CZ376997A3 - Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ376997A3 CZ376997A3 CZ973769A CZ376997A CZ376997A3 CZ 376997 A3 CZ376997 A3 CZ 376997A3 CZ 973769 A CZ973769 A CZ 973769A CZ 376997 A CZ376997 A CZ 376997A CZ 376997 A3 CZ376997 A3 CZ 376997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ylmethyl
- piperidin
- hydroxy
- compound
- dihydrobenzofuran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález se týká derivátů 4-hydroxypiperidinu a jejich solí, které se vyznačují hodnotnými terapeutickými vlastnostmi. Jsou selektivními blokátory NMDA(N-methyl-D-aspartát)ového receptorového subtypu, který má klíčovou funkci v upravování neuronální aktivity a plasticity, což je činí klíčovými činiteli ve zprostředkování procesů podléhajících vývoj i centrální nervové soustavy, včetně učení a formování a funkce paměti.
Dosavadní stav techniky
V pathologických podmínkách akutních a chronických forem neurodegenerace je nadměrná aktivace receptorů NMDA klíčovou okolností spouštějící odumírání neuronálních buněk. Receptory NMDA se skládají ze členů dvou podjednotkových rodin, totiž NR-1 (osm různých spojených variant) a NR-2 (A až D) pocházejících z různých genů. Členové těchto dvou podjednotkových rodin vykazují oddělené rozdělení v různých částech mozku. Výsledkem heteromerní kombinace členů NR-1 s různými podjednotkami NR-2 jsou receptory NMDA s různými farmaceutickými vlastnostmi. Mezi možné terapeutické indikace specifických blokátorů receptorového subtypu NMDA patří akutní formy neurodegenerace, způsobené například mrtvicí a mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc a Huntingtonova nemoc, ALS (amyotropická laterální sklerosa) a neurodgenerace spojená s bakteriální a virovou infekcí.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I
(. u kde znamená
X atom kyslíku, skupinu -NH-, -CH2-, -CH=, -CHOH-,
-C0-, -S-, -S0-, nebo -SO2- ,
R1 až R4 nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, 1- nebo 2-imidazolylovou skupinu nebo acetamidoskupinu,
R5 až R8 nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou nebo trifluoromethyloxyskupinu, a a b dvojnou vazbu za předpokladu, že znamená-li a dvojnou vazbu, nemůže ”b” znamenat dvojnou vazbu, n číslo 0 až 2, m číslo 1 až 3,
P číslo 0 nebo 1, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
• · ···· ·· • · · ···· • · ·· • · · ·· • · ·· ···· * ··· ···
-3 Vynález se také týká racemické směsi sloučenin obecného vzorce I a jejich odpovídajících enantiomerů, přípravy uvedených sloučenin, léčiv, která je obsahují a jejich výroby i použití těchto sloučenin k ošetřování nebo prevenci nemocí, obzvláště nemocí a shora uvedených poruch a výroby odpovídajících léčiv.
Následující definice obecných pojmu použitých v této přihlášce vynálezu platí nezávisle na tom, zda je jich použito samotných nebo v kombinaci.
Výrazem nižší alkyl” se míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například skupina methylová, ethylová, propylová, n-butylová, i-butylová, 2-butylová a terč.-butylová skupina.
Výrazem halogen” se míní atom chloru, jodu, fluoru a bromu.
Výrazem nižší alkoxy se rozumí skupina se shora definovanými alkylovými podíly.
Výraz uvolňovaná skupina má běžně používaný význam a míní se například atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina a podobné skupiny. Nejvýhodnější uvolňovanou skupinou je v tomto případě atom halogenu.
Výrazem farmaceuticky přijatelné adiční soli se míní soli s anorganickými a s organickými kyselinami, pracovníkům v oboru běžně známé, jako jsou kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, citrónová, mravenčí, fumarová, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansu1fonová, p-toluensulfonová a podobné kyseliny.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde symbol X • · · · · ·
- 4 znamená atom kyslíku, skupinu -NH-, -CHOH- nebo CH2.
Příkladně se jako výhodné sloučeniny, kde symbol X znamená atom kyslíku, uváděj í:
(RS)- 1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4methylbenzyl)píperidin-4-ol, (RS)-4-benzyl-1-(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-ol, (RS) -4-(. 4-fluorobenzyl )-1-( 5-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran-
2-ylmethyl)piperidin-4-ol, (RS)-4-(4-ethylbenzyl)-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-
2-ylmethyl)piperidin-4-ol, (S)-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4methylbenzyl)piperidin-4-ol, (S)-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4chlorbenzyl)piperidin-4-o1, (RS)-N-[2-(4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperi din-1-ylmethyl)-
2,3-dihydrobenzofuran-5-ylImethansulfomamid a (RS)-N-[2-<4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl )-
2, 3-dihydrobenzofuran-5-ylImethansulfomamid .
Příkladně se jako výhodné sloučeniny, kde symbol X znamená skupinu -CHOH-, uvádějí:
(1RS,2RS) a (1RS,2SR)-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]indan-1,5-diol, (1RS,2RS)-1 -(1,6-dihydroxy-1,2, 3, 4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl ) -
- (4-methylbenzyl)piperidin-4-o1, (1RS,2RS)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-6hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ol.
Jinými obzvlášť výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce
I, kde znamená X skupinu CH2, jsou:
(RS)-1 -(5-hydroxyindan-2-ylmethyl)-4-(4-methýlbenzyl)píperi din-4-ol a • · · · ♦ · • · • · (RS)-1-(6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)-4( 4-methylbenzyl)piperidin-4-ol.
Jinou obzvlášť výhodnou je sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NH-:
(RS)-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl1-2,3dihydro-1H-indol-5-ol.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Způsob přípravy derivátu 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, Se
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
(CH^ (II) kde R1, R2, R3, R4, X, a, b, n, m mají shora uvedený význam, a L znamená hydroxylovou skupinu nebo uvolňovanou skupinu, například atom halogenu nebo O-tosylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
kde R5, R6, R7, Rs a p mají shora uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
kde R1, R2, R3, R4, n mají shora uvedený význam,
| se sloučeninou obecného vzorce | IIIA | ||
| R5 JL | X | ||
| + / \ | OH | ιίπ | |
| cr h2n | A(CH2)P/ | ^R7 | |
| R8 | ( IIIA) |
v přítomnosti paraformaldehydu za získání sloučeniny obecného vzorce IA
kde znamená m 1 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, nebo
c) se dehydratuje sloučenina obecného vzorce
IB
za získání sloučeniny obecného vzorce IC
kde znamená m 1 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, nebo
c) se redukuje sloučenina obecného vzorce IA za získání sloučeniny obecného vzorce IB, nebo
d) se debenzyluje sloučenina obecného vzorce V
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo
f) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1, R2, R3, R4 aminoskupinu s nižším alkylsulfonylhalogenidem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1, R2, R3 a R4 nižší alkylsulfonylaminoskupinu, nebo
g) se hydrogenuje izolovaná dvojná vazba sloučeniny obecného vzorce I, nebo
h) se odštěpují případné skupiny chránící hydroxyskupinu nebo aminoskupinu jakožto skupiny symbolu R1, R2, R3 a R4 nebo X v případě N chránící skupiny, nebo
i) se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X -Snebo -S0- za získání odpovídající sulfonylové sloučeniny ( -S02) a
j) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl.
Při variantě způsobu a) podle vynálezu se směs sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III, přičemž uvolňovanou skupinou L v obecném vzorci II je například atom bromu, se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v dimeto hylformaidu a zahřeje se na teplotu 80 až 90 C. Reakce se provádí v přítomnosti zásady, s výhodou triethylaminu. Sloučenina obecného vzorce I se oddělí o sobě známým způsobem. Pokud R1, R2, R3 a R4 v obecném vzorci II znamená hydroxylovou skupinu, chrání se tyto skupiny o sobě známými skupinami pro tento účel .
Příklady takových chránících skupin jsou popsány v publikaci Green T. Protéct ive Groups in Organic Synthesis, kapitola 7, John Willey and Sons, lne., 1981, str. 218 aš 287. Nejvýhodnějšími jsou benzyloxyskupina a alkyloxyskupina. Reakce se může provádět o sobě známým způsobem, například hydrogenací v přítomnosti (10%) palladia na uhlí nebo bortribromiddichlormethanovým roztokem.
Varianta způsobu b) podle vynálezu popisuje způsob získání sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -C0-.
Sloučenina obecného vzorce IV se zahřívá ve vhodném rozpouštědle, například v dimethy1 formámidu, spolu se sloučeninou obecného vzorce IIIA v přítomnosti paraformaldehydu. Tato reakce se provádí při teplotě přibližně 80 Co sobě známým způsobem .
Při variantě způsobu c) podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce IB může dehydratovat v přítomnosti ethanolické ky·« · · · · • · « · · · ·· · · • · · ·· · · • · · · ··♦··· • · · ♦ · · ···· · ··· ··· ·< ♦
-9 seliny chlorovodíkové o sobě známým způsobem. Získá se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená a dvojnou vazbu.
Varianta způsobu d) podle vynálezu popisuje způsob redukce sloučenin obecného vzorce IA za získání sloučenin obecného vzorce IB. Tato reakce se provádí o sobě známým způsobem s výhodou v přítomnosti 1 ithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a při teplotě 5 až 10 C.
Při variantě způsobu e) podle vynálezu se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů. R1, R2, R3 a R4 hydroxylovou skupinu. Tento způsob se provádí debenzylací sloučeniny obecného vzorce V za podmínky, že žádný ze symbolu R5, R6, R7 a Rs neznamená atom halogenu. Debenzylace se provádí o sobě známým způsobem. Například se sloučenina obecného vzorce V rozpuští ve vhodníém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v ethanolu a v ethylacetátu a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti a za tlaku okolí.
Při variantě způsobu f) podle vynálezu se může 2ískat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů R1, R2, R3 a R4 nižší alkylsulfonylaminoskupinu. Reakce se provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů R1, R2, R3 a R4 aminoskupinu, s nižším alkylsulfonylhalogenidem, například s methansulfony1chloridem, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, v přítomnosti pyridinu při teplotě místnosti.
Hydrogenace sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů ”a a b dvojnou vazbu, se při variantě způsobu g) podle vynálezu provádí o sobě známým způsobem, například v přítomnosti palladia na uhlí v ethylacetátu v prostředí vodíku po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Chránící skupiny, například hydroxylových skupin, se mohou odštěpit shora popsaným způsobem. Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich odště- 10 pování jsou pracovníkům v oboru dokonale známy. Vždy se používá takových chránících skupin, které se mohou odštěpovat za podmínek, které ostatní sloučeninu nijak nenaruší.
Oxidace sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom síry nebo skupinu -S0-, se může provádět o sobě známým způsobem. Při variantě způsobu i) se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X atom síry nebo skupinu -S0-, oxiduje za získání odpovídající sulfony1ové (-SO2-) sloučeniny. Tato oxidace se může provádět v přítomnosti 0xonuR (potrojná sůl monopersulfátu draselného) při teplotě místnosti nebo v přítomnosti metachloroperoxybenzoové kyše1 i ny.
Adiční soli sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro farmaceutické účely.
Výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou známy, nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby, například podle následujících reakčních schémat. Tyto reakce jsou podrobně popsány v příkladu 33 až 75. Ve všech následujících schématech mají jednotlivé symboly vždy shora uvedený význam.
·· ···· · · ·· ···· • « · · · · · ·· · • · · ♦ · · · • · · · · · ····· • · · · · · ····· ······ ·· ·
- 11 Schéma 1
IIB
NaCN
------►
Vlil
HCI(c)
- 12 ·· ·«·· ·· ····
Schéma 2
• · • ·· •· ·· · ··
A · · · • · · · • » · · · · • · · ··· ·· ·
LDA/
Ethylenoxid
Tosyl-CI, Et3N v
Schéma 3
IIK ·♦ ···· ·· ··
Schéma 4
XV
NaOEt / EtOH
----------->_
HCI/AcOH
- 14 Schéma 5
Jak shora uvedeno, mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli hodnotné farmakodynamické vlastnosti. Jsou NMDA-receprotořovým subtypem selektivních blokátorů, které mají klíčovou funkci při modulaci neuronální aktivity a plasticity, které je činí klíčovými činiteli při zprostředkování procesů podléhajících vývoji centrální nervové soustyvy, jako je vytváření schopnosti učení a paměti.
Metoda 1
3H-Ro 25-6981 vázání (Ro 25-6981 je [R-(Rx,Sx)]-a-(4-hydroxyfenyl)-b-methyl-4-(feny1methyl)-1-piperidinpropanol)
Použije se albínů krysích samců Fiillinsdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Membrány se připraví homogenizací celého mozku minus cerebellum a medulla oblongata Polytronem (počet otáček 10 000/min, 30 sekund) v 25 objemech studeného Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 jako pufru. Homogenizát se odstřeďuje při 48 000 g 10 minut při teplotě 4 C. Pelety se resuspendují za pomoci Polytronu ve stejném objemu pufru a homogennizát se inkubuje 10 minut při teplotě 37 C. Po odstředění se pelety zhomogenizují v tomtéž pufru a zmrazí se na teplotu -80 C na nejméně 16 hodin, avšak ne déle než 10 dní. K vazební zkoušce se homogenizát nechá roztát na teplotu 37 C, odstředí se a pelety se promyjí třikrát jako prve studeným pufrem Tris-HCl 5 mM, hodnota pH 7,4, Konečné pelety se resuspendují v tomtéž pufru a použije se jich v konečné koncentraci 200 ug proteinu/ ml.
