HUT71126A - Indole derivatives having steroid-5-alpha-reductase inhibitor activity, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents

Description

A találmány szteroid 5 alfa-reduktáz inhibitor hatású indol-származékokra vonatkozik.

A találmány közelebbről vonatkozik az indolokra, előállításukra és alkalmazásukra tesztoszteron 5 alfa-reduktáz inhibitorként .

A szteroid hormonok endrogén osztálya nőstények fizikai jellegzetességbeli felelős a hímek és különbségéért. Az androgéneket termelő szervek közül a herék állítják elő ezeket a hormonokat a legnagyobb mennyiségben. Ezen hormonok túltermelése testben sok nemkívánatos fizikai megnyilvánulásban, illetve betegség állapotban jelentkezik, ilyenek például az acne vulgáris, az alopecia (hajhullás) , a faggyútúltermelés, a nőknél a nagyfokú szőrösség, a jóindulatú prosztata megnagyobbodás és a hímeknél a kopaszság.

A here által kiválasztott fő androgén a tesztoszteron, és ez van elsődlegesen jelen a hím plazmában. Az androgén hatás fő mediátorai bizonyos szervekben, például a prosztatában és a faggyúmirigyben az 5-alfa-redukált androgének. Ezért a tesztoszteron az 5-alfa-dihidrotesztoszteron prohormonja, mely lokálisan képződik a fenti szervekben tesztoszteron 5-alfa-eduktáz hatására. A dihidrotesztoszteron emelt szintjének jelenléte sok betegségi állapotban, ezért a figyelmet a tesztoszteron

5-alfa-reduktáz inhibitorok szintézisére összpontosította.

A tesztoszteron alfa-reduktáz inhibitorok humán prosztata adenokarcinómák kezelésében is hasznosak lehetnek.

A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket és • ····· · · ···· · · · ··« (

gyógyászatilag elfogadható sóit állítottuk elő, ahol

X jelentése oxigén, NH, N-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vegyértékvonal, 1-4 szénatomos alkilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy 2-4 szénatomos alkinilén-csoport, ahol az alkilén-, alkenilén- és alkinilén-csoportok adott esetben

1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy arilcsoporttal lehetnek szubsztituálva,

Y jelentése metiléncsoport, 2-6 szénatomos, adott esetben oxigénnel megszakított alkiléncsoport, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilén-csoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, vagy

Y továbbá (a) általános képletű csoportot jelent, ahol m és n értéke egymástól függetlenül lehet 0 vagy 1-5 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege nem lehet nagyobb mint 5, és p 2 - 6 közötti egész szám;

R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil- vagy 1 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,

R¹, R², R³ és R⁴ egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxilesöpört, halogénatom, -CF3 vagy -CO2Í1-4 szénatomos alkil)-csoport, -CONH2, -CONH(l-4 szénatomos alkil)- vagy -CON(l-4 szénatomos alkil)₂~csoport, jelentése -COOH, -COOR⁷, -C0NR³R⁹ vagy tetrazol-5-il-csoport,

R⁶ jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport,

R⁷ jelentése biolabilis észterképző csoport,

Φ' ¹ / R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁰, R¹¹ és R¹² egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi- vagy hidroxilcsoport, halogénatom vagy halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,

R¹³ és R¹⁴ egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, -CO2~(l-4 szénatomos alkil)-, -CONR⁸R⁹ általános képletű csoport, nitrilesöpört, halogén(1-6 szénatomos alkil)-csoport, aril- vagy heteroarilcsoport, ahol az alkil- és alkoxiesoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, -CC>2(l-4 szénatomos alkil)-, -CONR⁸R⁹, nitril-, aril-, aril-oxi- vagy heteroaril-csoporttal, és az alkenil- és alkinil-csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek arilcsoporttal, vagy _R13 és R³⁴ jelentése együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben benzofuzionált spiro-(3-8 szénatomos cikloalkán)-csoportot képezhetnek, ahol a spirocikloalkán-csoport és a benzofuzionált rész adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, -CO2^_(l-4 szénatomos alkil)-, -CONR⁸R⁹ általános képletű csoporttal, nitril-, halogén-(l-6 szénatomos alkil)-, arilvagy heteroaril-csoporttal, vagy

R¹³ és R¹⁴ a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, spiro« · · «· ·9 · · · ·· · • « · · · « • ····· « · ···· « · ·99· pirrolidin- vagy spiro-piperidin-gyűrűt képezhetnek, melyek közül mind a kettő adott esetben N-szubsztituált lehet 1-6 szénatomos alkil- vagy 2 -6 szénatomos alkanoil- vagy 2-6 szénatomos alkanoil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-karbonil-csoporttal, az X, R¹³ és R¹⁴ jelentésében a fenilcsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, halogén-(l-6 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, 23-6 szénatomos alkán-amino-, 2-6 szénatomos alkanoil-, -CO2~(l-4 szénatomos alkil)-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)- vagy - (0¾) qCONR⁸R⁹ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol q értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám, és a heteroarilcsoport” az R^³ és R^⁴ kifejezésben 5- vagy

6-tagú heteroaromás csoport, amely 1-4 heteroatomként nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz egymástól függetlenül, és amely csoport adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxil- vagy halogén-(1-4 szénatomos alkil)csoporttal.

A 3 vagy több szénatomos alkil- és alkoxicsoportok és a négy vagy több szénatomos alkenil-, alkánamido- vagy alkanoil-csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. A halogén kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A biolabilis észterképző csoport jól ismert a gyógyszerkémiában, mint olyan csoport, amely könnyen in vivő lehasítható

észtert képez, és ezzel felszabadul az R⁵ helyén -COH csoportot tartalmazó megfelelő (I) általános képletű sav. Az ilyen észtercsoportok ismeretesek például a penicillin területen, vagy az angiotenzin átalakító enzim (ACE) inhibitor antihipertenzív szerek esetében.

Azok az (I) általános képletű észterek, ahol R⁵ -COOR⁷ csoportot jelent, ahol R⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a szteroid 5a-reduktáz inhibitorok önmagukban, de általában az R⁷ helyén biolabilis észterképző csoportot tartalmazó észterek hasznosak, mint az (I) általános képletű vegyületeket szolgáltató prodrug-ok, ahol R⁵ jelentése -COOH csoport, és az (I) általános képletű vegyületek in vivő keletkeznek az orális adagolást követően. Az ilyen észtereket az R⁵ helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához intermedierként is használhatjuk.

Az egyes észterképző csoportok megfelelő voltát az ismert in vivő vagy in vitro enzim hidrolízis kísérlettel lehet kimutatni.

A biolabilis észterképző csoportok például a következők lehetnek: alkil-, alkanoil-oxi-alkil-csoport, beleértve ezek alkil-, cikloalkil- vagy aril-szubsztituált származékait is, továbbá aril-karboniloxi-alkil-csoport, beleértve ezek arilszubsztituált származékait is, valamint aril-, aralkil-, indanil- vagy halogén-alkil-csoport, ahol az alkanoil 2 - 8, az alkil 1-8 szénatomos lehet, és az arilcsoport lehet fenilvagy naftilcsoport, melyek mindegyike adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet

- 7 szubsztituálva. Szükség esetén az alkil-, alkanoil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.

A biolabilis észterképző csoportok például a következők:

1- 6 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-csoport, benzil- vagy 1-(2,2-dietil-butiril-oxi)-etil-,

2- etil-propionil-oxi-metil-, 1-(2-etil-propionil-oxi)-etil-, 1-

-(2,4-dimetil-benzoil-oxi)-etil-, α-benziloxi-benzil-, 1-(benzoil-oxi)-etil-, 2-metil-l-propionil-oxi-l-propil-, 2,4,6-trimetil-benzoil-oxi-metil-, 1-(2,4,6-trimetil-benzoil-oxi)-etil-, pivaloil-oxi-metil-, fenetil-, fenil-propil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 1- vagy 2-naftil-, 2,4-dimetil-fenil-, 4-terc- butil-fenil- vagy 5-indanil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a savaddíciós és bázikus sók. A savaddíciós sók nemtoxikus sókat képező savakból keletkeznek, például ilyenek a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, biszulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, citrát, glukonát, benzoát, metánszulfonát, benzolszulfonát és para-toluolszulfonát-sók.

A bázikus sókat nemtoxikus sókat képező bázisokból képezzük, ilyenek például az alumínium, kalcium, lítium, magnézium, kálium, nátrium, cink, N-benzil-N-(2-fenil-etil)amin, 1-adamantil-amin és dietanol-amin sók.

Előnyös bázikus sók a nátrium, kálium,

N-benzil-N-(2-fenil-etil)-amin és az 1-adamantil-amin sók.

A gyógyászatilag elfogadható sók áttekintését megtalálhatjuk Berge és munkatársai, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 .: : ’i • · · · .

- 8 (1977) szakirodalmi helyen.

A találmány szerint előnyösen aril jelentése adott esetben legfeljebb háromszor szubsztituált fenilcsoport, és előnyösen adott esetben egy vagy két szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.

A heteroaril kifejezés jelentése pirrolil-, furil-, tieniol-, imidazolil-, tiazolil-, triazolil-, piridinil-, pirimidinil-, piridazinil- vagy pirazinil-csoport, melyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxil- vagy halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal.

A fenti definíciókban X jelentése előnyösen vegyértékvonal vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport.

Még előnyösebben X jelentése vegyértékvonal vagy metiléncsoport.

Legelőnyösebben X jelentése vegyértékvonal.

Előnyösen Y jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport.

Még előnyösebben X jelentése etilén-, propilén- vagy butiléncsoport,

Legelőnyösebben Y jelentése propiléncsoport.

R jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Még előnyösebben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

Legelőnyösebben R jelentése hidrogénatom.

R¹, R², R³ és R⁴ előnyösen hidrogénatom.

- 9 R⁵ jelentése előnyösen -COOH vagy -COOR⁷, ahol R⁷ jelentése a fenti.

Még előnyösebb, ha R⁵ jelentése -COOH vagy -COO(l-6 szénatomos alkil)-csoport.

Még előnyösebb, ha R⁵ jelentése karboxil- vagy -COOC2H5 képletű csoport.

Legelőnyösebben R⁵ jelentése -COOH csoport.

R⁶ jelentése előnyösen (c) általános képletű csoport, ahol rIO _ _r14 jelentése a fenti.

R¹⁰, R¹¹, R¹² jelentése előnyösen egyaránt hidrogénatom.

Előnyösen R¹³ és R¹⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy heteroaralcsoport, vagy R¹³ és R¹⁴ a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, adott esetben benzofuzionált spiro-(3-8 szénatomos cikloalkán)-csoportot képeznek, amely adott esetben nitril- vagy arilcsoporttal szubsztituált.

Még előnyösebb, ha

R¹³ és R¹⁴ egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, halogén-(1 - 6 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, tienil- vagy furilcsoportot, vagy , R¹³ és R¹⁴ a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, adott esetben benzofuzionált és adott esetben nitril- vagy fenilcsoporttal szubsztituált spiro-5-7 szénatomos cikloalkáncsoportot képez.

Még előnyösebb, ha R¹³ és R¹⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, n-butil-, terc-butil-, 3-metoxi-prop-l-il-, 1-propinil-, ciklohexil-, fenil-, 4-metil-fenil-, 4-etil-fenil-, 4-(n-propil)-fenil-, 4(2-metil-propil)-fenil-, 3,4-dimetil-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-trifluor-metil-fenil-, 4-benziloxi-fenil-, ciklohexil-, 2tienil- vagy 2-furil-csoport, vagy R¹³ és R¹⁴ a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, spiro-ciklohexánt, spiro-cikloheptánt vagy

csoportokat képezhetnek, ahol a * jelentése a spiro szénatom, amely közös az 1,3-benzodioxolán-gyűrűvel.

Legelőnyösebben vagy R¹³ és R¹⁴ mindegyike fenilcsoport, vagy R¹³ metilcsoport és R¹⁴ 4-(2-metil-propil)-fenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyület egy vagy több « · · «· · • · · e · «

...... r · · · · · · * «··· * · ♦ * · » aszimmetrikus szénatomot és/vagy egy vagy több nem aromás szénszén kettőskötést tartalmazhat, és ezért kettő vagy több sztereoizomer formában fordulhat elő. A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeit is, ezek elegyeivel együtt. A diasztereoizomerek vagy a cisz- és transz-izomerek elválasztását ismert módon végezhetjük, például frakcionált kristályosítással, kromatografálással, vagy az (I) általános képletű vegyület sztereoizomer elegyének nagynyomású folyadékkromatográfálásával, vagy ugyanezen vegyület sójának vagy származékának hasonló elválasztásával. Az (I) általános képletű vegyület enantiomerjét a megfelelő optikailag tiszta intermedierből vagy rezolválással, például a racemát nagynyomású folyadékkromatografálásával állíthatjuk elő megfelelő aszimmetrikus hordozó alkalmazásával vagy a diasztereoizomer sók frakcionált kristályosításával, mely utóbbi sókat úgy kapjuk, hogy a racemátot melegítjük optikailag aktív savval vagy bázissal reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű előnyös vegyületek a következők:

4-[3-([2-metil-2-(4-[2-metil-propil]-fenil)-1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil)-indol-l-il]-butánsav és

4-[3-([2-metil-2-(4-[2-metil-propil]-fenil)-1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil)-indol-l-il]-butánsav-etil-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők:

(-) —4—[3—((2-metil-2-(4-[2-metil-propil)-fenil)-1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil)-indol-l-il]-butánsav és • · « · · · * • · · « » | • ···.· · »

- 12 jf (-)-4-(3-( [ 2-met i 1-2- (4 - [ 2-metil-propil ] -fenil) -1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil) -indol-l-il]-butánsav-etil-észter vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös vegyületek előállításához előnyös intermedierek a 2-metil-2-[4-(2-metil-propil) -fenil]-1,3-benzodioxolán-5-karbonsav, (-) -2-metil-2-[4- (2-metil-propil) -fenil] -1,3-benzodioxolán-5-karbonsav és

3- ([2-metil-2- (4 - [ 2-metil-propil] -fenil) -1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil)-indol és (-)-3-([2-metil-2-(4-[2-metil-propil]-fenil)-1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil) -indol.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a következőképpen történhet:

1) Az r5 helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, egy (II) általános képletű észter hasításával állíthatunk elő, ahol R³³ megfelelő észterképző csoport, és X, Y, R¹ - R⁴ és r6 jelentése a fenti.

A megfelelő észterképző csoportok, melyek megfelelő karbonsavvá hasíthatok, ismeretesek a szakember számára, például T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981) irodalmi helyről.

Ha R¹⁵ észterképző csoport, amelyet hidrolízissel eltávolíthatunk, például a fenti biolabilis észterképző csoport, például 1-6 szénatomos alkilcsoport, azaz R⁵ helyén COOR⁷ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, a hidrolízist savas vagy lúgos körülmények között hajthatjuk végre, például vagy megfelelő ásványisav vagy megfelelő szervetlen bázis vizes oldatának alkalmazásával. A hidrolízist előnyösen bázikus körülmények között végezzük.

A (II) általános képletű észtert egy tipikus eljárás során megfelelő bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatával kezeljük megfelelő szerves társoldószer, például tetrahidrofurán vagy 1-4 szénatomos alkanol, például metanol vagy etanol, vagy ezek elegyének jelenlétében. A hidrolízist végezhetjük szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig. A kapott terméket, amely bázikus só, karbonsavvá alakíthatjuk megfelelő feldolgozással savanyítás segítségével.

Ha R¹⁵ észterképző csoport, amelyet redukcióval távolíthatunk el, például benzilcsoport, akkor a redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, például palládium/ csontszén katalizátor alkalmazásával.

2) Az R⁵ helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - ahol X, Y, R, R-*- - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, előállíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyület hidrolízisével, ahol R⁵ jelentése -CONR⁸R⁹ csoport, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴, R⁶, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti.

• «

- 14 A hidrolízist végezhetjük savas vagy bázikus körülmények között, például megfelelő ásványi sav, például sósav vagy kénsav, vagy megfelelő szervetlen bázis, például nátriumvagy kálium-hidroxid vizes oldatának alkalmazásával szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig. Ha bázikus hidrolizálási körülményeket használunk, akkor a kapott bázikus sót karbonsavvá alakíthatjuk savanyítással a feldolgozás során.

3) Az R⁵ helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - ahol X, Y, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti - előállíthatjuk egy (III) általános képletű vegyűlet hidrolizálásával, ahol X, Y, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, és R¹⁶ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport .

A hidrolízist végezhetjük savas vagy bázikus körülmények között, például megfelelő sav, például sósav vagy ecetsav, vagy megfelelő szervetlen bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatának alkalmazásával szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig. Ha bázikus hidrolizálási körülményeket használunk, akkor a terméket bázikus só formájában kapjuk melyet karbonsavvá alakthatunk a feldolgozás során savanyítással.

4) Az R⁵ helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - ahol X, Y, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a • · · • ·

- 15 fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, ahol X, Y, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti.

A hidrolízist végezhetjük savas vagy lúgos körülmények között, például megfelelő sav, például sósav vagy kénsav, v vagy megfelelő szervetlen bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatának alkalmazásával szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig. Ha bázikus körülményeket használunk, akkor lehet jelen adott esetben hidrogén-peroxid, és a terméket bázikus só formájában kapjuk, amelyet savanyítással karbonsavvá alakíthatunk.

5) Az R⁵ helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - ahol X, Y, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti - előállíthatjuk a megfelelő (V) általános képletű vegyület savas hidrolizálásával is, ahol X, Y, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, és R¹⁷ és R¹⁸ együtt etiléncsoportot képez, amely adott esetben fenilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoporttal lehet szubsztituálva. R¹⁷ és R¹⁸ együtt -CH2C(CH3)2~ csoportot képezhet.

A hidrolizálást megfelelő sav, például sósav vizes oldatának alkalmazásával végezhetjük szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig.

6) Az R⁵ helyén -CONH2 csoportot tartalmazó (I) általános • 9 .· :.:. : : ι ♦··♦ » ·· ··<

- 16 1 képletű vegyületeket - ahol X, Y, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti - előállíthatjuk egy (IV) általános képletű vegyület részleges hidrolizálásával, ahol X, Y, R^ - R⁴ és R^ jelentése a fenti. A hidrolízist végezhetjük koncentrált kénsavval 0 °C-tól szobahőmérsékletig.

7) Az R⁵ helyén -COOR⁷ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket - ahol X, Y, R¹ - R⁴, R⁶ és R⁷ jelentése a fenti, előállíthatjuk egy R⁵ helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület észterezésével, ahol X, Y, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, és az észterezést R⁷OH képletű alkohollal végezhetjük, ahol R⁷ jelentése a fenti.

A reakciót klasszikus észterezési körülmények között hajthatjuk végre, például alkohol feleslegének és savas katalízis alkalmazásával, például kénsavval vagy para-toluolszulfonsawal, szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig. A reakció során keletkezett vizet azeotrop desztillációval vagy dehidratálószerrel vagy molekulaszita segítségével távolíthatjuk el.

Az észterezést végezhetjük úgy is, hogy a savat alkohollal dehidratálószer jelenlétében reagáltatjuk, például diciklohexil-karbodiimidet vagy dietil-azo-dikarboxilát/trifenil-foszfin elegyét használjuk [lásd 0. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1].

• ·

- 17 t Az észterezést végezhetjük úgy is, hogy először aktivált észtert vagy imidazolid-származékot képezünk a karbonsavból, majd az aktivált észtert vagy imidazolidet in situ reagáltatjuk R⁷OH képletű alkohollal. Aktivált észtert képezhetünk úgy, hogy a karbonsavat 1-hidroxi-benzotriazollal reagáltatjuk megfelelő dehidratálószer, például 1- (3-N,N-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid jelenlétében, és megfelelő oldószerben, például diklór-metánban szobahőmérsékleten. Egy imidazolidot előállíthatunk úgy is, hogy a karbonsavat 1,1¹-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például diklór-metánban szobahőmérsékleten.

8) Az helyén -COOR⁷ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴, R⁶ és R⁷ jelentése a fenti, előállíthatjuk úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti és Z¹ jelentése kilépő csoport, például klór- vagy brómatom, R⁷OH általános képletű alkohollal reagáltatunk, ahol R⁷ jelentése a fenti.

A reakciót végrehajthatjuk savmegkötőszer, például piridin és megfelelő oldószer, például diklór-metán jelenlétében, 0 °C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

9) Az R⁵ helyén -COOR⁷ csoportot tartalmazó (I) általános f képletű vegyületeket, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴, R⁶ és R⁷ jelentése a fenti, előállíthatjuk egy (I) általános képletű vegyület bázikus sója - ahol R⁵ jelentése -COOH és X, Y, R, r1 _ p4 és R⁶ jelentése a fenti, azaz egy karboxilát bázikus só, és egy R⁷Z² általános képletű vegyület, ahol R⁷ jelentése a fenti és Z² jelentése kilépő csoport, például halogénatom, előnyösen brómatom vagy jódatom vagy para-toluolszulfonil-oxi-csoport, reagáltatásával. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös bázikus sói, melyeket ennek a módszernek a során alkalmazhatunk, a nátrium- és káliumsók. A reakciót megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban hajthatjuk végre szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.

10) Az R⁵ helyén -CONR⁸R⁹ általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket, ahol X, Y, R, R³ - R⁴, R^, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, előállíthatjuk egy R⁵ helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyülettel, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, és egy -R⁸R⁹NH általános képletű amin reagáltatásával dehidratálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, anhol R⁸ és R⁹ jelentése a fenti. A reakciót megfelelő szerves oldószerben, például diklór-metánban hajthatjuk végre szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig.

A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy először egy • · · · · « • · · · · · · • · · · · · • ····· · 1 ···« * ·· · ·-* * aktivált észtert, vagy a karbonsav imidazolid-származékát képezzük, majd az aktivált észtert vagy imidazolidot in situ reagáltatjuk az R⁸R⁹NH képletű aminnal. Az aktivált észter vagy imidazolid előállítását a 7. módszernél részleteztük.

11) Az R¹⁰ helyén -CONR⁸R⁹ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴, R⁶, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, előállíthatjuk úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R, RÍ - R⁴, R⁶ és Z¹ jelentése a fenti, egy R⁸R⁹NH képletű aminnal reagáltatunk, ahol R⁸ és R⁹ jelentése a fenti. A reakciót savmegkötőszer, például piridin és megfelelő oldószer, például diklór-metán jelenlétében 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

12) Az R¹⁰ helyén -CONR⁸R⁹ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, Y,

R, R¹ - R⁴, R⁶, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R^{12 * * 15} megfelelő észterképző csoport, például a fent leírt biolabilis észterképző csoport, például 1-6 szénatomos alkilcsoport, azaz egy (I) általános képletű vegyület, ahol R⁵ jelentése -COOR⁷ csoport, vagy para-nitro-fenil-csoport, és X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, egy R⁸R⁹NH általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R⁸ és R⁹ jelentése a fenti. A reakciót megfelelő oldószerben, például • · · · · · · • · · · · a • ··«· · · i *· · · · · · ·«-«

- 20 *

1-4 szénatomos alkanolban, szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig végezhetjük, és rendszerint amin feleslegét használjuk és zárt reakcióedényben dolgozunk.

13) Az R⁵ helyén -COOH vagy -CONR⁸R⁹ csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése vegyértékvonal, 1-4 szénatomos alkilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy 2-4 szénatomos alkinilén-csoport, ahol az alkilén-, alkenilén- vagy alkinilén-csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált, és Y, R, R¹ - R⁴, R⁶, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, úgy állthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet savas hidrolízisnek vetünk alá, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, és R²⁰ és R²¹ vagy egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt 2-3 szénatomos alkilénláncot képeznek, ahol az alkilén adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, és R¹⁹ hidroxilcsoport, -OR²², ahol R²² észterképző csoport, melyet hidrolizálással eltávolíthatunk, például egy biolabilis észterképző csoport, melynek jelentése a fenti, például 1-6 szénatomos alkil- vagy NR⁸R⁹ csoport, ahol R⁸ és R⁹ jelentése a fenti. A hidrolizálást megfelelő savval, például sósavval vagy para-toluolszulfonsavval víz jelenlétében végezhetjük.

A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy először a megfelelő (VIII) általános képletű ketált • ·

- 21 képezzük, ahol X, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, úgy, hogy megfelelő alkohollal reagáltatjuk savas körülmények között, lásd például T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981), majd a ketált hasonló eljárással N-alkilezzük, úgy, mint a 14. módszernél, a (VIII) általános képletű vegyület alkilezésénél.

14) Valamennyi (I) általános képletű vegyületet, ahol X, Y, R és R¹ - R⁶ jelentése a fenti, előállíthatunk úgy, hogy egy (VIII) általános képletű bázikus sót, azaz az N-deprotonált formát alkilezzük, ahol X, R, R¹ -R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, Z³-Y-COOR⁷ általános képletű vegyülettel vagy Z³-Y-CONR⁸R⁹ általános képletű vegyülettel vagy egy Z³-Y-COOH általános képletű vegyület bázikus sójával, ahol Y, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti és Z³ kilépő csoport, például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi- vagy paratoluolszulfonil-oxi-csoport. A Z³-Y-COOH általános képletű vegyületek előnyös bázikus sói az alkálifém- és alkáliföldfém-sók, például nátriumés káliumsók. A (VIII) általános képletű vegyületek előnyös bázikus sói az alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók.

