NL1029105C2 - Tetraazabenzoóe!azuleenderivaten en analogen daarvan. - Google Patents

Description

I * 5 10

TETRAAZABENZO[e]AZULEENDERIVATEN EN ANALOGEN DAARVAN

Terrein van de uitvinding

Deze uitvinding betreft verbindingen met de formule 15 (I), farmaceutische preparaten die de verbindingen bevat ten, hetzij alleen, hetzij in combinatie met andere farmaceutische middelen, gebruikswerkwijzen van de verbindingen en combinaties, en tussenproducten en werkwijzen die nuttig zijn bij de bereiding van de verbindingen. De verbin-20 dingen met de formule (I) zijn agonisten van de cholecys-tokinine-A (CCK-A)-receptor en zijn derhalve bijvoorbeeld nuttig bij beheersing van het lichaamsgewicht, de behandeling van obesitas en daarmee verband houdende ziekten.

25 Achtergrond van de uitvinding

Obesitas baart als volksgezondheidsprobleem ernstige zorgen vanwege het feit dat dit vaker voorkomt en de daarmee gepaard gaande gezondheidsrisico's. Bovendien kan obesitas de levenskwaliteit van een persoon nadelig belnvloe-30 den door de beperkte mobiliteit en een afgenomen lichamelijk uithoudingsvermogen, alsmede door discriminatie op het sociale en academische vlak en ten aanzien van de werkgelegenheid.

Obesitas en overgewicht worden in het algemeen gede-35 finieerd door middel van de lichaamsmassaindex (body mass index; BMI), die gecorreleerd is aan de tptale hoeveelheid vet in het lichaam en dient als een maat voor het risico 1029105 ^___ _ t i 2 op bepaalde ziekten. BMI wordt berekend door het gewicht in kilogrammen te delen door de lengte in meters in het kwadraat (kg/m2) . Overgewicht wordt in een typisch geval gedefinieerd als een BMI van 25-29,9 kg/m2, en obesitas 5 wordt in een typisch geval gedefinieerd als een BMI van 30 kg/m2 of hoger. Zie bijv. National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: US Department 10 of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998).

Recente studies hebben aangetoond dat obesitas en de daarmee gepaard gaande gezondheidsrisico's zich niet beperken tot volwassenen, maar ook kinderen en adolescenten 15 in alarmerende mate treffen. Volgens het Center for Disea-se Control heeft het percentage kinderen en adolescenten die vallen onder de definitie van overgewicht zich verdubbeld sinds de vroege jaren zeventig, en tegenwoordig kent ongeveer 15% van de kinderen en adolescenten overgewicht. 20 Risicofactoren voor hartziekten, zoals een hoog cholesterolgehalte en een hoge bloeddruk, treden in vergelijking met personen met een normaal lichaamsgewicht en dezelfde leeftijd in stijgende frequentie op bij kinderen en adolescenten met overgewicht. Ook type 2 diabetes, vroeger 25 beschouwd als een ziekte van volwassenen, heeft bij kinderen en adolescenten een dramatische stijging laten zien. De omstandigheden van overgewicht en obees kennen een nauw verband met type 2 diabetes. Een recente schatting is dat adolescenten met overgewicht 70% kans lopen om volwassenen 30 met overgewicht of zelfs obees te worden. De kans stijgt tot ongeveer 80% als ten minste één ouder lijdt aan overgewicht of obesitas. Het meest rechtstreekse gevolg van overgewicht is volgens de kinderen zelf de sociale discriminatie .

35 Er zijn mogelijke schadelijke gevolgen voor de ge zondheid die aan overgewicht of obesitas kunnen worden toegeschreven, zoals het feit dat de personen groter ge- 1029105 Λ « 3 vaar op ziekten (co-morbiditeiten) lopen, zoals hyperten-sie, dyslipedemie, type 2 (niet van insuline afhankelijke) diabetes, insulineresistentie, glucose-intolerantie, hy-perinsulinemie, coronaire hartziekte, angina pectoris, 5 congestieve hartinsufficiëntie, beroerte, galstenen, cho- lescystitis, cholelithiasis, jicht, osteoartritis, obstructieve slaapapnoe en ademhalingsproblemen, ziekte van de galblaas, bepaalde vormen van kanker (bijv. van endome-trium, borst, prostaat en colon) en psychologische stoor-10 nissen (zoals depressie, eetstoornissen, verstoord beeld van eigen lichaam en gering gevoel van eigenwaarde). Deze negatieve gevolgen van obesitas voor de gezondheid maken dit tot de tweede doodsoorzaak in de Verenigde Staten die voorkomen zal kunnen worden. Deze hebben een aanzienlijk 15 economisch en psychosociaal effect op de maatschappij. Zie McGinnis, M., Foege, W.H., "Actual Causes of Death in the United States," JAMA, 270, 2207-12(1993).

Obesitas wordt nu erkend als een chronische ziekte die behandeling behoeft om de daarmee gepaard gaande ge-20 zondheidsrisico's te beperken. Hoewel gewichtsverlies een belangrijk resultaat van de behandeling is, is één van de voornaamste doelen van de beheersing van obesitas het verbeteren van de cardiovasculaire en metabolische waarden, waarbij ook de met obesitas gepaard gaande morbiditeit en 25 mortaliteit worden teruggedrongen. Men heeft aangetoond dat 5-10% verlaging van het lichaamsgewicht een aanzienlijke verbetering kan geven van metabolische waarden als het glucosegehalte in het bloed, de bloeddruk en lipide-concentraties. Men neemt derhalve aan dat een voorgenomen 30 verlaging van 5-10% van het lichaamsgewicht de morbiditeit en mortaliteit zou kunnen verlagen.

De op dit moment verkrijgbare geneesmiddelen die worden voorgeschreven voor het beheersen van obesitas verlagen in het algemeen het gewicht door in hoofdzaak het ver-35 oorzaken van een gevoel van verzadiging of het verminderen van de hoeveelheid vet dat uit de voeding wordt geabsorbeerd. Verzadiging wordt gerealiseerd door verhogen van de 1029105 4 synaptische niveaus van norepinefrine, serotonine, of beide. Stimulering van de serotoninereceptorsubtypen 1B, 1D en 2C en de adrenergische 1- en 2-receptoren vermindert bijvoorbeeld de voedselopname door het reguleren van een 5 gevoel van verzadiging. Zie Bray, G.A., "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium OverView," Obes Res., 3(suppl 4), 415s-7s (1995).

Adrenergische middelen (bijv. diethylpropion, ben-zfetamine, fendimetrazine, mazindol en fentermine) werken 10 door het moduleren van centrale norepinefrine- en dopami-nereceptoren door middel van bevordering van de afgifte van catecholamine. Oudere adrenergische geneesmiddelen die gewichtsverlies veroorzaken (bijv. amfetamine, methamfeta-mine en fenmetrazine), en sterk ingrijpen op de dopamine-15 routes, worden niet langer aanbevolen omdat het gevaar van misbruik ervan bestaat. Fenfluramine en dexfenfluramine, beide serotonergische middelen die worden gebruikt voor het reguleren van de eetlust, zijn niet langer beschikbaar voor gebruik.

20 Cholecystokinine (CCK) is een in de hersenen en de darmen voorkomend peptide dat fungeert als een gastro-in-testinaal hormoon, neurotransmitter en neuromodulator in de centrale en perifere zenuwstelsels. Cholecystokinine is een peptide dat in verscheidene actieve vormen van uiteen-25 lopende lengte bestaat (bijv. CCK-58; CCK-39; CCK-33; CCK- 8 en CCK-4), waarbij in verschillende diersoorten ver schillende vormen overheersen. Cholecystokinine-58 is de voornaamste moleculaire vorm in de darmen van mensen, honden en katten, maar niet in die van varkens, rundvee of 30 ratten. Zie bijv. G.A. Eberlien, V.E. Eysselein and H.

Goebell, 1988, Peptides, 9, blz. 993-998. De perifere effecten van CCK's, waarbij het O-gesulfateerde octapeptide CCK-8S naar men aanneemt de overheersende vorm is, kennen als middelpunt de rol ervan als gastro-intestinale verza-35 digingsfactor.

Men heeft aangetoond dat CCK door I-cellen van de slijmvliezen van het duodenum en jejunum wordt afgegeven ! 1 02 9 1 0 5 % τ 5 als reactie op een maaltijd, in het bijzonder in respons op vetten of eiwitten in de maaltijd. Zodra dit wordt afgegeven initieert CCK een aantal responsen die worden gecoördineerd ter bevordering van digestie en het reguleren 5 van de voedselopname, waaronder het aanzetten tot het afvoeren van de gal uit de galblaas, het reguleren van de afgifte van verteringsenzymen uit de pancreas, een controlerende invloed op het legen van de maag door regulering van de maagportier, alsmede neuronale signalen aan het CZS 10 (centrale zenuwstelsel) via vagale afferente neuronen.

Binnen het CZS is CCK op talrijke anatomische locaties aangetroffen, waaronder hersenschors, hippocampus, septum, amygdala, reukkolf, hypothalamus, thalamus, para-brachiale nucleus, raphe nucleus, substantia nigra, ven-15 trale mesencephalon, nucleus tractus solatarius, ventrale medulla en ruggenmerg. Zie bijv. T. Hokfelt et al., 1988, J. Chem. Neuroanat., 1, blz.11-52; J.J. Vanderhaeghen, J.C. Signeu and W.Gepts, 1975, Nature, 257, blz. 604-605; en J.J. Vanderhaegen en S.N. Schiffmann (1992), blz. 38-20 56, red. C.T. Dourish, S.J. Cooper, S.D. Iversen and L.L.

Iversen, Oxford University Press, Oxford.

Men neemt aan dat neuronale CCK een invloed heeft op een aantal gebeurtenissen in het CZS, waaronder het moduleren van de dopaminergische neurotransmissie en anxiogene 25 effecten, alsmede het beïnvloeden van cognitie en nocicep-tie. Zie bijv. J.N. Crawley en R.L. Corwin, 1994, Pepti-des, 15:731-755; N.S. Baber, C.T. Dourish en D.R. Hill, Pain (1989), 39(3), 307-28, en P. De Tullio, J. Delarge en B. Pirotte, Expert Opinion on Investigational Drugs, 30 (2000), 9(1), 129-146.

Van cholecystokinine is eveneens aangetoond dat het diverse hormonale en neuromodulerende functies uitoefent door middel van twee receptorsubtypen: de CCK-A (CCKi)- en CCK-B (CCK2)-subtypen (zie bijv. G.N. Woodruff en J. 35 Hughes, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., (1991), 31: 469- 501), waarvan beide sequenties zijn vastgesteld en bovendien zijn gekloneerd uit ratten (zie bijv. S.A. Wank et 1029105

\ I

6 (1992), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 8691-8695) en menselijke personen (zie bijv. J.R. Pisgna et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 189, blz. 296-303).

Beide CCK-A- en CCK-B-receptorsubtypen behoren tot de 5 superfamilie van receptoren die uit zeven aan G-eiwit gekoppelde transmembranen bestaat. De nucleotidesequenties van de perifere CCK-A-receptor en de centrale CCK-A-recep-tor zijn bij mensen identiek; eveneens zijn de menselijke CCK-B-receptor en de gastrinereceptor identiek gebleken. 10 Zie bijv. S.A. Wank et al., (1994), NY Acad. Sci. , 713, blz. 49-66.

De CCK-A-receptor bevindt zich voornamelijk in de periferie, waaronder acinaire cellen in de pancreas, de maagportier, de galblaas en vagale afferente zenuwen, waar 15 deze ingrijpt op de exocriene secretie van de pancreas, het legen van de maag en de contractie van de galblaas en post-prandiale verzadigingssignalen doorgeeft aan het CZS. Bovendien wordt de CCK-A-receptor aangetroffen in verschillende gebieden binnen het CZS, waaronder de nucleus 20 tractus solatarius, area postrema en de dorsale mediale hypothalamus. De CCK-B-receptor bevindt zich voornamelijk in het CZS, en komt minder voor in de periferie.

Een aantal studies doet vermoeden dat CCK het verzadigingseffect uitoefent door de CCK-A-receptor, die het 25 post-prandiale verzadigingssignaal via de vagale afferente zenuwen doorgeeft aan het CZS. Zie bijv. G.P. Smith et al., Science, 213 (1981), blz. 1036-1037; en J.N. Crawley et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 257 (1991), blz. 1076- 1080. Er is bijvoorbeeld melding gemaakt van het feit dat 30 CCK en CCK-agonisten de ingenomen hoeveelheid voedsel kunnen verminderen in dieren, waaronder ratten (zie bijv. J. Gibbs, R.C. Young en G.P. Smith, 1973, J. Comp. Physiol., Psychol., 84:488-95), honden en primaten (waaronder mensen) en (zie bijv. B.A. Himick en R.E. Peter, 1994, Am. J. 35 Physiol., 267 :R841-R851; Y. Hirosue et al., Am. J. Physiol., 265:R481-R486; en K.E. Asin et al., 1992, Pharmacol. Biochem. Behav., 42:699-704), en dat dit anorectische ef- . 1029105 7 fect wordt bevorderd via de CCK-A-receptor die zich op va-gale afferente vezels bevindt (zie bijv. C.T. Dourish, 1992, in Multiple cholecystokinin receptors in the CNS, C.T. Dourish, S.J. Cooper, S.D. Iversen en L.L. Iversen, 5 redacteuren, Oxford University Press, New York, NY., blz. 234-253; G.P. Smith en J. Gibbs, 1992, in Multiple cholecystokinin receptors in the CNS, C.T. Dourish, S.J. Cooper, S.D. Iversen en L.L. Iversen, redacteuren, Oxford University Press, New York, NY, blz. 166-182; J.N. Crawley 10 en R.L. Corwin, 1994, Peptides, 15:731-755; en G.P. Smith et al., 1981, Science, 213, blz. 1036-1037).

Andere aanwijzingen die de betrokkenheid van de CCK-A-receptor bij het reguleren van de voedselinname ondersteunen, omvatten de vinding dat OLETF-ratten (die de CCK-15 A-receptor ontberen) ongevoelig zijn voor de anorexigene werking van CCK. Ook is genoemd dat selectieve CCK-A-anta-gonisten, maar CCK-B-antagonisten niet, de anorectische werkingen van CCK en CCK-analoga blokkeren en de ingenomen hoeveelheid voedsel bij dieren vergroten (zie bijv. G. 20 Hewson et al., 1988, Br. J. Pharmacol., 93:79-84; R.D. Reidelberger en M.F. O'Rourke, 1989, Am. J. Physiol., 257:R1512-R1518; T.H. Moran et al., 1993, Am. J. Physiol., 265:R620-R624; en M. Covasa en R.C. Ritter, Peptides (New York, NY., VS) (2001), 22(8), 1339-1348), waaronder mense-25 lijke personen (zie bijv. O.M. Wolkowitz et al., 1990, Bi- ol. Psychiatry, 28:169-173.

Ten slotte is gerapporteerd dat infusie van CCK of selectieve CCK-A-agonisten de grootte van de maaltijd en de ingenomen hoeveelheid calorieën beperkt bij dieren, 30 waaronder menselijke personen (zie bijv. L. Degen et al., Peptides, New York, N.Y.,VS) (2001), 22(8), 1265-1269; H.R. Kissileff et al., Am. J. Clin. Nutr., 34 (1981), blz. 154-160; A. Ballinger et al., Clin. Sci., 89 (1995), 375-381; en R.J. Lieverse et al, Gastroenterology, 106 35 (1994), 1451-1454.

De ontwikkeling van niet-peptidische CCK-A-agonisten is in de literatuur genoemd. Sanofi heeft bijvoorbeeld in - 1029105 8

Amerikaans octrooischrift no. 5.798.353 gerapporteerd dat bepaalde 3-acylamino-5-(polygesubstitueerde fenyl)-l,4-benzodiazepine-2-onen fungeren als CCK-A-agonisten.. Van bepaalde 1,5-benzodiazepinonen wordt genoemd dat het CCK-5 A-agonisten met anorectische activiteit in knaagdieren zijn (zie bijv. E.E. Sugg et al., (1998), Pharmaceutical Biotechnology, 11 (Integration of Pharmaceutical Discovery and Development): 507-524). R.G. Sherrill et al. beschrijven in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (2001), 10 11(9), 1145-1148, bepaalde 1,4-benzodiazepinen als perife re CCK-A-receptoragonisten met anorectische activiteit in voedselmodellen van ratten. Een reeks van 3-(IH-indazool- 3-ylmethyl)-1,5-benzodiazepinen wordt door B.R. Henke et al. in J. Med. Chem., (1997), 40(17), 2706-2725 en J. Med. 15 Chem., (1996), 39(14), 2655-2658 beschreven als oraal actieve CCK-A-agonisten.

Hoewel de onderzoeken nog gaande zijn, bestaat er nog steeds behoefte aan een effectievere en veiligere therapeutische behandeling voor het verminderen of voorkomen 20 van gewichtstoename.

Samenvatting

De onderhavige uitvinding betreft een verbinding met de formule (I) 25 R2 \ /? rVa .. ‘-'Λλ Λ/

O

35 1029105 » · 9 waarin A, B, X, D, E en G onafhankelijk -C(R5)- of -N-zijn, met dien verstande, dat niet meer dan twee van A, B, X en D tegelijkertijd N zijn en ten minste één van E en G 5 N is, R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit (C2—Ce) alkyl, met halogeen gesubstitueerde (C1-C6) alkyl, (Ci—Ce) ~ alkylamino, di (Ci-Cö alkyl) amino, (Ci-Cö) alkylamino (Οχ-Οε) -alkyl, di (C1-C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl, aryl, aryl(Ci-C6)~ 10 alkyl-, heteroaryl-A, heteroaryl-A (Οχ-Οε) alkyl-, een vier-tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde hete-roring-A, een vier- tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclyl-A (Οχ-Οε) alkyl en een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl (Οχ-Οε) alkyl 15 en, wanneer geen van R6 en R7 fenylmethyl is, R1 wordt gekozen uit de groep en een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl, waarbij heteroaryl-A wordt gekozen uit de groep die bestaat uit thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, indolyl, 2-20 pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, oxazolyl, furanyl, imida-zolyl, isoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzothiofe-nyl, benzofuranyl, pyrazinyl en pyrazolyl, en de gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-A wordt gekozen uit de groep die bestaat uit pyranyl, mor-25 folinyl en tetrahydrofuranyl, en waarbij de aryl, heteroaryl-A, de gedeeltelijk of volledig verzadigde cycloalkylgroep of een gedeelte van een groep eventueel gesubstitueerd is met één tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de 30 groep die bestaat uit halogeen, (C1-C3)alkoxy, met halogeen gesubstitueerde (0χ-03) alkoxy, OH, (C1-C3) alkyl, -CN en met halogeen gesubstitueerde (C1-C3)alkyl, R2 -CH2C (O) N (R6) (R7) is, één van R3 en R4 is H, halogeen, (Οχ-Οε) alkyl, (Οχ-Οε) -35 alkoxy of een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7)-cycloalkyl en de andere van R3 en R4 is —C (R8) (R9) (R10) 1029105 I · 10 of R3 en R4 worden samengenomen, zodat =CHRn wordt gevormd, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep die bestaat uit H, (C1-C6) alkoxy, -OH, halogeen, -CN, -NH2 en -5 N02, één van R6 en R7 is (C3-C6)alkyl of een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl en de andere van R6 en R7 is fenyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de 10 groep die bestaat uit -OH, -CN, halogeen, met halogeen gesubstitueerde (Ci-Cê) alkyl, met halogeen gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy, (C1-C6) alkyl en (C1-C3) alkoxy, fenylmethyl waarin de fenylrest eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen 15 uit de groep die bestaat uit -OH, -CN, met halogeen gesubstitueerde (C1-C6) alkyl, met halogeen gesubstitueerde (Ci-C3)alkoxy en (C1-C3) alkoxy, of heteroaryl-B die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, 20 -CN, halogeen, met halogeen gesubstitueerde (Ci-Cö) alkyl, met halogeen gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy, (Ci-Ce) alkyl en (C1-C3)alkoxy, en waarin heteroaryl-B wordt gekozen uit de groep die bestaat uit thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, isochinolinyl, chinolinyl, 3- of 4-pyridyl, pyrimidyl, 25 oxazolyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, py-ridazinyl en pyrazolyl, twee van R8, R9 en R10 onafhankelijk zijn H of (C1-C6)-alkyl en de andere van R8, R9 en R10 is fenyl, een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7)cycloalkyl, heteroa-30 ryl-C of een vier- tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-B, waarbij heteroaryl-C wordt gekozen uit de groep die bestaat uit ihdool-2-yl, indool- 3-yl, indazool-3-yl, 7-azaindool-2-yl en 7-azaindool-3-yl, waarbij de fenyl, gedeeltelijk of volledig verzadigde cy-35 cloalkyl, heteroaryl-C of gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-B eventueel gesubstitueerd is op het (de) koolstofato(o)m(en) met een tot drie substituenten die on- 1029105

4 I

11 afhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit (Cx-Cö) alkoxy, F, Cl, -CN, -OH, -CO2H, tetrazool en met halogeen gesubstitueerde (C1-C6)alkoxy en R11 is fenyl, een gedeeltelijk of volledig verzadigde 5 (C3-C7) cycloalkyl, heteroaryl-C of een vier- tot zeven- tallige gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-B, waarbij heteroaryl-C wordt gekozen uit de groep die bestaat uit indool-2-yl, indool-3-yl, indazool-3-yl, 7-azaindool-2-yl en 7-azaindool-3-yl, waarbij de fenyl, ge-10 deeltelijk of volledig verzadigde cycloalkyl, heteroaryl-C of gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-B eventueel gesubstitueerd is op het (de) koolstofato(o)m(en) met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit (Ci~Ce) alkoxy, F, Cl, 15 -CN, -OH-, CO2H, tetrazool en met halogeen gesubsitueerde (Cx-C6) alkoxy, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een prodrug van de verbinding of het zout.

Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding is 20 één van A, B, X en D in de formule (I) -N- en zijn de andere van A, B, X en D —C (R5) —. Volgens een ander aspect zijn twee van A, B, X en D -N- en zijn de andere van A, B, X en D -C(R5)-. In een voorkeursuitvoeringsvorm is elk van A, B, X en D in de formule (I) -C(R5)-, zoals afgebeeld in 25 de onderstaande formule (II).

R5 r2 XCr w (ii) 35 1029105 i $ 12

Elk van de substituenten R1, R2, R3 en R5 en elk van de ringatomen E en G voor de verbindingen met de formule (II) wordt gedefinieerd als hiervoor en hierna, in algemene zin en bij voorkeur, voor de verbindingen met de formule (I).

5 In één uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is E -N en is G -C(R5)- in de formule (I). In een andere uitvoeringsvorm is E —C (R5) — en is G -N-. Bij voorkeur is elk van E en G -N-. De substituenten en andere parameters voor deze uitvoeringsvormen zijn als hiervoor en hierna 10 gedefinieerd, in algemene zin en bij voorkeur, voor de verbindingen met de formule (I).

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de verbindingen met de formule (I), waarin A en D -CH- zijn, X en B -C(R5)- zijn en E en 15 G -N- zijn zoals afgebeeld in de onderstaande formule (III) . Elk van de substituenten in de formule (III) is als hiervoor en hierna gedefinieerd, in algemene zin en bij voorkeur, voor de verbindingen met de formule (I).

20 * \ / γγ-γ, 25 I n R1-^/ (lil) 30 R1 in de formule (I) wordt bij voorkeur gekozen uit de groep die bestaat uit (C2-C6) alkyl, -CF3, fenyl, fenyl(Ci~ C3) alkyl, heteroaryl-A, heteroaryl-A (Ci-C3) alkyl, een vier-tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde hete-35 roring-A, een vier- tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclyl-A (C1-C3) alkyl of een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl (Ci-C3) alkyl - 1029105 13 en, wanneer geen van R6 en R7 fenylmethyl is, R1 bij voorkeur ook een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7)cycloalkyl is. Liever is R1 fenyl of 2-pyridyl of, wanneer geen van R6 en R7 fenylmethyl is, is R1 ook liever een 5 gedeeltelijk of volledig verzadigde (C5-C7)cycloalkyl. Nog liever is R1 fenyl, of cyclohexyl wanneer geen van R6 en R7 fenylmethyl is. Liefst is R1 fenyl.

De R1-heteroaryl-A wordt bij voorkeur gekozen uit de groep die bestaat uit thienyl, 2-pyridyl, pyridazinyl, py-10 rimidyl, pyrazinyl en pyrazolyl. Nog liever zal het een 2-pyridylgroep zijn.

De R1-aryl, heteroaryl-A, gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-A of gedeeltelijk of volledig verzadigde cycloalkylgroep of gedeelte van een groep is eventu-15 eel gesubstitueerd, bij voorkeur met een tot drie onafhankelijk gekozen substituenten die bij voorkeur worden gekozen uit de groep die bestaat uit F, Cl, (C1-C3) alkoxy, -OH, (C1-C3) alkyl, -CN en -CF3, liever uit de groep die bestaat uit F, Cl, (C1-C3) alkoxy, -OH, (C1-C3) alkyl en -CF3, 20 in het bijzonder uit de groep die bestaat uit F, Cl, (Ci-C3) alkoxy, -OH en - (C1-C3) alkyl. Wanneer R1 fenyl is, is deze liefst ongesubstitueerd, maar indien deze gesubstitueerd is, is deze liefst gesubstitueerd met een tot drie F-atomen of een -OH-groep.

25 Elke R5 in de formule (I) wordt bij voorkeur onafhan kelijk gekozen uit de groep die bestaat uit H, (C1-C4) alkoxy, -OH, F, Cl en -CN, liever uit de groep die bestaat uit H, -OH en F, nog liever uit H en F. Liefst is elke R5 H.

30 Wanneer elk van A, B, X en D in de formule (I) -C(R5)- is, is bij voorkeur ten minste één van een dergelijke R5 H, en liever zijn ten minste twee of drie van een dergelijke R5 H. Liefst is elk van een dergelijke R5 H.

Wanneer één van E en G in de formule (I) -C(R5)- is, 35 is een dergelijke R5 liefst ook H.

Bij voorkeur is één van R6 en R7 in de formule (I) een (C3-C6) alkyl met vertakte keten, liever een (C3-C5) alkyl 1029105 14 met vertakte keten, nog liever een (C3- of C4)alkyl met vertakte keten en liefst isopropyl.

De andere van R6 en R7 in de formule (I) is bij voorkeur fenyl, fenylmethyl of heteroaryl-B, waarbij de fenyl-5 groep, het fenylgedeelte van de fenylmethylgroep of de he-teroaryl-B-groep eventueel gesubstitueerd is.

Bij voorkeur is de R6- of R7-fenylgroep eventueel gesubstitueerd met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, CN, 10 F, Cl, F of met Cl gesubstitueerde (C1-C3) alkyl, met F of Cl gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy, (C1-C4) alkyl en (Ci~ C3)alkoxy. Liever is de fenylgroep eventueel gesubstitueerd met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CN, F, Cl, 15 met F gesubstitueerde (C1-C3) alkyl, met F gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy, (C1-C4) alkyl en (C1-C3) alkoxy. Nog liever is de fenylgroep eventueel gesubsituteerd met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, F, Cl, -CF3, -OCF3, (C1-C4) alkyl 20 en (C1-C3)alkoxy. Nog liever is de fenylgroep eventueel gesubstitueerd met een of twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit F, Cl, -CF3, -OCF3, -CH3 en (C1-C3) alkoxy. Nog liever is de fenylgroep eventueel gesubstitueeerd met een of twee F-atomen. 25 Wanneer één van R6 en R7 een eventueel gesubstitueerde fenylgroep is, is deze bij voorkeur ongesubstitueerde fenyl of 4-F-fenyl.

Bij voorkeur is de fenylrest van de R6- of R7-fenylme-thylgroep eventueel gesubstitueerd met een tot drie sub-30 stituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CN en (Ca-C3)alkoxy. Liever is de fenylrest eventueel gesubstitueerd met een of twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH en -OCH3. Liefst is de fenylrest van de 35 fenylmethylgroep ongesubstitueerd.

Bij voorkeur is de R6- of R7-heteroaryl-B-groep eventueel gesubstitueerd met een tot drie substituenten die 1029105 15 onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CN, F, Cl, met F of Cl gesubstituteerde (C1-C3)alkyl, met F of Cl gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy, (Cx-C*) alkyl en (C1-C3)alkoxy. Liever is de heteroaryl-B-groep eventueel 5 gesubstitueerd met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CN, F, Cl, met F gesubstitueerde (C1-C3)alkyl, met F gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy, (Cx-C4) alkyl en (C1-C3) alkoxy. Nog liever is de heteroaryl-B-groep eventueel gesubstitueerd 10 met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, F, Cl, -CF3, -OCF3, (C1-C4) alkyl en (C1-C3) alkoxy. Nog liever is deze eventueel gesubstitueerd met een of twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 15 F, Cl, -CF3, -OCF3, CH3 en (C1-C3) alkoxy. Nog liever is de heteroaryl-B-groep eventueel gesubstitueerd met één of twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit F, Cl en (C1-C3)alkoxy. Nog liever is de heteroaryl-B eventueel gesubstitueerd met één of twee 20 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit CL, OCH3 en -OCH2CH3. In een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm is de heteroaryl-B gesubstitueerd met één substituent die wordt gekozen uit een groep die hierboven wordt beschreven, in algemene zin of bij 25 voorkeur, en in het bijzonder met -OCH3.

De R6- of R7-heteroaryl-B wordt bij voorkeur gekozen uit de groep die bestaat uit thienyl, 3- of 4-pyridyl, py-rimidyl en pyrazinyl. Liever zal deze een 3- of 4-pyridyl-groep zijn, in het bijzonder een 3-pyridylgroep, die onge-30 substitueerd kan zijn, of bij voorkeur, gesubstitueerd is als hiervoor wordt beschreven. Wanneer de 3-pyridylgroep monogesubstitueerd is, is deze bij voorkeur gesubstitueerd op C-6. In een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm is de heteroarylgroep 6-methoxypyrid-3-yl.

35 In een voorkeursuitvoeringsvorm is één van R3 en R4 in de formule (I) H, (C1-C3) alkyl of (C1-C3) alkoxy, en liever 1029105 16 H of (C1-C3) alkyl, bijv. CH3, en liefst H. De andere van R3 en R4 in de formule (I) is -C(R8) (R9) (R10) .

Voor -C(R8) (R9) (R10) in de verbindingen met de formule (I) zijn twee van R8, R9 en R10 bij voorkeur H en is de an-5 dere van R8, R9 en R10 een heteroaryl-C-groep. Bij voorkeur wordt heteroaryl-C gekozen uit de groep die bestaat uit indool-3-yl, indazool-3-yl en 7-azaindool-3-yl. Liever is heteroaryl-C een indool-3-yl- of indazool-3-ylgroep, en liefst eèn indool-3-ylgroep. De heteroaryl-C-groep is 10 eventueel gesubstitueerd op het (de) koolstofato(o)m(en), dat resp. die zich bevindt resp. bevinden op de fenyl- of pyridylring van de heteroaryl-C-groep, met een tot drie substituenten, bij voorkeur een of twee substituenten en liever een substituent. De substituenten worden onafhanke-15 lijk gekozen, bij voorkeur uit de groep die bestaat uit (C1-C3) alkoxy, F, Cl, CN, -OH, C02H, tetrazool en met F gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy (bijv. -OCF3) , liever uit F en Cl. Nog liever is de heteroaryl-C-groep eventueel gesub stitueerd met een of twee of drie (bij voorkeur met een)F-20 atomen. Liefst is de heteroaryl ongesubstitueerd.

In een alternatieve uitvoeringsvorm worden R3 en R4 samengenomen, zodat =CHR11 wordt gevormd. In deze uitvoe ringsvorm is, wanneer R3 en R4 in de formule (I) worden samengenomen, Ru dezelfde als de "andere" van R8, R9 en R10 25 als hiervoor en hierna gedefinieerd, in algemene zin en bij voorkeur.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt getoond in de formule (IV) R\ /R? N\

K

o* ___ N-—,

VY V

35 X> r,/ n xnx

(IV) H

- 1 0 2 9 1 0 5 17 waarin X1 -CH- is en X2 -N- of -C{R12)- is, of X1 -N- is en X2 -C(R12)- is. Bij voorkeur is X1 -CH- of -N- en is X2-C (R12) -. Elke R12 wordt onafhankelijk en bij voorkeur gekozen uit de groep die bestaat uit H, (C1-C3) alkoxy, F, Cl, -5 CN, -OH, -C02H, tetrazool en met F gesubstitueerde (Ci-C3)alkoxy (bijv. -OCF3) , liever uit H, F en Cl, nog liever uit H en F, met dien verstande, dat echter niet meer dan drie van R12 geen H zijn. Liefst is elke R12 H. De andere substituenten en parameters in de formule (IV) zijn als 10 hiervoor en hierna gedefinieerd, in algemene zin en bij voorkeur.

De formule (V), waarin de substituenten en andere parameters als hiervoor gedefinieerd zijn, in algemene zin en bij voorkeur, stelt een voorkeurs- subgenus met de for- 15 mule (IV) voor.

N

20 <A~\ ,0 H—J/ $ D12 /1/1 25 " R'! 30 35 (V) 1029105 I * 18

Voorkeursverbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten: (1) 2-[4-(6-fluor-lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl- 4.5- dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl] -N-5 isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide, 2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide, 2-[4-(5-fluor-lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-di-10 hydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide, 2-[l-cyclohexyl-4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihy-dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide, 15 (5) 2-[1-(3-hydroxyfenyl)-4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo- 4.5- dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-i-sopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide, N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(5-fluor-lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6-10b-tetraazabenzo[e]azu- 20 leen-6-yl]-N-isopropylaceetamide, 2- [1-(3-hydroxyfenyl)-4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopro-pyl-N-fenylaceetamide, N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-25 fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide, N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(6-fluor-lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide, 30 (10) N-isopropyl-2-[5-oxo-l-fenyl-4-(lH-pyrrolo[2,3- b]pyridine-3-ylmethyl)-4,5-dihydro-2,3,6, lOb-tetraaza-benzo[e]azuleen-6-yl]-N-fenylaceetamide, N-benzyl-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-di-hydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopro-35 pylaceetamide, 1029105 19 N-(6-chloorpridine-3-yl)-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4, 5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl]-N-isopropylaceetamide, N-(6-ethoxypyridine-3-yl)-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-5 oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl]-N-isopropylaceetamide, 2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide, 10 (15) 2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihy- dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide, 2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fe-15 nylaceetamide, N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo- 1- f enyl-4 , 5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide, N-benzyl-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-20 dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide, 2- [4-(lH-indool-3-ylmethyl)-4-methyl-5-oxo-l-fenyl-4,5-di-hydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide, 25 (20) 2-(1-(2-fluorfenyl)-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-i-sopropyl-N-fenylaceetamide, 2-[1-(3-fluorfenyl)-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopro-30 pyl-N-fenylaceetamide, 2-[1-cyclohexyl)-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N- f enylaceetamide, 2-[1-(4-fluorfenyl)-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-35 dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopro-pyl-N-fenylaceetamide, 1029105 20 Ν-(4-fluorfenyl)-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fe-nyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide, (25) 2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihy-5 dro-2,3,6, lOb-tetraazabenzo [e] azuleen-6-yl] -N-is.opropyl-N-fenylaceetamide, 2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fe-nylaceetamide, 10 2-[l-cyclohexyl-4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-4,5-dihy- dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide 2-[1-(2-fluorfenyl)-4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-i-15 sopropyl-N-fenylaceetamide en (29) 2-(4-(lH-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopro-pyl-N-fenylaceetamide, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

20 Een subreeks van dergelijke voorkeursverbindingen om vat : (1) 2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihy- dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide, 25 N-benzyl-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-di-hydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-aceetamide, N-benzyl-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopro-30 pylaceetamide, 2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fe-nylaceetamide en (5) 2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihy- 35 dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-l)aceetamide, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

1029105 21 I 1

Een andere subreeks van dergelijke voorkeursverbindingen omvat de enantiomeren: (1) (-)-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5- dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopro-5 pyl-N-fenylaceetamide, (-)-N-benzyl-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide, (-)-N-benzyl-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-10 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-i- sopropylaceetamide, (-)-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihy-dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide en 15 (5) (-)-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-di- hydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

20 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op tussenproducten met de formule (D) of (F-l), of zouten daarvan, die nuttige tussenproducten zijn bij de bereiding van de verbindingen met de formule (I).

25 r2 I / rYi 30

OR

(D) 35 1029105 22 R2 l > r1'X^N/ (F-l) 10 A, B, X, D, R1 en R2 zijn als hiervoor gedefinieerd voor de verbindingen met de formule (I), in algemene zin en bij voorkeur.

R1 is (Ci-C6)alkyl of (C3-C6) cycloalkyl, bij voorkeur 15 (C1-C4) alkyl, liever (Ci-C^Jalkyl met rechte keten zoals - CH3 of -CH2CH3. i

Formule (D)—1), waarin R is als hiervoor gedefinieerd j voor de formule (D) en R7 is als hiervoor gedefinieerd voor de verbindingen met de formule (I), in algemene zin 20 en bij voorkeur, stelt een voorkeurs-subgenus met de for- j mule (D) voor.

• R^ oei 30 or (D-l) j

Formule (F-la), waarin R7 is als hiervoor gedefinieerd j 35 voor de verbindingen met de formule (I) , in algemene zin en bij voorkeur, stelt een voorkeurs-subgenus met de formule (F-l) voor.

1029105 j 23 R^

L

5 Ao ctf (F-la) 15

Een voorkeursaspect van de onderhavige uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule (C) 20 H /? cö.

25 OR

(C) 30 die omvat het in contact brengen van een verbinding met de formule (A) met een verbinding met de formule (B) in aanwezigheid van een zure katalysator, waarbij A, B, X en D zijn als hiervoor gedefinieerd voor de formule (I), in algemene zin en bij voorkeur. Elke R is onafhankelijk 35 (Ci-Ce)alkyl of (C3-C6) cycloalkyl, bij voorkeur {Ci— C^alkyl, en liever (Ci-C4)alkyl met rechte keten zoals -CH3 of -CH2CH3.

1029105 24 . ,-V"‘ Λ lX Λ.

XNH2 10 (A) (B)

De zure katalysator kan een anorganisch zuur, bijv. waterstofchloride of zwavelzuur, een organisch sulfonzuur, bijv. benzeensulfonzuur of para-tolueensulfonzuur of een 15 carbonzuur, bijv. azijnzuur zijn. Azijnzuur is een voorkeurskatalysator .

De werkwijze zal doorgaans worden uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel, bij voorkeur een aprotisch oplosmiddel zoals DMF, aceton, methylethylketon, ethylace-20 taat, methyleenchloride, chloroform, dioxaan, THF, tolueen of xylenen. Liever is het oplosmiddel een koolwa-terstofoplosmiddel zoals tolueen of xyle (e)n(en), in het bijzonder xyle(e)n(en).

De werkwijze kan worden uitgevoerd bij omgevings-25 temperatuur zoals ongeveer 25°C, of bij een verhoogde temperatuur, in het algemeen in het bereik van ongeveer 50°C tot terugvloeiing, waarbij het voorkeursbereik tot ongeveer 150°C of 200°C loopt.

De werkwijze kan worden uitgevoerd bij atmosferische 30 druk of onder een positieve druk, bij voorkeur tot 10, 20, 30, 40 of 50 atmosfeer.

In een voorkeursuitvoeringsvorm op laboratoriumschaal wordt een oplossing van de verbinding met de formule (B) in een aprotisch oplosmiddel toegevoegd aan een verwarmde 35 oplossing van de verbinding met de formule (A) en de zure katalysator in een aprotisch oplosmiddel in een reactievat, en wordt het geheel verhit tot een hogere tempera- 1029105 t * 25 tuur, zoals in meer bijzondere zin beschreven in de bereidingen (3A) en (3B) in het gedeelte met de voorbeelden.

Het product (C) kan onder voorkeurscondities door middel van filtratie eenvoudig uit het reactiemengsel wor-5 den geïsoleerd.

Ook wordt voorzien in een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule (D), een verbinding met de formule (E), een verbinding met de formule (F-l) of een verbinding met de formule {I —1) .

10 H /? “ fYi Oü bnAn^( x> XOR, R1 N .

(D) (E) 20 rvY ryY; “ ‘Ai ’^ri (F-1) (M) 30 die omvat het omzetten van de verbinding met de formule 35 (C) die wordt geproduceerd door de hiervoor beschreven werkwijze, in de verbinding met de formule (D), de verbinding met de formule (E) , de verbinding met de formule (F- 1029105 26 1) of de verbinding met de formule <I—1), waarbij A, B, X, D, R, R1, R2, R3 en R4 als hiervoor gedefinieerd zijn, in algemene zin en bij voorkeur.

De onderhavige uitvinding betreft ook zouten en sol-5 vaten, met inbegrip van hydraten, van de verbindingen van de onderhavige uitvinding. De verbindingen van de onderhavige uitvinding en de tussenproducten die een basisch karakter dragen, kunnen met diverse anorganische en organische zuren een grote verscheidenheid van zouten vormen. 10 De zuren die kunnen worden gebruikt voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van dergelijke verbindingen zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, dus zouten die farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten. Bepaalde verbindingen van de onder-15 havige uitvinding en tussenproducten dragen een zuur karakter en kunnen met diverse basen zouten vormen. Natrium-en kaliumzouten verdienen de voorkeur.

De onderhavige uitvinding betreft ook prodrugs van de onderhavige verbindingen. De verbindingen met de formule 20 (I) met vrije carboxy-, amino- of hydroxygroepen kunnen bijvoorbeeld worden omgezet in esters of amiden die als prodrugs fungeren.

In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een farmaceutisch preparaat dat 25 de verbinding met de formule (I) bevat. In een andere uitvoeringsvorm bevat het preparaat tevens ten minste één bijkomend farmaceutisch middel, dat bij voorkeur een middel tegen obesitas is. Het bijkomende farmaceutische middel kan ook een middel zijn dat nuttig is bij de behande-30 ling van een co-morbiditeit van de voornaamste indicatie voor het preparaat. Het preparaat omvat bij voorkeur een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I) of een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een combinatie van een verbinding met de for-35 mule (I) en een bijkomend farmaceutisch middel. Het preparaat omvat bij voorkeur ook een farmaceutisch aanvaard-ba(a)r{e) excipiënt, verdunningsmiddel of drager.

1029105 27

Ook wordt voorzien in een werkwijze voor het behandelen van een ziekte, aandoening of stoornis die wordt gemoduleerd door een CCK-A-receptoragonist in dieren, die omvat het toedienen aan een dier dat aan een dergelijke be-5 handeling behoefte heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I), of 'een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout. De verbinding met de formule (I) kan alleen of in combinatie worden gebruikt 10 met ten minste één bijkomend farmaceutisch middel, bij voorkeur een middel tegen obesitas, of een middel dat nuttig is bij de behandeling van een co-morbiditeit van de ziekte, aandoening of stoornis.

Ziekten, aandoeningen of stoornissen die door een 15 CCK-A-receptoragonist in dieren worden gemoduleerd, omvatten obesitas, overgewicht en galstenen. Co-morbiditeiten van dergelijke ziekten, aandoeningen of stoornissen zouden in een incidenteel geval waarschijnlijk worden verbeterd.

Er wordt dus voorzien in een werkwijze voor het be-20 handelen van obesitas bij een dier, die omvat het toedienen aan een dier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I), een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van 25 de verbinding of het zout. De verbinding met de formule (I) kan alleen of in combinatie worden gebruikt met ten minste één bijkomend farmaceutisch middel, bij voorkeur een middel tegen obesitas.

Ook wordt voorzien in een werkwijze voor het beheer-30 sen van het lichaamsgewicht van een dier, die omvat het toedienen aan het dier van een hoeveelheid, die het gewicht beheerst, van een verbinding met de formule (I), een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout. De verbinding met 35 de formule (I) kan alleen of in combinatie worden gebruikt met ten minste één bijkomend farmaceutisch middel, bij voorkeur een middel tegen obesitas.

1029105 28

De onderhavige uitvinding voorziet ook in een werkwijze voor het verminderen van de ingenomen hoeveelheid voedsel bij een dier, die omvat het toedienen aan het dier van een hoeveelheid, die de hoeveelheid ingenomen voedsel 5 vermindert, van een verbinding met de formule (I), een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout. De verbinding met de formule (I) kan alleen of in combinatie worden gebruikt met ten minste één bijkomend farmaceutisch middel, bij 10 voorkeur een middel tegen obesitas.

Ook wordt voorzien in een werkwijze ter voorkoming van galstenen bij een dier, die omvat het toedienen aan het dier van een hoeveelheid, die galstenen voorkomt, van een verbinding met de formule (I), een farmaceutisch aan-15 vaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout. De verbinding met de formule (I) kan alleen of in combinatie worden gebruikt met ten minste één bijkomend farmaceutisch middel, bij voorkeur een middel dat nuttig is bij de behandeling of preventie van gal-20 stenen.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische kit voor het gebruik door een consument bij de behandeling van obesitas. De kit omvat (a) een geschikte doseervorm die een verbinding met de 25 formule (I) bevat, en (b) instructies die een werkwijze beschrijven voor het gebruik van de doseervorm ter behandeling of preventie van obesitas.

De onderhavige uitvinding betreft ook het combineren van afzonderlijke farmaceutische preparaten in kitvorm. 30 Volgens dit aspect van de onderhavige uitvinding wordt voorzien in een farmaceutische kit die omvat: (a) een eerste farmaceutisch preparaat dat een verbinding met de formule (I) bevat, (b) een tweede farmaceutisch preparaat dat een tweede 35 verbinding bevat die nuttig is voor de behandeling van obesitas, de preventie van galstenen of de behandeling van een co-morbiditeit van obesitas en 1029105 29 (c) een houder die de eerste en tweede preparaten bevat. In een typisch geval zal de kit ook aanwijzingen voor de toediening van de aparte bestanddelen bevatten. De kit-vorm is met name gunstig wanneer de aparte preparaten bij 5 voorkeur in verschillende doseervormen of met. verschillende tussenpozen worden toegediend.

Eén voorbeeld van een kit van de onderhavige uitvinding is een zogenaamde doordrukverpakking. Doordrukverpak-kingen worden in de farmaceutische industrie algemeen ge-10 bruikt voor het verpakken van doseereenheidvormen (tabletten, capsules en dergelijke). Doordrukverpakkingen bestaan in het algemeen uit een vel van een relatief stug materiaal dat bedekt is met een folie van een bij voorkeur transparant plastic materiaal. Tijdens de verpakkingswerk-15 wijze worden in de plasticfolie holten gevormd. De holten hebben de afmeting en vorm van de tabletten of capsules die zullen worden verpakt. Vervolgens worden de tabletten of capsules in de holten gebracht en wordt het vel van het relatief stugge materiaal tegen de plasticfolie gelegd en 20 dichtgesmolten aan de zijde tegenover die waarin de holten werden gevormd. Dientengevolge worden de tabletten of capsules in de holten tussen het plasticfolie en het vel gesloten. Bij voorkeur is de sterkte van het vel zodanig dat de tabletten of capsules uit de doordrukverpakking kunnen 25 worden verwijderd door met de hand druk uit te oefenen op de holten, waarbij in het vel op de plaats van de holte een opening wordt gevormd. Het tablet of de capsule kan vervolgens via de opening worden verwijderd.

Het kan gewenst zijn om voor een geheugensteun op de 30 kit te zorgen, bijv. in de vorm van getallen naast de tabletten of capsules, waarbij de getallen overeenkomen met de dagen van het regime waarop de zo aangegeven tabletten of capsules dienen te worden ingenomen. Een ander voorbeeld van een dergelijke geheugensteun is een kalender die 35 op de kit wordt afgedrukt, bijv. als volgt: "eerste week, maandag, dinsdag, ..... enz....... tweede week, maandag, dinsdag, .....", enz. Andere variaties van geheugensteunen 1029105 30 I zullen voor de hand liggen. Een "dagelijkse dosis" kan een enkel tablet of een enkele capsule of verscheidene pillen of capsules zijn die op een bepaalde dag worden ingenomen.

I Ook kan een dagelijkse dosis van de verbindingen van de 5 onderhavige uitvinding bestaan uit één tablet of capsule, I terwijl een dagelijkse dosis van de tweede verbinding uit I verscheidene tabletten of capsules kan bestaan, en omge keerd. De geheugensteun zal hiervan een afspiegeling vor-I men.

10

Definities

Zoals hierin gebruikt hebben de volgende uitdrukkin-I gen de hieraan toegeschreven betekenissen, tenzij anders- I 15 zins wordt aangegeven.

De uitdrukking "alkyl" betekent een koolwaterstof-groep met rechte of vertakte keten die voldoet aan de algemene formule CnH2n+i. De uitdrukking " (Οχ-Οδ) alkyl" betekent een monovalente, verzadigde groep met rechte of ver-20 takte keten die 1 tot 6 koolstofatomen bevat (bijv. me thyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-bu-tyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, 3,3-dimethylpropyl, hexyl, 2-me-thylpentyl en dergelijke). Evenzo heeft het alkylgedeelte 25 van een groep, bijv. een alkoxy-, acyl-, alkylamino-, di- alkylamino- of alkylthiogroep, dezelfde betekenissen als hiervoor. "Met halogeen gesubstitueerde alkyl" betekent een alkylgroep die gesubstitueerd is met één of meer halo-geenatomen (bijv.-CH2C1, -CHF2, -CF3, -C2F5 en dergelijke). 30 Evenzo betekenen uitdrukkingen zoals "met F gesubstitu eerde alkyl" of "met Cl gesubstitueerde alkyl" dat de alkylgroep gesubstitueerd is met respectievelijk één of meer fluor- of chlooratomen.

De uitdrukking "acyl" betekent met alkyl, cycloalkyl, 35 heteroring, aryl en heteroaryl gesubstitueerde carbonyl- groepen. Acyl omvat bijvoorbeeld groepen zoals (Οχ-Cg)alkanoyl (bijv. formyl, acetyl, propionyl en derge- I _ 1 0 2 9 1 0 5 31 lijke), (C3-C6)cycloalkylcarbonyl (bijv. cyclopropylcarbo-nyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl en dergelijke), heterocyclylcarbonyl (bijv. pyrrolidinylcarbonyl, pyrrolid-2-on-5-carbonyl, piperidinylcarbonyl, piperazi-5 nylcarbonyl, tetrahydrofuranylcarbonyl en dergelijke), aroyl (bijv. benzoyl) en heteroaroyl (bijv. thiofenyl'-2-carbonyl, thiofenyl-3-carbonyl, furanyl-2-carbonyl, fura-nyl-3-carbonyl, lH-pyrroyl-2-Carbonyl, lH-pyrroyl-3-carbo-nyl, benzo[b]thiofenyl-2-carbonyl, enz.

10 De uitdrukking "halogeen" betekent F, Cl, Br of I.

Bij voorkeur zal halogeen F, Cl of Br zijn, en liever F of

Cl.

"Ar" betekent aryl. De uitdrukking "aryl" heeft betrekking op aromatische resten met een enkel (bijv. fenyl) 15 of een gecondenseerd ringsysteem (bijv. naftaleen, antra-ceen, fenantreen, enz.). Een typische arylgroep is een zes- tot tientallige aromatische carbocyclisch ringsysteem. Tenzij anderszins wordt aangegeven, kan de arylgroep aan de chemische entiteit of rest gebonden zijn door één 20 van de koolstofatomen in het aromatische ringsysteem. Het arylgedeelte (dus de aromatische rest) van een groep (bijv. arylalkyl) heeft dezelfde betekenis als hiervoor.

De uitdrukking "gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocyclische ring" (ook vermeld als "gedeeltelijk of 25 volledig verzadigde cycloalkyl") heeft betrekking op niet-aromatische ringen die gedeeltelijk of volledig gehydroge-neerd zijn, en deze kunnen bestaan als een enkele ring, een bicyclische ring of een spiroring. Tenzij anderszins wordt aangegeven is de carbocyclische ring in het algemeen j 30 een drie- tot achttallige ring (bij voorkeur een drie- tot zestallige ring). Bij voorkeur omvatten gedeeltelijk of volledig verzadigde carbocyclische/cycloalkylringen groepen zoals cyclopropyl, cyclopropenyl, cyclobutyl, cyclobu-tenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cy-35 clohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, norbornyl (bicy-clo[2.2.1])heptyl), norbornenyl, bicyclo[2.2.2.]octyl en dergelijke. Tenzij anderszins wordt aangegeven, kan de 1029105 32 carbocyclische groep aan de chemische entiteit of rest gebonden zijn door één van de koolstof atomen in het cyclo-alkylringsysteem. Het cycloalkylgedeelte van een groep (bijv. cycloalkylalkyl, cycloalkylamino, enz.) heeft de-5 zelfde betekenis als hiervoor.

De uitdrukking "gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclische ring" (ook vermeld als "gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring" of " gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclyl") heeft betrekking op niet-10 aromatische ringen die gedeeltelijk of volledig gehydroge-neerd zijn, ten minste één ringheteroatoom bevatten en kunnen bestaan als een enkele ring, een bicyclische ring of een spiroring. Tenzij anderszins wordt aangegeven is de heterocyclische ring in het algemeen een vier- tot zeven-15 tallige ring die een tot vier heteroatomen (bij voorkeur een of twee heteroatomen) bevat die onafhankelijk worden gekozen uit zwavel, zuurstof of stikstof. Heterocyclische ringen omvatten groepen zoals epoxy, aziridinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, 20 imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, morfolino, tetrahydrothienyl-1,1-dioxide en dergelijke. Tenzij anderszins wordt aangegeven, kan de heterocyclische groep aan de chemische entiteit of rest gebonden zijn door één van de ringatomen in het heterocyclische ringsysteem. 25 Het heteroringgedeelte van een groep (bijv. heterocy-clylalkyl) heeft dezelfde betekenis als hiervoor.

De uitdrukking "heteroaryl" heeft betrekking op aromatische resten die ten minste heteroatoom (bijv. zuurstof, zwavel, stikstof of combinaties daarvan) in een 30 vijf- tot tientallig aromatisch ringsysteem bevatten (bijv. pyridyl, pyrazolyl, indolyl, indazolyl, azaindolyl, thienyl, furanyl, benzofuranyl, oxazolyl, isoxazolyl, imi-dazolyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, ben-35 zothiofenyl, enz.). De heteroaromatische rest kan uit een enkel of een gecondenseerd ringsysteem bestaan. Een typische enkele heteroarylring is een vijf- of zestallige ring . 1029105 33 die een tot drie heteroatomen bevat die onafhankelijk worden gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, en een typisch gecondenseerd heterarylringsysteem is een negen- of tientallig ringsysteem dat een tot vier heteroatomen bevat 5 die onafhankelijk worden gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof. Tenzij anderszins wordt aangegeven, kan de héte-roarylgroep aan de chemische entiteit of rest gebonden zijn door één van de atomen in het aromatische ringsysteem (bijv. imidazool-l-yl, imidazool-2-yl, imidazool-4-yl, 10 imidazool-5-yl) . Het heteroarylgedeelte van een groep (bijv. heteroarylalkyl) heeft dezelfde betekenis als hiervoor .

De uitdrukking "solvaat" heeft betrekking op een moleculair complex van een verbinding met één of meer oplos-15 middelmoleculen. Voor solvaten van de verbindingen met de formule (I) (met inbegrip van prodrugs en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan) zijn de oplosmiddelmoleculen die welke algemeen in het farmaceutische vakgebied worden gebruikt, en waarvan bekend is dat deze onschadelijk zijn 20 voor de ontvanger, bijv. water, ethanol en dergelijke. De uitdrukking "hydraat" heeft betrekking op een solvaat waarin het oplosmiddel molecuul water is.

De uitdrukking "beschermende groep" of "Pg" heeft betrekking op een substituent die gewoonlijk wordt gebruikt 25 voor het blokkeren of beschermen van een bepaalde functionaliteit terwijl de andere functionele groepen van de verbinding reageren. Een "beschermende groep voor een amino-groep" is bijvoorbeeld een substituent die aan een amino-groep gebonden is en de aminofunctie in de verbinding 30 blokkeert of beschermt. Geschikte beschermende groepen voor een aminogroep omvatten een acetyl, trifluoracetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBz) en 9-fluorenylmethyleenoxycarbonyl (Fmoc). Evenzo betekent "een beschermende groep voor een hydroxygroep" een substituent 35 aan een hydroxygroep die de hydroxyfunctie blokkeert of beschermt. Geschikte beschermende groepen voor een hydroxygroep omvatten acetyl en silyl. Een "beschermende 1029105 34 groep voor een carboxygroep" betekent een substituent die de carboxyfunctie blokkeert of beschermt, zoals een ester-groep. Gebruikelijke beschermende groepen voor een carboxygroep omvatten CH2CH2S02Ph, cyanoethyl, 2-(trimethylsi-5 lyl)ethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2-(p-tolueen-sulfonyl) ethyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl) ethyl, 2-(diferiyl-fosfino)ethyl, nitroethyl en dergelijke. Zie voor een algemene beschrijving van de beschermende groepen en hun gebruik T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 10 John Wiley & Sons, New York, 1991.

De uitdrukking "prodrugs" betekent verbindingen die voorlopers van een geneesmiddel zijn, die, na toediening, het geneesmiddel in vivo afgeven via een bepaald chemisch of fysiologisch proces (een prodrug wordt bijv. na op de 15 fysiologische pH-waarde te zijn gebracht of door enzymwer-king in de gewenste geneesmiddelvorm omgezet).

De frase "farmaceutisch aanvaardbaar" betekent dat de stof of het preparaat in chemische en/of toxicologische zin verenigbaar is met de andere bestanddelen die een for-20 mulering bevat, en/of met het dier dat daarmee wordt behandeld.

De frase "therapeutisch effectief" is bedoeld ter omschrijving van een hoeveelheid van een middel voor het gebruik bij de therapie van een ziekte, aandoening of stoor-25 nis die (i) de desbetreffende ziekte, aandoening of stoornis behandelt of voorkomt, (ii) één of meer symptomen van de desbetreffende ziekte, aandoening of stoornis verzwakt, verlicht of elimineert of (iii) het begin van één of meer symptomen van de desbetreffende ziekte, aandoening of 30 stoornis die hierin wordt beschreven voorkomt of uitstelt.

De uitdrukkingen "behandelen" en "behandeling" omvatten zowel preventieve, dus profylactische, en palliatieve behandeling.

De uitdrukking "dier" betekent menselijke personen 35 alsmede andere warmbloedige leden van het dierenrijk die in het bezit zijn van een homeostatisch mechanisme, waaronder zoogdieren (bijv. gezelschapsdieren, dieren in een 1029105 4 ' 35 dierentuin en dieren die tot voedsel dienen) en vogels. Enige voorbeelden van gezelschapsdieren zijn hondachtigen (bijv. honden), katachtige (bijv. katten) en paarden; enige voorbeelden van dieren die tot voedsel dienen zijn var-5 kens, koeien, schapen, gevogelte en dergelijke. Bij voorkeur is het dier een zoogdier. Bij voorkeur is het zoogdier een menselijke persoon, een gezelschapsdier of een dier dat tot voedsel dient. Liefst is het dier een menselijke persoon.

10 De uitdrukking "verbinding van de onderhavige uitvin ding" en dergelijke betekent (tenzij specifiek anderszins wordt aangegeven) de verbindingen met de formules (I), zoals hiervoor in algemene zin en bij voorkeur gedefinieerd (met inbegrip van alle uitvoeringsvormen) , prodrugs daar-15 van, farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen en/of prodrugs, en hydraten of solvaten van de verbindingen, zouten en/of prodrugs, alsmede alle stereo-isomeren, atroopisomeren, tautomeren en van een isotoop label voorziene derivaten van de verbindingen met de formule (I).

20

Uitvoerige beschrijving

In het algemeen kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden gemaakt door middel van werkwij-25 zen die hierin worden beschreven of door middel van andere werkwijzen die binnen de vakkennis vallen van een persoon die deskundig is op het gebied van de medicinale chemie, met inbegrip van werkwijzen die analoog zijn aan die welke in het vakgebied worden beschreven voor het produceren van 30 de verbindingen die gelijksoortig of analoog zijn aan de onderhavige verbindingen, of substituenten hebben die gelijksoortig aan of dezelfde zijn als die van de onderhavige verbindingen. Bepaalde tussenproducten en werkwijzen voor de bereiding van de onderhavige verbindingen worden 35 gegeven als verdere kenmerken van de onderhavige uitvinding en worden toegelicht door middel van de volgende re-actieschema's. Deze werkwijzen kunnen worden uitgevoerd in 1029105 t * 36 opeenvolgende of convergerende synthetische routes. Andere werkwijzen worden in het experimentele gedeelte beschreven. Zuiveringsprocedures omvatten kristallisatie en normale fase- of omgekeerde fase-chromatografie.

5 In de onderstaande bespreking die betrekking heeft op

de reactieschema's worden de gebruikelijke afkortingen en acroniemen gebruikt, die omvatten: AcOH (azijnzuur), DMF

(dimethylformamide), DMSO (dimethylsulfoxide), NH4OAc (am-moniumacetaat, NMP (N-methylpyrrolidón), OTS (p-tolueen-10 sulfonyloxy), Pg (beschermende groep) en THF (tetrahydro-furan).

Het onderstaande schema I licht één wijze toe voor het bereiden van de verbindingen met de formule (I) waarin E en G beide -N-zijn. In de structuren in het onderstaande 15 schema I hebben A, B,X, D, R, R1, R2, R3 en R4 de hierboven gegeven betekenis, in algemene zin en bij voorkeur.

1029105 37 • cc-jd'-cö'

OR

A B / c ö J* ^ R2 10 x^'V' λ 1 f OQ CC5 Λ/ ‘ "Y* E \ /

15 ^ X

R2 \ /? rfi sAA „

20 ri-^n/N

R2 fY"^' 25 B\.A\ 7 A N--V, 1-1 X>

rA

30

Schema 1 j 35 Volgens schema I wordt de verbinding met de formule (C) bereid door koppelen van een diamine met de formule (A) 1029105 38 met het geschikte bisalkoxyacrylaat met de formule (B) , zoals 3,3-diethoxyacrylzure ethylester, bijvoorbeeld door verhitten van de twee verbindingen in een geschikt oplosmiddel, zoals tolueen of xyle(e)n(en),in aanwezigheid van 5 een zure katalysator zoals azijnzuur. De diaminen met de formule (A) zijn commercieel verkrijgbaar, kunnen worden bereid met werkwijzen die in de literatuur worden beschreven of kunnen worden bereid met werkwijzen die analoog zijn aan die welke in de literatuur worden beschreven voor 10 analoge verbindingen, of door middel van werkwijzen die binnen de vakkennis vallen van een deskundige op het gebied van de medicinale chemie uit dadelijk verkrijgbare uitgangsmaterialen.

De iminoether met de formule (C) wordt vervolgens N-15 gealkyleerd met een alkyleringsmiddel R2L, waarin L een een vertrekkende groep zoals Cl, Br, I of OTs is (bijv. Br als in 2-broom-N-isopropyl-W-fenylaceetamide), met een inert oplosmiddel zoals NMP of DMF en een base zoals lithi-umhexamethyldisilazide of natriumhydride,bij een tempera-20 tuur van ongeveer -20°C tot ongeveer 70°C, gedurende ongeveer 2 tot ongeveer 48 uur, hetgeen de N-gealkyleerde iminoether met de formule (D) oplevert.

Als alternatief wordt de verbinding met de formule (C) gealkyleerd onder de hierboven beschreven condities, 25 met een alkyleringsmiddel L-CH2CC>2Pg (waarin L een vertrekkende groep is en Pg een beschermende groep is), zoals een 2-halogeenazijnzure ester (bijv. benzyl-2-broomacetaat), en de beschermende estergroep verwijderd, hetgeen het overeenkomstige carbonzuur oplevert, dat wil zeggen de 30 verbinding met de formule (D) waarin R2 -CH2COOH is. De carbonzuurverbinding wordt vervolgens gekoppeld met een amine HNR6R7 met behulp van standaardkoppelingswerkwijzen voor amiden, hetgeen de verbinding met de formule (D) oplevert waarin R2 -CH2C (O) N (R6) (R7) is. De verbinding met de 35 formule (D) waarin R2 -CH2C (O) N (R6) (R7) is, wordt vervolgens omgezet in het triazinederivaat met de formule (F-l) door condensatie van de verbinding met de formule (D) met 1029105 • * 39 een acylhydrazide met de algemene formule R^ONHN^ in een organisch oplosmiddel, zoals ijsazijn of tolueen, bij een temperatuur in het bereik van ongeveer 0°C tot terugvloei-ing.

5 Als alternatief wordt de verbinding met de formulé (C) omgezet in het triazine met de formule (E) onder de condities die hiervoor worden beschreven voor de vorming van een triazinering. De verbinding met de formule (E) wordt vervolgens i\7-gealkyleerd, zodat de verbinding met de 10 formule (F—1) wordt gevormd op de wijze die hiervoor wordt beschreven voor de alkylering van de verbinding met de formule (C).