Vazební pokusy 3H-Ro 25-6981 se provedou pomocí pufru Tris-HCl 50 mM, hodnota pH 7,4. K vytěsňovacímu pokusu se použije 5 nM 3H-Ro 25 6981 a nespecifikovaná vazba se měří pomocí 10 uM tetrahydroisochinolinu a zpravidla v množství 10 % se zřetelem na celek. Inkubační doba jsou dvě hodiny při teplotě 4 Ca zkouška se ukončí filtrací na filtrech Whatmann GF/B se skleněnými vlákny (Unifi 1ter.96, Packard, Ziirich, Švýcarsko). Filtry se promyjí 5-krát studeným pufrem. Radioaktivita filtru se změří scintilačním čítačem Packard Rop-count na mikrodestičce po přidání 40 ml mieroseint 40 (Camberra Packard S.A, Ziirich, Švýcarsko.
Účinky sloučenin se změří za pomoci minimálně 8 koncentra-
| cí a opakují | se nejméně dvakrát. Shrnuté normalizované hodnoty |
| se analyzují | pomocí nelineárního regresního výpočetného prog- |
| rámu, který | poskytuje hodnoty ICso s jejich relativní horní a |
dolní 95% konfidenční mezí (RS1,BBN,USA).
- 16 Způsob 2
Vazba 3H-Prazosinu
Použije se albinů krysích samců Fiillinsdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Membrány se připraví homogenizací celého mozku minus cerebellum a medulla oblongata Polytronem (za počtu otáček 10 000/min, 30 sekund) v 25 objemech studeného Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1 jako pufru. Homogenizát se odstřeďuje při 48 000 g 10 minut při teplotě 4 C. Pelety se resuspendují za pomoci Polytronu ve stejném objemu pufru a homogenizát se inkubuje 10 minut při teplotě 37 C. Po odstředění se pelety zhomogenizují v tomtéž pufru a zmrazí se na teplotu -80 C na nejméně 16 hodin, avšak ne déle než 10 dní. K vazební o zkoušce se homogenizát nechá roztát na teplotu 37 C, odstředí se a pelety se promyjí třikrát jako prve studeným pufrem TrisHCl 5 mM, hodnota pH 7,4, Konečné pelety se resuspendují v tomtéž pufru a použije se jich v konečné koncentraci 200 ug proteinu/ml.
Vazební pokusy 3H-Prazosin se provedou pomocí pufru TrisHCl 50 mM, hodnota pH 7,4. K vytěsňovacímu pokusu se použije 0,2 nM chlorpromazinu. Inkubační doba je 30 minut při teplotě místnosti a zkouška se ukončí filtrací na filtrech Whatmann GF/B se skleněnými vlákny (Unifi 1ter.96, Packard, Ziirích, Švýcarsko). Filtry se promyjí 5-krát studeným pufrem. Radioaktivita filtru se změří scintilačním čítačem Packard Rop-count na mikrodestičce po přidání 40 ml mieroseint 40 (Camberra Packard
S.A, ZUrich, Švýcarsko). Účinky sloučenin se měří za pomoci minimálně 8 koncentrací a opakují se nejméně dvakrát. Shrnuté normalizované hodnoty se analyzují pomocí nelineárního regresního výpočetného programu, který poskytuje hodnoty IC50 s jejich relativní horní a dolní 95% konfidenční mezí (RSl.BBN, USA) .
• · · · • · · ·
Způsob 3
Elektrofyziologie na rekombinantních receptorech NMDA
Z krysích mozků z knihovny lambdagtll cDNA porůznu publikované (Sigel a kol. J.Bio. Chem. 269=8204) se izolují klony cDNA kódující podjednotky NR1C a NR2A receotoru NMDA (Hollmann a Heidemann, Annu. Rev. Neurosei 17=31, 1994) pro receptorové podjednoíky nomenklatury NMDA). Klon pro podjednotku NR2B recept oru NMDA krysího mozku se získá od S. Nakanishi (Kyoto, Japonsko). cDNA kódující krysí NR1C, NR2A a NR2B se suklonují do expresního vektoru pBC/VMV (Bertocci a kol. Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str.1416, 1991) s umístěním transkripce cDNA pod řízením lidského promotoru cytomegaviru. Expresní plasmidy, vyčištěné chloridem česným, se smísí v poměru 1=3 NR1C=NR2A nebo NR1C=NR2B v injekčním pufru (88 mM NaCl, 1 mM KC1, 15 mM HEPES při pH 7,0). Oocyty jihoafrických žab (Xenopus laevis) se použijí k expresi buď kombinace podjednotek NR1C a NR2A nebo NR1C a NR2B. 12 až 120 pg směsi NR1C=NR2A (1=3) příslušných druhů cDNA se injektují do jádra kždého oocytu. V následujících dvou dnech se měří proud kanálky NMDA receptorů v svorkových napěťových experimentech pro způxsoby exprese cDNA v oocytech a svorkového napětí (viz například Bertrand a kol., Methods in Neurosciences 4 ,str. 174 1991). Membránový potenciál na svorklách je -80 mV a receptory se aktivují použitím modifikovaného Ringerova roztoku obsahujícího receptorové agonisty NMDA L-glutamátu (Glu) a glycinu (Gly). Různých koncentrací agonistů je použito pro kombinaci podjednotek vzhledem k různým citlivostem agonistů dvou typů receptorů (2,7 uM Glu plus 0,8 uM Gly pro NR1C + NR2A a 1,3 uM Glu plus 0,07 uM Gly pro NR1C+ NR2B. Agonisty se aplikují v 15 sekundových intervalech jednou za každých 2,5 minut rychlou super fusí oocytu s roztokem obsahujícím agonist a amplituda agonistem vyvolaného proudu se měří bezprostředně před koncem každé aplikace. Po řadě počátečních kontrolních aplikací se • · ··· · • ♦ ···· ·· · · antagonisty přidávají jak do zásaditého Ringerova roztoku, tak do roztoku obsahujícího agonist. Koncentrace antagonistů, aplikovaných na oocyty expresující podjednotku NR2A, je 10 umol/I, zatímco 0,1 umol/1 se aplikuje na oocyty expresující NR2B. Z každé sloučeniny a pro každou složku receptorového subtypu NMDA se zkouší 4 až 6 oocytů. Oocyty se vystaví účinku sloučenin na 5 až 30 minut v závislosti na době potřebné k dosažení rovnovážného bloku proudu receptorů NMDA Pro každý oocyt se pokles amplitudy proudu vyjadřuje jako procento kontrolního proudu měřeného před aplikací sloučeniny. Čísla uvedená v tabulce jsou aritmetické průměry těchto percentuelních hodnot.
Je tedy z následující tabulky zřejmá takto zjištěná aktitivita několika sloučenin podle vynálezu. V následující tsbulce je ve sloupci I číslo příkladu, ve sloupci II je 3H-Ro-25-6981 vázání IC50, ve sloupci III vázání 3H-prazosinu IC50 a ve sloupci IV Elektrofysiologie NR1C + NR2A RN1C + NR2B procento blokování za uvedených dávek.
| I | II (μΜ) | III (μΜ) | ~ rv---------- NR1C + NR2A NR1C + NR2B 10 μΜ 0.1 μΜ | |
| 1 | 0;040 | 3,0 | 65* | 72 |
| 2 | 0)020 | 3,2 | ||
| 4 | 0)050 | 2)5 | ||
| 5 | 0)040 | 4,0 | ||
| 7 | 0)012 | 6)0 | 12 | 89 |
| 13 | 0,014 | 6)0 | 8 | 93 |
| 14 | 0)005 | 6,0 | 9 | 90 |
| 16 | 0;023 | 5)0 | 6 | 86 |
| 19 | 0,055 | 3,2 | ||
| 21 | 0,055 | 6,6 | ||
| 22 | 0,040 | 6,5 | ||
| 23 | 0,040 | 2,3 | ||
| 27 | 0,026 | 6,0 | 15 | 91 |
| 29 | 0,023 | IljO | ||
| 30 | 0,020 | o K-» 00 |
x 33% blokování při koncentraci 1 qM (01) 1 - ( 6-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-2-ylmethyl )-4-(4-methyl benzyl)piperidin-4-ol (02) (RS)-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olhydrochlorid (04) (RS)-4-benzyl-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-
2-yl-methyl)-piperidin-4-olhydrochlorid ( 05) (RS)-4-(4-f1uorobenzyl)-1-(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzof uran-2-yl -methyl)piperidin-4-olhydrochlorid ( 07) (RS)-4- ( 4-ethylbenzyl)-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenžofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlorid (13) (S)-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-
4- ( 4-methylbenzyl)piperidin-4-olhydrochlorid (14) (S)-1-(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-
4- ( 4-chlorbenzy1)piperidin-4-olhydrochlorid (16) (1RS.2RS) a (1RS,2SR)-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]indan-1,5-diol, fumarátová sůl (19) (RS)-1-(5-hydroxyindan-2-ylmethyl)-4-(4-methy1benzyl)piperidin-4-ol, • · ···· to · · · · · · · • · · ·· to · toto· • · · ·· · · • · · · ······ • to · ·· · ·· · · to ······· · ·
- 20 (21) (RS)-[2-(4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl) -2, 3-dihydro-1H-indol-5-ol ( 22) (RS) - N - [ 2 - (4-hydroxy-4- ( 4-methylbenzyl) piper i din -1 - yl methyl ) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-ylImethansulfomamidhydrochlorid ( 23) ( RS) - N - [2 - ( 4-hydroxy-4- ( 4-methylbenzyl) piper i din -1 - ylmethyl ) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-ylImethansulfomamidhydrochlorid (27) (1RS, 2RS) - 1 - (1,6-dihydroxy- 1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-
2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, fumarátová sůl (29) ( 1RS, 2RS) -2- ( 4-benzyl -4-hydroxypiperidin-l -ylmethyl) 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ol ( 30) (RS) -1 - ( 6-hydroxy - 1,2,3, 4-tetrahydronaf talen-2-ylmethyl) -
4- ( 4-methylbenzyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Skrínováním se sloučeniny obecného vzorce I mohou identifikovat jakožto NMDft receptorové podtypové selektivní blokátory a v případě vybraných sloučenin se může preference pro NMDAR-2B subjednotky demontrovat elektrofysioloigickou charakterizací za použití klonovaných NMDA receptorových subtypů expresovaných oocytů.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
- ( 6-Hydroxy-3, 4-dihydronaf talen-2-ylmethyl )-4-( 4-methylbenzyl )piperidin-4-ol
V ethylacetátu (25 ml) se rozpustí (1RS,2RS)-1-(1,6-dihydroxy-1,2, 3, 4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl) -4-(4-methylben······ · · ······ • · · ·· · · · · · zyl)piperidin-4-ol (286 mg, 0,75 mmol) a zpracuje se 6,4 N kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu při teplotě místnost i. Směs se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se přidá voda (25 ml) a směs se neutralizuje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2x 50 ml), promyje se roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se síranem sodným zfiltruje se a odpaří, čímž se získá 1 -(6-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-2-ylmethyl)-4-( 4-methylbenzyl ) piper idin-4-ol v podobě růžové pevné látky (238,8 mg, 0,657 mmol, 87 % teorie). MS: m/e = 363,2 (M+H).
Příklad 2 (RS)-1 -(5-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-( 4-methylbenzyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Hydrogenuje se 17 hodin při teplotě místnosti (RS)-1-(5benzyloxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (1,0 g, 2,2 mmol) v methanolu (100 ml) v přítomnosti palladia na uhlí (10%) (200 mg). Po odstranění katalyzátoru a odpaření se získá žlutá pěna (720 mg, 2,0 mmol, 92 % teorie). Tento materiál (618 mg, 1,75 mmol) se pak rozpustí v ethanolu (20 ml) a zpracuje se systémem 1,45N kyselina chlorovodíková/ ethanol (1,1 ekv.) při teplotě 0 až 5 C, čímž se získá (RS)-1 - (5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)-4(4-methylbenzyl)piperidin-4-olhydrochlorid v podobě bílo/béžové pěny, směs izomérů E/Z (679 mg, kvantitativní výtěžek).
MS: m/e = 354,2 (M+H+).
Obdobně jako podle příkladu 2 se připraví sloučeniny podle příkladu 3 až 12.
Příklad 3 (RS)-1 - (5-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)-4-( 4-met·· ···· • · · ♦· ·· « ·· • · · · · ·· • · * · ······ • · · · ·· ···· · ······ ♦· ·
- 22 hoxylbenzyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Z (RS)-1 -(5-benzyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)-
4-(4-methoxylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví (RS)-1-(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)-4-(4-methoxylbenzyl) piperidin-4-o1hydrochlorid
MS: m/e = 370,2 (M+H+).