A reakciót végezhetjük úgy, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet először deprotonáljuk megfelelő bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát segítségével, majd a kapott aniont Z³-Y-COOR⁷, Z³-Y-CONR⁸R⁹ általános képletű • · · » « · · • · · · · · • ··«·· · · ·* · · · · · *4Ί

- 22 vegyülettel vagy a Z³-Y-COOH általános képletű vegyület bázikus sójával reagáltatjuk. A reakciót megfelelő oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy 2-butanonban végezhetjük, 0 °C-tól reflux hőmérsékletig.

A reakciót fázisátvivő körülmények között is véghezvihetjük, ahol megfelelő bázisként nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk.

Az (I) általános képletű vegyületben R⁵ jelentése -COOH csoport, és a terméket bázikus só formájában kapjuk, ezt átalakíthatjuk savanyítással karbonsavvá a feldolgozási eljárás során.

15) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése vegyértékvonal, 1-4 szénatomos alkilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy 2-4 szénatomos alkinilén-csoport, ahol az alkilén-, alkenilén- és alkinilén-csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-4 szénatomos alkilvagy arilcsoporttal, és Y, R és R¹ - R⁸ jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű indolt vagy ha R jelentése hidroxilcsoport, akkor bázikus sóját vagy egy (X) általános képletű indol bázikus sóját, ahol Y, R, R¹ - R⁴, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X és R⁶ jelentése a fenti, és Z⁴ jelentése kilépő csoport, például halogénatom, előnyösen klóratom, Lewis-sav jelenlétében, ahol jelentése hidroxiltól eltérő, és adott esetben Lewis-sav jelenlétében, ha R jelentése hidroxilcsoport. A Lewis-savak közül előnyösek az alumínium-klorid és a dietil-alumínium-klorid.

A reakciót oldószerben, például toluolban hajthatjuk végre szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig.

Az előnyös (X) általános képletű indol bázikus sók az alkálifém- és alkáliföldfém-sók, például nátrium- és káliumsó.

Ha az (I) általános képletű vegyületet akarjuk előállítani, ahol R⁵ jelentése karboxilcsoport, a terméket bázikus só formájában kapjuk, melyet a feldolgozás során savanyítással karbonsavvá alakíthatunk.

Ha R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, akkor először a (IX) általános képletű indolt vagy (X) általános képletű indol bázikus sóját egy ekvivalens bázissal, például kalcium-hidroxiddal kezelünk, és a kapott enolát-sót (XIV) általános képletű vegyülettel acilezzük, adott esetben Lewis-sav jelenlétében. Ha a feldolgozás során savanyítást is alkalmazunk, akkor R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

16)

17) • · ♦ · · · • · · · * · » • ♦ · ♦ · · • ····· · · ·♦·· · ·« «··

Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R⁵ jelentése karboxilcsoport, X jelentése oxigénatom, NH, N-(l-4 szénatomos alkilcsoport), vegyértékvonal vagy 1-4 szénatomos, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoport, és Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet oxidációs hasításnak vetünk alá, ahol Z⁵ jelentése -CH=CH2 vagy -C=CH, és X, Y, r! - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti.

A reakciót ozonolízissel vagy vizes kálium-permanganát oldattal történő kezeléssel hajthatjuk végre.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, R⁵ jelentése -COOR⁷ vagy -CONR⁸R⁹, és Y, R, R¹ - R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet észterezünk, ahol Y, R, R¹ - R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ jelentése a fenti, (XIV) általános képletű vegyülettel, ahol R⁶ jelentése a fenti. Hasonló észterezést használhatunk, mint a (7) módszernél.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, Y, R, r! - R⁸ jelentése a 17) módszernél megadott, előállíthatjuk úgy, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet - ahol X, R, R¹ - R⁴, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti és Z7 kilépő csoport, például klór- vagy brómatom, (XIV) általános kép18) • · V ·· • * · « ·9 • ····· « * ••♦I · ··*99

- 25 letű vegyülettel reagáltatunk, ahol R⁶ jelentése a fenti.

A reakciót savmegkötőszer, például piridin, és megfelelő oldószer, például diklór-metán jelenlétében hajthatjuk végre, 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

19) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése NH vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, és R⁵ jelentése -COOR⁷ vagy -CONR⁸R⁹ és Y, R, R¹ - R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol Y, R, R¹ - R⁴, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, (XVI) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R⁶ jelentése a fenti. A reakciót megfelelő dehidrálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, megfelelő szerves oldószerben, például diklór-metánban hajthatjuk végre szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig.

A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy először képezünk egy akvitált észtert, vagy a karbonsav imidazolid-származékát, majd az aktivált észtert vagy imidazolidot in situ reagáltatjuk az aminnal. Az aktivált észter vagy az imidazolid kialakításához hasonló eljárásokat már a 7. módszerben részleteztünk.

20) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, Y, R, R¹ - R⁶ jelentése a 19) módszerben definiált, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyü- * letet, ahol Y, R, R^- - R⁴, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, és Z6 jelentése szintén a fenti, a (XV) képletnél megadott, egy (XVI) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R⁶ jelentése a fenti. A reakciót savmegkötőszer, például piridin jelenlétében megfelelő oldószerben, például diklór-metánban végezhetjük 0 °C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

21) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése NH vagy N(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R⁵ jelentése -COOH vagy -CONR⁸R⁹ és Y, R, r! - R⁴, R^, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületet vagy bázikus sóját, ahol Y, R, R¹ - R⁴, R⁸ és R⁹ jelentése ennél a módszernél megadott, és R²³ észterképző csoport, például 1-4 szénatomos alkil- vagy para-nitro-fenil-csoport, (XVI) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R⁶ jelentése a fenti.

A reakciót végezhetjük megfelelő oldószerben, például

1-4 szénatomos alkanolban, szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig .

22) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R⁵ jelentése karboxilcsoport és X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, előállíthatjuk egy (XVIII) általános képletű vegyület oxidálásával, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁸ jelentése a fenti, oxidálószerként használhatunk króm-trioxidot piri- dinben.

23) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R⁵ jelentése karboxilcsoport, X jelentése vegyértékvonal és Y, R, R¹ - R⁴, valamint R⁶ jelentése a fenti, előállíthatjuk egy (XIX) vagy (XX) általános képletű vegyület vagy bázikus sója oxidálásával, ahol R²⁴ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti. Oxidálószerként használhatunk króm-trioxid-piridin komplexet.

Az oxidációt végezhetjük úgy is, hogy egy (XX) képletű vegyületet, ahol R²⁴ jelentése hidrogénatom, használunk, és oxidálószerként 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont alkalmazunk. Az oxidációt végrehajthatjuk egy (XX) képletű vegyülettel is, ahol R²⁴ jelentése hidroxilcsoport, oxidálószerként mangán-dioxidot használunk, vagy a Swern oxidációs reakció körülményei között dolgozunk.

A (XIX) vagy (XX) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol R²⁴ jelentése hidrogénatom, a megfelelő lH-indol-3magnézium-halid származék és (XXI) általános képletű vegyület reagáltatásával állítjuk elő, ahol R⁶ jelentése a fenti, és Z7 jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, majd az indolt a (14) módszerben leírt eljáráshoz hasonlóan N-alkilezzük.

24)

25) ♦ · ·*» « • · · ·· ν· • · · · ·9 • ···· 4 «· ···· W ·····

A (XIX) vagy (XX) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol R²⁴ jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő lH-indol-3magnézium-halogenid-származék és (XXII) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő, ahol R® jelentése a fenti, majd a kapott indolt a 14) módszerben leírt eljáráshoz hasonlóan N-alkilezzük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoporttal lehet szubsztituálva, és Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoporttal szubsztituált, 2-4 szénatomos alkenilénvagy 2-4 szénatomos alkinilén-csoport, és Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, redukálunk.

A redukciót úgy végezzük, hogy hidrogént használunk katalizátor, például palládium/csontszén jelenlétében, megfelelő oldószerben, például etanolban vagy etil-acetátban, és a reakciót szobahőmérséklettől reflux hőmérsékletig és 1 - 5 atmoszféra nyomáson végezzük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X, Y, R és R¹ - R⁶ jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIII) általános képletű vegyületet - ahol X, Y, R és R¹ R⁵ jelentése a fenti és R²⁵ jelentése (d) vagy (e) általá• ·

:.:.: : t

- 29 f nos képletű csoport, ahol R¹⁰, R¹¹ és R¹² jelentése a fenti,

a) egy (XXIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R¹³ és R¹⁴ jelentése a fenti. A (XXIV) általános képletű ketált vagy acetált, és a (XXIII) képletű vegyületet visszafolyató hűtő alatt együtt melegítjük megfelelő szerves oldószerben, például toluolban, katalitikus mennyiségű sav, például para-toluolszulfonsav jelenlétében. A dimetil-ketált vagy acetált használjuk előnyösen, és a reakciót Dean-Stark féle készülékben hajtjuk végre;

b) egy (XXV) általános képletű vegyületet, ahol R¹³ és R¹⁴ jelentése a fenti, reagáltatunk, a (XXIII) és (XXV) képletű vegyületet előnyösen együtt melegítjük oldószer nélkül 150 °C hőmérsékleten,

c) egy (XXVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R¹³ és R¹⁴ jelentése a fenti. A (XXVI) képletű vegyületben az 1 - 4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metilcsoport. A (XXIII) és (XXVI) képletű vegyületeket rendszerint együtt melegítjük szerves oldószerben, például toluolban, higany(II) katalizátor alkalmazásával, például higany(II)-kloridot használunk;

d) (XXVII) képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R¹³ és R¹⁴ jelentése a fenti, a (XXIII) és (XXVII) képletű vegyületeket előnyösen visszafolyató hűtő alatt megfelelő szerves oldószerben, például toluolban, savkatalizátor, például sósav vagy kénsav jelenlétében mele.: : ’ί • · * · .

- 30 * ( gítjük, előnyösen Dean-Stark készülékben;

e) (XXVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R¹³ és R^-⁴ jelentése a fenti, a reakciót rendszerint aprotikus szerves oldószerben, például diklór-metánban, szobahőmérsékleten t-butil-hipoklorit jelenlétében hajtjuk végre. A (XXVIII) általános képletű vegyületeket megfelelő hidrazon-származékokból oxidációval kapjuk; vagy

f) az (I) általános képletű vegyületeknél, ahol R⁶ jelentésében R¹³ és R¹⁴ egyik sem hidrogénatom, és R^-³ és R¹⁴ közül legalább egy hidrogén, vagy R¹³ és R¹⁴ együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, spiro csoportot képez, a spiro-csoportnak az alfa-helyzetben az 1,3-benzodioxolán-gyűrűhöz történő kapcsolódáshoz képest egy hidrogénatomja van, egy (XXVIIa) képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R¹³ és R^-⁴ jelentése a fenti. A reakciót rendszerint szerves oldószerben, például toluolban savkatalizátor, például para-toluolszulfonsav, sósav vagy kénsav jelenlétében hajtjuk végre, szobahőmérséklettől az oldószer reflux hőmérsékletéig. Az f) eljárásban a használt enol-éter származékokat (XXVIIa) képletű vegyületből kapjuk, ha ez utóbbit ortohangyasav tri-(1-4 szénatomos alkil)észterrel reagáltatjuk, például ortohangyasav-trimetil-észterrel, savkatalizátor, például para-toluolszulfonsav jelenlétében.

Az R⁵ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához használhatjuk a (XXIII) általános képletű vegyület megfelelő bázis, például nátriumsóját, ahol R⁵ jelentése karboxilcsoport, azaz karboxilátsót, majd a feldolgozásnál megsavanyítjuk.

A (XXIII) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹³ és RÍ⁴ egyaránt fenilcsoport, és különben R^, X, Y, R és R¹ - R⁵ jelentése a fenti - savas hidrolízisnek vetünk alá. A hidrolízist vizes ecetsav alkalmazásával és reflux alatt végezzük.

A fenti reakciók és az új kiindulási anyagok előállítása ismert módszer a szakember számára, és részletezésük a példákban található.

Az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját könnyen előállíthatjuk úgy, hogyha egy (I) általános képletű vegyületet feloldunk a kívánt savval vagy bázissal együtt összekeverünk. A sót kicsaphatjuk az oldatból, és szűréssel izolálhatjuk az oldószer lepárlásával nyerhetjük ki.

Az (I) általános képletű vegyületek szteroid 5a-reduktáz inhibitorok, és ezért az ilyen állapotok gyógyítására vagy megelőző kezelésére alkalmazhatók. Ilyen betegségek például az akne vulgáris, az alopecia (hajhullás), a faggyútúltermelés, a nőknél a nagyfokú szőrösség, a jóindulatú prosztata megnagyobbodás és a hímeknél a kopaszság.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületeket a humán prosztata mirigyes rák kezelésére is használhatjuk. Az (I) általát

- 32 nos képletű vegyületeket in vitro tesztelhetjük szteroid 5a-reduktáz gátló hatásra, és prosztata szövetet használunk, melyet patkányból vagy emberből veszünk a következő módon:

(i) Az (I) általános képletű vegyületeket patkány szteroid 5a-reduktáz gátló hatásra lehet vizsgálni hím patkányokból vett hasi prosztata szövet alkalmazásával. A patkány prosztata 5a-reduktáz elleni gátló hatás meghatározásához a következő eljárást alkalmazzuk:

Patkány prosztatákat kis darabokra szeletelünk. A szövetet puffer A oldatban homogenizáljuk (20 mmól nátrium-foszfát, pH = 6,5, 0,32 mól szacharózt és 1 mmól ditiotreitet tartalmazó puffer), és Brinkman-féle politront használunk (Kinematica, Luzern, GmbH), majd 1000 rpm-mel hajtott homogenizáljuk (Potter Elvehjem, teflon üveg homogenizáló segítségével). A prosztata részecskéket 105 000 g melletti centrifugálással kapjuk, a centrifugálást 60 percig végezzük. A pelletet 4 térfogat puffer A-val mossuk, 105 000 g mellett ismét centrifugáljuk. A kapott pelletet puffer Aban diszpergáljuk (1 ml/eredetileg használt prosztata szövet gram-ja). Ugyanazt a Potter Elvehjem homogenizálóval hajtott motort használjuk, mint amit fent használtunk. A kapott szuszpenziót 1 ml-es minták formájában -70 °C hőmérsékleten tároljuk.

Az alábbi B pufferben feloldott komponenseket adjuk a f teszt kémcsövekhez, a B puffér 6,5 pH-jú 40 mmól nátriumfoszfát puffer: 500 μΐ [³H]-tesztoszteron (1 gCi, 1 nmól; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, Nagy-Britannia), 100 μΐ 0,5 mmól NADPH, 5 μΐ dimetil-szulfoxidban feloldott (I) általános képletű vegyület, és B puffer, így kapjuk a végső 1 ml-es reakció térfogatot. Az elegyet 37 °C-ra melegítjük, és a reakció egy alikvot prosztata rész szuszpenzió hozzáadásával kezdődik. A reakcióelegyet 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk, majd hozzáadunk intenzív keverés közben 2 ml etil-acetátot, amely egyenként 20 μg tesztoszteront és 5a-dihidro-tesztoszteront tartalmaz hordozóként. A vizes és szerves fázisokat 2000 G-n 10 percig végzett centrifugálással választjuk külön. A szerves fázist átvisszük egy második teszt kémcsőbe, és nitrogénben szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50-80 μΐ abszolút etanolban, és szilikagél 60 F254 vékonyréteg lemezre visszük (E. Merek, Darmstadt, Németország), és kloroform: aceton 185:15 arányú elegyével hívjuk elő.

A tesztoszteron sávjaiban lévő rádiokémiai tartalmat és az 5a-dihidrotesztoszteron anyagot RITA Rádió TLC Analizálóval határozzuk meg (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, Nagy-Britannia). Kiszámítjuk az 5a-dihidrotesztoszteronná átalakult visszanyert jelzett anyag százalékát, és az enzim hatás meghatározásához használjuk. Az inkubálásokat úgy hajtottuk végre, hogy ne alakuljon át a termékké a tesztoszteron több mint 15 %-a.

.: : Ί • · « »4

- 34 β

I A kísérletileg kapott adatokat az inhibitor koncentrációk tartományára számítógépre vittük, és sigmoid-dózis-függő görbét kaptunk, és meghatároztuk a vegyület azon koncentrációit, amelyek 50 %-kal gátolják az 5a-reduktáz hatást (IC50), ezt SIGFIT programmal számítottuk ki [De Lean, A., Munson, P.J. és Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)].

ii) Az (I) általános képletű vegyületeket tesztelhetjük arra is, hogy mennyiben gátolják a humán szteroid 5a-reduktázt, és itt hiperplasztikus humán prosztata szövetet használunk. A humán prosztata 5a-reduktáz elleni gátló hatás meghatározásához az alábbi eljárást használjuk:

Fagyasztott humán prosztata szövetet folyékony nitrogénben porítunk acél mozsár és mozsártörő alkalmazásával. A porított szövetet 4 térfogat A pufferben homogenizáljuk (20 mmól nátrium-foszfát, pH 6,5, amely 0,32 mól szacharózt és 1 mmól ditiotreitet és 50 Mmól NADPH-t tartalmaz). A homogenizáláshoz Ultra-Turrax-ot használunk (Janke and Kunkel GmbH & Co., Staufen, i. BR., Németország). A homogenizátumot 5000 g-nél 5 percig centrifugáljuk, így a nagy szövetrészecskéket eltávolítjuk, és a felülúszót ezután 100 000 g-nél 1 óra hosszat centrifugáljuk. A kapott pelletet A pufferben diszpergáljuk, amely 1 ml/eredetileg használt prosztata szövet. A homogenizáláshoz Ultra Turrax homogenizálót használunk. Ezt a készítményt két réteg sajt ruhán

J keresztül leszűrjük, és a szűrletet 1 ml-es minták formájában -70 °C hőmérsékleten tároljuk.

mmól citrát foszfát pufférből álló 5,2 pH-jú B pufferben feloldott komponenseket adunk a kémcsövekhez. 500 μΐ [³H]-tesztoszteront (1 mCí, 1 nmól; Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, Nagy-Britannia), 100 μΐ NADPH regenerációs rendszer (5 mmól NADPH, 50 mmól glükóz 6-foszfát, 5 egység/ml glükóz 6-foszfát dehidrogenáz) egy (I) általános képletű vegyületet feloldunk 5 μΐ dimetil-szulfoxidban, és B pufferben, így kapjuk az 1 ml-es végleges reakció térfogatot. Az elegyet 37 °C-ra melegítjük, a reakció egy alikvot prosztata rész szuszpenzió hozzáadásával kezdődik. A reakcióelegyet 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk, majd befagyasztjuk intenzív keverés közben 2 ml acetát hozzáadásával, amely 20 μg tesztoszteront és 20 μg 5a-dihidrotesztoszteront tartalmaz hordozóként. A vizes és szerves fázisokat 10 percig tartó 2000 g melletti centrifugálással választjuk külön. A szerves fázist átvisszük egy második kémcsőbe, és nitrogénben szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 - 80 μΐ abszolút etanolban, és szilikagél 60 F254 vékonyréteg lemezre visszük (E. Merek, Darmstadt, Németország), kloforom és aceton 185:15 arányú elegyével hívjuk elő.

A tesztoszteron anyag sávjaiban lévő rádiokémiai tartalmat és az 5a-dihidrotesztoszteron termék rádiókémiai tartalmát

- 36 RITA Rádió vékonyrétegkromatográfiai analizálóval· határozzuk meg (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, Nagy-Britannia. A visszanyert rádió-jelzett anyag 5a-dihidrotesztoszteronná alakított százalékát kiszámítjuk, és ezzel határozzuk meg az enzim hatást. Valamennyi inkubálást úgy végeztük, hogy a tesztoszteron anyag több mint 15 %-a ne alakuljon át a termékké.

Az így kapott kísérleti adatokat az inhibitor koncentrációk egy tartományára komputerre vittük, és szigmoid dózisfüggő görbét kaptunk, továbbá kiszámítottuk a vegyület azon koncentrációit, amellyel az 5a-reduktáz hatást 50 %-kal lehet gátolni (IC5Q), ezt SIGFIT program segítségével számítottuk ki [De Lean, A., Munson, P.J. and Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)].

Az (I) általános képletű vegyületeket megvizsgálhatjuk humán prosztata adenokarcinomákban szteroid 5a-reduktáz gátló hatásra is, miközben DU145 és HPC36M sejtvonalakat használunk. Az 5a-reduktáz elleni gátló hatás meghatározásánál az alábbi eljárást alkalmazzuk:

Humán prosztata adenokarcinoma sejtvonalakat növesztünk Dulbecco-féle módosított Eagles-féle közegben, amely 5 % szérumot tartalmaz. A sejteket a közegből centrifugálással nyerjük ki, szérummentes DMEM-ben mossuk, és 5-10 x 10⁶ sejt/ml-nél szuszpendáljuk a szérummentes közegben.

• ·

Az alábbi komponenseket adjuk a kémcsőbe: 10 μΐ [³H]- tesztoszteron (1 μθΐ, 20 pmól) etanolban oldva (Du Pont, NEN Research Products, Stevenage, Nagy-Britannia), és 5 μΐ (I) általános képletű vegyűlet etanolos oldata. Az etanolt nitrogénben lepároljuk, a tesztoszteront és a vegyületet újra feloldjuk 0,25 ml szérummentes közegben, amely 0,25 Mmól NADPH-t tartalmaz. Az elegyet 37 °C-ra melegítjük, és a reakció 0,25 ml sejt szuszpenzió hozzáadására indul meg (1,2 - 2,5 x 10⁶ sejt). Az elegyet 37 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat inkubáljuk, majd intenzív keverés közben 1,5 ml 20 μ% tesztoszteront és 20 μg 5a-dihdirotesztotszteront, mint hordozót tartalmazó etil-acetát hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes és szerves fázisokat 2000 g-nél 10 percig centrifugálva választjuk külön. A szerves fázist, amely a tesztoszteront és metabolitjait tartalmazza, egy második kémcsőbe vezetjük át, és nitrogénben szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50-80 μΐ abszolút etanolban, és szilikagél 60 F254 vékonyréteg lemezekre visszük (E. Merek, Darmstadt, Németország), és diklór-metán:aceton 185:15 arányú elegyével hívjuk elő.

A tesztoszteron anyag sávjaiban, és az 5a-dihidrotesztoszteron termékben lévő radiokémiái tartalmaz RITA Rádió vékonyréteg analizálóval határozzuk meg (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, Nagy-Britannia). Az 5a-dihidrotesztoszteron termékké alakított visszanyert radiojelzett anyag százalékos értékét kiszámítjuk, és ezzel határozzuk meg az * · Λ · « · « .· : t

- 38 < enzim aktivitást. Az összes inkubálást úgy végeztük, hogy az anyag több mint 15 %-a, azaz a tesztoszteron több mint 15 %-a ne alakuljon a termékké.

Az inhibitor koncentrációk tartományára kapott kísérleti adatokat szigmoid dózisfüggő görbére számítógépre visszük, és a vegyület koncentrációit, amellyel 50 %-os 5a-reduktáz hatás gátlást lehet elérni (ICsq), SIGFIT programmal számítjuk ki [De Lean, A., Munson, P.J. and Rodbard, D. , American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)].

Humán használatra az (I) általános képletű vegyületet adagolhatjuk önmagában, de általában gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt, melyek megválasztása a szándékolt adagolási módtól függ, valamint a gyógyszer gyakorlattól. így például adagolhatok orálisan, tabletta formájában, amely segédanyagokat tartalmaz, mint például keményítőt vagy laktózt, vagy kapszulák formájában, vagy ovula formájában, önmagában vagy segédanyagokkal összekeverve, vagy elixír, oldat vagy szuszpenzió formájában, melyek ízesítő vagy színezőanyagokat tartalmaznak. Injektálhatok parenterálisan, például intravénásán, intramuszkuláris vagy szubkután, a parenterális adagolásnál legjobb, ha steril vizes oldatot alkalmazunk, amely más anyagokat is, például azt oldatot a vérrel izotóniássá tevő sókat vagy glükózt is tartalmazhat.

Orális és parenterális adagolásra humán pacienseknél a napi i dózis szintje az (I) általános képletú vegyületnél 0,01 - 25 mg/kg között változhat, egyszeri vagy osztott dózisban, és előnyösen 0,1 - 10 mg/kg, kivéve a humán prosztata adenokarcinoma kezelését, ahol maximum 20 mg/kg dózisokat lehet használni. így a tabletták vagy kapszulák 5 mg - 0,5 g hatóanyagot tartalmaznak önmagában vagy szükség esetén kettő vagy több dózist is tartalmazhatnak. Az orvos határozza meg azt az aktuális dózist, amely az egyedi paciensek esetében szükséges, és ez változhat a paciens korától, súlyától és reakciójától függően. A fenti dózisok átlagosak és példaszerűek, az egyéni esetekben ennél nagyobb vagy alacsonyabb dózis is elfogadható, és a találmány tárgyát képezi.

Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok kúp vagy pesszárium formájában is, vagy pedig topikálisan, lotion, oldat, krém, kenőcs és prosztaglandin formájában. Hozzátehetők például egy krémhez is, amely polietilén-glikol vagy folyékony paraffin vizes emulziójából áll, vagy pedig 1 és 10 % koncentráció mellett bevihetők egy kenőcsbe is, amely fehérviaszt vagy fehér lágy paraffin bázist tartalmaz stabilizálókkal és konzerválókkal együtt.

Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk a-antagonistával, például prazozinnal vagy doxazozinnal együtt, továbbá alkalmazhatunk még antiandrogént, például flutamidot, vagy aromatáz gátlót, például atamesztánt, különösen a jóindulató prosztata hipertrófia, azaz megnagyobbodás • · · gyógyításánál vagy profilaktikus kezelésénél.

így a találmány szerint előállítunk:

i) olyan gyógyászati készítményeket, amelyek (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóanyaggal összekeverve, ii) (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, vagy az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményt;

iii) a találmány kiterjed az (I) általános képletű vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy az azt tartalmazó készítmény alkalmazására szteroid 5a-reduktáz gátlására szolgáló gyógyszer előállításához;

iv) az (I) általános képletű vegyület alkalmazása vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy készítmény alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amellyel gyógyítólag lehet kezelni vagy megelőző kezelésnek alávetni a pacienst a következő betegségek esetén: az akne vulgáris, az alopecia (hajhullás), a faggyútúltermelés, a nőknél a nagyfokú szőrösség, a jóindulatú prosztata megnagyobbodás és a hímeknél a kopaszság, vagy humán adenokarcinoma,

v) ember kezelése szteroid 5a-reduktáz gátlására oly módon, hogy az embert hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyülettel vagy gyógyászatilag elfogadható sójával vagy ezeket tartalmazó készítménnyel kezelünk, vi) az ember gyógyászati kezelése az alábbi betegségek gyógyítására vagy megelőzésére: akne vulgáris, az alopecia (hajhullás), a faggyútúltermelés, a nőknél a nagyfokú : J

- 41 « » szőrösség, a jóindulatú prosztata megnagyobbodás és a hímeknél a kopaszság, vagy humán adenokarcinoma, oly módon, hogy az embert hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyülettel vagy gyógyászatilag elfogadható sójával vagy készítménnyel kezeljük, és vii) (III), (IV), (VIII) általános képletű intermedierek vagy bázikus sóik (XVIII), (XIX), (XX) képletű vegyület vagy bázikus sói, és (XXIII) képletű vegyület.

A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük.

1. Példa

4-[3-([2,2-Difenil-1,3-benzodioxolan-5-il]-karbonil) -indol-l-il]-butánsav

1. reakcióvázlat

2,6 g 4—[3—([2,2-difenil-1,3-benzodioxolan—5-il]-karbonil)-indol-l-il]-butánsav-etil-észter (48. példa) 10 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml metanollal készített szuszpenzióját 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük, és visszafolyató hűtő alatt 10 percig melegítjük. Az elegyet lehűtjük, vákuumban óvatosan bepároljuk, jeges fürdőn lehűtjük és 2 n vizes sósavval megsavanyítjuk. A savas fázist 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. 2,3 g halványsárga hab formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, melyet etil-acetátból átkristályosítva finom fehér tűnyalábokat kapunk, melyek 214,5-214,8 °C hőmérsékleten olvadnak.

♦ · · · ·

- 42 Elemanalízis a C32H25NO5 képletre számítva:

Számított: C	%	= 76,33,	H	% = 5,	00, N % = 2,78;
Talált: C	%	= 76,41,	H	% = 5,	06, N % = 3,01.
1H-NMR (CDCI3	) :	δ 2,20	(m,	2H) ,	2,40 (t, 2H) , 4,20	(t,	2H) ,
6,95 (d, 1H),	7	,25-7,40	(m,	11H) ,	7,55-7,62 (m, 5H),	8,40	(m,

1H) ppm.

2-47. Példa

Az alábbi (la) általános képletű vegyületeket vagy bázikus sóit állítjuk elő a megfelelő etil-észterek hidrolizálásával (49-93. példa) az 1. példában használt módszerhez hasonlóan.

• «

		• «b.	<*>		o in in - - -
		CN	o	tn	O xi o ·
··		co	co	co	- - -χ χ χ e
c				·>.	CM CM Γ- ΙΟ Η H Qi
xO		CM	CN	o	CL
’F^
CL				II	—Ε Ό TJ
(0		z	z		XXX X
rH				<-o	<H CM (Ν H
«5					O CM in
		co	cn
•P		CN	xr	x—	g g g - - - w
Φ				o	r- > co <u
rd		io	IO	U1	1 H
CL				£	Ο Ο Ο O -
XV				Q	CO CM r> CM r-. N
44			x	1	- - - - X X w
	• ·			lOH CM xf Γ- CM <H
Itt-p		•b	T3
O +J	cn	in		- - ,. - - (fi
Z	0	co ··	o		^^-.^-.^-.75 (fi --
HqJ	--P	*.		X X X X
coh	xl· H	in	§	10 10 CM H o
X	ε	Γ XÜ	c-	z	o in xj
fMmXJ	r-i		1	- . . -in o -
r> n	** (0		x	TJ Ε Ό t - - cm
U	U)	U -P	UH	— —f- CO H

								·· +	1
							•		εη
					•		CM	>,H Λ» XV
			• *b		Λ>			tP 0	m
P			CN		xf		(Ü	Φ C O	ω
Φ	* ·		00		co			-rn <Ü CM	φ		•
g	c						tn	Ό -P	X)
0	XÜ		CN		CN		0	XV Φ	φ		<*>
N	-r-i					«b	c	> >	w
•H	CL		«b		«b	fH	0	— (0			σ<
	<0		z		z	V	N	-<W> tfl	•H		σι
c	r—1					o	<Ü	Q P	tn
Φ ·	<0		«b.		*			< Ο Φ	XÜ
r-l			co		o	II	··	co υ	H		Γ-
P 2	P		CN		cn		r-. .	44 Φ	g		η
Φ ·η Φ				*»	ü	Ο H	U 1	<0
> (LH		IO		\0	''X—*	W <0	<Ü C P	P		(N
tP <0	CL						s >	axo o	XÜ		rH
Φ 44	XV				«b	o	Q -H	Η X 5
	44		Z		Z	σ» ·	1 tü	«J ΦΗ	0		• ·
P C		• ·				H C	10-p	p x: <m	P		<o
φ <ü	rn-P				rH φ	Ό <0	•Η -H	Φ		TJ
44 XJ	O -P	cn			+ Λ	-^75	Λ II P	CL		•H
XV MÜ	z	0	co	• ·	cn	r4	<0	υ p			Ό
g T~l	rH-P		X»	-in o	C4	-X (fi	iH		•H
Ρ xü	r>xH	X? r-l	xj-m C	S <0	c *	g		υ
Φ g	X	g	Γ- XÜ	>	Q <0	Z Ό	U Φ			44
•P P	HXÜ		r-<		>-P	1 H	M 3 h	O	rH	<ü
o	cn n		40	-	ö φ	x XV	CL H -		XV	Φ
< <4H	U	ω	U -P	u	gn az moh	c	P

<0 <0 Ό g ι—I XÜ Η XV Ν CM a ω

ΓΊ χ υ η

<Μ

X υ ι I 44 Η >μ'Φ <0 tT-P C φ ρ ο > 'φ >

ΓΜ η

Αζ 53. példa szerinti racém terméket használjuk kiindulási anyagként.

Az 53. példa szerinti B enantiomert használjuk kiindulási anyagként.

··

Φ •Ρ Φ Ν tP Φ •η

XI χϋ ΜΗ CM « · · ·

ω •Η

Ν

<0 C ·· + I

•

«—X

— tn

•

CM

>1 'd

<N> i(l)

<*>

Cn 0

ω

P

CM

<n

ti

a) c

O ΙΛ

•

0)

• ·

00

σϊ

•r~i ti

cm a)

z-x

E

c

X

x

ω

Ό P

'-'Λ

<*>

O

MO

CM

CM

o

MD ω

a>

N

•r~i

»

c

> x

> ω

CM

-H

a

V

x

P

o

χ-χ

ti

V

ti

z

z

N

-<*>

(0 -H

CO

c

r—1

o

ti

Q

P «

σ

0) .

ti

».

< o

<D M0

rP x

00

CM

II

• ·

00

U P

P> 5

P

CM

’S·

,ζ-χ

44

<d ε

σ\

d) -η

a)

X

X

ü

o

P

u

1 ti

CM

> a

r—(

\D

ω

ω

ti

ti c

P P

X

σ> ti

a

S

>

CUMO

0 vO

σ>

Φ 44

Ml)

x

X

o

Q

•H

p X

5

44

X

x

in ·

1

ti

ti w

P 0

..

P c

'·

CM C

10

P

Ρ Λ

P P

ΙΟ

Q) ti

in

P

K

P ti

Ό

ti

•H

•H d)

t

λ: λ

o

P

r>

M)

1 Λ

'—

Ό

n II

ρ a

•P

Ml) MO

z

0

co

• ·

Γ»

P

ti

o

p χ

Ό

E -r-ι

rd

P

«.

P

<n o

ρζ

ω

P

•H

P MO

r)

\P

rp

’í’CM c

§

ti

c

<w> ε

0

d) E

x

E

F'

M0

Q ti

Z

Ό

o dl

*

X

-P P

rd

MO

rp

-P

1

P

Pl 0

P o

rd

ti

O

n

N

K

ti

X

ö a)

X

MD

Λ P

X *.

*Φ

d)

<5 U-t

u

U)

o

P

u

—' E

P

a

X w

O P

c

P

+ σ Ε ’S·

		• X		<*	o	o	O '	X
		co		σ>	CM	MO	Ch	z-X
··		n		cn	χ	X	'XX
c		X		- o	CM	CM	ό σ	rH
MO		CM		cm cn
•o
(λ		X		- o	Z>X	z-x	— E	ω
ti		z		z	XXX'-	'X-'
í-d				II		CM	CM
ti		X		X			o	00
		m		P >o	X	X	X	in ·
P		ΓΊ		in	ÉPP -	' E
d)		X		X · ·	X—*	Xz	r>	a
rd		MO		\O z-x			1	a
04				rncM	cn	in co	X
MD		X		χ rd	lű	n	CM p	z-x, z-x
44		X		X u	X	X	X X	X X
	··			Q	rd	CM	Μ· Γ	Μ P
inp	X		Ό
O P	MO		00 —
z	0	l£>	··	co	Z~X	ZX	z-x z-x	Ό E
Γ'Ρ	X	P	X Cd	X X X X
mP		rH	> χ	10	CM	P
X	E	C' M0	t z				o in
00 M0		cd	1	X	X	X X	in cn
co n	X	ti	-X	P	E	Ε Ό	X X
O	w	U P	OH		X-z	X-z- SmZ	> co

Γ* + ω ε ιη

ΓΊ ζ-Χ

CM κ υ m

Ο

I ι λ: η >η'Φ (0 tn-P C Φ Ρ Ο > 'Φ >

Lábjegyzet:

³ Az A enantiomer az 53. példából vagy a 93. példából szerepel kiindulási anyagként.

6
—’	+J			•
		χ—χ		ε
o		X	o	CL
σ>	o	cn	o	CL
	CM
rd	«Κ	X	co
		e		X
				r-l
··	χ-χ	in	X
	X	CM	rd	T5
o	CM	X	rd	*
ω		Γ-
X	*	i	X	o
a	-P	in	ε	cm
1	'*-*·	rd
Ό		•K		co
Ό	in	Γ-	tn
—'	o		KO	X
	x.	x	x	X—
cd	CM	χκ.	r	X
£		X	1	rd
25		CM	o
1	χ—X			x
X	X			ω
H	CM	-P	Γ'	*

« · * ·

V0 •r>	• X	<#>		o - Ό	o
£L	rd		CM	x-x	χ-χ		CM
<0	m		in	X	X	r-	X
r-l	X		*	CM	rd	1	co
«J	CM		CM			o
				·.	x		X
P	X		X	P	Ό		Z-x
Φ	X		X		Xx*	C'	X
r—1				<O			rd
CL	X		X	in	in	·.
'Φ	κθ		rd	.· o	rd		X
AJ	rd		o	·.	x	X	ω
	x		X	O CM	r-	00	Sw*
O				U1
CM				2 -	X		o
X	x		x	Q —	X-X	E	o	•
•	X		X	1 X	X	vx	X	E
in ··				10 CM	CM		co	CL
O +J	X		X	u		in		CL
2 -P	•V			V.	x	CM	X
CM O	σ	• ·		£	P	X	x-x	z—x
X +J	X	P	X		XZ		X	X
Cl Ή	co	r—1	00	g*		1	tn	rd
CM E	KO	M0	ID	2 o	O	σι
X *Q		r—1		ι cn	CM	r-1	X	X
CM N	V	«J	X	X -	X	·.	E	Ό
co W υ	u	P	u	rd rd	*3·	Γ		•κ-χ

Ν g· (Μ + r- ε in o v in

IQ (Q ό e r—I vü «φ N CL (0

I

I X r-l >< Ό «5 θ' P C 0) P O > 'Φ >

i£>

r>

CM X u

I

I Λ4 <-H >, O « σ' p c <v ρ o >'<!>>

r* c NO

ex <0		o¥>	1 o	X	X		CO * xr	o·
rH	04	CO		Cn	X	P	P	Ό	X	cn
<0	κρ			χ	Ol			**-*	>	*.
		X	in	rH						co
P	Ol	Ol	CO		χ	co	in	co	X
<D			X	x		cn	CM	rH		X
rH	·».	X	o			x	X	x	X	z~X
Q.				X		CM	Ν'		in	X
Ό)			II	cn	o					rH
X		X			KP	X		X	x
	o	cn	<o	X	X			<-x	β	x
O	vű	Ol		-P	rH	X	X	X		ω
CN		X	··			N	CM	i—1		·*—*
X	<0	KO	z*x		x				o
CN			cn	rn		X	X	x	Ν'	o
—		X	rH	cn	X	£	P	T5	X	10	•
rH	X	X	u	x	Ν'				Γ	X	fi
• a a			Q	o					1		ex
in p		X	U		X	in	co	CM	o		a
O -P	d	CN	V-a	X	β^	CM	in	CO	d	χ
z o	rH ··	O				X	X		a.	Z-x.	Z-x
in P	- P	X	g	X		CM	CM	VO	r~	X	X
d ή	Ν' rH	Ν'	y	cn	o	1				O)	rH
X B	C- VÜ		z		in	in	X	X	X
d MtJ	rH		1	x	X	rH	Z-X	Z-X	z-x	χ	x
d N	- (0		X	P	rH	X	X	X	X	Ό
u ω	O P	U H		1	CM	CM	CM	CM

	• X	<K>	CO	m	in	Z-x
	10	ΙΟ	cn	o	σ>	X
• ·	in	in	x	X	X	cn
c	X	* 04	OJ	in	10	rH
NO	CN	CM O
•rn
a	X	- CM	z“x	Z«x		β
<0	X	X	X	X	X
rH		II	CN	CM	rH
<0	X	X				co
	N	Ν' Ό	X	X	X	in	•
P	d	cn	β	P	Ό	X	β
a)	X	X · ·		*—*			u,
rH	in	in —-				1	(X
a		cn	o	in	in	o
χφ	X	*» rH	CM	CM	co	cn	zx.
	X	X u	X	X	X	X	X
• ·		Q	CN	Ν'	\0	r>	rH
10 P	X	- o
O P	r-	Γ	X	X	X	X	X
X o	in ··	in	z-x	z—x	z-X	z-x	β
σ» P	- P	X	X	X	X	X	s—*
CM Ή	Ν' rH	’f 2	cn	CM	CN	CM
X β	Γ* NO	r*. S					t
Ν' NO	rH	1	x	X	X	X	cn
d N	* (0	- X	(0	P	(Λ	Ό	χ
u w	U P	U rH		»x/			00

+ rH CO + N β in —'

d rH

X

CM X υ i

X

I

I * rH >1 'Φ (0 tP P C 0) P O > 'Φ >

<0 <0 Ό β rH NO 'φ N X U)

CO σι

X

- 47 Példa X Y R R¹³ R¹⁴ m/z Analízis/¹H-NMR/HPLC sg.&fla.................................................................................................... —

10. vegy- (CH₂)3 H 468 ^C29^H25^NO5*^2H2° képlet alapján:

érték- (m+l)⁺ számított:

vonal C, 68,92, H, 4,84, N, 2,55;

• in

Of		1
		*.	o	co	X
	CO	(N	cn	rH	x—s
	C'	1	x	x	X	x
	«.	in			rH	rH
	CM	o
		x	x	x	X	χ
		CN			Ό	E
	Z		X	X		—
		II	CN	rH
	X				in	o
	o		χ	x	in
	o		4->	Ό		X
		• ·	'χ-*	*>-**		co
	in	F—
		cn	O	in	X	X
	X	rH	Φ	co
	X	u	x	*	X	X
		Q	CM		co	rH
		U
	X	X·*		x	X	x
• ·	H				e	ω
•P	X		x	x	'w'
rH	σ>	£	00	CN
'<0	ιο	2				o
rH		1	X	X	’T	\Ű
10	..	X	£	+J	X	X
+J	Ό H			r*

		c			in
<0		«0					1	X
•i—>		rn	• X		*	O	co	z—X
Ό		£X	co	in	CM	cn	rH	X	<-x
U)		<0	ο-	in	1	X	X	rH	X
6		rH	χ	X	in	c	r*		rH
5		10	(N	ΓΝ	o			X
Ή						X	X	Ό	X
P		P	χ	X	CM	z—s	z-X	-X-z	£
P	44	Φ	Z	Z		X	X
vú	M0	rM			II	CN	rH	in
C	P	cu	x	X				in	o
	rH	'Φ	o			x	X	X
>	M0	44	o	co		P	Ό		X
<0	rH		X	X	« ·	x—’	X-*		co
U)	0	O	in		z-x
	N	CM			cn	O	in		X
<0	•H	X	X	x	rH	σ'	Ű0	X	F—,
		CM	x	X	o	X	X	co	X
P	e	• · ·			Q	(N	10		rH
φ	<0	in p	X	X	U			X
44	Λ	O P	r*	CN	X—*	X	X	E	X
'Φ	'<0	Z 0	rH · ·	σ»		χ-χ	z~X		ω
e	•m	m ρ	- 4J	x	g	X	X		x_z
P	«0	CM Ή	0Ί r“í	00	2	co	CN	M·
0)	E	X E	10 MÜ	10	2			’d·	o	•
P	P	σι mű	rH		1	X	X	·.	10	E
	o	CM N	* tű	X	X	&	«Ρ		w	CU
<	<w	U W	U P	u	rH			1	Γ-	Q.

<0 z r-4 + σ> E

X

cn

z—'

CN

X

o

1 1 44 rH

>ι'Φ 10

tP P 0

Φ P 0

> 'Φ >

		rH	rσ>	o XT	o co	X
• ·		n		rH		X	X	X	z	z
c		*.		X		rH	m	KO	m	rH
M0		ΓΊ		cn
•r“>					o
£X		x		x	in	z-x		Z-X	E	E
<0		z		z	X	z	z	z		X*
rH					rH		ni	ni
lú		X		X					rH	o
		rH		co	<O	X	X	X	xf
+J		o		o		fi	E	P	X	X
a)		X		X	··		*—*		Γ	co
rH		KO		K0	χ-χ				1
cu					n	tn	rH	o	o	X
MD		X		X	rH		ni	n	ΓΊ	zx
*		X		z	u	X	X	X	X	z
	• ·				Q	rH	ni	”3·	r-	rH
in	P	X		X	U
o	-P	co				X	X	X	X	X
z	O	in	• ·			χ—x	X—	X-s	z-x	<D
in	P	X	P	X	ŰÉ	z	z	z	z
CM	KrH	rH	rH	rH		m	•<r	ni	rH
X	E	r·	MÜ		z					o
in	Mű		rH		1	X	X	X	X	KO
CX)	N	X	<u		z	E	E	P	15	X
U	cd	u	P	U rH		<✓	*xz»		n-

« ·	- 48	-	X	X
c							Z-X	XX
MO							z	z
<—>			•		x		rH	rH
Λ			<*>		ω
<0		• X			0)	X	X	X
rH		r*	CM	X	rH	4-»	Ό	CD
(0		rH	CO	(0	O	*—*	’—	X/
		X	X		N
P		cn	CM		W	O	o	O
a)				in			co	Φ
rH		X	X	kő	X	X	X	X
a		Z	z	X	«	CM	KO
Ml)				rH	>—*
λ:		X	X			X	X	X
		co	sr	*o	co	Z-x	Z—S	z-x	•
o		<*>	cn		rH	z	X	z	E
ni		X	X	• ·	X	m	CM	m	a
Z		KO		Z-X	ni				CU
M				r>		X	X	X
'—		*	X	rH	X	E	-μ	E	z-x
rH		Z	z	u	Z-X		’X-*		X
•	• ·			Q	z				rH
in	P	X	X	O	00	o	o	ni
o	P	r·	rH	X-Z		ni	co		X
z	0	in ··	KO		X		X		£
Γ-	-P	- P	X	p^	CD	ni	xT	r-
N	Ή	O rH	o	s	<u			1
z	E	r- ve	r^·	2	rH	-		o	o
KO	M0	rH		1	Ml)			n	m·
m	N	- (0	X	X	N	Z	z		X
U	in	U P	Ο H	CD	-sr	ni	r-	co

+ rH + Ε χτ rH

CÜ

rH (X

I I X rH >Η Ml) Π5 Ö> 4J C 0) Μ O > '0 >

i

I X rH >1 Ml)<0 tP -PC <υ ρo > Ml)>

(0 <0 Ό E · rH MŰ ni 4 N H Ck col » >· * ·«·· « * ···· « ·«

υ

rH £X

X ζ

- CM 2

Λ Χ-Χ

Ε χ_χ

Ό

rH (Ü

'Ζ

* CM Ζ

χ

Ε

£

X

X

X

X

j

'Φ

II

ΓΜ

CM

II

CM

rH

<χ

Λ!

X

χ

ιη

CM

μ

9.

X

ο

ο

χ

ιη

rH

<ο

χ

χ

ΙΟ

•

Φ

rH

Ο <Ο

χ

X

ιη

Ο

σ\

σ»

Ε

Ρ

X

χ

Ε

rH

Η

CM

μ

Ό

X

X

X

CM

χ

X

• ·

>—»

γ·'

Γ

CL

α

χ

*1 · ·

>—*

*—*

C0

X

X

I

£Χ

'φ

<τ

1

2

CM

m

ο

ιη

ο

X

*

η

ο

ιη

ο

X

1

\

X

X

rH

CM

(Μ

ΓΊ

,-χ.

