JPH10168060A - ４−ヒドロキシピペリジン誘導体 - Google Patents

４−ヒドロキシピペリジン誘導体

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JPH10168060A JP9329891A JP32989197A JPH10168060A JP H10168060 A JPH10168060 A JP H10168060A JP 9329891 A JP9329891 A JP 9329891A JP 32989197 A JP32989197 A JP 32989197A JP H10168060 A JPH10168060 A JP H10168060A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＮＭＤＡ受容体サブタイプを特異的に遮断す
るため、各種神経変性に有効な化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２４】 （式中、Ｘは、−Ｏ−など；Ｒ1 〜Ｒ4 は、水素など；
Ｒ5 〜Ｒ8 は、水素など；ａおよびｂは、二重結合また
は単結合；ｎは、０〜２の整数；ｍは、１〜３の整数；
ｐは、０または１である）で示される化合物、または薬
学的に許容しうるその付加塩、その製造方法、それを含
有する医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１０】
【０００３】（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ
2 −、−ＣＨ＝、−ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−または−ＳＯ2 −を表し；Ｒ1 〜Ｒ4 は、互いに
独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル−スルホニ
ルアミノ、１−もしくは２−イミダゾリル、またはアセ
トアミドを表し；Ｒ5 〜Ｒ8 は、互いに独立して、水
素、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメチル
オキシを表し；ａおよびｂは、互いに独立して、二重結
合または単結合を表し（但し、ａが二重結合である場
合、ｂは二重結合ではない）；ｎは、０〜２の整数を表
し；ｍは、１〜３の整数を表し；そして、ｐは、０また
は１である）で示される４−ヒドロキシピペリジン誘導
体および薬学的に許容しうるその付加塩に関する。
【０００４】式（Ｉ）の化合物およびその塩類は、有用
な治療特性を有する。本発明の化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）−受容体サブタイプの
選択的な遮断剤であり、ニューロン活性と形成性の調節
に重要な機能を有するため、学習および記憶形成と機能
を含むＣＮＳ（中枢神経系）の発達の基礎になっている
過程において、重要な役割を有する。
【０００５】
【従来の技術】急性および慢性の形の神経変性の病的条
件下で、ＮＭＤＡ受容体の過性化は、ニューロン細胞死
の誘因となる重要な事象である。ＮＭＤＡ受容体は、二
つのサブユニット群の構成要素、すなわち異なる遺伝子
に由来するＮＲ−１（８種の異なるスプライス変異体）
およびＮＲ−２（ＡないしＤ）より構成される。二つの
サブユニット群からの構成要素は、異なる脳領域におい
て明確な分布を示す。ＮＲ−１構成要素と、異なるＮＲ
−２サブユニットとを異種的に組合せることにより、異
なる薬学的な性質を示すＮＭＤＡ受容体が生じる。ＮＭ
ＤＡ受容体サブタイプに特異的な遮断剤の治療上の適応
症としては、例えば脳卒中および脳外傷などによって惹
起された急性の形の神経変性、アルツハイマー病、パー
キンソン病、ハンティングトン舞踏病、ＡＬＳ（筋萎縮
性側索硬化症）のような慢性の形の神経変性、細菌性硬
化症と関連した神経変性、ならびに細菌またはウイルス
感染と関連した神経変性が挙げられる。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合
物および薬学的に許容しうるその付加塩、ラセミ混合物
およびそれらの相当する鏡像異性体、上記の化合物の製
造方法、上記の化合物を含む医薬およびその製造、なら
びに疾患、特に上記の種類の疾患および障害の治療また
は予防における上記の化合物の用途、またはそのための
医薬の製造のための上記の化合物の用途である。
【０００７】本明細書に使用した一般用語の以下の定義
は、問題の用語が単独または組合せて用いられるに関係
なく当てはまる。
【０００８】本明細書で用いられる用語「低級アルキ
ル」は、直鎖または分岐鎖の１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec −ブ
チル、そしてｔ−ブチルである。
【０００９】用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ
素、そして臭素を意味する。
【００１０】用語「低級アルコキシ」は、アルキル基が
上記と同義である基を意味する。
【００１１】用語「脱離基」は、通常使用される意味を
有し、例えばハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、ア
リールスルホニルオキシを意味する。本発明で最も好適
な脱離基は、ハロゲンである。
【００１２】用語「薬学的に許容しうる付加塩」は、当
業者に一般に公知である無機および有機の酸、例えば塩
酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、
マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を意味する。
【００１３】Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨＯＨ−、
または−ＣＨ2 −もしくは−ＣＨ＝である式（Ｉ）の化
合物が好適である。
【００１４】Ｘが、−Ｏ−である具体的な好適な化合物
は、以下のとおりである：（ＲＳ）−１−（５−ヒドロ
キシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチ
ル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−
オール、（ＲＳ）−４−ベンジル−１−（５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチ
ル）ピペリジン−４−オール、（ＲＳ）−４−（４−フ
ルオロ−ベンジル）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン
−４−オール、（ＲＳ）−４−（４−エチル−ベンジ
ル）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール、
（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベ
ンジル）ピペリジン−４−オール、（Ｓ）−１−（５−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イ
ルメチル）−４−（４−クロロ−ベンジル）ピペリジン
−４−オール、（ＲＳ）−Ｎ−〔２−｛４−ヒドロキシ
−４−（４−クロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イル
メチル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イ
ル〕メタンスルホンアミド、および（ＲＳ）−Ｎ−〔２
−｛４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）ピ
ペリジン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−５−イル〕メタンスルホンアミド。
【００１５】Ｘが、−ＣＨＯＨ−である具体的な好適な
化合物は、以下のとおりである：（１ＲＳ，２ＲＳ）お
よび（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−〔４−ヒドロキシ−４−
（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチ
ル〕インダン−１，５−ジオール、（１ＲＳ、２ＲＳ）
−１−（１，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−４−（４−
メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オール、ならびに
（１ＲＳ、２ＲＳ）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オー
ル。
【００１６】Ｘが、−ＣＨ2 −または−ＣＨ＝である具
体的な好適な化合物は、以下のとおりである：（ＲＳ）
−１−（５−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）
−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オー
ル、および（ＲＳ）−１−（６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−
４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オー
ル。
【００１７】さらに、Ｘが、−ＮＨ−である別の好適な
化合物は、（ＲＳ）−２−〔４−ヒドロキシ−４−（４
−メチル−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オールであ
る。さらにまた、Ｘが、−ＣＯ−である化合物、および
Ｘが、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2 −である化合
物も、好適である。
【００１８】式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しう
るその付加塩は、当業界で公知の方法、例えば以下に記
載する方法により調製することができるが、本方法は、 ａ）式（II）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｘ、ａ、ｂ、ｎおよ
びｍは、上記と同義であり、そしてＬは、ＯＨまたは脱
離基、例えばハロゲンまたは−Ｏ−トシルである）で示
される化合物を、式（III)：
【００２１】
【化１２】
【００２２】（式中、Ｒ5 〜Ｒ8 およびｐは、上記と同
義である）で示される化合物と反応させるか；または ｂ）式（IV）：
【００２３】
【化１３】
【００２４】（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびｎは、上記と同
義である）で示される化合物を、パラホルムアルデヒド
の存在下、式（III Ａ）：
【００２５】
【化１４】
【００２６】（式中、Ｒ5 〜Ｒ8 およびｐは、上記と同
義である）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ
Ａ）：
【００２７】
【化１５】
【００２８】（式中、ｍは、１であり、Ｒ1 〜Ｒ8 、ｎ
およびｐは、上記と同義である）で示される化合物を得
るか；または ｃ）式（ＩＢ）：
【００２９】
【化１６】
【００３０】（式中、ｍは、１であり、Ｒ1 〜Ｒ8 、ｎ
およびｐは、上記と同義である）で示される化合物を脱
水して、式（ＩＣ）：
【００３１】
【化１７】
【００３２】（式中、ｍは１であり、Ｒ1 〜Ｒ8 、ｎお
よびｐは、上記と同義である）で示される化合物を得る
か；または ｄ）式（ＩＡ）の化合物を還元して、式（ＩＢ）の化合
物を得るか；または ｅ）式（Ｖ）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】（式中、Ｒ5 〜Ｒ8 、Ｘ、ａ、ｂ、ｎ、ｍ
およびｐは、上記と同義である）で示される化合物を脱
ベンジル化するか；または ｆ）式（Ｉ）（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 の一つは、アミノ基で
ある）の化合物を、低級アルキル−スルホニルハロゲン
化物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 の一つ
は、低級アルキル−スルホニル−アミノ基である）の化
合物を得るか；または ｇ）式（Ｉ）の化合物における孤立した二重結合を水素
化するか；または ｈ）置換基Ｒ1 〜Ｒ4 として、または−Ｎ（保護基）−
として存在するヒドロキシまたはアミノ保護基を開裂さ
せるか；または ｉ）式（Ｉ）（式中、Ｘは、−Ｓ−または−ＳＯ−を表
す）の化合物を酸化して、相当するスルホニル（−ＳＯ
2 −）化合物を生成し；そして ｊ）所望により、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に
許容しうる付加塩に変換することを特徴とする。
【００３５】方法ａ）により、式（II）（式中、式（I
I）における脱離基（Ｌ）は、例えば臭素である）およ
び式（III)の化合物の混合物を、適切な溶媒、例えばＤ
ＭＦに溶解し、約８０〜９０℃に加熱する。この反応は
塩基の存在下で行うが、トリエチルアミンが、好適であ
る。次いで、式（Ｉ）の化合物を、通常の方法で分離す
る。式（II）におけるＲ1 〜Ｒ4 の一つがヒドロキシ基
である場合、これらの基は、通常使用する基によって保
護する。
【００３６】このような基の例は、Green, T. Protecti
ve Groups in Organic Synthesis,Chapter 7, John Wil
ey and Sons, Inc.(1981), pp 218-287に記載されてい
る。ベンジルオキシまたはアルキルオキシ基が、特に好
適である。この反応は、公知の方法、例えば１０％Ｐｄ
／Ｃまたは三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液による水
素化によって行うことができる。
【００３７】方法ｂ）は、Ｘが、−ＣＯ−基である式
（Ｉ）の化合物を生成する工程を記載する。
【００３８】式（IV）の化合物を、パラホルムアルデヒ
ドの存在下、式（III Ａ）の化合物と共に、適切な溶
媒、例えばＤＭＦ中で加熱する。この反応は、通常の方
法で約８０℃で行う。
【００３９】方法ｃ）により、式（ＩＢ）の化合物は、
通常の方法でエタノールＨＣｌの存在下に脱水すること
ができる。ａが二重結合である式（Ｉ）の化合物が得ら
れる。
【００４０】方法ｄ）は、式（ＩＡ）の化合物を還元し
て、式（ＩＢ）の化合物を得る方法を記載する。この反
応は通常の方法で行い、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4 の存在
そして約５〜１０℃の反応温度が好ましい。
【００４１】方法ｅ）により、Ｒ1 〜Ｒ4 の一つが、ヒ
ドロキシである式（Ｉ）の化合物が得られる。この工程
は、Ｒ5 〜Ｒ8 のいずれもハロゲンでない場合に、式
（Ｖ）の化合物を脱ベンジル化することによって行う。
脱ベンジル化は通常の方法で行う。例えば、式（Ｖ）の
化合物を、適切な溶媒またはエタノールおよび酢酸エチ
ルのような溶媒混合物に溶解し、そして室温、大気圧下
で、Ｐｄ炭素の存在下で水素化する。
【００４２】方法ｆ）により、Ｒ1 〜Ｒ4 の一つが、低
級アルキル−スルホニル−アミノ基である式（Ｉ）の化
合物が得られる。この反応は、Ｒ1 〜Ｒ4 の一つが、ア
ミノ基である式（Ｉ）の化合物を、室温で、ジクロロメ
タンのような適切な溶媒中、ピリジンの存在下、メタン
スルホニルクロリドのような低級アルキル−スルホニル
ハロゲン化物で処理することによって行う。
【００４３】方法ｇ）により、ａまたはｂの一つが、二
重結合である式（Ｉ）の化合物の水素化を、通常の方
法、例えば室温で約２４時間、水素雰囲気下に酢酸エチ
ル中、Ｐｄ／Ｃの存在下で行う。保護基、例えばヒドロ
キシ基は、上記の方法によって開裂させることができ
る。適切な保護基、およびこれらを開裂させる方法は、
当業者には周知のものであり；当然ではあるが、化合物
中の他の構造上の要素が影響を受けない条件下の方法に
よって開裂させることのできる保護基のみを用いること
ができる。
【００４４】Ｘが、−Ｓ−または−ＳＯ−である式
（Ｉ）の化合物の酸化は、通常の方法で行う。方法ｉ）
により、Ｘが、−Ｓ−または−ＳＯ−である式（Ｉ）の
化合物を酸化して、相当するスルホニル（−ＳＯ2 −）
化合物を得る。この酸化は、室温で、オキソン（Oxone
、モノ過硫酸カリウムトリプル塩）の存在下またはｍ
−クロロ過安息香酸の存在下で行うことができる。
【００４５】式（Ｉ）の化合物の付加塩は、薬学的な用
途に特に適している。
【００４６】式（Ｉ）の化合物の製造のための出発物質
は、公知であるか、または公知の方法、例えば以下の反
応式にしたがって調製することができる。これらの反応
は、実施例３３〜７５でより詳細に説明する。
【００４７】
【化１９】
【００４８】上記式中、各置換基は、上記と同義であ
る。
【００４９】
【化２０】
【００５０】上記式中、各置換基は、上記と同義であ
る。
【００５１】
【化２１】
【００５２】上記式中、各置換基は、上記と同義であ
る。
【００５３】
【化２２】
【００５４】上記式中、各置換基は、上記と同義であ
る。
【００５５】
【化２３】
【００５６】上記式中、各置換基は、上記と同義であ
る。
【００５７】上記のごとく、式（Ｉ）の化合物および薬
学的に許容しうるその付加塩は、有用な薬理学的特性を
有している。これらの化合物は、ＮＭＤＡ−受容体サブ
タイプの選択的遮断剤であり、ニューロン活性と形成性
の調節に重要な機能を有するため、学習および記憶形成
と機能を含むＣＮＳの発達の基礎となっている過程にお
いて重要な役割を有する。以下に説明する試験によっ
て、これらの化合物を検討した。
【００５８】方法１： ３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合（Ｒｏ２５−６９８１
は、〔Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ*)〕−ａ−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−ｂ−メチル−４−（フェニル−メチル）−１
−ピペリジンプロパノール） 体重が１５０〜２００ｇの雄性フリンスドルフ（Fuelli
nsdorf）アルビノラットを使用した。ポリトロン（１
０，０００rpm 、３０秒）を用い、小脳および延髄を除
く全脳を、冷トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ １０
mM、pH７．１の緩衝液２５容量中でホモジナイズするこ
とによって膜を調製した。このホモジネートを、４℃に
おいて４８，０００ｇで１０分間遠心分離した。同じ量
の緩衝液中でポリトロンを用い、このペレットを再懸濁
し、ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベートし
た。遠心分離後、同じ緩衝液中でペレットをホモジナイ
ズし、−８０℃で少なくとも１６時間、但し１０日を超
えることなく、凍結した。結合アッセイのために、ホモ
ジネートを３７℃で解凍し、遠心分離し、上記と同様
に、ペレットをトリス−ＨＣｌ ５mM、pH７．４の冷緩
衝液中で３回洗浄した。最終のペレットを同じ緩衝液に
再懸濁し、タンパク質２００μg/mlの最終濃度で使用し
た。
【００５９】３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合試験は、ト
リス−ＨＣｌ ５０mM、pH７．４の緩衝液を用いて行っ
た。置換試験のためには、３Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１
５nMを用い、非特異的結合は、テトラヒドロイソキノリ
ン１０μM を用いて測定した。通常、これは全体の１０
％である。インキュベーション時間は、４℃で２時間で
あり、ワットマン（Whatmann) GF/Bガラス繊維フィルタ
ー（Unifilter-96, Packard, Zurich, Switzerland）で
濾過することによってアッセイを停止した。フィルター
を、冷緩衝液で５回洗浄した。フィルター上の放射能
は、ミクロシント（microscint）40（Canberra Packard
S.A., Zurich, Switzerland）４０mlの添加後、パッカ
ードトップカウントミクロプレートシンチレーション計
数器で計測した。
【００６０】化合物の効果は、最低８種類の濃度を用い
て測定し、少なくとも１回は繰り返した。標準化した値
をプールし、非線形回帰計算プログラムを用いて解析
し、相対的な上限と下限が９５％信頼限界を有するＩＣ
50（RS1, BBN, USA)を得た。
【００６１】方法２： ３Ｈ−プラゾシン結合 体重１５０〜２００ｇの雄性フリンスドルフアルビノラ
ットを使用した。ポリトロン（１０，０００rpm 、３０
秒）を用い、小脳および延髄を除く全脳を、冷トリス−
ＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ １０mM、pH７．１の緩衝液
２５容量中でホモジナイズすることによって膜を調製し
た。このホモジネートを、４℃において４８，０００ｇ
で１０分間遠心分離した。同じ量の緩衝液中でポリトロ
ンを用い、このペレットを再懸濁し、ホモジネートを３
７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離後、同じ
緩衝液中でペレットをホモジナイズし、−８０℃で少な
くとも１６時間、但し１０日を超えることなく、凍結し
た。結合アッセイのために、ホモジネートを３７℃で解
凍し、遠心分離し、上記と同様に、ペレットをトリス−
ＨＣｌ ５mM、pH７．４の冷緩衝液中で３回洗浄した。
最終のペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、タンパク質２
００μg/mlの最終濃度で使用した。
【００６２】３Ｈ−プラゾシン結合試験は、トリス−Ｈ
Ｃｌ ５０mM、pH７．４の緩衝液を用いて行った。置換
試験のためには、３Ｈ−プラゾシン０．２nMを用い、非
特異的結合は、クロルプロマジン１００μM を用いて測
定した。インキュベーション時間は室温で３０分間であ
り、ワットマンGF/Bガラス繊維フィルター（Unifilter-
96, Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）で
濾過することによってアッセイを停止した。フィルター
を、冷緩衝液で５回洗浄した。フィルター上の放射能
は、ミクロシント４０（Canberra Packard S.A., Zuric
h, Switzerland）４０mlの添加後、パッカードトップカ
ウントミクロプレートシンチレーション計数器で計測し
た。化合物の効果は、最低８種類の濃度を用いて測定
し、少なくとも１回は繰り返した。標準化した値をプー
ルし、非線形回帰計算プログラムを用いて解析し、相対
的な上限と下限が９５％信頼限界を有するＩＣ50（RS1,
BBN,USA)を得た。
【００６３】方法３： 組換えＮＭＤＡ受容体に関する電気生理学的検討 ＮＭＤＡ受容体のサブユニットＮＲ１ＣおよびＮＲ２Ａ
（ＮＭＤＡ受容体サブユニットの命名法については、Ho
llmann and Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 1
7:31を参照）をコードするｃＤＮＡクローンを、発表さ
れている方法（Sigel et al., 1994, J. Biol. Chem. 2
69:8204)でラット脳λｇｔ１１ｃＤＮＡライブラリーか
ら単離した。ラット脳ＮＭＤＡ受容体のサブユニットＮ
Ｒ２Ｂのクローンは、S. Nakanishi（京都、日本）から
入手した。ラットＮＲ１Ｃ、ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂを
コードするｃＤＮＡは、発現ベクターｐＢＣ／ＣＭＶ
（Bertocci et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. U.
S.A. 88:1416）にサブクローンし、ヒトサイトメガロウ
イルスプロモーターのコントロール下にｃＤＮＡの転写
を行った。ＣｓＣｌ−精製発現プラスミドを、注射用緩
衝液（pH７．０で、ＮａＣｌ ８８mM、ＫＣｌ １mM、
ＨＥＰＥＳ １５mM）中で、ＮＲ１Ｃ：ＮＲ２Ａまたは
ＮＲ１Ｃ：ＮＲ２Ｂの１：３比と混合した。アフリカツ
メガエル（Xenopus laevis）の卵母細胞を、ＮＲ１Ｃと
ＮＲ２ＡサブユニットまたはＮＲ１ＣとＮＲ２Ｂサブユ
ニットの組合せのいずれかを発現するのに使用した。そ
れぞれのｃＤＮＡ種の１：３（ＮＲ１Ｃ：ＮＲ２Ｂ）混
合物の１２〜１２０pgを、全ての卵母細胞核に注入し
た。次の２日間に、ＮＭＤＡ受容体チャネルを通過する
イオン電流を、卵母細胞および電位固定におけるｃＤＮ
Ａ発現方法のための電位固定法で測定した（例えば、Be
rtrand et al., 1991, Methods in Neurosciences 4:17
4 を参照）。膜電位を−８０mVに固定し、受容体は、Ｎ
ＭＤＡ−受容体アゴニストのＬ−グルタミン酸（Ｇｌ
ｕ）およびグリシン（Ｇｌｙ）を含む、変法リンゲル溶
液を適用することにより活性化した。二つの型の受容体
のアゴニスト感受性の相違を説明するために、いずれか
のサブユニットの組合せについて異なるアゴニスト濃度
を選択した（ＮＲ１Ｃ＋ＮＲ２ＡにはＧｌｕ ２．７μ
M プラスＧｌｙ ０．９μM そしてＮＲ１Ｃ＋ＮＲ２Ｂ
にはＧｌｕ １．３μM プラスＧｌｙ ０．０７μM)。
アゴニストは、アゴニストを含む溶液を卵母細胞に迅速
にスーパーフュージョンすることによって２．５分毎に
１回１５秒間隔で適用し、アゴニスト誘発電流の振幅を
各適用の終了の直前に測定した。一連の最初のコントロ
ール適用後、試験するアンタゴニストを、基本のリンゲ
ル溶液およびアゴニストを含む溶液の両方に加えた。Ｎ
Ｒ２Ａサブユニットを発現する卵母細胞に適用されたア
ンタゴニスト濃度は１０μmol/l であったが、ＮＲ２Ｂ
発現卵母細胞には、０．１μmol/l を適用した。各化合
物および各ＮＭＤＡ受容体サブタイプについて、４〜６
個の卵母細胞をテストした。卵母細胞は、ＮＭＤＡ受容
体電流の平衡ブロックに達するのに要する時間によって
異なるが、５〜３０分間、化合物に暴露した。卵母細胞
毎に、電流の振幅の低下を、化合物適用前に測定された
コントロール電流のパーセントとして表現した。表中の
数字は、これらのパーセント値の算術平均値である。
【００６４】このようにして測定した、本発明化合物の
活性は、以下の表から明らかである。
【００６５】
【表１】
【００６６】１μM 濃度における３３％遮断 （０１）１−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ナ
フタレン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベン
ジル）ピペリジン−４−オール （０２）（ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−
メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 （０４）（ＲＳ）−４−ベンジル−１−（５−ヒドロキ
シ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチ
ル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 （０５）（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−
１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 （０７）（ＲＳ）−４−（４−エチル−ベンジル）−１
−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 （１３）（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メ
チル−ベンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 （１４）（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−ク
ロロ−ベンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 （１６）（１ＲＳ，２ＲＳ）および（１ＲＳ，２ＳＲ）
−２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジ
ル）ピペリジン−１−イルメチル〕インダン−１，５−
ジオール フマル酸塩 （１９）（ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−インダン−
２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペ
リジン−４−オール （２１）（ＲＳ）−２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−
メチル−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール
【００６７】（２２）（ＲＳ）−Ｎ−（２−〔４−ヒド
ロキシ−４−｛４−クロロ−ベンジル｝ピペリジン−１
−イルメチル〕−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−
イル）メタンスルホンアミド塩酸塩 （２３）（ＲＳ）−Ｎ−（２−〔４−ヒドロキシ−４−
｛４−メチル−ベンジル｝ピペリジン−１−イルメチ
ル〕−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタ
ンスルホンアミド塩酸塩 （２７）（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（１，６−ジヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリ
ジン−４−オール フマル酸塩 （２９）（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−ベンジル−４
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−１−オール （３０）（ＲＳ）−１−（６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）
−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オー
ル塩酸塩
【００６８】スクリーニングにより、式（Ｉ）の化合物
は、ＮＭＤＡ受容体サブタイプの選択的遮断剤であるこ
とを確認することができ、選択した化合物について、Ｎ
ＭＤＡＲ−２Ｂサブユニットに対する選択性を、クロー
ン化ＮＭＤＡ受容体サブタイプ発現卵母細胞を用いた電
気生理学的検討によって証明することができた。
【００６９】ここに記載するように、式（Ｉ）の化合物
およびその塩は、例えば経口または非経口投与のための
標準的な医薬剤型に、通常の医薬添加物、例えば水、ゼ
ラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレン−グリコールな
どの有機または無機の不活性担体物質と共に配合するこ
とができる。医薬製剤は、固体の剤型、例えば錠剤、坐
剤、カプセル剤として、または液体の剤型、例えば水
剤、懸濁剤または乳剤として用いることができる。医薬
添加物を加えてもよく、保存安定剤、湿潤剤または乳化
剤、浸透圧を変化させる、または緩衝剤として作用する
塩類を挙げることができる。医薬製剤は、さらに別の治
療上活性な物質を含むこともできる。
【００７０】式（Ｉ）の化合物の１日当りの用量は、用
いる化合物、投与経路そして患者の状態により異なる。
式（Ｉ）の化合物を投与する代表的な方法は、経口およ
び非経口の投与経路によるものである。式（Ｉ）の化合
物の経口製剤は、成人には、１日当り１５０mg〜１．５
ｇの範囲の投与量で好適に投与される。式（Ｉ）の化合
物の非経口製剤は、成人には、１日当り５〜５００mgの
範囲の投与量で好適に投与される。
【００７１】
【実施例】以下の実施例により、本発明をさらに詳細に
説明する。温度は、全て摂氏で表示した。
【００７２】実施例１： １−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン
−２−イルメチル）−４ −（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オール
（１ＲＳ，２ＲＳ）−（１，６−ジヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチ
ル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−
オール（２８６mg、０．７５mmol）を酢酸エチル（２５
ml）に溶解し、室温で６．４N エタノール性ＨＣｌで処
理した。次いで、この混合物を１時間還流加熱した。冷
後、水（２５ml）を加え、１０％ＮａＨＣＯ3 溶液で混
合物を中和した。次に反応混合物を酢酸エチル（２×５
０ml）で抽出し、抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液（２５ml）
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して、
標題化合物を淡紅色の固体（２３８．８mg、０．６５７
mmol、８７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．２
（Ｍ＋Ｈ+)。
【００７３】実施例２： （ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−
ベンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 （ＲＳ）−１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチ
ル−ベンジル）ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、
２．２mmol）を、メタノール（１００ml）中、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（２００mg）により、室温で１７時間水素化し
た。触媒を濾去した後、濃縮して黄色の泡状物質（７２
０mg、２．０mmol、９２％）を得た。次いで、この物質
（６１８mg、１．７５mmol）をエタノール（２０ml）に
溶解し、０〜５℃で１．４５N ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１．
１eq）で処理して、（ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−
４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オール
塩酸塩のＥ／Ｚ異性体混合物（６７９mg、定量的）を、
白色／淡黄褐色の泡状物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝
３５４．２（Ｍ＋Ｈ+)。
【００７４】実施例２の方法により、実施例３〜１２の
化合物を調製した。 実施例３： （ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メトキシ
−ベンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−
メトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−オールより調製
した。
【００７５】実施例４： （ＲＳ）−４−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリ
ジン−４−オール塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−４−ベンジル−１−（５−ベンジルオキ
シ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチ
ル）ピペリジン−４−オールより調製した。
【００７６】実施例５： （ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（５
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−
イルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−
（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オールより調製
した。
【００７７】実施例６： （ＲＳ）−４−（３，４−ジメチル−ベンジル）−１−
（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
２−イルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−４−（３，４−ジメチル−ベンジル）−
１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オールより
調製した。
【００７８】実施例７： （ＲＳ）−４−（４−エチル−ベンジル）−１−（５−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イ
ルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−４−（４−エチル−ベンジル）−１−
（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オールより調製
した。
【００７９】実施例８： （ＲＳ）−４−（４−イソプロピル−ベンジル）−１−
（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
２−イルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−４−（４−イソプロピル−ベンジル）−
１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オールより
調製した。
【００８０】実施例９： （ＲＳ）−４−（２−メチル−ベンジル）−１−（５−
ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イ
ルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−４−（２−メチル−ベンジル）−１−
（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オールより調製
した。
【００８１】実施例１０： （ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１
−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）
−１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オールよ
り調製した。
【００８２】実施例１１： （ＲＳ）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジ
ル）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール塩
酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベン
ジル）−１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ
−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オ
ールより調製した。
【００８３】実施例１２： （ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）
−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−
ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オー
ルより調製した。
【００８４】実施例１３： （Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベ
ンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 ジクロロメタン５０mlに溶解した（Ｓ）−１−（５−メ
トキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメ
チル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４
−オール（２．１０ｇ、５．７１mmol）を−７８℃に冷
却し、アルゴン下、１M のＢＢｒ3 −ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液
（１２．５ml、２．２eq）を滴下により加えた。淡黄褐
色の懸濁液を３０分かけて室温まで昇温させ、さらに１
時間撹拌したところ、その間に粘着性のある黄色の固体
が沈殿した。次いで、メタノール（１０ml）を加えて反
応を停止させた後、蒸留水（１００ml）と飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液（２５ml）を加えた；次いで、この混合物を１
５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層に飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（１００ml）を加え、ジクロロメタン（２×
５０ml）で抽出した。有機抽出液を併せ、Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成した黄色の泡状物質
をＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用いたクロマ
トグラフィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 、ＭｅＯＨ−ＣＨ2
Ｃｌ2 （３：９７）そしてＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2
（７：９３）で順次溶出した（１．７ｇ、４．８１mmo
l、収率８４％）。（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−
４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オール
（１．６２ｇ、４．５８mmol）をエタノールに懸濁し、
０〜５℃でエタノール性ＨＣｌ（１．１eq）で処理し
て、（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ
−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチル
−ベンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩のＥ／Ｚ異
性体混合物（１．７４ｇ、４．４６mmol、９７％）を白
色の泡状物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．２
（Ｍ＋Ｈ+)；〔α〕D 20 ＝＋５７．８°（ｃ＝１．０、
ＥｔＯＨ）。
【００８５】実施例１３の方法により、実施例１４およ
び１５の化合物を調製した。
【００８６】実施例１４： （Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−クロロ−ベ
ンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ+)；
〔α〕D 20 ＝＋３２．４°（ｃ＝１．０、ＤＭＦ）；キ
ラル相のＨＰＬＣにより＞９９％e.e.〕を、（Ｓ）−１
−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
２−イルメチル）−４−（４−クロロ−ベンジル）ピペ
リジン−４−オールより調製した。
【００８７】実施例１５： （Ｒ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベ
ンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 標題化合物のＥ／Ｚ異性体混合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５
４．２（Ｍ＋Ｈ+)；〔α〕D 20 ＝−５８．０°（ｃ＝
１．０、ＥｔＯＨ）〕を、白色の泡状物質（１．６４
ｇ、４．２０mmol、１００％）として、（Ｒ）−１−
（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２
−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリ
ジン−４−オールより調製した。
【００８８】実施例１６： （１ＲＳ，２ＲＳ）および（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−
〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）ピペ
リジン−１−イルメチル〕インダン−１，５−ジオール
フマル酸塩 （１ＲＳ，２ＲＳ）および（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−
〔４−ベンジルオキシ−４−（４−メチル−ベンジル）
ピペリジン−１−イルメチル〕インダン−１，５−ジオ
ール（６７４mg、１．８４mmol）をエタノール２０mlに
とり、フマル酸（１０６mg、０．９２mmol）を加え、混
合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を留去した後、（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ）および（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−〔４−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−
１−イルメチル〕インダン−１，５−ジオール フマル
酸塩を白色の泡状物質（０．７８ｇ、定量的）として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ+)。
【００８９】実施例１７： （１ＲＳ，２ＲＳ）および（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−
〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）ピペ
リジン−１−イルメチル〕インダン−１，５−ジオール メタノール（１００ml）に（１ＲＳ，２ＲＳ）および
（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−〔４−ベンジルオキシ−４−
（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチ
ル〕インダン−１，５−ジオール（０．８３ｇ、１．８
２mmol）を含む溶液と１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を、
室温で１時間、水素雰囲気中で激しく撹拌した。触媒を
濾去した後、溶媒を留去して、標題化合物の（１ＲＳ，
２ＲＳ）および（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−〔４−ヒドロ
キシ−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−１−
イルメチル〕インダン−１，５−ジオールのジアステレ
オマーの１：１混合物を、白色の無定形泡状物質（６６
４mg、１．８１mmol、９９％）として得た。ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ+)。
【００９０】実施例１８： （ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−インダン−２−イル
メチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−
４−オール塩酸塩 （ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−インダン−２−イル
メチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−
４−オール（１７７mg、０．５０３mmol）をエタノール
に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（１．７eq）を加え、４
℃に冷却しながらジエチルエーテルを加えることによっ
て１５分後に生成物を沈殿させた。（ＲＳ）−１−（５
−ヒドロキシ−インダン−２−イルメチル）−４−（４
−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩
を、白色の固形の泡状物質（９５．７mg、０．２４６mm
ol、４９％）として得た。融点８８〜９０℃、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ+)。
【００９１】実施例１９： （ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−インダン−２−イル
メチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−
４−オール 酢酸エチル（１５ml）中の１−（５−ヒドロキシ−１Ｈ
−インデン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベ
ンジル）ピペリジン−４−オール（２５６mg、０．７３
２mmol）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を、室温で、水素
雰囲気下に２４時間激しく撹拌した。触媒を除去し、溶
媒を留去して、（ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−イン
ダン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジ
ル）ピペリジン−４−オールを、無色の油状物質（２３
５mg、０．６６７mmol、９１％）として得た。ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ+)。
【００９２】実施例２０： １−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−２−イルメチ
ル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−
オール （１ＲＳ，２ＲＳ）および（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−
〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）ピペ
リジン−１−イルメチル〕インダン−１，５−ジオール
（３１０mg、０．８４mmol）およびエタノール性ＨＣｌ
（５eq）を、ＥｔＯＡｃ（３０ml）中、６５℃で１．５
時間加熱した。蒸留水（３０ml）と１０％ＮａＨＣＯ3
溶液（３０ml）を加え、混合物を振盪し、水相をＥｔＯ
Ａｃ（２×２０ml）でさらに抽出した。有機抽出液を併
せ、飽和ＮａＣｌ溶液（３０ml）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥し、濾過した。溶媒を留去して、１−（６−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−４−
（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オールを淡
黄褐色の固体（３０８mg、０．８４mmol、１００％）と
して得た。融点１５４〜１５７℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５
０．２（Ｍ＋Ｈ+)。
【００９３】実施例２１： （ＲＳ）−２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−
ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール ジクロロメタン（１０ml）中の（ＲＳ）−１−（５−メ
トキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イ
ルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン
−４−オール（１３１mg、０．３５７mmol）に、１M の
ＢＢｒ3 −ＣＨ2 Ｃｌ2 （２．１４ml、２．７４mmol、
６eq）を、５分間かけて−７８℃で加えた。反応混合物
を室温で４８時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２０ml）を
加え、次に１０％ＮａＨＣＯ3 溶液（２０ml）を加え
た。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×５０ml）で抽出し、抽出
液を併せ、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ml）で洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳｉ
Ｏ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用いたクロマトグラ
フィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ（９：１）で溶
出して精製して、（ＲＳ）−２−〔４−ヒドロキシ−４
−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチ
ル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オー
ルを、褐色の固体（６４．６mg、０．１８３mmol、５１
％）として得た。融点９０〜９４℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
５３．３（Ｍ＋Ｈ+)。
【００９４】実施例２２： （ＲＳ）−Ｎ−〔２−｛４−ヒドロキシ−４−（４−ク
ロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル｝−２，
３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩 （ＲＳ）−Ｎ−（２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ
−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド（６
００mg、１．９６mmol）、４−（４−クロロ−ベンジ
ル）ピペリジン−４−オール（５１４mg、１．９６mmo
l）およびＥｔ3 Ｎ（４００mg、３．９６mmol）をＤＭ
Ｆ（５０ml）に溶解し、６０℃で９０時間加熱した。次
いでＤＭＦを留去し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、水
洗した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残
渣をＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用いたクロ
マトグラフィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ−ＮＨ
4 ＯＨ（６５：１０：１）で溶出して、淡黄褐色の泡状
物質を得、これをＴＨＦ（５０ml）に溶解し、１．２N
ＨＣｌ（１ml）で処理して、（ＲＳ）−Ｎ−〔２−｛４
−ヒドロキシ−４−（４−クロロ−ベンジル）ピペリジ
ン−１−イルメチル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−５−イル〕メタンスルホンアミド塩酸塩のＥ／Ｚ異
性体混合物を白色の泡状物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ
＝４５１．３（Ｍ＋Ｈ+)。
【００９５】実施例２２の方法により、実施例２３の化
合物を調製した。
【００９６】実施例２３： （ＲＳ）−Ｎ−〔２−｛４−ヒドロキシ−４−（４−メ
チル−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル｝−２，
３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル〕メタンスルホ
ンアミド塩酸塩 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．５（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、（ＲＳ）−Ｎ−（２−ブロモメチル−２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド
および４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−
オールより調製した。
【００９７】実施例２４： （ＲＳ）−１−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−
ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−
ベンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 ジクロロメタン（３５ml）に溶解した（ＲＳ）−１−
（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２
−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリ
ジン−４−オール（１．２４ｇ、３．３７mmol）を−８
℃に冷却し、アルゴン下に１M のＢＢｒ3 −ＣＨ2 Ｃｌ
2 溶液（６．８ml、２eq）を滴下により加えた。紫色の
懸濁液を室温まで昇温させた後、３０分間撹拌した。次
いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（９ml）を
加えて反応を停止させ、飽和ＮａＨＣＯ3 （５０ml）を
加えた。有機相を分離し、水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×５
０ml）で抽出した。有機抽出液を併せ、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた黄色の泡状物質を
ＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用いたクロマト
グラフィーに付し、ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2 （１：１
９）次にＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2 （１：９）で溶出し
て、黄色の泡状物質を得、これをＭｅＯＨ（５ml）に溶
解し、１N ＨＣｌ（３．４ml）で処理して、（ＲＳ）−
１−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）
ピペリジン−４−オール塩酸塩のＥ／Ｚ異性体混合物
（０．９２g 、７０％）を白色の固体として得た。融点
２０３〜２０５℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ
+)。
【００９８】実施例２４の方法により、実施例２５の化
合物を調製した。
【００９９】実施例２５： １−（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−２−イルメチ
ル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−
オール塩酸塩 標題化合物〔融点２１４℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２
（Ｍ＋Ｈ+)〕を、１−（６−メトキシ−ベンゾフラン−
２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペ
リジン−４−オールより調製した。
【０１００】実施例２６： （ＲＳ）−４−ベンジル−１−（６−ヒドロキシ−クロ
マン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 （ＲＳ）−４−ベンジル−１−（６−ベンジルオキシ−
クロマン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール
（０．５８ｇ、１．３１mmol）を酢酸エチル（３０ml）
に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３５mg）を加え、混合物
を水素雰囲気下に室温で１７時間激しく撹拌した。触媒
を除去し、ＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用い
たクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ
−ＮＨ4 ＯＨ（１００：５：０．２５）で溶出して、白
色の泡状物質（０．３７g 、１．０４mmol、８０％）を
得た。この物質をＥｔＯＨ（１０ml）にとり、０〜５℃
でＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１．１eq）を加えた。溶媒を留去
して、（ＲＳ）−４−ベンジル−１−（６−ヒドロキシ
−クロマン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール
塩酸塩を白色の泡状物質（０．３８g 、０．９８mmol、
９５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．４（Ｍ＋
Ｈ+)。
【０１０１】実施例２７： （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（１，６−ジヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル
メチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−
４−オール フマル酸塩 エタノール（２０ml）中の（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−
（１，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−イルメチル）−４−（４−メチル
−ベンジル）ピペリジン−４−オール（０．５８１ｇ、
１．５３mmol）に、フマル酸（８８mg、０．７６５mmo
l、０．５eq）を加えて室温で２時間撹拌した。次い
で、混合物から溶媒を完全に留去し、高真空下に乾燥し
て、標題化合物を無定形の白色の泡状物質（０．６６
ｇ、定量的）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３
（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１０２】実施例２８： （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（１，６−ジヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル
メチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−
４−オール 酢酸エチル（６０ml）中の１−（６−ベンジルオキシ−
１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジ
ル）ピペリジン−４−オール（０．２２ｇ、０．４６mm
ol）を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）で処理し、水素雰囲気
下、室温で６時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を留去
して、標題化合物を白色の泡状物質（１７５mg、定量
的）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３（Ｍ＋
Ｈ+)。
【０１０３】実施例２８の方法により、実施例２９の化
合物を調製した。
【０１０４】実施例２９： （１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オ
ール 標題化合物〔融点９４〜９８℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６
８．４（Ｍ＋Ｈ+)〕を（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−
ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチ
ル）−６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−１−オールより調製し、白色の固体
として得た。
【０１０５】実施例３０： （ＲＳ）−１−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−４−（４
−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩 エタノール（４ml）中の（ＲＳ）−１−（６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジ
ン−４−オール（５００mg、１．３６mmol）に、４℃で
エタノール性ＨＣｌ（１．１eq）を加えた。ＥｔＯＨを
留去して、標題化合物を白色の泡状物質（５３０mg、
１．３２mmol、９７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
６６．２（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１０６】実施例３１： （ＲＳ）−１−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−４−（４
−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オール ジクロロメタン（２０ml）中の（ＲＳ）−１−（６−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペ
リジン−４−オール（８４３mg、２．２２mmol）に、−
７８℃で１５分かけて１M のＢＢｒ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2
（４．８８ml、４．８８mmol、２．２eq）を加え、この
混合物を４０分かけて室温まで昇温させた。ＭｅＯＨ
（３ml）、水２０mlおよびＮａＨＣＯ3 （２０ml）を加
え、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （４×５０ml）で抽出した。
抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液（３０ml）で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色の
泡状物質として得た。ＳｉＯ2（Merck 230-400 メッシ
ュ）を用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2
−ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出して、（ＲＳ）−１−
（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベン
ジル）ピペリジン−４−オールを、白色の泡状物質（５
００mg、１３．６８mmol、６１％）として得た。ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３６６．２（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１０７】実施例３２： （ＲＳ）−Ｎ−〔６−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イルメチル）−５−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２イル〕アセ
トアミド塩酸塩 Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−２
−ナフチル）アセトアミド（１．０ｇ、４．９２mmo
l）、４−（ベンジル）ピペリジン−４−オール（１．
１２ｇ、４．９２mmol）およびパラホルムアルデヒド
（１４８mg、４．９２mmol）を、一緒にＤＭＦ（５０m
l）中で８０℃で４時間加熱した。次いでＤＭＦを留去
し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ml）にとり、１０％Ｎａ
ＨＣＯ3 （２５ml）で洗浄した。水相をＣＨ2 Ｃｌ2
（５０ml）でさらに抽出し、ＣＨ2 Ｃｌ2 抽出液を併
せ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成
物をＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用いたクロ
マトグラフィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ−ＮＨ
4 ＯＨ（１１０：１０：１）で溶出して、黄色の泡状物
質０．７９ｇを得た。この物質を、０〜４℃に冷却した
エタノールに溶解し、エタノール性ＨＣｌ（１．１eq）
を加え、沈殿した白色の固形物を集め、乾燥して、（Ｒ
Ｓ）−Ｎ−〔６−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イルメチル）−５−オキソ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２イル〕アセトア
ミド塩酸塩（６３９mg、１．４４mmol、２９％）を得
た。融点１２３〜１２６℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．５
（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１０８】Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフチル）アセトアミドは、以下の文献に準拠して調
製した：Biggs, D.F. et al., J. Med. Chem., 19, 197
6, 472-475; Allinger, N.L.;Jones, E.S., J. Org. Ch
em., 27, 1962, 70-76 。
【０１０９】中間体の調製 ベンジルピペリジン中間体の調製
【０１１０】実施例３３： （ＲＳ）−１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチ
ル−ベンジル）ピペリジン−４−オール （ＲＳ）−５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（８４０mg、２．６３
mmol）および４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン
−４−オール（１．０８mg、５．２６mmol）をトルエン
２０mlに懸濁し、１１０℃に１７時間加熱した。反応混
合物を濾過し、濃縮して、橙色の油状物質を得た。この
物質をＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用いたク
ロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2
（３：９７）で溶出して、（ＲＳ）−１−（５−ベンジ
ルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル
メチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−
４−オールを、黄色の油状物質（１．０３ｇ、２．３２
mmol、８８％）として得た．ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．５
（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１１】実施例２〜１２のための中間体の調製 実施例３３の方法により、実施例３４〜４３の化合物を
調製した。
【０１１２】実施例３４： １−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−２−イルメチル）−４−（４−メトキシ−ベン
ジル）ピペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（４−メトキシ−ベンジル）ピペリジン−４−
オールと５−ベンジルオキシ−２−（ＲＳ）−ブロモメ
チル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランより調製した。
【０１１３】実施例３５： （ＲＳ）−４−ベンジル−１−（５−ベンジルオキシ−
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピ
ペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０．６（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（ベンジル）ピペリジン−４−オールと５−ベ
ンジルオキシ−２−（ＲＳ）−ブロモメチル−２，３−
ジヒドロ−ベンゾフランより調製した。
【０１１４】実施例３６： （ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（５
−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
２−イルメチル）ピペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．６（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（４−フルオロ−ベンジル）ピペリジン−４−
オールと５−ベンジルオキシ−２−（ＲＳ）−ブロモメ
チル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランより調製した。
【０１１５】実施例３７： （ＲＳ）−４−（３，４−ジメチル−ベンジル）−１−
（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．６（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（３，４−ジメチル−ベンジル）ピペリジン−
４−オールと５−ベンジルオキシ−２−（ＲＳ）−ブロ
モメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランより調製し
た。
【０１１６】実施例３８： （ＲＳ）−４−（４−エチル−ベンジル）−１−（５−
ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２
−イルメチル）ピペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．６（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（４−エチル−ベンジル）ピペリジン−４−オ
ールと５−ベンジルオキシ−２−（ＲＳ）−ブロモメチ
ル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランより調製した。
【０１１７】実施例３９： （ＲＳ）−４−（４−イソプロピル−ベンジル）−１−
（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．６（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（４−イソプロピル−ベンジル）ピペリジン−
４−オールと５−ベンジルオキシ−２−（ＲＳ）−ブロ
モメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランより調製し
た。
【０１１８】実施例４０： （ＲＳ）−４−（２−メチル−ベンジル）−１−（５−
ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２
−イルメチル）ピペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．６（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（２−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オ
ールと５−ベンジルオキシ−２−（ＲＳ）−ブロモメチ
ル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランより調製した。
【０１１９】実施例４１： （ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１
−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．６（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）ピペリジン
−４−オールと５−ベンジルオキシ−２−（ＲＳ）−ブ
ロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランより調製
した。
【０１２０】実施例４２： （ＲＳ）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジ
ル）−１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−
ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オー
ル 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．６（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）ピペ
リジン−４−オールと５−ベンジルオキシ−２−（Ｒ
Ｓ）−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
より調製した。
【０１２１】実施例４３： （ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）
−１−（５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．６（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）ピペリ
ジン−４−オールと５−ベンジルオキシ−２−（ＲＳ）
−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランより
調製した。
【０１２２】実施例４４： （ＲＳ）−５−ベンジルオキシ−２−（ブロモメチル）
−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン （ＲＳ）−酢酸４−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジ
ブロモ−プロピル）フェニルエステル（５．０５ｇ、１
１．３mmol）をＥｔＯＨ（５０ml）に懸濁し、ナトリウ
ムメトキシド（６２０mg、１１．３mmol）を加え、混合
物を室温で２時間撹拌した。次いで、蒸留水（１００m
l）およびＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ml）を加え、有機相を
分離した。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ml）で抽出し、
有機抽出液を併せ、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ml）で洗
浄した。Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮した後、
得られた黄色の状物質を、ＳｉＯ2 （Merck 230-400)を
用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出
して、５−ベンジルオキシ−２−（ＲＳ）−（ブロモメ
チル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを黄色の油状
物質（３．０ｇ、９．３９mmol、８３％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．０（Ｍ+)。
【０１２３】実施例４５： （ＲＳ）−酢酸４−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジ
ブロモ−プロピル）フェニルエステル 四塩化炭素（３０ml）に酢酸２−アリル−４−ベンジル
オキシ−フェニルエステル（３．３０ｇ、１１．７mmo
l）を含む溶液に、０〜５℃で１０分間かけて臭素
（０．６ml、１１．７mmol）を加え、得られた混合物を
５〜１０℃で１時間撹拌した。１０％Ｎａ2 ＣＯ3 溶液
（４ml）および蒸留水（１０ml）を加えて反応を停止さ
せた。有機相を分離し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥した後、濃
縮して無色の油状物質を得、放置して結晶化させて、
（ＲＳ）−酢酸４−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジ
ブロモ−プロピル）フェニルエステル（５．０５ｇ、１
１．４mmol、９７％）を得た。融点７２〜７４℃；Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４４０．０（Ｍ+)。
【０１２４】実施例４６： 酢酸２−アリル−４−ベンジルオキシ−フェニルエステ
ル ２−アリル−４−ベンジルオキシ−フェノール（２．８
７ｇ、１２mmol）を無水酢酸（４０ml）にとり、ＮａＯ
Ａｃ（１５０mg、１．８mmol）を加え、混合物を８０℃
で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して油
状物質を得、これをＥｔＯＡｃと水（１００ml）との間
に分配し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ml）で抽出した。
有機相を併せ、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して
酢酸２−アリル−４−ベンジルオキシ−フェニルエステ
ルを淡黄色の油状物質（３．３０ｇ、１１．７mmol、９
７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１（Ｍ+)。
【０１２５】実施例４７： ２−アリル−４−ベンジルオキシ−フェノール メシチレン（１５０ml）に溶解した１−ベンジルオキシ
−４−アリルオキシ−ベンゼン（２０．４ｇ、８４．９
mmol）を、アルゴン雰囲気下、１６５℃で４８時間加熱
した。室温に冷却後、生成した褐色の油状物質をＳｉＯ
2 （Merck 230-400)を用いたクロマトグラフィーに付
し、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：９）で溶出して、
２−アリル−４−ベンジルオキシ−フェノールを淡黄色
の油状物質（１７．４５ｇ、７２．６mmol、８５％）と
して得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．１（Ｍ+)。
【０１２６】実施例４８： １−ベンジルオキシ−４−アリルオキシ−ベンゼン ４−ベンジルオキシフェノール（２０ｇ、１００mmo
l）、Ｋ2 ＣＯ3 （２０．８ｇ、１５０mmol）および臭
化アリル（１２．７ml、１５０mmol）を、アセトン（２
００ml）中、１８時間還流加熱した。濾過し、溶媒を留
去した後、１−ベンジルオキシ−４−アリルオキシ−ベ
ンゼンを淡黄褐色の固体（２３．８ｇ、９９mmol、９９
％）として得た。融点５６〜５７℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２
４０．１（Ｍ+)。
【０１２７】実施例１３および１４のための中間体の調
製
【０１２８】実施例４９： （Ｓ）−１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベン
ジル）ピペリジン−４−オール （Ｓ）−トルエンスルホン酸５−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（２．
３０ｇ、６．８８mmol）、４−（４−メチル−ベンジ
ル）ピペリジン−４−オール（１．６２ｇ、７．９mmo
l）およびＮａ2 ＣＯ3 （１．１０ｇ、１０．３mmol）
をＤＭＦに懸濁し、１１０℃で１時間加熱した。室温に
冷却後、蒸留水およびＥｔＯＡｃ（１００ml）を加え、
混合物を振盪し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ
（１０ml）で抽出した。次いで、有機抽出液を併せ、飽
和ＮａＣｌ溶液（１００ml）で洗浄した。有機相をＮａ
2 ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の油状物質を
得た。この泡状物質をＳｉＯ2 （Merck 230-400)を用い
たクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 次にＣＨ2
Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出して、（Ｓ）−１
−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペ
リジン−４−オールを黄色の油状物質（２．２０ｇ、
６．０mmol、８７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６
８．２（Ｍ＋Ｈ+)；〔α〕D 20 ＝＋４５．８°（ｃ＝
１．０、ＣＨＣｌ3)。
【０１２９】実施例４９の方法により、実施例５０の化
合物を調製した。
【０１３０】実施例５０： （Ｓ）−１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−クロロ−ベン
ジル）ピペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．９（Ｍ＋Ｈ+)〕
を、４−（４−クロロ−ベンジル）ピペリジン−４−オ
ールと（Ｓ）−トルエンスルホン酸５−メトキシ−２，
３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル
より調製した。
【０１３１】実施例５１： （Ｓ）−トルエンスルホン酸５−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル ＴＨＦ（２０ml）にＬｉＡｌＨ4 （０．７１ｇ、１８．
５mmol）を含む懸濁液に、ＴＨＦ（３０ml）に（Ｓ）−
５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−
カルボン酸（２．４ｇ、１２．４mmol）を含む溶液を、
冷却しながら１５分かけて滴下により加えた。次いで、
混合物を１時間還流加熱し、冷却後、蒸留水（０．７m
l）を加えてから、４N ＮａＯＨ（１．４ml）および蒸
留水（２．１ml）を加えた。混合物全体をＮａ2 ＳＯ4
で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物質（２．
２０ｇ、１２．２mmol、１００％）を得た。この油状物
質をピリジン（２２ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（３．４８ｇ、１８．３mmol）を加え、混
合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に水
を加え、１０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×１０
０ml）で抽出した。有機相を２N ＨＣｌ（１５０ml）次
に飽和ＮａＣｌ溶液（１００ml）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥し、溶媒を留去して、黄色の油状物質を得た。
この油状物質をＳｉＯ2 （Merck 230-400)を用いたクロ
マトグラフィーに付し、シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ
（４：１）で溶出して、（Ｓ）−トルエンスルホン酸５
−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イ
ルメチルエステルを白色の固体（２．４ｇ、７．２mmo
l、５７％）として得た。融点８２〜８４℃；ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３３４．１（Ｍ+)；〔α〕D 20 ＝＋７５．１°
（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3)。
【０１３２】実施例５２： （Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸 アセトン（４０ml）に（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エ
チルアミン（３．８０ｇ、２２．２mmol）を含む溶液
に、アセトン（８０ml）中の（ＲＳ）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
（４．１ｇ、２１．１mmol）を加え、室温で２〜３分間
撹拌した後に淡黄褐色の固体が沈殿した。混合物を０〜
５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。固形物を濾取
し、冷（４℃）アセトン（３×２０ml）で洗浄して、白
色の結晶（融点１８３〜１９０℃、６ｇ）を得た。この
固体を温ＥｔＯＨ（６０ml）より２回再結晶して、白色
の結晶（融点１９０〜１９４℃、４．０ｇ）を得た。こ
の物質をＥｔＯＡｃ（１００ml）に懸濁し、１N ＨＣｌ
（５０ml）で洗浄し、酸性の水相をＥｔＯＡｃ（５０m
l）で抽出した。次いで、有機抽出液を併せ、蒸留水
（５０ml）で洗浄後、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮し
て、（Ｓ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸（２．３ｇ、１１．８mmol、７
７％）を淡黄色の結晶として得た。融点８５〜８７℃；
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９４．２（Ｍ+)；〔α〕D 20 ＝−９．
２°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）。
【０１３３】実施例５３： （ＲＳ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン−２−カルボン酸 メタノール（６００ml）に５−メトキシ−ベンゾフラン
−２−カルボン酸（１４ｇ、７２．８mmol）を含む懸濁
液に、マグネシウム削りくず（１０．６ｇ、４３７mmo
l）を加え、混合物を、温度を３０℃以下に保ちなが
ら、機械的に激しく２時間撹拌した。２時間後、さらに
マグネシウム（１０．６ｇ、４３７mmol）を加え、温度
を３０℃以下に保ちながら、さらに４時間撹拌した。６
時間後、混合物を約１００mlに濃縮し、蒸留水（６００
ml）を加え、１N 硫酸によってpHを１〜２に調整した。
粗混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ml）で抽出し、抽出
液を併せ、水（２００ml）で洗浄した。有機相を併せ、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して、帯黄色の固
体を得、熱トルエン（１００ml）より再結晶して、白色
の結晶（９．２ｇ、４７．４mmol、６５％）を得た。融
点９８〜１００℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９４．１（Ｍ+)。
【０１３４】実施例４９の方法により、実施例５４の化
合物を調製した。
【０１３５】実施例５４： （Ｒ）−１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベン
ジル）ピペリジン−４−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ+)；
〔α〕D 20 ＝−４４．０°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ3 〕
を黄色の油状物質（２．４０ｇ、６．５３mmol、収率７
６％）として、（Ｒ）−トルエンスルホン酸５−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル
エステルより調製した。
【０１３６】実施例５１の方法により、実施例５５の化
合物を調製した。
【０１３７】実施例５５： （Ｒ）−トルエンスルホン酸５−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエステル 標題化合物〔融点８２〜８４℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３
４．１（Ｍ+)；〔α〕D 20 ＝−７４．９°（ｃ＝１．
０、ＣＨＣｌ3 ；キラル相のＨＰＬＣにより＞９９％e.
e 〕を白色固体（３．０ｇ、９．０mmol、６７％）とし
て、（Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−２−カルボン酸より調製した。
【０１３８】実施例５６： （Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ
ン−２（Ｒ）−カルボン酸 アセトン（８０ml）にＳ（−）−１−（１−ナフチル）
エチルアミン（７．２１ｇ、４１．６mmol）を含む溶液
に、アセトン（１５０ml）中の（ＲＳ）−５−メトキシ
−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
（７．７０ｇ、３９．６mmol）を加え、室温で２〜３分
間撹拌した後、淡黄褐色の固体が沈殿した。混合物を０
〜５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。固形物を濾
取し、冷（４℃）アセトン（３×２０ml）で洗浄して、
白色の結晶（融点１４５〜１６０℃、９．９０ｇ）を得
た。この結晶を、熱ＥｔＯＨ（１２５ml）から２回再結
晶して、白色の結晶（融点１８５〜１９４℃、４．７５
ｇ）を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１００ml）に懸濁
し、１N ＨＣｌ（５０ml）で洗浄し、酸性の水相をＥｔ
ＯＡｃ（５０ml）で抽出した。有機抽出液を併せ、蒸留
水（５０ml）で洗浄し、次いでＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
濃縮して、（Ｒ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−
ベンゾフラン−２−カルボン酸（２．５ｇ、１２．９mm
ol、６５％）を淡黄色の結晶性の固体として得た。融点
８５〜８７℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９４．１（Ｍ+)；
〔α〕D 20 ＝＋９．８°（ｃ＝１．０、ＥｔＯＨ）。
【０１３９】実施例５７： （１ＲＳ，２ＲＳ）および（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−
〔４−ベンジルオキシ−４−（４−メチル−ベンジル）
ピペリジン−１−イルメチル〕インダン−１，５−ジオ
ールの混合物 ＤＭＦ（２０ml）中の、５−ベンジルオキシ−インダン
−１−オン（２．３８ｇ、１０mmol）、４−（４−メチ
ル−ベンジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（２．４
１ｇ、１０mmol）およびパラホルムアルデヒド（０．３
ｇ、１０mmol）を、７０℃で２０時間加熱した。冷却
後、ＥｔＯＡｃ（１５０ml）、蒸留水（２００ml）およ
び２５％ＮＨ4 ＯＨ（４ml）を加え、混合物を振盪し
た。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ml）でさらに抽出し、有
機抽出液を併せ、飽和ＮａＣｌ（２×１００ml）で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮後、黄色の油状物質を
得た。この油状物質をＴＨＦ（４０ml）に溶解し、氷冷
（５〜１５℃）しながら、ＴＨＦ（５０ml）中のＬｉＡ
ｌＨ4 （１．８７ｇ、５０mmol、５eq）の懸濁液に３０
分かけて加えた。この混合物を室温でさらに２時間撹拌
した後、蒸留水（２ml）、４N ＮａＯＨ（４ml）次に水
（４ml）を加えて反応を停止し、１５分間激しく撹拌し
た。混合物全体をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、ＴＨ
Ｆで洗浄し、溶媒を留去して、粘稠な油状物質を得た。
この粗生成物をＳｉＯ2 （Merck 230-400メッシュ）を
用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 −Ｍｅ
ＯＨ（９７：３）次にＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ（９：
１）で溶出して、白色の泡状物質を得、ＥｔＯＡｃ−Ｅ
ｔ2 Ｏから結晶化して、（１ＲＳ，２ＲＳ）および（１
ＲＳ，２ＳＲ）−２−〔４−ベンジルオキシ−４−（４
−メチル−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕イ
ンダン−１，５−ジオールを白色結晶（１．８９ｇ、
４．１３mmol、４１％）として得た。融点１３１〜１３
２℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．４（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４０】実施例５８： ５−ベンジルオキシ−インダン−１−オン ５−ヒドロキシ−インダン−１−オン（５．３ｇ、３
５．７mmol）、ヨウ化カリウム（０．６ｇ、３．６mmo
l）、Ｋ2 ＣＯ3 （６．１７ｇ、４４．６mmol）および
臭化ベンジル（４．６６ml、３９．３mmol）の混合物
を、ＤＭＦ（５０ml）中、１００℃で１時間加熱した。
水（１５０ml）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽
出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ml）で洗浄
し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮して褐色固体を得た。こ
の物質をＥｔＯＨから２回再結晶して、５−ベンジルオ
キシ−インダン−１−オン（６ｇ、２５．１７mmol、７
０％）を黄色の晶として得た。融点１０５〜１０６℃；
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．１（Ｍ+)。
【０１４１】実施例５９： ５−ヒドロキシ−インダン−１−オン ５−メトキシ−インダン−１−オン（８ｇ、４９．３mm
ol）および４−tert−ブチル−２−メチルベンゼンチオ
ールナトリウム塩（１１．９２ｇ、５９．２mmol）を、
アルゴン雰囲気下に１４２℃で１時間加熱した。室温に
冷却した後、水（８０ml）を加え、次いで１N ＨＣｌ
（８０ml）およびＥｔＯＡｃ（１２０ml）を加えた。こ
の混合物を振盪し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ml）で抽
出した。有機抽出液を併せ、飽和ＮａＣｌ溶液（１００
ml）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。残渣をＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用い
たクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサ
ン（２：３）で溶出して、５−ヒドロキシ−インダン−
１−オン（３．５５ｇ、２２．６mmol、４５．９％）を
橙色の結晶として得た。融点１８５〜１８７℃；ＭＳ：
ｍ／ｅ＝１４８．２（Ｍ+)。
【０１４２】実施例６０： （ＲＳ）−１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−イルメチル）−４−（４−メチル
−ベンジル）ピペリジン−４−オール トルエン（１５ml）に（ＲＳ）−１−〔５−メトキシ−
１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−イルメチル〕−４−（４−メ
チル−ベンジル）ピペリジン−４−オール（３００mg、
０．５７６mmol）を含む溶液に、水素化ビス（２−メト
キシ−エトキシ）アルミニウムナトリウムの３．５M テ
トラヒドロフラン溶液（０．６６ml、２．３１mmol）を
加え、この混合物を１８時間還流した。冷却後、２N Ｎ
ａＯＨを加えてpH１４とし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×
２５ml）で抽出した。有機抽出液を併せ、飽和ＮａＣｌ
（２５ml）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、
濃縮した。残渣をＳｉＯ2（Merck 230-400 メッシュ）
を用いたクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ−シク
ロヘキサン−Ｅｔ3 Ｎ（９：１０：１）で溶出して、
（ＲＳ）−１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−イルメチル）−４−（４−メチル
−ベンジル）ピペリジン−４−オールを粘稠な黄色の油
状物質（１５８．４mg、０．４３３mmol、７５％）とし
て得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４３】実施例６１： （ＲＳ）−１−〔５−メトキシ−１−（トルエン−４−
スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−イルメチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）ピペ
リジン−４−オール （ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸５−メトキシ−１
−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−２−イルメチルエステル（２００m
g、０．４１mmol）および４−（４−メチル−ベンジ
ル）ピペリジン−４−オール（３３７mg、１．６４mmo
l）をメシチレン（１０ml）中、１４０℃で２０時間加
熱した。冷却後、４N ＨＣｌを加えてpH１に調整し、混
合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ml）で抽出した。抽出液を
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を
ＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用いたクロマト
グラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン−Ｅｔ
3 Ｎ（９：１０：１）で溶出して精製することによっ
て、標題化合物を黄色の油状物質（１５５．９mg、０．
３mmol、７３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．
４（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４４】実施例６２： （ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸５−メトキシ−１
−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−２−イルメチルエステル （ＲＳ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−イル）メタノール（１００mg、０．４
６mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７７m
g、０．９３mmol）、トリエチルアミン（０．２１ml、
１．４８mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（２mg）を、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５ml）中、室温で１８時間
撹拌した。１N ＨＣｌ（１０ml）を加えた後、混合物を
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２×２５ml）で抽出した。抽出液を飽和
ＮａＣｌ溶液（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
した。粗生成物をＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）
を用いたクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ−シク
ロヘキサン−Ｅｔ3 Ｎ（９：１０：１）で溶出して、標
題化合物を黄色の油状物質（１７２．８mg、０．３５mm
ol、７６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．０
（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４５】実施例６３： （ＲＳ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−イル）メタノール ＴＨＦ（８０ml）にＬｉＡｌＨ4 を含む懸濁液に、ＴＨ
Ｆ（１３０ml）中の（ＲＳ）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエ
ステル（２．５ｇ、１２．０６mmol）を４℃で滴下によ
り加え、混合物を室温で一夜撹拌し、次いで６５℃で４
時間加熱した。冷却後、水（２０ml）を注意しながら加
え、混合物を２０分間撹拌し、濾過した。濾液をＥｔＯ
Ａｃ（３×５０ml）で抽出し、抽出液を飽和ＮａＣｌ溶
液（５０ml）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過
し、濃縮した。粗生成の油状物質を、ＳｉＯ2 （Merck
230-400 メッシュ）を用いたクロマトグラフィーに付
し、ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して、
（ＲＳ）−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−イル）メタノールを黄色の油状物質
（１．４１ｇ、７．８６mmol、６５％）として得た。Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝１７９．１（Ｍ+)。
【０１４６】実施例６４： （ＲＳ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸メチルエステル メタノール（１５０ml）中の５−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、２２．
８mmol）に、マグネシウム削りくず（２．２ｇ、９１．
６mmol、４eq）を加え、混合物を１０〜３０℃で２時間
機械的に激しく撹拌した。４N ＨＣｌを加えてpH１〜２
に調整した後、２５％ＮＨ4 ＯＨを加えてpH７にし、混
合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ml）で抽出した。抽出液
を併せ、飽和ＮａＣｌ溶液５０mlで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ
4 で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成の緑色
の油状物質をＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用
いたクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキ
サン（１：３）で溶出して、標題化合物を黄色の固体
（３．２１ｇ、１５．５mmol、６８％）として得た。融
点５９〜６１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．１（Ｍ+)。
【０１４７】実施例６５： ５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル ３６％Ｈ2 ＳＯ4 （７ml）を含有するエタノール（４０
０ml）中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸（１０ｇ、５２．３mmol）を、１８時間還流加熱
した。冷却後、混合物を２N ＮａＯＨでpH７に中和し、
ＥｔＯＡｃ（３×１５０ml）で抽出した。抽出液を併
せ、１０％ＮａＨＣＯ3 （２×２５ml）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮して、５−メトキシ−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを褐色
の固体（９．５２ｇ、４３．３mmol、８２％）として得
た。融点１５４〜１５５℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．１
（Ｍ+)。
【０１４８】実施例２２および２３のための中間体の調
製
【０１４９】実施例６６： （ＲＳ）−Ｎ−（２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ
−ベンゾフラン−５−イル）メタンスルホンアミド （ＲＳ）−２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾフラン−５−イルアミン（４１０mg、１．８０mmo
l）、メタンスルホニルクロリド（２０６mg、１．８mmo
l）およびＥｔ3 Ｎ（１８２mg、１．８０mmol）を、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 （５０ml）に溶解し、室温で一夜撹拌した。
次いで、溶媒を留去し、残渣をＳｉＯ2 （Merck 230-40
0 メッシュ）を用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ
2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出して、（ＲＳ）
−Ｎ−（２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−５−イル）メタンスルホンアミドを油状物質
（５１６mg、９４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０
５．９（Ｍ−Ｈ+)〕。
【０１５０】実施例４４に記載した方法により、（Ｒ
Ｓ）−２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン−５−イルアミンを調製した。
【０１５１】実施例２４および２５の化合物のための中
間体の調製
【０１５２】実施例６７： （ＲＳ）−１−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベ
ンジル）ピペリジン−４−オール （ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸６−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テル（１１０mg、０．３３mmol）および４−（４−メチ
ル−ベンジル）ピペリジン−４−オール（１４８mg、
０．７２mmol）をＤＭＦ（３ml）に溶解し、１３０℃で
１時間加熱した。次いで、ＤＭＦを留去し、残渣をＣＨ
2 Ｃｌ2 （５ml）に溶解し、水（５ml）で洗浄した。有
機相をＮａ2ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2
（Merck 230-400 メッシュ）を用いたクロマトグラフ
ィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ（１９：１）で溶
出して、（ＲＳ）−１−（６−メトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メ
チル−ベンジル）ピペリジン−４−オールを黄色の油状
物質（８０mg、６６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
６８．４（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１５３】実施例６８： （ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸６−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テル ジクロロメタン（１．５ml）に（ＲＳ）−（６−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）メタ
ノール（０．０９ｇ、０．５mmol）、Ｅｔ3 Ｎ（０．１
ml、０．７５mmol）およびＤＭＡＰ（１mg、０．０１mm
ol）を含む溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロ
リド（１１５mg、０．６mmol）の溶液を滴下により加え
た。反応混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した後
に、水（２ml）を加えた。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×５
ml）で抽出した。抽出液を併せ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシ
ュ）を用いたクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン
−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して、（ＲＳ）−トルエ
ン−４−スルホン酸６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−
ベンゾフラン−２−イルメチルエステルを無色の油状物
質（１２０mg、７２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
３４（Ｍ+)。
【０１５４】実施例６９： １−（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）
−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オー
ル ジオキサン（３ml）に６−メトキシ−２−ベンゾフラン
メタノール（８９mg、０．５mmol）を含む溶液に、室温
でＳＯＣｌ2 （０．１１ml、１．５mmol）を滴下により
加えた。１．５時間後、反応混合物を室温で高真空下に
濃縮した。残渣をジオキサン（３ml）に溶解し、４−
（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オール（２
２５mg、１．１mmol）で処理した。室温で１７時間撹拌
した後、溶媒を留去した。残渣を水（４ml）にとり、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 （６×４ml）で抽出した。有機相を併せ、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2 （Merc
k 230-400 メッシュ）を用いたクロマトグラフィーに付
し、ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ（１９：１）で溶出して、
１−（６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルメチル）
−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オー
ルを黄色の油状物質（１４０mg、７７％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１５５】実施例７０： （ＲＳ）−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−２−イル）メタノール ＴＨＦ（２ml）にＬｉＡｌＨ4 （３１mg、０．８１３mm
ol）を含む懸濁液に、ＴＨＦ（２ml）に（ＲＳ）−６−
メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸（１５８mg、０．８１３mmol）を含む溶液を、０
℃で滴下により加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反
応混合物を３０分間還流した。次いで、反応混合物を０
℃に冷却し、水（０．０５ml）、５N ＮａＯＨ（０．０
５ml）そして水（０．１５ml）で順次処理した。室温で
２０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを加えてからＮａ2 Ｓ
Ｏ4 を加えた。このようにして得られた固形物を濾去
し、濾液を濃縮した。残渣をＳｉＯ2 （Merck 230-400
メッシュ）を用いたクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して、（ＲＳ）−
（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２
−イル）メタノールを無色の油状物質（１０２mg、７０
％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８０（Ｍ+)。
【０１５６】実施例７０の方法により、実施例７１の化
合物を調製した。
【０１５７】実施例７１： ６−メトキシ−２−ベンゾフランメタノール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７８（Ｍ+)〕を、６−メ
トキシ−２−ベンゾフランカルボン酸より調製した。
【０１５８】実施例５３の方法により、実施例７２の化
合物を調製した。
【０１５９】実施例７２： （ＲＳ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン−２−カルボン酸 標題化合物〔融点１０８〜１１０℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１
９４（Ｍ+)〕を、６−メトキシ−２−ベンゾフランカル
ボン酸より調製した。
【０１６０】６−メトキシ−２−ベンゾフランカルボン
酸は、文献（S. Tanaka, J. Am. Chem. Soc., 73, 195
1, 872 ）に記載の方法に準じて調製した。
【０１６１】実施例７３： （ＲＳ）−４−ベンジル−１−（６−ベンジルオキシ−
クロマン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール トルエン（２０ml）中の（ＲＳ）−６−ベンジルオキシ
−２−ブロモメチル−クロマン（０．５２ｇ、１．５６
mmol）および４−（ベンジル）−ピペリジン−４−オー
ル（０．６６ｇ、３．４３mmol）を、アルゴン下、１８
時間還流した。溶媒を留去した後、粗混合物をＳｉＯ2
（Merck 230-400 メッシュ）を用いたクロマトグラフィ
ーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ−ＮＨ4 ＯＨ（１０
０：５：０．２５）で溶出して、標題化合物の（ＲＳ）
−４−ベンジル−１−（６−ベンジルオキシ−クロマン
−２−イルメチル）ピペリジン−４−オールを黄色の油
状物質（０．６ｇ、１．３５mmol、８６％）として得
た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．５（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１６２】実施例７４： （ＲＳ）−６−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−ク
ロマン （ＲＳ）−６−ベンジルオキシ−（クロマン−２−イ
ル）メタノール（０．９７ｇ、３．５８mmol）、１，
１′−カルボニルジイミダゾール（０．５８ｇ、３．５
８mmol）および臭化アリル（１９．９mmol）をアセトニ
トリル中、８０℃で４時間加熱した。次いで、粗混合物
を濃縮乾固し、ＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を
用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶出
して、（ＲＳ）−６−ベンジルオキシ−２−ブロモメチ
ル−クロマン（０．２８ｇ、０．８４mmol、２３％）を
白色の固体として得た。融点６１〜６３℃；ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３３２．０（Ｍ+)。
【０１６３】実施例７５： （ＲＳ）−６−ベンジルオキシ−（クロマン−２−イ
ル）メタノール ＴＨＦにＬｉＡｌＨ4 （０．３５２ｇ、９．２６mmol）
を含む懸濁液に、１０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（２５
ml）に（ＲＳ）−６−ヒドロキシ−クロマン−２−カル
ボン酸（１．２ｇ、６．１８mmol）を含む溶液を、１５
分かけて加えた。室温まで昇温させた後、４N ＨＣｌ
（２５ml）およびＥｔＯＡｃ（１００ml）を加え、混合
物を振盪した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ml）で抽出
し、有機相を併せ、飽和ＮａＣｌ（５０ml）で洗浄し、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。得られた固形物をア
セトン（５０ml）にとり、Ｋ2 ＣＯ3 （０．９４ｇ、
６．８mmol）および臭化ベンジル（０．８１ml、６．８
mmol）を加え、混合物を１８時間還流した。反応混合物
を濾過し、濃縮乾固し、ＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッ
シュ）を用いたクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ
−シクロヘキサン（３：７）で溶出して、（ＲＳ）−６
−ベンジルオキシ−（クロマン−２−イル）メタノール
（１．０ｇ、３．７mmol、６０％）を白色の固体として
得た。融点８０〜８２℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．１
（Ｍ+)。
【０１６４】実施例７６： （ＲＳ）−６−ヒドロキシ−クロマン−２−カルボン酸 （ＲＳ）−６−メトキシ−クロマン−２−カルボン酸
（１．１２ｇ、５．３７mmol）およびピリジン塩酸塩
（１１．２ｇ、９６．６mmol）を、アルゴン下に撹拌し
ながら、１８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した
後、水（１００ml）およびＥｔＯＡｃ（５０ml）を加
え、振盪した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ml）で抽出し、
有機抽出液を併せ、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ml）で洗浄
し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮して、（ＲＳ）−６−
ヒドロキシ−クロマン−２−カルボン酸（０．９４ｇ、
４．８４mmol、９０％）を白色の結晶として得た。融点
１７５〜１７７；ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９４．１（Ｍ+)。
【０１６５】実施例７７： （ＲＳ）−６−メトキシ−クロマン−２−カルボン酸 酢酸（２００ml）中に６−メトキシクロメノン−２−カ
ルボン酸（２．２０ｇ、１０mmol）と１０％Ｐｄ／Ｃ
（３００mg）を含む混合物を、水素雰囲気下に激しく撹
拌しながら６０℃で５時間加熱した。触媒を濾去し、濾
液を濃縮して、（ＲＳ）−６−メトキシ−クロマン−２
−カルボン酸（２．０４ｇ、９．８mmol、９８％）を帯
黄色の結晶として得た。融点１３１〜１３５℃；ＭＳ：
ｍ／ｅ＝２０８．１（Ｍ+)。 参考文献：N. Cohen et al., J. Med. Chem., 1989, 3
2, 1842-1860; and D.T. Witaik et al., J. Med. Che
m., 1971, 14, 758-766 。
【０１６６】実施例７８： （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（６−ベンジルオキシ−１−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）
ピペリジン−４−オール ＴＨＦ（２０ml）にＬｉＡｌＨ4 （０．６ｇ、１５．５
mmol）を含む懸濁液に、ＴＨＦ（１５ml）中の（ＲＳ）
−６−ベンジルオキシ−２−〔４−ヒドロキシ−４−
（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
（１．３０ｇ、２．７７mmol）を１５分かけて５〜１０
℃で滴下して加え、室温で２．５時間撹拌した。蒸留水
（１ml）、４N ＮａＯＨ（２ml）次にさらに水（２ml）
を加えて、反応を停止させ、１５分間激しく撹拌した。
次いで、混合物をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮
した。得られた粗製の液体をＳｉＯ2 （Merck 230-400
メッシュ）を用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2
Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ−ＮＨ4 ＯＨ（１００：５：０．２
５）で溶出して、標題化合物（０．７５ｇ、１．６mmo
l、５７％）を白色の泡状物質として得た。ＭＳ：ｍ／
ｅ＝４７２．４（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１６７】実施例７８の方法により、実施例７９の化
合物を調製した。
【０１６８】実施例７９： （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（６−ベンジルオキシ−１−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−イルメチル）−４−ベンジル−ピペリジン−４
−オール 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．６（Ｍ＋Ｈ+)〕を
無色の油状物質として、（ＲＳ）−２−（４−ベンジル
−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−６
−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレ
ン−１−オンより調製した。
【０１６９】実施例８０： （ＲＳ）−６−ベンジルオキシ−２−〔４−ヒドロキシ
−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−１−イル
メチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−
オン ＤＭＦ（１０ml）中の６−ベンジルオキシ−１−テトラ
ロン（１．２６ｇ、５mmol）、４−（４−メチル−ベン
ジル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（１．２０ｇ、５
mmol）およびパラホルムアルデヒド（１５０mg、５mmo
l）を７０℃で１７時間加熱した。粗混合物を蒸留水
（１００ml）、２５％ＮＨ4 ＯＨ（２ml）とＥｔＯＡｃ
（１００ml）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１
００ml）でさらに抽出し、有機抽出液を併せ、飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液（１００ml）で２回洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、濾過し、濃縮して、橙色の油状物質を得た。Ｓｉ
Ｏ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用いたクロマトグラ
フィーに付し、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ3 Ｎ（１９：１）で溶
出して、（ＲＳ）−６−ベンジルオキシ−２−〔４−ヒ
ドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−
１−イルメチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレ
ン−１−オンを黄褐色の油状物質（１．３４ｇ、２．８
５ml、５７％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．３
（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７０】実施例８０の方法により、実施例８１の化
合物を調製した。
【０１７１】実施例８１： （ＲＳ）−２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イルメチル）−６−ベンジルオキシ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン 標題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．６（Ｍ＋Ｈ+)を黄
色の油状物質として、６−ベンジルオキシ−１−テトラ
ロン、４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン塩酸
塩およびパラホルムアルデヒドより調製した。
【０１７２】実施例８２： ６−ベンジルオキシ−１−テトラロン アセトン（４０ml）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロ
ン（１０ｇ、６１．６５mmol）、臭化ベンジル（８．１
ml、６７．８２mmol）およびＫ2 ＣＯ3 （２１．３ｇ、
１５４mmol）を、２．５時間還流加熱した。濾過し、溶
媒を留去した後、粗生成物に１N ＨＣｌを加えてpH１に
酸性化し、水（１５０ml）とＥｔＯＡｃ（１５０ml）と
の間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ml）でさら
に抽出し、抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃
縮して、６−ベンジルオキシ−１−テトラロンを橙色の
固体（１２．３７ｇ、４９．３mmol、８０％）として得
た。融点９７〜１００℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１
（Ｍ+)。
【０１７３】実施例８３： ６−ヒドロキシ−１−テトラロン ６−メトキシ−１−テトラロン（８０ｇ、４５３mmol)
を、４℃で４８％ＨＢｒ（２７０ml）にとり、次いで室
温で４時間撹拌した。４℃に冷却しながら、蒸留水（１
リットル）を加え、沈殿した固形物を濾取し、水洗し、
ＥｔＯＡｃ−Ｈ2 Ｏ（４：１）から２回再結晶して、６
−ヒドロキシ−１−テトラロンを淡黄褐色の固体（５
９．７ｇ、３６８mmol、８１％）として得た。融点１５
３〜１５５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６２．１（Ｍ+)。
【０１７４】実施例８４： （ＲＳ）−１−（６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−４−（４−
メチル−ベンジル）ピペリジン−４−オール メシチレン（１００ml）中の（ＲＳ）−トルエン−４−
スルホン酸６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−イルメチルエステル（１．３２
ｇ、３．８１mmol）および４−（メチル−ベンジル）ピ
ペリジン−４−オール（３．１３ｇ、１５．２４mmol）
を、１４０℃で２０時間加熱した。溶媒を留去した後、
粗生成物をＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ml）と５％ＮａＨＣＯ3
（３０ml）との間に分配し、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×
１００ml）で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ml）で洗
浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生
成物をＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッシュ）を用いたク
ロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン
（１：３）次に（１：１）で溶出して、（ＲＳ）−１−
（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジ
ル）ピペリジン−４−オールを白色の固体（９７２mg、
２．５６mmol、６７．３％）として得た。融点９１〜９
４℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７５】実施例８５： （ＲＳ）−トルエン−４−スルホン酸６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル
メチルエステル ジクロロメタン（１０ml）中の（ＲＳ）−（６−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−
イル）メタノール（９３９mg、４．８８mmol）、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド（９３４mg、４．９mmol）、
トリエチルアミン（１．１２ml、７．８８mmol）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０mg）を、室温で
２４時間撹拌した。１N ＨＣｌで酸性にし（pH１〜
２）、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×２０ml）で抽出し、抽
出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し
て、得られた粗生成物をＳｉＯ2 （Merck 230-400 メッ
シュ）を用いたクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ
−ｎ−ヘキサン（１：３）で溶出して、標題化合物を無
色の油状物質（１．３７ｇ、３．９５mmol、８１％）と
して得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．１（Ｍ+)。
【０１７６】実施例８６： （ＲＳ）−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ナフタレン−２−イル）メタノール ＬｉＡｌＨ4 （４７３mg、１２．４６mmol）の懸濁液
に、ＴＨＦ（２０ml）中の（ＲＳ）−６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カル
ボン酸エチルエステル（１．３９ｇ、５．９３mmol）
を、１５分かけて０〜１０℃で滴下により加えた。反応
混合物を室温で１時間撹拌した後、４N ＮａＯＨ（１５
ml）および水（２０ml）を加えて反応を停止させた。１
５分間激しく撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５m
l）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ml）でさら
に抽出した。有機層を併せ、飽和ＮａＣｌ溶液（３０m
l）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、粗生成物を透明な油状物質として得た。ＳｉＯ2
（Merck 230-400 メッシュ）を用いたクロマトグラフィ
ーに付し、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：３）で溶出
して、（ＲＳ）−（６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ナフタレン−２−イル）メタノールを無色
の油状物質（９８９mg、５．１４mmol、８６％）として
得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９２．１（Ｍ+)。
【０１７７】実施例８７： （ＲＳ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル メタノール（２０ml）中の（ＲＳ）−６−メトキシ−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．０５
mmol）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００mg）を、水素雰囲気
下に室温で３時間激しく撹拌した。触媒を除去し、溶媒
を留去して、油状物質を得、これをＳｉＯ2 （Merck 23
0-400 メッシュ）を用いたクロマトグラフィーに付し、
ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサン（１：９）で溶出することに
よって精製して、（ＲＳ）−６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エ
チルエステルを無色の油状物質（１．８８ｇ、６．１４
mmol、７６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．１
（Ｍ+)。
【０１７８】実施例８８： （ＲＳ）−６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエ
ステル ６−メトキシ−テトラロン（１０ｇ、５６．７５mmo
l）、炭酸ジエチル（２０．６ml、１７０．２mmol）お
よび水素化ナトリウム（５．０６ｇ、２１０．８mmol)
を共に、ＴＨＦ（４００ml）中、６５℃で１８時間加熱
した。冷却後、氷酢酸（１５ml、２５０mmol）を注意し
ながら加え、次いでトルエン（２×２００ml）を加えて
共沸蒸留して、過剰の酢酸を除去した。残渣をＥｔＯＡ
ｃ（４００ｍｌ）にとり、水（４００ｍｌ）を加えて振
盪した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ml）で抽出し
た。有機抽出層を併せ、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ml）
で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、洗浄した。
粗生成物をＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンから再結晶して、
標題化合物を黄色の固体（８．３ｇ、３３．４mmol、５
８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．１（Ｍ+)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 405/06 ２１１ 405/06 ２１１ (72)発明者 ベルント・ビュッテルマン ドイツ連邦共和国、デー−79650 ショッ プフハイム、アムゼルヴェーク 10 (72)発明者 マリー−ポール・ヘルツ・ニダール フランス国、エフ−68220 アージェンタ ール・ル・バ、リュ・デュ・シュタインレ ール ９ (72)発明者 エマニュエル・ピナール フランス国、エフ−68480 ランスドルフ、 リュ・ドゥ・ピュジュ、７ (72)発明者 ルネ・ワイラー スイス国、ツェーハー−8002 チューリッ ヒ、ブラントシェンケシュトラーセ 168

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2 −、−ＣＨ＝、−Ｃ
    ＨＯＨ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2
    −を表し；Ｒ1 〜Ｒ4 は、互いに独立して、水素、ヒド
    ロキシ、低級アルキル−スルホニルアミノ、１−もしく
    は２−イミダゾリル、またはアセトアミドを表し；Ｒ5
    〜Ｒ8 は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、低級ア
    ルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル、またはトリフルオロメチルオキシを表し；ａおよび
    ｂは、互いに独立して、二重結合または単結合を表し
    （但し、ａが二重結合である場合、ｂは二重結合ではな
    い）；ｎは、０〜２の整数を表し；ｍは、１〜３の整数
    を表し；そして、 ｐは、０または１である）で示される化合物、または薬
    学的に許容しうるその付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが、−Ｏ−である、請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 以下の群より選択される、請求項２記載
    の化合物：（ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−
    ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４
    −メチルベンジル）ピペリジン−４−オール、 （ＲＳ）−４−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−２，
    ３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリ
    ジン−４−オール、 （ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−（５
    −ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−
    イルメチル）ピペリジン−４−オール、 （ＲＳ）−４−（４−エチル−ベンジル）−１−（５−
    ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イ
    ルメチル）ピペリジン−４−オール、 （Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベ
    ンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベ
    ンジル）ピペリジン−４−オール、 （Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベ
    ンゾフラン−２−イルメチル）−４−（４−クロロ−ベ
    ンジル）ピペリジン−４−オール、 （ＲＳ）−Ｎ−〔２−｛４−ヒドロキシ−４−（４−ク
    ロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル｝−２，
    ３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル〕メタンスルホ
    ンアミド、および（ＲＳ）−Ｎ−〔２−｛４−ヒドロキ
    シ−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−１−イ
    ルメチル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イ
    ル〕メタンスルホンアミド。
  4. 【請求項４】 Ｘが、−ＣＨＯＨ−である、請求項１記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 以下の群より選択される、請求項４記載
    の化合物：（１ＲＳ，２ＲＳ）および（１ＲＳ，２Ｓ
    Ｒ）−２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベン
    ジル）ピペリジン−１−イルメチル〕インダン−１，５
    −ジオール、 （１ＲＳ，２ＲＳ）−１−（１，６−ジヒドロキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル
    メチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピペリジン−
    ４−オール、ならびに（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（４−
    ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチ
    ル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
    ナフタレン−１−オール。
  6. 【請求項６】 Ｘが、−ＣＨ2 −または−ＣＨ＝であ
    る、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 以下の群より選択される、請求項６記載
    の化合物：（ＲＳ）−１−（５−ヒドロキシ−インダン
    −２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピ
    ペリジン−４−オール、および（ＲＳ）−１−（６−ヒ
    ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
    −２−イルメチル）−４−（４−メチル−ベンジル）ピ
    ペリジン−４−オール。
  8. 【請求項８】 Ｘが、−ＮＨ−である、請求項１記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 （ＲＳ）−２−〔４−ヒドロキシ−４−
    （４−メチル−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチ
    ル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オー
    ルである、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘが、−ＣＯ−である、請求項１記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ
    2 −である、請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の
    化合物または薬学的に許容しうるその塩の一つ以上を含
    有する医薬。
  13. 【請求項１３】 脳卒中および脳外傷などによって惹起
    された急性の形の神経変性、アルツハイマー病、パーキ
    ンソン病、ハンティングトン舞踏病、ＡＬＳ（筋萎縮性
    側索硬化症）のような慢性の形の神経変性、細菌性硬化
    症と関連した神経変性、ならびに細菌またはウイルス感
    染と関連した神経変性を含む、ＮＭＤＡ受容体サブタイ
    プの特異的な遮断剤としての治療用途である、請求項１
    ２記載の医薬。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、 ａ）式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｘ、ａ、ｂ、ｎおよびｍは、請求
    項１と同義であり、そしてＬは、ＯＨまたは脱離基、例
    えばハロゲンまたは−Ｏ−トシルである）で示される化
    合物を、式（III)： 【化３】 （式中、Ｒ5 〜Ｒ8 およびｐは、請求項１記載と同義で
    ある）で示される化合物と反応させるか；または ｂ）式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ4 およびｎは、請求項１記載と同義で
    ある）で示される化合物を、パラホルムアルデヒドの存
    在下に、式（III Ａ）： 【化５】 （式中、Ｒ5 〜Ｒ8 およびｐは、請求項１記載と同義で
    ある）で示される化合物と反応させて、式（ＩＡ）： 【化６】 （式中、ｍは、１であり、Ｒ1 〜Ｒ8 、ｎおよびｐは、
    請求項１記載と同義である）で示される化合物を得る
    か；または ｃ）式（ＩＢ）： 【化７】 （式中、ｍは、１であり、Ｒ1 〜Ｒ8 、ｎおよびｐは、
    請求項１記載と同義である）で示される化合物を脱水し
    て、式（ＩＣ）： 【化８】 （式中、ｍは１であり、Ｒ1 〜Ｒ8 、ｎおよびｐは、請
    求項１記載と同義である）で示される化合物を得るか；
    または ｄ）式（ＩＡ）の化合物を還元して、式（ＩＢ）の化合
    物を得るか；または ｅ）式（Ｖ）： 【化９】 （式中、Ｒ5 〜Ｒ8 、Ｘ、ａ、ｂ、ｎ、ｍおよびｐは、
    請求項１記載と同義である）で示される化合物を脱ベン
    ジル化するか；または ｆ）式（Ｉ）（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 の一つは、アミノ基で
    ある）の化合物を、低級アルキル−スルホニルハロゲン
    化物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 の一つ
    は、低級アルキル−スルホニル−アミノ基である）の化
    合物を得るか；または ｇ）式（Ｉ）の化合物における孤立した二重結合を水素
    化するか；または ｈ）置換基Ｒ1 〜Ｒ4 として、または−Ｎ（保護基）−
    として存在するヒドロキシまたはアミノ保護基を開裂さ
    せるか；または ｉ）式（Ｉ）（式中、Ｘは、−Ｓ−または−ＳＯ−を表
    す）の化合物を酸化して、相当するスルホニル（−ＳＯ
    2 −）化合物を生成し；そして ｊ）所望により、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に
    許容しうる付加塩に変換することを含む方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１４記載の方法または同等な方
    法によって製造された、請求項１〜１１のいずれか１項
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 脳卒中および脳外傷などによって惹起
    された急性の形の神経変性、アルツハイマー病、パーキ
    ンソン病、ハンティングトン舞踏病、ＡＬＳ（筋萎縮性
    側索硬化症）のような慢性の形の神経変性、細菌性硬化
    症と関連した神経変性、ならびに細菌またはウイルス感
    染と関連した神経変性を含む、ＮＭＤＡ受容体サブタイ
    プの特異的な遮断剤としての治療用途である医薬の製造
    のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物
    の用途。
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