De verbinding met de formule (F-l) wordt op χ de C-3-koolstof gealkyleerd met een geschikt elektrofiel zoals 15 (R8) (R9) (R10) C-halogenide of -tosylaat (bijv. R3L waarin R3 -C(R8) (R9) (R10) is en L een vertrekkende groep zoals Cl, Br,I of OTs is), een geschikte base zoals lithiumhexame-thyldisilazide of natriumhydride, en een inert oplosmiddel, zoals DMF, NMP of THF, bij een temperatuur in het be-20 reik van ongeveer -20°C tot ongeveer 70°C, hetgeen het mo-nogealkyleerde product met de formule (1-1) oplevert waarin R3 -C (R8) (R9) (R10) is en R4 H is. Herhalen van deze procedure met een geschikte base en een alkyleringsmiddel (bijv. R4L waarin R4 alkyl of cycloalkyl is en L een ver-25 trekkende groep zoals Cl, Br, I of OTs is) levert de verbinding met de formule (I — 1) op waarin R3 -C(R8) (R9) (R10) is en R4 alkyl of cycloalkyl is. Verbindingen waarin één van R3 en R5 halogeen is, kunnen worden bereid door op gelijksoortige wijze vormen van een anion op C-3 met een sterke 30 base^ zoals lithiumhexamethyldisilazide of natriumhydride, in een inert oplosmiddel, zoals DMF, NMP of THF, bij een temperatuur in het bereik van ongeveer -78°C tot kamertemperatuur, en vervolgens invangen van het anion met een geschikt halogeneringsmiddel (bijv. Br2, CI2, (diethylami-35 no)zwaveltrifluoride (DAST) of 1-(chloormethyl)-4-fluor- 1,4-diazoniabicyclo[2,2,2]octaanbis(tetrafluorboraat) (Select fluor™, verkrijgbaar bij Air Products and Chemicals 1029105 40

Ine., 7101 Hamilton Boulevard, Allentown, PA, VS)), waarbij de op de C-3-koolstof gehalogeneerde verbinding wordt verkregen. Evenzo levert invangen van het C-3-anion met een geschikt oxygeneringsreagens, zoals 2-(fenylsulfonyl)-5 3-fenyloxaziridine of oxodiperoxymolybdeen(pyridine)-(hexamethylfosfortriamide (MoOPh) de C-3-hydroxyverbinding op, die vervolgens kan worden omgezet in de C-3-alkoxyverbinding door O-alkylering met een alkylhalogenide en een geschikte base onder standaardconditiês.

10 Als alternatief wordt de verbinding met de formule (F-l) gecondenseerd met een aldehyd R11CHO, zoals indool-3-carboxaldehyd, in een organisch oplosmiddel zoals tolueen of xyle(e)n(en), bij voorkeur in aanwezigheid van een base zoals piperidine, bij een temperatuur in het bereik van 15 kamertemperatuur tot de terugvloeiingstemperatuur, hetgeen het overeenkomstige alfa-bèta-onverzadigde tussenproduct oplevert (dat wil zeggen waarin R3 en R4 worden samengenomen, zodat =CHR11 wordt gevormd), dat onder standaardcondities (bijv. Zn-AcOH; H2, Pd-C) kan worden gereduceerd, 20 hetgeen de verbinding met de formule (I—1) oplevert waarin één van R3 en R4 H is en de andere van R3 en R4 -CH2R10 (Ru is dezelfde als R10) is.

Het onderstaande schema II licht één wijze toe voor het bereiden van de verbindingen met de formule (I) waarin 25 E -N- is en G -C(R5)- is. In de structuren in het onderstaande schema II hebben A, B, X, D, R, R1, R2, R3, R4 en R5 de hiervoor gegeven betekenis, in algemene zin en bij voorkeur.

1029105 41 μ Ο Η ,? 03— 03 0R „ "Η, / 6 ^ ο ^ ιχ 1 Α ΓΛ

"X

R8 15 / αί — (Xfr 20 ΓΛ ,Α/ ,,Αγ Μ Η R6 25

Schema II

30

Volgens schema II wordt het amidine met de formule (G) bereid door behandelen van een iminoether met de formule (C) met NH3 of een ammoniakbron (bijv. NH40Ac) . Het amidine wordt vervolgens gecondenseerd, onder standaard-35 condities, met bijvoorbeeld een broomketon met de formule RXCH(Br)C(0)R5, hetgeen het imidazool met de formule (H) geeft. Als alternatief kan de iminoether met de formule 1029105

» I

42 ί (C) worden gecondenseerd met een alfa-aminoketon met de formule H2NCH (R5) C (0) R1, hetgeen het imidazool met de formule (H) oplevert (zie bijv. M. Langlois et al., J Hetero-cycl. Chem., (1982), 19(1), 193-200).

5 Het imidazool met de formule (H) wordt vervolgens on derworpen aan Nl-alkylering (dat wil zeggen de invoering van de R2-substituent) , met behulp van procedures die gelijksoortig zijn aan die welke hiervoor worden beschreven voor de N-alkylering van de verbinding met de formule (C) 10 of (E) in schema I, hetgeen het N-gealkyleerde imidazool met de formule (F-2) oplevert. Deze verbinding wordt vervolgens op C3 gealkyleerd, met condities die gelijksoortig zijn aan die welke zijn geschetst voor de omzetting van de verbinding met de formule (F-l) in de verbinding met de 15 formule (1-1) in schema I, hetgeen de verbinding met de formule (1-2) van schema II bezorgt.

Het onderstaande schema III licht één wijze toe voor het bereiden van de verbindingen met de formule (I) waarin E -C(R5)- is en G -N- is. In de structuren in het onder-20 staande schema III hebben A, B, X, D, R, R1, R2, R3, R4 en ! R5 de hiervoor gegeven betekenis, in algemene zin en bij voorkeur.

1029105 43

' ¢1¾ - CCL

. 0B ' 0¾ - oei H )—R* S >—R= R1^NH K **

Ri^/ R’^n 20 F-3

VU

25 A>-R> 1-3 · 30

Schema III

De verbindingen met de formule (1-3) kunnen worden 35 gesynthetiseerd door middel van werkwijzen die analoog zijn aan die welke worden genoemd in de chemische en oc-trooiliteratuur voor gelijksoortige of analoge verbindin- 1029105

» I

44 gen (zie bijv. "Diazepine derivatives," Nederlandse octrooiaanvrage NL 7803585 (1978); Armin Walser, "Imidazodi-azepine derivatives," Duitse terinzagelegging DE 2813549 (1978), en Armin Walser en Rodney Ian Fryer, "Imidazo[1,5-5 a][1,5]benzodiazepines," Amerikaans octrooischrift 4.080.323 (1978). De verbinding met de formule (D) wordt dus gecondenseerd met een anion van nitroalkaan (dat kan worden gegenereerd door behandelen van een nitroalkaan met een sterke base, zoals lithiumhexamethyldisilazide, natri-10 umhydride, kalium-t-butoxide of lithiumdiisopropylamide, in een aprotisch organisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld THF, DMSO of DMF) , bij een temperatuur in het bereik van ongeveer -30°C tot ongeveer 100°C, hetgeen de verbinding met de formule (J) oplevert. Deze verbinding wordt vervol-15 gens gereduceerd met een metaalkatalysator, zoals palladium, platina of nikkel, in aanwezigheid van waterstof, hetgeen de verbinding met de formule (K) oplevert.

De verbinding met de formule (K) wordt geacyleerd met een geschikt acyleringsmiddel voor de invoering van R^O-, 20 bijv. een acylhalogenide/base of carbonzuur/koppelings-middel (bijv. EDC1, N,N-carbonyldiimidazool), hetgeen de verbinding met de formule (L) geeft, die vervolgens wordt onderworpen aan standaardcondities voor een dehydratieve ringsluiting, hetgeen de verbinding met de formule (M) op-25 levert. Oxidatie van de verbinding met de formule (M) die de verbinding met de formule (F-3) geeft, wordt gerealiseerd met behulp van een oxidator zoals mangaandioxide of kaliumpermanganaat. De verbinding met de formule (F-3) kan worden omgezet in de verbinding met de formule (1-3) op 30 een wijze die analoog is aan die welke wordt beschreven voor de omzetting van de verbinding met de formule {F— 1) in de verbinding met de formule (I — 1) in schema I.

Er kunnen gebruikelijke werkwijzen en/of technieken voor scheiding en zuivering worden gebruikt die voor een 35 deskundige bekend zijn, voor het isoleren van de verbindingen van de onderhavige uitvinding, alsmede van de diverse tussenproducten die daarmee verband houden. Derge- 1 0 2 9 1 0 5 ♦ 45 lijke technieken zijn voor een deskundige bekend en kunnen bijvoorbeeld alle typen chromatografie (high pressure li-quid chromatography (HPLC), kolomchromatografie met gebruikelijke adsorbentia zoals silicagel, en dunnelaagchro-5 matografie), herkristallisatie en differentiële (dus vloeistof-vloeistof) extractietechnieken omvatten.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden geïsoleerd en als zodanig worden gebruikt, of in de vorm van hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten 10 en/of hydraten. De uitdrukking "zouten" omvat zowel anorganische als organische zouten. Deze zouten kunnen in situ worden bereid tijdens de laatste isolering en zuivering van een verbinding, of door apart in reactie brengen van de verbinding met een geschikt organisch of anorganisch 15 zuur of een geschikte organische of anorganische base en isoleren van het aldus gevormde zout. De zouten van de tussenproducten behoeven niet farmaceutisch aanvaardbaar te zijn.

Typische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten 20 van de onderhavige verbindingen omvatten hydrochloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-, bisul-faat-, fosfaat-, zure fosfaat-, isonicotinaat-, acetaat-, lactaat-, salicylaat-, citraat-, zure citraat-, tartraat-, pantothenaat-, bitartraat-, ascorbaat-, succinaat-, male-25 aat-, gentisinaat-, fumaraat-, gluconaat-, glucuronaat-, saccharaat-, formiaat-, benzoaat-, glutamaat-, methaansul-fonaat-, ethaansulfonaat-, benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat-, pamoaat-, palmitaat-, malonaat-, stea-raat-, lauraat-, malaat-, boraat-, hexafluorfos-30 faat-, naftylaat-, glucoheptonaat-, lactobionaat- en lau-rylsulfonaatzouten en dergelijke. Een voorkeurszout van de verbindingen is het hydrochloridezout.

Met basen gevormde zouten omvatten kationen van alkali- en aardalkalimetalen, zoals natrium, lithium, kalium, 35 calcium, magnesium en dergelijke, alsmede ammonium-, qua- ternaire ammonium en van 1°, 2° of 3° aminen afgeleide kationen, waaronder, maar niet beperkt tot, ammonium, te- 1029105 k * 46 tramethylammonium en tetraethylammonium, en kationen die zijn afgeleid van methylamine, ethylamine,dimethylamine, trimethylamine, triethylamine en dergelijke. Zie bijv. Berge et al., J. Pharma. Sci.f 66, 1-19 (1977).

5 De onderhavige uitvinding omvat ook prodrugs van de verbindingen met de formule (I). Zoals hierin gebruikt betekent de uitdrukking "prodrug" een verbinding die in vivo wordt omgezet, hetgeen een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat 10 van de verbinding oplevert. De omzetting kan door diverse mechanismen geschieden, zoals door hydrolyse in het bloed. Een bespreking van het gebruik van prodrugs wordt gegeven door T. Higuchi en W. Stella, "Pro^drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 van A. C. S. Symposium Series, in Biore-15 versible Carriers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987, in Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115, en in J. Med. Chem., 1996, 39,10.

Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding 20 bijvoorbeeld een functionele carbonzuurgroep bevat, kan een prodrug bestaan uit een ester die wordt gevormd door vervanging van het waterstofatoom van de zuurgroep door een groep zoals (Ci-C8) alkyl, (C2-C12) alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy)ethyl met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-25 (alkanoyloxy)ethyl met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycar-bonyloxymethyl met 3 tot 6 koolstofatomen, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4 tot 7 koolstofatomen, 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5 tot 8 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met 3 tot 9 koolstof-30 atomen,1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 4 tot 10 koolstofatomen, 3-ftaalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, di-N,N- (Ci-C2) alkylamino (C2-C3) alkyl (zoals bèta-dimethylaminoethyl) , carbamoyl(Ci-C2)alkyl, N,N-di (C1-C2) alkylcarbamoyl (Ci-C2) alkyl en piperidino-, 35 pyrrolidino- of morfolino (C2-C3) alkyl.

Evenzo kan, indien een verbinding van de onderhavige uitvinding een functionele alcoholgroep bevat, een prodrug 1029105 47 worden gevormd door vervanging van het waterstofatoom van de alcoholgroep door een groep zoals (C1-C6) alkanoyloxy-methyl, 1-( (Ci-Ce) alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-l- ((Ci~ C6) alkanoyloxy) ethyl, (Ci-Cö)alkoxycarbonyloxymethyl, N-5 (Ci-Cö) alkoxycarbonylaminomethyl, succinoyl, (Ci-Cg) alka-noyl, α-amino(C1-C4)alkanoyl, arylacyl en α-aminoacyl of a-aminoacyl-a-aminoacyl, waarin elke α-aminoacylgroep onafhankelijk wordt gekozen uit de in de natuur voorkomende L-aminozuren, P(0)(0H)2, P (0) (0 (C1-C6) alkyl) 2 of glycosyl (de 10 groep die het gevolg is van de verwijdering van een hy-droxylgroep van de hemiacetaalvorm van een koolhydraat).

Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding een functionele aminegroep bevat, kan een prodrug worden gevormd door de vervanging van een waterstofatoom in de 15 aminegroep door een groep zoals R-carbonyl-, RO-carbonyl-, (R') (R)-N-carbonyl-, waarin R en R' elk onafhankelijk (Ci-C10) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl of benzyl zijn, of R-carbonyl is een natuurlijke α-aminoacyl of natuurlijke a-aminoacyl-natuurlijke α-aminoacyl; -C(OH)C(0)0Y', waarin Y' is H, 20 (Ci-Cö) alkyl of benzyl; -C(0Y°)Y1, waarin Y° is (C1-C4) alkyl en Y1 is (Ci-C6) alkyl, carboxy (Ci-C6) alkyl, amino(Ci-C4) alkyl of mono-N- of di-N,N- (Οι-Οε) alkylaminoalkyl, of -C (Y2) Y3, waarin Y2 is H of methyl en Y3 is mono-N- of di-N,N-(C1-C6)alkylamino, morfolino, piperidine-l-yl of pyrro-25 lidine-l-yl.

Vele verbindingen van de onderhavige uitvinding en bepaalde tussenproducten bevatten één of meer asymmetrische of chirale centra (bijv. het C-3-koolstofatoom dat R3 en R4 in de formule (I) draagt), en dergelijke verbindin-30 gen bestaan derhalve in verschillende stereo-isomere vormen (bijv. enantiomeren en diastereo-isomeren). Vele van de betrokken verbindingen vertonen eveneens atropie. Alle stereo-isomere vormen van de tussenproducten en verbindingen van de onderhavige uitvinding, alsmede mengsels daar-35 van, met inbegrip van racemische en diastereomere mengsels, die eigenschappen bezitten die nuttig zijn bij de behandeling van de aandoeningen die hierin worden bespro- 1029105 » · 48 ken of tussenproducten zijn die nuttig zijn bij de bereiding van verbindingen met dergelijke eigenschappen, vormen onderdeel van de onderhavige uitvinding. In het algemeen zal één van de enantiomeren biologisch actiever zijn dan 5 de andere enantiomeer. De minder actieve enan.tiomeer kan echter worden omgezet in een racemisch mengsel door epime-risatie op het C-3-stereocentrum met behulp van een sterke base, zoals bijvoorbeeld natriummethoxide in methanol. Het racemische mengsel kan vervolgens in elke isomeer worden 10 gescheiden met behulp van standaardcondities, zoals scheiding of chirale chromatografie. Bovendien omvat de onderhavige uitvinding alle geometrische isomeren en atroopiso-meren. Indien een tussenproduct of verbinding van de onderhavige uitvinding bijvoorbeeld een dubbele binding of 15 een gecondenseerde ring bevat, zijn zowel de cis- als trans-vormen, alsmede de mengsels, vervat in de strekking van de onderhavige uitvinding.

Diastereomere mengsels kunnen op grond van hun fy-sisch-chemische verschillen in hun afzonderlijke diaste-20 reo-isomeren worden gescheiden door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, zoals door chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door het gebruik van een chirale HPLC-kolom. Deze kunnen ook worden gescheiden door omzet-25 ten van het enantiomere mengsel in een diastereomeer mengsel door reactie met een geschikte optisch actieve verbinding (bijv. een chirale hulpverbinding zoals een chirale alcohol of Mosher's zuurchloride), scheiden van de diaste-reo-isomeren en omzetten (bijv. hydrolyseren) van de af-30 zonderlijke diastereo-isomeren in de overeenkomstige zuivere enantiomeren.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding en de tussenproducten kunnen in zowel ongesolvateerde als in ge-solvateerde vormen met oplosmiddelen zoals water, ethanol, 35 isopropanol en dergelijke bestaan, en zowel gesolvateerde als ongesolvateerde vormen worden omvat door de strekking van de onderhavige uitvinding. Solvaten voor het gebruik 1029105 49 in de werkwijzen van de onderhavige uitvinding dienen met farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen te zijn.

Een aantal verbindingen van de onderhavige uitvinding en tussenproducten daarvoor vertonen tautomerie en kunnen 5 derhalve onder bepaalde condities in verschillende tauto-mere vormen bestaan. De uitdrukking "tautomeer" of "tauto-mere vorm" heeft betrekking op structuurisomeren van verschillende energieën via een lage energiebarrière onderling in elkaar kunnen worden omgezet. Protontautomeren 10 (ook bekend als prototrope tautomeren) omvatten bijvoorbeeld onderlinge omzettingen via verhuizing van een proton, zoals keto-enol- en imine-eenamine-isomerisatie. Een specifiek voorbeeld van een protontautomeer is een imida-zoolrest waarin de waterstof tussen de ringstikstoffen kan 15 verhuizen. Valentietautomeren bevatten onderlinge omzettingen door reorganisatie van enkele bindingselektronen. Alle dergelijke tautomere vormen (bijv. alle keto-enol en imine-eenaminevormen) vallen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. De afbeelding hierin van een be-20 paalde tautomere vorm in één van de structuurformules is niet bedoeld als beperking met betrekking tot die vorm, maar bedoeld als representatief voor de gehele tautomere reeks.

De onderhavige uitvinding omvat ook van een isotoop-25 label voorziene verbindingen die identiek zijn aan de verbindingen met de formule (I) of tussenproducten daarvan, behalve dat één of meer atomen vervangen zijn door een atoom met een atoommassa of massagetal die resp. dat verschilt van de atoommassa of het massagetal die resp. dat 30 doorgaans in de natuur wordt aangetroffen. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in de tussenproducten of verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor, jood en chloor, zoals respectievelijk 35 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I en 36C1. De verbindingen van de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten, hy- 1 02 9 1 0 5 ft · 50 draten en solvaten van de verbindingen en van de prodrugs die de voornoemde isotopen en/of andere isotopen of andere atomen bevatten, vallen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding.

5 Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding (bijv. die welke zijn voorzien van een isotooplabel van 3H en 14C) zijn nuttig in as-says voor de verdeling van verbinding en/of substraat in de weefsels. Getritieerde (dus 3H) en koolstof-14 (dus 10 14C)-isotopen, verdienen met name de voorkeur vanwege hun gemakkelijke bereiding en detecteerbaarheid. Bovendien kan substitutie met zwaardere isotopen, zoals deuterium (dus 2H) bepaalde therapeutische voordelen opleveren die voortvloeien uit een grotere metabolische stabiliteit (bijv. 15 een langere in vivo halfwaardetijd of lagere doseereisen), en dus in bepaalde gevallen de voorkeur verdienen. Isotopen die positronen uitzenden, zoals 150, 13N, nC en 18F, zijn nuttig voor positronemissietomografie(PET)-studies voor het onderzoek naar de bezetting van de substraatre-20 ceptor. Van een isotooplabel voorziene verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in het algemeen worden bereid door procedures te volgen die analoog zijn aan die welke worden beschreven in de schema's en/of in de voorbeelden hierin door een niet van een isotooplabel voorzien 25 reagens te vervangen door een van een isotooplabel voorzien reagens.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn bijvoorbeeld nuttig voor het behandelen van ziekten, aandoeningen en stoornissen die worden gemoduleerd door cho-30 lecystokinine A-receptoren (bijv. agonisten van de CCK-A-receptor). Dergelijke ziekten, aandoeningen en stoornissen omvatten obesitas en galstenen, alsmede aandoeningen als overgewicht, maar geen obesitas, en aandoeningen bij een normaal gewicht waar gewichtsbeheersing of behandeling ge-35 wenst is om te voorkomen dat zich obesitas of een aandoening met overgewicht ontwikkelt, of alleen voor het handhaven van een optimaal, gezond gewicht. Ook zijn de ver- 1029105 » · 51 bindingen van de onderhavige uitvinding nuttig bij het behandelen of voorkomen van de ziekten, aandoeningen en stoornissen die klinische sequelen of co-morbiditeiten van obesitas zijn, zoals hypertensie, dyslipidemie, type 2 5 (niet van insuline afhankelijke) diabetes, insulineresis-tentie, glucose-intolerantie, hyperinsulinemie, coronaire hartziekte, angina pectoris, congestieve hartinsufficiën-tie, beroerte, galstenen, cholecystitis, cholelithiasis, jicht, osteoartritis, obstructieve slaapapnoe en ademha-10 lingsproblemen, ziekte van de galblaas, bepaalde vormen van kanker (bijv. van endometrium, borst, prostaat en co-lon) en psychologische stoornissen (zoals depressie, eetstoornissen, verstoord beeld van eigen lichaam en gering gevoel van eigenwaarde). Bovendien zijn de onderhavige 15 verbindingen nuttig bij de behandeling van elke aandoening waarbij het gewenst is om het gewicht te verminderen of de ingenomen hoeveelheid voedsel te verlagen.

Derhalve voorziet de onderhavige uitvinding in werkwijzen voor de behandeling of preventie van dergelijke 20 ziekten, aandoeningen en/of stoornissen die worden gemoduleerd door agonisten van de CCK-A-receptor in een dier, die het toedienen omvatten aan het dier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft van een verbinding met de formule (I), bij voorkeur een therapeutische effectieve 25 hoeveelheid daarvan.

De onderhavige verbindingen zullen in het algemeen worden toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Dienovereenkomstig voorziet de onderhavige uitvinding ook in farmaceutische preparaten die een therapeu-30 tisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I) in vermenging met een farmaceutisch aanvaard-ba(a)r(e) excipiënt, verdunningsmiddel of drager omvatten, alsmede werkwijzen voor het gebruik van dergelijke preparaten bij de behandeling van ziekten, aandoeningen en/of 35 stoornissen die worden gemoduleerd door agonisten van de CCK-A-receptor in een dier, of klinische sequelen of co-morbiditeiten daarvan, die het toedienen omvatten van der- 1029105 • » 52 gelijke farmaceutische preparaten aan een dier dat aan een dergelijke behandeling behoeft heeft.

De verbindingen met de formule (I) en preparaten die deze bevatten zijn ook nuttig bij de vervaardiging van een 5 geneesmiddel voor therapeutische toepassingen die hierin worden genoemd.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen aan een patiënt worden toegediend in doseerniveaus in het bereik van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 3000 mg per dag.

10 De dosering voor een menselijke persoon zal in het alge meen in het bereik van ongeveer 1 mg tot ongeveer 1000 mg per dag zijn; vaker van ongeveer 1 mg tot ongeveer 400 mg of 500 mg per dag; bij voorkeur van ongeveer 1 mg tot ongeveer 200 mg of 250 mg per dag; liever van ongeveer 1 mg 15 tot ongeveer 75 mg of 100 mg per dag; en in een typisch geval van ongeveer 1 mg tot ongeveer 50 mg of 60 mg per dag. De specifieke dosering en het doseerbereik die kunnen worden gebruikt, zijn afhankelijk van een aantal factoren, waaronder het gewicht en de leeftijd van de patiënt, de 20 wijze van toediening, de ernst van de ziekte, aandoening en/of stoornis die wordt behandeld, en de farmacologische activiteit van de verbinding die wordt toegediend. De bepaling van doseerbereiken en optimale doseringen voor een bepaalde patiënt valt binnen de vakkennis van een deskun-25 dige.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt in combinatie met andere farmaceutische middelen (hierin soms als "combinatie" vermeld) voor de behandeling van de ziekten, aandoeningen en/of stoornissen 30 die hierin worden genoemd, of co-morbiditeiten daarvan.

Derhalve wordt door de onderhavige uitvinding ook voorzien in behandelingswerkwijzen die het toedienen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding in combinatie met andere farmaceutische middelen omvatten.

35 Geschikte farmaceutische middelen die kunnen worden gebruikt volgens het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding omvatten middelen tegen obesitas zoals cannabi- 1029105 ______ ___ Λ * 53 noïd-1 (CB-1)antagonisten (zoals rimonabant); remmers van Ιΐβ-hydroxysteroïddehydrogenase-l (Ιΐβ-HSD type 1), ago-nisten van peptide YY (PYY) en PYY (zoals PYY3-36) / MCR-4-agonisten, remmers van de heropname van monoamine (zoals 5 sibutramine), sympathomimetische middelen, agonisten van de β3 adrenergische receptor, agonisten van de dopaminère-ceptor (zoals bromocriptine), receptoranaloga van melano-cyt-stimulerend hormoon (zoals die welke worden besproken in Amerikaans octrooischrift no. 6.716.810), agonisten van 10 de 5HT2c-receptor, antagonisten van melamine concentrerend hormoon, leptine (het OB-eiwit), agonisten van de leptine-receptor, galanineantagonisten, lipaseremmers (zoals te-trahydrolipstatine, dat wil zeggen orlistat), agonisten van de bombesinereceptor, antagonisten van de neuropepti-15 de-Y (NPY) receptor (bijv. antagonisten van de NPY Y5-receptor), thyromimetische middelen, dehydroepiandroste-ron, agonisten of antagonisten van de glucocorticoïdrecep-tor, antagonisten van de orexinereceptor, glucagonachtige agonisten van de peptide-l-receptor, ciliaire neurotrofi-20 sche factoren (zoals Axokine™, verkrijgbaar bij Regeneron Pharmaceuticals, Ine., Tarrytown, NY, VS, en Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH, VS) , antagonisten van humaan agouti-related protein (AGRP), antagonisten van de ghrelinereceptor, antagonisten of inverse agonisten van de 25 histamine 3-receptor, agonisten van de neuromedine U-receptor, remmers van de secretie van MTP-ApoB, T-type blokkers van het calciumkanaal (zoals zonisamide), antagonisten van de opioïdreceptor (zoals die welke worden besproken in PCT octrooiaanvrage no. WO 03/101963 en WO 30 2004/026305) en dergelijke.

Voorkeursantagonisten van de NPY-receptor omvatten antagonisten van de NPY Y5-recepter, zoals de spiroverbin-dingen die worden beschreven in de Amerikaanse octrooi-schriften no. 6.566.367, 6.649.624, 6.638.942, 6.605.720, 35 6.495.559, 6.462.053, 6.388.077, 6.335.345 en 6.326.375;

Amerikaanse octrooiaanvrage no. 2002/0151456 en 2003/036652 en PCT octrooiaanvrage no. WO 03/010175; WO

1029105 54 03/082190 en WO 02/048152. Alle hierboven aangehaalde referenties worden hierin opgenomen door referentie.

Voorkeursmiddelen tegen obesitas omvatten orlistat (Amerikaans octrooischrift no. 5.274.143, 5.420.305; 5 5.540.917 en 5.643.874), sibutramine (Amerikaans octrooi- schrift no. 4.929.629), bromocriptine (Amerikaans octrooi-schrift no. 3.752.814 en 3.752.888), efedrine, leptine, pseudoefedrine, zonisamide (Amerikaans octrooischrift no. 4.172.896) en peptide YY3-36 of een analogon of derivaat 10 daarvan (Amerikaanse octrooiaanvrage no. 2002/0141985 en PCT octrooiaanvrage no. WO 03/026591. Alle hierboven aangehaalde referenties worden hierin opgenomen door referentie.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 15 ook worden gebruikt in combinatie met andere farmaceutische middelen (bijv. middelen die de hoeveelheid LDL-cholesterol verlagen, middelen die de hoeveelheid trigly-ceride verlagen) voor de behandeling van ziek-ten/aandoeningen die hierin worden genoemd. De onderhavige 20 verbindingen kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt in combinatie met een remmer van HMG-CoA-reductase (zoals atorvas-tine, simvastatine, fluvastatine, pravastatine, cerivasta-tine, rosuvastatine of pitavastine), een remmer van HMG-CoA-synthase, een remmer van de genexpressie van HMG-CoA-25 reductase, een remmer van squaleensyntheta-se/epoxidase/cyclase, een remmer van de cholesterolsynthe-se, een remmer van de cholesterolabsorptie (zoals ezetimi-be) , een CETP-remmer (zoals torcetrapib), een PPAR-modulator of een ander middel dat de hoeveelheid choleste-30 rol verlaagt, zoals een fibraat, niacine, een ionenwisselaar, een antioxidant, een ACAT-remmer (zoals avasimibe, CS-505 (Sankyo) en eflucimibe) of een sequestratiemiddel van galzuur. Andere farmaceutische middelen die nuttig zijn bij de praktijk van een combinatieaspect van de on-35 derhavige uitvinding omvatten remmers van de heropname van galzuur, remmers van het transport van galzuur in het ile-um, ACC-remmers, antihypertensieve middelen (zoals Nor- 1 α 2 9 1 0 5

« I

55 vasc®) , antibiotica, antidiabetica (zoals metformine, fen-formine of buformine), PPARy-activatoren, insulinesecreta-gogen (zoals sulfonylureumverbindingen en gliniden), insuline, aldosereductaseremmers (ARI) (bijv. zopolrestat), 5 sorbitoldehydrogenaseremmers (SDI)) en middelen tegen ontstekingen zoals aspirine of, bij voorkeur, een middel tegen ontstekingen dat cyclooxygenase-2(Cox-2) in een sterkere mate remt dan dat dit cyclooxygenase-1 (Cox-1) remt, zoals celecoxib (Amerikaans octrooischrift no. 5.466.823), 10 valdecoxib (Amerikaans octrooischrift 5.633.272, parecoxib (Amerikaans octrooischrift no. 5.932.598), deracoxib (CAS RN 169590-41-4), rofecoxib ((CAS RN 162011-90-7), etori-coxib (CAS RN 202409-33-4) of lumiracoxib (CAS RN 220991-20-8) .

15 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegediend in combinatie met in de natuur voorkomende stoffen die de cholesterolgehalten in het plasma verlagen. Deze in de natuur voorkomende materialen worden gewoonlijk nutraceutica genoemd en omvatten bijvoorbeeld 20 knoflookextract, extracten van de Hoodia-plant en niacine. Een vorm van niacine die langzaam wordt afgegeven is commercieel verkrijgbaar onder de merknaam Niaspan. Niacine kan ook worden gecombineerd met andere therapeutische middelen zoals lovastatine, dat een remmer van HMG-CoA-25 reductase is. Deze combinatietherapie staat bekend als Ad-vicor® (Kos Pharmaceticals Ine.).

De verbindingen met de formule (I) van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden gebruikt in combinatie met antihypertensieve middelen. Antihypertensieve voorkeurs-30 middelen omvatten blokkers van het calciumkanaal zoals Cardiazem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dila-cor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vas-cor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® en Plen-dil®; remmers van angiotensine converterend enzym (ACE), 35 zoals Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® en Zestril®.

1029105 * * 56

Diabetes (type II), insulineresestentie, verminderde glucosetolerantie en dergelijke kunnen worden behandeld door de toediening van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I), bij voor-5 keur in combinatie met één of meer andere middelen (bijv. insuline) die nuttig zijn bij het behandelen van diabetes.

In combinatie met een verbinding met de formule (I) van de onderhavige uitvinding kan elke remmer van glyco-geenfosforylase als tweede middel worden gebruikt. De uit-10 drukking remmer van de glycogeenfosforylase heeft betrekking op een verbinding die de biologische omzetting remt van glycogeen in glucose-l-fosfaat, die wordt gekatalyseerd door het enzym glycogeenfosforylase. Een dergelijke remmende activiteit op glycogeenfosforylase wordt dadelijk 15 vastgesteld door middel van standaard-assays die stand der techniek zijn (bijv. J. Med. Chem., 41 (1998), 2934-2938). Glycogeenfosforylaseremmers die hierin van belang zijn, omvatten die welke worden beschreven in PCT octrooiaanvrage no. WO 96/39384 en WO 96/39385. De hierboven aangehaal-20 de referenties worden hierin opgenomen door referentie.

Aldosereductaseremmers zijn ook nuttig bij de praktijk van het combinatieaspect van de onderhavige uitvinding. Deze verbindingen remmen de biologische omzetting van glucose in sorbitol, die wordt gekatalyseerd door het 25 enzym aldosereductase. De remming van aldosereductase wordt dadelijk vastgesteld door middel van standaard-assays (bijv. J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980) "Red

Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control", hierin opgenomen door referentie) . Voor de deskundigen zijn di-30 verse aldosereductaseremmers bekend. De hierboven aange haalde referenties worden hierin opgenomen door referentie .