ζ-χ

X

*· rH

σ

ΓΊ

χ-χ

X

cn

X

X

ο

χ

X

χ

X

X

<Ν

X

χ υ

X

X

X

X

rH

*

··

Q

CM

Γ

rH

rH

ω

··

Q

CM

VO

Γ-

rH

ιη

+J

X

X

Ο

ιη

μ

X

- U

ϋ)

Ο

4->

CM

Μ<

Ο

μ

ο

Ο —

X

*

χ

χ

•Η

Ζ

0

CM ··

χ-χ

^-Χ

!Λ

Ε

Ζ

0

CM

··

σ

^-χ

X—S

>~χ

w

Ν

ΓΩ

Ρ

- 4->

X

ŰÍ

X

X

X

\»ζ

γΗ

μ

χ

μ

*. CÚ

X

X

X

νΗ

CM

νΗ

σι rH

C0

ΓΊ

CM

rH

CM VH

ιη

rH

*τ S

CM

CM

CM

rH

X

Ε

ΚΟ Μΰ

\£>

2

ο

ο

X

Ε

νο

MÖ

«ο ζ

ο

<Ö

rH

I

X

X

χ

\0

C0

νϋ

rH

ι

X

X

X

Ό

c

CM

Ν

*· <0

X

X

Ü)

μ

Ό

X

X

CM

Ν

X

ItJ

- X

Ε

μ

Ε

X

<

υ

<0

U 4->

Ο Η

r-

C0

υ

Ui

U

μ

U rH

Χ-*

'χ-χ

Γ'

rH α

<β « ό ε ι—< VC ιφ Ν ίχ ω

1	*	rH
>1	κφ	(0
tr	μ	C
φ	Μ	ο
>	«φ	>

ι

I X rH >1 'φ <0 θ' μ C Φ μ Ο > 'Φ >

ιη rH ·*·*

N *x. ε •V rd

CÜ

ΓΊ au c MTJ

*Γ>				•
Ρ.				Λ»			1
Λ		•			Ο	ιη	ο
fH		τ*		C0	ΓΊ	φ	ΓΊ	<->
(0		C0		Ο	χ.	*.	*.	X
		X.		* Μ·		ΙΟ	C	rH
4-·		(Ν		ΓΊ Γ4
Φ
γΉ				* ΛΙ	ζ—χ		X	ε
£λ		ζ		ζ	χ	X	X
Ό				II	ΟΙ	04	ΓΜ
X		X.						α>
		ο		ΓΊ <Ο				η
Ο		ΓΊ			Ρ	ε	ε	*.
04		Χ.		κ · ·			****	00
χ		Μ*		ζ-χ
ΓΜ				ΓΊ	ο	ΓΜ	ιη
-'Χχχ,		*»		* Η		Μ·	σ
rH				X U			*.	X
•	··			Q	ΓΜ	10	ΙΟ	η-
Γ	Ρ			” U
Ο	Ρ	ο		ο	Η
Ζ	ο	ΓΊ	• ·	σι	ζ—χ	χ	X	ε
»—1	Ρ		Ρ	V ttj	χ	X	X	>χ/
ΓΜ	Ή	00	rH	Σ	(Ν	ΓΜ	ΓΜ
X	ε	ΙΟ	Μθ	ιο g				ο
C0 νβ		r-Ι	1	X.	X.		10
ΓΜ	Ν	•X	<0	< X	ε	Ρ	ε	V
Ο	ω	υ	Ρ	Ο Η	*—'			η-

	ω	<χ>	X X	ε
C		ΓΊ	π	1	ΓΜ		Ρ.
Μθ		X	X	ο			Ρ.
•ι—ι		ιη	ιη	r4	X	ο
CL				χ	Ρ	10	,-»
(0		X	*.	04	Ι—*	X	X
r-'1		X	Ζ				γΗ
(0				II	Ο	1
		X.			OJ	ο	•χ
Ρ		04	ιη	MD	X	ΓΜ	Ε
φ			ν			X	V-z
rd		«χ	X	• ·		Γ^
Ρι		ιη	ιη	Ζ—X			Ο
'Φ				ΓΊ	Ζ—χ	χ	ΓΊ
Αί				rd	X	ζ-χ.	χ
		X	X	ο	04	X	C0
ιη	··			Q	rd	r-H
Ο	Ρ		X	U			*
ΓΜ	Ρ	ο	οι	*—·	χ	X	ζ-Χ
Ζ	0	00 ··	γΜ		£	Τ5	X
α>	Ρ	- Ρ	χ	ρή	X-z		γΗ
ΓΜ Ή	η rH		2			γΗ
Μ	ε	t MtJ		2	ο	ο
04	ΜΤί	Γ~(		I	ιη	C0	χ
ΓΊ	Ν	- (Ü	X	Ε	χ	X	Ε
U	ω	ο ρ	Ο Η	04	10	χζ

+ co ε V

(0 (Ú ό ε r-H VO \Q) N Λ ω r-l + CM g in

I

I X r-l >ι 'Φ (Ú tp p c Φ Μ O > 'Φ >

ι

I X -Η >ι 'Φ (Ο σ> ρ c Φ Ρ Ο > 'φ >

γΗ

- 51 • in

Példa X Y R R¹³ R¹⁴ m/z Analízis/¹H-NMR/HPLC száma________________________________________________________________________________________L

18. vegy- (CH₂)₃ H -(CH₂)3CH₃ -(CH₂)₃CH₃ 436 ^C26^H29^NO5 képlet alapján:

érték- (m+l)⁺ számított:

vonal C, 71,70, H, 6,71, N, 3,22, talált:

	in	in	o	X	X
cn	co	m	t	χ-χ	y-x
σι		X	V	X	X	•
	O rH	CN	iD	in	iH	E
CN	σ>					a Q.
«.	o —		y—	β	E
2	X	ac	X		NmZ
o	II	ni	nj	o	in cn	X rH
r*	E	E	•P	X	χ	χ
					co	ω
10	r> o	in	o	1 o	X	0) r-4
		rH	ni	m		'Φ
ac	u -	x	X	X	X	N
	Q r-l	ni	«4·	Γ	fH	ω
σι	U
Γ		y-χ	y-x	<-x	ω	ω
	« X	ac	X	X
r*	§ φ 1 **		m X	i—4 x	tn in	in cn
	ac +j	E	P	Ό	*.	X
U rH	S-Z			n·	σι

	cn	<*> ni I
V	t—<	io in			o n
• ·	1—4	co	1	X	X	X		*b
c	x	X	o	i—4	ni	nq		co
Kt5	n	CN	o				in
•ΓΊ			X	x	X	X	n	X
a,	x	x	fH	z-x	E	P	X	y-X.
(0	2	2		X	x—z	'x-*		X
rd			II	ΓΊ			1	fH
<Ü	X	X			in	o	o
	n	σι		X	rH	ni	ni	K
+J	in	f*·)		U)	χ	X	X	(0
0)	X	X	··	*—*	CN	M”		>—*
rd	10	Ό	x—s
a			cn	in	x	%	X	in
xu	X	X		in	y-X,	z-x	y—X	in	•
	X	X	υ	*	X	X	X	X	E
··			Q	t—4	ΙΟ	m	rd	Γ	cu
in 4J	X	x	u						Qí
O -P	Ό	σι	'x-*
2 0	Xf ··	o		z-x	E	P	Ό		y—X
σι -P	- P	X	Pi	X	xz			X	X
ni Ή	m h	ni	£	in				in	1—4
X E	> vO		2		o	in	o
> mU	rH		1	X	cn	n		X	x
m n	*» fij	X	X	E	X	X	X	E	E
Ο (Λ	U te	U rM		rH	ni	lű

co +

E

I

I 44 H >1 'Φ fi -p c 0) P O > '0 >

σι rH • · ·

- 52 -Η N Ή r-I <0 c <

t? rH a cn rd

X <*>

··					o	in
c		in	rH			CO	χ-χ»	χ-χ.
'CQ		Γ'	in		*.	X	X	X
•m		K	X.	o	04	lO	tn	rd
(X		CM	04	o
<0
r-l			*.	CM	X—x	X—X	E	E
<ú		2	2		X	X
				II	CN	CN
P			·.				o	in
Φ		in	o	<-o		*»	M·	cn
r-l		cn	CN		E	-P		%
CL				··		*—*	r-	co
'Φ				X—X			1
X				cn	o	in	o
			·.	rd	CM	CM	cn	X-^».
cn		X	X	u				X
Cm	• ·			Q	CM	M·		04
in	-P	•b	*.	U
o	P	tH	CM	<>»/				x.
2	0	o ··	r-l		χ—X	X-*X	X—X	Ό
CM	P	- P		ρή	X	X	X	X—*
CM		IŰ rH	lű	£	n	CM	rM
X	g	Ό xflj	<ű	z				in	•
co	kO	r—1		1		•b	*		E
CM	N	* tO		X	ω	p	Ό	X	CL
u	ω	U P	u	H					CL

+ rH <“I + Η g in

I

I X r4 >ι 'Φ *C ö* -p c φ ρ o > 'Φ >

<C to •ü ε · H >fl o YP N CM cl <n

	dl»	co cn	m co	1 o o	J-
X co	M·	CN
··		σ	10		χ	χ	bb	*.	X
c		*x	X	O	CN	(N	L3	Γ-	r-l
KO		04	CN	O
•o				X	X	x	X	X	x
CL			x	(M	x-x	χ-χ	X-X	X—X	(Λ
(0		2	2		X	X	X	X
rH				II	CM	cn	04	rH
(Ü		X	X						o
		o	rH	i-O	X	x	x	X	io	•
P		co	σι		E	ω	P	Ό	X	E
Φ		«b	X	« ·	X—z		X—Z	'mZ		CL
rd		in	in	χχ.						CL
CL				cn	o	o	in	in	X
'Φ		X	X	i—I	CN	cn	r4	rM	X-X	X-X,
X		X	X	u	x	x	x	X	X	X
	··			Q	CM	CN	M*	Γ'	Γ	rH
in	P	X	X	U
o	P	co	Φ
2	0	rH ··	CM		χ—χ	χ-χ	χ-χ	X—X	E	E
	P	- P	X	ρή	X	X	X	X
CM		Μ· H	M·	£	cn	cn	CM	rH
X	E	Γ vD	r>	z					o	in
σ>	VO	rH		1	x	x	X	χ	•M·	cn
CM	N	' ®	X	X	in	w	P	•σ	X	K
u	W	U P	U H	x—z	Ib»*		X—z	r*	CO

o 'T

Cl

X u

rH

• ·	Λ»
c		X			o	o	X	X
V0		xr	n			σ·	ζ—X	z-x
•m			in		X	X	X	X
Q.		X	X	O	CM	10	r-	rH
«5		(N	(N	O
rH
<0		x	x	(N		Z—X	β	tn
		z	z		X	X	X—'	'x-*
p				II	<N	CM
Φ		X	X				o	o
rH		ID	co	^3	x	X	in	t
a		rH	o		β	P	X	X
'Φ		X	X	··			C	C
A4				z-x			1
				n	o	m	o	X
CM		x	X	rH	CM	CM	m	z~X
rH		X	X	u	X	X	x	X
u	• ·			Q	CM		r-	rH
in	P	X	X	U
O	P	m
’Z	o	in ··	10		Z—	XX	X-X	U)
rH	P	- P	X	ttj	X	X	X
CM	Ή	ΓΟ rH	r>	5¾	n	CM	rH
X	β	Ό V0	10	2				o
	'Cö	rH		1	X	X	x	10
(XJ	N	- rtj	X	X	ω	P	T5	X
u	ω	O P	U rH		—”	—*

o co ιη ο ιο η *0 σι X * * * X Μφ ιΛ Η Ν Ν Λ rH σ>

	o	χ-X	zx	X-X	Ζ—X	β
		X	X	X	X
	II	m	(M	CM	CM	ιη
•	<o	X	X	X	X	ιη	•
β		P	β	P	P	X	β
(X	•	XmZ	X-*	xz	*—*		&
Pl	Z-X					1	α
	Cl	o	o	σι	in	ο
z-x	rH	CM	CM	in	CM	CM	Ζ—X
X	u						X
rH	Q	rH	CM	CM			rH
	υ
	’x*’
U)		χ_1	X—X	χ-χ	Z-X	χ-χ	β
x^*		X	X	X	X	X
		n	CM	CM	CM	rH
tn	z						ιη
n	1	X	X	X	X	X	η
X	X	P	β	P	P	Ό	X
co	H		X—Z			χζ	C0

N £5

4· + r· e in az CJ

r-Ί

Ü cn rH

K

I	Λί	«-Η
>1	'Φ	<0
σ>	Ρ	Ρ
φ	Μ	ο
>	Ό>	>

<0 <c Ό β · H Ktl N 'CD N CM o« ω

cn

CM SC O

I

I X <-1 >h 'Φ <0 σ' p c Φ P o > 'Φ >

n CM

I

•

c V0 -r~> P,

r~ m CM

r* ÍN X ÍN

o σχ o

X ÍN ε

X CM P

X (N P

X ÍN U

8,35

0,95

O ÍN X ÍN

o 10 CM

O Ch X XO

in ÍN X

X rd E XeZ·

ο

<0

z

z

X—X

XZ

X

X

X

X

Pl

»—4

II

X

II

CM

CM

CO

CM

in

dl

<C

X

X

in

co

CN

O

m

x

co

rd

<<

r--

n

CM

CM

X

<<D

X

X

X

X

X

P

XO

X

X

X

V

co

6

P

P

15

co

X

Φ

X

X

··

i—l

CM

M*

rd

··

XmZ

*—*

X-Z-

X

rH

in

in

1

z—x

X

z

CL,

co

co

X

x

X

X

co

o

in

in

o

1

Ό)

X

X

i—<

in

<*x

z-x

z-x

s

•

f—1

X0

CO

ÍN

ÍN

X

x

Ád

X

X

u

X

X

X

X

e

υ

X

X

X

X

r4

rd

• ·

Q

i—l

CM

CM

rd

a

Q

rd

CM

V

Γ

rd

\

in

+J

X

X

U

o

CL,

U

(0

O

P

M*

r>

Xz»

x

X

X

xo

*<-**

X

X

X

X

X

•H

X

o

o ··

z-x

s

P

•ú

X

4—X.

z—S

Z—X

z—x

Z—X

E

N

rd

P

- -p

X

oá

X

Xz

vz

Γ-

X

ŰZ

X

X

X

X

·*-*

Ή

CO

Γ** f—1

vn

5*

co

1

rd

Se

co

CM

CM

rd

rd

x

ε

Γ' M0

C'

2

o

o

o

in

z

00

<0

in

«0

rd

i

X

CM

IO

σχ

CM

X

1

X

X

X

X

in

c

CO

N

- Λ

X

X

P

X

X

*

X

e

X

P

s

e

•Ö

X

u

ω

U P

U H

s—

ÍN

ÍN

r~-

rd

x^*

X-Z

X—>

r*·

1	*	r-1
	'Φ	<0
ö>	-P	c
<u	P	0
>	'Q>	>

c κθ

-r-i o, <0		in	1 in
*b	o
rM	in	co		(N	CN	CM	χ—X
<0	CM	co				V	X
	X	b.	o	(N	-<r		rM
P	rn	CN	rM
Φ

	rM		* rM	χ^^ χ“^ ζ·“·χ	ιη
u	&		z	z		X	X	X
P)	'Φ				II	cn	CM	rH
&				A.					ο
X			lO	tn	<o	*.	*.	κ	ΙΟ ·
	o		in	r-		ιη	Ρ	Ό	» e
a	CN				··		>—*	χ-χ	Γ' 0,
£	X		lű		Λ				0,
z	CM				ο	ο	ο	ο	*»
1			V.		rH	ΙΟ	χΤ	00	χ—χ Ζ-*Χ
X	rM		X	X	υ			X	X X
rH	•	··			Q	rM	CM	Ό	ΙΓ> <-Η
	in	P	*>	K	U
in	o	P	m	rd	Χχ-Ζ				Β 8
•H	X	O	> ··			χ—χ	χ—χ	ζ—X
N	Γ»	P	- P		tí	X	X	X	Μ-/
iH	CM		<Tl H	σι	£	σ	CM	CM
rM	X	s	IŰ MG	10	ζ				ιη ιη
<c	in	MG	rM		1	«X		«.	χ» χτ
c	CN	NJ	- (0		X	ιη	8	Ρ»	κ,
<	u	10	υ p>	υ η				> C0

				Λ>
						ο	*>.			ο
		rM		00		10	χ-χ	χ—X		ΙΟ	•
··		00		10		*	X	X		X	ε
c		«.		X	ο	rM	φ	ΓΝ			α
ΜΤ5		CN		CM	σ				Ο		α
•ο						X	•b	*	xr	X
		χ		κ	ο	χ-χ.	ε	Ρ	X	χ-χ	χ-Κ
<0		ζ		ζ		X				X	X
rM					II	cn			1	CM	rM
<0		*					ο	ιη	ο
		C0		00	Ό	*	xt	(Ν	CN	X	Η
Ρ>		CN		rM		Ρ	*.	κ	χ	Ό	Β
φ		*»			• ·		CM	χτ	η-	»Χ-Ζ	Sw*
r—(		*£>		10	χ—χ		1
ίλ					cn	ιη	C0		X	ιη	ιη
ιφ				κ	Η	ο	Η	z-s	χ-χ	«τ	xf
X		X		X	ο	*.	*	X	X	X
	··				Q	rM	CM	(Ν	rH		C0
ιη	Ρ>				υ
Ο	Ρ	cn		ιη	**—*
ζ	0	co	··	σι		χ—χ	χ-χ	Ρ	ιη	χ-χ
γΗ	Ρ	Η	Ρ		g	X	X	V-*	*χχζ	X	X
η	'Η	X*	Η	xr		η	CM			Γ*	ιΗ
X	ε	Γ»	Μθ		ζ			ο	ιη
rM	Μθ		γΗ		1			ΙΟ	C0	X
m	Ν	χ	<G		X	Ρ	ε	X	X	ε	10
υ	ιη	υ	Ρ	υ η			CM	10		Μχ»

xT + cn e m co σ xr xT rM tó

Π rM a co co X o u

i co co

CM X υ

I

I X rH >x 'Φ «5 Ö> P C Φ Ρ O > '<D >

<0 <0 Ό e rH l«J 'Φ n> a· ω lű CM

I

I H >1 'Φ <U Cn P c φ ρ o > 'Φ >

r» CM x

- 56 <Η> <Μ>

··

ω

ιη

X

X

X

C0

ιη

ο

«X

X.

*

C

*4*

γω

00

ζ—χ

Ζ—χ

Γ

ΓΩ

ΓΜ

σ'

ζ-χ

ζ~χ

'φ

σι

VŰ

ζ

ζ

··

σ'

Φ

χ

X

Ζ

Ζ

•γω

χ>

ο

ΓΜ

Γ-

ΓΜ

α

X

X

ο

ΓΜ

^0

ιη

»-Η

α

ΓΜ

CM

ο

<φ

ΓΜ

ΓΜ

ο

φ

•γω

t—<

χ>

CM

ε

Ό

α,

ΓΜ

ζ-χ.

ζ-χ

ζ-χ

ε

ιη

ο

φ

ζ

ζ

ζ

ζ

φ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

<-*

μι

II

ΓΜ

ηι

r4

II

ΓΜ

ΓΩ

r4

α

4J

ιη

νο

Φ

ο

ιη

ζ

Φ

Μ3

Τ'

*-ο

X.

X.

ττ

IŰ

•

XJ·

ΓΩ

LC

X

X

X

ιη

•

γ4

ΙΟ

ιη

e

Ρ

X

ε

Ρ

ΓΩ

ΓΩ

ε

ΙΛ

Ό

•χ

ε

«

Οι

<0.

• ·

·<-*

Γ-

Γ

α

φ

χ

··

>χΖ

*—*

Τ'

Οι

S

'φ

ζ—X

1

£Χ

γ4

ιη

ιη

ζ-χ

I

CL

ζ

X

ΓΩ

ο

ιη

ο

Λ

(Ω

ο

Ο

ιη

ο

κ

1

r4

ΓΜ

ΓΜ

γω

Ζ“Χ.

ζ-χ.

«φ

χ

r4

ΓΜ

00

C0

ΓΩ

ζ->

Ζ>^χ

Ζ

γ-4

ζ

ζ

CJ

«χ

*

ζ

ζ

ζ

ζ

U

X

X

X

ζ

Ζ

r4

υ

··

Q

CM

<u·

Τ'

ι-Η

γ4

• ·

α

ΓΜ

ΓΩ

Φ

ΓΜ

Η

ιη

Ρ

χ>

υ

Ό

4->

X

υ

φ

ο

Ρ

γω

00

*—*·

Ο

4J

ΓΜ

ο

*-*

•Η

ζ

ο

r4

• ·

ζ—χ

Ζ—X,

ζ—χ

(Λ

ε

ζ

Ο

ΓΩ ··

ο

ζ—X

Ζ-Χ

ζ-χ

ζ-χ.

Ό

ε

Ν

ΓΜ

•Ρ

*.

Ρ

•χ

ζ

ζ

ζ

ιη

-Ρ

- Ρ

X

ŰÍ

ζ

Ζ

ζ

ζ

*-*

Ή

ΓΜ

Ή

C0

r4

co

S

Γ»

ΓΜ

γ4

ΓΜ

Ή

γ4 γ4

r4

§5

η

ΓΜ

ΓΜ

ηι

ι-4

ζ

e

ΚΟ

'Φ

\D

2

ιη

ο

Ζ

ε

Γ- 'Φ

2

ο

ο

φ

'Φ

«-4

1

X.

X.

•χ

ιη

00

Μ0

r4

I

χ

X

X

•χ

ιη

Μ·

C

ΓΜ

Ν

*.

Φ

Ζ

φ

Ρ

Τ5

ΓΜ

Ν

- Π5

ζ

(0

Ρ

Ρ

Ό

<

υ

ω

υ

Ρ

u

Η

Ζ

Γ

00

U

V)

υ ρ

U

Η

»

νο + > ε —

	+
η	«Η +
Τ'	£
φ·

c—>

Ο

Π r—< cc,

η

ΓΜ

Ζ υ

I

I X Ή >< 'Φ Φ εη 4-· c Φ *4 ο > 'Φ >

I

I Μ >Λ 'φ θ' -Ρ Φ Μ > 'φ (0 C ο >

<ο <ο Ό β f-Η 'Φ νφ Ν cu ω ♦

CN σ» CM

“Η

Ν Ή rH <0 C <

C

M0

*

-rí

•

Z-x

CL

cK>

X

<0

X

X

X

CN

X

r-<

o

CN

z-x

z-x

Z-X

•

<0

σι

00

X

X

X

X

g

X

X

in

CN

(N

P

rH

a

P

CN

CN

σ

o

a

Φ

X

x

x

χ

KO

rH

X

X

o

g

P

in

(0

X

Z»x

£L

z

z

CN

X

Ml)

II

X

rH

Λ!

X

X

o

o

in

CN

X

o

rH

C'

«r

N·

o

z—%.

X

O

KO

CO

X

g

CM

X

χ

··

rH

CN

m

z—X.

Γ

co

Χ-ιz

X

in

in

1

X

CN

ΓΊ

o

x

x

CN

X

X

o

*Χ^

X

X

rH

KO

z-x

Z-X

Z-x

g

rH

X

X

u

X

X

X

X

X

’

x

•

• ·

Q

rH

ÍN

CN

ω

rH

co

in

P

X

%

U

φ

o

o

-P

o

σ

’X**

X

x

x

rH

χ

in

X

z

o

00

• ·

CN

z-X

g

P

'Φ

•ö

X

io

-P

X

•P

X

cá

X

ΚχΖ·

N

X

CN

Ή

CN

rH

CO

n

(0

1

rH

X

g

t'-

M0

z

in

CO

o

in

σι

M0

rH

1

X

CN

KO

X

<n

CN

χ

CN

N

X

<0

X

X

P

x

X

(0

X

x

(0

U

10

o

P

U η

CN

CN

KO

Γ

ο + Γ- g •Kt

I

I 4 Ή >ι 'Φ <0 tp -Ρ c Φ P O > 'Φ >

<0 Ό g · Η M0 O κφ N Cl 0« <0

• · c	- 57 -
M0
|—|				•						X
CL				Λ»					1	Z-x
<0		X					X		in	X
rH		\0		Γ-			z—X		CM	rH
(0		co		ιη	1		X		X
		X		X	o		rH		r*
P		CN		CN	σι	rH		in		(0
Φ					X	in	X	CN	X
rH		X			rH	X	g	X	z-x
CL		z		Z		CN	X—·		X	o
Ml)					II	|			fH	KO
Λί		X				o	KO	X
		in		co	<o	rH	10	s	X	Γ-	•
O		in		KO		X	V	X	Ό		g
CN		X		X	··	CN	CM	rH	>—-		CL
X		in		in	z-x		1				a
CN					cn	X	o	X	in	X
x.		X		X	rH	z-X	Ό	ε	co	o	Z—X
rH		X		X	u	X	X		X	rM	X
•	·>				a	rH	CM		U)		rH
in	P	X		X	u			CN		X
o	P	in		in	**-*	X	X	N·	X	g	X
z	0	·>*	• ·	KO		e	z-x	X	z-x		£
>	P	X	P	X	űí		X	co	X
CN	iH	r>	H	r>	J5		co	|	CN	o
X	g	Γ	VtJ	r-	Z	in		co		-=τ	co
o	M0		rH		1	o		co	X	*	Cl
m	N	X	«5	K	X	X	g	X	4J
υ	(0	υ	P	U H	CM		co		1	co

Η + CO g XJ. >_

CM X U

I

I Λί H >M 'Φ (0 tp p c φ p o > 'Φ >

c vb

T“\ d	• <w>	in
10	*.			X.	CO	V	9
*—4	CM	VO		99		99	99
<0	in	M·		X	r4	X	X
			in	10	1	co	CM
-P	CM	CM	σ'		o
Φ			*	*.	r-		*.
r-4	*.		o		*.	g	P
ex	2	&			r-1	X—*	99
'Φ			II
tó		9		o		in	CO
	r-H	CM	*o	ΓΊ		CM	in
o		CO		*	X	X
ÍN			··	r4	CM	CM	ÍN
X	kD	kD		1		1
ÍN			π	o		o
			r—í	r-4	5.	r-4	99,
r-í	X	se	u	*			X
• · ·			Q	i—4		CM	CM
in p			U		o
O -P	in	rd		K			*.
2 0	co ·♦	kD		99		99	P
Γ -P	- -P		X	X	rU	X	x-z
Μ Ή	in <—ι	in		n	1	M·
X g	r- 'íű	Γ	X		o		o
in m0	r—l		1		i£>	*>	Φ
CO N	- fO		X	P	».	g
ο ω	O 4-»	U H		rH	>99	CM

- 58 o —

	•	o	o>	X		•
X	g	co		r-4		g
H	(X	*.	K0	r-4		ex
CO	ex	ÍN			o	ex
- in			«X		Γ
b -	99	II	9-*»	g	»	9-9
i-' r*	X		X	X»/	r-	X
	rH	<o	N			rH
o -				o
co	K.	··	K	Φ	9-9	*»
- X	E		P		X	g
i£> <h		o	X·»	r-	M*	*·—*
		w		1
V	co	X	in	o		in
	rj	Q		co	g	cn
X ι-		1			1—*	K
ÍN	co	Φ	<φ	r-~		co
ÍN		b			σ
' XT	K		K		m
P -			>->	99		x-s.
	X		X	X		X
1	r-4	A	CM	rH	1	rM
in co		2			o
ÍN H	K	1	«.		in	·»
*»	w	X	P	TJ		ω
Γ-		i-4	</	*—*	Γ

