JPH0665199A - アニリド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ステロイド５α−リダクターゼ阻害作用を有
する新規なアニリド誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³は、 を表し、Ｒ⁵は、水素または低級アルキルを表し、Ｒ
⁶は、水素またはハロゲンを表し、Ｙは、ＯまたはＳ
（Ｏ）_qを表し、ｎは１〜６の整数を表す）で表される
アニリド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ステロイド５α−リダ
クターゼ阻害作用に基づく前立腺肥大症治療薬、前立腺
癌治療薬、禿頭症治療薬およびざ瘡治療薬として有用な
アニリド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】前立腺肥大症の患者においては、前立腺
組織中のステロイド５α−リダクターゼ活性が亢進しジ
ヒドロテストステロンが多量に存在しており、その治療
にステロイド５α−リダクターゼ阻害剤が有用であるこ
とが報告されている［The Prostate Supplement,2, 95
(1989)]。また、前立腺癌の成長はテストステロンでは
なくジヒドロテストステロンに依存しており、ステロイ
ド５α−リダクターゼ阻害剤が有用であることが報告さ
れている［The Prostate, 9, 343 (1986)]。一方、ざ瘡
および禿頭症の発症に関しても、ジヒドロテストステロ
ンが重要な役割を果たしていることが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ステ
ロイド５α−リダクターゼ阻害作用を有する新規なアニ
リド誘導体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】｛式中、Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³は、

【０００７】

【化４】

【０００８】〔式中、Ｒ¹は、水素または−ＣＨＲ³Ｒ⁴
（式中、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なって、水素、低
級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表
す）を表し、Ｒ²は、水素、−ＣＨＲ^3aＲ^4a（式中、Ｒ
^3aおよびＲ^4aは、前記Ｒ³およびＲ⁴の定義と同じであ
る）、低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換のア
ロイルを表す〕を表し、Ｒ⁵は、水素または低級アルキ
ルを表し、Ｒ⁶は、水素またはハロゲンを表し、Ｙは、
ＯまたはＳ（Ｏ）_q（式中、qは０〜２の整数を表す）を
表し、ｎは１〜６の整数を表す｝で表されるアニリド誘
導体〔以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物
についても同様である〕またはその薬理学的に許容され
る塩に関する。

【０００９】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルおよび低級アルカノイルのアルキル部分は、直鎖ま
たは分枝状の炭素数１〜８の、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチルなどが、アリールおよびアロイルのアリール部
分は、フェニル、ナフチルなどがあげられ、ハロゲン
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換アリールおよび置換アロイルの置換基としては、同
一または異なって置換数１〜３の低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ低級アルキ
ル置換アミノなどがあげられ、低級アルキルおよび低級
アルコキシのアルキル部分、ハロゲンは前記定義と同じ
である。

【００１０】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、薬理学的に許容される酸付加塩として、例えば
塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩およびマレイン
酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩が、ま
た、薬理学的に許容される塩基付加塩として、例えばリ
チウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩などの金属塩およびアンモニウム塩など
があげられる。

【００１１】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。化合物（Ｉ）は、次の製造工程に従い得ることがで
きる。

【００１２】

【化５】

【００１３】（式中、Ｒ^5aは、Ｒ⁵の定義中の低級アル
キルを意味し、Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³、Ｙ、Ｒ⁶およびｎは前記
と同義である）化合物（Ｉ）においてＲ⁵が低級アルキ
ルである化合物（Ｉａ）は、カルボン酸（ＩＩ）とアニ
リン（ＩＩＩ）とを縮合することにより得ることができ
る。次いで、化合物（Ｉａ）を加水分解することによ
り、化合物（Ｉ）においてＲ⁵が水素である化合物（Ｉ
ｂ）を得ることができる。

【００１４】縮合反応は、例えば、化合物（ＩＩ）を酸
クロリドあるいは混合酸無水物などカルボン酸の反応性
誘導体に変換した後、化合物（ＩＩＩ）と縮合する方
法、あるいは、縮合剤として1,3-ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
カルボジイミド・塩酸塩、ヨー化２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウム、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル）ホスフィン酸クロリド等を用い化合物
（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合する方法などがあ
げられる。

【００１５】例えば、化合物（ＩＩ）に対し、１〜５当
量の化合物（ＩＩＩ）、１〜２当量のヨー化２−クロロ
−１−メチルピリジニウムおよび１〜３当量の、例えば
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピル
アミン等の塩基の存在下に、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中、室温か
ら用いた溶媒の沸点の間で３０分〜６時間反応させるこ
とにより化合物（Ｉａ）を得る。

【００１６】次に、化合物（Ｉａ）を１〜５当量の水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等塩基
の存在下、水を含んだメタノール、エタノール、ジオキ
サン等の有機溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間で
３０分〜４８時間加水分解反応に付すことにより化合物
（Ｉｂ）を得る。化合物（Ｉａ）においてＲ²が水素以
外の基である化合物（Ｉａａ）は、化合物（Ｉａ）にお
いてＲ²が水素である化合物（Ｉａｂ）を１〜１．５当
量の水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等の塩
基の存在下、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、−７
８℃〜室温で５分〜１時間処理した後、１〜１０当量の
化合物（ＩＶ）

【００１７】

【化６】

【００１８】（式中、Ｒ^2aはＲ²の定義中の水素以外の
基を意味し、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニ
ルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたは
ｐ−トルエンスルホニルオキシを表す）と−７８℃〜室
温で５分〜６時間反応させることにより得ることができ
る。

【００１９】また、化合物（Ｉｂ）においてＲ²が水素
以外の基である化合物（Ｉｂａ）は、化合物（Ｉａｂ）
あるいは化合物（Ｉｂ）においてＲ²が水素である化合
物（Ｉｂｂ）と１〜１０当量の化合物（ＩＶ）とを、１
〜５当量の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、tert-ブトキシカリウム等の塩基の存在下、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒
中、−７８℃〜室温で５分〜３時間反応させることによ
り得ることができる。

【００２０】なお、原料化合物（ＩＩ）においてＲ²が
水素以外の基である化合物を所望の場合は、上述した化
合物（Ｉｂａ）の製法に準じて行えばよい。また、化合
物（ＩＩ）においてＲ¹が水素以外の基であるインドー
ル誘導体（ＩＩａ）を所望の場合は、次の製造工程に従
い得ることもできる。