In combinatie met een verbinding met de formule (I) van de onderhavige uitvinding kan elke remmer van sorbi-35 toldehydrogenase worden gebruikt. De uitdrukking remmer van sorbitoldehydrogenase heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting remmer van sorbitol in fruc- 1029105 57 tose, die wordt gekatalyseerd door het enzym sorbitoldehy-drögenase. Een dergelijke remmende activiteit op sorbitol-dehydrogenase wordt dadelijk vastgesteld door het gebruik van standaard-assays uit de stand der techniek (bijv. Ana-5 lyt. Biochem., (2000),280: 329-331). Remmers van sorbitol-dehydrogenase die van belang zijn omvatten die welke worden beschreven in Amerikaans octrooischrift no. 5.728.704 en 5.866.578. De hierboven aangehaalde referenties worden hierin opgenomen door referentie.

10 Volgens het combinatieaspect van de onderhavige uit vinding kan elke glucosidaseremmer worden gebruikt. Dergelijke verbindingen remmen de enzymatische hydrolyse van complexe koolhydraten door glycosidehydrolasen zoals amylase of maltase in biologisch beschikbare eenvoudige 15 suikers, bijvoorbeeld glucose. De snelle metabolische werking van glucosidasen, die met name volgt op het innemen van grote hoeveelheden van koolhydraten, heeft een toestand met alimentaire hyperglykemie tot gevolg, die bij patiënten met vetzucht of diabetes een verhoogde secretie 20 van insuline, een verhoogde vetsynthese en een verminderde vetafbraak tot gevolg heeft. Na dergelijke hyperglykemieën treedt vaak hypoglykemie op ten gevolge van de verhoogde niveaus van het aanwezige insuline. Bovendien is bekend dat de in de maag achterblijvende spijsbrij de productie 25 van maagsap bevordert, dat de ontwikkeling van gastritis of ulcera in het duodenum initieert of begunstigt. Dienovereenkomstig is van glucosidaseremmers bekend dat deze bruikbaarheid bezitten bij het versnellen van de passage van koolhydraten van de maag en het remmen van de absorp-30 tie van glucose uit de darmen. Bovendien wordt de omzetting van koolhydraten in lipiden van het vetweefsel en de daarop volgende opname van alimentair vet in het vetweefsel dus verminderd of uitgesteld, met als begeleidend voordeel dat de schadelijke afwijkingen die daarvan het 35 gevolg zijn worden verminderd of zelfs voorkomen. Een dergelijke remmende activiteit op glucosidase wordt door de deskundigen dadelijk vastgesteld door middel van stan- 1029105 58 daard-assays (bijv. Biochemistry, (1969), 8:4214), hierin opgenomen door referentie.

Een glucosidaseremmer die in het algemeen de voorkeur verdient, omvat een amylaseremmer. Een amylaseremmer is 5 een glucosidaseremmer die de enzymatische afbraak van zetmeel of glycogeen in maltose remt. Een dergelijke remmende activiteit op amylase wordt dadelijk vastgesteld door het gebruik van standaard-assays (bijv. Methods Enzymol., (1955),1:149, hierin opgenomen door referentie). De rem-! 10 ming van een dergelijke enzymatische afbraak is gunstig voor het verminderen van de hoeveelheden biologisch beschikbare suikers, waaronder glucose en maltose, en de begeleidende schadelijke aandoeningen die daarvan het gevolg zi jn.

15 Glucosidaseremmers die de voorkeur verdienen, omvat ten acarbose, adiposine, voglibose, miglitol, emigli-taat,camiglibose, tendamistaat, trestatine, pradimicine-Q en salbostatine. De glucoseremmer acarbose en diverse ami-nosuikerderivaten die daarmee verband houden, worden be-20 sproken in respectievelijk Amerikaans octrooischrift no. 4.062.950 en 4.74.439. De glucosidaseremmer adiposine wordt beschreven in Amerikaans octrooischrift no.

4.254.256. De glucosidaseremmer voglipose, 3,4-didesoxy-4-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-C(hydroxyme-25 thyl)-D-epiinositol en de diverse N-gesubstitueede pseudo-aminosuikers die daarmee verband houden, worden besproken in Amerikaans octrooischrift no. 4.701.559. De glucosidaseremmer miglitol, (22?, 32?, 42?, 5S (-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5-piperidinetriol, en de diverse 30 3,4,5-trihydroxypiperidinen die daarmee verband houden, worden besproken in Amerikaans octrooischrift no.

4.639.436. De glucosidaseremmer emiglitaat, ethyl-p-[2-[ (2R, 32?, 42?, 5S) -3,4,5-trihydroxy-2- (hydroxymethyl) piperidi-no]ethoxy]benzoaat, de diverse derivaten die daarmee ver-35 band houden en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten daarvan worden besproken in Amerikaans octrooischrift no. 5.192.772. De glucosidaseremmer MDL-25637, 1029105 59 2,6-didesoxy-7-0-p-D-glucopyranosyl-2,6-imino-D-glycero-L-glucoheptitol, de diverse homodisacchariden die daarmee verband houden en de farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten daarvan worden besproken in Amerikaans octrooi-5 schrift no. 4.634.765. De glucosidaseremmer camiglibose, methyl-6-desoxy-6-[(2R,3R,AR,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]-<x-D-glucopyranosidesesquihy-draat, desoxynojirimycinederivaten die daarmee verband houden, diverse farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan 10 en synthetische werkwijzen voor de bereiding daarvan worden besproken in Amerikaans octrooischrift no. 5.157.116 en 5.504.078. De glycosidaseremmer salbostatine en diverse pseudosacchariden die daarmee verband houden, worden besproken in Amerikaans octrooischrift no. 5.091.524. Alle 15 hierboven aangehaalde referenties worden hierin opgenomen door referentie.

Amylaseremmers die van belang zijn worden besproken in Amerikaans octrooischrift no. 4.451.455, Amerikaans octrooischrift no. 4.623.714 (AI-3688 en de diverse cycli- 20 sche polypeptiden die daarmee verband houden) en Amerikaans octrooischrift no. 4.273.765 (trestatine, dat bestaat uit een mengsel van trestatine A, trestatine B en trestatine C, en de diverse aminosuikers die trehalose bevatten en daarmee verband houden). Alle hierboven aange-25 haalde referenties worden hierin opgenomen door referentie .

De dosering van het bijkomende farmaceutische middel is in het algemeen afhankelijk van een aantal factoren, waaronder de gezondheid van de patiënt die wordt behan-30 deld, de mate van behandeling die wordt gewenst, de aard en de soort van de gelijktijdige therapie, indien hier sprake van is, en de frequentie van de behandeling en de aard van het gewenste effect. In het algemeen ligt het do-seerbereik van het bijkomende farmaceutische middel tussen 35 ongeveer 0,001 mg en ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht van de persoon per dag en bij voorkeur tussen ongeveer 0,1 mg en ongeveer 10 mg lichaamsgewicht van de per- 1029105 60 ! ι ι soon per dag. Er kan echter ook enige variatie van het algemene doseerbereik nodig zijn, en deze is afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patiënt die wordt behandeld, de voorgenomen toedieningsroute, het desbetreffende 5 middel tegen obesitas dat wordt toegediend en dergelijke. De bepaling van doseerbereiken en optimale doseringen voor een bepaalde patiënt valt binnen de kennis van een deskun-i dige op het gebied van de onderhavige beschrijving.

Volgens de behandelingswerkwijzen van de onderhavige 10 uitvinding wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie toegediend aan een patiënt die aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, bij voorkeur in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Volgens het com-binatieaspect van de onderhavige uitvinding kunnen de ver-15 binding van de onderhavige uitvinding en het (de) andere farmaceutische middel(en) zowel apart als in een farmaceutisch preparaat worden toegediend dat beide bevat. Het verdient in het algemeen de voorkeur dat de toediening oraal geschiedt.

20 Wanneer een combinatie van een verbinding van de on derhavige uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch middel tezamen worden toegediend, kan een dergelijke toediening opeenvolgend of gelijktijdig zijn. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelcombinaties verdient in het al-25 gemeen de voorkeur. Voor opeenvolgende toediening kunnen een verbinding van de onderhavige uitvinding en het bijkomende farmaceutische middel in elke volgorde worden toegediend. Het verdient in het algemeen de voorkeur dat een dergelijke toediening oraal geschiedt. Het verdient in het 30 bijzonder de voorkeur dat een dergelijke toediening oraal en gelijktijdig geschiedt. Wanneer een verbinding van de onderhavige uitvinding en het bijkomende farmaceutische middel opeenvolgend worden toegediend, kan de toediening van elk ervan met dezelfde of met verschillende werkwijzen 35 geschieden.

Dienovereenkomstig kan een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie aan een patiënt apart of 1029105 61 tezamen worden toegediend in een gebruikelijke orale, rectale, transdermale, parenterale (bijv. intraveneuze, in-tramusculaire of subcutane), intracisternale, intravagina-le, intraperitoneale, topicale (bijv. poeder, zalf, crème, 5 spray of lotion), buccale of nasale doseervorm (bijv. spray, druppels of inhalatie).

De verbindingen van de onderhavige uitvinding of de combinaties zullen in het algemeen worden toegediend in vermenging met één of meer geschikte farmaceutische exci-10 piënten, verdunningsmiddelen of dragers die stand der techniek zijn en worden gekozen ten aanzien van de voorgenomen toedieningsroute en de farmaceutische standaardpraktijk. De verbinding van de onderhavige uitvinding of de combinatie kan worden geformuleerd zodat wordt voorzien in 15 doseervormen voor onmiddellijke, vertraagde, gemodificeerde, ononderbroken, gepulseerde of gecontroleerde afgifte, hetgeen afhankelijk is van de gewenste toedieningsroute en het specifieke afgifteprofiel, dat in overeenstemming is | met de therapeutische behoeften. j 20 De farmaceutische preparaten bevatten een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie in een j hoeveelheid die in het algemeen in het bereik is van onge- j veer 1% tot ongeveer 75%, 80%, 85%, 90% of zelfs 95 gew.% ! van het preparaat, doorgaans in het bereik van ongeveer | 25 1%, 2% of 3% tot ongeveer 50%, 60% of 70%, en vaker in het j bereik van ongeveer 1%, 2% of 3% tot minder dan 50%, zoals 25%, 30% of 35%.

Werkwijzen voor het bereiden van de diverse farmaceutische preparaten met een specifieke hoeveelheid actieve 30 verbinding zijn voor de deskundigen bekend. Zie voor voorbeelden Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott

Williams and Wilkins, Baltimore, MD, VS, 20e druk, 2000.

Preparaten die geschikt zijn voor parenterale injectie omvatten in het algemeen farmaceutisch aanvaardbare 35 steriele waterige of niet-waterige oplossingen, disper sies, suspensies of emulsies, en steriele poeders voor hernieuwde samenstelling in steriele injecteerbare oplos- 1029105 « ( 62 singen of dispersies. Voorbeelden van geschikte waterige en niet-waterige dragers of verdunningsmiddelen (waaronder oplosmiddelen en vehicula) omvatten water, ethanol, polyo-len (propyleenglycol, polyethyleenglycol, glycerol en der-5 gelijke), geschikte mengsels daarvan, triglyceriden, waaronder plantaardige oliën zoals olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Een voorkeursdrager is Miglyol® caprylzure/caprinezure ester met glycerine of propyleenglycol (bijv. Miglyol® 812, Miglyol® 829, Migly-10 ol® 840) , die verkrijgbaar is bij Condea Vista Co.,Cranford, N.J., VS. De juiste vloeibaarheid kan bijvoorbeeld worden gehandhaafd door het gebruik van een bekleding zoals lecithine, door het handhaven van de vereiste deeltjesgrootte bij dispersies, en door het gebruik van 15 oppervlakteactieve middelen.

Deze preparaten voor parenterale injectie kunnen ook excipiënten bevatten, zoals conserveer-, bevochtigings- en dispergeermiddelen, en emulgatoren. Het voorkomen van verontreiniging door micro-organismen van de preparaten kan 20 worden gerealiseerd met diverse antibacteriële en antifun-gale middelen, bijvoorbeeld parabenen, chloorbutanol, fenol, sorbinezuur en dergelijke. Het kan ook gewenst zijn om isotonische middelen op te nemen, bijvoorbeeld suikers, natriumchloride en dergelijke. Langdurige absorptie van 25 injecteerbare farmaceutische preparaten kan worden gerealiseerd door het gebruik van middelen die de absorptie kunnen uitstellen, bijvoorbeeld aluminiummonostearaat en gelatine.

Vaste doseervormen voor orale toediening omvatten 30 capsules, tabletten, kauwgommen, pastilles, pillen, poeders en preparaten met verscheidene deeltjes (granules). In dergelijke vaste doseervormen wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie gemengd met ten minste één inert (e) excipiënt, verdunningsmiddel of 35 drager. Geschikte excipiënten, verdunningsmiddelen of dragers omvatten materialen zoals natriumcitraat of dicalci-umfosfaat en/of (een) vulmiddel(en) of vervangers (bijv.

1029105 63 microkristallijne cellulose (verkrijgbaar als Avicel™ van FMC Corp.), zetmeelsoorten, lactose, saccharose, mannitol, kiezelzuur, xylitol, sorbitol, dextrose, calciumwaterstof-fosfaat, alfa-cyclodextrine, bèta-cyclodextrine, polyethy-5 leenglycol, vetzuren van middelbare ketenlengte, titaan-oxide, magnesiumoxide, aluminiumoxide en dergelijke)/ (b) bindmiddelen (bijv. carboxymethylcellulose, methylcellulo-se, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatine, Arabische gom, ethylcellulose, polyvinylalcohol, 10 pullulan, pregegelatineerde zetmeel, agar, tragacant, al-ginaten, gelatine, polyvinylpyrrolidon, saccharose, acacia en dergelijke); (c) humectantia (bijv. glycerol en dergelijke); (d) desintegreermiddelen (bijv. agar-agar, calci-umcarbonaat, aardappel- of tapiocazetmeel, alginezuur, be-15 paalde complexe silicaten, natriumcarbonaat, natriumlau-rylsulfaat, natriumzetmeelglycolaat (verkrijgbaar als Ex-plotat™ van Edward Mendell Co.), verknoopte polyvinylpyrrolidon, croscarmellose-natrium A-type (verkrijgbaar als Ac-di-sol™) , polyacriline-kalium (een ionenwisselaar) en 20 dergelijke); (e) middelen die het in oplossing doen gaan vertragen (bijv. paraffine en dergelijke); (f) absorptie- versnellers (bijv. quaternaire ammoniumverbindingen en dergelijke); (g) bevochtigingsmiddelen (bijv. cetylalco-hol, glycerolmonostearaat en dergelijke); (h) adsorbentia 25 (bijv. kaolien, bentoniet en dergelijke) en/of (i) smeermiddelen (bijv. talk, calciumstearaat, magnesiumstearaat, stearinezuur, polyoxystearaat, cetanol, talk, gehydroge-neerde ricinusolie, saccharose-esters van vetzuren, dime-thylpolysiloxaan, microkristallijne was, gele bijenwas, 30 witte bijenwas, vaste polyethyleenglycolen, natriumlauryl-sulfaat en dergelijke. Bij capsules en tabletten kunnen de doseervormen ook buffermiddelen bevatten.

Vaste preparaten van een gelijksoortig type kunnen ook worden gebruikt als vulmiddelen in zachte of harde ge-35 vulde gelatinecapsules met dergelijke excipiënten, verdun-ningsmiddelen of dragers als lactose of melksuiker, alsme- 1029105 64 de polyethyleenglycolen met een hoog molecuulgewicht en dergelij ke.

Vaste doseervormen zoals tabletten, dragees, capsules en granules kunnen worden bereid met bekledingen en man-5 tels, zoals enterische bekledingen en andere die stand der techniek zijn. Deze kunnen ook middelen bevatten die ondoorschijnend maken, en kunnen ook van een dergelijke samenstelling zijn dat deze de verbinding van de onderhavige uitvinding en/of het bijkomende farmaceutische middel op 10 vertraagde wijze afgeven. Voorbeelden van ingesloten preparaten die kunnen worden gebruikt zijn polymere stoffen en wassen. Het geneesmiddel kan ook in micro-capsulevorm zijn met, indien van toepassing, één of meer van de bovengenoemde excipiënten, verdunningsmiddelen of dragers.

15 Voor tabletten zal het actieve middel in een typisch geval minder dan ongeveer 50% (betrokken op gewicht) van het preparaat uitmaken, bijvoorbeeld minder dan ongeveer 10%, zoals 5% of 2,5%, betrokken op gewicht. Het overheersende gedeelte van het preparaat omvat excipiënten, ver-20 dunningsmiddelen of dragers, zoals vulmiddelen, desinte-greermiddelen, smeermiddelen en, eventueel, geur- en smaakstoffen. Het preparaat van deze excipiënten is stand der techniek. Vaak zullen de vulmiddelen/verdunningsmid-delen bestaan uit mengsels van twee of meer van de volgen-25 de bestanddelen: microkristallijne cellulose, mannitol, lactose (van elk/alle typen), zetmeel en dicalciumfosfaat. Mengsels van de excipiënt, het verdunningsmiddel of de drager omvatten in een typisch geval minder dan ongeveer 98% van het preparaat en bij voorkeur minder dan ongeveer 30 95%, bijvoorbeeld ongeveer 93,5%. Voorkeursdesintegreer- middelen omvatten Ac-di-sol™, Explotab™, zetmeel en na-triumlaurylsulfaat. Wanneer een desintegreermiddel aanwezig is, zal dit doorgaans minder dan ongeveer 10% van het preparaat of minder dan ongeveer 5%, bijvoorbeeld ongeveer 35 3% van het preparaat uitmaken. Wanneer een smeermiddel aanwezig is, zal dit doorgaans minder dan ongeveer 5% van het preparaat, of minder dan ongeveer 3%, bij voorkeur on 1029105 65 geveer 1% van het preparaat uitmaken. Een voorkeursmeer-middel is magnesiumstearaat.

Tabletten kunnen worden vervaardigd door middel van standaardtabletteerwerkwijzen, bijvoorbeeld directe samen-5 persing of natte, droge of smeltgranulering, een werkwijze die gebruikmaakt van smelten/stollen en extrusie. De ta-bletkernen kunnen uit één of verscheidene lagen bestaan en bekleed zijn met geschikte bekledingen die stand der techniek zijn.

10 Vloeibare doseervormen voor orale toediening omvatten farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixirs. Behalve de verbinding van de onderhavige uitvinding of de combinatie, kan de vloeibare doseervorm inerte excipiënten, verdunningsmiddelen of dra-15 gers bevatten die gewoonlijk in het vakgebied worden gebruikt, zoals water of andere oplosmiddelen, solubilise-rende middelen en emulgatoren, zoals bijvoorbeeld ethylal-cohol, isopropylalcohol, ethylcarbonaat, ethylacetaat, benzylalcohol, benzylbenzoaat, propyleenglycol, 1,3-20 butyleenglycol, dimethylformamide, oliën (bijv. katoen-zaadolie, grondnootolie, maïskiemolie, olijfolie, ricinusolie, sesamzaadolie en dergelijke), Miglyol® (verkrijgbaar bij CONDEA Vista Co., Cranford, N.J., VS), glycerol, te-trahydrofurfurylalcohol, polyethyleenglycolen en vetzure 25 esters van sorbitan, of mengsels van deze stoffen, en dergelijke.

Behalve dergelijke inerte excipiënten, verdunningsmiddelen of dragers kan het preparaat ook bevochtigings-en/of suspendeermiddelen, emulgatoren, en zoet-, geur- en 30 smaak- en/of parfumerende middelen bevatten.

Orale vloeibare vormen van de verbindingen van de onderhavige uitvinding of combinaties omvatten oplossingen waarin de actieve verbinding volledig is opgelost. Voorbeelden van oplosmiddelen omvatten alle farmaceutische 35 precedentoplosmiddelen die geschikt zijn voor orale toediening, met name die waarin de verbindingen van de onderhavige uitvinding een goede oplosbaarheid laten zien, 1029105 66 bijv. polyethyleenglycol, polypropyleenglycol, eetbare oliën en systemen op basis van glyceryl/glyceride. Systemen op basis van glyceryl/glyceride kunnen bijvoorbeeld de volgende merkproducten (en de overeenkomstige generieke 5 producten) omvatten: Captex™ 355 EP (glyceryl- tricaprylaat/capraat van Abitec, Columbus OH,VS), Cro-damol™ GTC/C (triglyceriden van middelbare ketenlengte, van Croda, Cowick Hall, VK) of Labrafac™ CC (triglyceriden van middelbare ketenlengte, van Gattefosse), Captex™ 500 P 10 (glyceryltriacetaat, dat wil zeggen triacetine, van Abitec) , Capmul™ MCM (mono- en diglyceriden van middelbare ketenlengte, van Abitec), Miglyol™ 812 (caprylzuur-/capri-nezuurtriglyceride, van Condea, Cranford NJ, VS), Miglyol™ 829 (caprylzuur-/caprinezuur-/barnsteenzuurtriglyceride, 15 van Condea), Miglyol™ 840 (propyleenglycoldicaprylaat/-dicapraat, van Condea), Labrafil™ M1944CS (oleoylmacrogol- 6-glyceriden, van Gattefosse), Peceol™ (glycerylmono-oleaat, van Gattefosse) en Maisine™ 35-1(glycerylmono-oleaat van Gattefosse). Van bijzonder belang zijn de 20 triglycerideoliën van middelbare ketenlengte (ongeveer C8 tot Cio) . Deze oplosmiddelen maken vaak het grootste gedeelte van het preparaat uit, dus groter dan ongeveer 50%, doorgaans groter dan ongeveer 80%, bijvoorbeeld ongeveer 95%, 97% of 99%. Andere excipiënten, verdunningsmiddelen 25 of dragers kunnen ook worden opgenomen in de oplosmiddelen, voornamelijk als smaakmaskerende middelen, middelen die de aanvaardbaarheid verbeteren en geur- en smaakmidde-len, antioxidanten, stabilisatoren, modificatoren van structuur en viscositeit, solubiliseerders en dergelijke.

30 Suspensies kunnen behalve de verbinding van de onder havige uitvinding of de combinatie andere excipiënten, verdunningsmiddelen of dragers bevatten, zoals suspendeer-middelen, bijv. geëthoxyleerde isostearylalcoholen, po-lyoxyethyleensorbitol en sorbitanesters, microkristallijne 35 cellulose, aluminiummetahydroxide, bentoniet, agar-agar en tragacant, of mengsels van deze stoffen, en dergelijke.

1029105 67

Preparaten voor rectale of vaginale toediening omvatten bij voorkeur suppositoria, die kunnen worden bereid door mengen van een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie met geschikte niet-irriterende ex-5 cipiënten, verdunningsmiddelen of dragers, zoals cacaoboter, polyethyleenglycol of een suppositoriumwas, die bij gewone kamertemperatuur vast zijn, maar vloeibaar bij de lichaamstemperatuur en derhalve in het rectum of in de vagina zullen smelten, waarbij het (de) actieve bestand-10 de(e)l(en) word(t)(en) afgegeven.

Doseervormen voor topicale toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding of combinaties omvatten zalven, crèmes, lotions, poeders en sprays. De geneesmiddelen worden gemengd met een farmaceutisch aanvaard-15 ba(a)r(e) excipiënt, verdunningsmiddel of drager, en conserveermiddelen, buffers of drijfgassen die nodig of gewenst kunnen zijn.

Voor de betrokken verbindingen die slecht oplosbaar in water zijn, bijv. minder dan ongeveer 1 pg/ml, zijn 20 vloeibare preparaten in solubiliserende, niet-waterige oplosmiddelen zoals de triglycerideoliën met middelbare ketenlengten die hierboven zijn besproken een voorkeursdo-seervorm. Vaste amorfe dispersies, waaronder dispersies die worden gevormd door een sproeidroogwerkwijze, zijn ook 25 een voorkeursdoseervorm voor slecht oplosbare verbindingen van de onderhavige uitvinding. Met "vaste amorfe dispersie" wordt een vast materiaal bedoeld waarin ten minste een gedeelte van de slecht oplosbare verbinding in de amorfe vorm is en gedispergeerd is in een in water oplos-30 baar polymeer. Met "amorf" wordt bedoeld dat de slecht oplosbare verbinding niet kristallijn is. Met "kristallijn" wordt bedoeld dat de verbinding in drie dimensies over lange afstand een orde vertoont van ten minste 100 zich herhalende eenheden in elke dimensie. De uitdrukking amorf 35 omvat dus niet alleen materiaal dat in wezen geen orde kent, maar ook materiaal dat een geringe mate van orde kent, maar de orde geldt niet voor alle drie dimensies 1029105 68 en/of is slechts over korte afstanden aanwezig. Amorf materiaal kan worden geïdentificeerd door middel van technieken die bekend zijn in het vakgebied, zoals poeder-röntgendiffractie(PXRD)-kristallografie, vaste-toestand-5 NMR of thermische technieken zoals differenta.1 scanning calorimetry (DSC).

Bij voorkeur is ten minste een overheersend gedeelte (dus ten minste ongeveer 60 gew.%) van de slecht oplosbare verbinding in de vaste amorfe dispersie amorf. De verbin-10 ding kan binnen de vaste amorfe dispersie in relatief zuivere amorfe domeinen of gebieden bestaan, zoals een vaste oplossing van de verbinding die homogeen verdeeld is door het polymeer, of een combinatie van deze toestanden, of die toestanden die er tussen liggen. Bij voorkeur is de 15 vaste amorfe dispersie nagenoeg homogeen, zodat de amorfe verbinding zo homogeen mogelijk door het polymeer gedis-pergeerd is. Zoals hierin gebruikt betekent "nagenoeg homogeen" dat het gedeelte van de verbinding die in relatief zuivere amorfe domeinen of gebieden binnen de vaste amorfe 20 dispersie aanwezig is, relatief klein is, van de orde van minder dan ongeveer 20 gew.% en bij voorkeur van minder dan ongeveer 10 gew.% van de totale hoeveelheid geneesmiddel .

In water oplosbare polymeren die geschikt zijn voor 25 het gebruik in de vaste amorfe dispersies dienen inert te zijn, in de zin dat deze niet chemisch reageren op een wijze die schadelijk is voor de slecht oplosbare verbinding, farmaceutisch aanvaardbaar zijn, en ten minste enige oplosbaarheid in een waterige oplossing bij fysiologisch 30 relevante pH-waarden (bijv. 1-8) hebben. Het polymeer kan neutraal of ionogeen zijn, en dient een oplosbaarheid in water van ten minste 0,1 mg/ml te hebben over ten minste een gedeelte van het pH-bereik van 1-8.

In water oplosbare polymeren die geschikt zijn voor 35 gebruik in de onderhavige uitvinding kunnen al of niet op basis van cellulose zijn. De polymeren kunnen in waterige oplossig neutraal of ionogeen zijn. Van deze verdienen io- 1029105 69 niseerbare en cellulosepolymeren de voorkeur, waarbij io-niseerbare cellulosepolymeren meer voorkeur verdienen.

Voorbeelden van in water oplosbare polymeren omvatten hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat (HPMCAS), hy-5 droxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylmethylcel-luloseftalaat (HPMCP), carboxymethylethylcellulose (CMEC), celluloseacetaatftalaat (CAP), celluloseacetaattrimelli-taat (CAT), polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropylcellu-lose (HPC), methylcellulose (MC), blokcopolymeren van 10 ethyleenoxide en propyleenoxide (PEO/PPO), ook bekend als poloxameren), en mengsels daarvan. In het bijzonder omvatten voorkeurspolymeren HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, poloxameren, en mengsels daarvan. De meeste voorkeur verdient HPMCAS. Zie Europese octrooiaanvrage no. 15 0 901 786 A2, waarvan de bechrijving hierin wordt opgeno men door referentie.

De vaste amorfe dispersies kunnèn worden bereid volgens een werkwijze voor het vormen van vaste amorfe dispersies die resulteert in ten minste een overheersend ge-20 deelte (ten minste 60%) van de slecht oplosbare verbinding in de amorfe toestand. Dergelijke werkwijzen omvatten mechanische, thermische werkwijzen en werkwijzen die gebruikmaken van een oplosmiddel. Voorbeelden van mechanische werkwijzen omvatten malen en extrusie; smeltwerkwij-25 zen omvatten samensmelten bij hoge temperatuur, met oplosmiddel gemodificeerde samensmelting en werkwijzen die gebruik maken van smelten-stollen, en werkwijzen die gebruikmaken van een oplosmiddel, waaronder neerslaan met een vloeistof waarin de stof niet oplost, opspuiten en 30 sproeidrogen. Zie bijvoorbeeld de volgende Amerikaanse oc-trooischriften, waarvan de toepasselijke beschrijvingen hierin zijn opgenomen door referentie: no. 5.456.923 en 5.939.099, die het vormen van dispersies door extrusie-werkwijzen beschrijven; no. 5.340.591 en 4.673.564, die 35 het vormen van dispersies door maalwerkwijzen beschrijven, en no. 5.707.646 en 4.894.235, die het vormen van dispersies door middel van werkwijzen die gebruikmaken van smel- 1029105 « t 70 ten-stollen beschrijven. In een voorkeurswerkwijze wordt de vaste amorfe dispersie gevormd door sproeidrogen, zoals wordt beschreven in Europese octrooiaanvrage no. 0 901 786 A2. In deze werkwijze worden de verbinding en het polymeer 5 opgelost in een oplosmiddel, zoals aceton en methanol, en wordt het oplosmiddel vervolgens snel uit de oplossing verwijderd door sproeidrogen, hetgeen de vaste amorfe dispersie vormt. De vaste amorfe dispersies kunnen zodanig worden bereid dat deze desgewenst tot ongeveer 99 gew.% 10 van de verbinding, bijv. 1 gew.%, 5 gew.%, 10 gew.%, 25 gew.%, 50 gew.%, 75 gew.%, 95 gew.% of 98 gew.% bevatten.

De vaste dispersie kan worden gebruikt als de doseer-vorm zelf, of deze kan dienen als een zgn. manufacturing-use-product (MOP) bij de bereiding van andere doseervormen 15 zoals capsules, tabletten, oplossingen of suspensies. Een voorbeeld van een waterige suspensie is een waterige suspensie van een 1:1 (gew./gew./verbinding/HPMCAS-HF ge-sproeidroogde dispersie die 2,5 mg/ml verbinding in 2% po-lysorbaat-80 bevat. Vaste dispersies voor gebruik in een 20 tablet of capsule zullen in het algemeen worden gemengd met andere excipiënten of adjuvantia die in een typisch geval in dergelijke doseervormen worden aangetroffen. Een voorbeeld van een vulmiddel voor capsules bevat een 2:1 (gew./gew.) verbinding/HPMCAS-MF gesproeidroogde dispersie 25 (60%), lactose (snelvloeiend) (15%), microkristallijne cellulose (bijv. Avicel® -102) (15,8%), natriumzetmeel (7%), natriumlaurylsulfaat (2%) en magnesiumstearaat (1%).

De HPMCAS-polymeren zijn als lage, middelbare en hoge kwaliteiten, zoals respectievelijk Aqoat®-LF, Aqoat®-MF en 30 Aqoat®-HF, verkrijgbaar bij Shin-Etsu Chemical Co., Ltd,

Tokio, Japan.

Het farmaceutische preparaat kan voor toepassing op diverse wijzen worden verpakt, hetgeen afhankelijk is van de werkwijze die wordt gebruikt voor toediening van het 35 geneesmiddel. In het algemeen omvat een artikel voor de verdeling een houder waarin het farmaceutische preparaat in een geschikte vorm aanwezig is. Geschikte houders zijn -1029105 ___ 71 voor de deskundigen bekend en omvatten materialen zoals flessen (plastic en glas), sachets, ampullen, plastic zakjes, metalen cilinders en dergelijke. De houder kan ook een voorziening bevatten die voorkomt dat personen zich op 5 onoordeelkundige wijze toegang verschaffen tot de inhoud van de verpakking. Bovendien is op de houder een label aangebracht dat de inhoud van de houder omschrijft. Op het label kunnen ook de van toepassing zijnde waarschuwingen staan.

10

Gebruik van de veterinaire geneeskunde

De volgende paragrafen beschrijven voorbeelden van preparaten, doseringen, enz. die nuttig zijn voor andere dieren dan menselijke personen. De toediening van de ver-15 bindingen van de onderhavige uitvinding en combinaties van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met middelen tegen obesitas kan zowel oraal als niet-oraal worden gerealiseerd.

Een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige 20 uitvinding of een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding met een middel tegen obesitas wordt zodanig toegediend dat een effectieve dosis wordt ontvangen. In het algemeen ligt een dagelijkse dosis die oraal aan een dier wordt toegediend tussen ongeveer 0,01 en on-25 geveer 1000 mg/kg lichaamsgewicht, bijv. tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 300 mg/kg of tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 100 m/kg, of tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 50 mg/kg, of tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 25 mg/kg, of tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 10 mg/kg, of tussen onge-30 veer 0,01 en ongeveer 5 mg/kg lichaamsgewicht.

, Een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) kan gemakkelijk aan het drinkwater worden toegediend, zodat een therapeutische dosering van de verbinding met de dagelijkse hoeveelheid water wordt ingenomen. De 35 verbinding kan rechtstreeks worden afgemeten in het drinkwater, bij voorkeur in de vorm van een vloeibaar, in water 1029105 • « 72 oplosbaar concentraat (zoals een waterige oplossing of een in water oplosbaar zout).

Een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) kan ook gemakkelijk rechtstreeks aan de voeding 5 worden toegevoegd, als zodanig, of in de vorm van een voedingssupplement voor het dier, ook premix of concentraat genoemd. Een premix of concentraat van de verbinding in een excipiënt, verdunningsmiddel of drager wordt vaker gebruikt voor het opnemen van het middel in de voeding. Ge-10 schikte expiënten, verdunningsmiddelen of dragers zijn desgewenst vloeibaar of vast, zoals water, diverse meelsoorten zoals luzernemeel, sojameel, meel van katoenzaad, meel van lijnzaad, meel van maïskolven en maïsmeel, molas-sen, ureum, beendermeel en minerale mengsels zoals vaak in 15 pluimveevoeding wordt gebruikt. Een bijzonder effectief) (ve) excipiënt, verdunningsmiddel of drager is de respectievelijke diervoeding zelf, dat wil zeggen een klein gedeelte van een dergelijke voeding. De drager vergemakkelijkt een gelijkmatige verdeling van de verbinding 20 in de eindvoeding waarmee de premix wordt gemengd. Bij voorkeur wordt de verbinding grondig gemengd met de premix en vervolgens met de voeding. Hiertoe zal de verbinding worden gedispergeerd of opgelost in een geschikt olieachtig vehiculum, zoals sojaolie, maïsolie, katoenzaadolie en 25 dergelijke, of in een vluchtig organisch oplosmiddel, en vervolgens met de drager worden gemengd. Het zal duidelijke zijn dat de verhoudingen van de verbinding in het concentraat binnen brede grenzen kunnen variëren, aangezien de hoeveelheid van de verbinding in de eindvoeding kan 30 worden aangepast door mengen van de juiste verhouding van de premix met de voeding, waarbij een gewenst gehalte van de verbinding wordt verkregen.

Concentraten met hoge potentie kunnen door de fabrikant van de voeding worden gemengd met een eiwithoudend 35 dragermateriaal, zoals sojameel of andere meelsoorten als hierboven worden beschreven, waarbij geconcentreerde supplementen worden geproduceerd die geschikt zijn voor 1 0 Ü a 1 05 ____

I I

73 rechtstreekse voedering aan de dieren. In dergelijke gevallen wordt het de dieren toegestaan om de gebruikelijke voeding te gebruiken. Als alternatief kunnen dergelijke geconcentreerde supplementen rechtstreeks aan de voeding 5 worden toegevoegd, hetgeen een uitgebalanceerde eindvoe-ding produceert die een therapeutisch effectief gehalte van een verbinding van de onderhavige uitvinding bevat. De mengsels worden door middel van standaardprocedures grondig gemengd, zoals in een tweebladige menger, hetgeen ho-10 mogeniteit waarborgt.

Als het supplement als een preparaat voor over de voeding wordt gebruikt, helpt dit ook de gelijkmatigheid van de verdeling van de verbinding door het bovenste gedeelte van de behandelde voeding te waarborgen.

15 Drinkwater en voeding die effectief zijn voor het verhogen van de afzetting van mager vlees en voor het verbeteren van de verhouding van mager vlees tot vet worden in het algemeen bereid door mengen van een verbinding van de onderhavige uitvinding met een voldoende hoeveelheid 20 diervoeding, hetgeen voor ongeveer 10"3 tot ongeveer 500 ppm van de verbinding in de voeding of het water zorgt.

De medicinaal bereide voeding voor varkens, rundvee, schapen en geiten die de voorkeur verdient, bevat in het algemeen 1 tot ongeveer 4 00 g van een verbinding van de 25 onderhavige uitvinding (of combinatie) per ton voeding, waarbij de optimale hoeveelheid voor deze dieren doorgaans tussen ongeveer 50 en ongeveer 300 g per ton voeding ligt.

De voorkeursvoeding voor pluimvee en huisdieren bevat doorgaans ongeveer 1 tot ongeveer 400 g en bij voorkeur 30 ongeveer 10 tot ongeveer 4 00 g van een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) per ton voeding.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen parenteraal aan een dier worden toegediend. Pilletjes of injecteerbare standaardoplossingen of -suspensies zijn 35 nuttig voor parenterale toediening. In het algemeen betreft parenterale toediening injectie van een voldoende hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvin- 1029105 i t 74 ding (of combinatie), hetgeen het dier ongeveer 0,01 tot ongeveer 20 mg geneesmiddel/kg lichaamsgewicht/dag toedient. De voorkeursdosering voor pluimvee, varkens, rundvee, schapen, geiten en huisdieren ligt in het bereik van 5 ongeveer 0,05 tot ongeveer 10 mg geneesmiddel/kg lichaamsgewicht/dag .

De verbindingen van de onderhavige uitvinding (of combinatie) kunnen worden bereid in de vorm van een pilletje en toegediend als een implantaat, doorgaans onder de 10 huid van de kop of het oor van het dier, waarbij men tracht de afzetting van mager vlees en de verhouding van mager vlees tot vet te verhogen respectievelijk te verbeteren. I

Pilletjes die een effectieve hoeveelheid van een ver- J

15 binding van de onderhavige uitvinding, een farmaceutisch ! preparaat of combinatie bevatten, kunnen worden bereid door mengen van een verbinding van de onderhavige uitvinding of combinatie met een verdunningsmiddel zoals carbo- was, carnaubawas en dergelijke, en een smeermiddel, zoals 20 magnesium- of calciumstearaat, dat kan worden toegevoegd om de pelletteerwerkwijze te verbeteren.

Het is uiteraard duidelijk dat meer dan één pilletje aan een dier kan worden toegediend om het gewenste doseer-niveau te verkrijgen dat zal zorgen voor een grotere af-25 zetting van mager vlees en een verbetering van de verhouding van mager vlees tot vet die wordt gewenst. Bovendien kunnen implantaten ook periodiek tijdens de behandelings-periode van het dier worden aangebracht, zodat het juiste niveau van het geneesmiddel in het lichaam van het dier 30 wordt gehandhaafd. i

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook oraal aan andere dieren dan menselijke personen worden toegediend, bijvoorbeeld aan gezelschapsdieren zoals honden, katten en paarden, en dieren die tot voedsel dienen, 35 in dezelfde doseervormen als worden gebruikt voor menselijke personen, bijvoorbeeld tabletten, capsules, oplossingen, suspensies, pasta's, poeders, enz.

1029105 75

Pastapreparaten kunnen worden bereid door dispergeren van het geneesmiddel in een farmaceutisch aanvaardbare olie, zoals pindaolie, sesamolie, maïsolie en dergelijke.

De onderhavige uitvinding heeft verscheidene gunstige 5 veterinaire kenmerken. Voor de huisdiereigenaar of dierenarts die wenst dat het dier magerder wordt en/of de hoeveelheid ongewenst vet bij de huisdieren verdwijnt, voorziet de onderhavige uitvinding in de middelen waardoor dit kan worden gerealiseerd. Voor fokkers van pluimvee, rund-10 vee en varkens levert gebruikmaking van de werkwijze van de onderhavige uitvinding slankere dieren op die in de vleesindustrie hogere verkoopprijzen opbrengen.

De uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding worden toegelicht door de volgende voorbeelden. Het zal 15 echter duidelijk zijn dat de uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding niet beperkt zijn tot de specifieke bijzonderheden van deze voorbeelden, aangezien andere variaties daarvan bekend zullen zijn, of in het licht van de onderhavige beschrijving voor een deskundige voor de hand 20 zullen liggen.

Voorbeelden

Tenzij anderszins wordt aangegeven, zijn de uitgangsmaterialen in het algemeen verkrijgbaar bij commerciële 25 bronnen zoals Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI, VS), Lancaster Synthesis, Ine. (Windham, NH, VS), Acros Orga-nics (Fairlawn, NJ, VS) , Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Engeland, VK) . Tyger Scientific (Prince-ton,N.J., VS), en AstraZeneca Pharmaceuticals (London, En-30 geland, VK) of kunnen deze uit gemakkelijk verkrijgbare materialen worden bereid met behulp van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn.

Algemene experimentele procedures 35 De 1H-NMR-spectra werden opgenomen op een Varian Uni- ty™400 (verkrijgbaar bij Varian Ine., Palo Alto, CA, VS) bij kamertemperatuur en respectievelijk 400 en 500 MHz. De 1029105 t » 76 chemische verschuivingen worden uitgedrukt in delen per miljoen (δ) ten opzichte van het oplosmiddel als inwendige referentie. De piekvormen worden als volgt aangeduid: s, singlet, d, doublet, t, triplet, k, kwartet; m, multiplet; 5 br.s, breed singlet; z.br.s., zeer breed singlet; br.m, breed multiplet. In sommige gevallen worden slechts de typische 1H-NMR-pieken gegeven.

De massaspectra werden opgenomen door middel van rechtstreekse analyse, waarbij werd gescand met behulp van 10 positieve en negatieve chemische ionisatie bij atmosferische druk (Apcl) . Voor het uitvoeren van de experimenten werd een Waters ApcI/MS model ZMD massaspectrometer gebruikt die was uitgerust met een Gilson 215 vloeistofhan-teersysteem.

15 Massaspectrometrieanalyse werd ook verkregen door middel van een RP-HPLC-werkwijze met een gradiënt voor chromatografische scheiding. De identificatie van het mo-lecuulgewicht werd geregistreerd door positieve en negatieve elektrospray-ionisatie (ESI). Voor het uitvoeren van 20 de experimenten werden Waters/Micromass ESI/MS model ZMD of LCZ massaspectrometers (Waters Corp; Milford, MA, VS) gebruikt die waren uitgerust met een Gilson 215 vloeistof-hanteersysteem (Gilson, Ine., Middleton, WI, VS) en een HP 1100 DAD (Hewlett Packard).

25 Waar de intensiteit van ionen die chloor of broom be vatten wordt beschreven, is de verwachte intensiteitsver-houding waargenomen (ongeveer 3:1 voor ionen die 35C1/37C1 bevatten en 1:1 voor ionen die 79Br/81Br bevatten) en slechts het lagere massa-ion gegeven. De optische rotaties 30 werden bepaald in een PerkinElmer™ 241-polarimeter (verkrijgbaar bij PerkinElmer Ine., Wellesley, MA, VS) met de D-lijn van natrium (λ=589 nm) bij de aangegeven temperatuur. Deze worden als volgt vermeld: [a]Dtemp, concentratie (c=g/100 ml) en oplosmiddel.

35 Kolomchromatografie werd uitgevoerd met Baker™ sili- cagel (40 pm, J.T. Baker, Phillipsburg, NJ, VS) of Silica Gel 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ, VS) in glazen kolom- 1oz y105 77 men, in Biotage™-kolommen (Biotage, Ine., Charlottesville, VS) of met een Isco Combiflash Separation System onder een geringe stikstofdruk. Radiaalchromatografie werd uitgevoerd met een Chromatotron™ (Harrison Research). Bepaalde 5 zuiveringen werden uitgevoerd met behulp van Shimadzu Pre-paration Liquid Chromatography. Chirale scheidingen werden gedaan met een Chiralpak AD, (S,S)-Whelk-0 1- of Chiralcel 0D-kolom. Verwijzingen naar "enantiomeer 1" of "enantio-meer 2" verwijzen louter naar de volgorde waarin de ver- 10 bindingen van de kolom elueren.

In de bespreking die volgt zijn de gewone afkortingen en acronymen gebruikt, en deze omvatten: AcOH (azijnzuur), DMAP (4-dimethylaminopyridine), DM F (dimethylformamide), Et2Ö (diethylether), EtOAc (ethylacetaat), EtOH(ethanol), 15 EtaN(triethylamine), KHMDS (kaliumhexamethyldilazaan), Me-OH (methanol), NaBH(OAc)3 (natriumtriacetoxyboorhydride), NaHMDS (natriumhexamethyldisilazaan), TFA (tetrahydrofu-ran) .

20 Voorbeeld 1 (A)

Bereiding van 2-[4-(6-fluor-lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide 25 \xr~ 0=<

30 Qr1^ N

35 1029105 78

Stap Ar 2-[4-(6-Fluor-lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2> 3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide

Aan een oplossing van N-isopropyl-N-(6-5 methoxypyridine-3-yl)-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro- 2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)aceetamide (bereiding 11) (150 mg, 0,311 mmol) en 6-fluor-lH-indool-3- carbaldehyd (61 mg, 0,373 mmol) in tolueen (20 ml) werd piperidine (100 μΐ) toegevoegd. Het reactievat werd uitge-10 rust met een Dean-Stark val die tolueen en 4A molzeven bevatte, en er werd gedurende 24 uur verhit onder terug-vloeiing. Men liet de oplossing afkoelen tot kamertemperatuur en deze werd verdund met water. De waterige oplossing werd gewassen met EtOAc (3x) en de gecombineerde organi-15 sche extracten werden gedroogd (MgSOi), gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatogra-fie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (10% EtOAC in hexanen tot 100% EtOAc), hetgeen 158 mg 2-[4-(6-fluor-lH-indool-3-ylmethyleen)-5-20 oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e)azuleen- 6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide opleverde. MS: 628,3 (M+l), 626,2 (M-l).

25 Stap B: 2-[4-(6-Fluor-lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l- fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide

Aan een oplossing van 2-[4-(6-fluor-lH-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza-30 benzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide (158 mg, 0,252 mmol) in MeOH (20 ml) werden ammoniumformiaat (464 mg, 734 mmol) en 10% palladium-op-houtskool (120 mg) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur verhit onder terugvloeiing. De suspensie 35 werd warm gefiltreerd, er werd gespoeld met 10% MeOH in CH2CI2 (3x) en met CH2CI2 (3x). De gecombineerde organische filtraten werden geconcentreerd en het residu werd gezui- 1029105 79 verd door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (2% MeOH in CH2C12 tot 8% MeOH in CH2C12) , hetgeen 110 mg 2-(4-(6-fluor-lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-5 2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6- methoxypyridine-3-yl)aceetamide opleverde.

1H-NMR (CD3OD)δ 8,08 (d,lH), 7,39-7,62 (m, 9H) , 7,15 (m, 2H) , 6,93 (m, 3H), 6,68 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,55 (m. 1H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (t, 1H), 3,77 10 (m, 1H), 3,67 (m, 1H) , 1,01 (m, 6H) ; MS: 630 (M+l), 628,5 (M-l) .

Voorbeeld 1(B)

Bereiding van (-)-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-15 1-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6- yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide 20 ν·0'Ο'Λ

Q

(X" ö 25 30 Stap A: 2-[4-(lH-Indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1(A), stap A, werd N-isopropyl-N-(6-methoxy-35 pyridine-3-yl)-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)aceetamide (bereiding 11) (293 mg, 0, 608 inmol) gecondenseerd met lH-indool-3- 1029105

1 V

80 carbaldehyd (106 mg, 0,729 mmol). Zuivering door chromato-grafie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (2% MeOH in CH2CI2 tot 10% MeOH in CH2C12) leverde 286 mg 2-[4-(lH-indool-3-ylmethyleen)-5-5 oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide op. 1H-NMR (CD3OD)5 8,25 (s) en 7,90 (s, totaal 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7,58-7,67 (m, 4H) , 7,37-7,53 (m, 6H), 7,07-7,17 (m, 2H) , 6,94 (m, 2H) , 4,90 (m, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 4,25 (m, 10 1H), 3,96 (m, 4H) , 1,10 (m, 6H) ; MS: 610,8 (M+l) , 608,5 (M-l).

Stap B: 2-[4-(lH-Indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-15 isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld l(a), stap B, werd, 2-[4-(lH-indool-3-ylme-thyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-20 methoxypyridine-3-yl)aceetamide (276 mg, 0,453 mmol) gere duceerd en gezuiverd door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (CH2CI2 tot 5% MeOH in CH2C12) , hetgeen 86 mg 2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-25 tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6- methoxypyridine-3-yl)aceetamide als een racemisch mengsel opleverde.

1H-NMR (CD3OD)δ (d,1H), 7,61 (m,3H), 7,39-7,53 (m,6H), 7,25 (d, 1H), 7,12 (m, 2H) , 7,00 (m, 1H) , 6,90 (m, 3H) , 4,78 30 (m, 1H), 4,55 (m, 1H) , 4,15 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,89 (m, 1H), 3,67-3,80 (m, 2H), 1,01 (m, 6H); MS: 612,2 (M+l), 610,5 (M-l).

Stap C:_(-)-2-[4-(lH-Indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l- 35 fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide, enanti-omeer 1 l 1029105 * ι 81

Het racemische product van stap B, 2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazaben-zo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)-aceetamide (217 mg, 0,355 mmol) werd in zijn enantiomeren 5 gescheiden door chromatografie onder hoge druk met behulp van een Chiralpak AD kolom (5 cm x 50 cm), waarbij werd geëlueerd met heptaan in EtOH (75:12), met een stroomsnelheid van 85 ml/minuut, hetgeen enantiomeer 1 met een re-tentietijd van 7,04 minuten gaf. De enantiomeer werd opge-10 lost in EtOAc en de organische laag gewassen met water (lx) en geconcentreerde zoutoplossing (lx). Het organische extract werd gedroogd (MgSOi) , gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 85 mg 2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-15 N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide (enantiomeer 1) bezorgde.

1H-NMR (CD3OD)6 8,08 (d,lH), 7,61 (m,3H), 7,39-7,53 (m,6H), 7,25 (d, 1H), 7,14 (m, 2H) , 7,00 (t, 1H) , 6,90 (m, 3H) , 4,78 (m, 1H), 4,54 (m, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 20 3, 89 (t, 1H), 3,68-3, 82 (m, 2H) , 1,01 (m, 6H) ; MS: 612,9 (M+l) 610,5 (Μ— 1) ; [a]D21 -79,6°(c= 0,325, ethanol).

Voorbeeld (IC) 25 Bereiding van 2-[4-(5-fluor-lH-indool-3-ylmethyl)-5- oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide.

c&°' 35 1029105 > » 82

Stap A: 2-[4-(5-Fluor-lH-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo- 1-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl] -N-isopropyl-N- (6-methoxypyridine-3-yl) aceetaxnide 5 Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1 (A), stap A, werd N-isopropyl-N-(6-methoxypy-ridine-3-yl)-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleen-6-yl]aceetamide (bereiding 11) (120 mg, 0,207 mmol) gecondenseerd met 5-fluor-lH-indool-3-10 carbaldehyd (48 mg, 0,248 mmol). Zuivering door chromato-grafie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (1% MeOH in CH2CI2 tot 7% MeOH in CH2CI2) leverde 85 mg 2-[4-(5-fluor-lH-indool-3-ylme-thyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazaben-15 zo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide op.

MS: 628,8 (M+l), 626,4(M-1).

Stap B: 2-[4-(5-Fluor-lH-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo- 20 1-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6- yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1 (A), stap B, werd 2-[ 4-(5-fluor-lH-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza-25 benzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide (85 mg, 0,135 mmol) gereduceerd en gezuiverd door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (2% MeOH in CH2CI2 tot 9% MeOH in CH2CI2) , hetgeen 42 mg 2-[4-(5-fluor-lH-30 indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxy-pyridine-3-yl)aceetamide opleverde.

XH-NMR (CD3OD) δ 8,08 (d, 1H) , 7,38-7,65 (m, 8H) , 7,19 (m, 3H) , 7,14 (t, 1H), 6,90 (d, 2H) , 6,76 (t, 1H) , 4,80 (m, 35 1H), 4,50 (m, 1H) , (4,12 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,87 (t,1H), 3,74 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 1,01 (m, 6H); MS: 630,4 (M+l), 628,5(M-l).

1029105

I I

83

Voorbeeld 1(D)

Bereiding van 2-[l-cyclohexyl-4-(lH-indool-3-ylme-thyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[ejazuleen- 6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide 5 '"Όν- Ο CCfvo 15

Stap A: 2-[l-Cyclohexyl-4-(lH-indool-3-ylmethyleen)- 5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide 20 Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1(A), stap A, werd 2-[l-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N- (6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide (bereiding 8(A)) (90 mg, 0,184 mmol) gecondenseerd met lH-indool-3- 25 carbaldehyd (32 mg, 0,221 mmol). Zuivering door chromato-grafie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (10% EtOAc in hexanen tot 100% EtOAc) leverde 72,5 mg 2-[l-cyclohexyl-4-(lH-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo-30 [e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)- aceetamide op.

1H-NMR (CDC13) δ 8,63 (s, 1H) , 8,16 (m, 1H) , 7,88-7,96 (m, 1H), 7,45-7,76 (m, 2H) , 7,12-7,44 (m, 6H) , 6,83 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,11-4,35 (m, 1H) , 3,94 (t,2H), 3,84 (dd, 35 1H), 2,94 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,70 (m, 6H), 1,35 (m, 3H), 1,15 (m,6H).

MS: 616,4 (M+l), 614,3 (M-l).

1029105 84

Stap B: 2-[l-Cyclohexyl-4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5- oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide 5 Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1 (A) , stap B, werd 2-[l-cyclohexyl-4-(lH-indool- 3-ylmethyleen)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo- [e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)-aceetamide (72,5 mg, 0,118 mmol) gereduceerd. Zuivering 10 door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (10% EtOAc in hexa-nen tot 100% EtOAc) leverde 19,7 mg 2-[l-cyclohexyl-4-(1H-indool-3-ylmethyl)5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazaben-zo [e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)-15 aceetamide op.

^-NMR (CDC13) δ 8,21 (t, 1H) , 7,02-8,09 (m, 10H) , 6,84 (dd, 1H) , 5,02 (m, 1H) , 4,18 (t, 1H) , 3,56-3,96 (m, 5H) , 2,79 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H) , 1,69 (m, 7H) , 1,53 (m,1H), 1,31 (m, 2H), 1,05 (m, 6H) ; 20 MS: 618,7 (M+l).

Voorbeeld 1(E)

Bereiding van 2-[1-(3-hydroxyfenyl)-4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azu-25 leen-6-yl3-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide.

35 1029105 * > 85

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1 (A) , stap A, werd 2-[1-(3-benzyloxyfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide (bereiding 5 6) (129 mg, 0,219 mmol) gecondenseerd met 1H-indool-3- carbaldehyd (70 mg, 0,48 mmol). Zuivering door chroma-tografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (10% EtOAc in hexanen tot 100% EtOAc) leverde 60 mg 2-[1-3-benzyloxyfenhyl)-4-(lH-indool-10 3-ylmethyleen)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo-[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)-aceetamide op.

1H-NMR (CD30D) δ 8,13 (m, 1H) , 7,64 (m, 2H) , 7,23-7,48 (m, 13H) , 7,13 (m,3H), 6,93 (m, 2H) , 4,94 (m, 2H) , 4,85 (m, 15 1H) , 4,63 (m, 1H) , 4,20-4,40 (m, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 3,85 (d, 1H), 0,90-1,05 (m, 6H); MS: 716,5 (M+l), 714,6 (M-l).

Stap B: 2-[1-(3-Hydroxyfenyl)-4-(1H-indool-3-ylme- 20 thyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen- 6--.Y11 -N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide.

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1(A), stap B, werd 2-[1-(3-benzyloxyfenyl)-4-(1H-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-25 tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6- methoxypyridine-3-yl)aceetamide (60 mg, 0,084 mmol) gedurende 48 uur gereduceerd en ontschermd. Zuivering door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (10% EtOAc in hexanen tot 30 100% EtOAc) bezorgde 39,5 mg 2-[1-(3-hydroxyfenyl)-4-(1H- indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide.

^-NMR (CD3OD) δ 8,15 (d, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 6,91-7,44 (m, 35 14H) , 4,80-5,05 (m, 2H), 4,10-4,60 (m, 3H) , 3,95 (s, 3H), 3,40-3,90 (m, 1H), 1,13 (m, 6H) ; MS: 627 (M+l), 625 (M-l).

1029105 I ι 86

Voorbeeld 1(F)

Bereiding van N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(5-fluor-lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2f 3,6,10b-5 tetraazabenzo[e]azuleen-6-ylJ-N-isopropylaceetamide.

10 "Ι C)\ o XCk~- ^ JL -N \ JL ^ 15 ^ 20

Stap A: N-Benzyl-2-[8,9-difluor-4-(5-fluor-lH-indool- 3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetra-25 azabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide.

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1(A), stap A, werd N-benzyl-2-[8,9-difluor-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl]-N-isopropylaceetamide (bereiding 9) (100 rag, 0,198 30 mmol) gecondenseerd met 5-fluor-1H-indool-3-carbaldehyd (38,8 mg, 0,238 mmol). Zuivering door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met 50% EtOAc in CH2C12 bezorgde 91,5 mg N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(5-fluor-1H-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-35 2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceet amide .

1029105

I I

87 XH-NMR (CDC13) δ 7,92 (d, 1H) , 7,10-7,67 (m, 13H) , 6,84 (m, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 4,37-4,97 (m, 5H) , 4,20 (τη, 1H) , 1,20 (m, 6H) ; MS: 647,4 (M+l), 645,3 (M-l).

5

Stap B: N-Benzyl-2-[8,9-difluor-4-(5-fluor-lH-indool- 3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza-benzo [e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide.

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor 10 voorbeeld 1(A), stap B, werd N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(5-fluor-ΙΗ-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide (91,5 mg, 0,140 mmol) gereduceerd, hetgeen 77,2 mg N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(5-fluor-ΙΗ-indool-3-ylmethyl)-15 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azu-leen-6-yl]-N-isopropylaceetamide opleverde.

"“H-NMR (CDCI3) δ 8,04 (d, 1H) , 7,18-7,60 (m, 13H) , 6,85 (m, 1H) , 6,66 (m, 1H) , 4,34-4,90 (m, 5H) , 3,83 (m, 2H) , 3,64 (m, 1H), 1,23 (m, 3H), 1,13 (m, 3H) ; 20 MS: 649,5 (M+l), 647,5 (M-l).

Voorbeeld 1(G)

Bereiding van 2-[1-(3-hydroxyfenyl)-4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azu-25 leen-6-yl3-N-isopropyl-N-fenylaceetamide 0"Vp ^

CQyP

QjrV*

HO

35 1029105 • « 88

Stap A ; 2-[l-(3-Hydroxyfenyl)-4-(lH-lndool-3-ylme- thyleen)-5-oxo-4,5-dihydro-2f 3,6,lOb-tetraazabenzo[e] azu-leen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide j 5 Door te procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1 (A) , stap A, werd 2-[1-(3-hydroxyfenyl)-5-oxo- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-iso-propyl-N-fenylaceetamide (bereiding 12) (244 mg, 0,522 mmol) gedurende 48 uur gecondenseerd met 1H-indool-βίο carbaldehyd (105 mg, 0,73 mmol). Zuivering door chromato-grafie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (EtOAc tot 5% MeOH in EtOAc tot 10% MeOH in EtOAc) leverde 177,9 mg 2-[1-(3-hydroxyfenyl)- 4-(lH-indool-3-ylmethyleen-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,10b-15 tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide op.

^-NMR (CD3OD) δ 8,23 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 6,90-7,63 (m, 16H), 4,95 (m, 1H), 3,68-4,50 (m, 3H), 1,11 (m, 6H) ; MS: 595,3 (M+l), 593,3 (M-l).

20

Stap B: 2-[1-(3-Hydroxy-fenyl)-4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]-az-uleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor 25 voorbeeld 1(A), stap B, werd 2-[1-(3-hydroxyfenyl)-4-(1H-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (177,9 mg, 0,299 mmol) gedurende 20 uur gereduceerd en gezuiverd door omgekeerde-fase (C-18) chromatografie onder 30 hoge druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgra-diënt (15% 0,1% mierenzuur/CH3CN in 0,1% mierenzuur/water tot 100% 0,1% mierenzuur/CH3CN) , hetgeen 77 mg 2-[1-(3- hydroxyfenyl)-4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-35 fenylaceetamide opleverde.

1029105 89 1H-NMR (CD3OD) δ 7,53 (m, 7H) , 7,32 (m, 3H) , 7,22 (t, 3H) , 6,90-7,03 (m, 5H) , 4,82 (m, 2H) , 4,45 (d, 1H) , 4,12 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 1,04 (m, 6H); MS: 597,4 (M+l), 595,5 (M-l).

5

Voorbeeld 1(H)

Bereiding van N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazaben-zo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide 10

H,C

CTh fvv C/"'.

20 25

Stap A: N-Benzyl-2-[8,9-difluor-4-(lH-indool-3-ylme- thyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazaben-30 zo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1(A), stap A werd N-benzyl-2-[8,9-difluor-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide (bereiding 9) (200 mg, 0,399 35 mmol) gedurende 24 uur gecondenseerd met 1H-indool-3-carbaldehyd (70 mg, 0,479 mmol). Zuivering door chromato-grafie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met 1029105 1 « 90 een oplosmiddelgradiënt (CH2CI2 tot 20% aceton in CH2C12) bezorgde 190 mg N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(lH-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide.

5 MS: 629,3 (M+l), 627,3 (M-l).

Stap B: N-Benzyl-2-[8,9-difluor-4-(1H-indool-3-ylme- thyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo-[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide 10 Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1 (A) , stap B, werd N- benzyl-2-[8,9-difluor-4- (1H-indool-3 -ylmethy1een)-5-oxo-1-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide (185 mg, 0,294 mmol) gedurende 24 uur gereduceerd. 15 Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Celite® en het filtraat in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in EtOAc en gewassen met NaHC03 in water (lx). De organische oplossing werd gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering door preparatieve 2 0 chromatograf ie, waarbij werd geëlueerd met 5% MeOH in CH2C12, bezorgde 35 mg N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(1H- indool-3-ylmethyl)-5-oxo-1-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide.

^-NMR (CD2CI2) δ 8,30 (d, 1H) , 6,98-7,64 (m, 15H) , 6,68 25 (k, 1H) , 4,06-4,90 (m, 5H) , 3,79-3,89 (m, 3H) , 1,08-1,28 (m, 6H); MS: 631,3 (M+l), 629,3 (M-l).

Voorbeeld 1(1) 30 Bereiding van N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(6-fluor-lH- J indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide 35 1029105 » « 91 XQ>ö.

o*·’ 10 Stap A: N-Benzyl-2-[8,9-difluor-4-(6-fluor-lH-indool- 3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1 (A) , stap A, werd N-benzyl-2-[8,9-difluor-5- 15 oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl]-N-isopropylaceetamide (bereiding 9)(50 mg, 0,099 mmol) gecondenseerd met 6-fluorindool-3-carboxaldehyd (19,4 mg, 0,119 mmol). Zuivering door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met 50% EtOAc in 20 CH2C12 leverde 23,5 mg N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(6-fluor-1H-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide op.

^-NMR (CDC13) δ 7,94 (d, 1H) , 7,61 (m, 3H) , 7,27-7,49 (m, 25 9H) , 6,95 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,63 (m, 1H) , 4,35-5,0 (m, 5H), 4,20 (m, 1H), 1,23 (m, 6H); MS: 647,3 (M+l), 645,3 (M-l).

Stap B: N-Benzyl-2-[8,9-difluor-4-(6-fluor-lH-indool-30 3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza- benzo [e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1(A), stap B, werd N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(6-fluor-ΙΗ-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-35 2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceet amide (23 mg, 0,035 mmol) gedurende 24 uur gereduceerd bij 80°C. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Celite® en 1029105 4 t 92 in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in EtOAc en de organische oplossing gewassen met NaHC03 in water, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 22,7 mg N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(6-fluor-lH-5 indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b- tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide opleverde .

^-NMR (CDC13) δ 8,40 (s) en 8,28 (s, totaal, 1H) , 7,10- 7,60 (m, 12H) , 6,94 (d, 1H) , 6,77 (t, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 10 4,31-4,95 (m, 5H), 3,61-3,63 (m, 3H), 1,07-1,30 (m, 6H) ; MS: 649,5 (M+l), 647,5 (M-l).

15

Voorbeeld 1(J)

Bereiding van N-Isopropyl-2-[5-oxo-l-fenyl-4-(lH-pyr-rolo[2,3-b]pyridine-3-ylmethyl)-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-te-traazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide 20 ^ >0 25 ν-λ° cch> . α*·'® 30

Stap A : N-Isopropyl-2-[5-oxo-l-fenyl-4-(lH-pyrrolo- [2,3-b]pyridine-3-ylmethyleen)-4,5-dihydro-2,3,6,10b-te-35 traazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1 (A) , stap A, werd N-isopropyl-2-[5-oxo-l-fenyl- 1029105 I a 93 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-fenylaceetamide (bereiding 7 (A)) (500 mg, 1,10 mmol) ge condenseerd met lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbaldehyd (160 mg, 1,16 mmol) in pyridine (5 ml). Zuivering door 5 chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlu-eerd met een oplosmiddelgradiënt (5% aceton in CH2CI2 tot 50% aceton in CH2C12 tot 10% MeOH in CH2CI2) leverde 300 mg N-isopropyl-2-[5-oxo-l-fenyl-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine- 3-ylmethyleen)-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azu-10 leen-6-yl]-N-fenylaceetamide op.

1H-NMR (CDCI3) δ 8,31 (d, 1H) , 8,05 (d) en 7,96 (d, totaal 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,33-7,51 (m, 9H) , 7,17 (m, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 6,80 (t, 1H) , 5,09 (m, 1H) , 4,50 (d) en 4,30 (d, totaal 1H) , 4,15 (m, 1H) , 3,92 (d, 1H) , 15 1,14 (m, 6H); MS: 580,6 (M+l).

Stap B: N-Isopropyl-2-[5-oxo-l-fenyl-4-(lH-pyrrolo- 20 [2,3-b]pyridine-3-ylmethyl)-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetra- azabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-fenylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1 (A), stap B, werd N-isopropyl-2-[5-oxo-l- fenyl-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-ylmethyleen)-4,5-25 dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N- fenylaceetamide (300 mg, 0,518 mmol) gedurende 6,5 uur gereduceerd bij 60°C. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Celite® en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in EtOAc en de organische oplossing gewassen met 30 water (lx). De organische oplossing werd gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering met om-gekeerde-fase (C-18)-chromatografie onder hoge druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt gedurende 6 minuten (35% 0,1% NH4OH/CH3CN in 0,1% NH40H/H20 tot 100% 35 0,1% NH4OH/CH3CN) bezorgde 100 mg N-isopropyl-2-[5-oxo-l- fenyl-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-ylmethyl)-4,5-dihy- 1029105 t « 94 dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo [e]azuleen-6-yl]-N-fenylaceet-amide.

1H-NMR (CDC13) δ 8,22 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 7,55 (m, 3H) , 7,32-7,48 (τη. 9H) , 7,18 (τη, 1H) , 7,05 (τη, 2H) , 6,85 (d, 5 1H) , 4,97 (m, 1H) , 4,27 (d, 1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,87 (d, 2H), 3,70 (t, 1H), 1,09 (m, 6H); MS: 582,6 (M+l), 580,5 (M-l).

1029105 % « 95

Voorbeeld 1(K)

Bereiding van (-)-N-benzyl-2-[4-(1H-indool-3-ylme-thyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo-5 [e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide, enantiomeer 1

^CO

10 ( o C^" o 15

Stap A: N-Benzyl-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyleen)-5- oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 20 6-yl]-N-isopropylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1(A), stap A, werd N-benzyl-N-isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl)aceetamide (bereiding 10) (13,9 g, 29,8 mmol) gedu- 25 rende 48 uur gecondenseerd met 1H-indool-3-carbaldehyd (5,2 g, 35,8 mmol). De vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd, hetgeen 18,5 g N-benzyl-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide bezorgde.

30 ^-NMR (CDCls) 5 8,01 (d, 1H) , 7,67-7,50 (m, 4H) , 7,43-7,11 (m, 12H) , 6,99 (m, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 4,96 (m, 1H) , 4,71- 4,49 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 1,20 (m, 6H); MS: 593,3 (M+l).

35 Stap B : N-Benzyl-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo- l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide 1029105

« X

96

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 1(A), stap B, werd N-benzyl-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide (18,5 g, 31,2 5 inmol) gedurende 24 uur gereduceerd bij 60°C. Het reactie-mengsel werd gefiltreerd door Celite® en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in CH2C12 en de organische oplossing gewassen met water. De organische laag werd gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. 10 Het residu werd opgelost in tolueen en gedurende 24 uur geroerd bij 60°C. De vaste stoffen werden afgefiltreerd, hetgeen 12,4 g N-benzyl-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide als een racemisch mengsel be-15 zorgde.

1H-NMR (CDCls) δ 8,02 (d, 1H) , 7,57 (d, 3H) , 7,46-7,23 (m, 8H) , 7,17-7,01 (m, 6H) , 6,83 (dd,lH), 4,96-4,40 (m, 5H) , 4,17-3,89 (m, 2H) , 3,80 (m) en 3,72 (m, totaal 1H) , 1,20 (dd,3H), 1,13 (dd, 3H); 20 MS 595,3 (M+l).

Stap C : (-)-N-benzyl-2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5- oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl]-N-isopropylaceetamide, enantiomeer 1 25 Het racemische product van stap B, N-benzyl-2-[4-(1H- indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-te-traazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide (13,56 g, 22,8 mmol) werd in zijn enantiomeren gescheiden door chromatografie onder hoge druk met behulp van een (S,S)-30 Whelk-0 1-kolom (5 cm x 25 cm), waarbij werd geëlueerd met heptaan in EtOH (60:40), en een stroomsnelheid van 140 ml/minuut, hetgeen enantiomeer 1 met een retentietijd van 17 minuten gaf. De actieve enantiomeer (enantiomeer 1) werd opgelost in CH2C12 en de organische oplossing gewassen 35 met NaHC03 in water (lx) en geconcentreerde zoutoplossing (lx) . De organische oplossing werd gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 6,4 g (-)-N-benzyl-2- 1029105 1 * 97 [4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceet-amide (enantiomeer 1) bezorgde. Een mengsel van de vaste stof (6,4 g, 10,77 mmol) in EtOH (250 ml) werd gedurende 5 96 uur verhit tot 45°C, men liet gedurende 4 uur langzaam afkoelen tot kamertemperatuur, en werd gefiltreerd en gewassen met de minimale hoeveelheid EtOH, hetgeen 5 g kris-tallijne (-)-N-benzyl-2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-10 N-isopropylaceetamide (enantiomeer 1) bezorgde; sm.p. = 244-245°C.

1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,79-10,77 (d, 1H) , 7,76-7,74 (d, 1H) , 7,56-7,24 (m, 7H) , 7,20-7,12 (m, 5H) , 7,02-6,91 (m, 2H) , 6,91-6,83 (m, 2H), 5,20 (m, 0,5 H), 4,95 tot 4,83 (m, 1H), 15 4,60-4,51 (m, 2H) , 4,47 (m, 0,5H), 4,25-4,21 (m, 1H) , 3,84-3,78 (m, 2H), 3,64-358 (m, 2H), 1,12-1,10 (d, 1,7H), 1,00-0,99 (d, 1,7H), 0,94-0,92 (d, 2,6H); [oc]d20= -49,3° (c = 1, ethanol).

20 Voorbeeld 2(A)

Bereiding van N-(6-chloorpyridine-3-yl)-2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-te-traazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide 25 30 CCK-r\ 35 1029105 I > 98

Aan een oplossing van [4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2/3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl] azijnzuur (bereiding 15) (30 mg, 0,06 mmol) en (6- bchloorpyridine-3-yl)isopropylamine (bereiding 2(A)) (10,1 5 mg, 0,06 mmol) in benzeen (2 ml) werd PCI3 (2,0 M in CH2C12, 0,1 ml, 0,198 mmol) toegevoegd en het reactiemeng-sel gedurende 24 uur verhit onder terugvloeiing. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd verdund met CH2C12. De organische oplossing werd ach-10 tereenvolgens gewassen met NaHC03 in water (lx), water | (lx), IN HCl (lx) en water (lx). De organische oplossing werd gedroogd (MgS04) en de vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door chroma-tografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met 15 10% EtOH in CH2C12, hetgeen 5 mg N- (6-chloorpyridine-3-yl) - 2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide opleverde.

^-NMR (CDCI3) δ 8,26 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,76-7,29 (m, 20 11H) , 7,06 (m, 3H) , 6,83 (d, 1H) , 5,04-4,87 (m, 1H) , 4,45- 4,15 (m, 1H) , 3,94-3,82 (m, 3H) , 3,72 (τη, 1H) , 0,06 (s, 6H) .

MS: 616,6 (M+l), 614,5 (M-l).

25 Voorbeeld 2(B)

Bereiding van N-(6-ethoxypyridine-3-yl)-2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-te-traazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide

30 XOA

35 Cr s i 1029105 1 » 99

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 2 (A) , werd [4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo ie]azuleen-6-yl]azijnzuur (bereiding 15) (300 mg, 0,65 mmol) in reactie 5 gebracht met (6-ethoxypyridine-3-yl)isopropylamine (bereiding 2(B))(117 mg, 0,65 mmol) en PC13, in dichloorethaan bij 100°C. Zuivering door chromatögrafie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (5% 0,5% NH4OH/MeOH in CH2C12 tot 10% 0,5% NH4OH/MeOH in 10 CH2C12) bezorgde 85,1 mg N-(6-ethoxypyridine-3-yl)-2-[4- (1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo [e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceet-amide.

1H-NMR (CD3OD) 5 8,05 (d, 1H) , 7,62 (m, 3H) , 7,38-7,52 (m, 15 6H) , 7,24 (d, 1H) , 7,11 (m, 2H) , 6,99 (t, 1H) , 6,89 (m, 3H) , 4,78 (m, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 4,35 (k, 2H) , 4,12 (m, 1H) , 3,88 (t, 1H) , 3,78 (dd, 1H) , 3,69 (dd, 1H) , 1,38 (t, 3H), 0,99 (m, 6H); MS: 626,7 (M+l), 624,6 (M-l).

20

Voorbeeld 3(A)

Bereiding van 2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide 25 ö

30 ^ K «flQ

Q>" “ 35 1029105

I V

100

Stap A: 3-(6-{[Isopropyl(6-methoxypyridine-3-yl)-car- bamoyl]methyl}-5-oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2 >3,6,lOb-te-traazabenzo[e]azuleen-4-ylmethyl)indazool-l-carbonzure tert-butylester 5 Aan een oplossing van N-isopropyl-N-(6-methoxypyri- dine-3-yl)-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleen-6-yl)aceetamide (bereiding 11) (520 mg, 1,079 mmol) in DMF (10 ml) werd bij 0°C NaH (60% in olie, 50 mg, 1,27 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 10 gedurende 45 minuten geroerd bij 0°C en 3-broommethyl-indazool-l-carbonzure tert-butylester (423 mg, 1,36 mmol) in DMF (5 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur en verdund met geconcentreerde zoutoplossing. De waterige oplossing 15 werd gewassen met EtOAc (3x). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (lx), gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd, hetgeen 3-(6-{[isopropyl(6-methoxypyridine-3-yl)carbamoyl]methyl}-5-oxo-l-fenyl-5,6-20 dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-4- ylmethyl)indazool-l-carbonzure tertbutylester bezorgde. hl-NMR (CD3OD) δ 8,05 (d, 1H) , 6,80-7,75 (m, 15H) , 4,75 (m) en 4,60 (t, totaal 3H) , 3,85-4,20 (m, 6H) , 1,65 (m, 9H) , 0,98 (m, 6H); 25 MS: 713,6 (M+l), 711,5 (M-l).

Stap B: 2-[4-(ÏH-Indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide 30 Het product van stap A, 3-(6-{[isopropyl(6-methoxy- pyridine-3-yl)carbamoyl]methyl}-5-oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-4-ylmethyl)indazool-l-carbonzure tert-butylester, werd opgelost in CH2C12 (8 ml) , en TFA (2 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd ge-35 durende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddel- . 1029105 « 1 101 gradiënt (1% MeOH in EtOAc tot 5% MeOH in EtOAc), bezorgde 172 mg 2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-di-hydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide.

5 ^-NMR (CD3OD) δ 8,04 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,64(m, 2H) , 7,56 (d, 2H) , 7,49 (t, 2H) , 7,39 (k, 3H) , 7,31 (t, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,11 (t, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 4,72 (τη, 1H) , 4,59 (m, 1H) , 4,41 (t, 1H) , 3,99-4,12 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 0,95 (m, 6H); 10 MS: 613,8 (M+l), 611,5 (M-l).

Voorbeeld 3(B)

Bereiding van 2- [4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-15 N-isopropyl-N-fenylaceetamide >5? 20 ö a 25

Stap A: 3-(6-[(Isopropylfenylcarbamoyl)methyl]-5-oxo- l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-30 4-ylmethyl)indazool-l-carbonzure tert-butylester

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 3(A), stap A, werd N-isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-fe-nylaceetamide (bereiding 7(A)) (411,7 mg, 0,9118 mmol) ge- 35 alkyleerd met 3-broommethylindazool-l-carbonzure tert-butylester (309 mg, 0,993 mmol). Zuivering door chroma-tografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met 1029105 « 1 102 een oplosmiddelgradiënt (EtOAc tot 5% MeOH in EtOAc) bezorgde 391,9 mg 3 -{6-[(isopropylf eny1carbamoy1)methyl] - 5 -oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azu-leen-4-ylmethyl}indazool-l-carbonzure tert-butylester.

5 ^-NMR (CD30D) δ 7,99 (m, 2H) , 7,22-7,66 (m, 15H) , 7,01 (dd, 1H) , 4,53-4,81 (m, 3H) , 3,88-4,21 (m, 3H) , 1,65 (m, 9H), 0,94 (m, 6H).

Stap B: 2-[4-(lH-Indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl- 10 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N- isopropyl-N-fenylaceetamide

Aan een oplossing van 3-{6-[(isopropylfenylcarbamo-yl)methyl]-5-oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleen-4-ylmethyl}indazool-l-carbonzure tert-15 butylester (391,9 mg, 0,674 mmol) in dioxaan (8 ml) werd 4 M HC1 in dioxaan (6 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur en verdund met EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met NaHC03 in water en geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd 20 (MgS04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Zuive ring door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (EtOAc tot 10% MeOH in EtOAc) bezorgde 260,9 mg 2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazaben-25 zo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide als een racemisch mengsel.

1H-NMR (CD3OD) δ 7,90 (d, 1H) , 7,65 (d, 2H) , 7,34-7,54 (m, 12H) , 7,22 (t, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 4,74 (m, 1H) , 4,65 (d, 1H) , 4,42 (t, 1H) , 3,92-4,12 (m, 3H) , 0,99 30 (m, 6H) ; MS: 582,7 (M+l), 580,4 (M-l).

Alternatieve bereiding:

Stap A: N-Isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro- 35 2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-fenylaceetamide

Aan een oplossing van l-fenyl-4H,6H-2,3,6,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleen-5-on (bereiding 4 (A)) (2,5 g, 9,05 1029105 — - t * t 103 mmol) in DMF (4 0 ml) werd bij 0°C natriumhydride (60% in olie, 0,36 g, 9,0 mmol) toegevoegd. Men liet het reactie-mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het werd gedurende 40 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 5 - 6 °C en een oplossing van 2-broom-N-isopropyl-N- fenylaceetamide (bereiding 1(A)) (2,55 g, 9,95 mmol) in DMF (20 ml) werd gedurende 0,5 uur druppelsgewijs aan het reactiemengsel toegevoegd, waarbij de inwendige reactie-temperatuur beneden -3°C werd gehouden. Het reactiemengsel 10 werd gedurende 105 minuten beneden -3°C geroerd en geconcentreerde zoutoplossing (200 ml) toegevoegd. De waterige oplossing werd gewassen met ethylacetaat (200 ml) . De organische laag werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd tot 1/3 15 volume. Hexanen werd langzaam toegevoegd tot een vaste stof neersloeg. De witte, vaste stof werd verzameld door affiltreren en gespoeld met ether en hexanen, hetgeen 2,96 g N-isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-te- traazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-fenylaceetamide gaf.

20 MS: 452 (M+l).

Dit tussenproduct werd verder gebruikt volgens het bovenstaande voorbeeld 3(B), stappen A en B, hetgeen 2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceet-25 amide als een racemisch mengsel opleverde.

Voorbeeld 3(C)

Bereiding van (-)-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-30 6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide, enantiomeer 2

Racemische 2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fe-nyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (voorbeeld 3(B)) werd gescheiden in zijn enantiomeren met behulp van een Chiralcel OD-35 kolom (10 cm x 50 cm) , waarbij werd geëlueerd met hep-taan/ethanol (3:1) die 0,05% diethylamine bevatte, en een stroomsnelheid van 250 ml/minuut, hetgeen (-)-2-[4-(1H- - 10 2 9 1 05

I I

104 indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceet-amide (enantiomeer 2) met een retentietijd van 9,21 minuten bezorgde.

5 1H-NMR (CD2C12) δ 7,94 (d, 1H) , 7,62 (d, 2H),.7,34 -7,47 (m, 10H) , 7,10-7,22 (m, 4H) , 6,89 (d, 1H) , 4,84 (m, 1H) , 4,41 (br. d, 1H) , 4,35 (t, 1H) , 3,93-4,11 (m, 3H) , 1,00 (m, 6H) ; MS: 582,5 (M+l);[a]D20 - -109,6° (c= 1,1, ethanol).

10

Voorbeeld 3(D)

Bereiding van N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(lH-indazool- 3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza-benzo [e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide 15

O-A

F f*° o 25

Stap A: 3-(6-[(Benzylisopropylcarbamoyl)methyl]-8,9- difluor-5-oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleen-4-ylmethyl)indazool-l-carbonzure tert-bu-tylester 30 Door de procedure te volgen die werd beschreven in voorbeeld 3(A) stap A, werd N-benzyl-2-(8,9-difluor-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropylaceetamide (bereiding 9) (200 mg, 0,399 mmol) gealkyleerd met 3-broommethylindazool-l-carbonzure 35 tert-butylester (136 mg, 0,439 mmol). Het reactiemengsel werd verdund met een bufferoplossing van pH= 6,8 en de waterige oplossing geëxtraheerd met EtOAc. De organische op- 1 02 9 1 05

< I

105 lossing werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (4x) , gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering door chromatografie onder middelbare druk waarbij werd geëlueerd door een oplosmiddelgradiënt: 5 (CH2CI2 tot 30% MeOH in CH2C12) bezorgde 100 mg 3 - {6-[(benzylisopropylcarbamoyl)methyl]-8,9-difluor-5-oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-4-ylmethyl}indazool-l-carbonzure tert-butylester.

MS: 732,5 (M+l), 730,4 (M-l).

10

Stap B: N-Benzyl-2-[8,9-difluor-4-(lH-indazool-3- ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazaben-zo [e]azuleen-6-yl)-N-isopropylaceetamide

Aan een oplossing van 3-{6-[(benzylisopropylcarbamo-15 yl)methyl]-8,9-difluor-5-oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H- 2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-4-ylmethyl}indazool-l-carbonzure tert-butylester (100 mg. 0,137 mmol) in dioxaan (1 ml) werd HCl (4,0 M in dioxaan, 2 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertem-20 peratuur. De vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd en het residu werd opgelost in CH2C12. De organische oplossing werd gewassen met NaHC03 in water (lx),gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering door preparatieve chromatografie, waarbij werd geëlu-25 eerd met 5% MeOH in CH2C12, bezorgde 45 mg N-benzyl-2-[8,9-difluor-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6, lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropylaceetamide.

’ü-NMR (CD2C12) δ 7,92 (m, 1H) , 7,04-7,66 (m, 14H) , 6,67 30 (s,1H), 4,22-4,96 (m, 6H) , 3,91-4,13 (m, 2H) , 1,01-1,22 (m, 6H) ; MS: 632,3 (M+l), 630,2 (M-l).

Voorbeeld 3(E) 35 Bereiding van (-)-N-benzyl-2-[4-(lH-indazool-3-ylme- thyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2 >3,6,lOb-tetraazabenzo- [e]azuleen-6-yl)-N-isopropylaceetamide, enantiomeer 2 1029105 * * 106

5 ïcO

Γ°ο ___ N-^ cq-> ^JTVN Γ/"

xo 0^ O

15

Stap A: 3-{6-(Benzylisopropylcarbamoyl)methyl]-5-oxo- 1-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 4-ylmethyl)indazool-l-carbonzure tert-butylester

Door de procedure te volgen die werd beschreven in 20 voorbeeld 3(A), stap A, werd N-benzyl-N-isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl)aceetamide (bereiding 10) (210 mg, 0,451 mmol) ge- alkyleerd met 3-broommethylindazool-l-carbonzure tert-butylester (150 mg, 0,473 mmol). Het reactiemengsel werd 25 verdund met een bufferoplossing van pH=6,8 en de waterige oplossing gewassen met EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (3x), gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd (2x) door preparatieve chromatografie, 3 0 waarbij werd geëlueerd met 5% aceton in CH2C12, gevolgd door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (2% aceton in CH2C12 tot 14% aceton in CH2C12) , hetgeen 19,1 mg 3-{6-[(benzylisopropylcarbamoyl)methyl]-5-oxo-l-fenyl-5,6-dihy-35 dro-4H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-4-ylmethyl}indazool-l-carbonzure tert-butylester bezorgde.

1029105

t I

107 ^-NMR (CD2C12) δ 8,05 (m, 1H) , 7,12-7,71 (m, 15H) , 7,03 (m, 1H)-, 6,92 (d, 1H) , 5,21 (d) en 4,90 (d, totaal 1H) , 4,61-4,72 (m, 2H) , 4,49 (s, 1H) , 4,43 (t, 1H) , 4,25-4,32 (m, 1H) , 3,96-4,15 (m, 2H) , 1,61 (d, 9H) , 1,16 (dd,3H), 5 1,04 (dd, 3H); MS: 696,4 (M+l).

Stap B: N-Benzyl-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-10 yl)-N-isopropylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven in voorbeeld 3(b), stap B, werd 3-{6-(benzylisopropyl-carbamoyl)methyl]-5-oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-4-ylmethyl}indazool-l-carbonzure 15 tert-butylester (19,1 mg, 0,274 mmol) gedurende 24 uur ontschermd met HC1(4,0 M in dioxaan, 0,8 ml). Het reactie-mengsel werd verdund met EtOAc en de organische oplossing gewassen met NaHC03 in water (lx), gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door preparatieve 20 chromatografie, waarbij werd geëlueerd met 5% MeOH in CH2C12, bezorgde 8,5 mg N-benzyl-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazaben-zo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropylaceetamide als een racemisch mengsel.

25 1H-NMR (CD2C12) δ 7,97 (t, 1H) , 7,12-7,64 (m, 15H) , 7,05 (m, 1H) , 6,92 (τη, 1H) , 5,08 (d) en 4,81(d, totaal 1H) , 4,60-4,74 (m, 2H) , 4,49 (s, 1H) , 4,45 (t, 1H) , 4,29-4,39 (m, 1H), 3,96-4,13 (m, 2H), 1,16 (dd, 3H), 1,05 (dd, 3H); MS: 596,2 (M+l), 594,2 (M-l).

30

Stap C: (-)-N-benzyl-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5- oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yi) -N-isopropylaceetamide, enantiomeer 2

Het racemische product van stap B, N-benzyl-2-[4-(1H-35 indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropylaceetamide (1,57 g, 2,64 mmol) werd gescheiden in zijn enantiomeren met een 1029105

' I

108

Chiralcel OD-kolom (10 cm x 25 cm), waarbij werd geëlueerd met 50% EtOH in heptaan, en een stroomsnelheid van 250 ml/minuut. De enantiomeer met een retentietijd van 17,396 minuten (enantiomeer 2) werd opgelost in CH2C12 en de orga-5 nische oplossing gewassen met NaHC03 (lx) en geconcentreerde zoutoplossing (lx) . De organische oplossing werd gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 660 mg (-)-N-benzyl-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-10 N-isopropylaceetamide (enantiomeer 2) bezorgde.

1H-NMR (CD2C12) δ 7,97 (t, 1H) , 7,12-7,65 (m, 15H) , 7,05 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 5,10 (d) en 4,82 (d, totaal 1H) , 4,60-4,73 (m, 2H) , 4,49 (S, 1H) , 4,45 (t, 1H) , 4,29-4,29 (m, 1H), 3,96-4,13 (m, 2H), 1,16 (dd, 3H), l,05(dd, 3H); 15 MS: 596,1 (M+l) , 594,0 (M-l);[a]D20 = -145,3° (c= 1,01, ethanol).

Voorbeeld 4

Bereiding van 2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-4-methyl-5-20 oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide ΟΛ 25 A» ori 30

Stap A: 3-(6-{(Isopropylfenylcarbamoyl)methyl]-5-oxo- l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 4-ylmethyl)indool-1-carbonzure tert-butylester 35 Aan een oplossing van 2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5- oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (voorbeeld 6(A)) (250 U1029105 » ( 109 mg, 0,431 mmol) in CH2C12 (6 ml) werden bij 0°C DMAP (5 mg, 0,0431 mmol) en een oplossing van di-tert-butyldicarbonaat (103 mg, 0,47 mmol) in CH2C12 (3 ml) toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd gedurende 4,5 uur geroerd bij kamertempe-5 ratuur. Het reactiemengsel werd verdund met water en de^ organische laag gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (10% aceton in CH2C12 tot 4 0% aceton in CH2C12) bezorgde 10 290 mg 3-{6-[(isopropylfenylcarbamoyl)methyl]-5-oxo-l- fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-4-ylmethyl}indazool-l-carbonzure tert-butylester.

^-NMR (CDC13) δ 7,33-8,10 (m, 15H) , 6,90-7,20 (m, 4H) , 4,15-4,90 (m, 2H) , 3,65-4,05 (τη, 4H) , 1,63 (m, 9H) , 0,97 15 (m, 6H) ; MS: 681,2 (M+l).

Stap B: 3-{6-{(Isopropylfenylcarbamoyl)methyl]-4- methyl-5-oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetraazaben-20 zo[e]azuleen-4-ylmethyl)indool-l-carbonzure tert-butyles-ter

Aan een oplossing van 3-{6-{(isopropylfenylcarbamoyl) methyl] -5-oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleen-4-ylmethyl}indool-1-carbonzure tert-bu-25 tylester (100 ml, 0,147 mmol) in DMF (2 ml) werd bij -5°C KHMDS (0,5 M in THF, 322 μΐ, 0,161 mmol) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 20 minuten geroerd bij -5°C en methyljodide (10 μΐ, 0,161 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertempe-30 ratuur, verdund met EtOAc en de organische oplossing gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (3x). De organische oplossing werd gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door preparatieve chromatografie (2x), waarbij werd geëlueerd met 50% EtOAc 35 in hexanen, hetgeen 34 mg 3-{6-{(isopropylfenylcarbamoyl)-methyl]-4-methyl-5-oxo-l-fenyl-5,6-dihydro-4H-2,3,6,10b- 1029105

» I

110 tetraazabenzo[e]azuleen-4-ylmethyl}indool-1-carbonzure tert-butylester bezorgde.

1H-NMR (CD2CI2) δ 8,05 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,36-7,54 (m, 10H) , 7,08-7,30 (m, 6H) , 6,90 (d, 1H) , 5,02 (m, 1H) , 4,29 5 (d, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 2,78 (s, 2H) , 1,80 (s, 3H) , 1,64 (s, 9H), 1,10 (m,6H); MS: 695,3 (M+l).

Stap C: 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)-4-methyl-5-oxo- 10 l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,IQb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide

Aan een oplossing van 3-{6-[(isopropylfenylcarbamo-y1)methyl]-4-methyl-5-oxo-1-f enyl-5,6-dihydro- 4H -2,3,6,lOb-tetraazabenzo te]azuleen-4-ylmethyl}indool-1-15 carbonzure tert-butylester in dioxaan (1 ml) werd HC1 (4,OM in dioxaan, 550 μΐ} toegevoegd en het reactiemengsel gedurende 50 uur geroerd bij kamertemperatuur. De vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd en het residu werd opgelost in CH2C12. De organische oplossing werd gewassen 20 met NaHC03 in water (lx) , gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door preparatieve chromatogra-fie, waarbij werd geëlueerd met 4 0% aceton in CH2C12 bezorgde 17 mg 2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-4-methyl-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-25 N-isopropyl-N-fenylaceetamide.

1H-NMR (CD2CI2) 6 8,37 (s, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,53-7,23 (m, 13H) , 7,11 (m, 2H) , 7,02 (t, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 5,03 (m, 1H) , 4,33 (d, 1H) , 3,76-3,58 (m, 1H) , 2,83 (m, 2H) , 1,75 (S, 3H), 1,11 (m, 6H); 30 MS: 595,2 (M+l).

Voorbeeld 5(A)

Bereiding van 2-[1-(fluorfenyl)-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azu-35 leen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide 1029105 111 « ·

5 V O

eCf* C&' ®

io F

15

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor bereiding 4 (C) werd 2-fluorbenzoëzuurhydrazide in reactie gebracht met 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]-diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (bereiding 20 5(B)). Dit tussenproduct werd verder gebruikt volgens het bovenstaande voorbeeld 3(b), stappen A en B, hetgeen 2- [l-(2-fluorfenyl) -4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihy-dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo [e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide opleverde.

! 25 ^-NMR (CD2C12) δ 7,92 (d, 1H) , 7,96 (dt, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,33-7,50 (m, 7H) , 7,15-7,25 (m, 4H) , 7,02-7,10 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 4,90-4,96 (m, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,17 (d, 1H) , 3,92-4,03 (m, 3H), 1,04 (m, 6H); MS: 600 (M+l).

1029105 i 4 112

Voorbeeld 5(B)

Bereiding van 2-[1-(3-fluorfenyl)-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-4y 5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azu-leen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide 5 15

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor bereiding 4 (C) , stap A, werd 3-fluorbenzoëzuurhydrazide in reactie gebracht met 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo [b] [1,4]diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide 20 (bereiding 5(B)). Dit tussenproduct werd verder gebruikt volgens voorbeeld 3(B), stappen A en B, hetgeen 2- [1- (3-fluorfenyl)-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide opleverde.

25 1H-NMR (CD2C12) δ 7,95 (d, 1H) , 7,35-7,50 (m, 10H) , 7,15- 7,21 (m, 5H) , 6,91 (d, 1H) , 4,76-4,83 (m, 1H) , 4,52 (d, 1H) , 4,34 (t, 1H) , 3,92-4,08 (τη, 3H) , 0,98 (dd, 6H) ; MS: 600 (M+l).

1029105 4 · 113

Voorbeeld 5(C)

Bereiding van 2- [l-cyclohexyl-4-(lH-indazool-3-ylme-thyl)-5-OXO-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen- 6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide 5

lO

ccK> 15

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor bereiding 4(C) , stap A, werd cyclohexaancarbonzuurhydrazi-de (bereiding 14) in reactie gebracht met 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N- 20 fenylaceetamide (bereiding 5(B)). Dit tussenproduct werd verder gebruikt volgens voorbeeld 3(B), stappen A en B, hetgeen 2-[l-cyclohexyl-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo- 4,5-dihydro-2#3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide opleverde.

25 ^-NMR (CD2C12) δ 7,92 (d, 1H) , 7,51-7,61 (m, 3H) , 7,37- 7,50 (m, 6H) , 7,16-7,20 (m, 3H) , 4,85 (m, 1H) , 4,24 (m, 1H) , 4,00 (d, 1H) , 3,93 (d, 1H) , 2,77-2,85 (m, 1H) , 2,17 (d, 1H) , 1,91 (d, 2H) , 1,07-1,66 (br. m, 3H) , 1,01 (dd, 6H) ; 30 MS: 588 (M+l).

. 1 029 1 05 I------- 114 « t

Voorbeeld 5(D)

Bereiding van 2-[1-(4-fluorfenyl)-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azu-leen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide 5

lO

i. ccfo 15 Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 4(C), stap A, werd 4-fluorbenzoëzuurhydrazide in reactie gebracht met 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydroben-zo [b] [l,4]diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (bereiding 5(B)). Dit tussenproduct werd verder gebruikt 20 volgens voorbeeld 3 (B) , stappen A en B, hetgeen 2- [1- (4- fluorfenyl)-4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide opleverde.

^-NMR (CD2C12) δ 7,92 (d, 1H) , 7,64-7,67 (m, 2H) , 7,32- 25 7,44 (m, 7H) , 7,07-7,20 (m, 6H) , 6,87 (d, 1H) , 4,77-4,84 (τη, 1H) , 4,48 (d, 1H) , 4,32-4,36 (m, 1H) , 3,91-5,05 (m, 3H), 0,98 (dd, 6H); MS: 600 (M+l).

30 Voorbeeld 5(E)

Bereiding van N-(4-fluorfenyl)-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazaben-zo [e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor 35 bereiding 4 (C) , alternatieve bereiding, stap A, werd 1- fenyl-4H,6H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-5-on (bereiding 4(A))(1,0 g, 3,62 mmol) gealkyleerd met 2-broom-N-(4- 102 9 1 05 I % 115 fluorfenyl)-N-isopropylaceetamide (bereiding 1 (D)) (1,1 g, 3,98 mmol). Dit tussenproduct werd verder gebruikt volgens voorbeeld 3(B), stappen A en B, hetgeen N-(4-fluorfenyl)-2-[4-(lH-indazool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-5 2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropylaceet- amide opleverde.

XH-NMR (CD2C12) δ 7,94 (d, 1H) , 7,63 (d,2H), 7,38-7,59 (br.

m, 7H) , 7,12-7,29 (br. m, 6H) , 6,90 (d, 1H) , 4,79-4,86 (m, 1H) , 4,36-4,45 (br. m, 2H) , 3,95-4,05 (br. τη, 3H) , 0,98 10 (dd, 6H) ; MS: 600 (M+l).

Voorbeeld 6(A)

Bereiding van 2-[4-(1H-indool-3-ylraethyl)-5-oxo-l-fe-15 nyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-i sopropyl-N-fenylaceetamide 20 r 0 25

Stap A: 2-[4-(1H-Indool-3-ylraethyleen)-5-oxo-l-fenyl-30 4,5-dihydro-2,3,6, lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N- isopropyl-N-fenylaceetamide

Aan een oplossing van N-isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6, lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-fenylaceetamide (bereiding 7(A)) (1,2 g, 2,7 mmol) in to- 35 lueen (15 ml) werden 1H-indool-3-carbaldehyd (0,46 g, 3,2 mmol) en piperidine (0,4 ml) toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd gedurende 14 uur verhit onder terugvloeiing. Ge- 1029105

t I

— J

116 activeerde 4A molzeven (2g) werden toegevoegd en het reac-tiemengsel werd gedurende 24 uur gekookt onder terugvloei -ing. De zeven werden verwijderd door affiltreren en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven 5 met methyleenchloride en de vaste stof verzameld door af-filtreren en in vacuüm gedroogd, hetgeen 1,5 g 2-[4-(1H-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide gaf. Het filtraat werd geconcentreerd en 10 gezuiverd door chromatografie (20% aceton/methyleen- chloride), hetgeen nog 320 mg 2-[4-(1H-indool-3-ylme-thyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazaben-zo [ejazuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide opleverde .

15 MS: 579,2 (M+l).

Stap B: 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide 20 Aan 10% Pd/C en EtOH werd 2-[4-(1H-indool-3-yl- methyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (0,71 g, 1,2 mmol) toegevoegd. Er werd nog 25 ml EtOH toegevoegd, en vervolgens ammoniumformiaat (0,77 g, 12,2 mmol). 25 Het reactiemengsel werd gedurende 6 uur verhit tot 80°C. De katalysator werd verwijderd door middel van filtratie door Celite® en het filtraat geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethylacetaat en de organische oplossing gewassen met verzadigde NaHC03. De organische fase werd 30 gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd. Het onzuivere product werd gezuiverd door chromatografie (0% tot 18% aceton/methyleenchloride), hetgeen 128 mg 2-[4-(lH-indool- 3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide als 35 een racemisch mengsel gaf.

^-NMR (CD2C12) δ 8,18 (s, 1H) , 7,64 (dd, 2H) , 7,55 (dd, 1H), 7,510-7,41 (m, 8H), 7,36 (dd, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,09 1029105

« I

117 (m, 2H) , 7,027 (m, 1H) , 6,85 (dd, 1H) , 4,86 (m, 1H) , 4,40 (br. d, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,79 (m, 3H), 1,03 (dd, 6H); MS: 581,4 (M+l).

5 Voorbeeld 6(B)

Bereiding van (-)-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide, enantiomeer 1

Racemische 2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-10 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N- isopropyl-N-fenylaceetamide (voorbeeld 6(A)) werd gescheiden in de isomeren ervan met behulp van een Chiralpak AD-kolom (10 cm x 50 cm) , waarbij werd geëlueerd met hep-taan/ethanol (80:20), en een stroomsnelheid van 250 15 ml/minuut, hetgeen (-)-2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (enantiomeer 1) met een retentietijd van 8,64 minuten bezorgde.

MS: 581 (M+l);[a]D20 = -91,4° (c= 1,04, ethanol).

20

Voorbeeld 6(C)

Bereiding van 2-[l-cyclohexyl-4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azu-leen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide 25

lJO

h, CCfr> 30 0-V ö 35 1029105 « ► 118

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 6 (A)) , stap A, werd 2-(l-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopro-pyl-N-fenylaceetamide (bereiding 8(B)) gecondenseerd met 5 1H-indool-3-carbaldehyd. Dit tussenproduct werd verder ge bruikt volgens voorbeeld 6(A), stap B, hetgeen 2-[l-cyclohexyl-4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo [e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide opleverde.

10 1H-NMR (CD2C12) δ 8,44 (s, 1H) , 7,42-7,48 (m, 4H) , 7,28- 7,42 (m, 4H) , 7,17-7,19 (m, 2H) , 7,07-7,10 (m, 1H) , 6,98- 7,02 (τη, 1H) , 4,90-4,94 (m, 1H) , 4,07-4,15 (m, 1H) , 3,91 (d, 1H) , 3,67-3,73 (m, 2H) , 2,83 (br. m, 1H) , 1,89-1,92 (m, 2H) , 1,68 (br. s, 4H) , 1,50-1,59 (m, 1H) , 1,32-1,35 15 (m, 2H), 1,23 (t, 1H), 1,06 (m, 6H); MS: 587 (M+l);

Voorbeeld 6(D)

Bereiding van 2-[1-(2-fluorfenyl)-4-(lH-indool-3- 20 ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azu- leen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide j

lO

%

Cdxr 30

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor voorbeeld 6(A), stap A, werd 2-(1-(2-fluorfenyl)-5-oxo-35 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N- isopropyl-N-fenylaceetamide (bereiding 7(B)) gecondenseerd met 1H-indool-3-carbaldehyd. Dit tussenproduct werd verder 1029105 * » 119 gebruikt volgens voorbeeld 6(A), stap B, hetgeen 2-[1-(2-fluorfenyl)-4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide opleverde.

5 1H-NMR (CD2C12) δ 8,26 (s, 1H) , 7,71-7,74 (m, 1H) , 7,60- 7,67 (m, 2H), 7,40-7,59 (m, 6H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,23- 7,32 (br. m, 2H) , 7,14-7,20 (m, 1H) , 7,05-7,12 (m, 3H) , 6,81-6,83 (m, 1H) , 4,98-5,03 (m, 1H) , 4,28 (d, 1H) , 3,93 (d, 1H), 3,83-3,84 (m, 3H), 1,12 (d, 6H) ; 10 MS: 599 (M+l).

Voorbeeld 7

CLA

1°

Cnl 20 crO 00 25 Bereiding van 2-[4-(1H-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l- fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide

Aan een oplossing van N-isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N- 30 fenylaceetamide (bereiding 7 (A)) (1,2 g, 2,7 mmol) en pi- peridine (0,4 ml, 1,33 mmol) in tolueen werd lH-indool-3-carbaldehyd (0,46 g, 3,2 mmol) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd gedurende 31 uur verhit tot 110°C. Geactiveerde 4A molzeven (2g) werden toegevoegd. Het reactie- 35 mengsel werd gedurende 24 uur verhit tot 110°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, en de mol zeven werden afgefiltreerd met behulp van tolueen. Het 1029 1 05

< I

120 filtraat werd geconcentreerd en het residu gezuiverd door chromatografie (12%-20%-aceton/methyleenchloride) , hetgeen 1,5 g (2-[4-(1H-indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-5 isopropyl-N-fenylaceetamide als een vaste stof gaf.

MS: 579,2 (M+l).

Voorbeeld 8

Elk van de verbindingen in de onderstaande tabel kan 10 worden bereid door middel van procedures die gelijksoortig zijn aan die welke zijn beschreven in de bovenstaande voorbeelden.

__Structuur__Naam_ A 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)- 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10,lOb-pentaazabenzo-[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-SrV-i H ff N-fenylaceetamide B 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)- 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-jAo 2,3,6,9,lOb-pentaazabenzo- [e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-ΓΛ kY-S N-fenylaceetamide C 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)- Ο-Λ 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro- ^*o 2,3,6,8, lOb-pentaazabenzo- [e] azuleen-6-yl) -N-isopropyl-N-fenylaceetamide

Cr-' r 1029105 ( I _ 121' __Structuur__Naam_ D 2 - [4 -(1H-Indool-3-ylmethyl)- — 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro- ^==0 2,3,6,7,lOb-pentaazabenzo- w .n—/ [e] azuleen-6-yl) -N-isopropyl- N-fenylaceetamide

H

E 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)- 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-"X 2,3,6,7,8,lOb-hexaazabenzo- N J> te]azuleen-6-yl)-N-isopropyl- F X )—v N-fenylaceetamide

r\ HJ

ΟΛ ! F 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)- 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-T 2,3,6,7,9, lOb-hexaazabenzo- ( J3 [e] azuleen-6-yl) -N-isopropyl- f X )—v /=, N-fenylaceetamide U " G . 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl) - 5-oxo-l-f enyl-4,5-dihydro-2,3,6,7,10,lOb-hexaazabenzo- aN~X [e] azuleen-6-yl) -N-isopropyl- n-\ N-fenylaceetamide

ΟΧ" H

_I_1_I

1029105 I ► 122 Η 2-[4-(1Η-Indool-3-ylmethyl) - 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,9,10, lOb-hexaazabenzo-\ o [e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl- \ £ Λ_ N-fenylaceetamide I 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)- 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-W/'N 2,3,6,8,10, lOb-hexaazabenzo- \°0 [e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl- n<8?'V'N~~\ N-f enylaceetamide \ O^" J 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)- 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,8,9,lOb-hexaazabenzo-[e] azuleen-6-yl) -N-isopropyl-/ \ /^"χ N-fenylaceetamide K 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)- 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-3,6, lOb-triazabenzo [e] azu- aN-_/° leen-6-yl)-N-isopropyl-N- / XZ^X fenylaceetamide 1029105 ( 1 .

123 L 2-[4-(1H-Indool-3-ylmethyl)- 5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,6,lOb-triazabenzo[e]azu-^ P leen-6-yl) -N-isopropyl-N- Γ T )—v a» fenylaceetamide οΡΨ

Bereiding 1(Ά)

Bereiding van 2-broom-N-isopropyl-N-fenylaceetamide 5

°*S

Br 10

Aan een oplossing van N-isopropylaniline (21,58 g, 180 mmol) in CH2C12 (350 ml) werd triethylamine (26,7 ml, 190 mmol) toegevoegd. De oplossing werd gekoeld tot 0°C en broomacetylbromide (14,0 ml, 160 mmol) werd in 1 uur lang-15 zaam toegevoegd. Men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en er werd gedurende 24 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met 5% HC1 in water. De organische oplossing werd gewassen met 5% HCl in water (2x) , NaHC03 in water (lx) en geconcentreerde zoutoplossing 2 0 (lx) . De organische oplossing werd gefiltreerd door een laag silicagel, waarbij werd geëlueerd met CH2C12. Herkris-tallisatie uit hexanen (60 ml) bezorgde 22,47 g 2-broom-N-isopropyl-N-fenylaceetamide.

1H-NMR (CD2C12) δ 7,45 (m, 3H) , 7,21 (m, 2H) , 4,89 (m, 1H) , 25 3,52 (s, 2H), 1,05 (d, 6H); MS: 256,2 (M+l).

1029105

► I

124

Bereiding 1(B)

Bereiding van 2-broom-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridi-ne-3-yl)aceetamide

Br 10

Werkwij ze 1:

Stap A: Isopropylideen(6-methoxypyridine-3-yl)amine 15 Aan een oplossing van 5-amino-2-methoxypyridine (18 g, 161 mmol) in methanol (80 ml) werd aceton (20 ml, 177 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur verhit onder terugvloeiing en de vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd, hetgeen 21,3 g isopropylideen(6-20 methoxypyridine-3-yl)amine bezorgde.

hi-NMR (CDC13) δ 7,59 (d, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 3,91 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).

Stap B: Isopropyl(6-methoxypyridine-3-yl)amine 25 Aan een oplossing van isopropylideen(4-methoxy- fenyl) amine (21,3 g, 129 mmol) in een mengsel van EtOH (100 ml) en MeOH (50 ml) werd bij 0°C NaBH4 (14,7 g, 389 mmol) in drie porties toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur geroerd bij kamertemperatuur en verdund 30 met water. De waterlaag werd gewassen met EtOAc (3x) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd (Mg-S04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (2% MeOH in 35 CH2C12 tot 12% MeOH in CH2C12) , hetgeen 11,26 g isopropyl-(6-methoxypyridine-3-yl)amine bezorgde.

1029105 i ι 125 1H-NMR (CDC13) δ 7,55 (d, 1H) , 6,96 (dd, 1H) , 6,61 (d, 1H) , 3,86 (s, 3H), 1,19 (d, 6H).

Werkwij ze 2: 5 Stap A: Isopropyl(6-methoxypyridine-3-yl)amine

Aan een oplossing van 5-amino-2-methoxypyridine (747 mg, 6,02 mmol) in CH2C12 werden aceton (500 μΐ) en natrium-triacetoxyboorhydride (1,95 g, 9,20 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 20 uur geroerd bij kamertem-10 peratuur en verdund met NaHC03 in water. De oplossing in water werd gewassen met CH2C12 (3x) en de gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (lx), gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatogra-15 fie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (5% EtOAc in hexanen tot 50% EtOAc in hexanen), hetgeen 810 mg isopropyl(6-methoxypyridine-3-yl)amine bezorgde.

1H-NMR (CDCI3) δ 7,55 (s,lH), 6,96 (dd,lH), 6,61 (d, 1H) , 20 3,86 (s, 3H), 3,52 (m,1H), 1,19 (d, 6H).

Stap B: 2-Broom-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3- yl)aceetamide

Aan een oplossing van isopropyl(6-methoxypyridine-3 -25 yl) amine (6,73 g, 41,0 mmol) in CH2C12 (130 ml) werden bij 0°C diisopropylethylamine (7,15 ml, 41,0 ml) en vervolgens broomacetylbromide (8,28 g, 41,0 mmol) in CH2C12 (60 ml) in 0,5 uur toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur en verdund met water. De 30 organische oplossing werd gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (lx), gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chromatogra-fie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (1% MeOH in CH2C12 tot 5% MeOH in 35 CH2Cl2) , hetgeen 2,27 g 2-broom-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl) aceetamide bezorgde.

1029105 % t 126 '‘H-NMR (CDC13) δ 8,08 (d, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 4,84 (m, 1H), 3,9 (S, 3H), 3,60 (s, 2H), 1,06 (m, 6H),

Bereiding 1(0 5 Bereiding van N-benzyl-2-broom-N-isopropylaceetamide O-V"

10 0 I

Br

Aan een oplossing van N-isopropylbenzylamine (40 ml, 15 240 mmol) in CHC13 (300 ml) werd Et3N (36,8 ml) toegevoegd.

Het reactiemengsel werd gekoeld tot 0°C en broomacetylbro-mide (21,8 ml, 251 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur en verdund met CH2C12. De organische oplossing werd achtereenvolgens ge-2 0 wassen met 5% HC1 in water (lx) en NaHCC>3 in water (lx) . De organische oplossing werd gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in 40% EtOAc in hexanen en gefiltreerd door een laag silicagel, hetgeen 52,2 g N-benzyl-2-broom-N-isopropylaceetamide bezorgde.

25 ^-NMR (CD2C12) δ 7,20-7,40 (m, 5H) , 4,53 (d, 2H) , 4,22 (m) en 4,74 (m, totaal 1H) , 4,01 (s, 1H) , 3,72 (s, 1H) , 1,20 (d, 3H), 1,12 (d, 3H).

Bereiding 1(D) 30 Bereiding van 2-broom-N-(4-fluorfenyl)-N-isopropyl- aceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor bereiding (A) werd (4-fluorfenyl)isopropylamine (13,70 g, 89,54 mmol) gealkyleerd met broomacetylbromide (7,78 ml, 35 89,54 mmol), hetgeen 15,02 g 2-broom-N-(4-fluorfenyl)-N- isopropylaceetamide als een olie bezorgde.

l 102 9 1 05 * t 127 JH-NMR (CD2C12) δ 7,14-7,23 (m,4H), 4,90 (τη, 1H) , 3,53 (s, 2H), 1,05 (d, 6H).

Bereiding 2(A) 5 Bereiding van (6-chloorpyridine-3-yl)isopropylamine Λ Κγ^Ν 10

Aan een oplossing van 2-chloor-5-aminopyridine (500 15 mg, 3,88 mmol) en aceton (250 μΐ, 4,27 mmol) in dichloor-ethaan (13 ml) werden NaBH(0Ac)3 (989 mg, 4,66 mmol) en AcOH (330 μΐ, 5,82 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd en verdund met IN NaOH. De waterige oplossing werd gewassen met CH2CI2 (3x). De gecom-2 0 bineerde organische oplossingen werden gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door chromatogra-fie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (2% MeOH in CH2CI2 tot 5% MeOH in CH2Cl2) bezorgde 505,2 mg (6-chloorpyridine-3-yl)isopropyl-25 amine.

^-NMR (CD3OD) δ 7,64 (d, 1H) , 7,10 (d, 1H) , 6,99 (dd, 1H) , 3,55 (m, 1H), 1,17 (d, 6H).

Bereiding 2(B) 30 Bereiding van (6-ethoxypyridine-3-yl)isopropylamine "Vou 35 1029105 128

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor bereiding 2 (A) werd 6-ethoxypyridine-3-ylamine (lOg, 72,4 mmol) in reactie gebracht met aceton (4,8 ml), hetgeen 11,18 g (6-ethoxypyridine-3-yl)-isopropylamine bezorgde.

5 1H-NMR (CD3OD) δ 7,48 (d, 1H) , 7,11 (dd, 1H) , 6,61 (d, 1H) , 4,14 (k, 2H), 3,48 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,14 (d, 6H); MS: 181,3 (M+l).

Bereiding 3(A) 10 Bereiding van 4-ethoxy-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diaze- pine-2-on 15 20

Aan een oplossing van fenyleendiamine (17,2 g, 159,2 mmol) en azijnzuur (0,4 ml) in xylenen (225 ml) werd bij 25 140°C 3,3-diethoxyacrylzure ethylester (30,0 g, 159,2 mmol) in xylenen (80 ml) in 50 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur verhit tot 140 °C, men liet af koelen tot kamertemperatuur en er werd gedurende nog 24 uur geroerd. Het ontstane witte 30 neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met ether (100 ml) en gedroogd onder vacuüm, hetgeen 18,37 g 4-ethoxy-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepine-2-on als een witte, pluizige vaste stof bezorgde.

MS: 205 (M+l).

35 1029105 129 » «

Bereiding 3(B)

Bereiding van 4-ethoxy-7,8-difluor-l,3-dihydrobenzo-[b] [1,4]diazepine-2-on 5

F

10

Aan een oplossing van 1,2-diamino-4,5-difluorbenzeen

15 (4,0 g, 27,75 mmol) in xylenen (50 ml) werd bij 140°C

azijnzuur (200 μΐ) en vervolgens een oplossing van 3,3-diethoxyacrylzure ethylester (5,22 g, 27,75 mmol) in xylenen (25 ml) in 1 uur toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur verhit tot 140°C, men liet afkoelen tot 20 kamertemperatuur en het werd geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven in hexanen, hetgeen 5,38 g 4-ethoxy-7,8-difluor-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepine-2-on bezorgde. 1H-NMR (CDC13) δ 7,05 (k, 1H) , 6,87 (k, 1H) , 4,29 (k, 2H) , 3,18 (S, 2H), 1,35 (t, 3H).

25

Bereiding 4(A)

Bereiding van l-fenyl-4H,6H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo-[e]azuleen-5-on 30 (X5 35 1029105 •· * 130

Aan een oplossing van 4-ethoxy-l,3-dihydrobenzo-[b][1,4]diazepine-2-on (bereiding 3(A)) (5 g, 24 mmol) in ijsazijn (AcOH; 75 ml) werd benzoëzuurhydrazide (3,33 g, 24,5 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 5 uur verhit tot 120 °C en men liet af koelen tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd door azeotropische destillatie met heptaan (2x). Het residu werd opgelost in de minimale hoeveelheid methyleenchloride en 50 ml ethylacetaat en de oplossing werd langzaam onder 10 roeren uitgegoten in een oplossing van 100 ml verzadigde NaHCO3/l00 ml water. Ether (150 ml) werd toegevoegd en het mengsel gedurende 5 minuten geroerd. Het neerslag werd verzameld door filtratie, gewassen met water en de minimale hoeveelheid ether, hetgeen 5,89 g l-fenyl-4H,6H-15 2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-5-on gaf.

1H-NMR (CDC13) δ 9,02 (br s, 1H) , 7,48-7,36 (m, 6H) , 7,10 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,60 (d, 1H); MS: 277 (M+l).

20 Bereiding 4(B)

Bereiding van l-cyclohexyl-4H,6H-2,3,6,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleen-5-on 25 qA'n 30

Aan een oplossing van 4-ethoxy-l,3-dihydro-benzo[b] [1,4] diazepine-2-on (bereiding 3(A)) (5 g, 24,5 35 mmol) in ijsazijn (75 ml) werd cyclohexaancarbonzuurhydra-zide (bereiding 14) (3,5 g, 24,5 mmol) toegevoegd. Het re actiemengsel werd gedurende 2,5 uur verhit tot 120°C, men . 1029105 131 liet af koelen tot kamertemperatuur, en EtOAc (50 ml) , water (50 ml) en NaHC03 in water (50 ml) werden toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 minuten geroerd en Et20 toe-gevoegd (125 ml) . De suspensie werd gedurende 15 minuten 5 geroerd en de vaste stoffen werden verwijderd door affiltreren met behulp van Et20, hetgeen 5,92 g 1-cyclohexyl-4H,6H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-5-on bezorgde. 1H-NMR (CDCla) δ 8,36 (s, NH) , 7,50 (m, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 4,13 (d, 1H) , 3,47 (d, 1H) , 2,87 (m, 1H) , 10 2,24 (d, 1H) , 2,00 (m, 2H) , 1,72-1,51 (m, 4H) , 1,33 (m, 2H), 1,16 (m, 1H) ; MS: 283,4 (M+l), 281,3 (M-l).

Bereiding 4(C) 15 Bereiding van 8,9-difluor-l-fenyl-4H,6H-2,3,6,lOb-te- traazabenzo[e]azuleen-5-on f H ,p f'S^5ïvn''--x 20 _/ 25

Aan een oplossing van 4-ethoxy-7,8-difluor-l,3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepine-2-on (bereiding 3(B)) (5,38 g, 22,4 mmol) in azijnzuur (100 ml) werd benzoëzuurhydra-zide (3,11 g, 22,85 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel 30 werd gedurende 18 uur verhit tot 120°C en de vluchtige stoffen werden in vacuüm verwijderd. Het residu werd opgelost in CH2C12 en de organische oplossing gewassen met NaH-C03 in water (lx), gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en geconcentreerd. Het vaste residu werd fijngewreven met een warm 35 mengsel van EtOAc en hexanen en afgefiltreerd. De vaste stoffen werden fijngewreven in 50% hexanen in Et20 en af- 1029105 ‘ 132 gefiltreerd, hetgeen 3,97 g 8,9-difluor-l-fenyl-4H,6H-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-5-on bezorgde.

1H-NMR (DMSO-dg) 5 7,52-7,36 (m, 6H) , 7,06 (τη, 1H) , 3,91 (d, 1H), 3,76 (d, 1H); 5 MS: 313,1 (M+l), 311,1 (M-l).

Bereiding 5(A)

Bereiding van 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[b]- [1.4] diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-10 yl)aceetamide cct 20

Aan een oplossing van 4-ethoxy-1,3-dihydrobenzo[b]- [1.4] diazepine-2-on (bereiding 3 (A) ) (2 g, 9,79 tnmol) in DMF (40 ml) werd bij 0°C NaH (60% in olie, 431 mg, 10,8 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 0,5 25 uur geroerd bij 0°C en een oplossing van 2-broom-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide (bereiding 1 (B) (2,95 g, 10,28 mmol) in DMF (5 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur en verdund met water, geconcentreerde zoutoplos-30 sing en CH2CI2. De oplossing werd gewassen met CH2CI2 (3x) en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering door chroma-tografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met 35 een oplosmiddelgradiënt (hexanen tot 70% EtOAc in hexanen) bezorgde 2,87 g 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[b]- 1029109 * · 133 tl,4]diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-(6-methxoypyridine-3-yl)aceetamide.

^-NMR (CDCI3) 6 8,14 (s) en 7,93 (s, totaal, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,24-7,08 (m, 3H) , 6,80 (m, 1H) , 5,05 5 (m, 1H) , 4,29 (m, 2H) , 4,09 (m, 1H) , 3,95 (m, 3H) , 3,67 (d, 1H) , 3,31 (d, 1H) , 3,08 (d, 1H) , 1,32 (m, 3H) , 1,09 (m, 6H) .

Bereiding 5(B) 10 Bereiding van 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[b]- [1.4] diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide ΟΛ

ocL

20

Aan een oplossing van 4-ethoxy-l,3-dihydrobenzo[b]- [1.4] diazepine-2-on (bereiding 3(A))(5,0 g, 24,5 mmol) in 25 DMF (100 ml) werd bij 0°C kaliumbistrimethylsilylamide (49 ml van een 0,5 oplossing in tolueen, 24,5 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 20 minuten geroerd en gekoeld tot -17°C. Een oplossing van 2-broom-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (beréiding 1(A)) (6,9 g, 27 30 mmol) in DMF (50 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd zodat de binnentemperatuur beneden -15°C bleef. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij -16°C, men liet opwarmen tot kamertemperatuur en het werd verdund met ethylacetaat. De organische fase werd gewassen met gecon-35 centreerde zoutoplossing, gedroogd op natriumsulfaat en geconcentreerd. De ontstane bleekbruine, vaste stof werd fijngewreven met ether, waarbij 3,2 g 2-(4-ethoxy-2-oxo- 1029105 • , 134 2.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide als een wit poeder werd verkregen. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu fijngewreven met ether/hexanen. De vaste stof werd verzameld door fil- 5 tratie, hetgeen een tweede fractie van 2-(4-ethoxy-2-oxo- 2.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (3,4 g) gaf.

MS: 380,2 (M+l).

10 Bereiding 6

Bereiding van 2-[l-(3-benzyloxyfenyl)-5-oxo-4,5-dihy-dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide 15 20 25

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor bereiding 4(B), werd 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo-30 [b][1,4]diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine- 3-yl)aceetamide (bereiding 5(A)) (150 mg, 0,365 mmol) in reactie gebracht met 3-benzyloxybenzhydrazide (88 mg, 0,365 mmol), hetgeen 129 mg 2-[1-(3-benzyloxyfenyl)-5-oxo- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-35 isopropyl-N-(6-methoxy)pyridine-3-yl)aceetamide bezorgde. aH-NMR (CD3OD) δ 8,06 (d, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,51 (t, 2H) , 7,40-7,28 (m, 8H) , 7,19 (t, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 6,97 (d, . 1 02 9 101 • t 135 1H) ,6,91 (d, 1H) , 5,01 (d, 1H) , 4,91 (d, 1H) , 4,76 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 3,95 (s, 4H) , 3,75 (d, 1H) , 0,91 (m, 6H) ; MS: 589,8 (M+l), 587,5 (M-l).

5

Bereiding 7(A)

Bereiding van N-isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihy-dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-fenylaceet-amide 10 ov- is qA- 20

Aan een oplossing van 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (bereiding 5 (B) (71,14 g, 0,187 mol) in 1,04 1 AcOH werd 25 benzoëzuurhydrazide (27,28 g, 0,196 mol) in één portie toegevoegd. Het reactiemengsel werd verhit tot 80°C en gedurende 4 uur geroerd. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en de AcOH werd in vacuüm verwij-derd, hetgeen een gebroken-witte, vaste stof gaf. De vaste 30 stof werd opgelost in 1 1 methyleenchloride. De organische oplossing werd gewassen met 1 1 verzadigde NaHCOa- oplossing en vervolgens geconcentreerde zoutoplossing, en gedroogd op Na2S04. De oplossing in methyleenchloride werd verdund met een gelijk volume methyl-tert-butylether en de 35 ontstane oplossing in vacuüm geconcentreerd tot een gering volume, hetgeen een witte, vaste stof deed neerslaan. Het neerslag werd verzameld op een glasfilter en gespoeld met 1029105 ♦ » 136 methyl-tert-butylether. De vaste stof werd in vacuüm gedroogd, hetgeen 81,41 g N-isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-fenyl-aceetamide als een witte, vaste stof gaf.

5 ^-NMR (CD2CI2) δ 7,57-7,35 (m, 10H) , 7,27 (br.S, 1H) , 7,21 (br.s, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 4,89 (m, 1H) , 4,19-3,99 (m, 3H), 3,53 (d, 1H), 1,03 (m, 6H); MS: 452,3 (M+l), 450,5 (M-l).

10 Bereiding 7(B)

Bereiding van 2 -(1-(2-fluorfenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor 15 bereiding 7(A), werd 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo-[b] [1,4]diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (bereiding 5(B)) (200 mg, 0,527 mmol) in reactie gebracht met 2-fluorbenzhydrazide (81 mg, 0,527 mmol). Zuivering door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlu-20 eerd met een oplosmiddelgradiënt (CH2C12 tot 3% MeOH in CH2C12) bezorgde 180,2 mg 2-(1-(2-fluorfenyl)-5-oxo-4,5-di-hydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide.

^-NMR (CD2CI2) δ 7,73 (m, 1), 7,64 (d, 1), 7,91-7,18 (m, 25 8), 7,12-7,00 (m, 2), 6,83 (d, 1), 4,96 (m,l), 4,23 (d, 1), 3,80 (d,1), 3,58 (d, 1), 1,09 (d, 6); MS: 470,3 (M+l).

1029105 * * 137

Bereiding 8(A)

Bereiding van 2-(l-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N(-6-niethoxypyridine-3-yl) aceetamide 5 o CÖ 15

Aan een oplossing van l-cyclohexyl-4H,6H-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-5-on (bereiding 4(B)) (100 mg, 0,354 mmol) in DMF (10 ml) werd bij 0°C NaH (60% in olie, 20 15 mg, 0,372 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd ge durende 30 minuten geroerd bij 0°C, gekoeld bij -10°C, en 2-broom-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide (bereiding 1(B)) (107 mg, 0,372 mmol) in DMF (1 ml) toege voegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd 25 bij kamertemperatuur en verdund met water. De waterige oplossing werd gewassen met EtOAc (3x). De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd (Mg2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door chroma-tografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met 30 een oplosmiddelgradiënt (1% EtOAc in hexanen tot 100%

EtOAc), hetgeen 861,8 mg 2-(l-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihy-dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)aceetamide bezorgde.

1H-NMR (CDC13) δ 8,11-7,48 (τη, totaal 3H) , 7,36 (m, 3H) , 35 6,79 (dd, 1H) , 4,99 (m, 1H) , 4,12 (m, 2H) , 3,92 (d, 3H) , 3,65 (d) en 3,82 (d, totaal) 1H), 3,46 (dd, 1H), 2,83 (m, 1029105 » » 138 1H) , 2,20 (d, 1H) , 2,03-1,86 (m, 3H) , 1,68 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,31-1,41 (m, 2H), 1,07 (m, 6H); MS: 489,4 (M+l), 487,4 (M-l).

5 Bereiding 8(B)

Bereiding van 2-(l-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fe-nylaceetamide

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor 10 bereiding 8(A), werd l-cyclohexyl-4H,6H-2,3,6,lOb-tetra-azabenzo[e]zuleen-5-on (bereiding 4(B)) (640 mg, 0,226 mmol) gealkyleerd met 2-broom-N-isopropyl-N-fenylaceet-amide (bereiding 1 (A)) (580 mg, 0,226 mmol). Zuivering door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd 15 geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (CH2CI2 tot 4% MeOH in CH2C12) bezorgde 668 mg 2-(l-cyclohexyl-5-oxo-4,5-dihy-dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide.

1H-NMR (CDCI3) δ 7,62-7,31 (m, H) , 4,93 (m, H) , 4,10 (d, 20 1H) , 3,91 (d, 1H) , 3,76 (d, 1H) , 3,45 (d, 1H) , 2,85 (m, 1H) , 2,19 (br. d, 1H) , 1,91 (m, 2H) , 1,69-1,11 (m, 7H) , 1,06 (m, 6H); MS: 458,4 (M+l) 25 Bereiding 9

Bereiding van N-benzyl-2-(8,9-difluor-5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)aceetamide cr£ XQ' 1 0 2 9 1 05 • > 139

Aan een oplossing van KHMDS (0,5 M in THF, 16,6 ml, 8,33 mmol) werd bij 0°C 8,9-difluor-l-fenyl-4H,6H-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-5-on (bereiding 4(0) 5 (2,0 g, 6,4 mmol) in DMF (20 ml) toegevoegd. Het reactie- mengsel werd gedurende 35 minuten geroerd bij 0°C, gekoeld tot -10°C, en een oplossing van N-benzyl-2-broom-N-isopropylaceetamide (bereiding 1(C)) (1,9 g, 7,0 mmol) in DMF (20 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 10 2 uur bij -10°C en gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd afgebroken met een buffer van pH = 6,8 en de waterige oplossing gewassen met EtOAc (3x). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (4x), gedroogd (Na2S04) , ge-15 filtreerd en geconcentreerd. Zuivering door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een op-losmiddelgradiënt (CH2C12 tot 3% MeOH in CH2C12) bezorgde 2,01 g N-benzyl-2-(8,9-difluor-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-N-isopropyl-20 aceetamide.

1H-NMR (CD2C12) δ 7,60-7,17 (m, 11H) , 6,75 (k, 1H) , 4,85- 4,38 (m, 4H) , 4,10 (k, 1H) , 3,60 (k, 1H) , 3,60 (k, 1H) , 3,41 (s,1H), 1,21 (k, 3H), 1,13 (k, 3H); MS: 502,4 (M+l), 500,3 (M-l).

! 25 1029105 ! 140 * t

Bereiding 10

Bereiding van N-benzyl-N-isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-5 yl)aceetamide »· . CQ~ ca

Cr“' 15

Aan een oplossing van l-fenyl-4H,6H-2,3,6,lOb-tetra- 20 azabenzo[e]azuleen-5-on (bereiding 4 (A) ) (30,0 g, 108 mmol) in DMF (200 ml) werden bij 0°C NaHMDS (1,0 M in THF, 13,6 g, 118 mmol) en N-benzyl-2-broom-N- isopropylaceetamide (bereiding 1(C)) (35,2 g,130 mmol) in DMF (25 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 25 24 uur geroerd bij kamertemperatuur en verdund met een fosfaatbuffer van pH = 6,8. De waterige oplossing werd gewassen met EtOAc (3x) . De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met geconcentreerde zoutoplossing (3x) , gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd.

30 Zuivering door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (CH2CI2 tot 12% aceton in CH2C12) bezorgde 13,9 g N-benzyl-N-isopropyl-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)aceetamide.

35 ^-NMR (CDCI3) δ 7,64-7,55 (m, 2H) , 7,44-7,08 (m, 11H) , 6,89 (m, 1H) , 4,96-4,08 (m, 6H) , 3,57 (m, 1H) , 1,17 (m, 6H) .

1029105 141

* I

Bereiding 11

Bereiding van N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2> 3,6,lOb-tetraazabenzo[e]-5 azuleen-6-yl)aceetamide ccf

Cr 15

Aan een oplossing van l-fenyl-4H,6H-2,3,6,lOb-tetra-20 azabenzo[e]azuleen-5-on (bereiding 4(A))(6,05 g, 21,9 mmol) in DMF (120 ml) werd bij Ö°C NaH (60% in olie, 920 mg, 23,0 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten geroerd bij 0°C en isopropyl(6-methoxypyridine-3-yl)amine (bereiding 1(B)) (6,21 g, 23,0 25 mmol) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur en verdund met water. De waterige oplossing werd gewassen met EtOAc (3x). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met water, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en geconcentreerd. Zui-30 vering door chromatografie onder middelbare druk, waarbij werd geëlueerd met een oplosmiddelgradiënt (2% MeOH in CH2C12 tot 8% MeOH in CH2C12) bezorgde 8,16 g N-isopropyl-N-(6-methoxypyridine-3-yl)-2-(5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)aceetamide.

35 1H-NMR (CD3OD) δ 8,10 (m, 1H) , 7,62 (m, 4H) , 7,52 (t, 2H) , 7,43 (t, 2H) , 7,19 (t, 1H) , 6,94 (t, 2H) , 4,82 (m, 1H) , 10 2 9 105 • » 142 4,52 (d, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 3,96 (τη, 4H) , 3,79 (d, 1H) , 1,02 (m, 6H); MS: 483,3 (M+l), 481,1 (M-l).

5 Bereiding 12

Bereiding van 2-[1-(3-hydroxyfenyl)-5-oxo-4,5-dihy-dro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide

Cc" 1°

15 (fY^N/N

OH

20

Aan een oplossing van 2-(4-ethoxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepine-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylaceetamide (bereiding 5 (B) ) (177 mg, 0466 mmol) in ijsazijn (4 ml) werd 3-hydroxybenzhydrazide (90 mg, 0,591 mmol) 25 toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur verhit tot 120°C, men liet af koelen tot kamertemperatuur en er werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven met 50% Et20 in hexanen en de vaste stoffen werden afgefiltreerd. De vaste stoffen werden opgelost in CH2C12 en 30 de organische oplossing werd gewassen met NaHC03 in water, gedroogd (MgS04) en geconcentreerd, hetgeen 244 mg 2- [ 1 -(3-hydroxyfenyl)-5-OXO-4,5-dihydro-2,3,6,10b - tetraaza- benzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropyl-N-fenylaceetamide bezorgde .

35 XH-NMR (CD3OD) δ 7,74(s, 2H) , 7,56-7,18 (m, 10H) , 6,91 (m, 1H) , 4,86 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 2H) , 3,98 (d, 1H) , 3,71 (d, 1H), 1,06 (m, 6H).

1 0 2 9 1 05_

- I

> t 143

Bereiding 13

Bereiding van (5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)azijnzure tert-butylester

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor 5 bereiding 13(A), werd l-fenyl-4H,6H-2,3,6,lOb-tetra-azabenzo[e]azuleen-5-on (bereiding 4(A)) (5,0 g, 18,1 mmol) gealkyleerd met tert-butylbroomacetaat (2,94 ml, 19,9 mmol). Fijnwrijven met Et20 (100 ml), hexanen (30 ml) en EtOAc (10 ml) bezorgde 3,13 g (5-oxo-l-fenyl-4,5-10 dihydro-2,3,6,10b - tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)azijnzure tert-butylester.

^-NMR (CD3OD) δ 7,68 (d, 1H) , 7,60-7,51 (m, 4H) , 7,43 (m, 2H) , 7,23 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 4,86 (d, 1H) , 4,44 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 1,36 (s, 9H); 15 MS: 391,4 (M+l), 389,3 (M-l).

Bereiding 14

Bereiding van cyclohexaancarbonzuurhydrazide

Aan een oplossing van methylcyclohexaancarboxylaat 20 (12 g, 83,9 mmol) in MeOH (50 ml) werd hydrazine (5,3 ml, 1,67 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht verhit tot 65°C. Men liet het reactiemengsel afkoe-len tot kamertemperatuur en de ontstane vaste stof werd verzameld door filtratie en in vacuüm gedroogd, hetgeen 25 4,0 g cyclohexaancarbonzuurhydrazide gaf.

Bereiding 15

Bereiding van [4-(lH-Indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fe-nyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b - tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)-30 azijnzuur

Stap A: [4-(lH-Indool-3-ylmethyleen)-5-oxo-l-fenyl- 4,5-dihydro-2,3,6,10b tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)azijn zure tert-butylester

Aan een oplossing van (5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-35 2,3,6,10b - tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)azijnzure tert- butylester (bereiding 13 (B)) (3,66 g, 9,37 mmol) in tolu een (94 ml) werden 1H-indool-3-carbaldehyd (1,63 g, 11,2 1029105 144 * .

mmol) en piperidine (2,78 ml, 28,1 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 10 uur in een Soxhletappa-raat verhit tot 110°C en gedurende 24 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het neerslag werd afgefiltreerd en gewas-5 sen met tolueen, hetgeen 6,47 g [4-(lH-indool-3-ylmethyléen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b - tetra- azabenzo[e]azuleen-6-yl)azijnzure tert-butylester bezorgde .

MS: 518,5 (M+l).

10

Stap B: [4-(lH-Indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5- dihydro-2,3,6,10b - tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)azijnzure tert-butylester

Door de procedure te volgen die werd beschreven voor 15 voorbeeld 1 (A) , stap B, werd [4- (1H-indool-3-ylme- thyleen)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b - tetraaza benzo [e] azuleen- 6 -yl) azijnzure tert-butylester (4,84 g, 9,37 mmol) in Et OH (150 ml) gedurende 3 uur gereduceerd bij 80°C. Het residu werd opgelost in EtOAC en gewassen 2 0 met NH4Cl in water (lx) en geconcentreerde zoutoplossing (lx) . De organische oplossing werd gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd, hetgeen 4,26 g [4-(1H-indool- 3-ylmethyl)-5-oxo-1-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b - tetra azabenzo [e] azuleen-6-yl) azijnzure tert-butylester bezorg-25 de.

1H-NMR (DMSO-de) δ 7,65 (d, 1H) , 7,53-7,38 (m, 7H) , 7,27 (m, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 6,98 (m, 1H) , 6,89 (m, 2H) , 4,75 (d, 1H) , 4,43 (d, 1H) , 3,82 (t, 1H) , 3,59 (m, 2H) , 1,22 (S, 9H) .

30

Stap C: [4-(lH-Indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5- dihydro-2,3,6,10b - tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)azijnzuur

Aan een oplossing van [4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b - tetraazabenzo[e]- 35 azuleen-6-yl)azijnzure tert-butylester (4,26 g, 8,19 mmol) in CH2C12 (27 ml) werd TFA (9,5 ml, 0,123 mmol) toegevoegd.

Het reactiemengsel werd gedurende 8 uur geroerd bij kamer- 1029105 _____________ _____

* V

145 temperatuur en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in CH2C12 (50 ml) en Et20 (15 ml) en gedurende 24 uur geroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met Et20, hetgeen 2,33 g [4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-5 l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b - tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl)azijnzuur bezorgde.

^-NMR (DMS0-d6) δ 10,79 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,54-7,38 (m, 7H), 7,26 (d,1H), 7,17 (m, 2H), 6,98 (t, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 4,90 (d, 1H) , 4,49 (d, 1H) , 3,82 (t, 1H) , 3,59 (m, 10 2H) .

Biologische assays

De bruikbaarheid van de verbindingen van de onderhavige uitvinding als farmaceutisch actieve middelen bij de 15 behandeling van metabolische ziekten (zoals hierboven worden genoemd) van dieren, in het bijzonder van zoogdieren (bijv. menselijke personen) wordt gedemonstreerd door de activiteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding in gebruikelijke assays en in de in vitro en in vivo 20 assays die hierna worden beschreven. Dergelijke assays bieden ook een middel waardoor de activiteiten van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden vergeleken met de activiteiten van bekende verbindingen. De resultaten van deze vergelijkingen zijn nuttig voor het 25 bepalen van doseerniveaus. De verbindingen van de bovenstaande voorbeelden 1(A)-7 werden getest in de hierna beschreven CCK-receptorbinding-assay, en de IC5o-waarden bleken voor deze verbindingen onder de omstandigheden van die assay in het bereik van ongeveer 10 nM tot ongeveer 125 nM 30 te liggen. De verbindingen van de bovenstaande voorbeelden l(A)-7 werden ook getest in de hierna beschreven CCK-receptor-assay, en de EC50-waarden voor het functionele CCK-A-agonisme bleken voor deze verbindingen onder de omstandigheden van die assay in het bereik van ongeveer 50 35 nM tot ongeveer 1000 nM te liggen.

1029105 * * 146

Cholecystokinine (CCK)receptorbinding-assay

Voor het bepalen van de bindingsaffiniteit werden de verbindingen getest met behulp uit CHO-cellen bereide membranen die op stabiele wijze waren getransfecteerd en de 5 CCK-A-receptor van mensen of ratten tot expressie brachten. De celmembranen werden bereid uit één T-75-kolf met cellen door deze gedurende 5 minuten bij 10.000 x g en 4°C te centrifugeren tot een pilletje en dit opnieuw te suspenderen in 1 ml homogenisatiebuffer (ImM EDTA, 1 mM EGTA, 10 1 mM natriumbicarbonaat met pH = 7,4, 100 μg/ml benzamidi- ne, 100 mg/ml bacitracine, 5 ^g/ml leupeptine, 5 ^g/ml aprotinine). Na 10 minuten bewaren in ijs werden de cellen gehomogeniseerd met een Dounce-homogenisator. De kernen en ongelyseerde cellen werden verwijderd door gedurende 10 15 minuten centrifugatie bij 1000 x g en 4°C. De supernatant werd overgebracht in een nieuwe buis en vervolgens gedu rende 20 minuten gecentrifugeerd bij 25.000 x g en 4°C. Het pilletje werd opnieuw gesuspendeerd in 5 ml bindings-buffer (20 mM HEPES met pH = 7,4, 5 mM MgCl2, 118 mM NaCl, 20 5 mM KC1, 1 mM EGTA, 100 μg/ml benzamidine, 100 μg/ml ba citracine, 5 μg/ml leupeptine, 5 μg/ml aprotinine). De ei-witconcentratie werd bepaald met de behulp van de BCA Pro-tein Determination Assay kit (Pierce).

De binding-assay werd uitgevoerd in een plaat met 96 25 putjes, waarvoor 5 μg (CCK-A-receptoren van ratten) of 10 μg (menselijke CCK-A-receptoren) membranen in 200 μΐ bin-dingsbuffer (hiervoor beschreven) per putje werd gebruikt. Niet van een label voorziene CCK-8 (Sigma) of verbindingen werden in bindingsbuffer verdund en 25 μΐ van elk werd 30 toegevoegd aan de assayplaat, zodat hun uiteindelijke con-centratiebereik 10 μΜ tot 0,01 nM bedroeg. [125I] -CCK-8 (Amersham) werd in bindingsbuf fer verdund tot 0,75 nM en 25 μΐ ervan werd aan elk putje toegevoegd (eindconcentra-tie is 75 pM) . De assayplaten werden gedurende 75 minuten 35 geïncubeerd bij 30°C onder voorzichtig schudden. De niet-specifieke waarden werden verwijderd met behulp van een Packard Filtermat Harvester (Packard Unifilter-plaat met 1029105

^ - ' I

147 96 putjes met GF/C -membraan dat was voorgeweekt in 0,3% PEI) en gewassen met koude wasbuffer (2 0 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 118 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM EGTA met pH = 7,4). Na drogen werden de platen geteld door middel van de Trilux, 5 1450 Microbeta van Wallac. De gegevens werden geanalyseerd met behulp van GraphPad Prism software ter bepaling van de IC50-waarden.

Functionele CCK-receptor-assay 10 Ter bepaling van de functionele agonistische activi teit van de verbindingen werd de calciummobilisatie gemeten door de FLIPR (fluorometric imaging plate reader, Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA, VS) irt CHO-cellen waarin CCK-A-receptoren van mensen of ratten op 15 stabiele wijze tot expressie waren gebracht. In een poly-D-lysine-kweekplaat met 384 putjes en een zwarte/heldere bodem werden per putje 15000 cellen in 50 μΐ medium gebracht, en er werd gedurende 24 uur gekweekt bij 37°C en 5% C02. Na verwijdering van de media werden de cellen met 20 30 μΐ Fluo-4-celkleurstof (Molecular Probes, Eugene, OR, VS) overgebracht in door middel van een filter gesteriliseerde FLIPR-buffer (50% celkweekmedium, 50% Hank's Balan-ced Salt Solution, 20 mM HEPES met pH 7,4, 1 mM CaCl2) met 0,74 mg/ml probenicid (Sigma), volgens de instructies van 25 de fabrikant. De cellen werden gedurende 1 uur geïncubeerd bij 37°C en 5% C02. Er werden platen met geneesmiddel samengesteld die 50 μΐ CCK-8 (Sigma) of in FLIPR-buffer verdunde verbindingen bevatten. Vervolgens werd aan de assay-platen 15 μΐ van elke verbinding toegevoegd, zodat het 30 uiteindelijke concentratiebereik voorafgaand aan FLIPR-analyse 10 μΜ tot 0,01 nM bedroeg. De ECS0-waarden werden bepaald met behulp van GraphPad Prism software.

Ingenomen hoeveelheid voedsel 35 Men liet mannelijke Spraque-Dawleyratten (274-325 g) gedurende de nacht acclimatiseren in een geautomatiseerd systeem voor het bepalen van de ingenomen hoeveelheid 1029105 ' "·· - ! ' t 148 voedsel en de locomotorische activiteit. Gegevens omtrent het gewicht van het voedsel en de locomotorische activiteit werden met behulp van een computer verzameld voor tussenpozen van 10 minuten. Onmiddellijk voorafgaand aan 5 het begin van de donkere cyclus op de tweede dag kregen de ratten (n = 5-7/groep) een P.0. of eén I.P. dosis vehicu-lum (propyleenglycol, 1 ml/kg + zoutoplossing, 8 ml/kg) of proefverbinding (1-12 mg/kg in 1 ml/kg propyleenglycol + 8 ml/kg zoutoplossing). De ingenomen hoeveelheid voedsel 10 werd gevolgd tot de volgende dag. De gegevens voor elke behandelde groep werden vergeleken door middel van de gepaarde t-proef, waarmee de statistische significantie tussen de groepen werd bepaald.

15 Assay voor het legen van de galblaas van muizen

Men liet mannelijke C57BI/6J-muizen van ongeveer 8 weken oud gedurende 18 uur vasten en vervolgens kregen deze oraal vehiculum (0,5% methylcellulose/O,1% Tween 80) of verbinding toegediend. Een vehiculum van etha-2 0 nol/propyleenglycol/H20 in een verhouding van 2:3:5 werd gebruikt voor de intraperitoneale (I.P.) toediening van de verbinding. Een doseervolume van 5 μΐ/g lichaamsgewicht werd voor de orale toediening, en van 1 ml/kg voor de I.P. toediening gebruikt. Na 30 minuten werden de muizen 25 (n=5/behandeling) gedood door middel van cervicale dislocatie en werden de galblazen verwijderd en gewogen. De EDS0-waarden voor het legen van de galblaas werden bepaald door middel van GraphPad Prism software. Alle behandelde groepen werden gerandomiseerd met behulp van het programma 30 www.randomization.com 1029105

Claims (5)

1. Verbinding met de formule (I) 10 CC^

15 A 't'A Λ/ { 20 (I) 25 waarin A, B, X, D, E en G onafhankelijk -C(R5)- of -N-zijn, met dien verstande, dat niet meer dan twee van A, B, X en D tegelijkertijd N zijn en ten minste één van E en G N is,

30 R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit (C2-C6) - alkyl, met halogeen gesubstitueerde (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6)- alkylamino, di (Ci-C6 alkyl) amino, (Ci-C6) alkylamino (Ci-Cs) -alkyl, di (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkyl, aryl, aryl (Ci-Cé)-alkyl, heteroaryl-A, heteroaryl-A(Ci-C6) alkyl-, een vier- 35 tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde hete-roring-A, een vier- tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclyl-A (Cx-C6) alkyl en een gedeel- 1029105 ( ., telijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl (Ci-Cö) alkyl- en, wanneer geen van R6 en R7 fenylmethyl is, R1 wordt gekozen uit de groep en een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7)cycloalkyl, 5 waarbij heteroaryl-A wordt gekozen uit de groep die bestaat uit thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, indolyl, 2-pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, oxazolyl, furanyl, imida-zolyl, isoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzothiofe-nyl, benzofuranyl, pyrazinyl enpyrazolyl, 10 en de gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring- A wordt gekozen uit de groep die bestaat uit pyranyl, mor-folinyl en tetrahydrofuranyl, en waarbij de aryl, heteroaryl-A, de gedeeltelijk of volledig verzadigde cycloalkylgroep of een gedeelte van 15 een groep eventueel gesubstitueerd is met één tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, (C1-C3) alkoxy, met halogeen gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy, OH, (C1-C3) alkyl, -CN en met halogeen gesubstitueerde (C1-C3) alkyl,

20 R2 -CH2C(0)N(R6) (R7) is, één van R3 en R4 is H, halogeen, (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce) -alkoxy of een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7)-cycloalkyl en de andere van R3 en R4 is (R8) (R9) (R10) of R3 en R4 worden samengenomen, zodat =CHR1:l wordt 2 5 gevormd, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep die bestaat uit Η, (Ca-C6) alkoxy, -OH, halogeen, -CN, -NH2 en -N02, één van R® en R7 is (C3-C6) alkyl of een gedeeltelijk of 30 volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl en de andere van R6 en R7 is fenyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CN, halogeen, met halogeen gesubstitueerde (Ci-C6) alkyl, met halogeen gesubstitueerde 35 (C!-C3) alkoxy, (Ci-Ce) alkyl en (C1-C3) alkoxy, fenylmethyl waarin de fenylrest eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CN, met halogeen gesubstitueerde (Ci-C6) alkyl, met halogeen gesubstitueerde (Ci-C3)alkoxy en (C3-C3) alkoxy, of heteroaryl-B die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onaf-5 hankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CN, halogeen, met halogeen gesubstitueerde (Οι-Οβ) alkyl, met halogeen gesubstitueérde (Ci-C3) alkoxy, (Ci-Ce) alkyl en (Ci-C3) alkoxy, en waarin heteroaryl-B wordt gekozen uit de groep die bestaat uit thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, 10 isochinolinyl, chinolinyl, 3- of 4-pyridyl, pyrimidyl, oxazolyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyi, pyrazinyl, py-ridazinyl en pyrazolyl, twee van R8, R9 en R10 onafhankelijk zijn H of (Ci-C6)-alkyl en de andere van R8, R9 en R10 is fenyl, een gedeel-15 telijk of volledig verzadigde (C3-C7)cycloalkyl, heteroa-ryl-C of een vier- tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-B, waarbij heteroaryl-C wordt gekozen uit de groep die bestaat uit indool-2-yl, indool- 3-yl, indazool-3-yl, 7-azaindool-2-yl en 7-azaindool-3-yl, 20 waarbij de fenyl, gedeeltelijk of volledig verzadigde cycloalkyl, heteroaryl-C of gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-B eventueel gesubstitueerd is op het (de) koolstofato (o) m(en) met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 25 (Ci-C6) alkoxy, F, Cl, -CN, -OH, -C02H, tetrazool en met ha logeen gesubstitueerde (Ci-C6) alkoxy en R11 is fenyl, een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl, heteroaryl-C of vier- tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-B, waarbij 30 heteroaryl-C wordt gekozen uit de groep die bestaat uit indool-2-yl, indool-3-yl, indazool-3-yl, 7-azaindool-2-yl en 7-azaindool-3-yl, waarbij de fenyl, gedeeltelijk of volledig verzadigde cycloalkyl, heteroaryl-C of gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-B eventueel gesub-35 stitueerd is op het (de) koolstof ato (o) m (en) met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit (Ca-C6) alkoxy, F, Cl, -CN, -OH-, C02H, tetrazool en met halogeen gesubsitueerde (Ci- C6) alkoxy, een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een pro-drug van de verbinding of het zout, of een solvaat of hy-5 draat van de verbinding, het zout of de prodrug.

2. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule (III) 10 R2 \ / Riv^/ Λ R4

15 Xi y R3 (III) I N 20 waarin R1, R2, R1, R2 en R3 de in conclusie 1 gegeven bete-25 kenis hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin 2 één van R4 5 en R2 is H, (Ci-C3)alkyl of (Ci-C3) alkoxy, 30 en de andere van R1 en R2 is -C(R6) (R7) (R8) of 3 R1 en R2 worden samengenomen, zodat =CHR1:l wordt ge 4 vormd , 5 R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit (C2-C6) - 6 alkyl, -CF3, fenyl, fenyl (Ca-C3) alkyl, heteroaryl-A, hete-35 roaryl-A (Ci-C3) alkyl, een vier- tot zeventallige gedeelte 7 lijk of volledig verzadigde heteroring-A, een vier- tot 8 zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocy- c , clyl-A (C1-C3) alkyl en een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl (Ci-C3) alkyl en, wanneer geen van R6 en R7 fenylmethyl is, R1 wordt gekozen uit de groep en een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl, 5 waarbij heteroaryl-A wordt gekozen uit de groep die bestaat uit thienyl, 2-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl' en pyrazolyl en waarbij de fenyl, heteroaryl-A, gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-A of gedeeltelijk of volledig 10 verzadigde cycloalkylgroep of een gedeelte van een groep eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit F, Cl, (C1-C3) alkoxy, -OH, (C3.-C3) alkyl, -CN en -CF3, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 15

3. F, Cl, met F of Cl gesubstitueerde (Ci.-C3) alkyl, met F of Cl gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy, (Ca-C4) alkyl en (C1-C3) alkoxy, en waarbij de heteroaryl-B wordt gekozen uit de groep die bestaat uit thienyl, 3- of 4-pyridyl, pyrimidyl en pyrazinyl, 35 twee van R8, R9 en R10 H zijn en de andere van R8, R9 en R10 heteroaryl-C is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit indool-3-yl, indazool-3-yl en 7-azaindool-3- yl, waarbij de heteroaryl-C eventueel op het (de) kool-stofato(o)m(en) gesubstitueerd is met een tot drie substi-tuenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit (C1-C3)alkoxy, F, Cl, -CN, -OH, -C02H, tetra-5 zool en met F gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy'en R11 een heteroaryl-C is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit indool-3-yl, indazool-3-yl en 7-azain-dool-3-yl, waarbij de heteroaryl-C eventueel op het (de) koolstofato(o)m(en) gesubstitueerd is met een tot drie 10 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit (C1-C3) alkoxy, F, Cl, -CN, -OH, - C02H, tetrazool en met F gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

5. Verbinding volgens een van de conclusies 1-4 met de formule (IV) R\ /R7 N \/a R\ R” X> Jj-h' H 30 (IV) 35 waarin R3 is H of (C1-C3) alkyl, X1 is CH- en X2 is -N- of -C(R12)-, of X1 is -N- en X2 is -C(R12)- en elke R12 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep die bestaat uit H, F en Cl, met dien verstande, dat echter 5 niet meer dan drie van R12 geen H zijn, of een farmaceutische aanvaardbaar zout daarvan.

6. Verbinding volgens één van de conclusies 1-5, waarin

10 R1 is fenyl of 2-pyridyl of, wanneer geen van R6 of R1 fenylmethyl is, R1 ook een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C5-C7) cycloalkyl kan zijn, waarbij de fenyl, 2-pyridyl of gedeeltelijk of volledig verzadigde (C5-C7)cycloalkyl eventueel gesubstitueerd is met een tot drie 15 substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit F, Cl, (C3.-C3) alkoxy, -OH, (03-C3)alkyl en -CF3, R3 H is, één van R6 en R1 is een (C3-C5)alkyl met vertakte keten 20 en de andere van R6 en R1 is fenyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CNj F, Cl, met F gesubstitueerde (C1-C3) alkyl, met F gesubstitueerde (Ci-C3) alkoxy, {Cx-C4) alkyl en (Ca-C3) alkoxy; fenylme-25 thyl die eventueel gesusbstitueerd is met een of twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH en -0CH3, of 3- of 4-pyridyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit 30 -OH, -CN, F, Cl, met F gesubstitueerde (Ci-C3) alkyl, met F gesubstitueerde (Ci-C3) alkoxy, (Ci-C4) alkyl en (Ci-C3)alkoxy, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Verbinding volgens één van de conclusies 1-6, 35 waarin R1 is fenyl, of cyclohexyl wanneer geen van R6 en R7 fenylmethyl is, waarbij de fenyl eventueel gesubstitueerd is met een tot drie F-atomen of een -OH-groep, één van R6 en R7 is een (C3- of C4)alkyl met vertakte 5 keten en de andere van R6 en R7 is fenyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, F, Cl, -CF3/ -OCF3, (Ci-C4)alkyl en (C1-C3) alkoxy; fenylmethyl, of 3- of 4-pyridyl die eventueel gesubstitueerd is 10 met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, F, Cl, CF3, -OCF3, (Ci-C4)alkyl en (Ci-C3)alkoxy, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

8. Verbinding volgens één van de conclusies 1-7 met de formule (V)

20 R\ /R’ N .0 „ CCTv-fi! ya<>-Ar’2 ^A/ Yv 30 35 waarin X1 is -CH- of -N- en (V) één van R6 en R7 is isopropyl en de andere van R6 en R7 is fenyl die eventueel gesubstitueerd is met een of twee F-atomen; fenylmethyl, of 3- of 4-pyridyl die eventueel gesubstitueerd is met een of twee substituenten die 5 onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit F, Cl, -OCH3 en -OCH2CH3, en elke R12 onafhankelijk H of F is, met dien verstande, dat echter niet meer dan drie van R12 F zijn, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

9. Verbinding volgens één van de conclusies 1-8, waarin X1 -CH- is, één van R6 en R7 is isopropyl en de andere van R6 en R7 is fenyl of f enylmethyl, en elke R12 is H, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 15

10. Verbinding volgens één van de conclusies 1-8, waarin X1 is -CH-, één van R6 en R7 is isopropyl en de andere van R6 en R7 is 3-pyridyl die eventueel gesubstitueerd is met een of 20 twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit F, Cl, -OCH3 en -OCH2CH3, en elke R12 is H, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

11. Verbinding volgens één van de conclusies 1-9 die N-benzyl-2-[4-(1H-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamide is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 30

12. Verbinding volgens één van de conclusies 1-9 en 11 die (-)-N-benzyl-2-[4-(lH-indool-3-ylmethyl)-5-oxo-l-fenyl-4,5-dihydro-2,3,6,lOb-tetraazabenzo[e]azuleen-6-yl]-N-isopropylaceetamidé is. 35

13. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens één van de conclusies 1-12 of een farmaceutisch aan vaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch aanvaard-ba(a)r(e) excipiënt, verdunningsmiddel of drager omvat.

14. Gebruik van een therapeutisch effectieve hoeveel-5 heid een verbinding volgens één van de conclusies 1-12 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van obesitas bij een dier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft. 10

15. Verbinding met de formule (D) of de formule (F-l) J' odf ÖR 20 (D)

30 N (F-l) 35 waarin A, B, X en D onafhankelijk -C(R5)- of -N-zijn, met dien verstande, dat niet meer dan twee van A, B, X en D tegelijkertijd N zijn, R is (Ci-CJalkyl of (C3-Cs) cycloalkyl,

4. Verbinding volgens één van de conclusies 1-3, waarin elke R5 H is, één van R6 en R7 is (C3-C6) alkyl met vertakte keten en de andere van R6 en R7 is fenyl die eventueel gesubstitu-20 eerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CN, F, Cl, met F of Cl gesubstitueerde (C1-C3) alkyl, met F of Cl gesubstitueerde (C1-C3) alkoxy, (Ca-C4) alkyl en (Ci-C3)alkoxy, fenylmethyl waarin de fenylrest eventueel ge-25 substitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CN en (Ci-C3)alkoxy, of heteroaryl-B die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, -CN,

5 R1 wordt gekozen uit de groep die bestaat uit (C2-C6) - alkyl, met halogeen gesubstitueerde (C^Cg) alkyl, (Ci-Cg) -alkylamino, di (Ci-Cgalkyl) amino, (C3-Cg) alkylamino (C^-Cg) -alkyl, di (C^Cg) alkylamino (Ci-Cg) alkyl, aryl, aryl (C^-Cg) -alkyl, heteroaryl-A, heteroaryl-A(C^-Cg) alkyl, een vier-10 tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde hete-roring-A, een vier- tot zeventallige gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclyl-A(C^-Cg) alkyl en een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl (C^-Cg) alkyl en, wanneer geen van R6 en R7 fenylmethyl is, R1 wordt ge-15 kozen uit de groep en een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl, waarbij heteroaryl-A wordt gekozen uit de groep die bestaab uit thienyl, thazolyl, isothiazolyl, indolyl, 2-pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, oxazolyl, furanyl, imida-20 zolyl, isoxazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzothio-fenyl, benzofuranyl, pyrazinyl en pyrazolyl, en de gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-A wordt gekozen uit de groep die bestaat uit pyranyl, mor-folinyl en tetrahydrofuranyl, 25 en waarbij de aryl, heteroaryl-A, gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring-A of gedeeltelijk of volledig verzadigde cycloalkylgroep of een gedeelte van een groep eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substi-tuenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die 30 bestaat uit halogeen, (C1-C3)alkoxy, met halogeen gesubstitueerde (C^-C^) alkoxy, -OH, (C^-Cj) alkyl, -CN en met halogeen gesubstitueerde (03-03) alkyl, R2 -CH2C(0)N(R6) (R7) is, elke R5 onafhankelijk wordt gekozen uit de groep die 35 bestaat uit H, (Ci-Cg) alkoxy, -OH, halogeen, -CN, -NH2 en -N02, één van R6 en R7 is (C3-C6) alkyl of een gedeeltelijk of volledig verzadigde (C3-C7) cycloalkyl en de andere van R6 en R7 is fenyl die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de 5 groep die bestaat uit -OH, -CN, halogeen, met halogeen gesubstitueerde (Ci-Cg) alkyl, met halogeen gesubstitueerde (Cjl-Cj) alkoxy, (C3-C3) alkyl en (C^C^) alkoxy; fenylmethyl waarin de fenylrest eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen 10 uit de groep die bestaat uit -OH, -CN, met halogeen gesubstitueerde (C1-C6)alkyl, met halogeen gesubstitueerde (C3-C3) alkoxy en (C1-C3) alkoxy, of heteroaryl-B die eventueel gesubstitueerd is met een tot drie substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit de groep die bestaat uit -OH, 15 -CN, halogeen, met halogeen gesubstitueerde (Cj-Cjalkyl, met halogeen gesubstitueerde (C3-C3) alkoxy, (C1-C6) alkyl en (C3-C3)alkoxy, en waarbij heteroaryl-B wordt gekozen uit de groep die bestaat uit thienyl, thazolyl, isothiazolyl, isochinolyl, chinolyl, 3- of 4-pyridyl, pyrimidyl, oxazo-20 lyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazi-nyl en pyrazolyl, of een zout daarvan.