Příklad 4 (RS)-4-Benzyl-1 -(5-hydroxy-2, 3-dihydroben2ofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Z (RS)-4-benzyl-1 -(5-benzyloxy-2,3-dihydrobenžofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olu se připraví (RS)-4-benzyl-1-(5-hydroxy-
2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlorid. MS: m/e - 340,2 (M+H+).
Příklad 5 (RS)-4-(4-Fluorobenzyl)-1-( 5-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran2-ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Z (RS) -4- ( 4- f luorobenzyl )-1-( 5-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)-piperidin-4-olu se připraví (RS)-4-(4-fluorobenzyl )-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)piper i di n-4-olhydrochlor i d.
MS: m/e = 358,2 (M+H+).
Příklad 6 (RS)-4-(3,4-Dimethylbenzyl)-1-( 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlorid (RS)-4-(3,4-Dimethylbenzyl)-1-( 5-hydroxy-2,3-dihydro• · · · · · ·· ····
benzofuran-2-yl-methyl)piperidin-4-olhydrochlorid se připraví z (RS)-4-(3,4-dimethylbenzyl)-1-(5-benzyloxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olu.
MS: m/e - 368,2 (M+H+).
Příklad 7 (RS)-4-(4-Ethylbenzyl)-1-(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Z (RS)-4-(4-ethylbenzyl)-1-(5-benzyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)-piperidin-4-olu se připraví (RS)-4-(4-ethylbenzyl )-1-(5-hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-ylmethyl)pi per idin-4-olhydrochlor i d.
MS: m/e = 368,2 (M+H*).
Příklad 8 (RS)-4-(4-Isopropylbenzyl)-1 -(5-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran2-ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Z (RS)-4-(4-isopropylbenzyl)-1 -(5-benzyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olu se připraví (RS)-4-(isopropylbenzyl)-1-(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) piperidin-4-olhydroch1or i d.
MS: m/e = 382,2 (M+H+).
Příklad 9 (RS)-4-(2-Methylbenzyl)-1-(5-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Z (RS) -4- (2-methylbenzyl) -1 - (5-benzyloxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olu se připraví (RS)-4-(2-methylbenzyl )-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) pipe• · · · · · ···· · ······ ·· ·
- 24 ridin-4-olhydrochlorid. MS: m/e - 354,2 (M+H+).
Příklad 10 (RS) - 4-(2, 4-Di f1uorobenzyl) -1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Z (RS) - 4-(2, 4-di fluorobenzyl) -1 - (5-benzyloxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olu se připraví (RS)-4-(2, 4di f luorobenzyl) -1 - (5-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) piperidin-4-olhydrochlorid.
MS: m/e = 376,2 (M+H+).
Příklad 11 (RS) -4- ( 4-Tri fluoromethoxybenzyl)-1-(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) piperidin-4-olhydrochlorid
Z (RS)-4- (4-tri fluoromethoxybenzyl)-1 - (5-benzyloxy-2,3dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)-piperidin-4-olu se připraví (RS) -4- ( 4- tri fluoromethoxybenzyl)-1-(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzo f uran - 2 - y 1 ne t hy l)piperidin-4-ol hydr och 1 or i d.
MS: m/e = 424,2 (M+H+).
Příklad 12 (RS) -4- ( 3-Tr i fluoromethylbenzyl )-1-( 5-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-ol hydrochlorid
Z (RS)-4-(3-tri fluoromethylbenzyl)-1-(5-benzyloxy-2,3dihydro-benzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olu se připraví (RS)-
4-(3-trif luoromethylbenzyl)-1-(5-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlor id.
MS: m/e · 408,2 (M+H+).
·· ···· ·« · · · · • · · · · ·· ··· • * · · · ·· • · · · · ♦ ···· • · · · ·· ···· · ··· ··· ·· ·
- 25 Příklad 13 ( S) - 1 - ( 5-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) - 4-(4-methyl benzyl )piperi din-4-olhydrochlorid
V 50 ml dichlormethanu se rozpustí (S)-l-(5-methoxy-2,3dihydrobenzofuran-2-ylmethyl )-4-( 4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (2,10 g, 5,71 mmol), ochladí se na teplotu -78 C a přikape se v prostředí argonu roztok 1M systému bromid boritý-dichlormethan (12,5 ml, 2,2 ekv,), Béžová suspense se během 30 minut zahřeje na teplotu okolí a jednu hodinu se míchá za vzniku husté žluté sraženiny. K ukončení reakce se přidá methanol (10 ml) a následně destilovaná voda (100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Směs se 15 minut intenzivně míchá. Organická fáze se oddělí, do vodné fáze se přidá nasycený roztok chloridu sodného (100 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2x50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří. Výsledná žlutá pěna se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla dichlormethanu a následně systému methanol-dichlormethan (3:97) a dále methanol-dichlormethan (7:93) (1,7 g, 4,81 mmol, výtěžek 84% teorie). (S)-1 -(5-Hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl )-4-(methylbenzyl)piperi din-4-ol (1,62 g, 4,58 mmol) se suspenduje v ethanol a zpracuje se 1,1 ekv. ethanolové kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až 5 C, čímž se získá ( S)-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl )-4-( 4-methylbenzyl) piperidin-4-olhydrochlorid v podobě bílé pěny a směsi isomérů E/Z (1,74 g, 4,46 mmol, 97 % teorie)
MS: m/e = 354,2 (M+H+) [h1d2° = +57,8* (c=l,0, ethanol).
Obdobně jako podle příkladu 13 se připraví sloučeniny příkladu 14 a 15.
4 · ·· ·· 4 4· • « 4 4 4 4·
4 4 44*444 • 4 4 4· ·
4444 4 ··»··· 444
- 26 Příklad 14 (S)-1 -(5-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-chlorobenzyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Z (S)-1 -(5-Hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4(4-chlorobenzyl)piperidin-4-olu se připraví chirální fázovou chromatografií HPLC (S)-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2ylmethyl)-4-(4-chlorobenzyl)piperidin-4-olhydrochlorid. MS: m/e = 374,2 (M+H+), [h]d2° = +32,4 (c=l,O, dimethylformamid), >99 % e.e.
Příklad 15 (R) - 1 - (5-Hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olhydrochlorid
Z (R)-1 - ( 5-methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4(methylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví (R)-1 -(5-hydroxy-
2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-
4-olhydrochlorid v podobě bílé pěny a směsi isomerů E/Z (1,64 g, 4,20 mmol, 100 % teorie) MS: m/e = 354,2 (M+H+) [h]i>20 =-58,0° (c=l,0, ethanol)
Příklad 16 (1RS.2RS) a (1RS,2SR)-2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperi din-1-ylmethyl]indan-1,5-diol, fumarátová sůl
Do methanolu (20 ml) se vyjme (1RS,2RS) a(1RS,2SR)-2-[4benzyloxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]indan-1,5-diol (674 mg, 1,84 mmol), přidá se fumarová kyselina (106 mg, 0,92 mmol) a směs se míchá dvě hodiny při t,®plotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se získá (1RS,2RS) a (1RS,2SR)-2-[4• v·· • · ··· ·
···· hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl 1indan-1,5-diolová sůl kyseliny fumarové v podobě bílé pěny (0,78 g, kvantitativní výtěžek)
MS: m/e = 368,2 (M+H+).
Příklad 17 (1RS,2RS) a (1RS,2SR)-2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperi din-1-ylmethyl]indan-1,5-diol
V prostředí vodíku se jednu hodinu při teplotě místnosti intenzivně míchá (1RS.2RS) a (lRS,2SR)-2-[4-benzyloxy-4-(4methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl1indan-1,5-diol (0,83 g, 1,82 mmol) v methanolu (100 ml) a v přítomnosti 10% palladia na uhlí (100 mg). Po odstranění katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá (1RS.2RS) a (1RS, 2SR)-2-[4-hydroxy-4-( 4-methylbenzyl )piperidin-1-ylmethyl1indan-1,5-diol (664 mg, 1,81 mmol, 99 % teorie) v podobě bílé amorfní pěny a (1:1) směsi diastereoisomerů.
MS= m/e = 368,2 (M+H+).
Příklad 18 (RS)-1 -(5-Hydroxyindan-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperi din-4-olhydrochlorid
V methanolu se rozpustí (RS)-1-(5-hydroxyindan-2-ylmet hyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol a přidá se ethanolová kyselina chlorovodíková (1,7 ekv.), produkt se po 15 minutách vysráěí přísadou diethyletheru při ochlazení na 4 C. Produkt, (RS)-1 -(5-hydroxyindan-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-
4-olhydřochlorid se získá v podobě bílé pevné pěny (95,7 mg, 0,246 mmol, 49 % teorie). Teplota tání 88 až 90 °C.
MS: m/e = 352,2 (M+H+).
• · · · · · • · 4 4·· • · · ···· ·· · • · · · · · · * · · · ······ • · · · · · ···· · ··· ··· ·· ·
- 28 Příklad 19 (RS)-1 -(5-Hydroxyindan-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperi din-4-ol
V prostředí vodíku se 24 hodin při teplotě místnosti intenzivně míchá 1 -(6-hydroxy-1H-inden-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (256 mg, 0,732 mmol) a 10% palladium na uhlí (50 mg) v ethylacetátu (15 ml). Odstraněním katalyzátoru a odpařením rozpouštědla se získá (RS)-l-(5-hydroxyindan-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol v podobě bezbarvého oleje (235 mg, 0,667 mmol, 91 % teorie).
MS: m/e = 352,2 (M+H+).
Příklad 20
- ( 6-Hydroxy-1H-inden-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-
4- ol
Na teplotě 65 C se 1,5 hodin udržuje směs (1RS.2RS) a ( 1RS, 2SR)-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmetyl]indan-1,5-diolu (310 mg, 0,84 mmol) a ethanolové kyseliny chlorovodíkové (5 ekv.) v ethylacetátu (30 ml). Přidá se destilovaná voda (30 ml) a 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a směs se protřepe, vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (2x20 ml) a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Po odpaření rozpouštědla se získá l-(6hydroxy-1H-inden-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-o1 v podobě béžové pevné látky (308 mg, 0,84 mmol, 100 % teorie). Teplota tání: 154 až 157 ’c, MS: m/e « 350,2 (M+H+).
Příklad 21 (RS)-12-(4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl)* · · · · · ·· ··*·
2,3-dihydro-1H-indol-5-ol
Do roztoku (RS)-1-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (131 mg, 0,357 mol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá systém 1M bromid boritýdichlormethan (2,14 ml, 2,74 mmol, 6 ekv.) během 5 minut při teplotě -78 C. Reakční směs se míchá 48 hodin, pak se přidá methanol (20 ml), následně 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x50 ml) a spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Po vyčištění surového produktu na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan-methanol (9:1) se získá (RS)-[2-(4-hydroxy-4-(4methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl )-2,3-dihydro-1H-indol-5-ol v podobě hnědé pevné hmoty (64,6 mg, 0,183 mmol, 51 % teorie). Teplota tání 90 až 94 ’c. MS: m/e = 353,3 (M+H+).
Příklad 22 (RS) -N - ( 2-[4-Chloro-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl) 2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl Imethansulfonamidhydrochlorid
V dimethylformámidu (50 ml) se rozpustí (RS)-N-(2-brommethyl-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)methansulfonamid (600 mg, 1,96 mmol), 4-(4-chlorbenzyl) piper idin-4-ol (514 mg, 1,96 mmol), triethylamin (400 mg, 3,96 mmol) a udržuje se 90 hodin na teplotě 60 C. Dimethylformámid se odpaří, zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan-methanolhydroxid amonný (65:10:1) a získaná béžová pěna se rozpustí v tetrahydroformamidu (50 ml) a zpracuje E?e 1,2N kyselinou chlorovodíkovou (1 ml), čímž se získá (RS)-N-(2-[4-chloro-4• · · ·
(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl 1-2,3-dihydrobenzofuran-5ylJmethansulfonamid hydrochlorid v podobě bílé pěny a směsi izomérů E/Z. MS: m/e = 451,3 (M+H+).
Obdobně jako podle příkladu 21 se připraví sloučenina podle příkladu 23.
Příklad 23 (RS)- N-(2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl1-piperidin-1-ylmethyl 1 -
2.3- dihydrobenzofuran-5-ylJmethansulfonamidhydrochlorid
Z (RS)-N-(brommethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methansulfonamidu a ze 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví (RS)-N-(2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)-piperidin-1-ylmethyl)-
2.3- dihydrobenzofuran-5-ylImethansulfonamidhydrochlorid. MS: m/e = 431,5 (M+H+).
Příklad 24 (RS)-1 -(6-Hydroxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl )piperidin-4-olhydrochlorid
Ve 35 ml dichlormethanu se rozpustí (RS)-1 -(6-methoxy-2, 3dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (1,24 g, 3,37 mmol), ochladí se na teplotu -8 Ca přikape se v prostředí argonu systém 1M bromid boritý-dichlormethan (6,8 ml 2 ekv.). Fialová suspense se během 30 minut zahřeje na teplotu okolí a pak se 30 minut míchá. Reakční směs se pak ochladí na 0 Ca reakce se ukončí přidáním methanolu (9 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří. Výsledná žlutá pěna se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek ,38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému methanol-dichlormethan • · · · • · · · · · • · · ···.