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中、Ｒ^1aはＲ¹の定義中の水素以外の
基を意味し、Ｒ²およびＬは前記と同義である）化合物
（ＩＩ）においてＲ¹が水素である化合物（ＩＩｂ）と
１〜３当量の化合物（Ｖ）とを、１〜３当量の水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、酸
化銀等塩基の存在下に、、ジクロロメタン、１，２−ジ
クロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の溶媒中、室温〜溶媒の沸点で５分〜３時間反
応させることにより得ることができる。

【００２３】さらに、化合物（ＩＩ）においてＲ²が−
ＣＨＲ^3aＲ^4aであるベンゾイミダゾール誘導体（ＩＩ
ｃ）を所望の場合は、次の製造工程に従い得ることもで
きる。

【００２４】

【化８】

【００２５】（式中、Ｒ^2bはＲ²の定義中の−ＣＨＲ^3a
Ｒ^4aを意味する）４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチ
ル（ＶＩ）と１〜２当量の化合物（ＶＩＩ）を、テトラ
ヒドロフラン、エタノール、ブタノール、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、室温〜
１５０℃で１〜２４時間反応させ化合物（ＶＩＩＩ）を
得る。次いで、二酸化白金あるいはパラジウム炭素存在
下、エタノール、ジオキサン、酢酸などの溶媒中、室温
〜１００℃で３０分〜１２時間水素添加することにより
化合物（ＩＸ）を得る。これを、オルトギ酸エチル−酢
酸中、室温〜１００℃で５分〜３時間反応させ、続い
て、化合物（Ｉｂ）の場合と同様に、加水分解すること
により化合物（ＩＩｃ）を得ることができる。

【００２６】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再
結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製する
ことが出きる。また中間体においては、特に精製するこ
となく次の反応に供することも可能である。化合物
（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で
得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊
離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解もしくは
懸濁させ、酸または塩基を加えて生成した塩を単離精製
すればよい。

【００２７】また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含さ
れる。上記製造法により得られる化合物（Ｉ）には、光
学異性体等の異性体が存在し得るが、本発明はこれら異
性体を含め全ての可能な異性体およびこれらの混合物も
包含される。

【００２８】各製造法によって得られる化合物（Ｉ）の
具体例を第１−１表〜第１−３表に示す。なお、表中の
化合物番号は後述する実施例番号に対応している。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】

【表４】

【００３３】次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試
験例で説明する。 試験例：ステロイド５α−リダクターゼ阻害試験 T.Liangらの方法［J. Biol. Chem., 259, 734(1984)］
に従い、雄性ラットの前立腺を３倍容の0.32Ｍショ糖お
よび1mMジチオスレイトールを含む20mMリン酸ナトリウ
ム緩衝液(pH6.5)でホモジネートした後、遠心分離(140,
000×g, 1時間)した。沈澱を上記緩衝液に懸濁し、再び
遠心分離(140,000×g, 1時間) して得られた沈澱に上記
緩衝液を加えて懸濁し、酵素溶液(30〜50mg蛋白質／ml)
を調製した。

【００３４】酵素活性の測定は、［４−¹⁴Ｃ］−テスト
ステロン(1.5nmol)、NADPH(75nmol)、上記酵素溶液(1mg
蛋白質) および試験化合物を含む全容量0.5mlの反応溶
液(1mMジチオスレイトールを含む40mMリン酸ナトリウム
緩衝液、pH6.5) を37℃で20分間インキュベートした。
酵素反応を酢酸エチル2mlを加えて停止し、その後、遠
心分離(1,000×g, 5分間) した。酢酸エチル層を試験管
に採取して乾固した後、酢酸エチル50μl を加えシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分離（展開溶
媒；酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１）した。テス
トステロンと生成したジヒドロテストステロンの放射活
性をＴＬＣスキャナーを用いて測定し、酵素活性阻害率
を算出した。

【００３５】結果を第２表に示す。

【００３６】

【表５】

【００３７】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、そのまま単独で投与することも可能である
が、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。
また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるも
のである。投与経路は、治療に際しもっとも効果的なも
のを使用するのが好ましく、経口または、直腸内、口腔
内、皮下、筋肉内、静脈内などの非経口をあげることが
できる。

【００３８】投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆
粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがあ
る。経口投与に適当な乳剤およびシロップ剤のような液
体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖
類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールな
どのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの
油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、
ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバ
ー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠
剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マ
ンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの
崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢
剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界
面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを用いて製造でき
る。

【００３９】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液また
は塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用い
て注射用の溶液を調製する。局所製剤は、活性化合物を
一種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価
アルコールまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中
に溶解または懸濁して調製する。腸内投与のための製剤
は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化
脂肪カルボン酸などでの座剤とし調製する。

【００４０】また、これら非経口剤においても、経口剤
で例示した希釈剤、香料、防腐剤、酸化剤、賦形剤、崩
壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選
択される一種もしくはそれ以上の補助成分を添加するこ
ともできる。化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容
される塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者
の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度に
より異なるが、通常、投与量は経口投与の場合、成人一
人当り１mg〜１g を一日一回ないし数回投与する。非経
口投与、例えば静脈内投与の場合、成人一人当り0.1〜1
00mgを一日一回ないし数回投与する。また、経皮投与の
場合、10μg〜100mgを一日一回ないし数回投与する。し
かしながら、これら投与量に関しては、前述の種々の条
件により変動する。

【００４１】以下に参考例、実施例および製剤例を示
す。

【００４２】

【実施例】

参考例１：３−（４，４’−ジプロピルベンズヒドリ
ル）インドール−５−カルボン酸（化合物ａ） インドール−５−カルボン酸０．３ｇおよび４，４’−
ジプロピルベンズヒドリルブロミド０．６８ｇのジオキ
サン３．０ｍｌ溶液に酸化銀０．４３ｇを加え、５０℃
で３時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過、減圧下
に濃縮し得られた残渣に水を加えた。水層のｐＨを３に
調整し、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、化合
物ａを０．３２ｇ得た。

【００４３】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm) ：0.92(t,6H,J=7.
1Hz),1.42-1.83(m,4H),2.55(t,4H,J=7.0Hz),5.64(s,1
H),6.67(brs,1H),7.00-7.19(m,9H),7.33(d,1H,J=8.6H
z),7.918(dd,1H,J=1.5Hzおよび8.6Hz),8.10(d,1H,J=1.5
Hz).