CB + CO g

1—4

X

n rd a

ι

I tó r-l >, '<!> <0 tn P C φ ρ o > ό >

<0 (0 b g «-< M0 o N cu ω

CM n

ÍN <N X u

I tó <-1 >ι Ό) b θ' 4-> C Φ Μ O > 'Φ >

*

			<*ο
		X			ο	ιη
		rH	»Η		Μ-	σι	X
··		Γ-			X	X	ο
C		X		Ο	CN	\£>	r—1
MTJ		(Ν	(Μ	r*				ο
•η				χ	χ	χ	·.	'ΐ
Λ		χ	χ	γΗ	ζ—	Ζ—Χ	£
<0		Ζ	ζ		ζ	X		00
r-1				II	(Μ	(Ν
«5		χ	X				ιη	«.
		ιη	ν£>	<ο	χ	χ
4->		rH	<Ν		ε	μ	X	X
Φ		χ	χ	• ·	**-*	X—'’		ΙΟ
rH		ιη	ιη	Ζ—Χ			1
a				η	ο	ο	ο	X
'Φ		χ	χ	γΗ	σ*	(Ν	η	£	•
χ		X	χ	U	χ	X			ε
	··			Q	γΗ		>
ιη	•Μ	χ	X	U				ο	Λ
ο	μ	(Ώ	00	Χ-Χ	χ	X	X	Γ
ζ	ο	Γ* ··	ιη		ζ—X	ζ-χ	ζ—«χ		ζ—χ
	μ	* -Ρ	χ	Űd	X	X	X	>	X
ΟΙ	ή	ΚΟ ι-Η	Φ		(Μ	CN	γΗ	1	rH
χ	ε	Γ- νύ		2				ο
η	'«j	<“Η		I	X	X	χ	Φ	χ
η	Ν	* <ϋ		Ζ	ε	ρ	'Ö	X	ε
Ο	ιη	Ο Ρ	Ο Η	X—*			Γ	Χ—'

		<Ν>		|
	X		Ο	ιη	X		X
	γΗ	ιη	Ο	θ'	ζ—χ		Ζ-Χ
··	Γ*	ιο	X	X	X	1	X
C	X	χ ιη		ΚΟ	γ*Η	η	tH
	OJ	<Ν «Η				,4·
•ο
α	X	X CQ	χ-χ	ζ-Χ	ιη		ιη
Λ	X	2	X	X	Χ-ζ*		*-*
rH		II	OJ	(Ν		X
«J	X	X			Ο	Ζ—Χ	ο
	φ	φ ’C	X	X	σι	X	00	•
μ	<Ν	Ο	μ	μ	X	ο	X	ε
Φ	X	X · ·	χ—-		10	γΜ		α
pH	ιη	ιη —						£λ
Λ		ΓΠ	ο	ιη	X	X	X
'Φ	X	* rH	<η	04	X—X	ε	Ζ—χ	Ζ-χ
*	X	χ υ	X	X	X		X	X
··		Q	CN		(Μ		η	rH
ιη μ	X	- Ο				ο
ο μ	00	θ' *—	X	X	X	•Π·	X	X
ζ 0	ιη ··	φ	Ζ—Χ	ζ—χ	ε	X	ε	ε
> μ	- μ	χ cd	X	X	*·—'	θ'	X*»
01 Ή	k0 pH	10 Σ	04	η		1
χ ε	θ' νϋ	θ' Ζ			(Ν	ο	ο	ιη
η νθ	rH	1	X	X	00	(Μ	ιη	ΓΩ
(Π Ν	*	- X	ε	ιη	X	X	X	X
U Ö)	U μ	U Η			10	0«	0«	ω

Ν ε^-

Oá se

<0 ns ο ε · ι—< st*

Ό) ν r> 0« ΙΛ • · · · · * · • « · · · · ♦

- 60 Μ· rd

Pí

<*»

s.

in

co

o

in

o

·.

•b

m

co

σι

cn

o

r*

rH

z-X

z-s.

• «

r~

co

X

X

c

»s

- o

r-4

CM

io

r~

ΓΊ

rH

NO

CM

cm σι

•ΓΛ

(X

- o

z—S

z—s

z*>

z—s

ε

(Λ

<0

X

X

X

X

X

X

X

NX

*—’

rH

II

r4

CN

CM

CN

rH

«3

*.

o

in

o

O <o

•

P

in

g

Ό

P

in

K

X

ε

Φ

·»

* » ·

\«z

*

·*—*

Τ'

Γ

ex

rH

10

10 —

1

ex

ex

CO

CN

o

CN

(N

CN

o

K

o

- r-l

CO

CM

CM

CO

CM

>—S.

Z—S

X

X

x υ

X

X

• ·

Q

rH

CM

CM

10

CM

rH

in

P

- U

o

P

CM

X

O

t-H

• ·

z-s

Z—>S

z—S

Z—S

z—s

Z—s

Ό

ε

r>

P

P

X

X

X

X

X

X

cn

1H

in

r~H

Ί· s

10

m

CN

CN

CN

CN

X

β

r*

«0

Γ-* z

in

o

CN

n0

rH

1

N·

>*

cn

N

tO

- X

*Ö

ω

P

U)

w

15

*»

υ

m

u

P

U H

>sx·

S«x

Γ-

co

ι

			<Λ°				1
		·.			m	o	m
		01	r-		o	co	CM	Z-s	z—s
·'		cn	o		*.	S	w	X	X
c		s	«s	o	rr	10	C-	CM	H
NO		CN	CM	CM
•r>
ex			*»	CM	z-s	z—s	z-s	15	ε
<0		X	X		X	X	X		s-z-
rd				II	CM	CM	T-1
(0		s.	s.					in	o
		o	ΓΊ	<-o		K	K
P		cn	σι		P	P	w
Q)			·>	• ·	*sz*	%·χ>	*—·	r-	co
rH			cn	Z—S
ex				ΓΊ	in	in	o
Nü				rH	(O	CN	01	Z—	z—s
X		X	X	u	V		K	X	X
	• ·			Q	CM	Ν'	10	σ	rH
in	P		*.	U
O	P	co	10	N—*	*		K	·»
X	0	in ··	ΓΊ		Z—%	Z-s	Z—S	ε	<0
in	P	- P		o<	X	X	X
CN	1H	t** rH	r-		CN	CN	CN
X	ε	io vO	o	X				ο	o
D	NO	r-H		1	V		X	’sr	co
(*)	N	- (0		X	ε	(0	10		*
u	ω	U P	u	rH	Nx	NX	sx	Γ*

CN + έ in ίο + co ε in

co

CN

X u

M (N X u

<0 es Ό e · r-l NO 10 NI) N co tX <0 co

MŰ		X			X	X	X	X		o
•ΓΊ		CN	Ό		Z-x	z-x	z-x	z—x		m
a			CM		X	X	X	X		X
<0		X	X	O	CM	cn	CM	rd		co
rd		CM	CM	σι					in
rtj									N·	X
		X	X	o	E	ω	P	T5	X	z-x
P		z	z			*-*·		xz	Γ	X
Φ				II					1	rd
rd		X	X		in	o	CM	in
a		rd	cn	«Ο	lű	m	in	co	CM	X
'Φ		rd								w
		X	X	··	rd	CM	CM	MS	Γ
		MS	in	Z-x	|
o				cn	o	X	X	X	X	o
CN		X	X	f—4	in	Z-X	z—X	z-X.	z—x	in	•
X		X	X	u	X	X	X	X	X	X	E
•	··			Q	rd	cn	CN	CN	Ν'	r-	a
in	+J	X	X	O							a
o	P	in	o	*—*
z	o	co ··	o		z—s	-P	P	P	Ό	z—x	Z-x
cn	P	- -P	X		X			xz		X	X
cn	Ή	>-l	in	5g	cn					σι	rd
X	e	r- '<0	t	2		in	CN	o	in
US mű	rd		|	X	rd	cn	CM	rd	X	X
cn	N	- (0	X	X	•P	X	X	X	X	E	E
O	w	U -P	U H		CN	CN			X-z

c	- 61 -
KO
Ό
a			•
(0								X
rd		X			co	rd	o	Z-x
(0		t	rd		in	σ>	CM	X
		>«·	cn		*	X	X	o
P		X	x	in	CN	MS	C·	rd
0)		CM	CM	rd
rd									•
CL		X	*	CM	z-x.	<—X	z-x	e	e
MU		z	z		X	X	X		a
*				II	CM	CM	rd	in	a
o		\O	i£>	*o	X	X	X		Ζ—X
CM		rd	VD		P	P	P	X	X
ac		x	χ	• ·	*—*	>—*	X-*	r*
		in		Ζ-χ				1
in				cn	o	o	Ch	co	X
X		X	x	rd	in	CM	o	CM	6
rd		ac	ac	υ	X	X	X	X
•	··			Q	CM	’T		c^
«	P	X	X	o					in
Z	P	vo	cn	**-*	x	X	X	X	lű
in	0	σι ··	M·		z-x	Ζ—K	7—,	z-x	X
O	P	- -P	X	οή	X	X	X	X
z	iH	Oh rM	Ch	ε	CM	cn	rd	rd	l
<0	e	ς£> MŰ	10	ζ					tn
CM MŰ	rd		1	X	X	X	X	in
X	N	- rt	X	χ	E	w	Ό	p	X
n	W	U P	U H	X-z·	X-r
m
o

Nátriumsóként izoláltuk

- 62 ···* <#>

				Μ·
	. ·		r*	ιη
	C		X	X
4	Μ0		<Ν	ΓΜ
	•ΓΛ
	a		X	V
υ	10		2	Ζ
Ρ)	ι-Η
• d	<0		·.	X
X			Ο	ΙΟ
	+J		ιη	Ό
	Φ			X
	r-d		ΙΟ	<Ο
ζ	a
|	ο			X
X	χ.		X	X
Γ“ί		··
	ιη	+J	X	X
w	Ο	•Ρ	ΓΜ	ιη
•Η	2	ο	τ—1 ··	Γ»
Ν	η	-Ρ	- Ρ	X
ΜΗ	Γ>	Ή	in <—ι	V
γ-1	X	ε	Γ' Μ0	Γ'
<0	ΓΜ	Μ0	r~M
C	η	Ν	- <0	X
<	Ο	ιη	Ο Ρ	υ

Η (Ν > > > >

Ο rl ΙΠ Η ζ-χ .....X σ> ΓΜ ΓΜ ΓΜ Ό > ΙΛ 00

ο	ζ—χ X	Λ ζ-χ ζ-χ ζ-χ Ε
X	X	X	X	X—'
II	rd	CM	ΓΜ	ΓΜ	rd	rd
<ο						XJ ·
	ε	ε	Ό	ε	Ρ	- ε
• ·	X—*	XwZ	Χ-*	X—·”	χ-^	r> a
ζ-χ						ι a
η	ιη	ιη	ιη	ο	ιη	ο
γ-4	00	ο		(Ν	ο	ΓΜ
ο						' X
Q	rd	Ο)	ΓΜ	V		η· γμ
Ο
			___			TJ
ρά	X	X	X	X	X	X —
S	10	η	CM	η	rd	CM
						Ο
1						- ιη
X	Ό	</)	ε	0)	<0	Ό -
rd	Χ-ζ·	χζ	X—'	Χ-ζ»	Χζ»

··	ο¥>
C		X			Γ*	ο	m	X	X
Μ0		00	ΓΜ		CN	ΙΟ	σι	ζ-χ	ζ-χ
•γο		ΓΜ	ΓΜ		X	X	X	X	X
a		X	X	Ο	CN	ΓΜ	ΙΟ	rd	rd
(0		CM	ΓΜ	ο
rd
<0		X	X	γΗ	Z-S	ζ-χ	ζ—X	U)	ιη
		ζ	ζ		X	X	X	X—'
•Ρ				II	(Ν	(Ν	ΓΜ
Φ		X	X					co	co
rd		Ό	ΓΜ		X	X	X	V	Γ ·
a		Γ	ιη		ε	Ρ	Ρ	X	- ε
mi		X	X	• ·	X—*	X—*	X—*	η·	> α
				ζ-χ				ι	a
				ΓΊ	ο	ΓΊ	ο	ο	X
ιη		X	χ	rd	r*	V	C0	CM	Ζ—X Ζ—X
Ο		X	X	υ	X	X	X	X	X X
ΓΜ	··			Q	rd	ΓΜ	V	Γ*	rd rd
ιΗ	Ρ	X	X	υ
υ	Ρ	rd		X-'
Ζ	0	· ·	CM		Ζ-Χ	Ζ—X	ζ-χ	ζ-χ	ω ε
σι	Ρ	- Ρ	X	ρέ	X	X	X	X
ΓΜ	Ή	00 Η	co		Γ)	ΓΜ	ΓΜ	rd
X	ε	10 Μ0	KO	ζ					Ο Ο
ιη μο	rd		1	X	X	X	X	ΙΟ V
η	Ν	* (Ü	X	X	•Ρ	ε	Ρ	Ό	X X
Ο	ιη	υ ρ	Ο Η					Γ' C0

η

ΓΜ X Ο

I

1	Λ!	<—<
	'Φ	<0
	Ρ	C
φ	Ρ	ο
>	ιφ	>

ι

I X -Η >ί 'Φ <0 Ö·» -Ρ c φ ρ ο > 'φ >

<β «0 ό e · Η Μβ Ο Ό) Ν Μ Ρ. ω

			<w>				1	X	Φ
		X			00	o	o	z-x.	rH
		cn	co		cn	cn	cn	X	Ml)
• ·		Φ	<r		X	X	X	rd	N
c		X	X	CO	CM	M5	r·		in
MÜ		ni	CM	rd				X
•m				X	X	X	X	w	X
CL		X	X	CM	Z—X	XX	Z*^	*X—’	(Λ
<c		z	z		X	X	X		’x-*'
r-<				II	ID	CM	CM	CD
<0		X	X					in	o
		o	o	o	X	X	X	X	co
P		in			ω	P	TJ	Γ	X
Φ		X	X	··	x—*	x—'	'X-Z		σ
r-l		in	in					X
CL				m	in	o	o	z-x	X
χφ		X	X	r-d	cn	CM	CM	X	z—X
A!		X	X	u	X	X	x	rd	X
	··			a	CM		r	rd	rd
in	P	X	X	υ
o	P	CM	V	X—*
z	o	00 ··	10			z—x	z>	E	E
<Λ	P	- P	X	C£	X	X	X
CM	vH	IO r-l	10	n	CM	CM	rd
X	E	C MO	r	25				rd	o
M”	Vú	r—1		1	X	X	X	in
cn	N	- iC	X	X	E	E	TS	X	X
o	(A	O P	U H			Xz»		co

c	- 63 -
vC
•ro
CL			>
IC			o¥>			X
rH		»		in	o	z-x
10		Γ	Γ»	CM	o	X
		σ	r		X	o
P		-	·.	O V		rd
Φ		CM	CM	CM
rH					X	X
£L			·.	CM	-X.	£
Ό)		z	z	X	X
X			X	II CM	rd	o
O		σ	cn		X	io	•
CM			rd	P	Ό	*	E
X		X	X	• · X—<*	X—*	>	CL
CM				z-x		1	CL
X				η o	o	o
H		X	X	r-l V	σ>	n	z-s
•		X	X	u -	·.	-	X
	··			Q ni	10		rd
□	P	X	X	U
in	P	CM	cn			X	X

Z P		P	*· pí	X	X	X
o r	10	r—1	10 Σ	CM	CM	rd
m E	10	vO	io Z			o
X MÜ		r—1	1	X	X	- v
10 N	X	«J	- X	ε	P	w -
cm in	u	P	U H	*	X-z·’	co

1	Aí	r-4
>0	Ml)	tO
IP	P	c
Φ	P	o
>	MP	>

<0 c

•f~l						1	X
cl		X			o	in	z-x
m		CM	CM		co	CM	X
rH		in	co		X	X	rH
<0		X	X	co	<*	r-
		CM	CM	CM			X
P				χ	X	X	E
Φ		X	X	CM	Z-X	X—X	'X-*
rH		z	z		z	z
cl				II	CM	rH	o
'<u		X	X				σ>
χ		rH	co	<o	X	X	X	•
			*3*		P	Ό		E
o		χ	X	··	'x-’	'—		a
CM				ζ—x			X	Ql
X				CO	O)	co	ζ-χ
•		X	X	rH	co	σ«	Z	Z«X
rH		Z	X	u	X			X
υ	• ·			Q	CM	lO	rH	rH
in	P	X	X	U
o	P	co	cn		».		X	χ
z	0	rH ··	rH				β.	E
xf	P	- -u	X	ρή	X	X
CM	iH	θ') r-(	σ\		CM	CM
X	e	K£> '(Ú	φ	2			O	o
CM	vo	rH		1	X		vo	M-
cn	N	- «J	X	z	E	P	X	·.
U	ω	U P	u H	x^»	—'	r*	CO

<#> I

	CO	<#> CM	σ» rH	co in	Xf CM	1 co rH	X
• ·				CO	X	X	X	X	H
c		X		X	in cm	CM	M*	r*
m0		CM		CM	σ				X
ΤΊ									V)
CL		X		X	o	z-X	Z«X	Z-X	*-*
(0		z		z	X	X	X	X
rH					II CM	CM	co	co	o
<0		X		X					10
		C		CO	<>					•
P		Γ'		CO	E	P	ü)	E	Γ''	E
Φ		χ		X	·· <-»*	'x-*	*x-*			(X
rH		m		in	z*x				X	CL
					Cl o	co	o	o	z-x
MP		X		X	rH IO	co	co	σ	X	z-X
A4		X		X	U '	X	X	X	rH	X
	··				Q rH	CM	co	KO	rH	rH
Ό	P	X		X	u
O	P	rH		rH	*·—* X
Z	0	rH	··	σ	Z-x	z-X	ZX	z-x	E	E
CO	P	X	P	X	X X	X	X	X	’XZ-
n	Ή	in	rH	M·		CM	CM	CM
X	E	r*	M0	C*	2				o	o
Ό	MtJ		rH		1 *	X	X	X	in
CO	N	X	(0	X	X P	E	P	P	X	X
u	</)	u	P	UH'-				t	co

•

I X r4 X 'Φ <0 t?p c φ μ o > νφ >

φ <o ό e · «—< mO \φ N ’t pH (0

I

I Aí rH X 'Φ <0 t? P c φ μ o > '0) >

in

• · ·

• ·

C

Μ0

- 65 Ο.

<0 <Ν> I υ Ρ) a. χ ω Ή

Ν ΜΗ <—< <0 C

rH

X

rH

σ>

ιη

ο

X

<0

σ>

σ>

ο

cn

CM

CM

ζχ

ζχ

ιο

Ό

X

X

X

X

X

X

4J

X

X

CN

ΓΝ

(Ν

η-

CN

rH

Φ

CN

(Ν

σ>

rH

X

X

X

ο

χ-χ

Ζ-Χ

^χ,

Ό

ε

'Φ

2

2

X

X

X

X

44

X

II

(Ν

CM

CM

rH

Ο

C0

Ο

rH

ο

<-ο

X

X

X

X

ιη

cn

CM

10

ιη

ε

ε

Ρ

Ό

X

X

X

χ

X

··

'—τ'

Χ-Ζ’

Χ«ζ·

Χ-Ζ

ί

α>

m

ιη

ιη

ζ-χ

cn

ο

ο

C0

ιη

X

X

X

X

X

r-H

Κ0

CN

ιη

σ>

ΖΧ

ο

X

X

υ

χ

X

X

X

X

X

•

• ·

Q

rH

η

ΓΜ

Ό

Γ

rH

ιη

Ρ

X

X

υ

Ο

4J

Ό

C0

2

ο

Γ'

··

σ>

Ζ-χ

Ζ-χ

ζ-χ

ζ-χ

ε

U)

σι

4->

X

Ρ

X

pd

X

X

X

X

>-*

XX

CM

νΗ

η

rH

cn

ρΡ*

cn

cn

CM

ΓΜ

X

ε

Γ-

νΰ

ζ

ΓΝ

C0

•

ΓΜ

Κ0

rH

1

X

X

X

X

ιη

ε

m

Ν

X

<0

X

X

44

(0

44

44

X

X

λ

ο

ω

υ

Ρ

U Η

Χ_ζ*

χζ

'—

Γ

ιη	co	o	m	o	X
Γ'·	cn	cn	CM	CM	rH
Ο <Η	CM	cn		F'	x
σι					ε
					X-*
ο	Z—X	Z-X	Z—%	Z-X
X	X	X	X	X	o
II ΓΜ	CM	CM	CN	rH
Ό *					co
ε	ε	P	6	Ό
• · X·**	xz	X-*	x-*	x—'	X
ζ-χ					Z—X
η ο	o	co	o	CM	X
,η ιο	CN	in		CO	o
Ο					rH
Q Η	CM	CM	cn	10
υ					X
Χ-ζ χ					ε
	ZX	Z-X	Z-X	Z—X	X-Z
X X	X	X	X	X
Ss m	CM	M·	cn	CM	o
2					Ό
X 44	ε	ε	m	P
rH *—*		X*	x-z	X-z	1

CM + * έ ιη '-τ

rH X <0 <0 Ό Β rH \φ Ν χ ω

I 44 <Η X Ό) <0 tn +j c φ ρ ο > 'Φ >

ΙΟ

Μ

cn X Ο ο <η

ι

I 44 rH X 'Φ (0 θ’+> C Φ Ρ ο > ’φ >

Γ

48. Példa

4-(3-([2,2-difenil-l,3-benzodioxolan-5-il]-karbonil) -indol-l-il]-butánsav-etilészter

2. reakcióvázlat

81,1 g 4. referencia példa szerinti 3-[(2,2-difenil-1,3-benzodioxolán-5-il)-karbonil]-indol 2-butanonnal készített szuszpenzióját 134 g vízmentes kálium-karbonáttal és 37,9 g 4-bróm-vajsav-etil-észterrel kezeljük. Az elegyet mechanikailag keverjük, és visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük. Hűtés után az elegyet leszűrjük, a szűrletet lepárolva arany szirupot kapunk, ezt 3 x 500 ml hexánnal eldörzsöljük, majd 500 ml dietil-éterrel eldörzsölve a cím szerinti terméket rózsaszín kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 84,5 g mennyiségben. Olvadáspont: 117-119 ’C.

Elemanalizis a C34H29NO5 képletre számítva:

Számított: C % = 76,82, H % = 5,50, N % = 2,63; Talált: C % = 77,00, H % = 5,43, N % = 2,66.

m/z = 523 (m+l)⁺.

¹H-NMR (dg-DMSO) : δ = 1,05 (t, 3H) , 2,00 (m, 2H) , 2,25 (t, 2H) ,

3,90 (q, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,407,60 (m, 13H), 8,00 (s, 1H), 8,20 (m, 1H) ppm.

49-52. Példa

Az alábbi (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő a megfelelő 4., 6. és 10. referencia példák szerinti lH-indol alkilezésével bróm-alkánsav-etil-észterek segítségével a 48. példa alapján.