• · · · · · · * · ♦ · ··*··· • · · ♦ · · ···· · ··· ··· ·· ·
- 31 (1:19) a methanol-dichlormethan (1:9) a získaná žlutá pěna se rozpustí v methanolu (5 ml) a zpracuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou (3,4 ml) na (RS)-1 - ( 6-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran2-ylmethyl )-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olhydochlorid (0,92 g, 70 % teorie) v podobě bílé pevné látky a směsi izoméru E/Z. Teplota tání: 203 až 205 “c
MS: m/e = 354,3 (M+H+).
Obdobně jako podle příkladu 24 se připraví sloučenina podle příkladu 25.
Příklad 25
-(6-Hydroxybenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperi din-4-olhydroch1or i d
Z 1 -(6-methoxybenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví 1 -(6-hydroxy-benzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol hydochlorid. Teplota tání 214 c.
MS: m/e = 352,2 (M+H+).
Příklad 26 (RS)-4-Benzyl-1 -(6-hydroxychroman-2-yl-methyl)piperidin-4-o1 hydrochlorid
V ethylacetátu (30 ml) se rozpustí (RS)-4-benzyloxy-1 - (6hydroxychroman-2-ylmethyl)-piperidin-4-ol (0,58 g, 1,31 mmol) a přidá se 10% palladium na uhlí (135 mg), směs se umístí do prostředí vodíku a intenzivně se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Odstraněním katalyzátoru a chromatografií na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan-methanol-hydroxid amonný (100:5: 0,25) se získá bílá pěna (0,37 g, 1,04 mmol, 80 % teorie), • · · · ··
| • · · • · | ·· ·· | • · · | ||
| • · · | • · ♦ | • · · · | ||
| ···· · | ··· ··· | • · • · · | ||
| - 32 - | ||||
| která se vyjme | do ethanolu | (10 ml) a přidá se | systém | kysel ina |
| chlorovodíková- | ethanol (1,1 | ekv.) při teplotě | 0 až | 5 ’c. Po |
odstranění rozpouštědla se získá (RS)-4-benzyl-l-(6-hydroxychroman-2-ylmethyl)piperidin-4-olhydrochlorid (0,38 g, 95 % teorie) v podobě bílé pěny.
MS: m/e = 354,4 (M+H+).
Příklad 27 (1RS,2RS)(1 -(1,6-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl methyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, fumarátová sůl
S kyselinou fumarovou (88 mg, 0,765 mmol) se při teplotě místnosti mísí dvě hodiny (1RS,2RS) (1 -(1,6-dihydroxy-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2-yl-methyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4ol (0,581 g, 1,53 mmol) v ethanolu (20 ml). Směs se úplně odpaří a vysuší se ve vysokém vakuu, čímž se získá fumarátová sůl (1RS,2RS)(1 -(1,6-dihydroxy-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2yl-methyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu v podobě amorfní bílé pěny (0,66 g, kvantitativní výtěžek).
MS: m/e = 382,3 (M+H+).
Příklad 28 (1RS,2RS)(1 -(1,6-Dihydroxy-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-yl methyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
V prostředí vodíku se 6 hodin při teplotě místnosti míchá 1 -(6-benzyloxy-1-hydroxy-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-yl-methyl)-4-( 4-methylbenzyl) piper idin-4-ol (0,22 g,0,46 mmol) v ethylacetátu (60 ml) v přítomnosti 10% palladia na uhlí (50 mg). Po odstranění katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá (1RS,2RS)(1-(1,6-dihydroxy-1,2, 3,4-tetrahydronaftalen-2-yl methyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol v pgdobě bílé pěny (175 mg, kvantitativní výtěžek). MS: m/e « 382,3 (M+H+).
• · ··· ·
··· • · • · ·· ·
Obdobně jako podle příkladu 28 se připraví sloučenina podle příkladu 29.
Příklad 29 ( 1RS, 2RS) (.2-(. 4-Benzyl -4-hydroxy-pi per idin- 1 -yl -methyl -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ol
Z (1RS,2RS)(2 - (4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)6-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-olu se připraví (1RS, 2RS) (2- ( 4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl-methyl-6-hydroxy-1,2, 3, 4-tetrahydronaftalen-1-ol v podobě bílé pevné látky. Teplota tání 94 až 98 *C. MS: m/e = 368,4 (M+H+).
Příklad 30 (RS)-1 -(6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)-4-(4methylbenzyl)-piperidin-4-ol hydrochlorid
Do (RS)-1 -(6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (500 mg, 1,36 mmol) v ethanolu (4 ml) se při teplotě 4 C přidá ethanolová kyselina chlorovodíková (1,1 ekv.). Po odpaření ethanolu se získá (RS)-1 - ( 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)-4-(4methylbenzyl)piperidin-4-olhydrochlorid v podobě bílé pěny (530 mg, 1,32 mmol, 97 % teorie)
MS: m/e = 366,2 (M+H+).
Příklad 31 (RS)-1 -(6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)-4-(4methylbenzyl)piperidin-4-ol
Do (RS)-1 - ( 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)-
4-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-olu (843 mg, 2,22 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá systém 1M bromid boritý-dichlor- 34 - ·· ···· ·· ···· methan (4,88 ml, 4,88 mmol, 2,2 ekv.) během 15 minut při tepO lotě -78 C. Směs se během 40 minut ohřeje na teplotu místnosti, přidá se methanol (3 ml), voda (20 ml) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (4x50 ml). Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt v podobě žluté pěny. Produkt se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla dichlormethanu a následně systému dichlormethan-methanol (97=3) a získá se (RS)-1-(6hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol v podobě bílé pěny (500 mg, 13,68 mmol, 61 % teorie). MS: m/e = 366,2 (M+H+).
Příklad 32 (RS)-N-C6-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-5-oxo-
5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl]acetamidhydrochlorid
Společně se v dimethyl formámidu (50 ml) udržuje 4 hodiny na teplotě 80 C N-(5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-2-naftyl)acetamid (1,0 g, 4,92 mmol), 4-(benzyl)-piperidin-4-ol-hydrochlorid (1,12 g, 4,92 mmol) a paraformaldehyd (148 mg, 4,92 mmol). Dimethylformám id se odpaří a zbytek se vyjme do dichlormethanu (50 ml) a promyje se 10% roztokem hydrogenuhliči tanu sodného (25 ml), vodná fáze se dále extrahuje dichlormethanem (50 ml) a spojené dichlormethanové extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se. Surový materiál se podrobí chromatograf i i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan-methanol-hydroxid amonný (110:10=1) a získá se 79 g žluté pěny. Tento produkt se rozpustí v ethanolu, ochladí se na teplotu 0 až 4 C a přidá se ethanolová kyselina chlorovodíková (1,1 ekv.) a vysrážená bílá pevná látka se spojí a vysuší se, čímžse získá (RS)-N[6-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-5-oxohydrochlorid • · ··· ·
• · · · • · • · · • · ··· · · · (639 mg, 1,44 mmol, 29 % teorie).
Teplota tání 123 až 126 ’c, MS: m/e = 407,5 (M+H+).
N-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naftyl)acetamid se připraví podle literatury (Biggs D.F. a kol., J.Med.Chem. 19, str. 472 až 475; 1976, Allinger N.L.; Jones E.S., J.Org.Chem 27, str. 70 až 76, 1962).
Příprava meziproduktů
Obecná příprava benzylpiperidinových meziproduktů
Příklad 33 (RS)-1 -(5-Benzyloxy-2,3-di hydro-benzofuran-2-ylmethyl) -4(4-methylbenzyl)-piperidin-4-ol
V toluenu (20 ml) se suspenduje (RS)-5-benzyloxy-2-bromomethyl-2,3-dihydro-benzofuran (840 mg, 2,63 mmol) a 4-(4-methylbenzyl )piperidin-4-ol (1,08 g, 5,25 mmol) a suspense se udržuje 17 hodin na teplotě 110 C. Směs se zfiltruje a odpaří na oranžový olej, který se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému methanol-dichlormethan (3:97) a získá se (RS)-1-(5benzyloxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl )-piperidin-4-ol v podobě žlutého oleje (1,03 g 2,32 mmol, 88 % teorie). MS: m/e = 444,5 (M+H+).
Příprava meziproduktů pro příklady 2 až 12
Obdobně jako podle příkladu 33 se připraví sloučeniny podle příkladu 34 až 43.
• ·
• · · • · · • · · ·· •· • ···
Příklad 34
1- ( 5-Benzyloxy-2, 3-dihydroben2ofuran-2-ylmethyl )-4-( 4-methoxybenzylpiperidin-4-ol
Ze 4-(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-olu a 5-benzyloxy-2-(RS)bromomethyl-2,3-dihydro-benzofuranu se připraví 1 -(5-benzyloxy2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methoxybenzylpiperidin-
4-01. MS: m/e = 460,2 (M+H+).
Příklad 35 (RS) -4-Benzyl - 1 - ( 5-benzyloxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) piperidin-4-ol
Ze 4-(benzyl)-piperidin-4-olu a 5-benzyloxy-2-(RS) -bromomethyl -2, 3-dihydrobenzofuranu se připraví (RS)-4-benzyl-1 -(5benzyloxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-ol . MS: m/e = 430,6 (M+H+).
Příklad 36 (RS)-4-(4-Fluoroben2yl)-1 -(5-benzyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-
2- yl-methyl)-piperidin-4-ol
Ze 4-( 4-fluorobenžyl)-piperidin-4-olu a 5-benzyloxy-2(RS)-bromomethyl-2,3-dihydro-benzfuranu se připraví (RS)-4-(4f luorobenžyl) - 1 -(5-benzyloxy-2, 3-dihydro-benzofuran-2-ylmethyl)-piperidin-4-ol. MS'· m/e = 448,6 (M+H+).
Příklad 37 (RS) -4-(3, 4-Dimethylbenzyl ) -1 -(5-benzyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)piperidin-4-ol • f · · · · ···· 4 ··· ··· ·· ·
- 37 Ze 4-(4-dimethyl-benzyl)-piperidin-4-olu a 5-benzyloxy2-(RS)-bromomethyl-2,3-dihydro-benzofuranu se připraví (RS)-4(3,4-dimethylbenzyl)-1-( 5-benzyloxy-2, 3-dihydro-benzofuran-2yl-methyl)-piperidin-4-ol . MS = m/e = 458,6 (M+H+).
Příklad 38 (RS)-4-(4-Ethylbenzyl)-1-( 5-ben2yloxy-2, 3-dihydrobenzofuran2-ylmethyl)piperidin-4-ol
Ze 4-(4-ethylbenzyl)-piperidin-4-olu a 5-benzyloxy-2(RS)-bromomethyl-2,3-dihydrobenzofuranu se připraví (RS)-4-(4ethylbenzyl)-1-(5-benzyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl )piperidin-4-ol. MS: m/e = 458,6 (M+H+).
Příklad 39 (RS)-4-(4-Isopropylbenzyl)-1-( 5-benzyloxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-ol
Ze 4-(4-isopropylbenzyl)piperidin-4-olu a 5-benzyloxy2-(RS)-bromomethyl-2,3-dihydrobenzofuranu se připraví (RS)-4(4-isopropylbenzyl)-1-(5-benzyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl methyl)piperidin-4-ol. MS: m/e = 472,6 (M+H+).
Příklad 40 (RS) -4- ( 2-Methylbenzyl) -1 - (5-benzyl oxy-2, 3-di hydro-benzof uran2-ylmethyl)-piperidin-4-ol
Ze 4-(2-methylbenzyl)piperidin-4-olu a 5-benzyloxy-2(RS)bromomethyl-2,3-dihydrobenzofuranu se připraví (RS)-4-(2methylbenzyl)-1-(5-benzyloxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-ol.
MS: m/e = 444,6 (M+H+).
• · · · · · • · · ·· · · *»· • · · · · · • · · · ····«· • · · · · f • ·· · · ······ ·· 4
- 38 Příklad 41 (RS) - 4(2,4-Di fluorobenzyl ) - 1 - ( 5-benzyloxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-ol
Ze 4-(2,4 difluorobenzyl)piperidin-4-olu a 5-benzyloxy2-(RS)-bromomethyl-2,3-dihydrobenzofuranu se připraví (RS)-4( 2, 4-di f1uorobenzyl)-1 -(5-benzyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-2ylffiethyl)piperidin-4-ol. MS: m/e = 466,6 (M+H+).
Příklad 42 (RS) -4- ( 4-Tri fluoromethoxybenzyl)-1-(5-benzyloxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-ol
Ze 4-(4-trifluoromethoxybenzyl)piperidin-4-olu a 5-benzyloxy-2-(RS)-bromomethyl-2,3-dihydro-benzofuranu se připraví (RS)-4-(4 -tri fluoromethoxybenzyl)-1-(5-benzyloxy-2, 3-dihydro benzofuran-2-ylmethyl)piperidin-4-ol, MS: m/e = 514,6 (M+H+).
Příklad 43 (RS) -4- ( 3-Tri fluoromethy1benzy1)-1-( 5-benzyloxy-2,3-dihydrobenzof uran-2-ylmethyl)piperidin-4-ol
Ze 4-(3-trifluoromethy1benzy1)piperidin-4-olu a 5-benzyloxy-2-(RS)-bromomethyl-2,3-dihydrobenzofuranu se připraví (RS)-4-(3-trifluoromethoxybenzyl)-1 -(5-benzyloxy-2,3-dihydro benzofuran-2-yl-methyl)piperidin-4-ol. MS: m/e = 498,6 (M+H+).