【００４４】参考例２：３−ニトロ−４−（４，４’−
ジプロピルベンズヒドリルアミノ）安息香酸メチル（化
合物ｂ） ４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル０．１１ｇと
４，４’−ジプロピルベンズヒドリルアミン０．１４ｇ
のジメチルホルムアミド溶液５ｍｌを１００℃で３時間
攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出、有
機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）で精製し、化合物ｂを０．１５ｇ得た。

【００４５】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm) ：0.93(t,6H,J=7.
3Hz),1.43-1.75(m,4H),2.57(t,4H,J=7.5Hz),3.87(s,3
H),5.73(d,1H,J=5.7Hz),6.75(d,1H,J=8.9Hz),7.08-7.29
(m,8H),7.91(dd,1H,J=1.9Hzおよび8.9Hz),8.83-8.90(m,
1H),8.89(d,1H,J=1.9Hz).

【００４６】参考例３：３−アミノ−４−（４，４’−
ジフルオロベンズヒドリルアミノ）安息香酸メチル（化
合物ｃ） 化合物ｂの０．４５ｇ、エタノール９．１ｍｌおよび酢
酸０．５ｍｌの混合溶液に、二酸化白金２２ｍｇを加
え、水素気流下、３０℃で１２時間攪拌した。反応終了
後、セライト濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）で精製し、化合物ｃを０．１ｇ得
た。

【００４７】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm) ：0.92(t,6H,J=7.
1Hz),1.42-1.74(m,4H),2.47-2.63(m,2H),2.56(t,4H,J=
7.1Hz),3.80(s,3H),5.53(s,1H),6.41(d,1H,J=8.8Hz),7.
12および7.22(ABq,8H,J=8.4Hz),7.40-7.48(m,2H).

【００４８】参考例４：１−（４，４’−ジプロピルベ
ンズヒドリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
（化合物ｄ） 化合物ｃの０．１ｇおよびオルトギ酸エチル１ｍｌの混
合物に触媒量のギ酸を加え、１００℃で３時間攪拌し
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：トリエチルアミン＝１０：１）で精製し、化合
物ｄのメチルエステル体を０．１ｇ得た。

【００４９】これをエタノール１．０ｍｌに溶解し、１
０規定水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加え、３０
℃で１時間攪拌した。減圧下濃縮した後、残渣に水を加
え、ｐＨを３に調整した。これを酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル：酢酸＝１０：１０：１）で精製し、化合物ｄを５０
ｍｇ得た。

【００５０】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm) ：0.92(t,6H,J=7.
1Hz),1.42-1.83(m,4H),2.58(t,4H,J=7.5Hz),6.00(br,1
H),6.69(s,1H),6.97-7.32(m,9H),7.78(s,1H),7.95(d,1
H,J=8.6Hz),8.68(s,1H).

【００５１】参考例５：１−（４，４’−ジプロピルベ
ンズヒドリル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
（化合物ｅ） ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．４ｇ、４，
４’−ジプロピルベンズヒドリルブロミド０．２５ｇ、
トルエン８．０ｍｌおよびジメチルホルムアミド１．０
ｍｌの混合懸濁液を３時間加熱還流攪拌した。反応終了
後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、化合物ｅを０．４ｇ得た。

【００５２】¹H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm) ：0.93(t,6H,J=7.
1Hz),1.42-1.83(m,4H),2.55-2.73(m,4H),6.80(s,1H),7.
80-8.15(m,2H),7.89(s,1H),8.03(s,1H),8.93(brs,1H).

【００５３】実施例１：４−［２−（インドール−５−
カルボキサミド）フェノキシ］酪酸エチル（化合物１） ４−（２−アミノフェノキシ）酪酸エチル２．８ｇ、ヨ
ー化２−クロロ−１−メチルピリジニウム１．９ｇおよ
びトリブチルアミン３．５５ｍｌの塩化メチレン２０ｍ
ｌ溶液に、加熱還流下、インドール−５−カルボン酸１
ｇの塩化メチレン懸濁液を加え、１時間加熱還流した。
冷却後、水を加えジクロロメタンで抽出した有機層を１
Ｎ塩酸水溶液、水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：１０：１）で精
製し、黄色結晶の化合物１を１．８２ｇ得た。

【００５４】融点：１２５−１２６℃ IR(KBr錠剤)cm^-1 ：3414,1730,1651,1599,1451¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm) :1.17(t,3H,J=7.2Hz),2.03-2.3
2(m,2H),2.46-2.62(m,2H),4.06(q,2H,J=7.2Hz),4.12(t,
2H,J=5.9Hz),6.60-6.64(m,1H),6.83-7.08(m,3H),7.22-
7.27(m,1H),7.43(d,1H,J=8.6Hz),7.76(dd,1H,J=1.7Hzお
よび8.6Hz),8.23(s,1H),8.51-8.61(m,1H),8.67(brs,1
H),9.58(brs,1H).

【００５５】実施例２：４−［２−（インドール−５−
カルボキサミド）フェノキシ］酪酸（化合物２） 化合物１の０．６ｇを含むエタノール溶液１８ｍｌに、
１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４９ｍｌを加え、６
０℃で１時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、得
られた残渣に水を加え、ｐＨ３に調整した。析出した結
晶を濾過、乾燥し、白色結晶の化合物２を０．４１ｇ得
た。

【００５６】融点：１４８−１５０℃ 元素分析（％）：Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₄・2Ｈ₂Ｏ 計算値：C 65.54;H 7.74;N 4.93 実測値：C 65.52;H 7.38;N 4.80 IR（KBr錠剤）cm^-1 ：3276, 2930, 1702, 1649, 1600,
1521, 1449, 1252, 1054, 739.¹ H-NMR（CDCl₃）（δ，ppm）：2.19(dq,2H,J=6.7Hz),2.
54(t,2H,J=7.1Hz),4.13(t,2H,J=6.3Hz),6.64(dd,1H,J=
0.8Hzおよび3.2Hz),6.90(dd,1H,J=2.2Hzおよび7.4Hz),
7.00(dt,1H,J=2.2Hzおよび7.6Hz),7.05(dt,1H,J=2.2Hz
および7.6Hz),7.25(d,1H,J=3.2Hz),7.42(d,1H,J=8.6H
z),7.71(dd,1H,J=1.8Hzおよび8.6Hz),8.22(d,1H,J=1.8H
z),8.48-8.52(m,1H).

【００５７】実施例３：４−［２−（１−メチルベンジ
ルインドール−５−カルボキサミド）フェノキシ］酪酸
（化合物３） 化合物１の１．２７ｇを含むジメチルホルムアミド溶液
２５ｍｌに氷冷下、カリウムｔ−ブチラート０．４７ｇ
を加えた。氷冷下で３０分間攪拌した後、２−フェネチ
ルブロミド０．６２ｍｌを滴下し、同温で１時間攪拌し
た。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で精製し、淡黄色油状の化合物３のエチル
エステル体を得た。これを実施例２と同様の方法によっ
て加水分解し油状の化合物３を１．２ｇ得た。

【００５８】IR(CHCl₃溶液)cm^-1 :3428,2960,2252,170
6,1663,1604,1456,1355,1180,908.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm):1.86(d,3H,J=7.0Hz),2.04-2.27
(m,2H),2.53(t,2H,J=7.3Hz),4.08(t,2H,J=5.8Hz),5.62
(q,1H,J=7.0Hz),6.65(d,1H,J=3.3Hz),6.78-7.31(m,10
H),7.67(dd,1H,J=1.5Hzおよび8.6Hz),8.20(d,1H,J=1.3H
z),8.45-8.72(m,1H),8.61(brs,1H),8.87(brs,1H).

【００５９】上記化合物３をメタノール２０ｍｌに溶解
し、ナトリウムメチラート０．９５当量を加えた後、減
圧下に濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル
でトリチュレーションを行い、アモルファス状の化合物
３のナトリウム塩１．２ｇを得た。 元素分析（％）：Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄Ｎａ・0.5Ｃ₂Ｈ₆Ｏ 計算値：C 68.98;H 5.79;N 5.75 実測値：C 69.01;H 5.97;N 5.79

【００６０】実施例４：４−［２−（１−ベンズヒドリ
ルインドール−５−カルボキサミド）フェノキシ］酪酸
（化合物４） 化合物１の０．７ｇとベンズヒドリルブロミド０．６１
ｇより、実施例３の方法に準じて化合物４を得た。

【００６１】融点：８２−８７℃ IR(KBr錠剤)cm^-1 :3422,3050,1705,1662,1600,1538,111
9.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm):2.00-2.30(m,2H),2.35-2.60(m,
2H),4.11(t,2H,J=6.1Hz),6.60(d,1H,J=3.5Hz),6.70-7.3
3(m,16H),8.62(dd,1H,J=1.4HzおよびJ=8.6Hz),8.21(d,1
H,J=1.4Hz),8.35-8.60(m,1H),8.58(brs,1H).

【００６２】上記化合物４より、実施例３の方法に準じ
て化合物４のナトリウム塩０．４８ｇを得た。 元素分析（％）：Ｃ₃₂Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄Ｎａ 計算値：C 76.20;H 5.60;N 5.60 実測値：C 76.77;H 5.85;N 5.07

【００６３】実施例５：４−｛２−［１−（４−イソブ
チル−α−メチルベンジル）インドール−５−カルボキ
サミド］フェノキシ｝酪酸（化合物５） 化合物１の１．０ｇと４−イソブチルフェニル−α−メ
チルベンジルブロミド０．８５ｇより、実施例３の方法
に準じて化合物５を０．９０ｇ得た。

【００６４】融点：６２−６７℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：C 74.67;H 6.87;N 5.62 実測値：C 74.37;H 7.13;N 5.51 IR(CHCl₃溶液)cm^-1 :3430,2952,2868,1711,1668,1603,1
454,1120.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm):0.85(d,6H,J=6.4Hz),1.73-2.05
(m,1H),1,87(d,3H,J=7.0Hz),2.09-2.30(m,2H),2.30-2.6
5(m,2H),2.41(d,2H,J=7.0Hz),4.11(t,2H,J=5.9Hz),5.64
(q,1H,J=7.0Hz),6.64(d,1H,J=3.3Hz),6,80-7.10(m,4H),
7.03(s,4H),7.24-7.35(m,1H),7.33(d,1H,J=3.3Hz),7.69
(dd,1H,J=1.3Hzおよび8.6Hz),8.19(d,1H,J=1.3Hz),8.47
-8.58(m,1H),8.58(brs,1H).

【００６５】実施例６：４−｛２−［１−（４−イソブ
チルベンズヒドリル）インドール−５−カルボキサミ
ド］フェノキシ｝酪酸（化合物６） 化合物１の０．６４ｇと４−イソブチルベンズヒドリル
ブロミド０．６９ｇより、実施例３の方法に準じて化合
物６を０．１５ｇ得た。

【００６６】融点：８６−８８℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₆Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄・0.3Ｈ₂０ 計算値：C 76.38;H 6.52;N 4.95 実測値：C 76.47;H 6.59;N 4.74 IR(KBr錠剤)cm^-1 : 3422,2866,1705,1660,1600,1118.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm):0.89(d,6H,J=6.6Hz),1.78-2.00
(m,1H),2.10-2.36(m,2H),2.40-2.59(m,2H),2.46(d,2H,J
=7.0Hz),4.13(t,2H,J=5.9Hz),6.60(d,1H,J=3.0Hz),6.82
(s,1H),6.90-7.33(m,14H),7.71(dd,1H,J=1.1Hzおよび9.
6Hz),8.22(d,1H,J=1.1Hz),8.40-8.62(m,1H),8.58(s,1
H).

【００６７】実施例７：４−｛２−［１−（４，４’−
ジプロピルベンズヒドリル）インドール−５−カルボキ
サミド］フェノキシ｝酪酸（化合物７） 化合物１の０．２１ｇと４，４’−ジプロピルベンズヒ
ドリルブロミド０．２５ｇより、実施例３の方法に準じ
て化合物７を５５ｍｇ得た。

【００６８】融点：６１−６４℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₈Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：C 77.52;H 6.84;N 4.76 実測値：C 77.32;H 7.10;N 4.40 IR(KBr錠剤)cm^-1 : 3420,2858,1664,1601,1545,1445,11
18.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm):0.93(t,6H,J=7.3Hz),1.62(q,4
H,J=7.3Hz),2.09-2.33(m,2H),2.49-2.66(m,2H),2.58(t,
4H,J=7.3Hz),4.13(t,2H,J=5.6Hz),6.59(d,1H,J=3.3Hz),
6.79(s,1H),6.82-7.34(m,13H),7.68(dd,1H,J=1.5Hzおよ
び8.4Hz),8.21(d,1H,J=1.5Hz),8.46-8.61(m,1H),8.58(b
rs,1H).

【００６９】実施例８：４−｛２−［１−（４，４’−
ジプロピルベンズヒドリル）インドール−５−カルボキ
サミド］−５−フルオロフェノキシ｝酪酸（化合物８） インドール−５−カルボン酸０．５ｇと４−（２−アミ
ノ−５−フルオロフェノキシ）酪酸エチル１．５ｇよ
り、実施例１の方法に準じて、４−［２−（インドール
−５−カルボキサミド）フェノキシ］酪酸エチルを０．
９２ｇ得た。

【００７０】上記化合物０．５ｇと４，４’−ジプロピ
ルベンズヒドリルブロミド０．５６ｇより、実施例３の
方法に準じて化合物８を０．１３ｇ得た。

【００７１】融点：６５−６９℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₈Ｈ₃₉ＦＮ₂Ｏ₄ 計算値：C 75.23;H 6.48;N 4.62 実測値：C 75.27;H 6.52;N 4.80 IR(KBr錠剤)cm^-1 : 2900,1702,1647,1529,1500,1422,11
11.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm):0.92(t,6H,J=7.4Hz),1.5-1.69
(m,4H),2.16(dq,2H,J=6.2Hz),2.50-2.59(m,6H),4.08(t,
2H,J=6.2Hz),6.58(d,1H,J=3.5Hz),6.59-6.73(m,2H),6.7
9および7.12(ABq,8H,J=8.2Hz),7.30(d,1H,J=8.7Hz),7.6
5(dd,1H,J=1.5Hzおよび8.7Hz),8.20(d,1H,J=1.5Hz),8.3
8(s,1H),8.41(dd,1H,J=6.7Hzおよび9.1Hz).

【００７２】実施例9:４−｛２−［１−（４−ブチル−
４’−プロピルベンズヒドリル）インドール−５−カル
ボキサミド］フェノキシ｝酪酸（化合物９） 化合物１の０．３ｇと４−ブチル−４’−プロピルベン
ズヒドリルブロミド０．３７ｇより、実施例３の方法に
準じて化合物９を０．１ｇ得た。

【００７３】融点:87-89℃ 元素分析(%):C₃₉H₄₂N₂O₄・0.8Ｈ₂０ 計算値：C 75.90;H 7.12;N 4.54 実測値：C 75.87;H 7.17;N 4.35 IR(KBr錠剤)cm^-1 : 3430,2858,1664,1601,1545,1445,11
18.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm):0.89(t,6H,J=7.2Hz),1.18-1.72
(m,8H),1.93-2.15(m,2H),2.25-2.62(m,6H),3.90-4.03
(m,2H),6.53(d,1H,J=3.3Hz),6.72(s,1H),6.75-7.25(m,1
1H),7.67(dd,1H,J=0.6Hzおよび9.6Hz),8.16(d,1H,J=0.6
Hz),8.28-8.42(m,1H),8.49(s,1H).

【００７４】実施例１０：４−｛２−［１−（４−イソ
ブチル−４’−プロピルベンズヒドリル）インドール−
５−カルボキサミド］フェノキシ｝酪酸（化合物１０） 化合物１の０．３０ｇと４−イソブチル−４’−プロピ
ルベンズヒドリルブロミド０．３６ｇより、実施例３の
方法に準じて化合物１０を９３ｍｇ得た。

【００７５】融点：９５−１００℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₉Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄・0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：C 76.57;H 7.08;N 4.58 実測値：C 76.61;H 7.03;N 4.88 IR(KBr錠剤)cm^-1 : 3424,2868,1712,1659,1599,1447,11
19.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm):0.87(d,6H,J=6.7Hz),0.91(t,3
H,J=6.7Hz),1.50-2.00(m,3H),2.00-2.25(m,2H),2.37-2.
69(m,6H),3.95-4.20(m,2H),6.56(d,1H,J=3.1Hz),6.78
(s,1H),6.86-7.21(m,13H),7.68(dd,1H,J=0.6Hzおよび9.
6Hz),8.19(d,1H,J=0.6Hz),8.35-8.52(m,1H),8.52(s,1
H).

【００７６】実施例１１：４−｛２−［１−（１−プロ
ピルブチル）インドール−５−カルボキサミド］フェノ
キシ｝酪酸（化合物１１） 化合物１の０．５ｇおよび水酸化カリウム０．５７ｇの
ジメチルスルホキシド( ＤＭＳＯ) 懸濁液５．０ｍｌに
１−プロピルブチル ｐ−トルエンスルホネート１．１
ｇのＤＭＳＯ溶液２．０ｍｌを１５分間で滴下した。室
温で２時間攪拌した後、反応液に水を加え、４Ｎ塩酸水
溶液でｐＨ７に調整した。酢酸エチルで抽出した後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル：酢酸＝１０：１０：１）で精製し無色透明の油状の
化合物１１を０．５ｇ得た。

【００７７】IR(CHCl₃溶液) cm^-1: 3424,2956,2872,166
1,1600,1571,1452,1118.¹ H-NMR（CDCl₃)(δ,ppm):0.85(d,6H,J=5.7Hz),0.90-1.3
3(m,4H),1.70-1.95(m,4H),2.03-2.27(m,2H),2.60(t,2H,
J=6.5Hz),4.14(t,2H,J=6.2Hz),4.14-4.32(m,1H),6.65
(d,1H,J=3.2Hz),6.89-7.07(m,3H),7.19(d,1H,J=3.2Hz),
7.42(d,1H,J=8.8Hz),7.75(dd,1H,J=1.0Hzおよび8.8Hz),
7.75-7.91(m,1H),8.19(s,1H),8.50-8.64(m,1H),8.64(b
r,1H).

【００７８】上記化合物１１より、実施例３の方法に準
じてアモルファス状の化合物１１のナトリウム塩０．５
ｇを得た。 元素分析（％）：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₂Ｏ₄Ｎａ・2Ｈ₂Ｏ 計算値：C 63.14;H 7.13;N 5.66 実測値：C 63.08;H 7.22;N 5.54

【００７９】実施例１２：４−｛３−［１−（１−プロ
ピルブチル）インドール−５−カルボキサミド］フェノ
キシ｝酪酸（化合物１２） インドール−５−カルボン酸０．５ｇ、４−（３−アミ
ノフェノキシ）酪酸エチル１．１ｇおよびＮ，Ｎ’−ビ
ス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸
クロリド０．９５ｇの塩化メチレン溶液１６ｍｌに、０
℃で攪拌下、トリエチルアミン０．９５ｍｌを加え、更
に室温で１時間攪拌した。反応終了後、水を加えエーテ
ルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
トリエチルアミン＝１０：１）で精製し、４−［３−
（インドール−５−カルボキサミド）フェノキシ］酪酸
エチルを１．１４ｇ得た。

【００８０】上記化合物０．５ｇと１−プロピルブチル
ｐ−トルエンスルホネート１．１ｇを用いて、実施例
１１の方法に準じて化合物１２を０．３７ｇ得た。 IR(KBr錠剤)cm^-1 ：3840,2862,1699,1563,1545,1477.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm) ：0.72-0.94(m,6H),1.01-1.40
(m,4H),1.71-2.16(m,6H),2.55(t,2H,J=6.7Hz),4.03(t,2
H,J=5.9Hz),4.15-4.50(m,1H),6.60-6.71(m,1H),6.62(d,
1H,J=2.9Hz),7.05-7.28(m,4H),7.39(d,1H,J=8.8Hz),7.7
2(dd,1H,J=1.6Hzおよび8.8Hz),8.00(brs,1H),8.16(d,1
H,J=1.6Hz),9.01-9.10(m,1H).

【００８１】上記化合物１２より、実施例３の方法に準
じてアモルファス状の化合物１２のナトリウム塩０．３
４ｇを得た。 元素分析（％）：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₂Ｏ₄Ｎａ・0.3Ｈ₂Ｏ・0.6
Ｃ₂Ｈ₆Ｏ 計算値：C 66.46;H 7.22;N 5.70 実測値：C 66.39;H 7.47;N 5.91

【００８２】実施例１３：４−｛２−［１−（１−ペン
チルヘキシル）インドール−５−カルボキサミド］フェ
ノキシ｝酪酸（化合物１３） 化合物１の０．５ｇおよび１−ペンチルヘキシル ｐ−
トルエンスルホネート１．３ｇより、実施例１１の方法
に準じて化合物１３を得た。 IR（CHCl₃溶液）cm^-1 ：3424,2928,2856,1657,1454,111
8.¹ H-NMR（CDCl₃)(δ,ppm):0.74-0.86(m,6H),1.00-1.35
(m,12H),1.80-1.87(m,4H),2.06-2.34(m,2H),2.61(t,2H,
J=7.3Hz),4.10-4.40(m,1H),4.14(t,2H,J=6.1Hz),6.65
(d,1H,J=3.1Hz),6.93-7.23(m,4H),7.41(d,1H,J=9.0Hz),
7.76(dd,1H,J=1.5Hzおよび9.0Hz),8.19(d,1H,J=1.5Hz),
8.45-8.64(m,3H).

【００８３】上記化合物１３より、実施例３の方法に準
じて化合物１３のナトリウム塩０．５１ｇを得た。 元素分析（％）：Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₄Ｎａ・1.7Ｈ₂Ｏ 計算値：C 66.08;H 7.84;N 5.14 実測値：C 66.19;H 8.11;N 4.91

【００８４】実施例１４：４−｛２−［１−（１，５−
ジメチルヘキシル）インドール−５−カルボキサミド］
フェノキシ｝酪酸（化合物１４） 化合物１の０．５ｇおよび１，５ジメチルヘキシル ｐ
−トルエンスルホネート１．１２ｇより、実施例１１の
方法に準じて化合物１４を得た。 IR（CHCl₃溶液）cm^-1 ：3420, 2952, 1597, 1451, 111
8.¹ H-NMR（CDCl₃)(δ,ppm):0.78(d,6H,J=7.3Hz),1.03-1.5
9(m,6H),1.48(d,3H,J=6.7Hz),1.66-2.06(m,1H),2.12-2.
40(m,2H),2.51-2.67(m,2H),4.13(t,2H,J=6.2Hz),4.48
(q,1H,J=6.7Hz),6.63(d,1H,J=3.1Hz),6.68-7.11(m,3H),
7.22(d,1H,J=3.1Hz),7.41(d,1H,J=8.7Hz),7.76(dd,1H,J
=1.5Hzおよび8.7Hz),8.20(d,1H,J=1.5Hz),8.41-8.65(m,
1H),8.45(br,1H),8.65(s,1H).

【００８５】上記化合物１４より、実施例３の方法に準
じて化合物１４のナトリウム塩０．４５ｇを得た。 元素分析（％）：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₄Ｎａ・0.5Ｈ₂Ｏ・Ｃ₂
Ｈ₄Ｏ₂ 計算値：C 64.31;H 7.07;N 5.17 実測値：C 64.45;H 7.30;N 4.92

【００８６】実施例１５：４−｛２−［１−（４−クロ
ロベンゾイル）インドール−５−カルボキサミド］フェ
ノキシ｝酪酸（化合物１５） 化合物２の０．８４ｇを含むジメチルホルムアミド溶液
１５ｍｌに、氷冷攪拌下、カリウムｔ−ブチラート０．
８４ｇを加えた。氷例下に３０分間攪拌した後、４−ク
ロロベンゾイルクロリド０．５８ｍｌを滴下し、室温で
３時間攪拌した。反応終了後、反応系に酢酸水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１６：８：１）で
精製した。得られた油状の化合物をイソプロピルエーテ
ルで精製し、白色結晶の化合物１５を０．１ｇ得た。

【００８７】融点：９７−１００℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₆Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₅・0.1Ｃ₆Ｈ₁₄Ｏ 計算値：C 65.59;H 4.63;N 5.75 実測値：C 65.50;H 4.57;N 5.45 IR（KBr錠剤）cm^-1 ：2928, 1688, 1593, 1516, 1091,
887, 748.¹ H-NMR（CDCl₃)(δ,ppm):2.09-2.22(m,2H),2.43-2.57
(m,2H),4.13(t,2H,J=5.5Hz),6.76(d,1H,J=3.7Hz),6.84-
7.19(m,3H),7.34(d,1H,J=3.7Hz),7.51および7.68(ABq,4
H,J=8.7Hz),7.89-8.00(m,1H),8.18(s,1H),8.35(s,1H),
8.35-8.44(m,1H).

【００８８】実施例１６：４−｛２−［１−（４−イソ
ブチルベンゾイル）インドール−５−カルボキサミド］
フェノキシ｝酪酸（化合物１６） 化合物２の１．０ｇと４−イソブチルベンゾイルクロリ
ド０．６９ｇより、実施例１５の方法に準じて化合物１
６を０．６２ｇ得た。

【００８９】融点：１２４−１２５℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅ 計算値：C 72.27;H 6.06;N 5.62 実測値：C 72.08;H 5.89;N 5.67 IR（KBr錠剤）cm^-1 ：3425, 2926, 1687, 1595, 1463,
1118.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm)：0.95(d,6H,J=6.7Hz),1.94(dq,
1H,J=6.7Hz),2.17-2.27(m,2H),2.53-2.64(m,4H),4.14
(t,2H,J=6.2Hz),6.69(d,1H,J=4.0Hz),6.90(dd,1H,J=1.7
Hzおよび7.7Hz),6.98-7.09(m,2H),7.29(d,2H,J=7.9Hz),
7.65(d,2H,J=7.9Hz),7.90(dd,1H,J=1.7Hzおよび8.6Hz),
8.19(d,1H,J=1.7Hz),8.47(d,1H,J=8.6Hz),8.55(dd,1H,J
=1.7Hzおよび7.2Hz),8.73(s,1H).

【００９０】実施例１７：４−｛２−［１−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイル］インドール−
５−カルボキサミド］フェノキシ｝酪酸（化合物１７） 化合物２の０．５ｇと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ベンゾイルクロリド０．３２ｇより、実施例１５の方法
に準じて化合物１７を０．６０ｇ得た。

【００９１】融点：１４４−１４５℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅・0.2Ｃ₆Ｈ₁₄Ｏ・0.3
Ｈ₂Ｏ 計算値：C 68.58;H 5.99;N 8.22 実測値：C 68.51;H 6.06;N 8.40 IR（CHCl₃溶液）cm^-1 ： 3440, 2810, 1719, 1671, 160
0, 1448, 1317, 1179, 757.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm)：2.17-2.27(m,2H),2.61(t,2H,J
=7.2Hz),3.06(s,6H),4.15(t,2H,J=6.1Hz),6.67(d,1H,J=
3.8Hz),6.68(d,2H,J=9.2Hz),6.90(dd,1H,J=2.1Hzおよび
7.4Hz),6.98-7.08(m,2H),7.49(d,1H,J=3.8Hz),7.67(d,2
H,J=9.2Hz),7.83(dd,1H,J=1.7Hzおよび8.8Hz),8.19(d,1
H,J=1.7Hz),8.32(d,1H,J=8.8Hz),8.52-8.56(m,1H),8.66
(s,1H).

【００９２】実施例１８：４−｛２−［１−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイル］インドール−
５−カルボキサミド］フェノキシ｝酪酸（化合物１８） 化合物２の０．４ｇと３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ベンゾイルクロリド０．２６ｇより、実施例１５の方法
に準じて化合物１８を０．１６ｇ得た。

【００９３】融点：１４６−１４８℃ 元素分析（％）：Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅・0.2Ｈ₂Ｏ 計算値：C 68.75;H 5.65;N 8.59 実測値：C 68.68;H 5.64;N 8.41 IR（CHCl₃溶液）cm^-1 ：3414, 2878, 1708, 1603, 152
4, 1450, 1335, 747.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm)：2.18-2.28(m,2H),2.62(t,2H,J
=7.1Hz),3.00(s,6H),4.16(t,2H,J=5.9Hz),6.68(d,1H,J=
3.8Hz),6.87-7.09(m,6H),7.35(t,1H,J=7.9Hz),7.47(d,1
H,J=3.8Hz),7.86(dd,1H,J=1.7Hzおよび8.7Hz),8.20(d,1
H,J=1.7Hz),8.42(d,1H,J=8.7Hz),8.52-8.55(m,1H),8.65
(br,1H).

【００９４】実施例１９：４−｛２−｛３−（４，４’
−ジプロピルベンズヒドリル）インドール−５−カルボ
キサミド］フェノキシ｝酪酸（化合物１９） 参考例１で得られる化合物ａの０．２ｇと４−（２−ア
ミノフェノキシ）酪酸エチル０．１７ｇを用いて実施例
１および２の方法に準じて化合物１９を９０ｍｇ得た。

【００９５】融点：１０２−１０４℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₈Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₄ 計算値：C 77.52;H 6.85;N 4.76 実測値：C 77.44;H 7.17;N 4.95 IR(KBr錠剤)cm^-1 ：2922,1707,1652,1602,1455,1243.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm)：0.89(t,6H,J=7.4Hz),1.52-1.6
6(m,4H),2.06-2.14(m,2H),2.44-2.58(m,4H),2.49(t,2H,
J=6.8Hz),4.05(t,2H,J=6.1Hz),5.65(s,1H),6.61(d,1H,J
=0.7Hz),6.83(dd,1H,J=2.6Hzおよび7.0Hz),6.93-7.00
(m,2H),7.05および7.09(ABq,8H,J=8.4Hz),7.30(d,1H,J=
8.6Hz),7.65(dd,1H,J=1.7Hzおよび8.6Hz)7.65(dd,1H,J=
1.7Hzおよび8.6Hz),7.89(d,1H,J=1.7Hz),8.29(d,1H,J=
0.7Hz),8.411-8.45(m,1H),8.45(brs,1H).

【００９６】実施例２０：４−｛２−｛３−（４，４’
−ジプロピルベンズヒドリル）−１−メチル−インドー
ル−５−カルボキサミド］フェノキシ｝酪酸（化合物２
０） 実施例１９で得られる４−｛２−｛３−（４，４’−ジ
プロピルベンズヒドリル）インドール−５−カルボキサ
ミド］フェノキシ｝酪酸エチル９５ｍｇのジメチルホル
ムアミド溶液２ｍｌに、カリウムｔ−ブチラートを２１
ｍｇ加え、０℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン１
３μｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応系に水を
加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物２０のエチルエ
ステル体を６０ｍｇ得た。上記化合物から実施例２の方
法に準じて、化合物２０を５０ｍｇ得た。

【００９７】融点：７２−７７℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₉Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄・0.8Ｈ₂Ｏ 計算値：C 75.90;H 7.12;N 4.54 実測値：C 75.82;H 7.05;N 4.42 IR(KBr錠剤）cm^-1 ：2368,1699,1645,1508,1483.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ, ppm)：0.91(t,6H,J=7.3Hz),1.53-1.
67(m,4H),2.14(dq,2H,J=6.6Hz),2.52(t,2H,J=6.6Hz),2.
53(t,4H,J=7.8Hz),4.10(t,2H,J=6.1Hz),5.68(s,1H),6.5
2(s,1H),6.83-7.05(m,2H),7.05および7.08(ABq,9H,J=8.
3Hz),7.33(d,1H,J=8.6Hz),7.74(dd,1H,J=1.7Hzおよび8.
6Hz),7.89(d,1H,J=1.7Hz),8.45-8.49(m,1H),8.46(brs,1
H).

【００９８】実施例２１：４−｛２−［１−（４，４−
ジプロピルベンズヒドリル）ベンゾイミダゾール−５−
カルボキサミド］フェノキシ｝酪酸（化合物２１） 参考例２〜４で得られる化合物ｄの０．１５ｇと４−
（２−アミノフェノキシ）酪酸エチル０．１６ｇを用い
て、実施例１および２の方法に準じて化合物２１を３０
ｍｇ得た。

【００９９】融点：８２−８５℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₇Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄・0.5Ｈ₂Ｏ 計算値：C 74.22;H 6.73;N 7.01 実測値：C 74.36;H 6.76;N 6.78 IR（KBr錠剤）cm^-1 ：3420, 2924, 1665, 1600, 1513,
1120, 747.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm)：0.94(t,6H,J=7.2Hz),1.55-1.7
1(m,4H),2.25-2.29(m,2H),2.52-2.63(m,4H),2.69(t,2H,
J=6.2Hz),4.15(t,2H,J=5.4Hz),6.72(s,1H),6.90(dd,1H,
J=2.0Hzおよび6.9Hz),6.94-7.32(m,3H),7.06および7.19
(ABq,8H,J=8.2Hz),8.37(d,1H,J=1.5Hz),8.57(dd,1H,J=
2.2Hzおよび7.7Hz),8.87(s,1H).

【０１００】実施例２２：４−｛２−［１−（４，４−
ジプロピルベンズヒドリル）ベンゾイミダゾール−６−
カルボキサミド］フェノキシ｝酪酸（化合物２２） 参考例５で得られる化合物ｅの０．１５ｇと４−（２−
アミノフェノキシ）酪酸エチル０．１３ｇを用いて実施
例１および２の方法に準じて化合物２２を３０ｍｇ得
た。

【０１０１】融点：７２−７４℃ 元素分析（％）：Ｃ₃₇Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄・0.6Ｈ₂Ｏ 計算値：C 74.00;H 6.75;N 7.00 実測値：C 73.77;H 6.98;N 6.78 IR（KBr錠剤）cm^-1 ：3424,2922,1663,1601,1440,1178,
745.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ, ppm)：0.93(t,6H,J=7.4Hz),1.50-1.
80(m,4H),2.20-2.30(m,2H),2.52-2.60(m,6H),4.16(t,2
H,J=5.9Hz),6.85(s,1H),6.87-6.92(m,1H),6.98-7.04(m,
2H),7.03および7.16(ABq,8H,J=8.2Hz),7.70-7.80(m,1
H),7.75(s,1H),7.90(d,1H,J=8.4Hz),7.99(s,1H),8.45-
8.55(m,1H),8.68(s,1H).

【０１０２】実施例２３：４−｛２−［１−（１−プロ
ピルブチル）ベンゾイミダゾール−５−カルバモイル］
フェノキシ｝酪酸（化合物２３） 参考例２〜４の方法に準じて得られる１−（１−プロピ
ルブチル）ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸０．２
５ｇと４−（２−アミノフェノキシ）酪酸エチル０．４
２ｇより、実施例１および２の方法に準じて化合物２３
を得た。

【０１０３】IR（NaCl錠剤）cm^-1 ：3426, 2858, 1665,
1601, 1526, 1450, 1044, 749.¹ H-NMR(CDCl₃)(δ,ppm)：0.87(t,6H,J=7.2Hz),1.06-1.2
8(m,4H),1.83-2.00(m,4H),2.24-2.41(m,2H),2.71(t,2H,
J=6.7Hz),4.19(t,2H,J=5.7Hz),4.26-4.48(m,1H),6.92(d
d,1H,J=2.0Hzおよび7.4Hz),6.96-7.09(m,2H),7.54(d,1
H,J=8.9Hz),8.04(dd,1H,J=1.5Hzおよび8.9Hz),8.08(s,1
H), 8.38(d,1H,J=1.5Hz),8.58(dd,1H,J=1.7Hzおよび6.9
Hz),8.87(s,1H).

【０１０４】上記化合物２３より、実施例３の方法に準
じて化合物２３のナトリウム塩０．２５ｇを得た。 元素分析（％）：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｎａ・0.6Ｃ₂Ｈ₆Ｏ 計算値：C 64.60;H 6.95;N 8.63 実測値：C 64.66;H 7.13;N 8.75

【０１０５】実施例２４：４−［２−（ベンゾイミダゾ
ール−５−カルボキサミド）フェノキシ］酪酸（化合物
２４） ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１ｇと４−（２−
アミノフェノキシ）酪酸２．７５ｇより実施例１および
２の方法に準じて化合物２４を０．３１ｇ得た。

【０１０６】融点：１３６−１３８℃ 元素分析（％）：Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄・1.6Ｈ₂Ｏ 計算値：C 58.72;H 5.53;N 11.41 実測値：C 58.67;H 5.48:N 11.48 IR(KBr錠剤)cm^-1 ：3404,1688,1598,1486,1249,1008,75
7.¹ H-NMR(DMSO-d₆)(δ, ppm)：2.08-2.24(m,2H),2.44-2.6
1(m,2H),4.17(t,2H,J=6.0Hz),6.93-7.08(m,3H),7.71お
よび7.81(ABq,2H,J=8.4Hz),8.19(s,1H),8.25-8.41(m,1
H),8.26(brs,1H),8.87(s,1H).

【０１０７】製剤例１：錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物３ １００ｍｇ 乳糖 ６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん ３０ｍｇ ポリビニルアルコール ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ タール色素 微量

【０１０８】製剤例２：散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 化合物４ １５０ｍｇ 乳糖 ２８０ｍｇ

【０１０９】

【発明の効果】本発明によれば、化合物（Ｉ）およびそ
の薬理学的に許容される塩は、ステロイド５α−リダク
ターゼ阻害作用を有し、前立腺肥大症、前立洗癌、禿頭
症あるいはざ瘡の治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 加瀬 廣 東京都小金井市前原町３−35−18

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ｛式中、Ｘ¹−Ｘ²−Ｘ³は、 【化２】 〔式中、Ｒ¹は、水素または−ＣＨＲ³Ｒ⁴（式中、Ｒ³お
   よびＲ⁴は同一または異なって、水素、低級アルキルま
   たは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、Ｒ
   ²は、水素、−ＣＨＲ^3aＲ^4a（式中、Ｒ^3aおよびＲ
   ^4aは、前記Ｒ³およびＲ⁴の定義と同じである）、低級ア
   ルカノイルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表
   す〕を表し、Ｒ⁵は、水素または低級アルキルを表し、
   Ｒ⁶は、水素またはハロゲンを表し、Ｙは、ＯまたはＳ
   （Ｏ）_q（式中、qは０〜２の整数を表す）を表し、ｎは
   １〜６の整数を表す｝で表されるアニリド誘導体または
   その薬理学的に許容される塩。