• · ·

- 67 Példa X Y R R¹³ R¹⁴ m/z Analízis/1H-NMR/HPLC száma_________________________________________________________________________________________

49. vegy- (CH₂)2 ^H ~ Nem jellemeztük, értékvonal

				oM>					1
		X						Ο	t''
				in				CN	CM		•
• ·		in		10		X		X	X		E
c		X		X	o	Cs)			0*	in	CL
		CN		04	04		O			ΙΟ	CL
•l—l					X		cn		X	b
CL		X		X	rd	E	X		χ-χ	t''	^-x
«3				z			CN	X	X	1	x
rH					II			CM	r-l	co	r-l
<0		X		X		co	X			m
		04		co		10	χ-χ	X	X	X	X
P				co			X	σ ό		E
Φ		X		X	·	rH	CN	*—*	bx		'χ-*
r—l		in		in	X-X	1				X
CL					cn	o	X	o	tn	χ-χ	o
Ml)		X		X	rH	VO	e	r-l	σι	X	M·
14		s		K	u	X	x-z	X	%	o	X
	• ·				Q	H			10	r-l	co
in	P	X		b	O		o
O	P	bt		σ>	*—*·	X	o	X	X	X	X
2	0	o	• ·	o		χ-χ.	X	XX	χ-χ.	£	X—S,
rH	P	b	P	X	pú	X	04	X	X		X
cn	Ή		r~4	Γ	£	cn	1	04	(N		M3
K	E	Τ'	MO		Z		in			in
in	MŰ		r—l		1	X	co	X	X	•M·	X
<n	N	X		X	X	4J	X	P	P	X	£
υ	Ώ	u	P	U H		rH	X—Z	X—z

i

I X <-< >1 'Φ <0 cn p c φ ρ o > 'Φ >

o in • ·

- 68 Példa X Y R R¹³ R¹⁴ m/z Analízis/^H-NMR/HPLC :---------------------L

51. CH₂ (CH₂)₃ η - Ο₃₃Η₃₁ΝΟ5 képlet alapján:

számított:

I C, 77,04, H, 5,73, N, 2,57, talált:

oV>	o	in	- o
in z-x	KO	in
rH		rí	rH		X	X	M·
in		X	X		rH	Γ'	X
X	in	CM	*3*	ίο		1	co
CM	CM					in
	X	X	X	X	0)	in	X
X	rH	z—.	Z—x	z—x		*	z-x.
		X	X	X		Γ	X
	II	CM	CM	CM	o		rH
χ					σ>
n	^0	X	X	X		r—s	X
co		g	ω	P	kd	X	W
X	··	X-	X-*	X-*		σκ
in	z—x
	n	o	in	in		X	o
X	rH	CM	o	CM	X	£	co	•
X	u	X	X	X	CM		·.	ε
	Q	CM	TT	«3·			t	tx
X	U					o		IX
KO		X	X	X	ε		X
CM		z—x	z—x	Z—X		X	Z—X	z—x
·.	g	X	X	X		r-	X	X
	A	m	CM	CM	in	I	M·	rH
r-	2				eo	o
	1	X	X	X	X	Cl	X	X
X		-μ	μ	tr	vD	X	ε	s
U H		xz	X—'	1		X»z	****

	o X	o rH X	o σ X	o CM	X o
in CM	CM		KO		rH
X	X	X	X	X	X	•
rH	Z-X	z—x	Z—	z—x	ε	ε
	X	X	X	X		CL
II	CM	Cl	CM	rH	in	CL
<o	X	X	X	X	m·	z—x
	ε	01	P	P	X	X
			X-*	****	> 1	^3*
n	in	00	o	σ	co	X
rH	rH	in	CM	o	CM	ε
u
Q U	CM	CM		C'		in
						KD
	z—X	Z—X	z—x	Z—x	Z—x	X
Pi	X	X	X	X	X	Γ
g	n	CM	CM	rH	rH	1 in
1						in
X	P	P	σ ό	P	X
rH KD in	+ rH + £	X-z	X-*			Γ'

Cl X o cl

CM X U

I

I X H >1 '(U <0 tn P C W Μ O > 'Φ >

CM in • · ·· • · · «· • · · · · ·· • · · · · ·

53. Példa

4- [3- ([2-meti 1-2- (4-[2-metil-propilJ -fenil) -1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil) -indol-l-il]-butánsav-etil-észter

3. reakcióvázlat

3,89 g 9. referencia példa szerinti 4-izobutil-acetofenon-dimetil-ketál és 3,3 g 5. referencia példa szerinti 4-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil) -indol-l-il] -butánsav-etil-észter elegyét 100 ml toluolban szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük Dean-Stark készülékben. Az első néhány ml toluolt Dean-Stark csapdában összegyűjtjük, majd eltávolítjuk, és az elegyet lehűtjük 60 °C-ra, hozzáadunk 50 mg para-toluolszulfonsavat. Az elegyet 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és hozzáadunk 1 ml trietil-amint. Az elegyet 150 ml dietil-éterrel és 150 ml vízzel kirázzuk, és a szerves fázist elkülönítjük, 2 n vizes nátrium-hidroxid 100 ml-ével és 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist bepárolva halványbarna olajat kapunk, melyet szilikagélen gyorskromatografálunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használva. Halványsárga olaj formájában 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemanalízis a C33H35NO5 képletre számítva:

Számított: C % = 75,40, H % = 5,61, N % = 2,66; Talált: C % = 75,70, H % = 6,69, N % = 2,71.

m/z = 526 (m+l) ⁺ .

Ιη-NMR (CDCI3): S = 0,90 (d, 6H) , 1,20 (t, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) , 2,30 (t, 2H) , 2,45 (d, 2H), 4,15

ΊΟ

(q, 2H)	, 4,23	(t, 3H), 6,85	(d,	1H) , 7,20 (d,	2H) ,	7,30-7,45
(m, 5H)	, 7,50	(d, 2H), 7,60	(s,	1H), 8,40 (m,	1H)	ppm.
A	fenti	514 mg racém terméket enantiomerekké	rezolváljuk,

úgy, hogy Chiralpak AD fél-preparatív folyadékkromatográfiás oszlopon engedjük keresztül, és hexán és etanol 85:15 arányú elegyével 12 ml/perc áramlási sebességgel eluáljuk. A terméket sarzsonként rezolváljuk 40 mg termék adagonként, 3 ml eluálószert alkalmazunk (10-szer), és 38 mg terméket eluálunk 3 ml eluálószerrel három ízben.

Az először eluált frakciókat minden sarzsból egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és 231 mg egyetlen A enantiomert kapunk.

Analitikai HPLC (Chiralpak AD, védjegy) eluálószer hexán:etanol 85:15 arányú elegye, áramlási sebesség: 1 ml/perc, reakcióidő 17,06 perc (93 %).

[a]_D ²⁵ - -98,8° (c - 1,0, CH₂C1₂).

Elemanalízis a C33H35NO5	képletre számítva:
Számított: C % = 75,40,	H % = 6,71,	N	% = 2,66;
Talált: C % = 75,50,	H % = 6,97,	N	% = 2,87.
m/z = 526 (m+l)+.

1-H-NMR (CDCI3): a fenti racemáttal azonos.

Az egyes sarzsokból később eluált frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, 233 mg egyetlen B enantiomert kapunk.

Analitikai HPLC (Chiralpak AD, védjegy) eluálószer = hexán:etanol 85:15 arányú elegye, áramlási sebesség: 1 ml/perc, reakcióidő 22,69 perc (98 %).

[a]_D ²⁵ = 101,6° (c = 1,0, CH₂C1₂).

Elemanalízis a C33H35NO5 képletre számítva:

Számított: C % = 75,40, H % = 6,71, N % = 2,66; Talált: C % = 75,43, H % = 6,92, N % = 2,81.

m/z = 526 (m+l)+.

³H-NMR (CDCI3): a fenti racemáttal azonos.

54.-92. Példa

Az alábbi (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő a megfelelő katechin-származék (5, 8, 11, referencia példa) és a megfelelő dimetil-ketál vagy dimetil-acetál reagáltatásával (a megfelelő aldehidből vagy ketonból állítjuk elő a

9. referencia példa szerint), és a reakciót az 53. példa alapján hajtjuk végre.

• ·

·· ·· · · • ··

- 75 I Ο I

ιη

·.

w

o

in

m

«b

•

CM

99

9--χ

9-·te

•

99

o

CM

CM

99

X

X

X

g

X

CM

*»

X

X

ο

CM

CM

CM

rd

a

o

CM

1

CM

r-

rd

CM

ο

a

ΓΊ

o

•te

«.

*.

Ό

σχ

«b

•b

rd

99

•Ρ

σ

Ό

99

rd

£

·.

99

99

99

W

υ

X

Γ

X

rd

X

X

X

'te-*

b

II

ΓΜ

rd

II

CM

CM

rH

&

ιη

ο

ιη

κ

O

*.

o

X

«.

rd

rd

C0

<»

<-o

k£>

z—te

«b

«b

«te

k£>

•

χ~

e

*.

·»

X

e

te.

X

g

tr

Ό

g

•

η

Φ

ΙΟ

σ

• ·

rd

'te-*

*—*

Γ-

a

X

99

99

1

a

ζ

cn

ο

*.

te.

o

n

in

te.

o

o

o

1

rH

η

99

g

r-4

ε

CM

rd

co

99

^-te

X

υ

X

X

X

s_/

u

*—*

*.

X

X

Η

ο

CM

ίΝ

CM

co

Q

rd

CM

sf

10

in

rd

χ

υ

ιη

υ

o

(Λ

’te-r

te.

•φ

te.

*—*

co

*.

•Η

99

£

ω

ρ

99

99

te.

99

99

g

g

Ν

ρή

X

*—*

Γ'

X

X

X

rd

X

X

X

'te-*

<✓

ιΗ

§

ΓΊ

I

rd

X

n

«φ

CM

CM

rU

2

ο

C0

ιη

ο

z

o

o

o

<0

1

Μ*

(Π

CM

Η

«.

1

«*

te.

Φ

C

X

X»

-

ω

X

4->

g

-P

tó

X

<

rd

(Ν

m

•φ

Γ*-

r-4

rd

S-X

r*

00

Γ'' + σ g φ •φ φ +

rd + g •φ rd ίΧ

ο rd

X

X

I

1	tó	rU
>1	Ό	<0
&>	P	C
<D	P	0
>	Ό	>

<0 <0 Ό g

H Xt · ΌΝΟ cu ω| ό

X
co CM X o 1	1 tó	rU
>1	Ό	Λ
tr>	-P	c
<u	P	0
>	Ό)	>
rd kD

X

X

Ο

Ο

ιη

X

X

ζ-χ

ζ-χ

•

ΓΜ

rd

φ

Ζ-χ

Ζ—X

·.

.—.

X

X

ε

X

χ

X

X

X

ο

ω

X

ΓΜ

rd

a

ο

ΓΜ

’Τ

<0

co

ΓΜ

ΓΜ

Φ

ο

a

ΓΜ

X

Ρ

X

X

10

X

X

X

χ

X

X

rd

'Φ

.

σ

Ό

·»

rd

ζ-χ

ζ-χ

Ζ—X

β

Ό

υ

Ν

ω

χ-ζ

χ-*·

Γ

χ

X

X

X

Χ-ζ

Χ-ζ

II

ω

φ

rd

II

m

ΓΜ

ΓΜ

a

,Ρ

ο

Ο

ιη

ΓΜ

χ

<ο

X

'φ

rd

C0

χ

Ο

X

X

X

Φ

•

X

ω

Ν

X

X

Ζ

ε

ω

Ρ

Ρ

X

X

ε

X

··

χ—*

<Λ

Μ·

ιθ

ιη

V-Z

··

χ-ζ

ΧΖ

-Ζ

r*

>

a

X

ζ-χ

Ζ-χ

ι

a

Ζ

ο

Ο

X

X

X

·.

ο

ω

ιη

ο

ιη

ο

X

1

r-d

>

ω

Ζ-χ

Ζ-χ

e

rd

ο

ΓΊ

ΓΜ

η

Ζ-χ*

Ζ—χ

X

Ο

χ

X

X

X

Ο

X

χ

X

X

X

X

Ρ

Q

rd

ΓΜ

ΓΜ

C0

Q

ΓΜ

ΓΜ

Γ»

rd

rd

χ

Ο

Γ*

ιη

υ

ω

*—·*

X

rd

X

X

’S·

X

ΧΖ

X

X

X

X

X

X

•Η

ζ-χ

χ

4J

μ

X

ζ-χ

ζ-χ

Ζ-Χ

Ζ-χ

ζ-χ

ω

ε

Ν

ΰή

X

CM

V-Z

X

X

ζ

X

X

χζ

Η

£

C0

1

rd

g

ΓΊ

ΓΜ

ηι

rd

Ρ

ε

X

ιη

ιη

ιη

ζ

σ>

ο

<0

I

X

ζχ

Γ*Ί

CM

ΓΜ

X

I

X

X

X

X

ιη

Μ*

C

Μ

μ

X

X

χ

X

ω

X

Ρ

ε

Ö1

τ3

X

X

<

rd

00

ΓΜ

Ρ

χ-ζ

χζ

Χζ*

Γ*

00

1	44	ιΡ
>1	'Φ	<0
θ'	Ρ	C
Φ	Ρ	ο
>	'Φ	>

- 77 • · · · · • · «· t» ♦ ♦ 4 <♦ • 4 4 4 4 4· · · · ««4

Példa X Y R R¹³ R¹⁴ m/z Analízis/^-H-NMR/HPLC száma__________________________________________________________________________________________________________

64. vegy- (CH₂)₃ H 544 ^-H-NMR (CDC1₃): S = 1,20 érték- 'Υ²') (m+l)⁺ (t, 3H) , 2,20 (m, 2H) , 2,30 vonal V 7 \__^lJ (t, 2H) , 4,10 (q, 2H) , 4,25 (t, 2H), 6,95-7,05 (m, 4H),

E cu o a φ

X ζ—X θ' X íc e co

- o E v ω o in X Z—x r- ζ I Ή in CN «·

- ω

	0	in	in	X
	ΓΩ	(N	Φ	χ—.„
	X	X	X	X
0	(N	Ti·	Φ	rH	0
CN					Tf
t—1				E	CO
	X	X	X	X-z*
II	CN	CN	rH		X
				0	Z-x
	X	X	X	0	X
	E	σ	E	X	0
··	XX			r*	rM
Ζ—K				1
m	0	0	in	in	X
	CN	rH	Ti·	cn	E	•
0	X	X	X	X		E
Q	CN	V	Φ	Φ		Ch
O					O	a
s—'	X	X	X	X	Φ
	z—<	χ-s	z—x	X—S	X	x-x
pd	X	X	X	X		X
g	co	CN	OJ	rH	1 0	rH
1	X	X	X	X	co	X
X	μ	μ	μ	E	X	E
rH			'—’		r»	Xx

CN r-4 in +

r4 + E

X

ro

CN

X

0

1 1 44 H

>< 'Φ <C

ö> μ c

φ μ 0

> 'Φ >

in φ

		X			Ζ—X	X		•
•		ί-4	ο		X	ζ-χ		ε
	• ·	ι-Μ	Γ—(		ΓΜ	ζ		α
	C	X	X	Ο	r4	ΓΜ	Ο	ζ
	MQ	m	ιη	ΓΜ			νο
	•ι—ι			X	X	X	X	ζ-χ
	α	X	χ	γ4	ε	4J		ζ
υ	φ	ζ	Ζ		<✓	'Χ-*	1	Π*(
j	ί—ι			II			ιη
Ζ	φ	X	X		ο	ο	ΓΜ	X
ζ		φ	rH		Μ*	ΓΜ	χ	ε
χ	μ	ω	φ		X	X	Γ-	'χ-*'
ζ	Φ	X	χ	··	ΓΜ
ζ	r—<	ιη	ιη	Ζ-χ	1		X	ο
ζ	α			ΓΩ	Ο	χ	ζ-χ	Μ*
»	ιφ	X	X	r4	r4	Ζ-χ	Ζ	X
ζ		X	X	υ	X	ζ	γ4	ω
γΗ	• ·			Q	CM	ΓΜ
χ	ιη μ	X	X	υ			X	X
ΙΛ	Ο μ	ΓΩ	ο		X	X	Τ5	ζ—X
Η	Ζ ο	Μ* ..	ΓΩ		ζ-χ	σ	Ό	ζ
Ν	CM μ	* -Ρ	X	pd	ζ	*—>*	*—<*	r4
Ή	cn ή	Μ		§	η			γΗ
ι-Η	Ζ Ε	'(TJ	Γ-	Ζ		ο	Ο
Φ	Μ· MQ	r-<		I	X	r4	Φ	X
C	cn ν	* ti	X	Ζ	Ρ	X	X	ε
<	ο ω	Ο 4-)	υ η	S.Z	<3*	<0	χ—Ζ

			• Λ»	I			I
		X		ο		ιη	ο ιη	X
		ΓΜ	ιη			-+	ΓΜ ΓΜ	ζ-χ
• ·		ο	σ	X		X	X X	ζ
C		X	•X Ο	t—1	t-Η	ΓΜ	Γ-	1“1
Μΰ		ΓΩ	cm σ		σ
•ΓΩ			X	X	X	X	χ χ	X
(λ		X	- ο	ζ-χ	rH	ζ-χ	Ζ-χ ζ-χ	ω
φ		ζ	Ζ	ζ	I	ζ	ζ ζ
cM			II	ΓΩ	ο	ΓΜ	cm μ
Φ		X	X		α>			ιη
		C0	σ> ‘ο	X	X	X	X X	ιη	•
Ρ		γ4	Η	μ	<—<	ε	θ’ Ό	X	ε
φ		X	X · ·	•χ**		X—*	•x-ζ νζ	γ*	Οι
γ4			> ζ»		χ				ο<
Οι			ΓΩ	ο	Ζ-Χ	ο	ιη ο	X
'Φ		X	χ γ-4	ΓΜ	Ζ	γ4	ο >	ΖΧ	Ζ-χ
λ:		ζ	ζ ο	X	χί*	X	χ χ	ζ	ζ
	• ·		Q	γ4		CM	-+ 10	ιη	r4
ιη	Ρ	X	- Ο		χ
ο	Ρ		10 _	X	ε
ζ	0	ιη ··	CM	ζ-χ		Ζ—X	ζ-χ Ζ-χ	ε	ε
ΓΩ	Ρ	- Ρ	X Λί	ζ		ζ	ζ ζ
ω	Ή	CM ι—1	CM £	10	ο	·+	CM ΓΜ
Ζ	ε	> MtJ	Γχ ζ		ιη			ο	ο
co	'Φ	r4	1	X	X	X	X χ		ΓΩ
ΓΜ	Ν	*· (0	» ζ	μ	r4	ε	μ μ	X	χ
υ	ω	U Ρ	Ο Η		I	X.Ζ	•χ-ζ χ_ζ		C0

Ν ε σι + ’i· έ ιη χ-

ι

I X rH > 'Φ Φ θ' μ C Φ Ρ Ο > 'Φ >

X

ΓΩ

χ—X

ΓΜ

ζ

υ

1 1 X Η

>1 'Φ Φ

σ μ c

φ μ ο

> 'Φ >

Φ Ό r4 'Φ

<ο φ νο >

X

o

in

X

o

o

in

X

X

X—X

rM

Γ'

χ-χ

Z“X

CN

rM

CO

χ-χ

Ζ-χ

Ζ—X

1

X

X

X

X

X

X

χ

χ

X

X

X

o

cn

k0

in

rM

O CM

kJ

Ό

ιη

ÍN

rM

rM

in

ÍN

X

X

rM

X

X

X

X

χ

rM

in

X

Z—X

χ-χ

ε

ε

rM z-χ

X-X

X-X

ε

75

ε

υ

*—*

ÍN

X

X

X-*

X

X

X

χ-ζ

'Χ-’

Χ-ζ

II

ÍN

CM

II CO

ÍN

ÍN

cu

in

X

o

in

ο

ο

Ο

X

<o

in

χ-χ

X

X

V

cn

LQ

X

X

•<r

r*

Ν*

X

X

P

P

X

X

(0

P

P

X

X

X

PH

··

rM

in

N-Z

X-*

00

·· Ν—Z·

*—*

r*

C0

s

x—X

1

z-x

1

X

co

X

X

in

o

o

X

cn m·

in

in

ο

X

X

1

r-M

X^X

ε

CM

CM

CM

z-x

rM O

cn

ÍN

m

Z-X

ζ-χ

X

u

X

X

X

X

U '

x

X

X

X

X

rM

Q

co

CN

•^r

r-

rM

Q CM

ÍN

N·

rM

CM

Χχ

U

o

o

<0

X

cn

X

X

X

X

Ή

ε

X

X-X

X—X

χ-χ.

W

X-X

z-x

z—X

ζ-χ

ω

75

N

fi

rM

X

X

X

X—Z

PH ®

X

X

X

'Χ-*

v4

5?

í

CM

CM

rM

s n

CM

CM

rM

rM

o

o

tn

•

2

ιη

co

<0

1

CM

10

X

X

X

in

ε

1 *

X

X

χ

ιη

r-

c

X

X

X

ε

cn

75

X

λ

X P

ε

σ

75

X

X

<

rM

r-4

rM

X-z

t

a

<-l —

X—z

X-Z

X/

Γ*

ΙΟ + Τ' ε

Kf —

CO co in

CO r-4 pú >>

co ac o

co as u

I Λί H >-ι 'Φ (0 Cn P C Φ P o > ιφ >

to <a Ό β r—I MT3 · Ο N CO CU <n| Iű σι ΙΟ • V··

1 ο

Γ—

1 ιη

X

ΚΟ

χ

ζ-χ

X

ζ-χ

m

•

Ζ-χ

ιη

Ζ-χ

Ζ-χ

X

I

X

OJ

X

X

ε

X

X

X

X

m

rH

04

ΓΊ

rH

Γ'·

α

ιη

ΙΟ

04

<Ν

rH

ο

σ>

X

04

Λ

σ

ο

X

χ

X

X

σ

χ

X

X

X Γ4

χ

χ

χ

X

ο

Ζ-χ

ε

ΙΛ

X—

Τ5

χ

ζ-χ

ζ-χ

ο

ε -

ζ-χ

σ

τι

C0

ο

X

χ-*'

X-<*

χ**

η-

X

X

Χζ- OJ

X

'Χ-'

Χ-*

41

II

C0

ο

I

Μ·

rH

II

ΓΝ

X

X

ο

ιη

rH

ο

ιη

ο -

ο

ιη

ζ-χ

χ

<ο

X

04

C0

χ

οι

(Μ

X

X

<<

ΓΊ -χ

X

rH

σ

X

χ».

•Ρ

X

X

Μ*

X

X

Ό

ε

- X

Ρ

χ

X

X

··

X—

OJ

(Ν

κΟ

Γ-

X-’

··

r-4 04

<0

rH

£

ζ—X

X

Ζ-Χ

1

2

σ')

ο

X

X

Ζ-Χ

X

X

ιη

C-

Ο

ω χ

ο

X

X

X

1

rH

CN

ζ-χ

Ζ-Χ

X

Ζ-Χ

Ζ-χ

Μ·

η

rH

rH g

ΓΊ

Ζ-Χ

ζ-χ

ε

•

X

ο

χ

X

X

04

X

X

X

X

υ

χ

X

X

ε

r-4

Q

rH

04

CM

<Ν

Μ·

Γ'

C0

α

rH

04

04

α

Ο

X

υ

ιη

ο

CL

ω

χ—<

χ

X

X

Τ5

X

X

X

X

Χ-*

' ιο

X

X

X

Ό

Ή

Ζ-χ

ε

Ρ

Ό

Ρ

Ό

Ζ-Χ

ζ-χ

Ζ—X X

ζ-χ

ε

Ρ

X

ζ-Χ

Ν

ρ£

X

X—’

Χζ

Χ-*

Χ-

X

X

ρέ

X rH

X

X—·

X—*

X

νΗ

σο

ιη

rH

·£

r> 1

04

1

Η

rH

ζ

ο

C0

ο

ιη

ο

ζ

ιη

ο

ιη

ιη

Φ

1

X

Γ-

04

ΚΟ

04

(Μ

X

X

1

- ιη

X

OJ

rH

X

C

X

Ρ

ε

ιη

X

Ρ -

ε

X

χ

χ

ε

<<

rH

rH

(Ν

CM

Γ'

Χ»Ζ

rH

x- rH

04

X—ζ

Ν e^- +

rH 00 + 00 β in ο

cn rH

Ρύ

<—>

ι λ: η >η 'Φ Φ σ> ρ c <υ ρ ο > 'φ >

I

I X -t >1 'φ φ θ' Ρ C Φ Ρ ο > 'φ >

<0 •ο ε r—I 0 ·

ΟΝΟ cu υι| γο Pl C4

Z

Ui •H

N Ά r—1 RJ K

	O *0 X	l
in			CM		rH	o
σ>		o		X
X	X	CM	X	z-x	X	X
o	z-x	X	Z-X	X	Ό	co
	X	CM	X	CM	—
II	co		CM			X
		X		X	in	z—X
<o	X	z—x	X	σ	σι	X
	P	X	P		X	in
··	**X	CM	’xx		ίο	rH
z—x				o
co	O	X	O	rH	X	X
rH	CM	e.	CO	X	ZX	£	•
o	X		X		X		E
Q	rH		CM		CM		Ö4
O		o		X		o	Qt
•x—*	X	r*	X	z-X	X	KO
	Z—X	X	XX.	X	-P	·.
pej	X	rH	X	CM	X—z	t	X
g	co	O	CM		in	1 o	rH
í	X	10	X	•ü	CM	CN	X
X	P	χ	E	•ö	χ	·.	E
rH	-χ«ζ	rH		'—		t-	'x-'

- 81 -

<*>

•

X

O

X

c

o

in

0

X-X

KRJ

CO

rH

X

z

ι—ι

X

X

in

CM

rH

o

£X

CM

CM

σ<

o

X

<0

X

CM

X

z-x

X

X

rH

X

X

o

z-x

X

z-x

X

Ό

co

(0

X

z

X

CM

X

CM

—-

II

CO

CM

X

P

X

X

X

X

in

z-x

Φ

r*

Ό

X

z-x

X

σ

σι

X

rH

o

P

X

P

xz

X

cu

X

X

··

’x-'

CM

x-*

KO

rH

'Φ

in

in

Z-x

o

*

co

O

X

o

rH

X

X

X

X

rH

CM

£

CO

X

z-x

£

•

rH

X

X

u

X

X

M*

z

E

u

·.

Q

iH

CM

CN

Λ

in

•P

·.

X

U

o

X

o

(X

o

P

co

co

X

r>

X

z-x

kő

z

0

o

··

o

z-x

x-X

X

P

·.

M·

•P

X

•P

X

Z

X

rH

X

CM

Γ'

Z

co

ka

co

rH

co

}g

co

|

fM

1

A

X

E

t·

kRJ

z

o

X

in

o

l

VO

rH

f

X

KO

X

CN

CN

X

co

N

X

RJ

X

P

X

E

-

U

Ü)

u

P

U A

Xz*

rH

*xz*

«1·

’S· + r- ε in <-> a: o

r> <—i «

>·

co

CN Z o

i

I X rH >1 'Φ <Ö &> -P C Φ P O > 'Φ >

RJ RJ TJ E rH MÜ · 'φ N CN a< in n

i

I Ü rH >ι κφ Rj tr -P c φ ρ o > 'Φ >

CO

X

Példa X Y R R¹³ R¹⁴ m/z Analízis/^-H-NMR/HPLC száma_________________________________________________________________________________________

74. vegy- (CH₂)3 H CH₃ -C(CH₃)₃ 450 ¹H-NMR (CDC1₃): 5=1 érték- (m+l)⁺ (s, 9H) , 1,20 (t, 3H) vonal (s, 3H), 2,20 (m, 2H) (t, 2H), 4,10 (q, 2H)

1 in		o				X
CM	Z—x	CM	z-x	Z—x	z—x	Z—x		•
X	X	X	X	X	X	X		E
Γ	rd	in h	CM		CM	rd		a
		σι					in	a
							tn
z-X	ΙΛ	o —	E	E	σ	Ό	X	Z-X.
ac		X	Xz		*—*	X-Z	Γ	X
rd		II cn						rd
	o		in	o	o	in	X
X	10 ·	CO X	10	cn	rd	®	Z—X	X
	' E	P	X	X	X	X	X	E
x/	c~ a	·· '—Z	rH	CM		lO	Ch	Χ-»
	a	z-x
o	X	cn in	in	X	X	X	X	o
co	Z—X —-X	r—l O	in	Z-x	Z—S	z-x	E
X	X X	U '	X	X	X	X		X
vo	in rd	Q H	rH	CM	CN	CM		CO
		υ					o
X	X X	x-x X	X	X	X	X	in	X
Ζ—χ	E E	z-x	z-x	E	P	P	X	Z-X
ac		« ac	X		x-*	Xz		X
CM		S cn	cn				1	rd
	in o	z		o	o	in	o
X	Ί· n·	1	X	CM	io	CM	CM	X
P	X X	ac p	P	X	X	X	X	(0
	r- co	rd x-*''		CM	CM	M·	r*

CN in cn x o

cn X U

cn

CN x u

I

I H >Ί MU <0 t? p c Q) P 0 > '<U >

in r• ·

- 83 υ ►ο cu χ

Ν Ή ί—I <0 C <

			oV>
··		X			o	o	in	X	X
C		Γ-			CN	t—l	co	z-x	Z-x
		ο-	in		X	X	χ	X	X
•r>		X	X	o	CN		Ό	r-
te		(Ν	CN	CN
<ΰ
r—4		X	X	t—1	z-x	z-x	z-x	E
Φ		ζ	z		X	X	X
				II	co	CN	CN
44		X	X					in	CN
Φ		ο	co	<-o	X	X	X		Ό ·
r—4		ÍN	i—4		(0	44	44	X	- E
CU		X	X	··	S—z	’X-·		r·»	r- a
'φ		LD	in	Z-X				1	a
44				cn	in	o	in	in	X
		χ	X	r-4	o	m	OJ	Ol	z-x z—x
Γ“4		X	X	o	X	X	X	X	X X
υ	··			Q	Ol	CN			Ol r4
ιη	44	X	X	O
Ο	44	γ1	Ol
X	0	γΗ · ·	m		Z-x	Z-x	Z-x	zx	-ü e'
Ό	44	- 44	X		X	X	X	X	^-Z x-z
ΟΙ	Ή	σι μ	σ>	§	cn	Ol	Ol	H
X	Ε	ΙΟ '<0	lű	z					o o
σ>	χο	r—1		1	X	X	X	X	Ό V
(Ν	Ν	- <0	X	X	44	E	tr	Ό	x X
υ	w	υ 4J	u	Η					> co

>« <ο «ο Ό Ε <-4 Μβ 'φ Ν cu ω

X υ ι

I		r4
>1	'Φ	<Ú
cn	44	C
φ	P	o
>	'Φ	>

ΙΟ Γ~

	ο o in	o σι	X	X
Ol X	00	04
o	04	m		lű	in	Ol
CN
X	X	X	X	X	X	X
rH	z-x	Z-X	Z-x	z-x	E	T5
	X	X	X	X
II	m	CN	CN	tH	o	o
<o	X	X	X	X		Ό .
	(Λ	P	tr	Ό	X	- E
·	X—Z	X-Z	x-z		θ'	<o a
z-x					1	a
cn	in	o	o	in	o	X
rH	o	r»	i—(	co	m	s-* z—x
u						X X
Q	04	CN	Ί1	\£>	Γ-	rH 1—4
O
	X	*	X	X	X	X X
	Z-x	Z-x	z-x	Z-x	Z-x	ω E
pú	X	X	X	X	X
£	n	N	n	Ol	Ol
z 1						in o in
X	44	E	U)	44	Ό	X X
i—4			x_z	'—		Ό C0

οι X Ο

I

I 44 Η >ι 'Φ <0 σ> Ρ C Φ Ρ Ο > 'Φ >

Γ' θ'

•	5 1,50	X CM	X CM	X CM	X rH	E £X
	cn					o	Λ
						<0
	O ---	E	P	P	ω	X	z-x
u	X		'—	*·—	*—'		X
P)	II d						i—1
• Λ		in	CM	in	in	X
X	<-o	CM	KO	CM	o	z-x.	X
'—	P	X	χ	X	X	X	E
Dd	·· *	CN	CM			σ	**—*·
S	z—X	1
X	d o	o	X	X	X	X	o
«	rH CN	rH	Z-X	Z—s	z-x	E	’S·
X	o -	X	X	X	X	x-x	X
rH	Q rH	CM	CM	CM	rH		co
X	O					o
U)	X—* X	X	X	X	X	in	X
•H	Z-X	Z-x.	P	tr	Ό	X	Z-X
N	Dd X	X	NZ				X
vH	32	CN				1	rH
rH	X		o	o	o	o
«J	1	X	cn	rH	<y	cn	X
c	X P	P	X	X	X	X	w
<	rH	Χζ*	CM	N·	KO	Γ
N	r~ +
^X.	σι E
e

	X	X rH	X	<· co
o	rH	1			CN
CM		o	CM	X		in	X
X	X	N	>	E	X	N·	z-o
rH	E	-	X	—	-P		X
	X—'	CN	CM		'x-*	Γ'	rH
II			1	o		1
	o		rH	tn	in	o	X
<-O	rH	.—.	KO	·.	CM	CN	ω
	X	X	X	N·	X	X
• ·	CM		CM	1
z-x				co			o
cn	O	».	X	d	X	X	K0
rH	σ\	£	Z-x	-	ZX	Z-x	X	•
υ	X		X	CN	X	X		E
Q	rH		rH	d	CM	rH		Λ
U		00					x	a
X—*	X	d	X		X	X	Z—<.
	Z-x	X	β	o	Ö1	Ό	X
P<	X	CN	Nz»	X			o	X
§	d	1		rH			rH	rH
		o	KO		o	CN
	*	CN			rH	σι	X	X
X	P	X	X	E^	X		£	E
rH		CN	CN			KO
	+
	·.
	rH
O	+
rH	E

in

Ν* rH

Dd d rH

Dd

Dd X d>

CN X O

I

I rH >Ί 'Φ <C ty P c <υ ρ o > xu >

« <o Ό e rH MÖ · νφ N CO CU (0 r*

X
d CN X u 1	A4	i—1
	'Φ	(0
ty	P	c
a)	P	o
>	'Φ	>

σι r* • ·

X

o

CM

r-<

b

o

b

in

in

in

o -

kO

CM

CN

Z-b.

Z—b

r-

Z—b

o

CN

co

cn z-b

Z—b

ζ

b.

V

w

z

z

*>

z

*

«b

- z

z

ιη

Γ-

1

CM

r*

rd

O <-1

cn

10

(b CM

rd

σι

rd

CN

σ

in

«b

r-

CM

x

b

b.

b.

b.

ο

ε

χ

z-x

z-h

z-b

g

g

O —

in

*

z-b

x-b

Z-b

— Ό

g

υ

rd

CM

z

z

X

'x-*

z

'X—'

CN

z

z

z

Z

'—

Μ

II

1

CM

CN

rd

II cn

CM

CN

CM

CM

a

CN

*>

o

in

o

o

b.

o

in

ζ

cn

b

rd

«κ

K

b>

x*

XT

Ό *

o

«»

- in

Ζ

b.

P

σ

T5

b.

*.

P

b.

z

Ό

ετ

g

Ό -

*.

α

·«

rd

CM

CM

’x—*

’x—‘'

r*

co

·· ’O—'

CN

CN

'x—

'—1»*

Xb-z·

co

£

ζ—-

I

1

z—b

Ζ

cn

ο

«.

b.

o

o

o

o

b.

cn o

b.

h.

o

in

in

in ·

*

1

rd

rd

g

cn

rd

co

cn

z—b.

rd m

Z—b

g

in

rd

r-

rd z—b

Z—b

ζ

ο

z

%

b.

z

u -

z

*

b.

- z

z

Η

Q

rd

CM

CM

xf

ω

r-

rd

Q H

rd

CM

xr

10

r* n

rd

Ο

ο

U

in

W

*χ—<*

<κ

r-

b.

CM

V

*b

-Η

•b

g

,—>b

Z—b

Z—b

U)

z—b

g

Z—b.

z—b

— g

ω

Ν

ζ

rd

z

z

z

z

Xb—Z

Pí x

CM

z

z

z

Ζ χ—

»w*

ν-|

m

I

cn

CN

CN

CM

£ 10

1

CM

CM

CM

rd

rd

Ζ

ο

CM

in

«

Z

in

in

CM

o

<0

I

lű

σ

*.

x

in

g

1 *·

σ

rd

*b

*x Xf

co

C

ζ

-Ρ

b.

g

-P

-P

Ό

b>

CL

Ζ Ό

b.

P>

in

•P

in -

b

<

Γ—I

****

rd

rd

r-

CL

rd '

rd

CM

X—Z

bz (b

Γ-

+

z—b

z-b

rd

Ν

σι

+

rd +

•^Χχ.

Γ-

g

έ

g

ιη

in ·

xl* rH

cn Η cn

<0 «5 *Ö g Η Μθ XV Ν a <ο

CM

Ζ

Ο

I

I 44 Η >ί χν <ϋ εη -ρ c <ν ρ ο > χν >

ο

		χ	X	X	X	ο
•		ζ—χ	ζ-χ	ζ—X	Ζ—χ
		X	X	X	X	X
	ιη	CN	OJ	(Ν	r-4	C0
	(Ν				ιη
						X
	r-4	ε	(Λ	Ρ	ω	—X
υ		*—*	X-'	'—*	χ^ Γ-χ	X
Ρ	II					«Η
IX		ιη	(Ν	η	ιη
χ	CQ	ΓΜ	ο	CN	C0 χ—	χ
X,		X	X	X	- X	U)
α	··	(Ν			ιο σ
χ	^-χ	1
ζ	η	ο	χ	*»	X X	ο
I	rH	rH	Ζ-χ	ζ—χ	— ε	00	•
X	ο	X	X	X	χ	X	ε
r-4	Q	ΓΜ	(Ν	ΓΜ	ΓΜ	r-	Λ
	Ο				Ο		α
m	**-*	X	X	X	- >3	X
•Η			Ρ	σ’	ε -	ζ-χ	χ-χ
Ν	ρή	X		'χ*·'	Γ**	X	X
ν-4	>’	cn			1	<1·	rM
«Ή	ζ		ο	ο	ο ιη
<0	I	X	m	r-4	C0 ΓΜ	X	X
C	X	Ρ	X	χ	X X	Ό	ε
<	rH	SwX	ΓΜ	•J1	10 Γ	V/

* 0 Ρ Ρ ο Ρ Έ ω ο C ο Ν (0

0) ζ

Ν X, ε ιη + «-< ε ιΟ

* r-f >ι 'Φ Φ σ> ρ c φ μ ο > ό >

<0 <0 σ ε r-4 MÜ · Ml) Ν ΓΜ Pk <D| 00 η co *

Ρ Ρ Ο Ρ Ή (Λ Ο C ο

Ν φ

·”< < <_> ο

I ,* Η >ι 'Φ Φ σ' ρ c φ μ ο > 'φ >

co

xr rd

X <#>

		X		o	o	o			o
		o	r-l	ΓΊ	rd	cn
··		m	CO	x	x	X			X
c		x	' CO	CM	Tf	10			co
NO		CN	(N cN					in
•f—l			s	χ	x	X	*		X
CX		x	». rH	z—s	Z—b	Z—s	z—s		z—s
(0		Sí	X	IX	X	X	X	>	X
r—4			II	CM	10	CM			fH
<0		X	s					x
		M*	> ‘o	X	X	X		z—X	x
P		σ>		£	τη	P	T5	X	cn
Φ		x	*. ··		X-Z			in
ι—1		in	in —'
ex			CO	>	in	o	o	S
Ml)			- cH	rH	cn	CM	CM	£	in	•
		X	X O	x	x	x	x		X	ε
	··		Q	CM	CM		>			ex
in	P	s	- O					σι		ex
O	P	1©	M·	x	x	•b	χ	CO
X	0	CN ··	rH	Z-x	z—s	z—s	Z—s	s	z—s.	Z—s
co	P	- P	- X	K	X	X	X	Γ'	X	X
m	iH	r~ rd	r~ X	r>	CM	CM	fM	1	M·	rd
X	ε	r- no	r- X					in
10	NO	i-H	1	s	x	x	X	CN	X	X
co	N	- (0	- X	P	+J	Ü1	Ό	S	Ό	ε
U	0)	U P	υ h			x-z		r-		X—Z

ο + g in — co X <_>

a; x

1	*	r-l
>1	'Φ	C0
Ö>	P	C
Φ	P	o
>	'Φ	>

<0 (0 ό e r-l Μβ · Ml) N Γ' ex <n| co

o	o	o	z-s
M·	CM	o	X
X	X	X	o
O CM CM	V	>	rd
rH Z—s	z-s.	Z-s.	ε
X	X	X
II CN	CN	r*H	00
<-o *	X	X	in	•
ε	σ	Ό	X	ε
·· X-*		x—*		CL
z-s			1	CL
cn fH	in	O	o
r-< CN	o	σι	cn	z—s
u -	X	X	X	X
Q CN u		ιΟ	r~	rd
Z—b	z—s.	Z—s	z—X	ε
X X	X	X	X
£ co X	CN	CM	rd	o
1	X	X	X	N·
X P	P	P	ω	X
rH	x—z			co

σ\ co M· co

CN

X u

I

I X rM >ι 'Φ (0 ö> p c Φ P o > 'Φ >

co

I

- 90 • ···

υ cu χ

ι

	ο Ό	ο CM	00 ιη	ιη CM	O CM	X	X
CM	rd	CM	CM			CM	rd
σ
X	X	X	X	X	X	X	X
ο	ζ-χ.	ζ-χ	ζ-χ	,-χ	Z-x	Ό	e
	X	X	X	X	X		•—
II	cn	cn	CM	CM	rd
						o	co
	X	X	X	X	X	in	cn
	Ρ	V)	Ρ	tn	75	X	X
··	X—*	X—*	χ—	x—-’	X-«*	Γ	00
ζ—χ
cn	ο	*3·	σι	o	in	X	X
r-d	cm	Ο	cn	rd	00	Z—X	z—X
U	X	X	X	X	X	X	X
Q	rd	CM	CM		i£>	r*	rd
Ο
χ—*
	Ζ—χ	ζ—X	ζ—χ	Z-X	z—x	ε	(A
ŰÍ	X	X	X	X	X		x-^
5Ε	cn	CM	CM	CM	CM
						in	co ·
I	X	X	X	X	X	V	in β
X	Ρ	ε	ε	P	P	X	- CL
rd	X—·'	X—*	χ-	x~*	'x-'		r CL

I

	O KO	o CM	co in	O M*	o CM	O CM	Z—X X rd
o	r—<	CM	CM	cn	M*	t
σ
X	χ	χ	*	χ	X	X	β
o	z-x	Z~X	z-x	z—x	z—X	z-x	X—'
		X	X	X	X	X
II	cn	CM	M·	cn	CM	rd	o
	P	ε	ε	ω	tr 75	co
··	X—*	X-·	*—*	x—	X—*	x—*
Z—X							X
rn	o	m	co	o	o	in	z-X
r-l	CM	r	cn	cn	rd	ω	X
o							o
Q	rd	rd	CM	cn		KO	rd
U
x—*
	z—X	z—X	z-X	z-x	z—x	Z—X	ε
Pi	X	X	X	X	X	X
SE	cn	CM	CM	CM	CM	CM
ρζ							o	*
1							10	ε
X	P	ε	ε	P	P	P	X	CL
rd	x—'	x-z·	Xz	X—z	x-'	XZ	r	CL

Ν ε^-

V Μ ιη

	+
o	rH +
	ε
in

η ιΗ

X

Π

X υ

I υ

I ι α: γη >ο 'Φ Φ tT> Ρ C φ ρ ο > 'φ >

« <0 Ό ε <-< «Ο · 'φ Ν <Ρ X <al σι cn X Ο Ο η

(Ν X Ο

I

I X ΓΗ >1 'Φ <0 tn ρ C Φ ρ ο > Ό >

CM σ

X * · ·· · • ·· ·

- 91 93. Példa (-)-4-[3-([2-meti1-2-(4-metil-propil]-fenil)-1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil)-indol-l-il]-butánsav-etil-észter

4. reakcióvázlat (a) (±)-2-Metil-2-[4-(2-metil-propil)-fenil]-1,3-benzodioxoIán-5-karbonsav

2,51 g 3,4-dihidroxi-benzoesav 20 ml toluollal készített szuszpenzióját 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt Dean-Stark készülékben. 2,56 g 9. referencia példa szerinti ketált adunk hozzá 10 perc alatt, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük. Az elegyet egész éjjel hagyjuk lehűlni, majd hozzáadunk 0,065 para-toluolszulfonsavat, és a reakcióedényt desztillációs fejjel és kondenzálóval látjuk el. Az elegyet 95 °C-ra melegítjük, és a formaldehid dimetil-ketált ledesztilláljuk. 5 óra hosszat melegítjük, majd az elegyet lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet 15 ml hexánnal hígítjuk, és 30 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és 3,45 g barna olajat kapunk.

Az anyagot feloldjuk 15 ml vizes metilezett szeszben, és hozzáadunk 2,6 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidot. Az elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, és

12,5 ml hexánnal és 9 ml 2 n vizes sósavval kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, 4 ml telített sóoldattal mossuk és állni hagyjuk. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük, szárítjuk. 1,47 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 156-158 °C. iH-NMR (CDC1₃): 8 = 0,90 (d, 6H) , 1,85 (m, 1H) , 2,00 (s, 3H0,

2,48 (d, 2H) , 6,82 (d, ΙΗ) , 7,20 (d, 2H) , 7,45-7,52 (m, 3H) , 7,70 (d, 1H) ppm.

(b) (-)-2-Meti1-2-[4-(2-metil-propil)-fenil]-l,3-benzodioxolán-5-karbonxsav, (-)-α-metil-benzilamin-só karbonsav

Iga) rész szerinti vegyület 6 ml 2 %-os vizes acetonos oldatát 0,39 g L-(-)-α-metil-benzilaminnal kezeljük, és a kapott elegyet egész éjjel állni hagyjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk, 0,29 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 155-158 °C.

HPLC [Cyclobond I β-SN ciklodextrin oszlopon 0,05 mól vizes trietil-ammónium-acetát (pH 4) és acetonitril 30:70 arányú elegyével eluáljuk, 1 ml/perc áramlási sebességgel. Reakcióidő: 6,98 perc (99 %-os termelés).

l-H-NMR (CDC1₃): δ = 0,87 (d, 6H) , 1,47 (d, 3H) , 1,85 (m, 1H) , 2,00 (s, 3H) , 2,48 (d, 2H) , 4,18 (q, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 7,00 (s, széles 3H), 7,10-7,32 (m, 9H), 7,50 (d, 2H) ppm.

(c) (-)-2-Metil-2-[4-(2-metil-propil)-fenil]-l,3-benzodioxolán-5-karbonsav

0,29 g b) rész szerinti vegyületet 1 n 2 ml vizes sósavval keverünk egész éjjel, majd leszűrjük. A szilárd anyagot 1 ml 1 n vizes sósavval és 1 ml vízzel mossuk, szárítjuk, 0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]o^{25 =} -149,4° (c = 1, metanol), olvadáspont: 120-122 ’C.

HPLC [Cyclobond I β-SN ciklodextrin oszlopon 0,05 mól vizes trietil-ammónium-acetát (pH 4) és acetonitril 30:70 arányú elegyével eluáljuk, 1 ml/perc áramlási sebességgel. Reakcióidő:

6,9 perc (99 %-os termelés).

1Η) ppm.

(e) 4-[3- ([2-metil-2- (4-[2-metil-propil]-fenil) -

-1,43-benzodioxolán-5-il)-karbonil)-indol-l-il]-butánsav-etil-észter

2,88 g (d) rész szerinti vegyület, 3,9 g kálium-karbonát és 1,7 g 4-bróm-vajsav-etil-észter, valamint 25 ml 2-butanon elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Viszkózus gumiszerű anyagot kapunk, melyet szilicium-dioxidon gyorskromatográfiásan tisztítunk. Hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként. 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk tiszta gumi formájában.

A vegyület analitikailag és spektroszkópikusan azonos az

53. példa szerinti A enantiomerrel.

Az alábbi referencia példák a találmány kiindulási anyagainak előállítását illusztrálják, melyeket az előző példák során használtunk fel.

1. Referencia példa

2,2-Difenil-l,3-benzodioxolán-5-karbonsav-etil-észter

5. reakcióvázlat g 3,4-dihidro-benzoesav-etil-észter és 22,9 ml diklór-difenil-metán elegyét olajfürdőn 170 °C hőmérsékleten 10 percig melegítjük, mialatt a sósavgázt elvezetjük. A reakcióelegyet lehűtve a cím szerinti vegyületet 38 g barnássárga színű szilárd anyagot kapunk.

• · ·

2. Referencia példa

2.2- Difenil-1,3-benzodioxolán-5-karbonsav

6. reakcióvázlat g 1. referencia példa szerinti vegyület 239 ml tetrahidrofuránnal és 239 ml metanollal készített oldatát 460 ml 2 n vizes nátrium-hidroxiddal kezeljük. 40 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és 2 n vizes sósavval megsavanyítjuk. A kapott barnássárga színű csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk. 34,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 213 °C, m/z = 318 (m+) .

^XH-NMR (dg-DMSO) : S = 6,90 (d, 1H) , 7,30-7,55 (m, 12H) ppm.

3. Referencia példa

2.2- Difenil-1,3-benzodioxolán-5-karbonsav-klorid

7. reakcióvázlat

107 g 2. referencia példa szerinti vegyület 500 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük, és 44 ml oxalil-kloriddal és 5 csepp dimetil-formamiddal kezeljük. 1,5 órás keverés után a tiszta oldatot bepároljuk, háromszor diklór-metánnal azeotróp desztillációnak tesszük ki, és így 112 g barna kristályos szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.

4. Referencia példa

13-[(2,2-Difenil-1,3-benzodioxolán-5-il)-karbonil]-indol

8. reakcióvázlat

35,7 g indol 250 ml toluollal készített mechanikusan kevert oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 112 ml metil-magnézium-jodid 3 mólos dietil-éteres oldatával kezeljük. Szobahőmérsékleten 30

- 96 percig keverjük, majd a 3. referencia példa szerinti vegyület 11 g-ját 500 ml toluolban oldva hozzácsepegtetjük gyorskeverés közben. A keverést szobahőmérsékleten 2 óra hosszat folytatjuk, majd hozzáadunk 500 ml 10 %-os vizes ammónium-klorid-oldatot, és a vizes fázist 1,5 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vákuumban bepároljuk, barnássárga színű szilárd anyagot kapunk. A nyers szilárd anyagot 500 ml acetonban szuszpendáljuk, és 15 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatával kezeljük. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órát melegítjük, majd jégre öntjük. A kapott beige színű csapadékot izoláljuk, szárítjuk, 103,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

m/z = 418 (m+l)⁺.

l-H-NMR (dg-DMSO) : S = 7,15 (d, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,40-

7,60 (m, 14H), 7,95 (s, 1H), 8,20 (m, 1H) ppm.

5. Referencia példa

4-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-indol-l-il]-butánsav-etil-észter

9. reakcióvázlat

100 g 48. példa szerinti vegyületet feloldunk ecetsav és víz 2 ml 9:1 arányú elegyében, és 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, vákuumban szárítjuk, és a maradékot etil-acetát és telített sóoldat között kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat gyorskromatografáljuk szilicium-dioxidon, először etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével, majd etil-acetáttal a gradiens eluálási technikával eluáljuk. A cím szerinti halványbarna hab formájában kapjuk.

¹H-NMR (dg-DMSO): δ = 1,05 (t,

2H) , 3,25 (s, széles, 2H), 3,95 (q,

1H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,60 (d, vegyületet 54 mg

m/z = 367	(m+)
3H), 2,00	(m,	2H), 2,25	(t,
2H), 4,25	(t,	2H), 6,80	(d,
H), 7,95	(s,	1H), 8,20	(d,

1H) ppm.

6. Referencia példa

3-[ (2,2-Dif enil-1,3-benzodioxolán-5-il) -metil-karbonil]-

-indol

A cím szerinti vegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint a

4. referencia példában, indolt és (2,2-difenil-l,3-benzodioxolán-5-il)-acetil-kloridot használunk kiindulási anyagként, melyet a megfelelő karbonsavból (lásd 7. referencia példa) állítunk elő, hasonlóan, mint a 3. referencia példában.

m/z = 431 (m+).

^-H-NMR (dg-DMSO) : ó = 4,00 (s, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,05-7,10 (m, 2H) , 7,30-7,50 (m, UH) , 8,10 (d, 1H) , 8,41 (s, 1H) ppm.

7. Referencia példa [2,2-Difenil-1,3-benzodioxolán-5-il]-ecetsav

10. reakcióvázlat g 3,4—dihidroxi-fenil-ecetsav és 7,05 g diklór-difenil-metán elegyét 150 °C hőmérsékleten 20 percig keverés közben melegítjük. A reakcióelegy fölé nitrogénáramot vezetünk, ez kihajtja a sósavgázt, amely keletkezik. Az elegyet lehűtjük, a maradékot dietil-éter és 2 n vizes nátrium-hidroxid között kirázzuk. A bázikus fázist elválasztjuk, koncentrált sósavval megsavanyítjuk és a kapott szilárd anyagot leszűrve izoláljuk.

g cím szerinti vegyületet kapunk, m/z = 333 (m+l)⁺. Elemanalízis a C21H16O4 képletre számítva:

Számított: C % = 75,83, H % = 4,85, N % =0,0;

Talált: C % = 75,54, H % = 5,04, N % =0,0.

1h-NMR (dg-DMSO) : δ = 3,42 (s, 2H) , 6,70 (d, 1H) ,6,856,90 (m, 3H), 7,40-7,55 (m, 10H) ppm.

8. Referencia példa

4-[3-(3,4-dihidroxi-fenacil)-indol-l-il]-butánsav-etil-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. referencia példa szerint állítjuk elő, és kiindulási anyagként az 51. példa szerinti vegyületet használjuk.

iH-NMR (dg-DMSO): δ = 1,15 (t, 3H) , 2,10 (m, 2H), 2,30 (t,

2H) , 3,90 (s, 2H) , 4,00 (q, 32H) , 4,25 (t, 2H) , 6,55-6,60 (m,

2H) , 6,70 (s, 1H) , 7,10-7,30 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H), 8,15 (d,

1H), 8,50 (s, 1H) ppm.

9. Referencia példa

4-Izobutil-acetofenon-dimetil-ketál

11. reakcióvázlat

2,9 ml 4-izobutil-acetofenon és 5,3 ml ortohangyasav-trimetil-észter 30 ml metanol és 50 g para-toluolszulfonsav elegyét enyhén melegítjük, és a képződött hangyasav-metil-észtert rövid vigreux oszlopon hagyjuk ledesztillálni. A lehűtött reakcióelegyet meglúgosítjuk néhány csepp 30 tömeg/tömeg%-os nátrium-metoxiddal metanolban, és a reakcióelegyet 100 ml víz és 100 ml dietil-éter között kirázzuk. Az éteres fázist elválasztjuk, 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 3,60 g színtelen olajat kapunk.

Ih-NMR (CDC1₃): 8 = 0,90 (d, 6H) , 1,55 (s, 3H) , 1,85 (m,

1H) , 2,45 (d, 2H) , 3,20 (s, 6H) , 7,10 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) ppm.

10. Referencia példa

3- [(2,2-Difenil-l,3-benzodioxolán-5-il)-karbonil]-2-metil-indol

A cím szerinti vegyületet a 4. referencia példa szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy indol helyett 2-metil-indolt használunk kiindulási anyagként.

m/z = 432 (m+l)⁺

ÍH-NMR (CDCI3): 8 = 2,58 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,04 (t,

1H) , 7,15 (t, 1H), 7,30-7,48 (m, 10H), 7,55-7,64 (m, 4H) , 8,43 (s, széles, 1H) ppm.

11. Referencia példa

4- [3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-2-metil-indol-l-il]-butánsav-etil-észter

A cím szerinti vegyületet az 5. referencia példa szerint állítjuk elő, és kiindulási anyagként az 52. példa szerinti vegyületet használjuk.

m/z = 382 (m+l)⁺

ÍH-NMR (dg-DMSO): 8 = 1,15 (t, 3H), 1,90 (m,	2H) ,	2,38 (s,
3H) , 2,45	(m,	2H) ,	4,00	(q,	2H) ,	4,20 (m,	2H) ,	6,77	(d,	1H) ,
6,90-7,15	(m,	2H) ,	4,00	(q,	2H) ,	4,20 (m,	2H),	6,77	(d,	1H) ,
6,90-7,15	(m,	4H) ,	7,25-	7,38	(m,	1H), 7,50	(d,	1H) ,	9,40	(s,

• « ·

- 100 széles, 2H) ppm.

Farmakológiai hatás

Az (I) általános képletű vegyületeket in vitro vizsgáltuk szteroid 5a-reduktáz gátló hatásra, és a leírás előbbi részében részletezett hím patkányokból vett hasi prosztata szövet alkalmazásával jártunk el. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.

1. Táblázat

Példa

IC50 (nMól)

száma

1.	2,7
2.	11,4
4.	10,3
5.	33,7
6 ·	15,6
7 .	10,7
8.	2,9
9.	67,5
10.	7,91
14.	21,1
15.	5,29
19.	11,0
27.	1,41
29.	3,67

• · ·

	- 101 - 1. Táblázat (folytatás)
Példa	IC50 (nMól)

száma

31.	5,56
34.	264
35.	42,6
36.	251
37.	100
39.	270
40.	260
45.	7,84

Toxicitás

A 4. példa szerinti

vegyületet orálisan adagoltuk egereknek

maximum 1000 mg/kg dózisban, és az állatok normális megjelenésnek és viselkedésnek voltak a kísérlet időtartama alatt.

Claims (31)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója - ahol

   X jelentése oxigén, NH, N-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vegyértékvonal, 1-4 szénatomos alkilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy 2-4 szénatomos alkinilén-csoport, ahol az alkilén-, alkenilén- és alkinilén-csoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy arilcsoporttal lehetnek szubsztituálva,

   Y jelentése metiléncsoport, 2-6 szénatomos, adott esetben oxigénnel megszakított alkiléncsoport, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilén-csoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, vagy

   Y továbbá (a) általános képletű csoportot jelent, ahol m és n értéke egymástól függetlenül lehet 0 vagy 1-5 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege nem lehet nagyobb mint 5, és p 2 - 6 közötti egész szám;

   R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil- vagy 1 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,

   R¹, R², R³ és R⁴ egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, -CF3 vagy -CC>2(l-4 szénatomos alkil)-csoport, -CONH2, -CONH(1—4 szénatomos alkil)- vagy -CON(l-4 szénatomos alkil)2~csoport, r5 jelentése -COOH, -COOR⁷, -CONR³R⁹ vagy tetrazol-5-il-cso103 port,

   R⁶ jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport,

   R⁷ jelentése biolabilis észterképző csoport,

   R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R¹⁰, R¹¹ és R¹² egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi- vagy hidroxilcsoport, halogénatom vagy halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,

   R¹³ és R¹⁴ egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, -CC>2-(l-4 szénatomos alkil)-, -CONR⁸R⁹ általános képletű csoport, nitrilcsoport, halogén(1-6 szénatomos alkil)-csoport, aril- vagy heteroarilcsoport, ahol az alkil- és alkoxicsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, -CC>2(l-4 szénatomos alkil)-, -CONR⁸R⁹, nitril-, aril-, aril-oxi- vagy heteroaril-csoporttal, és az alkenil- és alkinil-csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek arilcsoporttal, vagy

   R¹³ és R¹⁴ jelentése együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben benzofuzionált spiro-(3-8 szénatomos cikloalkán)-csoportot képezhetnek, ahol a spirocikloalkán-csoport és a benzofuzionált rész adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, -C0₂-(1-4 szénatomos alkil)-, -CONR⁸R⁹ általános képletű

   104 csoporttal, nitril-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, arilvagy heteroaril-csoporttal, vagy

   R¹³ és R¹⁴ a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, spiropirrolidin- vagy spiro-piperidin-gyűrűt képezhetnek, melyek közül mind a kettő adott esetben N-szubsztituált lehet 1-6 szénatomos alkil- vagy 2 -6 szénatomos alkanoil- vagy 2-6 szénatomos alkanoil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-karbonil-csoporttal, az X, R¹³ és R¹⁴ jelentésében a fenilcsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, halogén-(l-6 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, 23-6 szénatomos alkán-amino-, 2-6 szénatomos alkanoil-, -CO₂-(l-4 szénatomos alkil)-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy -(CH₂)gCONR⁸R⁹ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol q értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám, és a heteroarilcsoport az R³-³ és R³-⁴ kifejezésben 5- vagy 6-tagú heteroaromás csoport, amely 1-4 heteroatomként nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz egymástól függetlenül, és amely csoport adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxil- vagy halogén-(1-4 szénatomos alkil)csoporttal.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol

   X jelentése vegyértékvonal vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport, • · ·

   - 105 -

   Y jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,

   R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom,

   R⁵ jelentése karboxil- vagy -COO(l-6 szénatomos alkil) -csoport,

   R⁶ jelentése (c) általános képletű csoport, ahol

   R¹⁰, R¹¹ és R¹² jelentése a fenti és

   R¹³ és R¹⁴ egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoportot, vagy 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, halogén(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)-, tienil- vagy furilcsoportot, vagy R¹³ és R¹⁴ a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, adott esetben benzofuzionált spiro-(5-7 szénatomos cikloalkán)-gyűrűt képezhet, amely adott esetben nitril- vagy fenilcsoporttal szubsztituált.
3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol

   X jelentése vegyértékvonal vagy metiléncsoport,

   Y jelentése etilén-, propilén- vagy butiléncsoport,

   R jelentése jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

   R⁵ jelentése karboxil- vagy -CO2C2H5 csoport, R¹⁰, R¹¹ és R¹² jelentése lehet hidrogénatom és

   R¹³ és R¹⁴ egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy metil-, • · • ····· · · • ··· · ·· ···

   - 106 etil-, η-propil-, η-butil-, terc-butil-, 3-metoxi-prop-l-il-, 1-propinil-, ciklohexil-, fenil-, 4-metil-fenil-, 4-etil-fenil-, 4-(n-propil)-fenil-, 4-(2-metil-propil)-fenil-, 3,4-dimetil-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-trifluor-metil-fenil-, 4-benziloxi-fenil-, ciklohexil-, 2-tienil- és 2-furilcsoport, vagy R¹³ és R¹⁴ együtt a szénatommal, melyhez kapcsolódnak, spirociklohexán, spirocikloheptán-csoportot vagy csoportokat képezhetnek, ahol a * jelentése a spiro szénatom, amely közös az 1,3-benzodioxolán-gyűrűvel.
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése vegyértékvonal, Y jelentése propiléncsoport, R jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése karboxil- vagy -CO2C2H5 csoport, R¹³ jelentése metilcsosport és R¹⁴ jelentése 4-(2-metil-propil)-fenil-csoport.
5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol jelentése karboxilcsoport.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet (-)-4-[3-

   107 ·· · «· · • · · · · · · • · · · · « • ··♦· · · · ···· · ·· · · ·

   - ([2-metil-2-(4-[2-metil-propil]-fenil)-1,3-benzodixolán-5-il]-

   -karbonil)-indol-l-il]-butánsav vagy (-)-4-[3-([2-metil-2-

   - (4-[2-metil-propil]-fenil)-1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil) indol-l-il]-butánsav-etil-észter, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a gyógyászatilag elfogadható só nátrium-, kálium-, N-benzil-N-(2-fenil-etil)-amin- vagy 1-adamantil-amin-só.
8. 8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hígítókkal vagy hordozókkal együtt.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek készítménye az 1-7. és 8. igénypont szerint gyógyszerként történő alkalmazásra.
10. 10. Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy készítmény alkalmazása az 1-7. és 8. igénypont szerint szteroid 5a-reduktáz gátló hatású gyógyszer előállítására.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy készítmény alkalmazása akne vulgáris, az alopecia (hajhullás), a faggyútúltermelés, a nőknél a nagyfokú szőrösség, a jóindulatú prosztata megnagyobbodás és a hímeknél a kopaszság betegségek gyógyítására és/vagy megelőző kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
12. 12. Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy a készítmény alkalmazása humán prosztata • · · «· • · · · · • ···« ♦ · ··« · · ··

    108 adenokarcinoma gyógyítására vagy megelőző kezelésére történő gyógyszer előállítására.
13. 13. Eljárás emberek kezelésére a szteroid-5a-reduktáz gátlására, azzal jellemezve, hogy az embert hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyülettel vagy gyógyászatilag elfogadható sójával vagy készítménnyel kezeljük.
14. 14. Eljárás ember kezelésére acne vulgáris, az alopecia (hajhullás), a faggyútúltermelés, a nőknél a nagyfokú szőrösség, a jóindulatú prosztata megnagyobbodás és a hímeknél a kopaszság vagy humán prosztata adenokarcinoma gyógyítására vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az embernek hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy készítményt adagoljuk.
15. 15. (III), (IV) vagy (VIII) általános képletű vegyület vagy bázikus sója, vagy (XVIII), (XIX), (XX) általános képletű vegyület vagy bázikus sója vagy (XXIII) általános képletű vegyület, vagy ahol R⁵ jelentése -COOH, bázikus sója, ahol R¹⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R²⁴ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, r25 jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol

    X, Y, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, R¹¹ és R¹² jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy a (VIII) általános képletű vegyületnél vagy bázikus sójánál ha X jelentése vegyértékvonal, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy klóratom, és R¹, R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, ♦ · · ·

    - 109 akkor R⁶ nem 1,3-benzodioxolán-4- vagy -5-il-csoport.
16. 16. A 15. igénypont szerinti (VIII) képletű vegyület, amely

    3—([2-metil-2-(4-[2-metil-propil]-fenil)-1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil)-indol- vagy (-)-3-([2-metil-2-(4-[2-metil-propil]-fenil)-1,3-benzodioxolán-5-il]-karbonil)-indol vagy bázikus sója.
17. 17. 2-metil-2-[4-(2-metil-propil)-fenil]-1,3-benzodioxolán-5-karbonsav vagy (-)-2-metil-2-[4-(2-metil-propil)-fenil]-l,3-benzodioxolán-5-karbonsav vagy (-)-α-metil-benzil-amin-sója.
18. 18. Eljárás (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója - ahol

    X jelentése oxigén, NH, N-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vegyértékvonal, 1-4 szénatomos alkilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy 2-4 szénatomos alkinilén-csoport, ahol az alkilén-, alkenilén- és alkinilén-csoportok adott esetben

    1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy arilcsoporttal lehetnek szubsztituálva,

    Y jelentése metiléncsoport, 2-6 szénatomos, adott esetben oxigénnel megszakított alkiléncsoport, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilén-csoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, vagy

    Y továbbá (a) általános képletű csoportot jelent, ahol m és n értéke egymástól függetlenül lehet 0 vagy 1-5 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege nem lehet nagyobb mint 5, és p 2 - 6 közötti egész szám;

    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil- vagy 1 • · · Λ · • · · · ·

    110

    4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,

    R¹, R², R³ és R⁴ egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, -CF3 vagy -CÖ2(l-4 szénatomos alkil)-csoport, -CONH2, -CONH(l-4 szénatomos alkil)- vagy -CON(l-4 szénatomos alkil)2~csoport, r5 jelentése -COOH, -COOR⁷, -CONR⁸R⁹ vagy tetrazol-5-il-csoport,

    R⁶ jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport,

    R⁷ jelentése biolabilis észterképző csoport,

    R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül lehet hidrogén- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

    R¹⁰, R¹¹ és R¹² egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi- vagy hidroxilcsoport, halogénatom vagy halogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,

    R¹³ és R¹⁴ egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, -CO2“(1“⁴ szénatomos alkil)-, -C0NR⁸R⁹ általános képletű csoport, nitrilcsoport, halogén(1-6 szénatomos alkil)-csoport, aril- vagy heteroarilcsoport, ahol az alkil- és alkoxicsoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, -CC>2(l-4 szénatomos alkil)-, -CONR⁸R⁹, nitril-, aril-, aril-oxi- vagy heteroaril-csoporttal, és az alkenil- és alkinil-csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek arilcsoporttal, vagy « · • ··«· · · · ···· Λ ·«

    - 111 R³³ és R³⁴ jelentése együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben benzofuzionált spiro-(3-8 szénatomos cikloalkán)-csoportot képezhetnek, ahol a spirocikloalkán-csoport és a benzofuzionált rész adott esetben szubsztituálva lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, -CO₂-(l-4 szénatomos alkil)-, -CONR⁸R⁹ általános képletű csoporttal, nitril-, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, arilvagy heteroaril-csoporttal, vagy

    R³³ és _R14 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, spiropirrolidin- vagy spiro-piperidin-gyűrűt képezhetnek, melyek közül mind a kettő adott esetben N-szubsztituált lehet 1-6 szénatomos alkil- vagy 2 -6 szénatomos alkanoil- vagy 2-6 szénatomos alkanoil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-karbonil-csoporttal, az X, R³³ és R³⁴ jelentésében a fenilcsoport adott esetben

    1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-, nitro-, amino-, 23-6 szénatomos alkán-amino-, 2-6 szénatomos alkanoil-, -CO₂-(l-4 szénatomos alkil)-, fenil-, fenil-(1-4 szénatomos alkoxi)- vagy -(CH₂)qCONR⁸R⁹ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol q értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám, és a ^Mheteroarilcsoport” az R³³ és R³⁴ kifejezésben 5- vagy 6-tagú heteroaromás csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy

    112 • ···· · · · ···· · ·· kénatomot, és amely csoport adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil- alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxil- vagy halogén-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) az R⁵ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, egy (II) általános képletű észtert hasítunk, ahol R¹⁵ jelentése észterképző csoport, melyet úgy hasíthatunk, hogy R⁵ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴, R⁶ jelentése a fenti, (b) R⁵ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűlet előállítására - ahol X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, egy (I) általános képletű vegyületet savas vagy bázikus hidrolizálásnak vetünk alá, ahol R⁵ jelentése -CONR⁸R⁹, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴, R⁶, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti, (c) az R⁵ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűlet előállítására - ahol X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyületet savas vagy lúgos hidrolízisnek vetünk alá, ahol X, Y, R, R1 - R⁴ és R⁸ jelentése a fenti, és R¹⁶ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (d) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R⁵ jelentése -COOH, és X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyületet savasan vagy

    113 bázikusan hidrolizálunk, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, (e) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X, Y, R, R¹ - R⁶ jelentése a fenti, egy (VIII) általános képletű vegyület bázikus sóját alkilezzük, ahol X, R, R¹ R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, egy Z³-Y-COOR⁷ vagy Z³-Y-CONR⁸R⁹ általános képletű vegyülettel vagy egy Z³-Y-COOH képletű vegyület bázikus sójával, ahol Y, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése a fenti és Z³ jelentése kilépő csoport, (f) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R⁵ jelentése karboxilcsoport és X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, egy (XVIII) általános képletű vegyületet oxidálunk, ahol X, Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, (g) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol r5 jelentése karboxilcsoport és X jelentése vegyértékvonal, és Y, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, egy (XIX) vagy (XX) általános képletű vegyületet vagy bázikus sóját oxidáljuk, ahol R²⁴ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilY, R, R¹ - R⁴ és R⁶ jelentése a fenti, csoport, (h) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

    R¹ - R⁴ jelentése a fenti, egy (XXIII) általános képletű vegyületet, vagy ha R⁵ jelentése karboxilcsosport,

    X, Y, R, bázikus sóját, ahol R²⁵ jelentése (d) vagy (e) képletű csoport, és X, Y, R, R^ - R^, R^-θ, R*¹ és R^-² jelentése a fenti, reagáltatjuk, (i) egy (XXIV) általános képletű vegyülettel, ahol R¹³ és

    R¹⁴ jelentése a fenti, savkatalizátor jelenlétében,

    114 vagy (ii) egy (XXV) általános képletű vegyülettel, ahol R¹³ és R¹⁴ jelentése a fenti, vagy (iii) egy (XXVII) általános képletű vegyülettel, ahol R¹³ és R¹⁴ jelentése a fenti, savkatalizátor jelenlétében, vagy (iv) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R⁶ és R¹³ és R¹⁷ nem egyidejűleg hidrogénatom, és R¹³ és R¹⁴ közül legalább az egyik vagy R¹³ és R¹⁴ együtt a szénatommal, melyhez kapcsolódik, spirocsoportot képez, és a spirocsoportnak az 1,3benzodioxolán-gyűrű kapcsolódási helyzetéhez képest egy α-helyzetű hidrogénatomja van, egy (XXVIIA) általános képletű enoléter-származékkal, ahol R^³ és R¹⁴ jelentése az (iv) pont szerinti, és az (a) - (h) eljárások után adott esetben a bázikus sóként kapott terméket megsavanyítjuk R⁵ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, és/vagy az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
19. 19. A 18(a) igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hasítást a (II) általános képletű vegyület savas vagy bázikus hidrolizálásával végezzük.
20. 20. A 18(a) vagy 19. igénypontok szerinti eljárás, ahol R¹⁵ jelentése metil- vagy etilcsoport, és a hasítást nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vizes körülmények között végezzzük.

    115
21. 21. A 18(e) igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (VIII) általános képletű vegyület bázikus sójaként nátriumvagy káliumsót használunk, és Z³ jelentése halogénatom, metánszulfoniloxi- vagy para-toluol-szulfoniloxi-csoport.
22. 22. A 18(e) igénypont szerinti eljárás, vagy a 21. igénypont szerinti eljárás, ahol Z³ jelentése brómatom.
23. 23. A 18 (h) - (i) igénypont szerinti eljárás, ahol (XXIV) képletű vegyületként R¹³R¹⁴C(OCH3)₂ képletű vegyületet használunk.
24. 24. A 18 (h) - (i) igénypont szerinti eljárás, vagy a 23.

    igénypont szerinti eljárás, ahol savkatalizátorként para-toluolszulfonsavat használunk.
25. 25. A 18-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol

    X jelentése vegyértékvonal vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport,

    Y jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,

    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

    R¹, R², R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom,

    R⁵ jelentése karboxil- vagy -C00(l-6 szénatomos alkil)-csoport,

    R⁶ jelentése (c) képletű csoport,

    R¹⁰, R¹¹ és R¹² a 18. igénypont szerinti és

    R¹³ és R¹⁴ jelentése egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy

    2-6 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot, vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy al• ·

    - 116 koxicsoporttal, halogénatómmal, halogén-(1 - 6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-, tienil- vagy furilcsoportot, vagy

    R¹³ és R¹⁴ a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, adott esetben benzofuzionált és adott esetben nitril- vagy fenilcsoporttal szubsztituált spiro-5-7 szénatomos cikloalkáncsoportot képez.
26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás, ahol

    X jelentése vegyértékvonal vagy metiléncsoport,

    Y jelentése etilén-, propilén- vagy butiléncsoport,

    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

    R⁵ jelentése karboxil- vagy -CO2C2H5,

    R¹⁰, R¹¹ és R¹² jelentése hidrogénatom és

    R¹³ és R¹⁴ egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, terc-butil-, 3-metoxi-prop-l-il-, 1-propinil-, ciklohexil-, fenil-, 4-metil-fenil-, 4-etil-fenil-, 4-(n-.propil)-fenil-, 4-(2-metil-propil)-fenil-, 3,4-dimetil-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-,

    4-metoxi-fenil-, 4-trifluor-metil-fenil-, 4-benziloxi-fenil-, ciklohexil-, 2-tienil- vagy 2-furilcsoport, vagy

    R¹³ és R¹⁴ a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, spirociklohexán-, spirocikloheptán vagy

    117 // csoportot képez, ahol a * az 1,3-benzodioxolán-gyűrűvel közös spiro-szénatomot jelenti.
27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, ahol jelentése vegyértékvonal, Y jelentése propiléncsoport,

    R jelentése hidrogénatom,

    R⁵ jelentése karboxil- vagy -CO2C2H5 csoport,

    R¹³ jelentése metilcsoport, és

    R¹⁴ jelentése 4-(2-metil-propil)-fenil-csoport.
28. 28. A 18.-27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol R⁵ jelentése karboxilcsoport.
29. 29. A 18-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az (I) általános képletű vegyület (-) formáját állítjuk elő, ahol X jelentése vegyértékvonal, Y jelentése propiléncsoport, R, R¹, R², R³, R⁴ jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése karboxilcsoport és R⁶ jelentése

    118

    Λ

    Μ *

    ' csoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját állítjuk elő.
30. 30. A 18-29. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható sóként nátrium-, kálium-, N-benzil-N-(2-fenil-etil)-amin agy 1-adamantil-amin-sót állítunk elő.
31. 31. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját keverjük össze gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval, és a vegyületet a 18-30. igénypontok bármelyike szerint állítottuk elő.