Příklad 44 (RS) -5-Benzyloxy-2-(bromomethyl) -2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl methyl)piperidin-4-o 1
- 39 V ethanolu (50 ml) a v methoxidu sodném (620 mg, 11,3 mmol) se suspenduje fenylester 4-benzyloxy-2-(2,3-dibromopropyloctové kyseliny (5,05 g, 11,3 mmol), přidá se methoxid sodný (620 mg, 11,3 mmol) a směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Přidá se destilovaná voda (100 ml) a dichlormethan (100 ml) a organické fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml) a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml). Po vysušení síranem sodným, filtraci a odpaření se získá žlutý olej, který se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla dichlormethanu a získá se
5-benzyloxy-2-(bromomethyl)-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) piperidin-4-ol v podobě žlutého oleje (3,0 g, 9,39 mmol, 83 % teorie) MS: m/e = 318 (M+).
Příklad 45
Fenylester (RS) 4-benzyloxy-2-(2,3-dibromopropyloctové kyše1 i ny
Do roztoku fenylesteru 2-allyl-4-benzyloxyoctové kyseliny (3,30 g, 11,7 mmol) v CCI4 (30 ml) se při teplotě 0 až 5 C během 10 minut přidá brom (0,6 ml, 11,7 mmol) a výsledná směs a
se míchá 1 hodinu při teplotě 5 až 10 C. K ukončení reakce se přidá roztok uhličitanu sodného (10% roztok, 4 ml) a destilovaná voda (10 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá bezbarvý olej, z kterého po ustátí a krystalizaci se získá fenylester (RS) 4-benzyloxy-2(2,3-dibromopropyloctové kyseliny (5,05 g, 11,4 mmol, 97 % teorie) .
MS: m/e = 440,0 (M+).
Příklad 46
Fenylester 2-allyl-4-benzyloxyoctové kyseliny ·· ···· • · · ··*· ·· · • ♦ · · · · · • · · · ··«··· * · · · · · ♦·♦· · ······ ·· «
- 40 Do acetanhydridu (40 ml) se vyjme 2-allyl-4-benzyloxyfenol (2,87 g, 12 mmol), přidá se acetát sodný (150 mg, 1,8 mmol) a směs se udržuje 18 hodin na teplotě 80 ’c. Po vychladnutí se reakční směs odpaří, čímž se získá, který se rozdělí mezi ethylacetát a vodu (100 ml), vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml), spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří. Získá se fenylester 2-allyl-4benzyloxy octové kyseliny v podobě bledě žlutého oleje (3,30 g,
11,7 mmol, 97 % teorie). MS: m/e = 282,1 (M+).
Příklad 47
2-AIlyl-4-benzyloxyfenol o
Při teplotě 165 C se v prostředí argonu udržuje 48 hodin 1-benzyloxy-4-allyloxybenzen (20,4 g, 84,9 mmol). Po vychladnutí na teplotu okolí se výsledný hnědý olej podrobí chromatografii na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-n-hexan (1:9), čímž se získá 2-allyl-4-benzyloxyfenol (17,45 g, 72,6 mmol 85 % teorie) v podobě světle žlutého oleje. MS: m/e = 240,1 (M+).
Příklad 48
1-Benzyloxy-4-allyloxybenzen
Při teplotě zpětného toku se udržuje 18 hodin 4-benzyloxyfenol (20 g, 100 mmol), uhličitan draselný (20,8 g, 150 mmol) a allylbromid (12,7 ml, 150 mmol). Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá 1-benzyloxy-4-allyloxybenzen (23,8 g, 99 mmol, 99 % teorie) v podobě béžové pevné látky.
Teplota tání 56 až 57 ’c. MS: m/e - 240,1 (M+).
Příprava meziproduktu pro příklady 13 a 14
- 41 Příklad 49 (S)-1 -(5-Methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4methy1benzyl)piperidin-4-ol
V dimethyl formámidu se suspenduje 5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran kyseliny (S)-toluensulfonové (2,30 g, 6,88 mmol),
4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (1,62 g, 7,9 mmol) a uhličitan sodný (1,10 g, 10,3 mmol) a udržuje se jednu hodinu na o
teplotě 110 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se přidá destilovaná voda a ethylacetát (100 ml), směs se protřepe, organické fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá žlutý olej. Olej se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 qm) za použití jako elučního činidla dichlormethanu a pak systému dichlormethan-methanol (97:3), čímž se získá (S)1 -(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl )piperidin-4-ol (2,20 g, 6,0 mmol, 87 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS: m/e = 368,2 (M+H+).
[h]d2Os +45,8 (c 1,0 trichlormethan).
Obdobně jako podle příkladu 49 se připraví sloučenina podle příkladu 50.
Příklad 50 (S)-1 -(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4chlorbenzyl)piperidin-4-ol
Ze 4-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-olu a 5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethylesteru (S)-toluensulfonové kyseliny se připraví (S)-1 -(5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-ylmethyl)-4-(4-chlorbenzyl)-piperidin-4-ol MS'- m/e = 387,9 (M+H+).
• · ······ ·· ·· * ·· • · ·· • · ······ • · · • · · ·· · 9 99
-42 Příklad 51
5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethylester kyseliny (S)-toluensulfonové
Do roztoků (S)-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny (2,4 g, 12,4 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přikape během 15 minut za chlazení suspense 1 ithiumaluminiumhydridu (0,71 g, 18,5 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku, po ochlazení vodou (0,7 ml) se postupně přidá 4N roztok hydroxidu sodného (1,4 ml) a destilovaná voda (2,1 ml). Směs jako celek se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž se získá světle žlutý olej (2,20 g, 12,2 mmol, 100 % teorie). Tento olej se rozpustí v pyridinu (22 ml), přidá se p-toluensulfonylchlorid (3,48 g, 18,3 mmol) a směs se míchá jednu hodinu při teplotě okolí. Do surového produktu se přidá voda a směs se intenzivně míchá 10 minut a po extrakci ethylacetátem (2x100 ml) a promytí organické fáze 2N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušení síranem sodným a po odpaření se získá žlutý olej. Tento olej se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Herek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému cyklohexan-ethylacetát (4:1), čímž se získá 5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2ylmethylester kyseliny (S)-toluensulfonové (2,4 g, 7,2 mmol, 57 % teorie) v podobě bílé pevné hmoty.
Teplota tání 82 až 84 *C. MS: m/e = 334,1 (M+). [h]d2O= + 75,1 , (c = 1,0 trichlormethan).
Příklad 52 ( S)-5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylová kyselina
Do roztoku R(+)-1 -(1-naftyl)ethylaminu (3,80 g, 22,2 mmol) v acetonu (40 ml) se přidá (RS)-5-methoxy-2, 3-dihydrobenzofu- 43 ran-2-karboxylová kyselina (4,1 g, 21,1 mmol) v acetonu (80 ml) a po 2 až 3 minutách míchání při teplotě okolí se vysráží béžová pevná látka, směs se ochladí na teplotu 0 až 5 C a míchá se dále 30 minut. Pevná látka se odfiltruje, promyje se studeným (4 C) acetonem (3x20 ml) talů o teplotě tání 183 až 190 *C.
a získá se 6 g bílých krysTato pevná látka se dvakrát překrystaluje z ethanolu (60 krystalu o teplotě tání
190 ml) až čímž
195 C.
se získá 4,0 g
Tento produkt bílých se suspenduje v ethylacetátu ( 100 ml) a promyje se IN kyselinou kyselá vodná fáze se extrahuje ethyl chlorovodíkovou (50 ml), acetátem (50 ml), spojené organické extrakty se promyjí destilovanou vodou (50 ml) a vysuší se síranem sodným a po odpaření se získá ( S)-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylová ky selina (2,3 g, 11,8 mmol, 77 % teorie) v podobě bleděžluté krystalické pevné látky o teplotě tání 85 až 87 °C.
MS: m/e = 194,2 (M+). [h]d2O= -9,2‘, (c = 1,0 ethanol).
Příklad 53 ( S)-5-Methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-karboxylová kyselina
Do suspense 5-methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny (14 g, 72,8 mmol) v methanolu (600 ml) se přidají hořčíkové třísky (10,6 g, 437 mmol) a směs se 2 hodiny intenzivně mechao nicky míchá při teplotě 30 C. Po dvou hodinách se přidá další hořčík (10,6 g, 437 mmol) a směs se míchá další 4 hodniny opět při teplotě 30 C. Po šesti hodinách se směs zkoncentruje na přibližně 100 ml, přidá se destilovaná voda (600 ml) a hodnota pH se nastaví na 1 až 2 IN kyselinou sírovou. Surová směs se extrahuje ethylacetátem (2x300 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří, čímž se získá žlutavá pevná látka, která se nechá krystalovat z horkého toluenu (100 ml) za vzniku bílých krystalů (9,2 g, 47,4 mmol, 65 % teorie) o teplotě tání 98 až 100 *C. MS: m/e = 194,1 (M+).
999999 • · · · • · ♦·
999*9* •· •9 9 9
9···
Obdobně jako podle příkladu 49 se připraví sloučenina podle příkladu 54.
Příklad 54 (R) - 1 - ( 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-( 4-methylbenzy)1-piperidin-4-ol
Z 5-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-ylmethylesteru kyseliny (R)-toluensulfonové se získá (R)-1 -(5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl )-4-(4-methylbenzy)1-piperidin-4-ol (2,40 g, 6,53 mmol, 76 % teorie) v podobě žlutého oleje.
MS: m/e = 368,2 (M+H+) [h]d 2o= -44°, (c = 1,0 trichlormethan).
Obdobně jako podle příkladu 51 se připraví sloučenina podle příkladu 55.
Příklad 55
5-Methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) ester kysel iny (R)-toluensulfonové
Z (R)-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyselíny se připraví 5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)ester kyseliny (R)-toluensulfonové (3,0 teorie).
g,
9,0 mmol, 67 %
Teplota tání 82 až 84 C MS: m/e = 334,1 (M+) (c = 1,0 trichlormethan) > 99 % e.e. chirální [η1γ>2Ο= -74,9°, f ázovou HPLC.
Příklad 56 (R) -5-Methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2(R) -karboxylová kysel ina
Do roztoku S(-)-1 -(1-naftyl)ethylaminu (7,21 g, 41,6 mmol) v acetonu (80 ml) se přidá (RS)-5-methoxy-2,3-dihydro-benzofu.
- 45 ran-2-karboxylová kyselina (7,70 g, 39,6 mmol) v acetonu (150 ml) . Po 2 aš 3 minutách míchání při teplotě okolí semvysráží béžová pevná látka, která se ochladí na teplotu 0 až 5 Ca dále se 30 minut míchá. Pevná látka se zfiltruje a promyje se studeným (4 C) acetonem (3x20 ml), čímž se získají bílé krystaly (9,90 g) o teplotě tání 145 až 160 C. Tato pevná látka se nechá dvakrát překrystalovat z horkého ethanol (125 ml), čímž se získá 4,75 g bílých krystalů o teplotě tání 185 až 194 o
C. Tento produkt se suspenduje v ethylacetát (100 ml) a promyje se 1N kyselina chlorovodíková (50 ml), kyselá vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (50 ml), spojené organické extrakty se promnyjí destilovanou vodou (50 ml) a vysuší se síranem sodným a po odpaření se získá (R)-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2(R)-karboxylová kyselina (1,5 g, 12,9 mmol, 65 % teorie) v podobě bledě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 85 až 87 c.
MS: m/e = 194,1 (M+) [h]d2O=+ 9,8° (c = 1,0 ethanol).
Příklad 57
Směs (1RS,2RS) a (1RS, 2SR)-2-[4-benzyloxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]indan-1,5-diolů
Na teplotě 70 C se udržuje po dobu 20 hodin 5-benzyloxyindan-l-on (2,38 g, 10 mmol) a paraformaldehyd (0,3 g, 10 mmol) v dimethyl formámidu (20 ml). Po ochlazení se přidá ethylacetát (150 ml), destilovaná voda (200 ml) a 25% roztok hydroxidu amonného (4 ml) a směs se protřepe. Vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (150 ml) a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2x100 ml) a vysuší se síranem sodným a po odpaření zůstane žlutý olej. Tento olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (40 ml) a během 30 minut se vnese do suspenduje 1 ithiumaluminiumhydridu (1,87 g, 50 mmol, 5 ekv) v tetrahydrofuranu (50 Λ1) za ochlazování ledem na tepltu 5 až 15 C. Směs se míchá dvě hodiny při tep·· ···· ·· ····
- 46 lotě místnosti a reakce se ukončí přidáním destilované vody (2 ml), 4N roztoku hydroxidu sodného (4 ml), pak vody (4 ml) a intenzivně se míchá 15 minut. Směs jako celek se vysuší síranem sodným, zfiltrujue se a promyje se tetrahydrofuranem a po odpaření se získá viskozní olej. Surový produkt se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan-methanol (97:
3) a pak dichlormethan-methanol (9:1), čímž se získá bílá pěna, která může vykrystalovat ze systému ethylacetát-diethylether, čímž se získá směs (1RS.2RS) a (lRS,2SR)-2-[4-benzyloxy-
4- ( 4-methylbenzy1)-piperidin-1-ylmethyl]-indan-1,5-diolů v podobě bílých krystalů (1,89 g, 4,13 mmol, 41 % teorie) o teplotě tání 131 až 132 *C, MS: m/e = 458,4 (Μ + H+).
Příklad 58
5- Benzyloxyindan-1-on
Směs 5-hydroxyindan-1-onu (5,3 g, 35,7 mmol), jodidu draselného (0,6 g, 3,6 mmol), uhličitanu draselného (6,17 g,
44,6 mmol) a benzylbromidu (4,66 ml, 39,3 mmol) v dimethylformámidu (50 ml) se udržuje jednu hodinu na teplotě 100 C. Přísadou vody (150 ml) a extrakcí ethanolem (3x50 ml), promytím organické fáze nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysušením síranem sodným se po odpaření získá hnědá pevná látka. Tento produkt se překrystaluje dvakrát z ethanolu, čímž se získá 5-benzyloxyindan-1-on (6 g, 25,17 mmol, 70 % teorie) v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 105 až 106 ‘c, MS: m/e = 238,1 (M +).
Příklad 59
5-Hydroxy i ndan-1 -om
V prostředí argonu se udržuje jednu hodinu na teplotě 142
- 47 o
C 5-methoxy-indan-on (8 g, 49,3 mmol) a sodná sůl 4-terc.-butyl-2-methylbenzenthiolu (11,92 g, 59,2 mmol). Po vychladnutí na teplotu místnosti se přidá voda (60 ml) a postupně IN kyselina chlorovodíková (80 ml) a ethylacetát (120 ml). Směs se protřepe a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml), spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-n-hexan (2:3), čímž se získá 5-hydroxyindan-1-on (3,55 g, 22,6 mmol, 45,9 % teorie) v podobě oranžových krystalů o teplotě tání 185 až 187 ’c, MS: m/e = 148,2 (M +).
Příklad 60 (RS) - 1 - ( 5-Methoxy-2, 3-di hydro - 1H- indol - 2-yl methyl) - 4-(4-methyl benzyl )piperidin-4-ol
Do roztoku (RS)-1 -[5-methoxy-1-(toluen-4-sulfonyl)-2, 3dihydro-1H-indol-2-ylmethyl 1-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (300 mg, 0,576 mmol) v toluenu (15 ml) se přidá natrium-bis-(2methoxyethoxy)a1uminiumhydrid (3,5M v tetrahydrofuranu) (0,66 ml, 2,31 mmol) a směs se udržuje 18 hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se přidá 2N roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH 14, směs se extrahuje ethylacetátem (3x25 ml) a • spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpaří.
• Zbytek se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-cyklohexan-triethyl amin (9:10 = 1:), čímž se získá (RS)-l- ( 5-methoxy-2, 3-dihydro - 1H- indol -2-ylmethyl )-4-( 4-methylbenzyl) piperidin-4-ol v podobě viskosního žlutého oleje (158,4 mg, 0,433 mmol, 75 % teorie). MS: m/e = 367,3 (M + H+) .
♦ · ···· • · · · · ·
Příklad 61 (RS)-1 -[5-Methoxy-1 - (toluen-4-sulfonyl)-2, 3-dihydro-1H-indol 2-ylmethyl1-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
Na teplotě 140 C se udržuje v mesitylenu (10 ml) 20 hodin 5-methoxy-1 -(toluen-4-sulfonyl) -2,3-dihydro-1H-indol-2-ylmethylester kyseliny (RS)-toluen-4-sulfonové (200 mg, 0,41 mmol) a 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (337 mg, 1,64 mmol). Po vychladnutí se přidá 4N kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH na 1 a směs se extrahuje ethylacetátem (3x25 ml), extrakty se usuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří. K vyčištění se surový materiál podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-cyklohexan-triethylamin (9=10=1), čímž se získá (RS)-1-(5-methoxy-1 -toluen-3-sulfonyl) 2,3-dihydro1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol v podobě žlutého oleje (155,9 mg, 0,3 mmol, 73 % teorie).
MS= m/e = 521,4 (M + H+) .
Příklad 62
5-Methoxy-1-toluen-3-sulfonyl)-2, 3-dihydro-1H-indol-2-ylmethyl)ester kyseliny (RS)-toluen-4-sulfonové
Při teplotě místnosti se 18 hodin míchá v dichlormethanu (5 ml) (RS)-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl)methanol (100 mg, 0,46 mmol), p-toluensul fonylchlorid (177 mg, 0,93 mmol), triethylamin (0,21 ml, 1,48 mmol) a N,N-dimethylaminopyridin (2 mg). Přidá se 1N kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2x25 ml), extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a usuší se síranem sodným. Surový produkt se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-cyklohexan-triethylamin (.9 = 10 = 1 = ), čímž se získá 5-methoxy-1 -toluen-3-sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl• · ··· · • · · ·· ·· · ·· • · · » · ·· ♦ · · · « · ·Φ·· • · · · ·· ··*· ♦ ··· ··· ·· ·
- 49 methyl)ester kyseliny (RS)-toluen-4-sulfonové v podobě žlutého oleje (172,8 mg, 0,35 mmol, 76 % teorie). MS: m/e = 488,0 (M + H+).
Příklad 63 ( RS) - ( 5-Methoxy-2, 3-d i hydro - 1H- indol -2-ylmethanol
Do methylesteru kyseliny (RS)-(5-methoxy-2,3-dihydro-lHindol-2-karboxylové (2,5 g, 12,06 mmol) v tetrahydrofuranu (130 ml) se přikape suspense 1 ithiumaluminiumhydridu v tetrao hydrofuranu (80 ml) při teplotě 4 Ca směs se nechá při teplotě místnosti míchat přes noc a pak se zahříváním udržuje na teplotě 65 C po dobu čtyř hodin. Po vychladnutí se opatrně přidá voda (20 ml) a směs se míchá 20 minut, zfiltruje se a filtrát se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml), extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 mmol), vysuší se síranem sodným a odpaří se. Surový olej se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan-methanol (9:1), čímž se získá (RS)-( 5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylmethanol v podobě žlutého oleje (1,41 g, 7,86 mmol), 65 % teorie).
MS: m/e « 179,1 (M + ) .
Příklad 64
Methyl ester ( RS)-(5-methoxy-2,3-dihydro-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Do ethylesteru kyseliny 5-methoxy-1H-indol-2-karboxylové v methanolu (150 ml) se přidají hořčíkové třísky (2,2 g, 91,6 mmol, 4 ekv.) a směs se mechanicky intenzivně míchá dvě hodiny při teplotě 10 až 30 C. Přidá se 4N kyselina chlorovodíková do hodnoty pH 1 až 2, následně 25% roztok hydroxidu amonného (do hodnoty pH 7) a směs se extrahuje ethylacetátem (4x100 ml).
·· ···· • · · · · · • · · ·· ·· ·· • · · « · ·· • · · * ····«· • · · · ·· ···· * ··· ·*· ··4
- 50 Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se. Surový zelený olej se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-n-hexan (1:3), čímž se získá methylester kyše 1iny (RS)-(5-methoxy-2, 3-dihydro-1H-indol-2-karboxylové (3,21 g, 15,5 mmol, 68 % teorie) v podobě žluté pevné látky. MS: m/e = 207,1 (M+).
Příklad 65
Ethylester 5-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
5-Methoxy-1H-indol-2-karboxylová kyselina (10 g, 52,3 mmol) v ethanolu (400 ml), obsahující 36% kyselinu sírovou (7 ml), se udržuje 18 hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se směs neutralizuje 2N roztokem hydroxidu amonného (do hodnoty pH 7) a extrahuje se ethylacetátem (3x150 ml). Spojené extrakty se promyjí 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x25 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá ethylester 5-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny v podobě hnědé pevné látky (9,52 g, 43,3 mmol, 82 % teorie). Teplota tání 154 až 155 ’c. MS: m/e = 219,1 (M+).
Příprava meziproduktu pro příklady 22 a 23
Příklad 66 (RS)-N-(2-Bromomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-methansulfonamid
V dichlormethanu (50 ml) se rozpustí (RS)-N-(2-bromomethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylamin (410 mg, 1,80 mmol), methansul f ony 1 chlor i d (206 mg, 1,8 mmol), tirethylamin (182 mg, 1,80 mmol a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roz·· ···· ·· *···
- 51 pouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan-methanol (95'-5), čímž se získá (RS) -N- ( 2-bromomethyl -2, 3-dihydro-benzofuran-5-yl -methansul fonamid (516 mg, 94 % teorie) v podobě oleje. MS: m/e = 305,9 (M-H+) .
(RS) - ( 2-bromomethyl -2, 3-dihydrobenzofuran-5-ylamin se připraví způsobem popsaným v příkladu 44.
Příprava meziproduktů pro příklady 24 a 25
Příklad 67 (RS) -1 - ( 6-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) -4-(4methylbenzyl)piperidin-4-ol
6-Methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)ester (RS)toluen-4-sulfonové kyseliny (110 mg, 0,33 mmol) a 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (148 mg, 0,72 mmol) se rozpustí v dimethylformámidu (3 ml) a udržuje se jednu hodinu na teplotě o
130 C. Pak se dimethyl formámidu odpaří, zbytek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a promyje se vodou (5 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným, zkoncentruje se a podrobí se chromatograf i i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan-methanol (19:
1), čímž se získá (RS)-1 -(6-methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-2ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (80 mg, 66 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS: m/e = 368,4 (M+H+).
Příklad 68
6-Methyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethylester kyseliny (RS)-toluen-4-sulfonové ··»» ·· ···· • 4·
44
4« ·4 ··· • · * ·· ·· • · 4· • · · · ·4 • · ·· • 444 · 444«··
- 52 Do roztoku (RS)-6-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)methanolu (0,09 g, 0,5 mmol), triethylaminu (0,1 ml, 0,75 mmol), DMAP (1 mg, 0,01 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se při teploo tě 0 C přikape roztok p-toluensulfonylchloridu (115 mg, 0,6 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se čtyři hodiny před přidáním vody (2 ml). Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x5 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatograf i i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému n-hexan-ethylacetát (4:1), čímž se získá 6-methyloxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methylester kyseliny (RS)-toluen-4-sulfonové (120 mg, 72 % teorie) v podobě bezbarvého oleje.MS: m/e = 334 (M+).
Příklad 69
-(6-Methoxybenzofuran-2-yl-methyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
Do roztoku 6-methoxy-2-benzofuranmethanolu (89 mg, 0,5 mmol) v dioxanu (3 ml) se při teplotě místnosti přikape thionylchlorid (SOCI2) (0,11 ml, 1,5 mmol). Po 1,5 hodinách se reakční směs zkoncentruje při teplotě místnosti za vysokého vakua. Zbytek se rozpustí v dioxanu (3 ml) a zpracuje se 4-(.4methylbenzyl)piperidin-4-olem (225 mg, 1,1 mmol). Míchá se 17 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se pak odpaří. Zbytek vyjme do vody (4 ml) a extrahuje se dichlormethanem (6x4 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruj í se. Zbytek se podrobí se chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 aš 63 um) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan-methanol (19:1), čímž se získá l-(6-methoxybenzofuran-2-yl-methyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (140 mg, 77 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS: m/e = 366,3 (M+H+).
• · ···· ·· ····
- 53 Příklad 70 (RS) - ( 6-Methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl) methanol
Roztok (RS)-6-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny (158 mg, 0,813 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přikape do suspense 1 ithiumaluminiumhydridu (31 mg, 0,813 mmol) o o teplotě 0 C v tetrahydrofuranu (2 ml). Míchá se 30 minut o
při teplotě 0 C, načeš se reakční směs udržuje 30 minut na o
teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 C a zpracuje se postupně vodou (0,05 ml), 5N roztokem hydroxidu sodného (0,05 ml), vodou (0,15 ml). Po 20 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá ethylacetát a pak síran sodný. Získaná pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se podrobí se chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému n-hexan-ethylacetát (4:1), čímž se získá (RS)-(6-methoxy-2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl)methanol (102 mg, 70 % teorie) v podobě bezbarvého oleje. MS: m/e = 180 (M+).
Způsobem podle příkladu 70 se připraví sloučenina podle příkladu 71.
Příklad 71
6-Methoxy-2-benzofuranmethanol
Ze 6-methoxy-2-benzofurankarboxylové kyseliny se připraví
6-methoxy-2-benzofuranmethanol MS: m/e = 178 (M+).
Způsobem podle příkladu 53 se připraví sloučenina podle příkladu 72.
·· ··♦·
• · · • · · • · · · · • · • · ·
- 54 Příklad 72 (RS)-6-Methoxy-2,3-dihydroben2ofuran-2-karboxylová kyselina
Ze 6-methoxy-2-benzofurankarboxylové kyseliny se připraví (RS)-6-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylová kyselina o teplotě tání 108 až 110 ’c. MS: m/e - 194 (M+).
6-Methoxy-2-benzofurankarboxylová kyselina se připraví podle literatury (S. Tanaka, J. Am. Chem, Soc. 73, str. 872, 1951).
Příklad 73 (RS)-4-Benzyl- 1 -(6-benzyloxychroman-2-ylmethyl)piperidin-4-ol
V prostředí argonu se udržuje 18 hodin na teplotě zpětného toku (RS)-6-benzyloxy-2-bromomethylchroman (0,52 g, 1,56 mmol) a 4-(benzyl)piperidin-4-ol (0,66 g, 3,43 mmol) v toluenu (20 ml). Po odstranění rozpouštědla se podrobí surová směs chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního Činidla systému dichlormethan-methanolhydroxid amonný (100:5=0,25), čímž se získá (RS)-4-benzyl-1(6-benzyloxychroman-2-ylmethyl)piperidin-4-ol (0,6 g, 1,35 mmol, 86 % teorie) v podobě žlutého oleje.
MS: m/e = 444 (M+H+).
Příklad 74 (RS)-5-Benzyloxy-2-bromomethylchroman
Na teplotě 80 C se udržuje čtyři hodiny (RS)-6-benzyloxy(chroman-2-yl)methanol (0,97 g, 3,58 mmol) a 1, 1'-karbonyldii midazol (0,58 g, 3,58 mmol) a allylbromid (19,9 mmol). Surová
- 55 směs se odpaří k suchu a podrobí se chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla dichlormethanu. Získá se (RS)-5-benzyloxy-2-bromomethylchroman (0,28 g, 0,84 mmol, 23 % teorie) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 61 až 63 °C. MS: m/e = 332,0 (M+).
Příklad 75 (RS)-5-Benzy1oxy-(chroman-2-yl)methanol
Do míchané suspense 1 ithiumaluminiumhydridu (0,352 g, o
9,26 mmol) v tetrahydrofuranu při teplotě 10 C se v průběhu 15 minut přidá roztok (RS)-6-hydroxychroman-2-karboxylové kyseliny (1,2 g, 6,18 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Po ohřátí na teplotu místnosti se přidá 4N kyselina chlorovodíková (25 ml) a ethylacetát (100 ml) a směs se protřepe. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se. Výsledná pevná látka se vyjme do acetonu (50 ml), přidá se uhličitan draselný (0,94 g, 6,8 mmol) a benzylbromid (0,81 ml, 6,8 mmol) a směs se udržuje 18 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zfiltruje, odpaří se k suchu a podrobí se chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 qm) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-cyklohexan (3:7), čímž se získá (RS)-5benzyloxy-(chroman-2-yl)methanol (1,0 g, 3,7 mmol, 60 % teorie) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 80 až 82 C.
MS: m/e = 270,1 (M+).
Příklad 76 (RS)-6-Hydroxychroman-2-karboxylová kysel ina
Na teplotě 180 C v prostředí argonu a za míchání se udržují společně (RS)-6-methoxychroman-2-karboxylová kyselina (1,12 g, • ·· ·
♦ · · · • · • · • · · · ·
5,37 mmol) a pyridiniumhydrochlorid (11,2 g, 96,6 mmol). Po vychladnutí na teplotu místnosti se přidá voda (100 ml) a ethyl acetát (50 ml) a směs se protřepe. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá (RS)-6-hydroxychroman-2-karboxylová kyselina v podobě bílých krystalů (0,94 g, 4,84 mmol, 90 % teorie) o teplotě tání 175 až 177 ’c. MS: m/e = 194,1 (M+).
Příklad 77 (RS)-6-Methoxychroman-2-karboxylová kyselina
Intensivně míchaná směs 6-methoxychromenon-2-karboxylové kyseliny (2,20 g, 10 mmol) a (10%) palladia na uhlí (300 mg) v octové kyselině (200 ml) se v prostředí vodíku se udržuje 5 hodin na teplotě 60 C. Katalyzátor se odstraní a roztok se odpaří, čímž se získá (RS))-6-methoxychroman-2-karboxylová kyselina (2,04 g, 9,8 mmol, 98 % teorie) v podobě žlutavých krystalů o teplotě tání 131 až 135 *C. MS= m/e = 208,1 (M+). (Literatura: N. Cohen a kol., J. Med. Chem. 32, str.1842 až
1860, 1989 a D.T. Witaik a kol., J. Med. Chem. 14, str. 758 až 766, 1971.)
Příklad 78 (1RS,2RS)-1 -(6-Benzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
Do suspense 1 ithiumaluminiumhydridu (0,6 g, 15,5 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se během 15 minut při teplotě 5 až o
C přikape (RS)-(6-benzyloxy-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl]-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on (1,30 g, 2,77 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) a míchá se 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se destilovaná voda (1 ml) a 4N
·· ···· ·· ·· · ·· • ♦ · ·· • · · · · ·· • · ·· • · · ··· ·4«
- 57 roztok hydroxidu sodného (2 ml) a další voda (2ml) k ukončení reakce a směs se intensivně míchá 15 minut, vysuší se síranem sodným, 2filtruje se a odpaří se. Výsledná surová kapalina se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan-methanol-hydroxid amonný (100:5 = 0,25) čímž se získá(1RS,2RS)-1 -(6benzyloxy-1-hydroxy-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)-4(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol v podobě bílé pěny (0,75 g, 1,6 mmol, 57 % teorie), MS:m/e = 472,4 (M+H+).
Způsobem podle příkladu 78 se připraví sloučenina podle příkladu 79.
Příklad 79 (1RS,2RS)-1 -(6-Benzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen2-ylmethyl)-4-benzylpiperidin-4-ol
Z (RS)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-6benzyloxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-onu se připraví (1RS,2RS)1 -(6-benzyloxy-1-hydroxy-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)-4-benzyl-piperidin-4-ol v podobě bezbarvého oleje. MS:m/e - 458,6 (M+H+).
Příklad 80 (RS)-6-Benzyloxy-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1 ylmethyl1-3,4-dihydro-2H-naftalen-1-on
Na teplotě 70 C se udržuje 17 hodin směs 6-benzyloxy-1 tetralonu (1,26 g, 5 mmol), 4-( 4-methylbenzyl)piperidin-4-ol hydrochloridu (1,2 g, 5 mmol) a paraformaldehydu (150 mg, 5 mmol) v dimethyl formámidu (10 ml). Surová směs se rozdělí mezi vodu (150 ml), 25% roztok hydroxidu amonného (2 ml a ethylacetát (100 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a spojené organické extrakty se promyjí dvakrát roztokem chlori·· ···· ·· ····
- 58 du sodného (100 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpaří, čímž se získá oranžový olej. Chromatografií na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-triethylamin (19:1) se získá (RS)-6benzyloxy-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl ] -
3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on v podobě jantarově zbarveného oleje (1,34 g, 2,85 ml, 57 % teorie), MS:m/e = 470,3 (M+H+).
Způsobem podle příkladu 80 se připraví sloučenina podle příkladu 81.
Příklad 81 (RS)-2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperi di η-1-ylmethyl)-6-benzyloxy-
3, 4-dihydro-2H-naftalen-1-on
Ze 6-benzyloxy-1-tetralonu, 4-benzyl-4-hydroxypiperidinhydrochloridu a z paraformaldehydu se získá (RS)-2-(4-benzyl-
4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on v podobě žlutého oleje, MS;m/e = 456,6 (M+H+).
Příklad 82
6-Benzyloxy-1-tetralon
Na teplotě zpětného toku se udržuje 2,5 hodiny směs 6-hydroxy-1 -tetralonu (10 g, 61,65 mmol), benzylbromidu (8,1 ml, 67,82 mmol) a uhličitanu draselného (21,3 g, 154 mmol) v acetonu (40 ml). Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovouna hodnotu pH 1 a rozdělí se mezi vodu (150 ml) a ethylacetát (150 ml). Vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (100 ml) a extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se, čímž se získá 6-benzyloxy-1-tetralon v podobě oranžové pevné látky (12,37 g,
49,3 mmol, 80 % teorie). Teplota tání 97 až 100 C.
·· ·♦· · • “ · ♦ · · ···· · ··· ·»· ·· ·
- 59 MS:m/e = 252,1 (M+H+).
Příklad 83
6-Hydroxy-1 -tetralon
6-Methoxy-l-tetralon (80 g, 453 mmol) se vyjme do 48% kyseliny bromovodíkové (270 ml) při teplotě 4 c a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se destilovaná voda (1 1) za ochlazení na 4 C a vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a dvakrát se překrystaluje ze systému ethanol-voda (4:1), čímž se získá 6-hydroxy-1 -tetralon v podobě béžové pevné látky (59,7 g, 368 mmol, 81 % teorie).
Teplota tání 153 až 155 *'C. MS:m/e = 162,1 (M+).
Příklad 84 (RS)-1 -(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)4-(4-Methylbenzyl)piperidin-4-ol
O
Na teplotě 140 C se udržuje 20 hodin směs 6-methoxy-
1,2, 3, 4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)esteru kyseliny (RS)-toluen-4-sulfonové (1,32 g, 3,81 mmol) a 4-(methylbenzyl)piperi din-4-olu (3,13 g, 15,24 mmol) v mesitylenu (100 ml). Po odpaření rozpouštědla se surový produkt rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x100 ml) a promyje sé nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Surový produkt se podrobí chromatograf i i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-n-hexan (1:3), pak (1:1), čímž se získá (RS)-l-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol v podobě bílé pevné látky (972 mg, 2,56 mmol, 67,3 % teorie) o teplotě • · ···· • · ··· · * · · · ♦·♦♦·· ® · · · φ * ···♦ · ··♦ ··· «· φ
- 60 tání 91 až 94 °C, MS: m/e 380,3 (M+H+).
Příklad 85
6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethylester kyseliny (RS)-toluen-4-sulfonové
Při teplotě okolí se míchá 24 hodin směs (RS)-(6-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)methanolu (939 mg, 4,88 mmol), p-toluensulfonylchloridu (934 mg, 4,9 mmol), triethylaminu (1,12 ml, 7,88 mmol) a N, N-dimethylaminopyridinu (10 mg) v dichlormethanu (10 ml). Směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou (na hodnotu pH 1 až 2), vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x20 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá surový produkt, který se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-n-hexan (1=3), čímž se získá 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-methylester kyseliny (RS)-toluen-4-sulfonové v podobě bezbarvého oleje (1,37 g, 3,95 mmol, 81 % teorie), MS: m/e = 346,1 (M+).
Příklad 86 (RS)-(6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)methanol
Ethylester kyseliny (RS)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové (1,39 g, 5,93 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se během 15 minut při teplotě 0 až 10 C přikape do suspense 1 ithiumaluminiumhydridu (473 mg, 12,46 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a reakce se ukončí přísadou 4N roztoku hydroxidu sodného (15 ml) a vody (20 ml). Míchá se intenzivně 15 minut, směs se extrahuje ethylacetátem (25 ml), vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (2x 25 ml), spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a • · ··· ·
odpaří se, čímž se získá surový produkt, který se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-n-hexan (1:3), čímž se získá (RS)-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2yl)methanol v podobě bezbarvého oleje (989 mg, 5,14 mmol, 86 % teorie).
MS: m/e = 192,1 (M+).
Příklad 87
Ethylester kyseliny (RS)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen2-karboxy1ové
V prostředí vodíku se tři hodiny intensivně míchá při teplotě místnosti ethylester kyseliny (RS)-(6-methoxy-1-oxo-
1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové (2,0 g 8,05 mmol) v methanol (20 ml) v přítomnosti 10% palladia na uhlí (200 mg). Katalysátor se odstraní a roztok se odpaří, čímž se získá olej, který se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém (Měrek 38 až 63 um) za použití jako elučního činidla systému ethylacetát-n-hexan (1:9), čímž se získá ethylester kyseliny (RS)-(6methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxy1ové v podobě bezbarvého oleje (1,88 g, 6,14 mmol, 76 % teorie).
MS: m/e = 234,1 (M+).
Příklad 88
Ethylester kyseliny (RS)-6-methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaf talen -2- karboxy 1 ové
Na teplotě 65 C v tetrahydrofuranu se udržuje 18 hodin směs 6-methoxytetralonu (10 g, 56,75 mmol), diethylkarbonátu (20,6 ml, 170,2 mmol) a hydridu sodného (5,06 g, 210,8 mmol). Po vychladnutí se opatrně přidá ledová kyselina octová (15 ml, 250 mmol) a následně toluen (2x200 ml) a společně se odpaří ♦ · ··· · ·· « · ♦
k odstranění nadbytku kyseliny octové. Zbytek se vyjme do ethylacetátu (400 ml), vody (400 ml) a protřepe se, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x100 ml) a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a promyjí. Surový produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát-n-hexan, čímž se získá ethylester kyseliny (RS)-6-methoxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové v podobě žluté pevné látky (8,3 g,
33,4 mmol, 58 % teorie) MS: m/e = 248,1 (M+).
Průmyslová využitelnost
Derivát 4-hydroxypiperi dinu jakožto selektivní blokátor receptorového subtypu N-methyl-D-aspartátu je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro zprostředkování procesů podléhajících vývoji centrální nervové soustavy včetně vytváření a funkci paměti a učení.
Claims (12)
- Derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I kde znamená atom kyslíku, skupinu -NH-,-CH2-, -CH=, -CHOH-,-C0-, -S-, -S0-, nebo -SO2- ,R1 až R4R5 až Rs nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkyl sulfonylaminoskupinu, 1- nebo 2-imidazolylovou skupinu nebo acetamidoskupinu, nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší a1kýlovou skupinu, atom halogenu, nižší alkoxyskupinu, skupinu trifluormethylovou nebo trifluoromethyloxyskupinu,
a a b dvoj nou vazbu za předpokladu, že znamená-li a dvojnou vazbu, nemůže b znamenat dvojnou vazbu, n číslo 0 až 2, m číslo 1 až 3, P číslo 0 nebo 1 a jeho farmaceuticky přijatelné soli. - 2. Derivát 4-hydroxypiperi dinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 3. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 2 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího (RS)-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) -4-(4methylbenzy1)piperidin-4-ol , (RS)-4-benzyl-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) piperidin-4-ol, ( RS) -4-(4- f luorobenzyl )-1-( 5-hydroxy-2, 3-dihydrobenzofuran2-ylmethyl)piperidin-4-ol, (RS)-4 - ( 4-ethylbenzy1)-1-(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran2-ylmethyl)piperidin-4-ol, ( S)- 1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl) -4-(4methylbenzyl)piperidin-4-ol , (S)-1 -(5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethyl)-4-(4chlorbenzyl)piperidin-4-ol, (RS)-N-[2-(4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperi din-1-ylmethyl}-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylImethansulfomamid a (RS)-N-[2-<4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-1-ylmethyl ) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl]methansulfomamid .
- 4. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I , kde znamená X skupinu -CHOH- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 5. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 4 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího (1RS,2RS) a (1RS,2SR)-2-[4-hydroxy-4-(4-methyíbenzyl) piperidin-1-ylmethyl1indan-1,5-diol, (1RS, 2RS)-1 -(1,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl)4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-o1, (1RS,2RS)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl) -6hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ol .♦ · ··· · ·· ···♦
- 6. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -CH2- nebo -CH= a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 7. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 6 obecného vzorce I volený ze souboru zahrnujícího (RS)- 1 - ( 5-hydroxyindan-2-ylmethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperi din-4-ol a (RS) -1 - ( 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-ylmethyl) -4(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol .
8. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzor- ce I , kde znamená X skupinu -NH- a ostatní symboly mají v ná- roku 1 uvedený význam. 9. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 8 obecného vzor- ce I, kterým je (RS)-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-ylmethyl]-2,3dihydro-1H-indol-5-ol. - 10. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I , kde znamená X skupinu -CO- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 11. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I , kde znamená X atom síry, skupinu -S0- nebo -SO2- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 12. Způsob přípravy derivátu 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I , kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, žea) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
R1 '(CH^ R3 Y (CH2)^ OD R4 kde R1, R2, R3, R4, X, a, b. n, m mají shora uvedený význam. a L znamená hydroxylovou skupinu nebo uvolňovanou skupinu, například atom halogenu nebo O-tosylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III kde R5, R6, R7, R8 a p mají shora uvedený význam, nebob) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IVRx R1 Ά 0 R3' (CH2)n R4 ( IV) kde R1, R2, R3, R4, n ma j í shora uvedený význam. se sloučeninou obecného vzorce IIIA v přítomnosti paraformaldehydu za získání sloučeniny obecného vzorce IA • · ····- 67 • · ··· ♦ kde znamená m 1 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, neboc) se dehydratuje sloučenina obecného vzorce IBR1 OH R5 1 R3 γΠθΗ2)ρ .(CHdnxr-vpH ¢: | f | f·* \ R4 r8 ( IB ) za získání sloučeniny obecného vzorce IC * kde znamená m 1 a ostatní symboly mají shora uvedený význam, neboc) se redukuje sloučenina obecného vzorce IA za získání sloučeniny obecného vzorce IB, nebod) se debenzyluje sloučenina obecného vzorce V ···· kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo ····f) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 , R2, R3, R4 aminoskupinu s nižším alkylsulfonylhalogenidem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1, R2, R3 a R4 nižší alkylsulfonylaminoskupinu, nebog) se hydrogenuje izolovaná dvojná vazba sloučeniny obecného vzorce I, neboh) se odštěpují případné skupiny chránící hydroxyskupinu nebo aminoskupinu jakožto skupiny symbolu R1, R2, R3 a R4 nebo X v případě N chránící skupiny, neboi) se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená X -Snebo -S0- za získání odpovídající sulfonylové sloučeniny (-S02) aj) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na farma- ceuticky vhodnou sůl. - 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 pro ošetřování nemocí založených na terapeutických indikacích pro NMDA receptorové subtypové specifické blokátory, které zahrnují akutní formy neurodegenerace, způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem a chronické neurodegenerace, jako jsou Alzheiměrová nemoc, Prkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza a neurodegenerace spojená s bakteriálními a virovými infekcemi , vyznačující se • ·· · ·· ·· · · · • · · · · • · · · · · · .:. .:. ..· :- 69 l í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát 4hydroxypiperidinu podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
- 14. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I pro ošetřování nemocí založených na terapeutických » indikacích pro NMDA receptorové subtypové specifické blokáto- ry, které zahrnují akutní formy neurodegenerace, způsobené na’’ příklad mrtvicí nebo mozkovým traumatem a chronické neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova nemoc, Prkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza a neurodegenerace spojená s bakteriálními a virovými infekcemi nebo pro výrobu farmaceutického prostředku pro takové ošetřování.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96119345 | 1996-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ376997A3 true CZ376997A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=8223458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973769A CZ376997A3 (cs) | 1996-12-03 | 1997-11-27 | Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6359138B1 (cs) |
| JP (1) | JP3045988B2 (cs) |
| KR (1) | KR100257947B1 (cs) |
| CN (2) | CN1086702C (cs) |
| AR (1) | AR009641A1 (cs) |
| AT (1) | ATE205830T1 (cs) |
| AU (1) | AU736597B2 (cs) |
| BR (1) | BR9705509B1 (cs) |
| CA (1) | CA2220649C (cs) |
| CO (1) | CO4910155A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ376997A3 (cs) |
| DE (1) | DE69706813T2 (cs) |
| DK (1) | DK0846683T3 (cs) |
| ES (1) | ES2163086T3 (cs) |
| HK (1) | HK1011859A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970653B1 (cs) |
| ID (1) | ID17678A (cs) |
| IL (1) | IL122352A0 (cs) |
| MA (1) | MA24410A1 (cs) |
| NO (1) | NO975541L (cs) |
| NZ (1) | NZ329271A (cs) |
| PE (1) | PE20499A1 (cs) |
| PL (1) | PL323447A1 (cs) |
| PT (1) | PT846683E (cs) |
| RU (1) | RU2184112C2 (cs) |
| SG (1) | SG71062A1 (cs) |
| TR (1) | TR199701488A2 (cs) |
| UY (1) | UY24797A1 (cs) |
| YU (1) | YU46997A (cs) |
| ZA (1) | ZA9710653B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20012060A1 (it) * | 2001-10-05 | 2003-04-05 | Recordati Chem Pharm | Nuovi eterocilcli n-acilati |
| US7005432B2 (en) * | 2002-05-16 | 2006-02-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted imidazol-pyridazine derivatives |
| HUP0401522A2 (en) * | 2004-07-29 | 2006-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation |
| TW200621677A (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-01 | Astellas Pharma Inc | Cyclic amine derivative or salt thereof |
| KR101233223B1 (ko) * | 2004-12-21 | 2013-02-14 | 제이엔씨 석유 화학 주식회사 | 크로만환을 가지는 액정 화합물, 액정 조성물 및 이 액정조성물을 함유하는 액정 표시소자 |
| RU2538982C1 (ru) * | 2013-11-19 | 2015-01-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Нижегородский Государственный Университет Им. Н.И. Лобачевского" | Производное n-(1s)-1',2',3'-триметокси-6,7-дигидро-1н-бензо[5',6':5,4]циклогепта-[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение |
| WO2016100940A1 (en) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE546389C (de) | 1927-12-30 | 1932-03-14 | Ralph Mayhew | Vorrichtung zur Bedienung von Tasteninstrumenten |
| US3476760A (en) * | 1967-03-06 | 1969-11-04 | Smithkline Corp | Substituted piperidinoalkylthianaphthenes and benzofurans |
| US3557123A (en) * | 1967-11-01 | 1971-01-19 | Smith Kline French Lab | 1-naphthylalkyl-4-phenylpiperidine derivatives |
| US3506671A (en) * | 1967-11-01 | 1970-04-14 | Smithkline Corp | 1-naphthylalkyl-4-phenylpiperidine derivatives |
| DE2507782A1 (de) | 1975-02-22 | 1976-09-02 | Merck Patent Gmbh | Tetralon- und indanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4016281A (en) | 1975-02-22 | 1977-04-05 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Tetralone and indanone compounds |
| US4039676A (en) | 1975-06-23 | 1977-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans |
| GB8515389D0 (en) | 1985-06-18 | 1985-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB8515388D0 (en) | 1985-06-18 | 1985-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| ATE192149T1 (de) | 1990-05-10 | 2000-05-15 | Pfizer | Neuroprotective indolone und verwandte derivate |
| DE4140542A1 (de) | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
| US5436255A (en) | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
-
1997
- 1997-11-10 CA CA002220649A patent/CA2220649C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-14 SG SG1997004062A patent/SG71062A1/en unknown
- 1997-11-24 US US08/976,540 patent/US6359138B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-26 PE PE1997001073A patent/PE20499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-26 ZA ZA9710653A patent/ZA9710653B/xx unknown
- 1997-11-27 YU YU46997A patent/YU46997A/sh unknown
- 1997-11-27 NZ NZ329271A patent/NZ329271A/xx unknown
- 1997-11-27 CZ CZ973769A patent/CZ376997A3/cs unknown
- 1997-11-27 IL IL12235297A patent/IL122352A0/xx unknown
- 1997-11-28 AR ARP970105596A patent/AR009641A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-01 PT PT97121040T patent/PT846683E/pt unknown
- 1997-12-01 DE DE69706813T patent/DE69706813T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-01 CO CO97070180A patent/CO4910155A1/es unknown
- 1997-12-01 JP JP9329891A patent/JP3045988B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-01 DK DK97121040T patent/DK0846683T3/da active
- 1997-12-01 UY UY24797A patent/UY24797A1/es unknown
- 1997-12-01 MA MA24880A patent/MA24410A1/fr unknown
- 1997-12-01 ES ES97121040T patent/ES2163086T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-01 AT AT97121040T patent/ATE205830T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-02 TR TR97/01488A patent/TR199701488A2/xx unknown
- 1997-12-02 BR BRPI9705509-3A patent/BR9705509B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-02 NO NO975541A patent/NO975541L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-12-02 CN CN97123066A patent/CN1086702C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-02 CN CNB011370645A patent/CN1162425C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-02 PL PL97323447A patent/PL323447A1/xx unknown
- 1997-12-02 AU AU46841/97A patent/AU736597B2/en not_active Ceased
- 1997-12-02 ID IDP973819A patent/ID17678A/id unknown
- 1997-12-03 RU RU97120624/04A patent/RU2184112C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 KR KR1019970065495A patent/KR100257947B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 HR HR970653A patent/HRP970653B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-08 HK HK98112971A patent/HK1011859A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6534522B2 (en) | Subtype-selective NMDA receptor ligands and the use thereof | |
| EP0824098B1 (en) | 4-hydroxy-piperidine derivatives | |
| US5753662A (en) | Piperazine compounds | |
| JPH08225568A (ja) | ３−〈１，２，３，６−テトラヒドロ−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピリジニル〉−および３−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピペリジニル−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ１ｆ作動薬 | |
| US6124317A (en) | 2-substituted piperidine analogs and their use as subtype-selective NMDA receptor antagonists | |
| EA001323B1 (ru) | 4-замещенные аналоги пиперидина и их использование в качестве подтип-селективных антагонистов рецепторов nmda | |
| US6071932A (en) | Carbazolypiperines as GABA uptake inhibitors | |
| HU224197B1 (hu) | Alfa2-receptorokra ható imidazolszármazékok | |
| IL176111A (en) | Derivatives 2– (H1– indulisulphenyl) –benzyl amine as SSRI | |
| US4983607A (en) | Quinolinone derivatives and their preparation in therapy | |
| EP0846683B1 (en) | 4-Hydroxy-piperidine derivatives | |
| CZ376997A3 (cs) | Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| HU177410B (en) | Process for preparing new piperidino-propanol derivatives | |
| EP1613594B1 (en) | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| JP3645856B2 (ja) | エタンスルホニル−ピペリジン誘導体 | |
| US5563133A (en) | Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists | |
| HU221633B1 (hu) | Neuroprotektív krománvegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR20000070862A (ko) | 정신병 치료제로서 유용한 (4-피페리디닐)-1ｈ-2-벤조피란 유도체 | |
| US5607947A (en) | Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists | |
| CA2193039C (en) | Indol-2-one derivatives | |
| MXPA97009202A (es) | Derivados de la 4-hidroxi-piperidina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |