil)-2-metilindol-1-il] butanoat
Naslovni spoj se priredi sličnim postupkom kao u Preparaciji 5 upotrebom spoja iz Primjera 52 kao polazne supstance.
m/z - 382 (m+1)+
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.15 (t,3H), 1.90 (m,2H), 2.38 (s,3H), 2.45 (m,2H), 4.00 (q,2H), 4.20 (m,2H), 6.77 (d,lH), 6.90-7.15 (m,4H), 7.25-7.38 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 9.40 (s,br,2H) ppm.
Farmakološka aktivnost
Izbor spojeva formule (I) ispitan je in vitro na inhibitornu aktivnost za steroidnu 5α-reduktazu korištenjem tkiva prostate iz muških štakora prema postupku iznesenom na stranicama 37 do 39 opisa. Rezultati su prikazani u Tablici 1.
Tablica 1
[image]
Ispitivanje toksičnosti
Spoj iz Primjera 4 davan je oralno miševima do doze 1000 mg/kg i životinja je imala normalni izgled i ponašanje za vrijeme trajanja ispitivanja.

Claims (1)

1. Spoj formule (I) [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol naznačen time da X je O, NH, N(C1-C4 alkil), direktno povezivanje, C1-C4alkilen, C2-C4 alkenilen ili C2-C4 alkinilen, gdje se navedeni alkilen, alkenilen i alkinilen može supstituirati C1-C4 alkilom ili arilom; Y je metilen, C2-C6 alkilen koji može biti prekinut s O, C2-C6 alkenilen ili C2-C6 alkinilen koji svi mogu biti supstituirani C1-C4alkilom, ili je to grupa formule: [image] gdje se min svaki neovisno izaberu između 0 i cijelog broja od 1 do 5 uz ograničenje da suma min nije veća od 5, a p je cijeli broj od 2 do 6; R je H, OH, halogen, C1-C4 alkil ili C1-C4 alkoksil; R1, R2, R3, i R4 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C4, alkila, C1-C4 alkoksila, OH, halogena, -CF5, -CO2 (C1-C4alkil), -CONH2, -CONH(C1-C4 alkil) i -CON (C1-C4, alkil)2; R5 je -COOH, -COOR7, -CONR8R9 ili tetrazol-5-il ; R6 je [image] R7 je biolabilna grupa koja tvori ester; R8 i R9 se svaki neovisno izaberu između H i C1-C4; alkila; R10, R11 i R12 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C4, alkila, C1-C4 alkoksila, -OH, halogena ili halo (C1-C4, alkila); R13 i R14 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C4alkila, C1-C10 alkoksila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C8 cikloalkila, -CO2 (C1-C4 alkil), -CONR8R9, -CN, halo (C1-C6 alkil), arila i heteroarila, a navedene alkilne i alkoksi grupe mogu se supstituirati C1-C6 alkoksilom, C3-C7 cikloalkilom, -OH, -CO2(C1-C4 alkil), -CONR8R9,-CN, aril, ariloksil ili heteroaril, a navedene alkenilne i alkinilne grupe mogu se supstituirati arilom, ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiro (C3-C8) cikloalkan s kondenziranom benzenskom jezgrom, a navedena spirocikloalkanska grupa i kondenzirani benzenski dio mogu biti supstituirani C1-C6 alkilom, C2-C6 alkoksilom, C3-C8 cikloalkilom, -OH, -CO2(C1-C4 alkilom), -CONR8R9, -CN, halo (C1-C6 alkilom), arilom i heteroarilom, ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiropirolidin ili spiropiperidin koji oba mogu biti N-supstituirani C1-C6 alkilom, C2-C6alkanoilom, C2-C6 alkanoil (C1-C4 alkilom) ili ari1karbonilom; "aril" koji se upotrebljava za definiranje X, R13 i R14označava fenil koji može biti supstituiran C1-C6 alkilom, C2-C6 alkoksilom, C2-C6 alkenilom, -OH, halogenom, halo(C1-C6 alkilom), nitro skupinom, amino skupinom, C2-C6 alkanamidom, C2-C6 alkanoilom, -CO2 (C1-C4alkilom), fenil, fenil (Cx-C4) alkoksil ili- (CH2)qCONR8R9 gdje q predstavlja 0 ili cijeli broj od 1 do 4; a "heteroaril" koji se upotrebljava za definiranje R13 i R14 označava petero- ili šesteročlanu aromatsku grupu koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma koji su svaki neovisno izabrani od N, O i S i koji mogu biti supstituirani C1-C4, alkilom, C1-C4 alkoksilom, halogenom, -OH ili halo (C1-C4, alkilom).
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da X je direktno povezivanje ili C1-C4 alkilen, Y je C1-C6 alkilen, R je H ili C1-C4 alkil, R1, R2, R3 i R4 su svaki H, R5 je -COOH ili -COO(C1-C6 alkil), R6 je [image] R10, R11 i R12 su kao što je prije definirano u zahtjevu 1 te R13 i R14 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C4alkila koji može biti supstituiran C1-C4, alkoksilom, C2-C6 alkinila, C3-C8 cikloalkila, fenila koji može biti supstituiran C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksilom, halogenom, halo (C1-C6 alkilom) ili fenil (C1-C4) alkoksilom, tienila i furila, ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiro(C5-C7)cikloalkan koji može imati kondenzirane benzenske jezgre i može biti supstituiran -CN ili fenilom.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da X je direktno povezivanje ili metilen, Y je etilen, propilen ili butilen, R je H ili metil, R5 je -COOH ili -COOC2H5, R10, R11 i R12 su svaki H i R13 i R14 ima da se svaki neovisno izaberu od H, metila, etila, n-propila, n-butila, t-butila, 3-metoksiprop-1-ila, 1-propinila, cikloheksila, fenila, 4-metilfenila, 4-etilfenila, 4-(n-propil)fenila, 4-(2-metilpropil)fenila, 3,4-dimetilfenila, 4-fluorfenila, 2-klorfenila, 4-klorfenila, 3,4-diklorfenila, 4-metoksifenila, 4-trifluor-metilfenila, 4-benziloksifenila, cikloheksila, 2-tienila i 2-furila, ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spirocikloheksan, spirocikloheptan ili skupinu formule: [image] gdje * predstavlja spiro atom ugljika zajednički sa 1, 3-benzodioksolanskim prstenom.;4. Spoj prema zahtjevu 3 naznačen time da X je direktno povezivanje, Y je propilen R je H, R5 je -COOH ili -COOC2H5, R13 je metil a R14 je 4-(2-metilpropil) fenil.;5. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva naznačen time da R5 je -COOH.;6. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time da je (-) -4-[3- ([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-iljkarbonil)indol-1-il] maslačna kiselina ili (-)-etil 4-[3- ([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol-l-il]butanoat ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.;7. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva naznačen time da je farmaceutski prihvatljiva sol natrijeva, kalijeva, N-benzil-N-(2-feniletil)aminska ili 1-adamantilaminska sol.;8. Farmaceutski pripravak naznačen time da se sastoji od spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva zajedno s farmaceutski prihvatljivim razrjeđivačem ili nosačem. I;10. Spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili pripravak, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7 i 8, redom, naznačen time da služi kao lijek.;11. Upotreba spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7 i 8, redom, naznačena time da služi za proizvodnju lijeka za inhibiranje steroidne 5α-reduktaze.;12. Upotreba spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7 i 8, redom, naznačena time da služi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu oboljenja ili stanja kao što su acne vulgaris, alopecija, diseboreja, hirzutizam u žena, benigna/ hipertrofija prostate i muška ćelavost.;13. Upotreba spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7 i 8, redom, naznačena time da služi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu humanog adenokarcinoma prostate.;14. Postupak za liječenje ljudi naznačen time da se inhibira steroidna 5α-reduktaza koji se sastoji od davanja efikasne količine spoja formule (I) ili s njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili pripravkom prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7 i 8, redom.;15. Postupak za liječenje ljudi da se izliječi ili spriječi acne vulgaris, alopecija, diseboreja, hirzutizam u žena, benigna hipertrofija prostate i muška ćelavost ili humani adenokarcinom prostate naznačen time da se sastoji od davanja efikasne količine spoja formule (I) ili s njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili pripravkom prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7 i 8, redom.;16. Spoj formule : [image] [image] naznačen time da R16 je H ili C1-C4 alkil, R24 je H ili OH, R25 je [image] i X, Y, R, R1, R2, R3, R4, R6, R5, R6, R10, R11 i R12 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) u zahtjevu 1, uz uvjet za spoj formule (VIII) ili njegove bazne soli da, kada je X direktno vezanje, R je H, C1-C4 alkil ili klor a R1, R2, R3, i R4 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C4alkila, OH, C1-C4 alkoksila i halogena, R6 nije 1, 3-benzodioksolan-4 ili 5-il.;17. Spoj formule (VIII) prema zahtjevu 15 naznačen time da je 3- ([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil) indol ili (-)-3-([2-metil-2- (4-[2-metilpropil]fenil) -1, 3-benzodioksolan-5-il]karbonil)indol ili bazna sol bilo kojeg od njih.;18. Spojevi naznačeni time da su 2-metil-2-[4-(2-metilpropil) fenil]-1,3-benzodioksolan-5-karboksilna kiselina, ili (-)-2-metil-2-[4-(2-metilpropil)fenil]-1, 3-benzodioksolan-5-karboksilna kiselina ili njihova (-)-a-metilbenzilaminska sol.;19. Postupak naznačen time da je za preparaciju spoja formule [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli gdje X je O, NH, N(C1-C4 alkil), direktno povezivanje, C1-C4 alkilen, C2-C4 alkenilen ili C2-C4alkinilen, gdje se navedeni alkilen, alkenilen i alkinilen može supstituirati C1-C4alkilom ili arilom; Y je metilen, C2-C6 alkilen koji može biti prekinut s O, C2-C6 alkenilen ili C2-C6 alkinilen koji svi mogu biti supstituirani C1-C6 alkilom, ili je to grupa formule: [image] gdje se m i n svaki neovisno izaberu između 0 i cijelog broja od 1 do 5 uz ograničenje da suma min nije veća od 5, a p je cijeli broj od 2 do 6; R je H, OH, halogen, C1-C4 alkil ili C1-C4 alkoksil; R1, R2, R3, i R4 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C4 alkila, C1-C4alkoksila, OH, halogena, -CF3, -CO2(C1-C4 alkil), -CONH2, -CONH(C1-C4 alkil) i -CON(C1-C4 alkil)2; R5 je -COOH, -COOR7, -CONR8R9 ili tetrazol-5-il; R6 je [image] R7 je biolabilna grupa koja tvori ester; R8 i R9 se svaki neovisno izaberu između H i C1-C4 alkila; R10, R11 i R12 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C4 alkila, C1-C4, alkoksila, -OH, halogena ili halo (C1-C4 alkila); R13 i R14 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C10 alkila, C2-C6 alkoksila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C6cikloalkila, -CO2 (C1-C4alkil) , -CONR8R9, -CN, halo (C1-C6alkil), arila i heteroarila, a navedene alkilne i alkoksi grupe mogu se supstituirati C1-C6 alkoksilom, C3-C7 cikloalkila, -OH, -CO2(C1-C4 alkil), -CONR8R9, -CN, aril, ariloksil ili heteroaril, a navedene alkenilne i alkinilne grupe mogu se supstituirati arilom, ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiro(C3-C8)cikloalkan s kondenziranom benzenskom jezgrom, a navedena spirocikloalkanska grupa i kondenzirani benzenski dio mogu biti supstituirani C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksilom, C3-C8 cikloalkilom, -OH, -CO2(C1-C4 alkilom), -CONR8R9, -CN, halo (C1-C6 alkilom), arilom i heteroarilom, ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiropirolidin ili spiropiperidin koji oba mogu biti N-supstituirani C1-C6 alkilom, C2-C6 alkanoilom, C2-C6 alkanoil (C1-C4 alkilom) ili arilkarbonilom; "aril" koji se upotrebljava za definiranje X, R13 i R14označava fenil koji može biti supstituiran C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksilom, C2-C6 alkenilom, -OH, halogenom, halo (C1-C6 alkilom), nitro skupinom, amino skupinom, C2-C6 alkanamidom, C2-C6 alkanoilom, -CO2(Cl-C4alkilom), fenil, fenil (C1-C4) alkoksil ili - (CH2)qCONR8R9 gdje q predstavlja 0 ili cijeli broj od 1 do 4; a "heteroaril" koji se upotrebljava za definiranje R i R14 označava petero- ili šesteročlanu aromatsku grupu koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma koji su svaki neovisno izabrani od N, O i S i koji mogu biti supstituirani C1-C4 alkilom, C1-C4 alkoksilom, halogenom, -OH ili halo(C1-C4alkilom) a sastoji se od, (a) za preparaciju spoja formule (I), gdje R predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I), cijepanja estera formule: [image] gdje je R15 prikladna grupa koja tvori ester i može se cijepati da se dobije spoj formule (I) gdje R predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I); (b) za preparaciju spoja formule (I), gdje R" predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I), kisele ili bazične hidrolize spoja formule (I) gdje R predstavlja -CONR8R9 a X, Y, R, R1 do R4, R6, R8 i R9 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I); (c) za preparaciju spoja formule (I) gdje R3 predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) kisele ili bazične hidrolize spoja formule: [image] gdje su X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I) a R16 je H ili C1-C4 alkil; (d) za preparaciju spoja formule (I) gdje R" predstavlja -COOH a X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I), kisele ili bazične hidrolize spoja formule: [image] gdje su X, Y, R, R1 do R4 i R5 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I); (e) za preparaciju spoja formule (I) gdje su X, Y, R i R1 do R6 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) alkiliranja bazne soli spoja formule: [image] gdje su X, R, R1 do R4, i R6 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) sa spojem formule Z3-Y-COOR7, Z3-Y-CONR8R9 ili baznom soli spoja formule Z3-Y-COOH gdje su Y, R7, R8 i R9 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) a Z3 je izlazna grupa; (f) za preparaciju spoja formule (I) u kojoj R5 predstavlja -COOH i X, Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I), oksidacije spoja formule: [image] u kojoj su X, Y, R, R1 do R4, i R6 kao što je prije navedeno za spoj formule (I); (g) za preparaciju spoja formule (I) u kojoj R5 predstavlja -COOH, X je direktno povezivanje a Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prethodno navedeno za spoj formule (I) oksidacije spoja formule: [image] ili njihove bazne soli, u kojima R24 je H ili OH a Y, R, R1 do R4 i R6 su kao što je prije navedeno za spoj formule (I); (h) za preparaciju spoja formule (I) u kojoj su X, Y, R i R1 do R6 kao što je prije navedeno za spoj formule (I) reakcije spoja formule: [image] ili, kada R5 predstavlja -COOH, njegove bazne soli, gdje R25 je [image] a X, Y, R i R1 do R5, R10, R11 i R12 su kao što je prije definirano za spoj formule (I), sa: (i) spojem formule: R13R14C[O(C1-C4 alkIl)]2(XXIV) u kojoj su Rl3 i R14 kao što je prije definirano za spoj formule (I) prisutnosti kiselinskog katalizatora, (ii) spojem formule: Rl3R14CCl2(XXV) u kojoj su R13 i R14 kao što je definirano za spoj formule (I), (iii) spojem formule: R13R14C= (O ili S) (XXVII) u kojoj su R13 i R14 kao što je prije definirano za spoj formule (I), u prisutnosti kiselinskog katalizatora, ili (iv) za preparaciju spoja formule (I) gdje u R6 oba R13 i R14 nisu H i najmanje jedan od R13 i R14, ili kada R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiro grupu, a spiro grupa ima atom vodika u a položaju u odnosu na položaj vezanja na 1,3-benzodioksilanski presten, s enol eterskim derivatom spoja formule: R13R14C=O (XXVIIA) gdje su R1 i R14 kao što je definirano za ovaj dio (iv): bilo koji od navedenih postupaka (a) do (h) može slijediti, po izboru, kako odgovara, zakiseljavanje produkta kad se dobije kao bazna sol tako da se dobije spoj formule (I) gdje R predstavlja -COOH i/ili prevođenje produkta formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.;20. Postupak prema zahtjevu 18(a) naznačen time da se cijepanje vrši kiselom ili bazičnom hidrolizom spoja formule (II).;21. Postupak prema zahtjevu 18 (a) ili 19 naznačen time da je R15 metil ili etil a cijepanje se provodi upotrebom natrij ili kalij hidroksida u vodenim uvjetima.;22. Postupak prema zahtjevu 18 (e) naznačen time da je bazna sol spoja formule (VIII) natrijeva ili kalijeva sol a Z je halogen, metansulfoniloksil ili p-toluensulfoniloksil.;23. Postupak prema zahtjevu 18(e) ili 21 naznačen time da Z3 je brom.;24. Postupak prema zahtjevu 18(h) (i) naznačen time da se upotrebljava spoj formule (XXIV) koji ima formulu R13R14C(OCH3)2.;25. Postupak prema zahtjevu 18(h) (i) ili 23 naznačen time da je kiselinski katalizator p-toluensulfonska kiselina.;26. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 18 do 24 naznačen time da X je direktno povezivanje ili C1-C4 alkilen, Y je C1-C6 alkilen, R je H ili C1-C4 alkil, R1, R2, R3 i R4 su svaki H, R5 je -COOH ili -COO (C1-C6 alkil), R6 je [image] R10, R11 i R12 su kao što je prije definirano u Zahtjevu 18 te R13 i Rl4 se svaki neovisno izaberu od H, C1-C10 alkila koji može biti supstituiran C1-C6 alkoksilom, C2-C6 alkinila, C3-C6 cikloalkila, fenila koji može biti supstituiran C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksilom, halogenom, halo (C1-C6 alkilom) ili fenil (C1-C4) alkoksilom, tienila i furila, ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spiro(C5-C7)cikloalkan koji može imati kondenzirane benzenske jezgre i može biti supstituiran -CN ili fenilom.;27. Postupak prema zahtjevu 25 naznačen time da X je direktno povezivanje ili metilen, Y je etilen, propilen ili butilen, R je H ili metil, R5 je -COOH ili -COOC2H5, R10, R11 i R12 su svaki H i R13 i R14 ima da se svaki neovisno izaberu od H, metila, etila, n-propila, n-butila, t-butila, 3-metoksiprop-1-ila, 1-propinila, cikloheksila, fenila, 4-metilfenila, 4-etilfenila, 4-(n- propil)fenila, 4-(2-metilpropil)fenila, 3,4- dimetilfenila, 4-fluorfenila, 2-klorfenila, 4-klorfenila, 3,4-diklorfenila, 4-metoksifenila, 4-trifluor-metilfenila, 4-benziloksifenila, cikloheksila, 2-tienila i 2-furila, ili R13 i R14 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani predstavljaju spirocikloheksan, spirocikloheptan ili skupinu formule: [image] gdje * predstavlja spiro atom ugljika zajednički sa 1, 3-benzodioksolanskim prstenom.
28. Postupak prema zahtjevu 26 naznačen time da X je direktno povezivanje, Y je propilen, R je H, R5 je -COOH ili -COOC2H5, R13 je metil a Rl4 je 4- (2-metilpropil) fenil.
29. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 18 do 27 naznačen time da R5 je -COOH.
30. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 18 do 24 naznačen time da se priprema (-) oblik spoja formule (I) u kojoj X je direktno povezivanje, Y je propilen, R, R1, R2, R3 i R4 su svaki H, R5 je -COOH i R6 je [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
31. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 18 do 29 naznačen time da je farmaceutski prihvatljiva sol natrijeva, kalijeva, N-benzil-N-(2-feniletil)aminska ili 1-adamantilaminska sol.
32. Postupak za preparaciju farmaceutskog pripravka naznačen time da se sastoji od kombiniranja spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji je pripremljen postupkom prema bilo kojem od zahtjeva 18 do 30, sa farmaceutski prihvatljivim razredivačem ili nosačem.
HR9204365.2A 1992-02-28 1993-02-24 Indoles HRP930227A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929204365A GB9204365D0 (en) 1992-02-28 1992-02-28 Indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP930227A2 true HRP930227A2 (en) 1996-10-31

Family

ID=10711259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR9204365.2A HRP930227A2 (en) 1992-02-28 1993-02-24 Indoles

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5767139A (hr)
EP (1) EP0628040B1 (hr)
JP (1) JP2540016B2 (hr)
KR (1) KR950700287A (hr)
CN (1) CN1079465A (hr)
AT (1) ATE164376T1 (hr)
AU (1) AU3497793A (hr)
BR (1) BR9305991A (hr)
CA (1) CA2117610C (hr)
CZ (1) CZ207794A3 (hr)
DE (1) DE69317651T2 (hr)
DK (1) DK0628040T3 (hr)
ES (1) ES2115053T3 (hr)
FI (2) FI943931A0 (hr)
GB (1) GB9204365D0 (hr)
HR (1) HRP930227A2 (hr)
HU (1) HUT71126A (hr)
IL (1) IL104816A0 (hr)
MX (1) MX9301112A (hr)
NO (1) NO943187L (hr)
RU (1) RU94042391A (hr)
SK (1) SK100894A3 (hr)
WO (1) WO1993017014A1 (hr)
ZA (1) ZA931383B (hr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109728A0 (en) * 1993-05-28 1994-08-26 Pfizer Res & Dev Indoles
ES2099007B1 (es) * 1993-07-16 1997-12-01 Pfizer Res & Dev Derivados de indol.
GB9317096D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Pfizer Ltd Indoles
GB9403516D0 (en) * 1994-02-24 1994-04-13 Pfizer Ltd Indoles
GB9409583D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Pfizer Ltd Indoles
EP0820441B1 (en) * 1995-04-10 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS
EP1100492B1 (en) * 1998-08-03 2006-05-24 Eli Lilly & Company INDOLE sPLA2 INHIBITORS
FR2796279B1 (fr) 1999-07-16 2001-09-21 Oreal Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour le traitement de la seborrhee
FR2796274B1 (fr) * 1999-07-16 2001-09-21 Oreal Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
UA79504C2 (en) * 2002-11-07 2007-06-25 Organon Nv Indols for treating diseases associated with androgen receptors
US7795280B2 (en) * 2002-11-07 2010-09-14 N.V. Organon Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
PH23498A (en) * 1984-08-06 1989-08-16 Sterling Drug Inc 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
GB9011335D0 (en) * 1990-05-21 1990-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof
IL109728A0 (en) * 1993-05-28 1994-08-26 Pfizer Res & Dev Indoles

Also Published As

Publication number Publication date
DE69317651T2 (de) 1998-07-09
HU9402466D0 (en) 1994-10-28
NO943187L (no) 1994-09-13
EP0628040B1 (en) 1998-03-25
CZ207794A3 (en) 1995-01-18
IL104816A0 (en) 1993-06-10
CN1079465A (zh) 1993-12-15
FI943931A (fi) 1994-08-26
NO943187D0 (no) 1994-08-29
FI20001771A (fi) 2000-08-09
HUT71126A (en) 1995-11-28
GB9204365D0 (en) 1992-04-08
MX9301112A (es) 1994-07-29
WO1993017014A1 (en) 1993-09-02
CA2117610C (en) 2000-07-18
JPH07500347A (ja) 1995-01-12
FI943931A0 (fi) 1994-08-26
ES2115053T3 (es) 1998-06-16
BR9305991A (pt) 1997-10-21
DE69317651D1 (en) 1998-04-30
RU94042391A (ru) 1996-08-10
US5767139A (en) 1998-06-16
AU3497793A (en) 1993-09-13
EP0628040A1 (en) 1994-12-14
DK0628040T3 (da) 1998-04-27
SK100894A3 (en) 1995-04-12
ATE164376T1 (de) 1998-04-15
KR950700287A (ko) 1995-01-16
ZA931383B (en) 1994-08-26
JP2540016B2 (ja) 1996-10-02
CA2117610A1 (en) 1993-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6306852B1 (en) Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists
EP2044016B1 (de) 4-heteroaryl-substituierte 1-aminocyclohexan-1- und cyclohexen-1-derivate mit wirkung auf das opiod rezeptor system
KR20080033277A (ko) 헬릭스 12 유도된 비스테로이드성 항안드로겐
HRP930227A2 (en) Indoles
BG60402B2 (bg) Заместени бициклични съединения
CZ292614B6 (cs) 16-Substituované 4-azaandrostanové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Picard et al. Synthesis of N-substituted piperidine-4-(benzylidene-4-carboxylic acids) and evaluation as inhibitors of steroid-5α-reductase type 1 and 2
WO1993002050A1 (en) Indoles
KR20110023895A (ko) 치환된 ７-술파닐메틸, ７-술피닐메틸 및 ７-술포닐메틸 인돌, 및 그의 용도
US5912357A (en) Indole derivatives as 5-α-reductase-1-inhibitors
AU2008292420A1 (en) Piperidine derivative
FI113864B (fi) Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia steroidi-5alfa-reduktaasin inhibiittoreina
Baston et al. Cyclohex‐1‐ene Carboxylic Acids: Synthesis and Biological Evaluation of Novel Inhibitors of Human 5α Reductase
US5886005A (en) 4-Aza-19-norandrostane derivatives
WO1995031453A1 (en) Indole derivatives as 5 alpha-reductase 1 inhibitors
ITMI961246A1 (it) Derivati 1-acilamminoalchil indolici

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn