CZ207794A3 - Indole compounds, process of their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents

Indole compounds, process of their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ207794A3
CZ207794A3 CZ942077A CZ207794A CZ207794A3 CZ 207794 A3 CZ207794 A3 CZ 207794A3 CZ 942077 A CZ942077 A CZ 942077A CZ 207794 A CZ207794 A CZ 207794A CZ 207794 A3 CZ207794 A3 CZ 207794A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ942077A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham Nigel Maw
Julian Blagg
Colin William Greengrass
Paul William Finn
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CZ207794A3 publication Critical patent/CZ207794A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Indolové sloučeniny, způsob jejich výroby, meziprodukty a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů indolů, které vykazují inhibiční účinek na steroid-5ct-reduktasu. Zejména se vynález týká určitých indolových derivátů, jako takových, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků na jejich bázi a použití těchto látek jako inhibitorů testosteron5a-redu.ktasy.
Dosavadní stav techniky
Třída androgenů, spadající do steroidních hormonů, je zodpovědná za rozdíly ve fyzických znacích mezi muži a ženami. Ze všech orgánů, které produkují androgeny, jsou to varlata, kde vzniká největší množství těchto hormonů. Nadprodukce těchto hormonů v těle má za následek mnoho nežádoucích fyzických projevů a chorobných stavů, jako je například acne vulgaris, alopecia , seborrhoea, ženský hirsutismus, benigní hypertrofie prostaty a plešatost mužského typu.
Nejdůležitějsím androgenem, který je vylučován varlaty, je testosteron a tato látka je hlavním androgenem, který je přítomen v plasmě mužů. Hlavním mediátorem účinnosti androgenů v určitých orgánech, jako je prostata a tuková žláza, jsou 5a-redukované androgeny. Testosteron je tedy prohormonem 5a-dihydrotestosteronu, který vzniká lokálně v těchto orgánech působením testosteron-5a-reduktasy. Přítomnost zvýšené hladiny dihydrotestosteronu při mnoha chorobných stavech proto způsobila, že byla pozornost zaostřena na syntézu inhioi torů testosteron--5·-:~rečh;·_ asy.
Inhibitory testosteron-5a-reduktasy mohou být také užitečné při léčbě adenokarcinomů prostaty člověka.
Podstata vynálezu
Předmětem obecného vzorce I vynálezu jsou indolové sloučeniny
kde
X představuje atom kyslíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou vazbu, alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylenskupin, alkenylenskupin a alkinylenskupin je popřípadě substituována alx?/ls,<upinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinou;
Y představuje methylenskupinu, alkylenskupinu se 2 až atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena atomem kyslíku, alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Y představuje skupinu obecného vzorce {CH-/ kde každý ze symbolů m a n je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího číslo 0 a celá čísla od 1 do 5, přičemž součet m + n není vyšší než 5 a p představuje celé číslo od 2 do 6; K
R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, trif luormethylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, karbamoylskupinu, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;
R5 představuje karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce
-COOR7 nebo -CONR8R9 nebo tetrazol-5-ylskupinu;
R6 představuje skupinu vzorce
nebo
R7 představuje biolabilní esterotvornou skupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R10, R11 a R12 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R13 a R-1-4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, skupinu obecného vzorce -C0NR8R^, kyanoskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo heteroarylskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových a alkoxylových zbytků je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, skupinou obecného vzorce -CONR8R^, kyanoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou nebo heteroarylskupinou a každý z výše uvedených alkenylových a alkinylových zbytků je popřípadě substituován arylskupinou nebo
R^2 a R2-4 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek spirocykloalkanu se 3 až 8 atomy uhlíku, který je popřípadě přikondenzován k benzoskupině, přičemž tento zbytek spirocykloalkanu a přikondenzovaná benzoskupina jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhl 'ku, cyk.loalkylskupir.ou se 3 až 8 atomy uhlíku, hyd :<yskupinou, aikoxykarbonylskupinou s 1 až 4 a to.·.
uhlíku v alkoxylovém zbytku, skupinou obecného vzorce -CONR8R9, kyanoskupinou, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinou nebo heteroarylskupinou nebo '
R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek spiropyrrolidinu nebo spiropiperidinu, z nichž každý je popřípadě N-substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo aryIkarbonyIskupinou;
aryl či arylskupina v definicích symbolů X, R a Rx^ představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkanamidoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, fenylskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo skupinou obecného vzorce -(CH2)gCONR8R9, kde q představuje číslo zvolené ze souboru zahrnujícího číslo 0 a celá čísla od 1 do 4 a heteroaryl či heteroarylskupina v definicích symbolů
R13 a R3^ představuje pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo halogenalkylskupinou s 1 až -4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Alkylskupiny a alkoxyskupiny obsahující 3 nebo více atomů uhlíku a alkenylskupiny, alkanamidoskupiny a alkanoylskupiny obsahující 4 nebo více atomů uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
Pojem biolabilní esterotvorná skupina je dobře zaveden v lékařské chemii a označuje se jím skupina, vytvářející ester, který se může snadno štěpit in vivo, za vzniku , , , , _ 5 odpovídající kyseliny obecného vzorce I, v mz R představuje karboxyskupinu. Řada takových esterových skupin je dobře známa, například v oblasti chemie penicilinu nebo v případě antihypertensních činidel na bázi inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (ACE).
Estery obecného vzorce I, v nichž R5 představuje skupinu obecného vzorce -COOR7, kde R7 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou samy o sobě inhibitory steroid-5a-reduktasy, ale obecně, pokud R představuje biolabilní esterotvornou skupinu, jsou tyto sloučeniny užitečné jako proléčiva poskytující, in vivo, po tr orálním podání sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje karboxyskupinu. Takové estery jsou také užit ' ;.é jako meziprodukty pro výiobu . loučonin obecného vzorce i kde RJ představuje karboxysku,-inu .
Vhodnost jakékoliv konkrétní esterotvorné skupiny pro tento účel je možno určit na základě konvenčních studií enzymatické hydrolýzy in vitro nebo in vivo.
Jako příklady vhodných biolabilních esterotvorných skupin je možno uvést alkylskupiny, alkanoyloxyalkylskupiny (včetně jejich alkyl-, cykloalkyl- nebo arylsubstituovaných derivátů), arylkarbonyloxyalkylskupiny (včetně jejich arylsubstituovaných derivátu), arylskupiny, aralkylskupiny, indanylskupiny a halogenalkylskupiny, přičemž alkanoylskupiny obsahují 2 až 8 atomů uhlíku a alkylskupiny obsahují 1 až 8 atomů uhlíku a pod označením aryl nebo arylskupina se rozumí fenylskupina nebo naftylskupina, které obě jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu. Alkylskupiny, alkanoylskupiny a alkoxyskupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Jako specifické příklady biolabilních esterotvorných skupin je možno uvést alkylskupinu se 1 až 6 atomy uhlíku (například methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu a isopropyl skupinu) , benzylskupinu ,1-(2,2-diethylbutyryloxy) ethylskupinu, 2-ethylpropionyloxymethylskupinu, l-(2-ethylpropionyloxy) ethylskupinu, 1- ( 2,4-dimethylbenzoyloxy) ethylskupinu, α-benzoyloxybenzylskupinu, 1-(benzoyloxy) ethylskupinu, 2-methyl-l-propionyloxy-l-propylskupinu, 2,4,6-trimethylbenzoyloxymethylskupinu, 1-(2,4,6-trimethylbenzoyloxy)ethylskupinu, pivaloyloxymethylskupinu, fenethylskupinu, fenpropylskupinu, 2,2,2-trif luorethýlskupinu , 1- nebo
2-naf tylskupinu, 2,4-dimethylfenylskupinu, 4-terc . butylfenylskupinu a 5-indanylskupinu.
Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno uvést jejich adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.
Vhodné adiční soli s kyselinami jsou odvozeny od kyselin, které poskytují netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty.
Vhodné soli s bázemi jsou odvozeny od bází, které poskytují netoxické soli. Jako příklady takových solí je možno uvést soli hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku, zinku, N-benzyl-N-( 2-f enylethyl) aminu, 1-adamantylaminu a diethanolaminu.
Přednostní soli s bázemi jsou soli odvozené od sodíku, draslíku, N-benzyl-N-(2-fenylethyl) aminu a 1-adamantylaminu.
Přehled farmaceuticky vhodných solí je uveden například v publikaci Berge a další, J. Pharm. Sci., 66, strana 1 až 19, (1977).
Pod označením aryl nebo arylskupina se přednostně rozumí fenylskupina, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, s výhodou pak fenylskupina, která je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty.
V dalším přednostním provedení tohoto vynálezu představuje heteroarylskupina pyrrolylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, imidazolylskupinu, thiazolylskupinu, triazolylskupinu, pyridinylskupinu, pyrimidinylskupinu, pyridazinylskupinu nebo pyrazinylskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyski umou - 1 a ž 4 atomy ’· '-ku , atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Ve sloučeninách podle vynálezu mají jednotlivé symboly přednostně tento význam:
X přednostně představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji přímou vazbu nebo methylenskupinu da nej výhodněji přímou vazbu.
Y přednostně představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji ethylenskupinu, propylenskupinu nebo buthylenskupinu a nejvýhodněji propylenskupinu.
R přednostně představuje atom vodíku nebo aíkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji atom vodíku nebo methylskupinu a nejvýhodněji atom vodíku.
Každý ze symbolů R1, R2, R3 a R4 přednostně představuje atom vodíku.
R5 přednostně představuje karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -COOR7, kde R7 má význam uvedený a u sloučeniny obecného vzorce I. S výhodou představuje R5 karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, výhodněji karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu a nej výhodněji karboxyskupinu.
R6 přednostně představuje skupinu obecného vzorce
R’c
R':
O kde R10 až R14 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I.
Každý ze symbolů R10, R11 a R12 přednostně představuje atom vodíku.
r13 a r14 nezávisle představuje vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s l až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupinu nebo heteroarylskupinu; nebo R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek spirocykloalkahu se 3 až 8 atomy uhlíku, který je popřípadě kondenzován k benzoskupině, přičemž tento spirocykloalkanový zbytek je popřípadě substituován kyanoskupinou nebo arylskupinou. Výhodněji představuje R·1-3 a R14 nezávisle vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována aíkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aíkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, thienylskupinu nebo furylskupinu nebo R13 a R-1-4 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek spirocykloalkanu s 5 až 7 atomy uhlíku, který je popřípadě kondenzován k benzoskupině, přičemž tento spirocykloalkanový zbytek je popřípadě substituován kyanoskupinou nebo fenylskupinou. Ještě výhodněji představuje R13 a R14 nezávisle vždy zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskup.i nu,. ' v.-vi skupinu, terč. butylskupinu, 3-methoxyprop-l-ylskuť. .u, λ-propiny Iskupinu , cyklohexylskupinu, fenylskupinu, 4-methylfenylskupinu,
4-ethylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu, 4-(2-methylpropvl)fenylskupinu, 3,4-dimethylfenylskupinu, 4-fluorfenylskupinu, 2-chlorfenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu,
3,4-dichlorfenylskupinu, 4-methoxyfenylskupinu, 4-trifluormethylfenylskupinu, 4-benzyloxyfenylskupinu, cyklohexylskupinu, 2-thienylskupinu nebo 2-f urylskupinu nebo R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek spirocyklohexanu, spirocykloheptanu nebo skupinu vzorce
kde je hvězdičkou označen spiro-atom uhlíku, který je společný s 1,3-benzodioxolanovým kruhem. Nejvýhodněji představuje jak R13 tak R14 fenylskupinu nebo R13 představuje methylskupinu a R~4 představuje 4-(2-methylpropyl )fenylskupinu.
Sloučenina obecného vzorce I může obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a/nebo jednu nebo více nearomatických dvojených vazeb typu uhlík-uhlík, a proto se může vyskytovat ve dvou nebo více stereoisomerních formách. Tento vynález zahrnuje jak jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, tak jejich směsi. Dělení diastereoisomerů nebo cis- nebo trans-isomerů se může provádět konvenčními postupy, například frakční krystalizaci, chromatografií nebo HPLC (vysoce účinnou kapalinovou chromatografií), která se aplikuje na stereo12 isomerní směs sloučeniny obecného vzorce I nebo na její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I je také možno vyrobit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, jako pomocí HPLC, racemátu, za použití vhodného chirálního nosiče, nebo frakční krystalizaci diastereoisomerních solí vzniklých reakcí racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.
Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou — [ 3 — ([ 2-methy 1-2- (4-[ 2-methylpropyl ] fenyl )-1,3-benzodioxolan-5-yljkarbonyl)indol-l-yljbutanová kyselina a ethyl-4- [ 3 — ( [ 2-methyl-2- ( 4- [ 2-methylpropyl ] fenyl) 1,3-benzodioxolan-5-ylj karbonyl)indol-1-yl]butanoát a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Obzvláště přednostními sloučeninami obecného vzorce
I j sou ( — )—4 — [3—( [ 2-methy 1-2 - ( 4-[ 2-methylpropyl ] fenyl )-1,3benzodioxolan-5-yljkarbonyl)indol-l-yljbutanová kyselina a ( - ) -etnyl-4- [ 3 — ( [ 2-methyl-2- ( 4- [ 2-methylpropyl ] fenyl)
1,3-benzodioxolan-5-yljkarbonyl)indol-l-ylj butanoát a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Přednostními meziprodukty používanými při výrobě výše uvedených přednostních sloučenin obecného vzorce I j sou:
2-methy1-2-[ 4-(2-methylpropyl)fenylJ-1,3benzodioxolan-5-karboxylová kyselina, (-)-2-methyl-2-[ 4 — (2-methylpropyl)fenyl1-1,3benzodioxolan-5-karboxylová kyselina a jejich soli s (-)-i-meLhylbenzylaminem,
- ([ 2-inethyl-2 - (4 - [ 2-methylpropyl ] fenyl )-1,3benzodioxolan-5-yljkarbonylindol a (-)-3-( [ 2-methyl-2- ( 4- [ 2-methylpropyl ] fenyl )-1,3benzodioxolan-5-yljkarbonylindol.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou vyrábět následujícími postupy:
1) Sloučeniny obecného vzorce I, kde představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se rozštěpí ester obecného vzorce II
Ί fi kde R představuje vhodnou esterotvornou skupinu a η 4 fi
X, Y, R, ?ř az R‘ s R mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I.
Odborníkům v tomto oboru je znám velký počet vhodných esterotvorných skupin, které je možno odštěpit za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny (viz například publikaci T. W. Greene a P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981)).
Pokud R15 představuje esterotvornou skupinu, kterou lze odštěpit hydrolýzou, například biolabilní esterotvornou skupinu definovanou výše, jako je alkvlskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (tedy pokud se jedná o sloučeninu obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu COOR7), může se hydrolýza provádět za kyselých nebo bazických podmínek, například za použití vodného roztoku buď vhodné minerální kyseliny, nebo vhodné anorganické báze. Přednostně se hydrolýza provádí za bázických podmínek.
Při typickém postupu tohoto typu se na ester obecného vzorce II působí vodným roztokem vhodné báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného za přítomnosti vhodného organického pomocného rozpouštědla, například tetrahydrofuranu nebo alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je methanol nebo ethanol) nebo jejich směsi. Hydrolýza se obvykle provádí při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku. Produkt se získá ve formě soli s bází, a tato sůl se může převést na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakční směsi.
Pokud R15 představuje esterotvornou skupinu, kterou lze oddštěpit redukcí, například benzylskupinu, může se redukce provádět katalytickou hydrogenaci za použití například paladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
2) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se mohou připravovat tak, že se hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce CONR8R9, kde X, Y, R, R1 až R4,
R6, R8 a R9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I.
Tato hydrolýza se může provádět za kyselých nebo bázických podmínek, například -?. použirí vodného roztoku buď vhodné minerální kysel'-.ny, r.·;·. iklad I; -·'/ .'y chlorovodíková nebo kyseliny sírové, nebo vhodné anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku. Pokud se hydrolýza provádí za bázických podmínek, získá se produkt ve formě soli s bází, a tato sůl se může převést na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakční \
směsi· * cr
3) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje karboxyskupinu a X, Y, R, až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se mohou vyrábět tak, že se hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce III
'''CONHNKR ,c kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a R16 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Tato hydrolýza se může provádět za kyselých nebo bázických podmínek, například za použití vodného roztoku bud vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny octové, nebo vhodné anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku. Pokud se hydrolýza provádí za bázických podmínek, získá se produkt ve formě soli s bází, a tato sůl se může převést na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakční směsi.
4) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se mohou vyrobit tak, že se hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce IV
kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I.
Tato hydrolýza se může provádět za kyselých nebo bázických podmínek, například za použití vodného roztoku bud vhodné minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, nebo vhodné anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
Pokud se hydrolýza provádí za bázických podmínek, může být popřípadě v reakční směsi přítomen peroxid vodíku a kromě toho se získá produkt ve formě soli s bází. Tato sůl se může převést na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakční směsi.
Sloučeniny obecného karboxyskupinu a X, vzore
I, kde R před r tav - e
- - 4 . .
5) roztoku teplotě toku.
6) uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se mohou vyrobit tak, že se za kyselých podmínek hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce V
kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a R1' a R18 dohromady představují ethylenovou skupinu, přičemž tato ethylenová skupina je popřípadě substituována fenylskupinou nebo alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (přednostně methylskupinou). Přednostně R a R dohromady představuji skupinu obecného vzorce -CH2C(CH3)y.
Tato hydrolýza se může provádět za použití vodného vhodné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové při v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje skupinu vzorce -CONH2 (karbamoylskupinu) a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se částečně hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce IV, kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I.
Tato hydrolýza se může provádět za použití koncentrované kyseliny sírové při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti.
7) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce -COOR7 a X, Y, R, R1 až
R4, R6 a R7 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R až R a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného 7 7 vzorce I, alkoholem obecného vzorce R OH, kde R ma význam uvedený výše při tomto postupu.
Tato reakce se může provádět za podmínek klasické esterifikace, jako například za použití nadbytku alkoholu a kyselé katalýzy, například pomocí kyseliny sírové nebo kyseliny p-toluensulfonové, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku. Voda, která se vytvoří v průběhu reakce, se může odstraňovat azeotropickou destilací nebo pomocí dehydratačního činidla nebo molekulového sí ta.
Tato esterifikace se také může provádět tak, že se kyselina nechá reagovat s alkoholem za přítomnosti dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo směsi diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu (viz O. Mitsunobu, Sinthesis, 1981, 1).
Alternativně se může tato esterifikace provádět tak, že se nejprve vytvoří aktivovaný esterový nebo imidazolidový derivát karboxylóvé kyseliny a potom se vzniklý aktivovaný ester nebo imir izolid nechá reagovat in sítu s alkoholem obecného vzorce Ak -ováný ester se může vyrobit reakcí xarboxyJc’ c l~hydroxybv; zorri19 azolem za přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například l-( 3-N,N-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě místnosti. Imidazolid se může připravit reakcí karboxylové kyseliny s 1,1'-karbonyldiimidazolem ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě místnosti.
8) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje
Ί skupinu obecného vzorce -COOR a X, Y, R, R až R4, R6 R7 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI
X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z3 představuje vhodnou odstupující skupinu, například chlor nebo brom, nechá reagovat s alkoholem obecného vzorce R7OH, kde R7 má význam uvedený výše u tohoto postupu.
Tato reakce se může provádět za přítomnosti látky vázající kyselinu (akceptóru kyseliny), například pyridinu a ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje
1 skupinu obecného vzorce -COOR a X, Y, R, R az
9)
R4 , R6 a R7 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se mohou připravovat tak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce I s bázi, kde R představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I (tj. karboxylátová sůl báze) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R'Z , kde R7 má význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z2 představuje vhodnou odstupující skupinu, například halogen, přednostně brom nebo jod, nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Jako přednostní soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi pro tento postup je možno uvést soli sodné a draselné. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
10) Sloučeniny obecného vzorce I, kde představuje skupinu obecného vzorce CONR8R9 a X, Y, R, R1 až R4 , R6, R8 a R9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, nechá reagovat s aminem obecného vzorce R8R9NH, kde R8 a R9 mají význam uvedený výše u tohoto postupu, za přítomnosti dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu.
Tato reakce se může provádět ve vhodném organickém rozpouštědle, například dicblorme^banu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do ueploly zpětného toku.
Alternativně se tato reakce může provádět tak, že se nejprve vytvoří aktivovaný esterový nebo imidazolidový derivát karboxylové kyseliny a potom se tento aktivovaný ester nebo imidazolid nechá in šitu reagovat s amigem
O Q obecného vzorce R R NH. Vhodné postupy pro výrobu aktivovaného esteru nebo imidazolidu jsou popsány u postupu 7.
11) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje skupinu obecného vzorce CONR8R9 a χζ γ, r, R1 až R4, R6, R8 a R9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI, kde X, Y, R, R~ až R4, R6 a Z1 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce VI, nechá
O Q Q reagovat s aminem obecného vzorce R R NH, kde R° a R9 mají význam uvedený výše pro tento postup.
Tato reakce se muže provádět za přítomnosti akceptoru kyseliny, například pyridinu a ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě v rozmezí od teploty 0 °C do teploty místnosti.
12) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu obecného vzorce CúNRsR9 a X, Y, R, R1 až R4, R5, R8 a R12 * 9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R15 představuje vhodnou esterotvornou skupinu, například biolabilní esterotvornou skupinu definovanou výše, jako je alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (tj . sloučenina obecného vzorce I, kde
R5 představuje skupinu -COOR7) nebo p-nitrofenylskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R8 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, nechá reagovat s aminem obecného vzorce R8R9NH, kde R8 a R9 mají význam uvedený výše při tomto postupu.
Tato reakce se může provádět ve vhodném ( rozpouštědle, například alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku. Reakce se obvykle provádí za použití nadbytku aminu v uzavřené reakční nádobě.
13) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -CONR8R9, X představuje přímou vazbu, alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto alkylenových, alkenylenových a alkinylenových skupin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinou a Y, R, R1 až R4 , R6, R8 a R9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se za kyselých podmínek hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VII
kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše pro tento postup, každý ze symbolů R20 a R21 představuje bud alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo c dohromady představuji alkyl·enovou skupinu se 2 až 3 :....:ry uhl ku, př.' čemž ř rcn alkylenová skupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a R19 představuje hydroxyskupinu nebo skupinu -OR22, kde
R představuje vhodnou esterotvornou skupinu, kterou lze odštěpit hydrolýzou, například biolabilní esterotvornou skupinu, jaká byla definována výše, jako je alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce NR8R9,
Q kde R° a R3 mají význam uvedený výše pro tento postup.
Tato hydrolýza se může provádět za použití vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo p-toluensulf onové kyseliny, za přítomnosti vody.
Sloučenina obecného vzorce VII se může připravit tak, že se nejprve připraví odpovídající ketal sloučeniny obecného vzorce VIII, kde X, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše pro tento postup, reakcí s odpovídajícím alkoholem za kyselých podmínek (viz například publikaci T. W. Greene a P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1981)), načež se provede N-alkylace tohoto ketalu podobným postupem, jaký je popsán v postupu 14 pro alkylací sloučeniny obecného vzorce VIII.
14) Všechny sloučeniny obecného vzorce I, kde
X, Y, R a R1 až R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravit tak, že se alkyluje sůl s bází (tj. N-deprotonovaná forma) sloučeniny obecného vzorce VIII
X —R6 (VIII) kde X, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, sloučeninou obecného vzorce Z3-Y-COOR7 nebo Z3-Y-CONR8R8 nebo se solí sloučeniny obecného vzorce Z -Y-COOH s bází, podle toho, jak je to zapotřebí, kde Y,
R7, R8 a R8 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z3 představuje odstupující skupinu, například halogen, přednostně chlor, brom nebo jod, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Přednostními solemi sloučenin obecného vzorce Z3-Y-COOH s bázemi jsou soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například soli sodné a draselné. Přednostními solemi sloučenin obecného vzorce VIII s bázemi jsou soli alkalických kovů, například soli sodné a draselné.
Reakce se může provádět tak, že se nejprve deprotonuje sloučenina obecného vzorce VIII působením vhodné báze, například natriumhydridu nebo uhličitanu draselného a potom se provode reakce výsledného aniontu se sloučeninou obecného vzorce Z3-Y-COOR7 nebo Z3-Y-CONR8R8 nebo se solí sloučeniny obecného vzorce Z3-Y-COOH s bází, podle toho, jak je to zapotřebí. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například Ν,N-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo
2-butanonu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku.
Alternativně se může reakce provádět za podmínek fázového přenosu, přičemž jako vhodné báze se používá hydroxidu sodného nebo draselného.
Pokud je požadována sloučenina obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskup.- ου, zís?-:á re produkt ve formě soli s bází a tato sůl se převede na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakční směsi.
15) Všechny sloučeniny obecného vzorce I, kde (
X představuje přímou vazbu, alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto alkylenových, alkenylenových a alkinylenových skupin je popřípadě substituována alkylskupinou s i až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinou a Y, R a R1 až R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se acyluje indol obecného vzorce IX
COfOri7 or NR£Rs) nebo když R představuje hydroxyskupinu, jeho sůl s bází nebo sůl s bází indolu obecného vzorce X
kde Y, R, R1 až R4, R7 , R8 a R9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI
R6XCOZ4 (XI) kde X a R6 mají význam uvedený výše pro tento postup a Z4 představuje odstupující skupinu, například halogen, přednostně chlor a za přítomnosti Lewisovy kyseliny, pokud R nepředstavuje hydroxyskupinu a popřípadě za přítomnosti Lewisovy kyseliny, pokud R představuje hydroxyskupinu.
Jako vhodné Lewisovy kyseliny je možno uvést chlorid hlinitý a diethylaluminiumchlorid. Tato reakce se muže provádět ve vhodném rozpouštědle, například toluenu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
Přednostními solemi indolů obecného vzorce X s bázemi jsou soli alkalických kovu a kovů alkalických zemin, například soli sodné a draselné.
Pokud je požadována sloučenina obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu, získá se produkt ve formě soli s bází a .tato sůl se převede na karboxylovou kyselinu okyselením v průběhu zpracování reakční směsi.
Pokud se má získat sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu, musí se na indol obecného vzorce IX nebo sůl indolu obecného vzorce X působit nejprve jedním ekvivalentem vhodné báze, například hydroxidu vápenatého, aby se připravila sul •'..olátu, která se teprve acyluje sloučeninou obecného vzorce XI, popřípadě za
2Ί přítomnosti Lewisovy kyseliny. Zavede-li se do zpracování reakční směsi stupeň okyselení, získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje hydroxyskupinu.
16) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje karboxyskupinu, X představuje atom kyslíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylenskupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 Ί Λ atomy uhlíku nebo arylskupinou a Y, R, R1 až R a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se oxidačně rozštěpí sloučenina obecného vzorce XII
kde Z5 představuje skupinu vzorce -CH=CH2 nebo -C=CH a X, Y, R, R1 až R4 a R6, mají význam uvedený výše pro tento postup.
Tato reakce se může provádět ozonolýzou nebo působením vodného roztoku manganistanu draselného.
17) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje atom kyslíku, R3 představuje skupinu obecného vzorce -COOR7 nebo -CONR8R9 a Y, R, R^ až R4 , R^,
R7, R8 a R9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se mohou připravovat tak, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce XIII
kde Y, R, R1 až R4, R7, R8 a R9 mají význam uvedený výše u tohoto postupu, sloučeninou obecného vzorce XIV
R6OH (XIV) kde R6 má význam uvedený výše u tohoto postupu.
Může se použít některého z esterifikačních postupu jaké byly popsány v souvislosti s postupem 7.
1S) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, Y, R a R1 až
R6 mají význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce I při postupu 17 se mohou připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XV
kde Y, R, Rvýse u t.;hoto os i q
v R majr: vyzn představuje uvedený Λ1 i _ c í skupinu, například chlor nebo brom, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIV, kde R8 má význam uvedený výše pro tento postup.
Tato reakce se může provádět za přítomnosti akceptoru kyseliny, například pyridinu a ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě v rozmezí od 0 ’C do teploty místnosti.
19) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu nebo alkyliminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R5 představuje skupinu obecného vzorce -COOR7 nebo -CONRSR9 a Y, R, R1 až R4 , R6, R7 , R8 a R9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XIII, kde Y, R, R1 až R4, R7, R8 a R9 mají význam uvedený výše u tohoto postupu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce (H nebo alkyl)NHR8 (XVI) kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a R6 má význam uvedený výše u tohoto postupu.
Tato reakce se může provádět za přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu a ve vhodném organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
Alternativně se tato reakce může provádět tak, že se nejprve vytvoří aktivovaný esterový nebo imidazolidový derivát karboxylové kyseliny a potom se tento aktivovaný ester nebo imidazolid nechá in šitu reagovat s u.atnam.
Vhodné postupy pro výrobu aktivovaného esteru nebo imidazolidu jsou popsány u postupu 7.
20) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, Y, R a' R1 až R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I při postupu 19, se mohou připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XV, kde Y, R, R ar R4, R7, R8 a R9 mají význam uvedený výše u tohoto postupu a Z6 je definován výše u sloučeniny obecného vzorce XV, nechá reagovat s aminem obecného vzorce XVI, kde R6 má význam uvedený výše u tohoto postupu.
Tato reakce se může provádět za přítomnosti akceptoru kyseliny, například pyridinu a ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
21) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje iminoskupinu nebo alkyliminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 představuje karboxyskupinu, nebo skupinu obecného vzorce -C0NR8R9 a Y, R, R1 až R4, R6, R8 a R9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII
(XVII) nebo její sůl s bází, kde Y, R, R1 až R4, R8 a R9 mají význam uvedený výše u tohoto postupu a R23 představuje vhodnou esterotvornou skupinu (například alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo p-nitrofenylskupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce XVI, kde R8 má význam uvedený výše u tohoto postupu.
Tato reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, například alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku.
22) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R až R‘ a R° mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se mohou připravovat tak, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce XVIII
kde X, Y, R, R1 až R4 a R8 mají význam uvedený výše u tohoto postupu. Vhodným oxidačním činidlem pro tento účel je oxid chromový v pyridinu.
23) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu, X představuje přímou vazbu a Y, R, R3- až R4 a R8 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se ^ob.ou př;otavovat tak, že se oxiduje sloučenina obecného vzcrc: xix nebo XX
nebo
nebo její sůl s bází, kde R24 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce I.
Vhodným oxidačním činidlem pro tento účel je komplex oxidu chromového s pyridinem.
Oxidace se alternativně může provést ve sloučenině obecného vzorce XX, kde R24 představuje atom vodíku, za použití 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l, 4-benzochinonu (DDQ), jako oxidačního činidla.
Alternativně lze oxidaci provést ve sloučenině obecného vzorce XX, kde R24 představuje hydroxyskupinu, za použití oxidu manganičitého, jako oxidačního činidla, nebo za podmínek Swernovy oxid; čnz reakc .
Výchozí látky obecných vzorců XIX nebo XX, kde R24 představuje atom vodíku, je možno získat reakcí odpovídajících lH-indol-3-magnesiumhalogenidových derivátů se sloučeninou obecného vzorce XXI
R6CH2Z7 (XXI) kde R8 má význam uvedený výše u tohoto postupu a Z7 představuje halogen, přednostně chlor nebo brom, načež se provede N-alkylace indolu podobným způsobem, jaký je popsán v postupu 14.
Výchozí látky obecného vzorce XIX nebo XX, kde R24 představuje hydroxyskupinu je možno získat reakcí odpovídajícího lH-indol-3-magnesiumhalogenidového derivátu se sloučeninou obecného vzorce XXII
R6CHO (XXII) kde R8 má význam uvedený výše u tohoto postupu, načež se provede N-alkylace indolu podobným způsobem, jaký je popsán v postupu 14.
24) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinou a Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce I, se mohou připravovat tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, p'ičemž každá z těchto alkenylenových a l'.lkinylenových sk. pin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinou a Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I.
Tato redukce se může provádět vodíkem za , přítomnosti vhodného katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí a ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu nebo ethylacetátu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku a za tlaku od 0,1 do 0,5 MPa.
25) Sloučeniny obecného vzorce I, kde X, Y, R a R1 až
R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se mohou připravovat tak, že se· sloučenina obecného vzorce XXIII
(XXIII) kde X, Y, R a R1 až R5 mají význam u tohoto postupu a R představuje vzorce uvedený výše skupinu obecného
nebo
kde R10, R11 obecného '/z a R12 ce I, mají význam uvedený u sloučeniny nechá 'i -zqovat
a) se sloučeninou obecného vzorce XXIV
R13R14C[0(alkyl))2 (XXIV) kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a R13 a R14 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I.
Při typickém provedení tohoto postupu se ketal nebo acetal obecného vzorce XXIV zahřívá se sloučeninou obecného vzorce XXIII na teplotu zpětného toku ve vhodném organickém rozpouštědle, například toluenu, za přítomnosti katalytického množství vhodné kyseliny, například kyseliny p-toluensulf onové. Přednostně se používá dimethylketalu nebo acetalu a reakce se provádí v Dean-Starkově přístroji;
b) se sloučeninou obecného vzorce XXV
R13R14CC12 (XXV) kde R13 a R14 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I.
Při typickém provedení tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce XXIII zahřívá se sloučeninou obecného vzorce XXV za nepřítomnosti rozpouštědla přibližně na teplotu 150 °C, za vzniku požadovaného produktu;
c) se sloučeninou obecného vzorce XXVI
R13R14C[S(alkyl)]2 (XXVI) kde alkyl οΙλη'πί'ρ. ’ n ž -- - -.--0 -'Vij p--3 oj-‘^ mají význam dex inco c.ný ť';o n..oveeninu o'.'e'.r? vzorce I. Přednostní alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve sloučenině obecného vzorce XXVI je methylskupina.
Při typickém provedení tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce XXIII zahřívá se sloučeninou obecného vzorce
XXVI ve vhodném organickém rozpouštědle, například toluenu, za přítomnosti rtuťnaté sloučeniny, jako katalyzátoru, například za použití chloridu rtuťnatého;
d) se sloučeninou obecného vzorce XXVII
R13R14C=(O nebo S) (XXVII) kde R13 a R14 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I.
Při typickém provedení tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce XXIII zahřívá se sloučeninou obecného vzorce
XXVII na teplotu zpětného toku ve vhodném organickém rozpouštědle, například toluenu, za přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru, například za použití kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, přednostně v Dean-Starkově přístroji;
e) se sloučeninou obecného vzorce XXVIII r13r14c=n2 (XXVIII) kde R13 a R14 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I.
Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném aprotickém organickém rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě místnosti a za přítomnosti terč.butylhypochiori. i. Sloučenin/ .. ,-cnéno vzí rce XXVI X, možno připravovat z odpovídajících hydrazonových derivátů oxidací; nebo
f) pro získání sloučenin obecného vzorce I, kde ve zbytku R6 jsou oba zbytky R13 a R14 odlišné od vodíku a přinejmenším 1 ze zbytků R13 a R14 , nebo když R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují spiroskupinu, přičemž spiroskupina obsahuje atom vodíku v α-poloze vzhledem k poloze připojení k
1,3-benzodioxolanovému kruhu, s enoletherovým derivátem sloučeniny obecného vzorce XXVIIA
R13R14CO (XXVIIA) kde R13 a R14 mají význam definovaný pro postup f).
Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například toluenu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například p-toluensulfonové kyseliny, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla. Vhodný enoletherový derivát pro použití při postupu f) může být získán ze sloučeniny obecného vzorce XXVIIA reakcí s vhodným trialkylorthoformiátem s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, například trimethylorthoformiátem, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, například p-toluensulfonové kyseliny.
s
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje karboxyskupinu se také může použít kteréhokoliv z postupů 25 a) až 25 f) tak, že se použije vhodné báze, například báze obsahující sodík a soli sloučeniny obecného vzoxce XXIII, kde R5 představuje karboxyskupinu, tj .
karboxylátové soli, načež se v průběhu zpracování zařadí stupeň okyselení.
Výchozí látky obecného vzorce XXIII je možno připravovat kyselou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce I, kde R13 a R14 oba představují fenylskupiny a R6 a X, Y,
R a R1 až R5 mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I. Při tomto postupu se hydrolýza obvykle provádí za použití vodné kyseliny octové a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem.
Všechny výše uvedené reakce a způsoby přípravy nových výchozích látek, které jsou uvedeny ve výše uvedených postupech, jsou běžné a odborníkům v tomto oboru jsou známy vhodné reakční složky a reakční podmínky pro jejich provádění a pro izolaci požadovaných produktů, vzhledem k tomu, že pro ně existuje řada precedentů v literatuře. Kromě toho jsou všechny tyto aspekty ilustrovány v následujících příkladech a preparativních postupech.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno snadno připravovat tak, že se spolu smísí roztok sloučeniny obecného vzorce I a požadované kyseliny nebo báze. Sůl se může vysrážet z roztoku a odfiltrovat nebo se může izolovat odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory steroid-5a-reduktasy a jsou proto užitečné při kurativním a profylaktickém ošetření chorob nebo chorobných stavů, jako je acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutísmus u žen, benigní hypertrofie prostaty a plešatost mužského typu.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I jsou také užitečné při léčbě adenokarc4 noru hut.rní prostaty.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zkoušet in vitro na inhibiční účinek na steroid-5a-reduktasu za použití tkáně z prostaty krysy nebo člověka.
i) Tak lze sloučeniny obecného vzorce I zkoušet na účinnost při inhibici krysí steroid-5a-reduktasy za použití tkáně z ventrální části prostaty krysích samců. Při stanovení inhibiční účinnosti proti krysí prostatické 5areduktase se používá následujícího postupu:
Krysí prostaty se rozmělní na malé kousky. Tkáň se homogenizuje v pufru A (20mM fosforečnan sodný, pH 6,5; pufr obsahuje 0,32M sacharózu a lmM dithiothreitol) za použití zařízení Brinkman Polytron (Kinematica GmBH, Luzern, Švýcarsko) a potom homogenizuje za použití motorového homogenizátoru Potter Elvehjem (teflon na sklo; otáčky 1000 min-1). Částice prostaty se získají šedesátiminutovým odstřelováním při 105 000 x G. Peleta se promyje čtyřmi objemy pufru A a potom znovu odstředí při 105 000 x G. Vzniklá peleta se disperguje v pufru A (1 ml na gram původně použité tkáně prostaty) za použití motorového homogenizátoru Potter Elvehjem, popsaného výše. Suspenze částic se skladuje ve formě Iml vzorků při teplotě - 70 °C.
Do zkumavky se předloží následující složky, rozpuštěné v pufru B (40mM fosforečnan sodný, pH 6,5):
500 μΐ [ 3H]-testosteronu (1 pCi, 1 nmol; Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Velká Británie), 100 μΐ 0,5mM NADPH, sloučenina obecného vzorce I, rozpuštěná v 5 μΐ dimethylsufoxidu, přičemž objem vzniklé směsi se pufrem B doplní na celkový reakční objem 1 ml. Směs se zahřeje na 37 °C a reakce se zahájí přídavkem alikvótního dílu suspenze částic prostaty. Pnř.ční r -řs se 30 minut inkubuje při 37 °C a pctom se rrr-.kce zn intenzivního mícháni přeruší přídavkem 2 ml ethylacetátu obsahujícího 20 pg testosteronu a 20 pg 5a-dihydrotestosteronu, jako nosičů. Vodná vrstva se oddělí od organické vrstvy 10 minutovým odstřelováním při 2000 x G. Organická vrstva se přenese do druhé zkumavky a pod atmosférou dusíku odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v 50 až 80 μΐ absolutního ethanolú a natečkuje na silikagelové desky pro chromatografii na tenké vrstvě (60 F254 , E. Merck, Darmstadt, Německo), přičemž vyvíjení se provádí směsí chloroformu a acetonu v poměru 185 : 15.
Radiochemický obsah pásů substrátu (testosteron) a produktu (5a-dihydrotestosteron) se stanoví pomocí analyzátoru RITA Rádio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd. , Sheffield, Velká Britanie). Vypočítá se procentický podíl radioaktivně značeného testosteronu převedeného na 5ct-dihydrotestosteron a získané hodnoty se použije pro charakterizaci aktivity enzymu. Všechny inkubace se provádějí tak, aby se na produkt nepřevedlo více než 15 % substrátu (testosteronu).
Experimentálně získaná data pro určitý rozsah koncentrací inhibitoru se počítačově zpracují na křivku tvaru písmene sigma a za použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) se vypočítá koncentrace sloučeniny poskytující 50% inhibici (IC50) aktivity 5a-reduktasy.
ii) Sloučeniny obecného vzorce I je také možno zkoušet na účinnost při inhibici humánní steroid5a-reduktasy za použití tkáně z hyperplastické humánní prostaty. Při zkoušení inhibiční účinnosti proti humánní prostatické 5a-reduktase se může použít následujícího postupu:
Zmrazená tkáň humánní prostaty se rozmělní na prášek v kapalném dusíku za použití ocelové třecí misky a tlouku. Práškovitá tkáň se homogenizuje ve 4 objemech pufru A [20mM fosforečnan sodný, pH 6,5 s obsahem sacharóžy (0,32M), díthiothreitolu (lmM) a NADPH (50μΜ)] za použití zařízení Ultra-Turrax (Janke und Kunkel GmBH & Co., Staufen i.BR., Německo). Homogenát se centrifuguje po dobu 5 minut při 500 x G, aby se odstranily velké částice tkáně a supernatant se potom 1 hodinu centrifuguje při 100 000 x G. Výsledná peleta se disperguje v pufru A (1 ml na gram původně použité tkáně prostaty) za použití homogenizátoru Ultra-Turrax. Částicovitý přípravek se potom přefiltruje přes 2 vrstvy gázoviny a filtrát se uskladní ve formě jednomililitrových vzorků při teplotě - 70 °C.
Do zkumavky se předloží následující složky, rozpuštěné v pufru B (20mM citrátový a fosfátový pufr, pH 5,2): 500 μΐ [3H]-testosteronu (1 μθί, 1 nmol; Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Velká Británie), 100 μΐ NADPH regeneračního systému (5mM NADPH, 50mM glukosa 6-fosfát, 5 U/ml glukosa 6-fosfát dehydrogenasy) a sloučenina obecného vzorce T, rozpuštěná v 5 μΐ dimethylsulfoxidu, přičemž objem vzniklé směsi se pufrem B doplní na celkový reakční objem 1 ml. Směs se zahřeje na 37 °C a reakce se zahájí přídavkem alikvótního dílu suspenze částic prostaty. Reakční směs se 30 minut inkubuje při 37 °C a potom se reakce za intenzivního míchání přeruší přídavkem 2 ml ethylacetátu obsahujícího 20 pg testosteronu a 20 pg 5a-dihydrotestosteronu, jako nosičů. Vodná vrstva se oddělí od organické vrstvy 10 minutovým odstřeďováním při 2000 x G. Organická vrstva se přenese do druhé zkumavky a pod atmosférou dusíku odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v 50 až 80 μΐ abs· ' •itní'’?·'· ? rv^-ňku j a re ν'1’'· a levé desky pro chromatografií na tenké vrstvě (60 F254, E. Merck,
Darmstadt, Německo), přičemž vyvíjení se provádí směsí chloroformu a acetonu v poměru 185 : 15.
Radiochemický obsah pásů substrátu (testosteron) a produktu (5a-dihydrotestosteron) se stanoví pomocí analyzátoru RITA Rádio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd., Sheffield, Velká Británie). Vypočítá se procentický podíl radioaktivně značeného testosteronu převedeného na 5a-dihydrotestosteron a získané hodnoty se použije pro charakterizaci aktivity enzymu. Všechny inkubace se provádějí tak, aby se na produkt nepřevedlo více než 15 % substrátu (testosteronu).
Experimentálně získaná data pro určitý rozsah koncentrací inhibitoru se počítačově zpracují na křivku tvaru písmene sigma a za použití programu SIGFIT (De Lean, A., Munson, P. J. a Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) se vypočítá koncentrace sloučeniny poskytující 50% inhibici (IC50) aktivity 5a-reduktasy.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno zkoušet na účinnost při inhibici aktivity steroid-5a-reduktasy v humánním adenokarcinomu prostaty za použití buněčných linií DU145 a HPC36M. Při stanovení inhibiční účinnosti proti 5a-reduktase se použije následujícího postupu:
Buněčné linie adenokarcinomu humánní prostaty se pěstují v Dulbeccově modifikovaném Eaglesově mediu (DMEM) s obsahem 5 % séra. Buňky se izolují z média centrifugací, promyjí se DMEM bez obsahu séra a suspendují na koncentraci 5 až 10 x 106 buněk na mililitr v médiu bez obsahu séra.
Do zkumavky se pře..loží rk . .i< .duj ící složky: 10 μΐ [ 3H)-testosteronu (1 pCi, 20 pmol) rozpuštěného v eth.anciu (Du Pont, NEN Research, Products, Stevenage, Velká Británie) a 5 μΐ ethanolického roztoku sloučeniny obecného vzorce I. Ethanol se odpaří pod atmosférou dusíku a testosteron a sloučenina se znovu rozpustí v 0,25 ml média bez obsahu séra, které obsahuje NADPH v množství 0,25 pmol. Směs se zahřeje na 37 °C a reakce se zahájí přídavkem 0,25 ml' \ buněčné suspenze (1,2 až 2,5 x 106 buněk). Reakční směs se 2 hodiny inkubuje při 37 °C a potom se reakce za intenzivního míchání přeruší přídavkem 1,5 ml ethylacetátu obsahujícího 20 pg testosteronu a 20 pg 5a-dihydrotestosteronu, jako nosičů. Vodná vrstva se oddělí od organické vrstvy 10 minutovým odstřeďováním při 2000 x G. Organická vrstva obsahující testosteron a jeho metabolity se přenese do druhé zkumavky a pod atmosférou dusíku odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v 50 až 80 pl absolutního ethanolu a natečkuje na silikagelové desky pro chromatografií na tenké vrstvě (60 F254, E. Merck,
Darmstadt, Německo), přičemž vyvíjení se provádí směsí chloroformu a acetonu v poměru 185’ : 15.
Radiochemický obsah pásů substrátu (testosteron) a produktu (5a-dihydrotestosteron) se stanoví pomocí analyzátoru RITA Rádio TLC Analyser (Raytest Instruments Ltd. , Sheffield, Velká Británie). Vypočítá se procentický podíl radioaktivně značeného testosteronu převedeného na 5ct-dihydrotestosteron a získané hodnoty se použije pro charakterizaci aktivity enzymu. Všechny inkubace se provádějí tak, aby se na produkt nepřevedlo více než 15 % substrátu (testosteronu).
Experimentálně získaná data pro určitý rozsah koncentrací inhibitoru se počítačově zpracují na křivku tvir·?. yl •••.ene sigma a za použití programu SIGFIT (De Lear,
A., Munson, P. J. a Rodbard, D., American Journal of Physiology, 235, E97 (1978)) se vypočítá koncentrace sloučeniny poskytující 50% inhibici (IC50) aktivity
5a-reduktasy.
Při humánní aplikaci se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickými nosiči, které se volí s ohledem na zamýšlenou cestu podávání a standardní farmaceutickou praxi. Podávání se například může dít orální cestou ve formě tablet obsahujících takové excipienty, jako je škrob nebo laktóza nebo ve formě kapslí nebo ovulí a to bud? bez přísady nebo s přísadou excipientů. Pro orální podávání se také může použít elixírů, roztoků nebo suspenzí, které obsahují ochucovací nebo barvicí činidla. Injekční podávání se může dít parenterálně, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Při parenterálním podávání je nejvýhodnější používat sloučenin obecného vzorce I ve formě sterilních vodných roztoků, které popřípadě obsahují jiné látky, například dostatečné množství solí nebo glukózy pro nastavení izotonicity roztoku s krví.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I při orálním nebo parenterálním podávání humánním pacientům bude ležet v rozmezí od 0,01 do 20 mg/kg (ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek), přednostně v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg, s výjimkou léčby adenokarcinomu humánní prostaty, kdy se může používat dávek až do 20 mg/kg. Tablety nebo kapsle na bázi sloučenin obecného vzorce I, určené pro podávání po jedné, po dvou nebo po větším počtu, budou tedy obsahovat 5 mg až 0,5 g účinné sloučeniny, podle potřeby.
V každém případě stanoví skutečné dávkování, které bude nejvhodnější pro konkrétního pacienta, lékař. Toto množství se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené, dávkování je uvedeno jako příklad a platí v průměrném přípu.á. jednotlivých konkrétních případech je přirozeně me2r. - používat vyšš? io nebo nižšího dávkování a i toto dávkování spadá do rozsahu vynálezu.
Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce I podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je možno je aplikovat topicky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Tak například je možno je zavádět do krému, který se skládá z vodné emulze polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu, nebo do masti (v tomto případě se jich používá v koncentraci od 1 do 10 %), která se skládá z báze tvořené bílým voskem nebo bílým měkkým parafinem a přísady stabilizátorů a konzervačních činidel, podle potřeby.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat spolu s α-antagonistou (například prazosinem nebo doxazosinem), antiandrogenem (například flutamidem) nebo inhibitorem aromatasy (například atamestanem), zejména v případě kurativního nebo profylatického ošetření benigní hypertrofie prostaty.
Předmětem vynálezu tedy je :
i) farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem;
ii) sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo přípravek na jejich bázi pro použití jako léčivo;
iii) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi pro výrobu léčiva pro inhibici str -rc·1' d-Sc-rec-iktasy;
iv) použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktické ošetření acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismu u žen, benigní hypertrofie prostaty, plešatosti mužského typu nebo adenokarcinomu humánní prostaty;
v) způsob ošetření člověka, za účelem inhibice steroid-5a-reduktasy, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi;
vi) způsob ošetření člověka, za účelem léčby nebo prevence acne vulgaris, alopecia, seborrhoea, hirsutismu u žen, benigní hypertrofie prostaty, plešatosti mužského typu nebo adenokarcinomu humánní prostaty, jehož podstata spočívá v tom, že se humánnímu pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi; a vii) nové meziprodukty obecných vzorců III, IV,
VIII a jejich soli s bázemi, nové meziprodukty obecných vzorců XVIII, XIX a XX a jejich soli s bázemi a nové meziprodukty obecného vzorce XXIII.
Výroba sloučenin obecného vzorce I je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
4—[3 — ([2,2-difenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl]karbonyl)indol-l-yljbutanová kyselina
Suspenze ethylesteru 4-[3-([2,2-difenyl-1,3benzodioxolan-5-yljkarbonyl) indol-l-yl jbutanová kyseliny (2,6 g) (viz příklad 48) v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se smíchá s 2N vodným hydroxidem sodným (10 ml) a směs se 10 minut vaří pod zpětným vařičem. Potem se vzniklá směs ochladí, opatrně zkoncentruje za sníženého tlaku, ochladí v ledové lázni a okyselí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselinová fáze se extrahuje diethyletherem (100 ml), organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina ve formě světle žluté pěny (2,3 g). Překrystalováním z ethylacetátu se získají shluky jemných bílých jehlic o teplotě tání 214,5 až 214,8 °C. Analýza: nalezeno: C, 76,41; H, 5,06; N, 3,01; C32H25N05, vypočteno: C, 76,33; H, 5,00; N, 2,78 %.
‘H-NMR (CDClj) : δ = 2,20 (m,2H), 2,40 (t,2H), 4,20 (t,2H),
6,95(d,lH), 7,25-7,40 (m,11H) , 7,55-7,62 (m,5H), 8,40 (m,1H) ppm.
Příklady 2 až 47
Následující sloučeniny obecného vzorce
nebo jejich soli s bázemi se připraví hydrolýzou odpovídajících ethylesteru (viz příklady 49 až 93) podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
O
Ν o
výchozí látky se použije řacemického produktu z příkladu 53. výchozí látky se použije enantiomeru B z příkladu 53.
výchozí látky se použije enantiomeru A z příkladu 53 nebo sloučeniny z příkladu 93
5.3.
•5.4.
.5 5
\
6.1. --
t tn X.
«—í <—X. -X ♦ co J .— CQ X
O X CC cn LT) X - T e OO o X I-í
*, Cb CQ CQ .—χ 1—i o o. r. cr» «—i rH tn c- X.
tn - X — -. - X X* 00 X ΙΓ) - χ - in - CQ LQ
o O g -P CQ tn - O «— *- g - X- x—
X J ° CO s— *- ^->x X ?·, ir> ' Ό” CQ --- XJ·
rj II u X II 1 X O
o o tn CQ - tH o on r4 00
5 • Xx. — *o Γ- •’Τ O ,— χ- *O T-í oo . X, X.
cr> o <Ά · - - tn - X LD O O s. ** X X Γ g
X o 2 o A? • · rH CQ ΓΊ CQ co ---' CO X c\® • CQ CQ i—í x—- X
- g O 1 - - A rx CM 00 1 X. ΓΊ.
r> X - cn ΓΊ Γ—í o Q U o «- «χ *3* X- g O O X - co <-» 1- O c? o g in ,—'
n3 r- SO - 00 ,—. .—, 'x—- -cr r- °U co CO X X.
N O CM - X X X. X O CQ - -. o X
'>1 **» τ—í CQ CQ rH o CO X, υ J g CQ CQ OO
r—Q ítí C u ·ci “ Z g -U X CQ Ό tn o ·- Γ- ’ ’ X g g”
< · ; ro_x _ N CM ’ο ° X CC Ό X s X sz cn tn ΓΊ n X O 1 tn r“í ·; J N ^>>O tn X X ‘C’ ( ° ΓΊ X 1 co co X CQ o co
Xx CQ 00 Xx cr» CQ χ- tn χ cn X, TT cn
tn ř-1 - i X «- *- w »- - tn (tí χ X *» E - +J X, x>
c X > in CQ cq oo C X > in JX CQ cn Γ- co
+
tQ — ^-x.
O r-í (—í ~-
g C- -r CO £
£ xqr--
m
X
o
X z —
v_ l) c J
Q
X
χ rc X
>< ' ·
3? X
U u
X '03 σί
e λ \H N Ε X Ή tQ
>C| rO >*-{ nj
(X >
>n 1
Λ >υ O r—í
cn CO
m/z i Analýza/‘H-NMR/HPLC
r<
N
O
P4 ukt se izoluje ve formě sodné soli.
\
KjCOj, CH3COCH2CHj Br{CH2)3CO2C2H5
Suspenze 3-[(2,2-difenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl) karbonyl]indolu (81,1 g) (viz preparační postup 4) ve 2-butanonu se smíchá s bezvodým uhličitanem draselným (134 g) a ethyl-4-brombutyrátem (37,9 g) . Směs se mechanicky míchá a zahřívá ke zpětnému toku po dobu 16 hodin. Potom se směs ochladí a přefiltruje a filtrát se odpaří na zlatý sirup. Trigurací s hexanem (3x 500 ml) a následující triturací s diethyletherem (501 ml) získá titulní sloučenina ve formě světle růžové v, ztalické pevni látky (84,5 g) o teplotě tánl
Analýza: nalezeno: C, 77,00; H, 5,43; N, 2,66;
C34H29NO5' vypočteno: c, 76,82; H, 5,50; N, 2,63%.
m/z = 53 2 (mři) + ‘H-NMR (d6-Dí-5SO) : S = 1,05 (t,3H), 2,00 (m,2H), 2,25 (t,2H),
3,90 (q,2H), 4,25 (t,2H), 7r15 (d,lH), 7T25 (m,2H), 7,407ř60 (ra,13H), 8,00 (s,lH), 8T20 (m,lH) ppm.
Příklady 49 až 52
Následující sloučeniny obecného vzorce
se připraví alkylací příslušných lH-indolú (viz preparační postupy 4, 6 a 10) pomocí příslušných ethylbromalkanoátú, za použití podobného postupu, jaký je popsán v příkladu 48.
4
- 76 Příklad 53
Ethyl-4-[3-([2-methyl-2-(4-[2-methylpropyl]fenyl)-l,3-benzodioxolan-5-yl]- karbonyl)indol-l-yl .Jbutanoát
* Směs dimethylketalu 4-isobutylacetofenonu (3,89 g) (viz preparativní postup 9) a ethyl-4-[ 3-(3,4-dihydroxy• benzoyl) indol-l-yl jbutanoátu (3,3 g) (viz preparativní postup 5) se suspenduje v toluenu (100 ml) a vzniklá suspenze se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku v DeanStarkově přístroji. Několik prvních zachycených mililitrů toluenu se z Dean-Starkova odlučovače vypustí, reakční směs se ochladí na 60 °C a přidá se k ní p-toluensulfonovád kyselina (50 mg). Směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a přidá se k ní triethylamin (1 ml). Vzniklá směs se rozdělí mezi diethylether (150 ml) a vodu (150 ml) a organická vrstva se oddělí, promyje 2N vodným roztokem hydroxylu sodného (100 ml), roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Potom se organická vrstva odpěří a světle hnědý olej, získaný jako zbytek, se podrobí mžikové chromatografii (silikagel, eluční činidlo: směs hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1). Získá se titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (4,50 g). Analýza: nalezeno: C, 75,70; H, 6,69; N, 2,71; C33H35NO5, vypočteno: c, 75,40; H, 6,71; N, 2,66%.
m/z = 526 (m+l)+.
’Η-NMR (CDClj) : S = 0,90 (d,6H), 1,20 (t,3H), 1,90 (ra, 1H) ,
2,05 (s,3H), 2,20 (m,2H), 2,30 (t,2H), 2,45 (d,2H), 4,15 (q,2H), 4,23 (t,2H), 6,85 (d,lH), 7,20 (d,2H), 7,30-7,45 (ra,5H), 7,50 (d,2H), 7,60 (s,lH), 8,40 (ra,lH) ppm.
Výše uvedený racemický produkt (514 mg) se rozštěpí na enantiomery, z nichž je složen, průchodem přes semipreparativní sloupec Ciralpak AD (obchodní známka) pro chromatografii HPLC, přičemž se použije jako elučního činidla směsi hexanu a ethanolu v poměru 85:15 při průtoku 12 ml/min. Štěpení produktu se provádí diskontinuálně za použití dávek 40 mg produktu ve 3 ml elučního činidla (10 dávek) a 38 mg produktu ve 3 ml elučního činidla (3 dávky).
Frakce, které ze sloupce vytečou na počátku eluce při zpracování každé várky se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Tak se získá 231 mg jediného enantiomeru A:
Analytická chromatografie HPLC (Chiralpak AD, obchodní známka), eluční činidlo: směs hexanu a ethanolu v poměru 85:15 při průtoku l ml/min, retenční doba (RT) -- 17,0 6 minuty (93 %).
[u]25d Analýza: 98,8 • (c = 1,0, ch2ci2).
nalezeno: c, 75,50; Η, 6,97; N, 2,87; ¢^33^35^0^, vypočteno:
C, 75,40; H, 6,71; N,2,66%.
m/z = 526 (m + 1) + -
1H-NMR (CDClg): totožné se spektrem racemátu.
Později eluované frakce z každé várky se také spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 233 mg jediného enantiomeru B:
Analytická chromatografie HPLC (Chiralpak AD, obchodní známka), eluční činidlo: směs hexanu a ethanolu v poměru 85:15 při průtoku 1 ml/min, retenční doba (RT) = 22,69 minuty (98 %).
[a]25D + 101,6 ’ (c = 1,0, CH2C12).
Analýza:
nalezeno: C, 75,43; H, 6,92; N, 2,81; C33H35NO5, vypočteno: C, 75,40; H, 6,71; N, 2,66 %. m/z = 526 (m + 1)+.
^H-NMR (CDCl3): totožné se spektrem racemátu.
P.ř íklady 54 až 92
Následující sloučeniny obecného vzorce o
coanHs o
- 79 se připraví reakcí příslušného katecholového derivátu (viz preparativní postupy 5, 8 a 11) s příslušným dimethylketalem nebo dimethylacetalem (připraveným z odpovídajícího aldehydu nebo ketonu za použití podobného postupu, jaký je popsán v preparativním postupu 9) podobným postupem, jakého bylo použito v příkladu 53.
»—i n in I LO O o χ OJ rh rh 1 o rh
04 O «—1 IO co
u £) *t· o - oj X X tn χ X 1 - X X X X
04 04 r- lo tr CO «—< f lO tr o θ' OJ <—1
- XT •^r χ X «- «—1 X X
I—í X χ - e O - £ X X X X TJ £
z-x X o* '—' z—X OJ z-x Z~, z-x •x-> V-'
fí II X — l II X μ-. X X
CN X rH O o n to X OJ OJ OJ o o
r-· - 04 - Ch VO . <o x LO z—. X X X LO
3-, ε - Ό - - e μ - X £ -P TJ X X
•-r1 • · —- O1 (x. o Cb • · s— <—( 04 — — θ' co
.—X 1 ÍX .—- 1 X
e—» i—{ O Q O o o tn - o o o £ o to o X X
rd 63 '>1 r~4 OJ 03 Ch -X vo xr tn r- ^r; r~í o Q U Ch rh O <H O 0- vo OJ OJ tr OJ c- LO r~H
<d G K— x x - e X £ ' X X X X X £ to
ic£ X s Z z—x *-·. Z- .—«. •x-' X X z-z—x l~{ z-X .— z-s. '—* '-Z
X X T· X X 1 X X X
rh oj 04 o VO O rh co co vo OJ T_i OJ o
x x x Γ—í X f X—« X χ LO X X X tr vo £
μ -μ μ - e x *!- -P -P X £ crn X «X O,
o s—' CO - *— '‘ f-1 *— s '—x θ' θ' Oj
+
63 .—, z—x
•χχ. O -J- tr rH
e o £ LO -r
LO tn ¢=
rh O >
X \
z Λ v
x v // s
Λ v Λ /
u,
\ X
/£ CA u
r-1 / \
( \ —
\ // X
v_ -7 o
\ l
cí X _L.
>1
-r“
o o
v
'Íú rd \rd rd
X e xj 63 £ X 63
>1-1 ro )\J rd
X r
>p VO o*
>u vn lo
o χ m χ χ χ CM CM CM CM - o •—. 'č- X h m co G C
Ch i—{ g W 4-> V) - - 'G > 'G >
'-' Γ'''* '-» O O
6 II in cm n X tn - r~t N . •P p N d
£ *-o CM O CM CO - -χ n 0) -P P <D i
• · CM xr J o cn — G d-ť G
Γ—1 <—i o Q O O - - - g o P 1 .
ýza «—i «—-» -*X X CM CM CM '— o - ÍC g r-J O Γ' ίΤ X U OJ G X υ QJ
r-H *. — - ·α· ÍX G G
G -+j tr 6--
c χ—* v— Γ--, „__ •P -p
s ÍC I X X x Λί
s ΓΊ O O '•η H O tn XT rH CO CM - G X .G X
X X - < - -Ό g p
cm -^r <5 fx ------ ca ca
+
N
— tn rH I
g r~{ 4-
kO g
«—4 O -P c-l ·—{
V- □ \ z o O /
z Λ \ <
ca V < v )
·—(
o
>
ca ( o o
ca X X X
χ -
•x- *T-*
o o o
X '03 ίϋ Ό ra
s Xl g X
•τ- Ή N XH N
u >6 G >'a n3
CL, > •h > 1
— - ____Η |:
Př. >o 82 ΓΊ CD co ii .u
— -í_cx.
- .9 .5 -
Příklad 93 (- ) - ethyl-4 - [ 3 - ([ 2-me thy 1-2- (4-[ 2-methylpropyl ] fenyl) 1, 3-benzodioxolan-5-ylJkarbonyl) indol-l-ylJbutanoát
(ó)
(-)
100
a) (±)-2-methy1-2-[4-(2-methylpropyl)fenyl ] 1,3-benzodioxolan-5-karboxylová kyselina
Suspenze ethyl-3,4-dihydroxybenzoátu (2,51i,g) v toluenu (20 ml) se 1 hodinu refluxuje v Dean-Starkově přístroji. V průběhu 10 minut se přidá ketal získaný podle preparativního postupu 9 (2,56 g) a roztok se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Směs se nechá zchladnout přes noc, potom se přidá p-toluensulfonová kyselina (0,065 g) a k reakční nádobě se připojí destilační hlava s kondenzátorem. Směs se zahřívá na 95 °C a oddestilovává se dimethylketal formaldehydu. Po pětihodinovém zahřívání se směs ochladí a přefiltruje. Filtrát se zředí hexanem (15 ml) a promyje 10% vodným hydrogenuhličitanem sodným (30 ml). Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá hnědý olej (3,45 g).
Tato látka se rozpustí ve vodném methanolu (15 ml) a k roztoku se přidá 2N vodný hydroxid sodný (7,6 Ml). Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí se, smíchá s hexanem (12,5 ml) a 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (9 ml). Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného (4 ml) a nechá stát. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší. Tak se získá titulní sloučenina (1,47 g) o teplotě tání 156 až 158 “C.
'H-NMR (CDC1?) : S = 0,90 (d,6H), 1,85 (η, 1H) , 2,00 (s,3H), 2,48 (d,2H), 6,82 (d,lH), 7,20 (d,2H), 7,457,52 (m,3H), 7,70 (d,lH) ppm.
b) Sůl (-)-α-methylbenzylaminu s (-)-2-methyl-2[ 4— ( 2-methylpropyl) fenyl ] -1,3-benzodioxolan-5-karboxylovou kyselinou
Roztok sloučeniny z odstavce a) (1 g) ve vofnla acetonu (2 % vody, 6 ml) se smíchá s L-(-)-a-methylbenzyl101 aminem (0,39 g) a výsledná směs se míchá přes noc. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší. Získá se titulní sloučenina (0,29 g) o teplotě tání 155 až 158 °C.
HPLC [cyklodextrinový sloupec Cyclobond I β-SN, eluce pomocí směsi 0,05M vodného triethylamoniumacetátu o pH 4 a acetonitrilu v poměru 30:70 při průtoku 1 ml/min].
RT = 6,98 min (99 %).
jHrNMR (CDClj): S = 0,87 (d,6H), 1,47 (d,3H), 1,85 (m,lH), 2,00 (S,3H), 2,48 (d,2H), 4,18 (q,1H), 6,60 (d,1H) , 7,00 (s,br,3 H) , 7^10—7,32 (m,9 H) , 7,50 (d,2H) ppm.
c) (-)-2-methy1-2-(4-(2-methylpropyl)fenyl]-l ,3benzodioxolan-5-karboxylová kyselina
Sloučenina z odstavce b) (0,29 g) se míchá s IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) přes noc a potom se odfiltruje. Pevná látka se promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1 ml), vodou (1 ml) a vysuší. Získá se titulní sloučenina (0,21 g), [a]25D - 149,4 (c = 1, methanol), teplota tání 120 až 122 °C.
HPLC [cyklodextrinový sloupec Cyclobond I β-SN, eluce pomocí směsi 0,05M vodného triethylamoniumacetátu o pH 4 a acetonitrilu v poměru 30:70 při průtoku 1 ml/min].
RT = 6,9 min (99 %).
^H—NMR (CDC13) - spektrum je totožné se spektrem produktu z odstavce a).
d) (-) - 3- ( [ 2-methy 1-2- ( 4 - [ 2-methylpropyl ] fenyl )-1,3benzodioxolan-5-yl]karbonyl)indol
Sloučenina získaná podle odstavce c) (3,12 g) se rozpustí v '•'vénu (‘7 -/1 ' přidá pyridin (0,9 g). Vz.rm . i. á ...v.v ',- pvíuá ?; veevvku tníor.ylchloridu (1,2 g) v toluenu (15 ml). Směs se 1 hodinu míchá
102 a potom se přefiltruje. Filtrát se odpaří a tak se získá chlorid kyseliny ve formě oleje, kterého se přímo použije v následujícím stupni.
Roztok indolu (2,5 g) v toluenu (15 ml) se rychle přidá k roztoku methylmagnesiumjodidu (7,3 ml 3M roztoku v diethyletheru) v toluenu (30 ml). Směs se ochladí na -60 °C, 20 minut míchá a potom se k ní přidá roztok chloridu kyseliny, připraveného výše, v toluenu (5 ml) v průběhu 3 minut. Směs se 1 hodinu míchá při - 35 °C a potom se rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 ml). Potom se směs ohřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní ethylacetát (100 ml). Organická vrstva se oddělí a odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,2 g) o teplotě tání 155 až 158 °C, [α]25β - 166,1 ’ (c = 1, methanol).
HPLC [cyklodextrinový sloupec Cyclobond I β-SN, eluce pomocí směsi methanolu a vody v poměru 75:25 při průtoku 1,2 ml/min] RT = 19 min (98,2 %) .
'H-NHR (CDClj: δ = 0,85 (d,6H), 1,85 (m,lH), 2,00 (s,3K), 2,50 (d,2H), 6,82 (d,lH), 7,20 (d,2H), 7,227,40 (m,5H), 7,50 (d,2H), 7,60 (d,lH), 8,40 (m,lH),
9,10 (s,br,1H) ppm.
e) (- ) -ethyl-4- [ 3- ( [ 2-methyl-2- ( 4- [ 2-methylpropyl ] fenyl) -1,3-benzodioxolan-5-yl ] karbonyl) indol-l-yl ] butanoát
Směs sloučeniny z odstavce d) (2,88 g), uhličitanu draselného (3,9 g), ethyl-4-brombutyrátu (1,7 g) a 2-butanonu (25 ml) se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem.
Směs se ochladí, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získaná viskózní pryskyřice se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi he> -mu a ethylacetátu v poměru 9:1. Získá se titulní loučeni;;... - formě čiré prasky?'i c (3,2 g).
I
- 103 Tato sloučenina je analyticky a spektroskopicky identická s enantiomerem A z příkladu 53.
Následující preparativní postupy ilustruj i,přípravu některých výchozích látek použitých v předcházejících příkladech.
Preparativní postup 1
Ethylester 2,2-difenyl-l,3-benzodioxolan-5karboxylové kyseliny
Směs ethyl-3,4-dihydroxybenzoátu (20 g) a dichlordifenylmethanu (22,9 ml) se zahřívá v olejové lázni na 170 °C po dobu 10 minut, přičemž se uvolňuje plynný chlorovodík. Reakční směs se ochladí a tak se získá titulní sloučenina ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky (38,0 g) .
Preparativní postup 2
2,2-difenyl-l,3-benzodioxolan-5-karboxylová kyselina
C.HjO.C
104
K roztoku sloučeniny získané podle preparativního postupu 1 (38 g) v tetrahydrofuranu ( 239 ml) a methanolu (239 ml) se přidá 2N vodný roztok hydroxidu sodného (460 ml). Směs se 6 hodin míchá při 40 °C a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku a okyselí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná žlutohnědě zbarvená sraženina se shromáždí a vysuší. Tak se získá titulní sloučenina (34,5 g) o teplotě tání 213 ’C, m/z = 318 (m+). ^H-NMR (d6- DMSO) δ = 6,90 (d, 1H) , 7,30 až 7,55 (m, 12H) ppm.
Preparativní postup 3
2,2-difenyl-l,3-benzodioxolan-5-karbonylchlorid ho2c
(COCi)2 , DMF, CH2CIj
Suspenze sloučeniny získané podle preparativního postupu 2 (107 g) v dichlormethanu (500 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se k ní oxalylchlorid (44 ml) a dimethylformamid (DMF) (5 kapek). Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny vzniklý čirý roztok se odpaří a zbytek se 3x azeotropicky odpaří s dichlormethanem. Získá se titulní sloučenina ve formě hnědé krystalické pevné látky (112 g).
105
Preparativní postup 4
3-[(2,2-difeny1-1,3-benzodioxolan-5-yl)karbonyl]indol
1) CHjMgl, Toluen
Mechanicky míchaný roztok indolu (35,7 g) v toluenu (250 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se k němu methylmagnesiumjodid (112 ml 3,0M roztoku v diethyletheru). Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přikape roztok sloučeniny získané podle preparativního postupu 3 (11 g) v toluenu (500 ml), za rychlého míchání. V míchání se 2 hodiny pokračuje při teplotě místnosti a potom se přidá 10% vodný roztok chloridu amonného (500 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (1,5 1). Organická vrstva se oddělí a odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá žlutohnědá pevná látka. Tato surová pevná látka se suspenduje v acetonu (500 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá roztok hydroxidu sodného (15 g) ve vodě (100 ml). Směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se nalije na led. Výsledná béžová sraženina se oddělí a vysuší. Získá se titulní sloučenina (103,9 g), m/z = 418 (m+l)+.
1H-NMR (dg- DMSO) δ = 7,15 (d, 1H) , 7,20 (m, 1H), 7,40 až
7,60 (m, 14H), 7,95 (s, 1H), 8,20 (m, 1H) ppm.
106
Preparativní postup 5
Ethyl-4-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)indol-l-yl]butanoát
Aq ch3co2h
-CO.C.H
OH
Sloučenina z příkladu 48 (100 mg) se rozpustí ve směsi kyseliny octové a vody (9:1) (2 ml) a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí, odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a roztok chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na hnědý olej. Titulní sloučenina se získá mžikovou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce, při níž se začíná se směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 3:7 a končí s ethylacetátem. Tato sloučenina má podobu světle hnědé pěny (54 mg), m/z = 367 (m+) .
‘Η-NMR (d6-DMSO): <5 = 1,05 (t,3H), 2,00 (m, 2H) , 2,25 (t,2H), 3,25 (s,br,2H), 3,95 (q,2H), 4,25 (t,2H), 6,80
Preparativní postup 6
3-[(2,2-difenyl-1,3-benzodioxolan-5-yl)methylkarbonyl]indol
Titulní sloučenina so připraví zdobným zpkobe·: jako sloučenina z preparativního post’.pa 4 za použit.·, ir ;cuu
107 a ( 2,2-difenyl-l,3-benzodioxolan-5-yl)acetylchloridu [připraveného z odpovídající karboxylové kyseliny (viz preparativní postup 7) podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 3], jako výchozích látek. \ m/z = 431 (m+).
'H-NMR (d6-DMSO) : δ = 4,00 (s,2H), 6,80 (d,lH), 6,90 (d,lH), 6,95 (S,1H), 7,05-7,10 (m,2K), 7,30-7,50 (η,ΙΙΗ),
8,10 (d,lH), 8,41 (S,1H) ppm.
Preparativní postup 7 [ 2,2-difenyl-l,3-benzodioxolan-5-yl]octová kyselina
Směs 3,4-dihydroxyfenyloctové kyseliny (5,0 g) a dichlordifenylmethanu (7,05 g) se za míchání 20 minut zahřívá na 150 “C. Nad reakční směsí se vede proud dusíku, aby se odehnal vzniklý plynný chlorovodík. Směs se ochladí a zbytek se rozdělí mezi diethylether a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Bázická vrstva se oddělí, okyselí (koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou) a zbývající pevná látka se odfiltruje. Získá se titulní sloučenina (5,00 g), m/z = 333 (m+l)+.
Analýza nalezeno: C, 75,54; H, 5,04; N, 0,0; C2iHi6°4' vYPočteno:
C, 75,33; N, 4,35; M, 0,0 %.
“H-NMR (dg- DMSO) ó = 3,42 (s, 2H), 6,70 (d, ΙΗ;, o , bo a z
6,90 (m, 3H), 7,40 až 7,55 (m, 10H) ppm.
108
Preparativní postup 8
Ethy1-4-[3-(3,4-dihydroxyfenacyl)indol-1-y1jbutanoát
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina z preparativního postupu 5 za použití sloučeniny z příkladu 51 jako výchozí látky.
'H-NMR (d6-DMSO) : 5 = 1,15 (t,3H), 2,10 (m,2H), 2,30 (t,2H), 3,90 (S,2H), 4,00 (q,2H), 4,25 (t,2H), 6,55-6,60 (m,2H), 6,70 (S,1H), 7,10-7,30 (m,2H), 7,60 (d,lH), 8,15 (d,IH), 8,50 (S,1H) ppm.
Preparativní postup 9
Dimethylketal 4-isobutylacetofenonu
CH, u CH,
(CH,O)jCH, PTSA
CH,
CH,OH
CH,
Směs 4-isobutylacetofenonu (2,9 ml), trimethylorthof ormiátu (5,3 ml), methanolu (30 ml) a p-toluensulf onové kyseliny (50 mg) se jemně zahřívá a vzniklý methylformiát se nechá oddestilovat přes krátkou vpichovou kolonu.
Ochlazená reakční směs se zalkalizuje (za použití několika kapek 30% (hmotnostně) roztoku methoxidu sodného v methanolu) a reakční směs se rozdělí mezi vodu (100 ml) a diethylether (100 ml). Etherová vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého ihaku. 7iská ss nszbervý olej (3,60 g).
109 ^-NMR (CDC13) δ = 0,90 (d, 6H), 1,55 (s, 3H) , 2,45 (d, 2H), 3,20 (s, 6H), 7,10 (d, 2H), 7,38
1,85 (m, 1H), (d, 2H) ppm.
Preparativní postup
3-[(2,2-difenyl-l,3-benzodioxolan-5-yl)karbonyl ] 2-methylindol
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina z preparativního postupu 4, pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije methylindolu místo indolu.
m/z = 432 (m+l)+.
'H-NKR (CDC13): δ = 2,58 (s,3H), 6,87 (d,lH), 7,04 (t,lH),
7,15 (t,lH), 7,30-7,48 (m,10H), 7,55-7,64 (m,4H), 8,43 (s,br,lH) ppm.
Preparativní postup 11
Ethyl-4-[ 3- ( 3,4-dihydroxybenzoyl) 2-methylindol-l-yl) butanoát
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem jako sloučenina z preparativního postupu 5, při němž se jako výchozí látky použije sloučeniny z příkladu 52.
ra/z = 382 (m-i-l) + 'Η-NMR (d6-DMSO) : δ = 1,15 (t,3H), 1,90 (m,2H) , 2,38 (s,3H),
ppm.
110
Farmakologická aktivita
Určité vybrané sloučeniny obecného vzorce I se zkoušejí postupem in vitro na inhibiční účinnost proti steroid-5a-reduktase za použití tkáně z ventrální prostaty krysích samců, způsobem popsaným výše v textu. Dosažené výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Příklad číslo ICsn(nM)
1 2,7
2 11,4
4 10, 3
5 33,7
6 15, 6
7 10,7
3 2,9
9 67,5
10 7,91
14 21,1
15 5,29
19 11,0
27 1,41
29 3 , 67
31 5,56
34 2 6 4
35 4 2,6
36 251
37 100
39 270
40 260
45 7,84
Studie toxicity
Sloučenina z příkladu 4 se orálně podá myším až v dávce 1000 mg/kg. V průběhu trvání studí., vykazují zvířč '-.a normální vzhled a chování.

Claims (28)

1. Indolové sloučeniny obecného vzorce I j - >· V J .· i\' 1,ÓC cry o představuje atom kyslíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou vazbu, alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylenskupin, alkenylenskupin a alkinylenskupin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinou;
představuje methylenskupinu, alkylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena atomem kyslíku, alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Y představuje skupinu obecného vzorce — (CH.)
112 kde každý ze symbolů m a n je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího číslo 0 a celá čísla od 1 do 5, přičemž součet m + n není vyšší než 5 a p představuje celé číslo od 2 do 6;
R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, karbamoylskupinu, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;
R5 představuje karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce
-COOR7 nebo -CONR8R9 nebo tetrazol-5-ylskupinu;
R6 představuje skupinu vzorce
R7 představuje biolabilní esterotvornou skupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
113
R10, R11 a R12 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4''atomy uhlíku;
R13 a R14 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, skupinu obecného vzorce -CONR8R9 , kyanoskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo heteroarylskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových a alkoxylových zbytků je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku,
O Q skupinou obecného vzorce -CONR R , kyanoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou nebo heteroarylskupinou a každý z výše uvedených alkenylových a alkinylových zbytků je popřípadě substituován arylskupinou nebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek spirocykloalkanu se 3 až 8 atomy uhlíku, který je popřípadě přikondenzován k benzoskupině, přičemž tento zbytek spirocykloalkanu a přikondenzovaná benzoskupina jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy · uhlí?.u , alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy
114 uhlíku v alkoxylovém zbytku, skupinou obecného vzorce -CONR8R9, kyanoskupinou, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinou nebo heteroarylskupinou nebo '
R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek spiropyrrolidinu nebo spiropiperidinu, z nichž každý je popřípadě N-substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylkarbonylskupinou;
aryl či arylskupina v definicích symbolů X, R13 a R14 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkanamidoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, fenylskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo skupinou obecného vzorce -(CH2)gCONR^R9, kde q představuje číslo zvolené ze souboru zahrnujícího číslo 0 a celá čísla od 1 do 4 a heteroaryl či heteroarylskupina v definicích symbolů
R^·3 a R3·4 představuje pětičlennou nebo šestičlennou heteroáromatickou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomv, z nichž každý je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž
115 každá z těchto skupin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Indolové sloučeniny podle nároku 1, v nichž
X představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až
4 atomy uhlíku;
Y představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až
4 atomy uhlíku;
R1, R2, R3 a R4 představuje vždy atom vodíku;
R^ představuje karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku;
R6 představuje skupinu obecného vzorce
R10, R3·3 a R32 mají význam uvedený v nároku 1 a
R13 a R14 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je
116 popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, v
fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, thienylskupinu nebo furylskupinu nebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují spirocykloalkanovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, popřípadě přikondenzovanou k benzoskupině, přičemž posledně uvedená skupina je popřípadě substituována kyanoskupinou nebo fenylskupinou.
3. Indolové sloučeniny podle nároku 2, v nichž
X představuje přímou vazbu nebo methylenskupinu;
Y představuje ethylenskupinu, propylenskupinu nebo butylenskupinu;
R představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
r5 představuje karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu;
R10, R11 a R12 představuje vždy atom vodíku; a
R13 a R14 nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propy?. kupin n-butylskupinu, terč.butylskupinu, 3-methoxy117 prop-l-ylskupinu, l-propinylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, 4-methylfenylskupinu,
4-ethylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu,
4 —(2-methylpropyl)fenylskupinu, 3,4-dimethýlfenylskupinu, 4-fluorfenylskupinu, 2-chlorfenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu, 3,4-dichlorfenylskupinu, 4-methoxyfenylskupinu, 4-trifluormethyl feny lskupinu, 4-benzyloxyfenylskupinu, cyklohexylskupinu, 2-thienylskupinu nebo 2-furylskupinu nebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek spirocyklohexanu, spirocykloheptanu nebo skupinu vzorce kde je hvězdičkou označen spiro-atom uhlíku, který je společný s 1,3-benzodioxolanovým kruhem.
4. Indolové deriváty podle nároku 3, v nichž X představuje přímou vazbu, Y představuje propylenskupinu, R představuje atom vodíku, R^ představuje karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, R^·3 představuje methylskupinu a R3-4 představuje 4-(2-methylpropyl)fenylskupinu.
5. Indolové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v nichž R5 představuje karboxyskupinu.
118
6. Indolové sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou (-)-4-[ 3-( [ 2-methyl-2-(4-[ 2-methylpropyljfenyl )-l, 3benzodioxolan-5-yl]karbonyl)indol-l-yl)butanová kyselina nebo v (-) -ethyl-4-[3 - ([ 2-methyl-2-(4-[ 2-methylpropyljfenyl)
1,3-benzodioxolan-5-ylJkarbonyl)indol-l-yljbutanoát nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Indolové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároku 1 až 5, v nichž jsou farmaceuticky vhodnými solemi soli se sodíkem, draslíkem, N-benzyl-N-(2-fenylethyl)aminem nebo 1-adamantylaminem.
8. Farmaceutický přípravek, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje indolovou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
9. Indolová sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo přípravek na jejich bázi podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a 8 pro použití jako léčivo.
10. Použití indolové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a 8 pro výrobu léčiva pro inhibici steroid-5a-reduktasy.
11. Použití indolové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky, vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a 8 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo v rof ylaktické ošetření acne vulgar; s, alopecia, seborrhoea.. t-.rsu : srnu u žen, benigní hypertrofie prostaty nebo plesa·.osti mužského typu.
119
12. Použití indolové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo přípravku na jejich bázi podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 a 8 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktické ošetření adenokarcinomu humánní prostaty.
13. Sloučeniny obecného vzorce III,IV, VIII, XVIII, XIX, XX a XXIII (ni) (iv) · nebo, pokud kJ ,o -k jejich soli s bázemi (XXIII)
120 kde R15 16 * * * představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R24 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, R25 představuje skupinu obecného vzorce nebo a X, Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, R11 a R12 mají význam uvedený v nároku 1 pro sloučeninu obecného vzorce I, s tou podmínkou, že v případě sloučeniny obecného vzorce VIII nebo její soli s bází, pokud X představuje přímou vazbu, R představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom chloru a R1, R2, R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu, potom R6 je odlišný od 1,3-benzodioxolan-4- nebo -5-ylskupiny.
13, kterými
Sloučeniny obecného vzorce jsou
VIII podle nároku
3 - ([2-methyl-2-(4-[2-methylpropyl]fenyl)-1,3benzodioxolan-5-yl]karbonylindol nebo (-)-3-([2-methyl-2-(4-[2-methylpropyl]fenyl)-1,3benzodioxolan-5-yl ]karbonylindol nebo jejich soli s bázemi.
15. 2-methyl-2-[4- (2-methylpropyl)fenyl]-1,3 benzodioxolan-5-karboxylová kyselina nebo ( -)-2-methyl-2- - --( 2-methylpropyl) fenyl )-l, 3benzodioxolan-5-karboxylcvá kyselina nebo jejich soli s (-)-a-methylbenzylaminei..
121
16. Způsob výroby indolových sloučenin obecného vzorce I kde
X představuje atom kyslíku, iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přímou vazbu, alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylenskupin, alkenylenskupin a alkinylenskupin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylskupinou;
Y představuje methylenskupinu, alkylenskupinu se 2 až
6 atomy uhlíku, která je popřípadě přerušena atomem kyslíku, alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Y představuje skupinu obecného vzorce — (CH.) (CHjh·x Z
CH kde každý ze symbolů m a n je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího číslo 0 a celá čísla od 1 do
122
5, přičemž součet m + n není vyšší než 5 a p představuje celé číslo od 2 do 6;
R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; \
R1, R2 , R3 a R4 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, karbamoylskupinu, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo dialkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků;
R5 představuje karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce
-COOR7 nebo -CONR8R9 nebo tetrazol-5-ylskupinu;
R6 představuje skupinu vzorce
R7 představuje biolabilní esterotvornou skupinu;
R8 a R9 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
123
R10, R11 a R12 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo halogenalkylskupinu s 1 až 4 ''atomy uhlíku;
R13 a R14 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, skupinu obecného vzorce -CONR8R9, kyanoskupinu, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo heteroarylskupinu, přičemž každý z výše uvedených alkylových a alkoxylových zbytků je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, > R Q skupinou obecného vzorce -CONR R , kyanoskupinou, arylskupinou, aryloxyskupinou nebo heteroarylskupinou a každý z výše uvedených alkenylových a alkinylových zbytků je popřípadě substituován arylskupinou nebo
R^3 a R3-4 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek spirocykloalkanu se 3 až 8 atomy uhlíku, který je popřípadě přikondenzován k benzoskupině, přičemž tento zbytek spirocykloalkanu a přikondenzovaná benzoskupina jsou popřípadě substituovány alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 1 atomy uhlíku, cykloalkylskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy
124 uhlíku v alkoxylovém zbytku, skupinou obecného vzorce -CONR8R9, kyanoskupinou, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinou nebo heteroarylskupinou nebo *
R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou \ připojeny, představují zbytek spiropyrrolidinu nebo spiropiperidinu, z nichž každý je popřípadě N-substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylalkylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylkarbonylskupinou;
aryl či arylskupina v definicích symbolů X, R13 a R14 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, alkanamidoskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylskupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, fenylskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku nebo skupinou obecného vzorce -(CH2)gCONR8R9, kde q představuje číslo zvolené ze souboru zahrnujícího číslo 0 a celá čísla od 1 do 4 a heteroaryl či heteroarylskupina v definicích symbolů
R3-3 a R3-4 představuje pětičlennou nebo šestičlennou heteroaromatickou skupí ou ' rsahující 1 až 4 het.roatomy, z nichž každý '.e nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího dusík, kysl. . a síru, p?ličeraž
125 každá z těchto skupin je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo halogenalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačuj í cí se tím, že
a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se rozštěpí ester obecného vzorce II kde R15 představuje esterotvornou skupinu, kterou lze odštěpit za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R^ představuje karboxyskupinu a X, Y, R, Rx až R4 a r6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; nebo se
b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se za kyselých nebo zásaditých podmínek hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce I, kde R^ představuje skupinu obecného vzorce CONR°R’, kde X, ♦,· Λ Γ» O
Y, R, R “ R - , R” ; í '-UU? ' výše u sloučeniny obecného vzorce í; nebo se
126 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se za kyselých nebo zásaditých pddmínek hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce III kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a R16 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo se
d) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se za kyselých nebo zásaditých podmínek hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce IV kde X, Y, R, R1 až R4 a R6 nají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; nabo se
127
e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde X, Y, R a R1 až R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se alkyluje sůl s bází sloučeniny obecného vzorce VIII \ (VIII) kde X, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, sloučeninou obecného vzorce Z8-Y-COOR7 nebo Z3-Y-CONR8R9 nebo x o se soli sloučeniny obecného vzorce Z -Y-COOH s bází, kde Y, R7, R8 a R9 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I a Z představuje odstupující skupinu; nebo se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R představuje karboxyskupinu a X, Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se oxiduje sloučenina obecného vzorce XVIII
128
g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu, X představuje přímou vazbu a Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se oxiduje sloučenina obecného vzorce XIX nebo XX \
nebo (XX) nebo její sůl s bází, kde R24 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a Y, R, R1 až R4 a R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I; nebo se
h) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde
X, Y, R a R1 až R6 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, se sloučenina obecného vzorce XXIII (XXIII)
129 nebo, pokud R představuje karboxyskupinu s její χ χ 9 R soli s bázi, kde R představuje skupinu obecného vzorce kde X, Y, R, R1 až R5, R10, R11 a R12 mají význam uvedený výše u sloučeniny obecného vzorce I, nechá reagovat
i) se sloučeninou obecného vzorce XXIV
R13R14C[O(alkyl)]2 (XXIV) kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a R3·3 a R3·4 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, za přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo ii) se sloučeninou obecného vzorce XXV r13r14cci2 (XXV) kde R13 a Rx4 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I nebo iii) se sloučeninou obecného vzorce XXVII r3-3r3-4C=(O nebo 5) V'.'VII)
130 kde R13 a R14 mají význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I, za přítomnosti kyselého katalyzátoru nebo iv) pro získání sloučenin obecného vzorce I, kde ve zbytku R6 jsou oba zbytky R13 a R14 odlišné od vodíku a přinejmenším 1 ze zbytku R13 a R14, nebo když R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují spiroskupinu, přičemž spiroskupina obsahuje atom vodíku v α-poloze vzhledem k poloze připojení k
1,3-benzodioxolanovému kruhu, s enoletherovým derivátem sloučeniny obecného vzorce XXVIIA r13r14CO (XXVIIA) kde R13 a R14 mají význam definovaný pro postup iv) ;
přičemž kterýkoliv z postupů a) až h) je popřípadě následován podle potřeby okyselením produktu, pokud se tento produkt získá ve formě soli s bází, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu a/nebo převedením sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky vhodnou sůl.
17. Způsob podle nároku 16 a), vyznačující se tím, že se štěpení provádí kyselou nebo zásaditou hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce II.
18. Způsob podle nároku 16 a) nebo 17, vyznačující se tím, že R15 představuje methylskupinu nebo ethylskupinu a štěpení se provádí·za vodných podmínek za použití hydroxidu sodného nebo draselného.
131
19. Způsob podle nároku 16 e), vyznačující se tím, že solí sloučeniny obecného vzorce VIII s bází je sodná nebo draselná sůl a Z3 představuje halogen, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
20. Způsob podle čující se tím
21. Způsob podle čující se tím obecného vzorce XXIV nároku 16 e) nebo 19, vyzná w o , ze Z představuje atom bromu.
nároku 16 h) a i), vyzná, že se použije sloučeniny
R13R14C(OCH3)2 (XXIV)
22. Způsob podle nároku 16 h) a i) nebo 21, vyznačující se tím, že se jako kyselého katalyzátoru použije p-toluensulfonové kyseliny.
23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 22, vyznačující se tím, že
X představuje přímou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až
4 atomy uhlíku;
R1, R2 představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R3 a R4 představuje vždy atom vodíku;
R5 představuje karboxyskupinu nebo v &1kcz<_, xovéiít 3y l-KU;
132 představuje skupinu obecného vzorce
R10, R11 a R12 mají význam uvedený v nároku 18 a
R13 a R14 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, halogenalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, thienylskupinu nebo furylskupinu nebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují spirocykloalkanovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, popřípadě přikondenzovanou k benzoskupině, přičemž posledně uvedená skupina je popřípadě substituována kyanoskupinou nebo fenylskupinou.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že
X představuje přímou vazbu nebo methylenskupinu;
133
Y představuje ethylenskupinu, propylenskupinu nebo butylenskupinu;
R představuje atom vodíku nebo methylskupinu^
R5 představuje karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu;
1 Π 11 17
R , R a Rxz· představuje vždy atom vodíku; a
R13 a R14 nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, terc.butylskupinu, 3-methoxyprop-l-ylskupinu, l-propinylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, 4-methylfenylskupinu, 4-ethylfenylskupinu, 4-(n-propyl)fenylskupinu,
4- (2-methylpropyl)fenylskupinu, 3,4-dimethylfenylskupinu, 4-fluorfenylskupinu, 2-chlorfenylskupinu, 4-chlorfenylskupinu, 3,4-dichlorf enylskupinu, 4-methoxyfenylskupinu, 4-trifluormethylfenylskupinu, 4-benzyloxyfenylskupinu, cyklohexylskupinu, 2-thienylskupinu a 2-furylskupinu nebo
R13 a R14 dohromady, spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují zbytek spirocyklohexanu, spirocykloheptanu nebo skupinu vzorce
134 kde je hvězdičkou označen spiro-atom uhlíku, který je společný s 1,3-benzodioxolanovým kruhem.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačuj ící se tím, že X představuje přímou vazbu, Y představuje propylenskupinu, R představuje atom vodíku, R° představuje karboxyskupinu nebo ethoxykarbonylskupinu, R13 představuje methylskupinu a R14 představuje 4-(2-methylpropyl)fenylskupinu .
26. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 25, vyznačující se tím, že R5 představuje karboxyskupinu.
27. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 22, vyznačující se tím, že se připravuje (-)-forma sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje přímou vazbu, Y představuje propylenskupinu, R, R, R , R a R4 představuje vždy atom vodíku, R5 představuje karboxyskupinu a r6 představuje skupinu vzorce nebo její farmaceuticky vhodné soli.
28. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 až 27, vyznačující se tím, že farmaceuticky vhodnou solí je s1 sodíku, draslíku, N-b·· zyl-N-( 2-fenylethyl) aminu nebo i-^damantylaminu.
135
29. Způsob výroby farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se indolová sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl, připravená způsobem podle kteréhokoliv z nároků 16 až 28, smísí s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
CZ942077A 1992-02-28 1993-02-16 Indole compounds, process of their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions based thereon CZ207794A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929204365A GB9204365D0 (en) 1992-02-28 1992-02-28 Indoles
PCT/EP1993/000380 WO1993017014A1 (en) 1992-02-28 1993-02-16 Indole derivatives as steroid 5 alpha-reductase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ207794A3 true CZ207794A3 (en) 1995-01-18

Family

ID=10711259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942077A CZ207794A3 (en) 1992-02-28 1993-02-16 Indole compounds, process of their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions based thereon

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5767139A (cs)
EP (1) EP0628040B1 (cs)
JP (1) JP2540016B2 (cs)
KR (1) KR950700287A (cs)
CN (1) CN1079465A (cs)
AT (1) ATE164376T1 (cs)
AU (1) AU3497793A (cs)
BR (1) BR9305991A (cs)
CA (1) CA2117610C (cs)
CZ (1) CZ207794A3 (cs)
DE (1) DE69317651T2 (cs)
DK (1) DK0628040T3 (cs)
ES (1) ES2115053T3 (cs)
FI (2) FI943931A0 (cs)
GB (1) GB9204365D0 (cs)
HR (1) HRP930227A2 (cs)
HU (1) HUT71126A (cs)
IL (1) IL104816A0 (cs)
MX (1) MX9301112A (cs)
NO (1) NO943187L (cs)
RU (1) RU94042391A (cs)
SK (1) SK100894A3 (cs)
WO (1) WO1993017014A1 (cs)
ZA (1) ZA931383B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109728A0 (en) * 1993-05-28 1994-08-26 Pfizer Res & Dev Indoles
ES2099007B1 (es) * 1993-07-16 1997-12-01 Pfizer Res & Dev Derivados de indol.
GB9317096D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Pfizer Ltd Indoles
GB9403516D0 (en) * 1994-02-24 1994-04-13 Pfizer Ltd Indoles
GB9409583D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Pfizer Ltd Indoles
EP0820441B1 (en) * 1995-04-10 2002-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS
EP1100492B1 (en) * 1998-08-03 2006-05-24 Eli Lilly & Company INDOLE sPLA2 INHIBITORS
FR2796279B1 (fr) 1999-07-16 2001-09-21 Oreal Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour le traitement de la seborrhee
FR2796274B1 (fr) * 1999-07-16 2001-09-21 Oreal Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
UA79504C2 (en) * 2002-11-07 2007-06-25 Organon Nv Indols for treating diseases associated with androgen receptors
US7795280B2 (en) * 2002-11-07 2010-09-14 N.V. Organon Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
PH23498A (en) * 1984-08-06 1989-08-16 Sterling Drug Inc 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof
CA2036307C (en) * 1990-03-08 2002-07-09 Susan Jean Ward 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method
GB9011335D0 (en) * 1990-05-21 1990-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof
IL109728A0 (en) * 1993-05-28 1994-08-26 Pfizer Res & Dev Indoles

Also Published As

Publication number Publication date
DE69317651T2 (de) 1998-07-09
HU9402466D0 (en) 1994-10-28
NO943187L (no) 1994-09-13
HRP930227A2 (en) 1996-10-31
EP0628040B1 (en) 1998-03-25
IL104816A0 (en) 1993-06-10
CN1079465A (zh) 1993-12-15
FI943931A (fi) 1994-08-26
NO943187D0 (no) 1994-08-29
FI20001771A (fi) 2000-08-09
HUT71126A (en) 1995-11-28
GB9204365D0 (en) 1992-04-08
MX9301112A (es) 1994-07-29
WO1993017014A1 (en) 1993-09-02
CA2117610C (en) 2000-07-18
JPH07500347A (ja) 1995-01-12
FI943931A0 (fi) 1994-08-26
ES2115053T3 (es) 1998-06-16
BR9305991A (pt) 1997-10-21
DE69317651D1 (en) 1998-04-30
RU94042391A (ru) 1996-08-10
US5767139A (en) 1998-06-16
AU3497793A (en) 1993-09-13
EP0628040A1 (en) 1994-12-14
DK0628040T3 (da) 1998-04-27
SK100894A3 (en) 1995-04-12
ATE164376T1 (de) 1998-04-15
KR950700287A (ko) 1995-01-16
ZA931383B (en) 1994-08-26
JP2540016B2 (ja) 1996-10-02
CA2117610A1 (en) 1993-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4617307A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
JP5956928B2 (ja) 哺乳類のステロイドの代謝物質
CZ207794A3 (en) Indole compounds, process of their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions based thereon
NZ332640A (en) Optionally fused phenyl methyl substituted indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists
CZ292614B6 (cs) 16-Substituované 4-azaandrostanové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
CZ283894A3 (en) 7beta-substituted 4-aza-5alpha-cholestanones, their use for the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
AU594388B2 (en) New 3-oxadiazole and 3-carboxylic acid ester beta-carboline derivatives, their production and their use as drugs
JP6461127B2 (ja) １７βヒドロキシステロイド脱水素酵素、タイプＩの阻害剤としての治療活性エストラトリエンチアゾール誘導体
SK8494A3 (en) Endoles, method of their manufacturing and pharmaceutical preparations on their base
US6689798B2 (en) Benzofuran derivatives
US5912357A (en) Indole derivatives as 5-α-reductase-1-inhibitors
JPH0291074A (ja) 置換された５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，５‐ａ］ピリジン及びその製造方法
FI113864B (fi) Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia steroidi-5alfa-reduktaasin inhibiittoreina
JPH07635B2 (ja) ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤
RU2752064C1 (ru) Новый способ синтеза 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина
EP0194945B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide thiophène acétique, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH0625211A (ja) フラボンカルボン酸誘導体
WO1995031453A1 (en) Indole derivatives as 5 alpha-reductase 1 inhibitors
WO1995023143A1 (en) Indole derivatives as testosterone-5-alpha-reductase inhibitors