TWI297688B - Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof - Google Patents
Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof Download PDFInfo
- Publication number
- TWI297688B TWI297688B TW094116913A TW94116913A TWI297688B TW I297688 B TWI297688 B TW I297688B TW 094116913 A TW094116913 A TW 094116913A TW 94116913 A TW94116913 A TW 94116913A TW I297688 B TWI297688 B TW I297688B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- phenyl
- substituted
- substituents
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1297688 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式(I)化合物,包含此等化合物之醫藥組合 物,無論是單獨或併用其他藥劑,此等化合物與組合之使 用方法,及可用於製備該化合物之中間物與方法。式①化 ό物為縮膽囊肽-A (CCK-Α)受體之催動劑,因此可用於例如 體重管理,及治療肥胖與有關聯疾病。 【先前技術】 肥胖為主要之大眾健康顧慮,因其漸增之普及性及有關 聯之健康風險。再者,肥胖可經過受限之移動性與減退之 身體耐久性,以及經過社會、學術及工作上之差別待遇, 影響人們之生命品質。 肥胖與過重一般係藉由身體質量指數_)定義,其係與 全身脂肪有關聯,且充作某些疾病危險之一種度量方式。 #係、、、二由體重(公斤)除以身高(米)平方(公斤/平方米)計 φ 异而侍。過重典型上係被定義為ΒΜΙ為25-29.9公斤/平方米, 而肥胖典型上係被定義為麵為3〇公斤/平方米或較高。參 閱,例如國家心、肺及血液研究所關於在成人中過重與肥 :之確涊、砰估及治療之臨床指引,証據報告,Washington, C:吳國健康與人類服務部門,丽公報案號呢侧(職)。 、最i之研九已發現肥胖及其有關聯之健康風險並不限於 成人且亦會影響兒童盘青年,逵聱人$择 、二· 月牛運為人矛王度。根據疾病防 …’自1970年代早期以來,被定義為過重之兒童與青 刀比已超過兩倍,且約15百分比之兒童及與青年目 101254 1297688 前過重。關於心臟疾病之危險因子,譬如高膽固醇盘高血 年齡之正常體重者㈣,係以增加之頻率發生在 重兒童與青年中。而且,先前被認為是成人疾病之第2 $糖尿病,已在兒童與青年中急驟地增力”過重狀態與肥 胖係被切地連結至第2型糖尿病。近來已估計過 7〇%機會變成過重或肥胖成人。 八有 T从八右雙親之至少一個為過重 或肥胖,則機率增加至約8〇%。過重之最直接影響,如由 孩童本身所感知的,係為社會差別待遇。 有可能為過重或肥胖者之不利健康結果,因為此種個人 係處於增加病痛(共發病)之危險,譬如高血壓、脂血症障 礙、弟2型(非胰島素依賴性)糖尿病、胰島素抗藥性、葡萄 糖不容許性、姨島素過多、冠狀心臟疾病、心狡痛、誉血 ::衰竭:中風、膽結石、膽囊炎、膽石病、痛風、骨關 • 〜呼及道問4、膽囊疾病、某些形 式之癌症(例如子宮内膜、乳房、前列腺及結腸)及心理學 病症(3如抑鬱、進食病症、扭曲之身體形像及低自尊)。 肥胖之負面健康影響’使其成為美國可預防死亡之第二個 主要原因,且對社會賦予顯著經濟與社會心理作用。參閱 祕心M,F。嗯聰.,,,在美國之實際死亡原因",麵,风 2207-12(1993)。 肥胖目前被認為是 有關聯之健康危險。 胖管理主要目的之一 胖相關之發病率與死 種fe性疾病,其需要治療以降低其 雖然體重減輕為重要治療結果,但肥 係為改善心血管與代謝值,以降低肥 亡率。已Μ實5-10%之體重減輕,可實 101254 1297688 質上改善代謝值,譬如血糖、jk壓及脂質濃度。因此,一 般認為在體重上之5-10%故意減低,可降低發病率與死亡 率。 用於管理肥胖之目前可取用處方藥物,一般係藉由主要 是引致饜足或減少食物脂肪吸收以降低體重。饜足係藉由 增加正腎上腺素、血清素或兩者之胞突接合程度而達成。 例如,血清素受體亞型IB、1D及2C以及1-與2-腎上腺素能 • 受體之刺激’會藉由調節饜足而減少食物攝取。參閱Bray GA 藥物治療之新紀元,肥胖之藥理學治療:論集綜觀,, Obes Res” 3 (補充4),415S-7S (1995)。腎上腺素能劑(例如二乙胺 笨酮、甲基苯異丙基芊胺、吩二美拉P井Qjhendimetrazine)、氣 苯咪吲哚(mazindol)及吩特明(phentermine))係經過促進兒茶酚 胺釋出,藉由調制中樞正腎上腺素與多巴胺受體而發生作 用。較早期腎上腺素能體重減輕藥物(例如苯異丙胺、甲基 苯異丙胺及菲曼畊(phenmetrazine)),其係強烈地參與多巴胺 φ 途徑,由於其濫用之危險,故已不再被建議。芬弗拉胺 (fenfluramine)與迪芬弗拉胺(dexfenfluramine),兩者均為用以調 節食慾之血清素能劑,其已不再可供使用。 縮膽囊肽(CCK)為腦腸肽,其係在中樞與末梢神經系統中 充作胃腸道激素、神經遞質及神經調制劑。縮膽囊肽為一 種以不同長度之多重活性形式(例如Cck-58 ; CCK-39 ; CCK-33 ; CCK-8 ;及CCK-4)存在之肽,具有於不同物種中佔 優勢之不同形式。縮膽囊肽祝為在人類、狗及貓中之主要 分子形式,但不在豬、牛或大白鼠腸中。參閱,例如 101254 1297688 GA. Eberlien,V.E· Eysselein 及 Η· Goebell,1988,双 9,第 993-998 頁。 CCK之末梢作用,其中Ο-硫酸化八肽CCK-8S咸認係為佔優 勢形式,其角色係集中在作為胃腸饜足因子。 已証實CCK係自十二指腸與空腸之黏膜I-細胞釋出,以回 應用餐,特別是回應餐飲中之脂肪或蛋白質。一旦釋出, CCK即引發許多綜合之回應,以促進消化,及調節食物攝 取.,包括媒介膽汁自膽囊之排空作用,調節消化酵素自胰 腺之釋出,藉由調節幽門括約肌控制胃排空作用,以及經 由迷走神經傳入神經元,神經元發出訊息至CNS (中樞神經 系統)。 在CNS内,CCK已被發現於許多解剖學位置上,包含大 腦皮質、海馬、中隔、扁桃體、嗅球、下丘腦、丘腦、臂 旁核、縫核、黑質、腹面中腦、孤立核徑、腹髓質及脊髓。 參閱,例如 T· Hokfelt 等人,1988,《/· C/zem· 1,第 11-52 頁; J.J. Vanderhaeghen,J.C· Signeu 及 W· Gepts,1975, iVaiwre 257,第 604-605 頁;及 J-J. Vanderhaegen 與 S.N. Schiffmann (1992)第 38-56 頁,C.T· Dourish,SJ. Cooper,S.D· Iversen 及 L.L· Iversen 編著,牛津大學出版 社,Oxford 〇 咸認神經元CCK會媒介CNS内之許多事件,包括調制多 巴胺能神經傳遞與致焦慮作用,以及影響認知力與感受傷 害。參閱,例如 J.N. Crawley 與11丄.(1:〇1^11,1994,?6卩11(168,15:731-755 ; N.S. Baber,C.T. Dourish 及 D.R. Hill,Pain (1989),39(3),307-28 ;及 R De Tullio, J· Delarge及Β· Pirotte,關於研究藥物之專家見解 (2000),9(1),129-146。 101254 1297688 縮膽囊肽已被証實係經過兩種受體亞型:CCK-AfCKO 與CCK-B (CCK2)亞型,媒介其種種激素與神經調制功能(參 閱,例如 GN. Woodruff 與 J. Hughes, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1991),31 : 469-501),此兩者已被定序,且自大白鼠(參閱, 例如 S.A· Wank 等人(1992) iVc^.A^/./caiiiSW.USA,89, 8691-8695) 與人類(參閱,例如 J.R. Pisegna 等人,1992,5/ocAem· 及⑵.
Owzmwz· 189,第 296-303 頁)無性繁殖。 CCK-A與CCK-B兩種受體亞型均歸屬於受體之七跨膜G-蛋白質-偶合超族群。末梢CCK-A受體與中樞CCK-A受體之 核甞酸順序,在人類中係為相同;同樣地,已發現人類 CCK-B受體與胃泌素受體係為相同。參閱,例如S.A. Wank等 人,(1994),713,第 49_66 頁。 CCK-A受體主要係位於末梢,包括胰腺胞細胞、幽門括 約肌、膽囊及迷走神經傳入,其係於其中媒介胰外分泌物 之分泌、胃排空作用及膽囊收縮作用,且傳送正餐後饜足 訊息至CNS。此外,CCK-A受體已被發現於CNS内之不連續 區域中,包含孤立核徑、後枝區域及背側中間下丘腦。 CCK-B受體主要係位於CNS中,而在末梢中較不主要。 許多研究指出CCK係經過CCK-A受體媒介其饜足作用,該 受體係經由迷走神經傳入,轉接餐後饜足訊息至CNS。參 閱,例如 GP.Smith 等人,&^ce213(1981)第 10364037 頁;與 J.N. Crawley 等人,J_ βφ. 7¾% 257 (1991)第 1076-1080 頁。 例如,已報告CCK與CCK催動劑可在動物中減少食物攝取, 包括大白鼠(參閱,例如 J. Gibbs,R.C. Young 及 G.P. Smith,1973, 101254 -10- 1297688 J· Comp· Physiol· Psychol. 84 ·· 488-95),狗與靈長類動物(包括人 類)(參閱,例如 Β·Α· Himick 與 R.E· Peter,1994, Am. J· Physiol· 267 : R841-R851 ; Υ· Hirosue 等人,1993, Am. J. Physiol. 265 : R481-R486 ; 及 K.E· Asin 等人,1992, Pharmacoi. Biochem. Behav· 42 : 699-704),且 此減食慾作用係經由位在迷走神經傳入纖維上之CCK-A受 體所媒介(參閱,例如C.T. Dourish,1992,在CMS尹之多f箱蘑 双 f 禮,編輯者 C.T· Dourish,S.J. Cooper, S.D· Iversen 及 L-L-Iversen,牛津大學出版社,NewYork,NY,第 234-253 頁; G.P. Smith與J· Gibbs,1992,在CM尹之多重鏔靡#双受邀,編輯 者 C.T. Dourish,S.J. Cooper,S.D· Iversen 及 L.L· Iversen,牛津大學出 版社,NewYork,NY,第·166_182頁;J.N. Crawley 與 R.L. Corwin, 1994, Peptides,15 : 731-755 ;及 G.P· Smith 等人,1981,Science 213,第 1036-1037 頁)。
支持CCK-A受體涉及調節食物攝取之其他証據線索,包 括發現OLETF大白鼠(其缺乏CCK-A受體)對CCK之減食慾 作用不敏感。而且,已報告CCK-A選擇性拮抗劑,而非CCK_B 拮抗劑,會阻斷CCK與CCK類似物之減食慾作用,及增加 動物中之進食(參閱,例如G. Hewson等人,1988, Br. J. Pharmacol· 93 ·· 79-84 ; R.D· Reidelberger 與 M.F· O’Rourke,1989, Am· J· Physiol· 257 : R1512-R1518 ; T.H. Moran 等人,1993, Am· J· Physiol· 265 : R620-R624 ;及 M· Covasa 與 R.C. Ritter,Pq)tides (New York,NY,US) (2001),22(8),1339-1348),包括人類(參閱,例如 0·Μ_ Wolkowitz 等人,1990, Biol. Psychiatry,28 : 169-173)。 最後,已報告CCK或選擇性CCK-A催動劑之灌注會在動物 101254 -11 - 1297688 中降低用餐大小與卡路里攝取,包括人類(參閱,例如 L· Degen 等人,Peptides (New York,NY) (2001),22(8),1265-1269 ; H.R· Kissileff 等人,dmC/h 她妒 34 (1981),第 154_160 頁;A· Ballinger 等 人,89 (1995),375-381 ;與 R.J· Lieverse 等人,# 麖苈學 106 (1994),1451_1454)。 非肽性CCK-A催動劑之發展己被報告於文獻中。例如, Sanofi已在美國專利5,798,353中報告某些3-醯基胺基-5-(多取 代苯基)-1,4-苯并二氮七圜-2-酮係充作CCK_A催動劑。某些 1,5-苯并二氮七圜酮已被報告為CCK-A催動劑,在齧齒動物 中具有減食慾活性(參閱,例如Ε·Ε· Sugg等人,(1998) ##至 勿技身11 (醫藥發現與發展之整合):507-524)。R.G· Sherrill等 人在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001),11(9),1145-1148 中揭示某些1,4-苯并二氮七圜類為末梢CCK-A受體催動劑, 在大白鼠進食模式中具有減食慾活性。一系列3-(1Η-吲唑-3-基甲基)-1,5-苯并二氮七圜類係由B.R. Henke等人在J. Med. Chem. (1997),40(17),2706-2725 與 J· Med· Chem· (1996),39(14),2655-2658 中 討論為口服活性CCK-A催動劑。 雖然研究正在進行,但仍然需要更有效且安全之治療處 理,以降低或防止體重增加。 【發明内容】 本發明係關於式(I)化合物 101254 •12· 1297688 R2
其中A、B、X、D、E及G係獨立為-C(R5)_或_N-, 其附帶條件是不超過兩個A,B,X及D同時為N,且至少一 個E與G為N; R係選自包括(c2-c6)烧基、鹵基取代之烧基-、 (Ci-Q)烷胺基-、二(CrCg烷基)胺基_、(Ci-Q)烷胺基(CrQ) 烧基-、一 (Ci _c6)烧胺基(q -C6)烧基-、芳基、芳基(q -C6 )烧 基-、雜芳基-A、雜芳基-A(Ci-C6)烧基_、4-至7-員部份或完 全飽和雜環-A、4-至7-員部份或完全飽和雜環基-C6) 烷基-及部份或完全飽和(C3-C7)環烷基(CVC6)烷基·,而當R6 與R7皆不為苯基甲基-時,R1係選自該組群與部份或完全飽 和(C3-C7)環烷基; 其中雜芳基-A係選自包括嘧吩基、噻唑基、異嘧唑基、 峋哚基、2-毗啶基、嗒啼基、嘧啶基、噚唑基、呋喃基、 咪唑基、異噚唑基、喳啉基、異喳淋基、苯并硫苯基、苯 并呋喃基、吡畊基及吡唑基, 且部份或完全飽和雜環-A係選自包括哌喃基、嗎福啉基 及四氫吱σ南基, 且其中芳基、雜芳基-Α、部份或完全飽和雜環-Α或部份 或完全飽和環烷基或基團之一部份係視情況被1至3個取 101254 -13- 1297688 代基取代,取代基獨立選自包括鹵基、(Ci七3)烷氧基…鹵 基取代之(CrC3)烷氧基·、·〇Η、(Ci_c3)烷基…CN&鹵基取 代之(CVC3)烷基-; R2 為-CH2C(0)N(R6)(R7); R3與R4之一為Η、鹵基、(Ci_c6)烷基、(Ci_c6)烷氧基·或 部份或完全飽和(CrC7)環烷基,而R3與R4中之另一個為 -C(R8)(R9)(R1G);或 R3與R4係一起採用而形成=CHr1 1 ; 各R5係獨立選自包括η、(Ci -c6)烷氧基-、-OH、鹵基、 -CN、-NH2 及-N02 ; R6與R7之一為(C3-C6)烷基或部份或完全飽和(C3-c7)環烷 基’而R6與R7中之另一個為苯基,視情況被1至3個取代基 取代,取代基獨立選自包括-OH、-CN、鹵基、鹵基取代之 (CrQ)烷基-、鹵基取代之(Cl_c3)烷氧基·、(Ci_C6)烷基及 (Ci_C3)烷氧基苯基甲基_,其中苯基部份基團係視情況被 1至3個取代基取代,取代基獨立選自包括-〇H…CN、鹵基 取代之((VC6)烷基-、_基取代之(CrCJ烷氧基-及(CrC3)烷 氧基-;或雜芳基-B,視情況被1至3個取代基取代,取代基 獨立選自包括-OH、-CN、鹵基、鹵基取代之(c! -Cg)烧基-、 鹵基取代之(cvc3)烷氧基-、(Q-Q)烷基及(cvc3)烷氧基-; 且其中雜芳基-B係選自包括遠吩基、遠σ坐基、異屬σ坐基、 異峻琳基、0奎ρ林基、3-或4- p比σ定基、Π密σ定基、ρ号σ坐基、Ρ夫 喃基、咪唑基、異噚唑基、吡畊基、嗒畊基及吡唑基; R8、R9及R10中之兩個係獨立為Η或(CVQ)烷基,而R8、 101254 -14- 1297688 R及Rl〇中之另一個為苯基、部份或完全飽和(c3_c7)環烷 基、雜芳基-C或4-至7-員部份或完全飽和雜環,其中雜 方基-C係選自包括吲哚-2-基、啕哚-3-基、吲唑-3-基、7_氮4 嗓-2-基及7_氮吲哚;基;該苯基、部份或完全飽和環烷基、 雜芳基-C或部份或完全飽和雜環-B係視情況在碳原子上被 1至3個取代基取代,取代基獨立選自包括(C^C^)烷氧基-、 F、Q、-CN、、_C02H、四唑及鹵基取代之(C!-C6)烷氧 _ 基-;及 RU為苯基、部份或完全飽和(Q-C7)環烷基、雜芳基七或 4-至7-員部份或完全飽和雜環_B,其中雜芳基_c係選自包 括⑼嗓1基、吲哚冬基、吲唑各基、7-氮啕哚-2-基及7•氮吲 "木各基;該苯基、部份或完全飽和環烷基、雜芳基-C或部 份或完全飽和雜環_B係視情況在碳原子上被1至3個取代 基取代’取代基獨立選自包括(c厂C6)烷氧基_、F、C1、-CN、 -on、-co2h、四唑及鹵基取代之(Ci_C6)烷氧基_ ; • 其藥學上可接受之鹽,或該化合物或該鹽之前體藥物。 於本發明之一方面,式(I)中之A、B、X及D之一為·Ν-, 而其他A、Β、X及D為·c(r5)_。於進一步方面,α、β、Χ 及D中之兩個為-Ν_,而其他A、b、x&ds_c(r5)_。於一 項較佳具體實施例中,式①中之各A、B、χ及D為·C(RS)… 如下文式(II)中所描繪者。 1297688
關於式(π)化合物之各取代基Rl、r2、r3、r4&r5,以及 各環原子E與G,均如上文與下文—般性地與較佳地關於式 Ο化合物所定義者。
、:本t明之項具體實施例中,在式①中,E為且G 為C(R )-。於另一項具體實施例巾,e為你5)_且g為具。 各E與G較佳為-N_。此等具體實施例之取代基及其他參 數,均如上文與下文一般性地與較佳地關於式(1)化合物所 定義者。 本發明之一項較佳具體實施例係關於式①化合物,其中 A與D為-CH-,X與B為-C(R5)·,且E與G為,如下文式(ΠΙ) • 中所描繪者。式(III)中之各取代基均如上文與下文一般性地 與較佳地關於式(I)化合物所定義者。 R2
式(I)中之R1較佳係選自包括(CfC:6)烷基、-CF3、苯基、苯 101254 -16- 1297688 基(q-C3)烷基-、雜芳基-A、雜芳基-A(C厂C3)烷基…本至7-員部伤或完全飽和雜裱-A、4-至7-員部份或完全飽和雜環 基_A(Cl-C:3)烷基-及部份或完全飽和(CVC7)環烷基(Ci_C3)烷 基…而當R6與R7皆不為苯基甲基-時,Rl亦較佳為部份或 完全飽和(q-C7)環烷基。Ri更佳為苯基或2_吡啶基,或當% 與R皆不為苯基甲基-時,Ri亦更佳為部份或完全飽和 (C5_C?)環烷基。當R6與R7皆不為苯基甲基_時,“又更佳為 苯基或環己基。R1最佳為苯基。 R1雜芳基-A較佳係選自包括嘧吩基、2_吡啶基、嗒畊基、 嘧啶基、吡啡基及吡唑基。其更佳為吡啶基。 R芳基、雜芳基-A、部份或完全飽和雜環_A或部份或完 全飽和環烷基或基團之一部份係視情況較佳被丨至3個獨 立選擇之取代基取代,取代基較佳係選自包括F、a、(Ci_c3) 烧氧基-、-OH、(C^Cs)烧基、-CN及-CF3 ;更佳係選自包括 F Cl、(CrC3)烧氧基_、_〇H、(Ci-C3)烧基及;尤其是 選自包括F、C1、(Ci_C3)烧氧基、-OH及-(CrC3)烧基。當Ri 為苯基時,其最佳為未經取代,但若經取代,則其最佳係 被1至3個F原子或一個-〇H基取代。 式(I)中之各R5,係獨立地較佳選自包括H烷氧基一 、-OH、F、C1及-CN ;更佳係選自包括η、-OH及F ;又更佳 係選自包括Η與F。各汉5最佳為Η。 當式(1)中之各Α、Β、X及D為-C(R5)-時,較佳為至少一 個此種R5為H ,更佳為至少兩個或三個此種r5為h。最佳為 各此種R5為Η。 101254
-17- 1297688 當式(I)中之E與G之一為-C(R5)-時,此種R5亦最佳為H。 於式(I)中R6與R7之一較佳為分枝鏈(C3_C6)烷基;更佳為 分枝鏈(C^C5)烷基;又更佳為分枝鏈(C3或C4)烷基;而最佳 為異丙基。 於式(I)中R6與R7之另一個較佳為苯基、苯基甲基-或雜芳 基-B ’其中苯基、苯基甲基之苯基部份或雜芳基$係視情 況經取代。 B R6或R7苯基較佳係視情況被1至3個取代基取代,取代基 獨立選自包括_〇H、-CN、F、Cl、F-或C1-取代之(Ci -C3)烧基· 、F-或Cl-取代之(Cl必)烧氧基…(Cl _c4)烧基及(Cl _c3)烧氧基_ 。苯基更佳係視情況被1至3個取代基取代,取代基獨立選 自包括-OH、_CN、F、Cl、F-取代之(CrC3)烷基_、F-取代之 (CrC3)烷氧基-、(Cr-C4)烷基及(Ci-C3)烷氧基-。苯基又更佳 係視情況被1至3個取代基取代,取代基獨立選自包括 -OH、F、Cl、-CF3、-OCF3、(CrC4)烧基及(CrC3)烧氧基-。 φ 苯基又更佳係視情況被1或2個取代基取代,取代基獨立選 自包括F、a、_CF3、-OCF3、_CH3及(CVC3)烧氧基_。苯基又 更佳係視情況被1或2個F原子取代。當R6與R7之一為視情 況經取代之苯基時,其較佳為未經取代苯基或4-F-苯基。 R6或R7苯基曱基之苯基部份基團較佳係視情況被1至3 個取代基取代,取代基獨立選自包括-OH、-CN及(q -C3)烷 氧基-。苯基部份基團更佳係視情況被丨或2個取代基取 代,取代基獨立選自包括-0H與-〇CH3。苯基甲基之苯基部 份基團最佳為未經取代。 -18 - 101254 1297688 R6或R雜芳基-B基團較佳係視情況被丨至3個取代基取 代,取代基獨立選自包括-0H、_CN、F、C1、卜或cl-取代 之(CVC3)烷基·、F-或Cl-取代之(CVCJ烷氧基·、(Cl_c4)烷基 及(Ci -C3)烧氧基-。雜芳基七基團更佳係視情況被1至3個取 代基取代’取代基獨立選自包括-0H、_CN、F、C1、取代 之(CVQ)烷基-、F-取代之(Cl_c3)烷氧基_、烷基及 (q-C3)烷氧基-。雜芳基_B基團又更佳係視情況被1至3個取 代基取代’取代基獨立選自包括-QH、F、α、-CF3、-OCF3、 ® (CVQ)烷基及(q-C:3)烷氧基_。其又更佳係視情況被i或2個 取代基取代,取代基獨立選自包括F、Cl、_CF^、 及(Ci -(¾)烷氧基-。雜芳基_B基團又更佳係視情況被丨或2個 取代基取代,取代基獨立選自包括F、C1及(C^C3)烷氧基_。 雜芳基-B基團又更佳係視情況被丨或2個取代基取代,取代 基獨立選自包括Cl、-OCH3及-OCP^CH3。在一項特佳具體實 施例中,雜芳基-B基團係被一個取代基取代,取代基選自 φ 上文一般性地或較佳地描述之基團,特別是-0CH3。 R6或R7雜芳基-B較佳係選自包括噻吩基、3_或4_吡啶基、 嘧咬基及峨啡基。其更佳為3·或“比啶基,特別是3-峨啶 基,其可為未經取代,或較佳係如上述經取代。當3·吡啶 基為單取代時,其較佳係於c_6處經取代。在一項特佳具體 實施例中,雜芳基為6-甲氧基吡啶士基。 於一項較佳具體實施例中,在式①中,及3與圮之一為h、 (CVC3)烷基或(Cl_C3)烷氧基更佳為烷基,例如, -CH3;最佳為η。在式①中之另一個圮與圮為-c(r8)(r9)(ri〇)。 101254
-19- 1297688 對式(i)化合物t之-c(r8xr9)(ri 〇)而言,RS、於及r1 〇中之 兩個較佳為H’而R8、R1R1°令之另-個為雜芳基-c基團。 雜芳基-c較佳係選自包括_3_基m基及7·㈣嗓·3_ 基。雜芳基-C更佳為㈣冬基或+坐_3_基;最佳為+朵-3_ 基。雜芳基-C基團係視情況於碳原子上,較佳係被定位在 雜芳基-C基團之苯基或峨咬基環上,被⑴個取代基取 代;較佳為丨或2個取代基;更佳為丨個取代基。取代基較 佳係獨立選自包括(Ci _c3)烷氧基·、F、C1、_CN、、 四嗤及F-取代之(Cl-C3)烧氧基_(例如,_〇CF3);更佳為續 C1。雜芳基-C基團又更佳係視情況被或3(較佳為丨)個 F原子取代。雜芳基最佳為未經取代。 在一項替代具體實施例中’ R3與R4係一起採用而形成 sCHR11。在此項具體實施例中,其中於式①中之r2s與R4係 一起採用,R11係與R8、R9&Rl〇中之,,另一個,,相同,如上 文與下文一般性地與較佳地所定義者。 101254 本發明之一項較佳具體實施例係示於式中
-20-
1297688 其中 X1為-CH_,且χ2為*或谭12 )_,或χ1為_N_,且χ2為 -C(Rl2)_。較佳情況是,X1 為-CH-或 _Ν-,且X^_c(Rl2)·。各 R12較佳係獨立選自包括H、(Cl_C3)烷氧基_、F、α、、 -OH、-C〇2 Η、四唑及F-取代之(Cl _c:3)烷氧基_ (例如,_〇cf^ ); 更佳為h、f及α;又更佳為H與F;但是,其條件是,不3超 過三個Rl2不為Η。最佳情況是,各R12為Η。於式(IV)中之 其他取代基與參數,均如上文與下文一般性地與較佳地所 定義者。 式(V),其中取代基與其他參數均如上文一般性地與較佳 地所定義者,係表示式(IV)之一種較佳亞屬。
本發明之較佳化合物包括: 2·[4-(6·氟基-1H-吲嗓-3-基甲其η納甘 总Τ基>5_酮基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6,10b-四氮,苯并[e]奠冬基]_Ν 」兵丙暴甲氧基-吡啶_3_ 基)-乙醯胺, 2-[4-(1Η-ρ5卜朵-3-基甲基)_5_酉同美】婪| ^ ; J 基小本基 二氫-2,3,6,10b-四
氮-苯并[e]奠-6-基]-N_異丙基⑹甲氣A v τ氣暴-吡12疋-3-基)-乙醯胺,
101254 1297688 2-[4-(5-氟基-ΙΗ-啕哚-3-基甲基)-5-酮基+苯基·4,孓二氫 -2,3,6,10b-四氮-苯并间奠_6-基]_Ν·異丙基_Ν-(6_甲氧基_峨啶各 基)-乙醯胺, 2-[1-環己基-4-(1Η_吲哚各基甲基)-5-酮基_4,5_二氫_2,3,6,10b_ 四氮-苯并[e]奥-6-基]異丙基_N-(6-甲氧基-吡啶各基)-乙醯 胺, 2-[1-(3•羥基_苯基丨哚-3-基甲基)-5-酮基-4,5-二氫 -2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]·Ν·異丙基_N_(6_甲氧基—比啶_3· 基)-乙醯胺, N-芊基-2_[8,9_二氟-4-(5-氟基-1H-啕哚_3·基甲基)-5__基小苯 基-4,5_—氫-2,3,6,10b_四氮-苯并[e]奠基]-N-異丙基-乙醯胺, 2-[1-(3-羥基-苯基)-4-(1Η-吲哚;基甲基)_5•酮基-4,5-二氫 -2,3,6,10b_四氮-笨并[e]奠冬基]_N_異丙基苯基-乙醯胺, N-爷基_2-[8,9-二氟_4-(1Η-吲哚_3_基甲基)-5-酮基小苯基-4,5- 二氫-2,3,6,101>四氮-苯并[e]奠-6_基]-Ν•異丙基-乙醯胺, Ν_苄基-2-[8,9-二氟-4-(6-氟基·ιη-吲哚-3-基甲基)-5-g同基_1-笨 基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并间奠冬基]異丙基·乙醯胺, N-異丙基-2-[5-酮基_1_笨基-4_(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基甲 基)-4,5-二氫-2,3,6,勘_四氮-苯并间奠冬基]|苯基-乙醯胺, N_芊基-2_[4-(1Η-吲哚_3-基甲基•酮基小苯基_4,5_二氫 -2,3,6,10b_四氣·本弁[e]奥-6-基]-N_異丙基-乙酿胺, N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-[4-(1Η-吲哚各基甲基)_5_酮基小苯基 -4,5_二氫-2,3,6,101>四氮苯并[e]奠各基]異丙基-乙醯胺, N-(6-乙氧基吡啶-3-基)_2-[4-(1Η-吲哚-3-基曱基)-5-酮基小笨 101254 -22- 1297688 基-4,5-二氫-2,3,6,l〇b_四氮·苯并[e]奠各基]·N_異丙基-乙醯胺, 2_[4-(1Ηβ卜坐各基甲基闕基小苯基_4,5_二氫_2,3,6,1〇b_四 氮-苯并[e]奠-6-基]-N_異丙基氧基^比啶各基)-乙醯胺, 2-[4-(1Ηβ卜坐-3-基甲基)-5_酮基小苯基_4,5_二氫-2,3,6,10b-四 氮-苯并[e]奠-6-基]_N-異丙基苯基-乙醯胺, 2-[4-(lHH3-基甲基)-5-_ 基小苯基 _4,5-二氫-2,3,6,10b-四 氮-笨并[e]奠-6-基]-N-異丙基_N_苯基-乙醯胺, N_+基-2-[8,9_二氟-4-(1Ιϋ 唑-3-基甲基)_5_酮基-1-苯基-4,5- 二氫-2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠各基異丙基乙醯胺, Ν_爷基-2-[4·(1Η-吲唑-3-基甲基)-5-酮基_1_苯基-4,5-二氫 -2,3,6,10b_四氮-苯并1>]奠各基]-N-異丙基-乙醯胺, 2-[4-(1Η-β噪_3_基甲基)_4_甲基_5_酮基小苯基_4,5_二氫 -2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠各基]|異丙基_Ν_苯基·乙醯胺, 2-[1_(2-氣苯基)-4-(lH-吲唑-3-基甲基)-5·酮基·4,5-二氫 -2,3,6,101>四氮-苯并间奠-6_基]-:^_異丙基_!^苯基-乙醯胺, 2-[1-(3-敗苯基;μμ(1Η-吲唑-3-基甲基)-5_酮基-4,5-二氫 -2,3,6,10b-四氮-苯并[e]莫·6_基]·Ν_異丙基|苯基-乙醯胺, 2-[1-環己基 _4_(1Η-吲唑-3_基甲基)-5-酮基-4,5-二氫-2,3,6,10b- 四氮-苯并[e]奠-6-基]異丙基-N-苯基-乙醯胺, 2-〇(4-氟苯基)-4_(1Η-啕唑·3-基甲基)·5-酮基·4,5-二氫 -2,3,6,101>四氮-苯并[司奠_6_基州_異丙基|苯基-乙醯胺, N-(4-氟苯基)-2_[4-(1Η-啕唑-3-基甲基)-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫 _2,3,6,10b_四氮苯并[e]奠各基]-N-異丙基乙醯胺, 2-[4-(1Η-十来各基甲基)-5__基小苯基_4,5_二氫_2,3,6,10b-四 101254 -23- ⑧ 1297688 氮β苯并[e]奠各基]-Ν-異丙基-N-苯基·乙醯胺, 2-[4-(1Ηβ丨噪各基甲基>5_酉同基]苯基_4,5二氫_2,3,6,1〇b_四 氮-苯并[e]莫各基]_N_異丙基_N•苯基_乙醯胺, 2-[1_環己基 _4·(1Η-吲哚 _3_基甲基 >5-酮基-4,5-二氫-2,3,6,10b- 四氮-苯并[e]奠各基]-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺, 2-[H2_ ll苯基)-4_(1Η-吲哚各基甲基)-5酮基-4,5-二氫 _2,3,6,10b-四氮-苯并㈨奠_6•基]_Ν-異丙基_Ν_苯基_乙醯胺,及 2_[4-(lH-W 嗓-3_基亞甲基)-5-酮基小苯基-4,5-二氫 _2,3,6,10b- 四氮-苯并[e]葜-6-基]-N-異丙基-Ν·苯基-乙醯胺;或其藥學上 可接受之鹽。 此種較佳化合物之一個子集包括: 2-[4-(1Η_吲哚各基甲基)-5,基小苯基_4,5_二氫-2,3,6,勘_四 氮·苯并[e]H -6-基]-Ν-異丙基苯基-乙醯胺; N-爷基-2-[4_(1Η-吲哚-3-基曱基)-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫 -2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠_6_基]_n_異丙基-乙醯胺; N-爷基-2-[4-(1Η-吲唑各基甲基)-5_酮基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6,101>四氮-苯并[e]奠各基]異丙基-乙醯胺;及 2-[4-(1Η-吲嗤-3-基甲基)-5,基小苯基_4,5-二氫-2,3,6,10b_四 氮·本并[e]奥_6-基]異丙基-N-苯基-乙酿胺; 2-[4-(lH^?h朵-3-基甲基)ϋ同基-1-苯基 _4,5-二氫 _2,3,6,10b-四 氮-苯并[e]奠各基]_N-異丙基-N-(6-甲氧基-吡啶各基)_乙醯 胺;或其藥學上可接受之鹽。 此種較佳化合物之另一個子集包括對掌異構物·· ㈠2-[4-(1Η-吲嗓各基甲基)-5-酮基-1-笨基_4,5_二氫-2,3,6,10b- 101254 -24· ⑧ 1297688 四氮-苯并[e]奠-6-基]異丙基-N-笨基-乙醯胺; (-)N_爷基_2-[4-(1Η-吲哚_3_基甲基)-5-酮基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6,101>四氮-苯并[e]葜各基]善異丙基乙醯胺; (-)N-爷基-2_[4_(1H-吲唑-3-基甲基)_5_酮基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6,10b-四氮-苯并[e]莫各基]_N異丙基_乙醯胺;及 ㈠2-[4-(1Η_吲唑_3_基甲基)-5-酮基小苯基_4,5_二氫-2,3,6,10b-四氮-笨并[e]奠_6_基]_N-異丙基-N-苯基-乙醯胺; ㈠ 2-[4-(1H-吲哚 _3_基甲基)_5-_ 基小苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠_6-基]-N-異丙基_N-(6-甲氧基-吡啶_3_基)-乙醯 胺;或其藥學上可接受之鹽。 本發明之另一方面係關於式(D)或式(F-1)中間物或其 鹽,其係為可用於製備式①化合物之中間物。
A、B、X、D、R1及R2均如上文一般性地與較佳地關於 101254 -25- 1297688 式(i)化合物所定義者。 R為(CrC6)烷基或(c3-C6)環烷基;較佳為(CVC4)烷基;更 佳為直鏈(Ci _c4)烧基,譬如-CH3或-CH2CH3。 式(D-1),其中R係如上文關於式(D)之所定義者,且R7係 如上文一般性地與較佳地關於式(I)化合物所定義者,表示 式(D)之一個較佳亞屬。
(D-1) 式(F-la),其中R7係如上文一般性地與較佳地關於式(I)化 合物所定義者,表示式(F-1)之一種較佳亞屬。
本發明之進一步方面係關於製備式(C)化合物之方法 101254 -26 - 1297688
OR 其包括使式(A)化合物與式(B)化合物於酸觸媒存在下接觸, 其中A、B、X及D均如上文一般性地與較佳地關於式①所 定義者。各R係獨立為(Ci_C6)烷基或((:3<6)環烷基;較佳為 (Q -Q)烷基,更佳為直鏈% (4)烷基,譬如-a%或_CH2 C%。
B
(C) 酸觸媒可為無機酸,例如鹽酸或硫酸;有機磺酸,例如 苯績酸或對.甲苯磺酸;錢酸,例如醋酸。醋酸為較佳觸 媒0 此方法經常係於溶劑存在下進行,較佳為非質子性溶劑, 如DMF、丙酉同、甲基乙基酮、醋酸乙醋、二氯甲烷、氯 仿、-乳陸圜、THF、甲苯或二甲苯類。溶劑更佳為煙溶 劑,譬如甲苯或二$苯類;尤其是二^苯類。 此方法可於環境溫度下,譬如約坑,或於提高溫度下, -般在約5(TC至回流之範圍内進行,纟中較佳範圍係達 约 150t 或 200°C。 此方法可在大氣壓力下或於正壓力下進行,例如達到1〇、 20、30、40或50大氣壓。 101254 -27- I297688 於一項較佳實驗室規模具體實施例中,係將式(B)化合物 在非質子性溶劑中之溶液,在反應容器中,添加至式(A)化 合物與酸觸媒在非質子性溶劑中之經加熱溶液内,並將整 體於兩溫下加熱,如更特定地於實例段落之製備(3A)與(3B) 中所述者。 產物(C),於較佳條件下,可簡易地藉過濾,自反應混合 物單離。 亦提供關於製備式化合物、式(E)化合物、式(F-1)化合 物或式(1-1)化合物之方法
R2
其包括使藉由上述方法製成之式(c)化合物,轉化成式(D) 化合物、式(E)化合物、式㈣化合物或式㈣化合物,其 + Α ' β m ' R1、r2、rir4 ’均如上文一般性 地與較佳地所定義者。 !〇1254 -28- 1297688 本發明亦關於本發明化合物之鹽與溶劑合物,包括水合 物。於本性上為鹼性之本發明化合物與中間物,係能夠與 各種無機及有機酸形成極多種鹽。可用以製備此種化合物 之藥學上可接受酸加成鹽之酸類,係為會形成無毒性酸加 成鹽者,意即含有藥理學上可接受陰離子之鹽。某些本發 明化合物與中間物於本性上為酸性,且能夠與各種驗形成 鹽。鈉與鉀鹽為較佳。
本發明亦關於本發明化合物之前體藥物。具有自由態叛 基、胺基缝基之式(I)化合物,可被轉化成例如g旨類或酿 胺類,其係充作前體藥物。 於本發明之另'項具體實施例中,係提供醫藥組合物, 其包括式①化合物。於進—步具體實施例中,組合物亦包 含至少—種其他藥劑,其較佳為抗肥胖劑。該其他藥劑亦 可為-種可用於治療對該組合物主要適應徵之共發病之藥 劑。此組合物較佳係包含治療上有效量之式①化合物,或 治療上有效量之式①化合物與另一種藥劑之組合。組合物 μ U包3藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 亦提供一種在動物中治漆兹士 、 Υ α嚴糟由CCK~A党體催動劑所媒介 :病症狀或病症之方法,其包括對需要此種治療之動物 投,治療上有效量之式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽, 或亥化。物或5亥鹽之溶劑合物或水合物。式①化合物可單 =使用,或併用至少—種其他_,較佳為抗肥胖劑,或 用於治療該疾病、症狀或病症之共發病之藥劑。 :動物中藉由CCK-Α文體催動劑所調制之疾病、症狀或 101254 -29- 1297688 此種疾病、症狀或病症 病症,包括肥胖、過重及膽結石 之共發病可能被偶然地改良。 z、糸钕供一種在動物中治療肥胖之方法,i包括 對需要此種治療之動物投予治療上有效量之式①化ς物, 其藥學上可接受之鹽’或該化合物或該鹽之溶劑合物或水 合物。式①化合物可單獨使用’或併用至少一種其他藥劑, 較佳為抗肥胖劑。
亦提供-種在動物中體重管理之方法,其包括對該動物 技予體重官理量之式①化合物,其藥學上可接受之鹽,或 該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。式(1)化合物可單獨 使用,或併用至少-種其他藥劑,較佳為抗肥胖劑。 本發明亦提供-種在動物中減少食物攝取之方法,其包 括對該動物投予減少食物攝取量之式①化合物,其藥學: 可接受之鹽,或該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。式 (I)化合物可單獨使用,或併用至少—種其他藥劑,較佳^ 抗肥胖劑。 ” 亦提供-種在動物中預防膽結石之方法,其包括對該動 物投予膽結石預防量之式①化合物,其藥學上可接受之 鹽,或該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。式①化合物 可單獨使用’或併用至少一種其他藥劑,較佳為可用於治 療或預防膽結石之藥劑。 本發明之進一步方面係關於一種醫藥套件,供消費者用 於治療肥胖。該套件包括⑻包含式①化合物之適當劑型, 與(b)彳田述使用忒劑型以治療或預防肥胖之方法之說明書。 101254 -30-
1297688 本發明亦關於將個別醫藥組合物 發明之此方面所提供者係為一種=合:。於本 物,立包含第-料ί 物’㈣二種醫藥組合 石或治療肥胖之拜病·及Μ人“療肥胖、預防膽結 物之容器。业型上第—種與第二種組合 一、 〔i §亥套件亦包含關於個別成份投藥之指 不田別成份較佳係於不同劑型中或卢 —
投藥時,該套件形式尤其_。 ^ σ服樂間隔下 廣牛之一項實例為所謂氣泡包裝。氣泡包裝係被 等;。二:醫藥工業中,用於包裝單位劑型(片劑、膠囊 明塑=:裝r般包含一片相對較硬挺材料’以較佳為透 中开/枓覆蓋。在包裝過程期間,凹陷係於塑膠羯 狀二二此等凹陷具有欲被包裝片劑或膠囊之大小與形 材料之J片將片:或膠f放置在凹陷中,並將相對較硬挺 绪_著塑膠箱,在與其中形成凹陷方向相反之 ^封。因此,片劑或膠囊係被密封於塑膠箔與薄 月間之凹陷由 泡包裝移除係致使片劑或膠囊可自氣 其 ,、方式疋以手動方式施加壓力於凹陷上,而 膠開口係於薄片中’於凹陷位置處形成。然後,片劑或 膠囊可經由該開口移除。 ^4望提供記憶輔助於套件上,例如,呈數目形 接於片劑或膠囊,而其中該數目係與經如此指定之片 二:囊應被攝食之服用法之天數相應。此種記憶輔助之 】為被印在套件上之曰曆,例如,按下述"第一週、 101254 -31 - 1297688 週一、週二…等...第二週、週一、週二…"等。記隱辅助之其 他變型將可容易地明瞭。”日服劑量”可為欲在特定一天被 服用之單一片劑或膠囊,或數個丸劑或膠囊。本發明化合 物之日服劑量亦可包含一個片劑或膠囊,而第二種化合^ 之曰服劑量可包含數個片劑或膠囊,而反之亦然。記憶輔 助應反映此情況。 一定義 當於本文中使用時,下述術語具有基於彼等之意義,除 •非另有指明。 烷基π —詞係意謂通式CnH2n+ i之直鏈或分枝鏈烴基。例 如,Ά -C6)烷基"一詞,係指含有i至6個碳原子之單價、 直鏈或分枝鏈飽和脂族基團(例如,甲基、乙基、正_丙基、 異-丙基、正-丁基、異—丁基、第二-丁基、第三·丁基、正_ 戊基、1-曱基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3_ 二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。同樣地,一個基團之 φ 烧基部份,例如烷氧基、醯基、烷胺基、二烷胺基或烷硫 基,具有如上述之相同意義。”鹵基取代之烷基”係指被一 或多個i原子取代之烷基(例如,_ch2ci、-chf2、-cf3、-C2F5 等)。同樣地,譬如”F-取代之烷基”或”Cl-取代之烷基”術語, 係意謂烷基個別被一或多個氟或氣原子取代。 ff醯基” 一詞係指烷基_、環烷基_、雜環_、芳基_及雜芳 基取代之羰基。例如,醯基包括一些基團,譬如(Cl _C6)烷 醯基(例如,甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、(C3-C6)環烷基 羰基(例如,環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基等)、 101254 -32- 1297688 ’、裏基羰基(例如,四氫吡咯基羰基、四氫吡咯酮士羰 々/、氫吡定基’厌基、六氫吡畊基羰基、四氫呋喃基羰基 等芳醯基(例如,苯甲醯基)及雜芳醯基(例如,硫苯基 \基&苯基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基各羰基、 1如比口各基·2省基、迅峨洛基领基、苯并间硫苯基·2·幾基 等)。 1基”一詞係意謂F、α、Β4。齒基較佳為F、〇或 Br ;更佳為F或C1。
抑Ar”係意謂芳基。”芳基"一詞係指芳族部份基團,具有 單(例如本基)或稠合環糸統(例如,茶、蒽、菲等)。 典型芳基為6-至1G·員芳族碳環狀環系統。除非另有述及, 則芳基可藉芳無環系統内之任一個碳原子連接至化學個 體或部份基團。一個基團(例如,芳烷基)之芳基部份(意即 芳族部份基團)具有如上述之相同意義。 ”部份或完全飽和碳環”(亦被稱為"部份或完全飽和環烷 基")一詞,係指非芳族環,其係無論是部份或完全被氫化, 且可以單環、雙環狀環或螺環存在。除非另有指定,否則 碳環-般係為3_至8-員環(較佳為3_至6_員環)。例如,部份 或完全飽和碳環族/環烷基環包括一些基團,譬如環丙基、 環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戍 二烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、正宿基(雙環并 [2.2.1]庚基)、正蒱烯基、雙環并[222]辛基等。除非另有述 及,否則碳環族基團可藉環烷基環系統内之任一個碳原子 連接至化學個體或部份基團。一個基團(例如,環烷基烷 101254 -33- 1297688 基,二環烷胺基等)之環烷基部份,具有如上述之相同意義。 份或完全飽和雜環狀環”(亦被稱為”部份或完全飽和 雜裱’’、或”部份或完全飽和雜環基")術語,係指非芳族環, 其係為部份或完全氫化,包含至少一個環雜原+,並可以 ㈣、雙環狀環或螺環存在。除非另有指冑,否則雜環_ 般係為心至員環,含有1至4個雜原子(較佳為1或2個雜原 子)’獨立選自硫、氧或氮。雜環包括一些基團,譬如環氧 土氮丙定基、哌喃基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、N-甲 基:氫吡咯基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、六氫吡啡基、 四氫峨唑基、嗎福啉基、四氫違吩基、四氫噹吩基1,卜二氧 化物等。除非另有述及,否則雜環族基團可藉雜環系統内 之任一個環原子連接至化學個體或部份基團。一個基團之 雜衣邛伤(例如,雜環基烷基),具有如上述之相同意義。 ’’雜芳基”一詞係指芳族部份基團,含有至少一個雜原子 (例如’氧 '硫、氮或其組合),在5_至i"芳族環系統中(例 如,峨咬基、峨絲、♦朵基叫卜坐基、氮+果基”塞吩 基、呋喃基、苯并呋喃基、噚唑基、異啰唑基、咪唑基、 四唑基、嘧啶基、吡,井基、嗒畊基”塞唑基、異噻唑基、 ^琳基、異切基、苯并硫苯基等)。雜芳族部份基團可包 含早一或稠合環系統。典型單一雜芳基環為5•至^員環, 含有一至三個雜原子,獨立選自氧、硫及氮,而典型稠合 雜方基環系統為9_至10_員環系統,含有一至四個雜原子, 獨立選自t、硫及氮。除非另有述及,否則雜芳基可藉芳 系統(例如,咪唑+基、咪唑冬基、咪唑斗基、咪唑_5_ 101254 -34- 1297688 基)内之任一個原子連接至化學個體或部份基團。一個基團 (例如,雜芳烷基)之雜芳基部份,具有如上述之相同意義。 n溶劑合物”一詞係指化合物與一或多個溶劑分子之分子 複合物。關於式(I)化合物(包括其前體藥物與藥學上可接受 鹽)之溶劑合物,該溶劑分子為常用於醫藥技藝者,已知其 對接受者無害,例如水、乙醇等。,,水合物,,一詞係指其中 溶劑分子為水之溶劑合物。 ”保護基”或”Pg”術語,係指當使化合物上之其他官能基 反應時,常用以阻斷或保護特定官能基之取代基。例如,,, 月女基保濩基π ’係為連接至胺基且會阻斷或保護化合物中之 月文Β此基之取代基。適當胺基保護基係包括乙醯基、三氟 乙醯基、第三-丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)及9_苐基亞甲 氧基羰基(Fmoc)。同樣地,”羥基保護基”係指會阻斷或保 護羥基官能基之羥基取代基。適當羥基保護基包括乙醯基 與石夕烧基。’’魏基保護基”係指會阻斷或保護緩基官能基之 取代基,譬如酯基。常見羧基保護基包括-CH2CH2S〇2ph、 氰基乙基、2-(三曱基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基 甲基、2-(對-甲苯磺醯基)乙基、2_(對礦基苯基硫基,次磺基) 乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基等。關於保護基及其 用途之一般描述,可參閱T. W· Greene,有機合成之保護 基,John Wiley & Sons,New York,1991。 措辭n前體藥物n係意謂藥物先質之化合物,其在投藥後, 會經由一些化學或生理過程於活體内釋出該藥物(例如,前 體藥物在被帶至生理pH值或經過酶作用時,會被轉化成所 101254 -35- 1297688 要之藥物形式)。 措辭”藥學上可接受"係意謂該物質或組合物可與其他成 份(包括配方)及/或以其治療之哺乳動物,在化學上及/或 毒物學上相容。 措辭”治療上有效"係意謂限定一種藥劑供使用於治療疾 病、症狀或病症之量,其會①治療或預防特定疾病、症狀 或病症,⑼減弱、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一 或多種病徵,或(iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀 或病症之一或多種病徵之展開。 術語’,進行治療"、”治療"或"治療處理"係包括防止,意 即預防,與舒減治療兩者。 “ ”動物”-詞係意謂人類以及動物界中具有恒常機制之所 有其他溫血成員’包括哺乳動物(例如伴侣動物、動物園動 物及食物來源動物)與鳥類。伴侣動物之一些實例為犬科動 物⑼如狗)、猶科動物(例如猶)及馬;t物來源動物之一 φ些實例為豬、乳牛、、绵羊、家禽等。動物較佳為哺乳動物。 哺乳動物較佳為人類、伴侣動物或食物來源動物。動物最 佳為人類。 "本發明化合物”一詞等(除非以其他方式特別確認),係 指式①化合物,如上文—般性地與較佳地定義者(包括所有 具體實施例),其前體藥物,該 1匕σ物及/或丽體樂物之藥 予上了接受之鹽,及該化合物、鴎 、 '^及/或則體樂物之水合物 或溶劑合物,以及式(I)化合铷 飞σ物之所有立體異構物、非向性 異構物、互變異構物及以同位 j议常方式標識之衍生物。 101254 -36 - 1297688 一般而言,本發明化合物 技士 , ϋ物了轎由本文中所述之方法,或 猎由一般热諳醫藥化學技蓺 ^ ’ 成,句妊L ;农人貝之技術内之其他方法製
'以it項技藝中關於製造相似或類似本發明化人 物或具有與本發明化合物類似或相同取代基之化合物料 之方法。某些用於製備本發明化合物之中間物與程序,係 錄供作為本發明之進—步特徵,且係藉由下列反應圖式 說明。此等程序可於相繼或會聚合成途徑中進行。其他程 序係描述於實驗段、落中。純化程序包括結晶化作用與正相 或逆相層析。 在下文關於反應圖式之討論中,係採用某些常用縮寫與 頭字語,其包括:Ac0H (醋酸)、DMF (二甲基甲醯胺)、 DMSO (二曱亞砜)、NH4〇Ac (醋酸銨)、醒卩和曱基四氫吡 p各S同)、OTS (對-曱苯磺醯氧基)、pg (保護基)及THF (四氫吱 口南)〇 下文圖式I係說明製備式(I)化合物之一種方式,其中丑與 G均為-N-。於下文圖式I之結構中,A、B、X、D、R、Ri、 R2、R3及R4均如上文一般性地與較佳地所定義者。 101254 37- 1297688
根據圖式卜式(C)化合物係經由使式A二胺與式(b)適當 雙燒氧丙料S旨譬如3,3_二乙氧基丙烯酸乙_偶合而製成, 例如經由將兩種化合物在適當溶劑譬如甲笨或二甲苯類 :’於酸性觸媒譬如醋酸存在下加熱。式⑷二胺為市講可 件,,可錯文獻中所述之方法製備,或可藉由類似文獻中關 ;肩似化口物所述之方法,或藉由一般熟諳醫藥化學技藝 人員技術内之方法自易於取得之起始物質製備。 d後以貌基化劑R2L·使式(c)亞胺基醚進行N-嫁基化,
Ϊ01254 -38- 1297688 其中L為脫離基,譬如Cl、Br、I或〇Ts (例如,於2-漠-N-異 丙基-N-苯基-乙醯胺中之Br),使用惰性溶劑,譬如nmp或 DMF,及驗,譬如六甲基二矽氮化鋰或氫化鈉,在約_2〇。〇 至約70°C之溫度下,約2至約48小時,而得式(0)]^烷基化亞 胺基Sit。 或者,使式(C)化合物在上述條件下,以烷基化劑 L-CH2 C〇2 Pg (其中L為脫離基’且Pg為保護基)譬如2- _基酉酱 酸酯(例如2-溴基醋酸苄酯)烷基化,及移除酯保護基,而得 其相應之羧酸,意即式(D)化合物,其中R2為_CH2 COOH。然 後,使羧酸化合物與胺HNR6R7,使用標準醯胺偶合方法偶 合,而得式(D)化合物,其中R2為-CH2C(0)N(R6)(R7)。然後, 使式D化合物,其中R2為_CH2C(0)N(R6)(R7),轉化成式(F4) 二p井衍生物,其方式是式(D)化合物與通式Ri c〇NHNH2之醯 基醯肼,在有機溶劑譬如冰醋酸或曱笨中,於約〇。〇至回流 範圍之溫度下縮合。 或者’在上文關於三畊環形成所述之條件下,使式(c)化 合物轉化成式(E)三畊。接著,在上文關於式〇化合物之烷 基化作用所述之方式下,使式(E)化合物队烧基化,以形成 式(F-1)化合物。 式(F-1)化合物係使用適當親電子劑,譬如(R8xR9)(Rl〇)c_ 鹵化物或-曱.苯石黃酸鹽(例如r3 L,其中R3為_c(R8 )(R9 XR1 0 ), 且L為脫離基,譬如Cl、Br、I或OTs),適當鹼,譬如六甲 基一石夕氮化鋰或氫化納,與惰性溶劑,譬如DMF、NMP或 THF,在約-20 C至約70°C範圍之溫度下,於c-3碳上烷基化, 101254 -39- 1297688 而得式(1-1)單烷基化產物,其中R3為-QRSXJ^XRlO),且R4 為H °以適當鹼與烷基化劑(例如R4L,其中R4為烷基或環 燒基’且L為脫離基,譬如cl、Br、i或〇Ts)重複此程序, 獲得式(1_1)化合物,其中r3為_qR8XR9XRio),且圮為烷基或 環烧基。其中R3與R4之一為鹵基之化合物可以下述方式製 備,以類似方式於C-3上,以強鹼譬如六甲基二矽氮化鋰或 氫化鈉,於惰性溶劑譬如DMF、NMP或THF中,在約_78〇c 至室溫範圍之溫度下形成陰離子,接著以適當鹵化劑(例如 Bi*2、CL、(二乙胺基)三氟化硫(DAST)或(氣基曱基)冰氧基 重氮雙環并[2,2,2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(SdectfluorTM,可得 自空氣產物與化學品公司,7201 Hamilton Boulevard,Allentown,ΡΑ» 捕獲該陰離子,以獲得C-3鹵化物。同樣地,以適當氧化試 m’J ’言如2-(本續8^基)-3-苯基氧氣丙^定或g同基二過氧基翻(外匕 啶)(六曱基磷三醯胺)(M〇OPh),捕獲C-3陰離子,獲得C_3經 基化合物,其可接著在標準條件下,使用烧基_化物與適 當鹼,藉由0-烷基化作用,轉化成C-3烷氧基化合物。 或者,使式(F-1)化合物與醛RnCHO,譬如吲哚_3_緩駿, 在有機溶劑譬如甲苯或二甲苯類中,較佳為於鹼存在下, 譬如六氫吡啶,在室溫至回流溫度範圍之溫度下縮合,而 得其相應之α-泠不飽和中間物(意即,其中R3與r4係一起採 用而形成=CHRn),其可在標準條件(例如Zn_Ac〇H; H2,pd_c) 下還原,而得式(1-1)化合物,其中R3與R4之一為Η,而!^3 與R4中之另一個為-CH2R10(Rn係與R10相同)。 下文圖式II係說明製備式(I)化合物之一種方式,其中E為 101254 -40- 1297688 -N-,而G為_C(R5)·。於下文圖式II之結構中,a、B、X、 D、R、Rl、R2、R3、&4及r5均如上文一般性地與較佳地所 定義者。
• 圓式II 根據圖式II,式(G)脒係以下述方式製成,以nh3或氨來 源(例如NH4〇Ac)處理式(C)亞胺基醚。然後,在標準條件下, 使脒與例如式RiCE^BiOCXCOR5之溴基酮縮合,而得式(H)味 唑。或者,式(C)亞胺基醚可與式之α-胺基 酮縮合,而得式(Η)咪唑(參閱,例如Μ· Langlois等人, J· Heterocycl. Chem. (1982),19(1),193-200)。 接著,使用類似上文關於圖式I中式(C)或(E)化合物队院 基化作用之程序,使式(H)咪唑接受N1-烷基化作用(意即引 101254 •41 - 1297688 進R2取代基),而得式(F_2)N-烷基化咪唑。然後,使用類似 關於圖式I中式(F-1)化合物轉化成式(1-1)化合物所概述之條 件,使此化合物於C3處烷基化,以提供圖式II之式(1_2)化合 物。 下文圖式III係說明製備式(I)化合物之一種方式,其中E 為-C(R5)-,而G為-N-。於下文圖式III之結構中,A、B、χ、 d R、R、R、R、R及R5均如上文一般性地與較佳地所 定義者。
圓式III 101254 -42- Φ 1297688 式(1-3)化合物可藉由類似化學與專利文獻中關於相似或 類似化合物所報告之方法合成(參閱,例如,,二氮七圜烯衍 生物 ’’,Neth. Appl·,NL 7803585 (1978) ; Armin Walser,,,咪唑并二氣 七圜烯衍生物”,Ger· OfTen,DE 2813549 (1978);及 Armin Walser 與
Rodney Ian Fryer,”咪唑并苯并二氮七圜烯類' U-S· 4080323 (1978)。因此,式(;D)化合物係與硝基烷之陰離子 (其可經由以強鹼,譬如六甲基二矽氮化鋰、氫化鈉、第三 丁醇鉀或鋰二異丙基胺,於非質子性有機溶劑譬如THF、 B DMSO或DMF中處理硝基烷而產生),在約-3〇。〇至約1〇〇。。範 圍之溫度下縮合,而得式⑺化合物。接著,使用金屬觸媒, 譬如鈀、鉑或鎳,於氫存在下,使此化合物還原,而得式 (K)化合物。 式(K)化合物係以適當醯化劑醯基化,以引進&1(:(>,例 如鹵化醯/鹼或羧酸/偶合劑(例如EDCI、N,N_羰基二咪唑), 而得式(L)化合物,然後使其接受標準脫水閉環條件,而得 φ 式(M)化合物。式(M)化合物之氧化作用以獲得式(F-3)化合 物係使用氧化劑譬如二氧化猛或過猛酸鉀達成。式(f_3) 化合物可以類似圖式Z中關於式(F_1}化合物轉化成式屮丨)化 合物所述之方式,被轉化成式(1_3)化合物。 可使用一般熟諳此藝者所已知之習用分離與純化方法及 /或技術,單離本發明之化合物,以及各種其相關之中間 物。此種技術係為一般熟諳此項技藝者所習知,且可包括 例如所有類型之層析法(高壓液相層析法(HpLc),使用一般 吸附劑譬如石夕谬之管柱層析法,及薄層層析法),再結晶作
101254 •43- (D 1297688 用及差別(意即液體·液體)萃取技術。 本發明化合物可經單離,並以本身或呈其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物及/或水合物之形式使用。”鹽”一詞包括無 機與有機鹽。此等鹽可於化合物之最後單離與純化期間當 %製成,或經由個別地使化合物與適當有機或無機酸或鹼 反應,並單離如此形成之鹽而製成。中間物之鹽未必是藥 學上可接受的。 ” 本發明化合物之代表性藥學上可接受之酸加成鹽類包括 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、酸性硫 酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸 鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸 鹽、酸性酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸 鹽、龍膽咄酮酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、醛糖酸 鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸 鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽、雙羥莕酸鹽、 • 彳不櫊酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、 蝴酸鹽、六氟碟酸鹽、菩酸鹽、葡庚糠酸鹽、乳酸生物酸 鹽及月桂基磺酸鹽等。化合物之較佳鹽為其鹽酸鹽。 以驗形成之鹽包括以鹼金屬與鹼土金屬譬如鈉、鋰、卸、 約、鎂等為基礎之陽離子,以及銨、四級錄及1。、2。或30 胺衍生之陽離子,包括但不限於銨、四甲基銨及四乙基銨, 及衍生自曱胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺等之陽離 子。參閱,例如Berge等人,J·户如胤似·,66, 1-19 (1977)。 本發明亦包括式(I)化合物之前體藥物。於本文中使用之,, 101254 -44- 1297688 前體藥物,,一詞,係意謂會在活體内轉變,而產生式①化合 物或該化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物之= 合物。此轉變可藉由各種機制發生,譬如經過血液中之水 解作用剷體藥物用途之討論係由T. Higuchi與w. Stella,"作為 新穎傳輸系統之前體藥物",A.c.s.論集系列第14卷;在藥物 設計中之生物可逆載劑,EdwardB R〇che編著,美國醫藥協會 與Pergamon出版社,1987;在6遠肩痹###琢麝1996,仪 115 ;及在乂施义c/zm. 1996,双10中提供。 例如,若本發明化合物含有羧酸官能基,則前體藥物可 包含經由以下述基團置換酸基之氫原子所形成之酯,譬如 (Ci -C:8)烧基、(c:2 2)烧醯氧基曱基、具有4至9個碳原子之 1-(烧酸氧基)乙基、具有5至10個碳原子之丨_甲基小(烷醯氧 基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有4 至7個碳原子之1_(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子 之1_曱基小(烧氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷 _ 氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N_(烧氧羰基)胺 基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、丁内酯冬基、二-C2) 烷胺基(C2-C3)烷基(譬如尽二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(Cl_C2) 烷基、N,N-二(Ci -C2)烧基胺甲醯基-(q -C2)烧基,及六氳吡啶 基-、四氫吡咯基-或嗎福啉基(C2-C3)烷基。 同樣地,若本發明化合物含有醇官能基,則前體藥物可 經由以下述基團置換醇基之氳原子而形成,譬如(q -C6)烷 醯氧基甲基、l-GCVQ)烷醯氧基)乙基、1-甲基小(((^<:6)烷醯 氧基)乙基、(q-Q)烷氧羰基氧基甲基、N-CC^Q)烷氧羰基胺 101254 -45-
1297688 基曱基、琥珀醯基、(Ci-C6)烷醯基、胺基(Ci-c4)烷醯基、 芳基醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基,其中各α-胺醯 基係獨立選自天然生成之L·胺基酸、ρ(〇)(〇η)2、ρρχο% -C6) 烧基)2或糠基(由於移除碳水化合物半縮酸形式之經基所 形成之基團)。 若本發明化合物含有胺官能基,則前體藥物可經由以下 述基團置換胺基中之氫原子而形成,譬如R-羰基RCy炭基_ ;(Rf)(R)N-羰基-,其中R與R,各獨立為(Ci—Ci〇)烷基、(C3_C7) 籲環烷基或芊基;或R-羰基為天然α-胺醯基或天然胺醯基_ 天然α-胺醯基;_C(0H)C(0)0Y,,其中γ,為H、(Ci _C6)烧基或 苄基;-(:(〇γ〇)γΐ,其中γ〇為(Cl _Q)烷基,且γ1為(Ci _C6)烷基、 羧基(A -Q)烧基、胺基(Cl -c;4)烧基或單界或二_N,N-(Ci 烷胺基烷基;或-C(Y2)Y3,其中γ2為η或甲基,且γ3為單_N_ 或一 -N’N-A -C:6)烷胺基、嗎福啉基、六氫吡啶_丨_基或四氫吡 洛-1-基。 •=多本發明化合物與某些中間物含有一或多個不對稱或 對掌中心(例如,在式①中帶有以與圮之c_3碳原子),且此 種化合物因此係以不同立體異構形式存在(例如對掌異構 物與非對映異構物)。許多本發明化合物亦顯示非向性異構 現象。具有可用於治療本文中所討論症狀之性質,或係為 可用於製備具有此種性質化合物之中間物之本發明中間物 與化合物之所有立體異構形式,以及其混合物,包括外 j與非對映異構混合物,係構成本發明之_部份…般而 °對旱異構物之一將比另一種對掌異構物於生物學上較 101254 -46- 1297688 具活性。但是,較低活性之對掌異構物可藉由差向異構化 作用於C-3立體中心處,使用強驗,譬如〒醇中之尹醇納, 被轉化成外消旋混合物。此外消旋混合物可接著使用標準 條件,言如解析或對掌性層析,被分離成各對掌異構物。 此外本务明係包含所有幾何異構物與非向性異構物。例 如,若本發明之中間物或化合物含有雙鍵或祠合環,則順 式-與反式.形式兩者,以及混合物,係被包含 範圍内。 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎,藉由孰 清此藝者所習知之方法’譬如藉層析及/或分級結晶,被分 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可 管柱進行分離。其亦可以下述方式分離,使對掌異構混合 ,經由與適當光學活性化合物(例如對掌性辅助劑,譬如對 掌性醇或氏氣化醯)反應,轉化成非對映異構混合 物’將此非對映異構物分離’並使個別非對映異構物轉化 (例如水解)成其相應之純對掌異構物。 本發明化合物與中間物可以未溶劑化合以及與溶劑(譬 :水、乙醇、異丙醇等)之溶劑化合形式存在,且溶劑化合 ”未溶劑化合形式兩者均被包含在本發明之範圍内。供使 用於本發明方法方面之溶劑合物,應具有藥學上可接受之 溶劑。 許多本發明化合物與供其使用之中間物係顯示互變異構 現象’因此,可於某些條件下,以不同互變異構形式存在。 互變異構物"或"互變異構形式"術語係指不同能量之結
101254 -47- 1297688 構,、構物,其可經由低能量障壁相互轉化。例如,質子互 爻/、構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子潛移 之相互轉化’譬如酮基-烯醇與亞胺-烯胺異構化作用。質 子互變異構物之特殊實例為咪嗤部份基團,其中氫可於環 氮之間潛移。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之結 構重組之相I轉化。所有此種互變異構形式(例如所有酮基 -士稀醇與亞胺烯胺形式)均在本發明之範圍β。於本文任何 結構式中之任何特定互變異構形式之描述,並不意欲受限 為關於該形式’而是意謂整個互變異構組合之代表例。 /月亦包3以同位素標識之化合物,其係與式①化合 物或因此疋其中間物相$,惟以下事實除外,一或多個原 子係被㈤具有原子質量或質量數不同於通常天然上所發 見之原子貝ϊ或質量數之原子所置換。可被併人本發明中 :物:化合物中之同位素實例,包括氫、碳、氮、氧、磷、 氣蛾及氯之同位素,譬如個別為% 3 h,i i c i 3 C i 4 c I3N^N^〇5U〇jl8〇53lp)32p5 3 5 s5l8F5l23i)125i^3;a;^^ 明:合物’其前體藥物及藥學上可接受之鹽,該化合物與 該Μ體藥物之水合物與溶劑合物,其含有前述同位素及/ 或其他原子之其他同位素,均在本發明之範圍内。 某些以同位素標識之本發明化合物(例如,以3_14c標 ‘者)可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氚 :(意即3H)與碳·14(意即14〇同位素為特佳,因其易於製備 與可偵測性。再去 ν卜 ^ 較重貝同位素,譬如氘(意即2η)取 、可提t、由於較大代謝安定性(例如,增加活體内半生期 101254 -48- 1297688 或降低劑量需要量)所造成之某些治療利益,且因此在一些 I#况中可月b U土。陽電子發射同位素,譬如15〇、%、% 及 可用於陽電子發射局部X射線檢法(PET)研究’以檢 驗受質受體佔領。以同位素標識之本發明化合物一般可按 照類似本文圖式及/或實例中所揭示之程序,經由以同位素 標識之試劑取代未關位素標識之試劑而製成。
本’X月化口物可用於例如治療藉由縮膽囊肽A受體(例 如CCK-A受體催動劑)所調制之疾病、症狀及病症。此種疾 病、症狀及病症包括肥胖與膽結石,以及非肥胖過重狀態 與正常體重狀m需要重量控制或管理,以預防肥胖 或過重症狀發展’或僅為保持最適宜健康體重。本發明化 合物亦可用於治療或預防肥胖之臨床後遺症或共發病之疾 病、症狀及病症,譬如高血遷、脂血症障礙、第2型(非姨 島素依賴性)糖尿病、騰島素抗藥性、葡萄糖不容許性、騰 島素過多、冠狀心臟疾病、心狡痛、鬱血性心衰竭、中風、 膽心石、膽囊炎、膽石病、痛風、骨關節炎、阻塞性睡眠 窒息與呼吸道問題、膽囊疾病、某些形式之癌症(例如,子 宮内膜、乳房、前列腺及結腸)與心理學病症(譬如,抑鬱、 進食病症、扭曲之身體形像及低自尊)。此外,本發明化合 物可用於治療其中期望減少體重或降低食物攝取之任何症 狀0 因此,本發明係提供在動物中治療或預防此種藉由 CCK-A受體催動劑所調制疾病、症狀及/或病症之方法,其 包括對需要此種治療之動物投予式(I)化合物,較佳為其治 101254 •49· 1297688 療上有效量。 本發明化合物-般係以醫藥組合物形式投藥。因此,本 發明亦提供醫藥組合物,其包含治療上有效量之式①化合 物,與藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑溫合,以及 此種組合物在動物中治療藉由CCK_A受體催動劑所調制疾 病、症狀或症狀或其臨床後遺症或共發病之使用方法,其 包括對需要此種治療之動物投予此種醫藥組合物。 式(I)化合物及含有彼等之組合物亦可用於製造藥劑,用 •於本文中所提及之治療應用。 本發明化合物可於每天約(^毫克至約3,〇〇〇毫克範圍内 ^劑量程度下,投予病患。對人類之劑量—般在每天W 毫克至約1,000毫克之範圍内;更頻繁地為每天約克至約 400笔克或500耄克;較佳為每天約丨毫克至約2〇〇毫克或25〇 毫克;更佳為每天約1毫克至約75毫克或1〇〇毫克;典型上 為母天、’々1耄克至約50耄克或60毫克。可使用之特定劑量與 φ 剤里範圍係依多種因素而定,包括病患之年齡與體重,投 藥杈式,所治療疾病、症狀及/或病症之嚴重性,及所投予 化合物之藥理學活性。對特定病患之劑量範圍與最適宜劑 里之決定,係良好地在此項技藝之一般技術範圍内。 本發明化合物可搭配用於治療本文中所提及疾病、症狀 及/或病症或其共發病之其他藥劑一起使用(於本文中有時 稱為’組合”)。因此,包括投予本發明化合物且併用其他藥 劑之治療方法,亦由本發明提供。 可與本發明方面合併使用之適當藥劑包括抗肥胖劑,譬 101254 -50- 1297688 如類大%:y: -1 (CB-1)拮抗劑(譬如利夢那班(rimonabant))、11 /3-羥基類固醇脫氫酶-1 (11 /3-HSD類型1)抑制劑、肽γγ (PYY)與 ργγ催動劑(譬如PYY3-36)、MCR-4催動劑、單胺再吸收抑制 劑(譬如希布拉胺(sibutramine))、擬交感劑、啟腎上腺素能受 體催動劑、多巴胺受體催動劑(譬如溴麥角環肽)、促黑細 胞激素受體類似物(譬如討論於美國專利6,716,810中者)、 5HT2c受體催動劑、黑色素聚集激素拮抗劑、勒帕茄驗(〇B 蛋白質)、勒帕另S驗受體催動劑、南良薑黃素拮抗劑、脂肪 酶抑制劑(譬如·四氫制脂素,意即奥麗斯特(orlistat))、朋貝 辛(bombesin)受體催動劑、神經肽-Υ (NPY)受體拮抗劑(例如 NPY Y5受體拮抗劑)、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮、類皮質 糖受體催動劑或拮抗劑、奥瑞辛(orexin)受體拮抗劑、似胰 高血糖素肽-1受體催動劑、睫狀神經營養因子(譬如 AxokineTM,可得自 Regeneron 醫藥公司,Tarrytown,NY 與 Procter & Gamble公司,Cincinnati,OH)、人類刺鼠相關蛋白質(AGRP)拮抗 劑、葛瑞林(ghrelin)受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑或逆催 動劑、神經激素U受體催動劑、ΜΤΡ/ΑροΒ分泌抑制劑、T型 #5通道阻斷劑(譬如坐尼斯醯胺(zonisamide))、類阿片受體拮 抗劑(譬如討論於PCT專利申請案公報編號W0 03/101963與 WO 2004/026305 中者)等。 較佳NPY受體拮抗劑包括NPY Y5受體拮抗劑,譬如美國 專利編號 6,566,367 ; 6,649,624 ; 6,638,942 ; 6,605,720 ; 6,495,559 ; 6,462,053 ; 6,388,077 ; 6,335,345 與 6,326,375 ;美國專利申請案公 報2002/0151456與2003/036652及PCT專利申請案公報編號 101254 -51 - C§) 1297688 WO 03/010175 ; WO 03/082190 與 WO 02/048152 中所述之螺狀化合 物。所有上文列舉之參考資料均併於本文供參考。 較佳抗肥胖劑包括奥麗斯特(orlistat)(美國專利案號 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917;及 5,643,874)、希布拉胺(sibutramine) (美國專利4,929,629)、溴麥角環肽(美國專利案號3,752,814與 3,752,888)、麻黃驗、勒帕茄鹼、假麻黃驗、坐尼斯酿胺 (zonisamide)(美國專利4,172,896)及肽YY3_3 6或其類似物或衍生 物(美國專利申請案公報2002/0141985與PCT專利申請案公報 編號WO 03/026591)。所有上文列舉之參考資料均併於本文供 參考。
本發明化合物亦可與用於治療本文中所提及疾病/症狀 之其他樂劑(例如LDL-膽固醇降低劑、三酸甘油g旨降低劑) 合併使用。例如,本發明化合物可與下列藥劑合併使用, HMG-CoA還原酶抑制劑(譬如阿托瓦制菌素(atorvastatin)、辛 伐制菌素(simvastatin)、弗伐制菌素(fluvastatin)、普拉伐制菌素 (pravastatin)、些利伐制菌素(cerivastatin)、洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin)或皮塔伐制菌素(pitavastatin))、HMG-CoA 合成酶抑 制劑、HMG-CoA還原酶基因表現抑制劑、角鯊烯合成酶/環 氧化酶/環化酶抑制劑、膽固醇合成抑制劑、膽固醇吸收抑 制劑(譬如也吉提麥伯(ezetimibe))、CETP抑制劑(譬如妥西卓 比(torcetrapib))、PPAR調制劑或其他膽固醇降低劑,譬如纖維 酸酯、菸鹼酸,離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑(譬 如亞發西米貝(avasimibe)、CS-505 (Sankyo)及伊弗西米貝 (eflucimibe))或膽汁酸多價螯合劑。可用於本發明組合方面實 101254 -52- 1297688 施上之其他藥劑,包括膽汁酸再攝取抑制劑、迴腸膽汁酸 輸送子抑制劑、ACC抑制劑、抗高血壓劑(譬如Norvasc®)、 抗生素、抗綠尿病劑(譬如二曱雙脈(metformin)、苯乙雙脈 (phenformin)或 丁二脈(buformin))、PPARy 活化劑、騰島素促分 泌素(譬如續醯基脲類與葛林奈類(glinides))、胰島素、酸糖 還原酶抑制劑(ARI)(例如左波瑞史塔(zopolrestat))、花楸醇脫 氫酶抑制劑(SDI))及消炎劑,譬如阿斯匹靈,或較佳為相較 於其抑制環氧化酶-1 (Cox-Ι),會抑制環氧化酶-2 (Cox-2)達較 大程度之消炎劑,譬如塞拉庫西比(celecoxib)(美國專利 5,466,823)、維德庫西比(valdecoxib)(美國專利 5,633,272)、培瑞 庫西比(parecoxib)(美國專利5,932,598)、德拉庫西比(deracoxib) (CAS RN 169590-41-4)、羅費庫西比(rofecoxib)((CAS RN 162011-90-7)、依托庫西比(etoricoxib)(CAS RN 202409-33-4)或魯米庫西 比(lumiracoxib)(CAS RN 220991-20-8)。 本發明化合物亦可與用以降低血漿膽固醇含量之天然生 成物質合併投藥。此等天然生成之物質一般稱為營養藥 物,且包括例如大蒜萃取物、Hoodia植物萃取物及於驗酸。 於驗酸之緩慢釋出形式,可以品牌名稱尼阿斯潘(Niaspan) 市購而得。於鹼酸亦可併用其他治療劑,譬如洛伐制菌素 (lovastatin),其係為HMG-CoA還原酶抑制劑。此組合療法係 被稱為Advicor® (Kos醫藥公司)。 本發明之式(I)化合物亦可與抗高血壓劑合併使用。較佳 抗高血壓劑包括鈣通道阻斷劑,譬如Cardizem®、Adalat®、 Calan®、Cardene®、Covera®、Dilacor®、DynaCirc®、Procardia XL®、 1297688
Sular®、Tiazac®、Vascor®、Verelan®、Isoptin®、Nimotop®、Norvasc® 及Plendil® ;血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑,譬如Accupril®、 Altace®、Captopril®、Lotensin®、Mavik®、Monopril®、Prinivil®、 Univasc®、Vasotec® 及 Zestril® 〇 糖尿病(尤其是第Π型)、胰島素抗藥性、減弱之葡萄糖 容許度或其類似物,可經由投予治療上有效量之式(I)化合 物,且較佳係併用一或多種可用於治療糖尿病之其他藥劑 (例如胰島素)治療。 任何肝糖磷酸化酶抑制劑均可作為第二種藥劑,與本發 明之式(I)化合物併用。肝糖磷酸化酶抑制劑一詞,係指會 抑制肝糠生物轉化成葡萄糠小磷酸鹽之化合物,其係藉由 酵素肝糖磷酸化酶催化。此種肝糖磷酸化酶抑制活性係容 易地藉由此項技藝中所習知之標準檢測法測定(例如 J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938)。此處令人感興趣之肝糖磷酸 化酶抑制劑包括在PCT專利申請案公報編號W0 96/39384與 W0 96/39385中所述者。上文引述之參考資料均併於本文供 參考。 醛糖還原酶抑制劑亦可使用於本發明組合方面之實施 上。此等化合物會抑制葡萄糖之生物轉化成花楸醇,其係 藉由酵素醛糖還原酶催化。醛糖還原酶抑制係容易地藉由 標準檢測法測定(例如J· Malone,潜靡病,29 ·· 861-864 (1980)”紅 血球花楸醇,糖尿病控制之指示劑”,併於本文供參考)。 多種醛糖還原酶抑制劑係為熟諳此藝者所已知。上文引述 之參考資料均併於本文供參考。 101254 -54- 1297688 、,任何花楸醇脫氫酶抑制劑均可與本發明之式(ι)化合物合 併使用。花楸醇脫氫酶抑制#卜詞,係指會抑制花揪醇之 轉化成果糖之化合物,其係藉由酵素花揪醇脫氛酶催 化。此種花楸醇脫氫酶抑制劑活性係容易地利用此項技藝 中所習知之標準檢測法測定(例如Analyt Bioehem (2_) 280 ·· 329’。吾人感興趣之花楸醇脫氯酶抑制劑包括在美國專 利案號5,728,704與5,866,578中所揭示者。上文引述之參考資
料均併於本文供參考。 任何葡萄料酶抑制劑均可使^本發明之組合方面。 此種化合物會抑制複雜碳水化合物被糖菩水解酶(孽如两 ,酶或麥芽糖酶)酵素水解成生物可利用之單純糖類,例如 ㈣糖°葡萄糖:y:酶之快速代謝作用,特別是在高含量碳 水化合物攝取之後’會造成消化高血糖之狀態,其在脂肪 或糖尿病患者中,會導致胰島素之增強分泌、增加脂肪合 成及降低脂肪降解。在此種高血糖之後,經常發生低血糖, 此係由於增大含量之胰島素存在所致。此外,已知留在胃 中,食糜,會促進胃液之產生,其會引發或有利於胃炎: 十二指腸潰瘍之發展。因此’已知葡萄糖甞酶抑制劑在加 速碳水化合物通過胃及抑制葡萄糖自腸吸收上,具有利用 性。再者,碳水化合物之轉化成為脂肪組織之脂質,及消 化脂肪之隨後併入脂肪組織沉積物中,係因此被降低或延 遲,具有降低或預防自其所形成有害異常之伴隨利益此 種葡萄糖荅酶抑制活性係容易地由熟諳此藝者,根據栌準 檢測法測得(例如 Bi〇chemistry (1969) 8 ·· 4214),併於 、尽文供參 101254 -55- 1297688 考。 -般較佳葡萄糖甞酶抑制劑係包括澱粉酶抑制劑。澱粉 酶抑制劑為一種葡萄糖芬酶抑制劑,其會抑制殿粉或肝糖 之酵素降解成麥芽糖。此種澱粉酶抑制活性係容易地利用 標準檢測法測得(例如Methods Enzymol. (1955) i: 149,併於本 文=參考)。此種酵素降解之抑制,在降低生物可利用糖類 之置,包括葡萄糖與麥芽糖,及自其所形成之伴隨有害症 _ 狀上,是有益的。 較佳葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡糖(acarb〇se)、脂解素、沃 葛2糖(v〇glibose)、米葛利妥㈣glit〇1)、約米葛利特(emigiitate)、 卡蜜葛利糖(camiglibose)、天達米斯特(tendamistate)、特瑞制菌 素(trestatin)、普拉地米辛(pradimicin>Q及沙玻制菌素(saib〇stafe) 。葡萄糖苷酶抑制劑阿卡糖(acarb〇se)及其相關之各種胺基糖 付生物,係個別揭示於美國專利4,〇62,95〇與4,174,439中。葡 萄糖芸酶抑制劑脂解素,係揭示於美國專利4,254,256中。葡 • 萄糖苷酶抑制劑沃葛利糖(voglibose),3,4-二去氧斗[〇羥基 說甲基)乙基]胺基]_2_c_(經甲基)_〇-表_肌醇,及其相關之 各種N-取代之擬胺基糖類,係揭示於美國專利4,7〇1,559中。 葡萄糖芬酶抑制劑米葛利妥㈣哲滅),(況风吼网心必經乙 基)-2-(羥甲基)_3,4,5-六氳吡啶三醇,及其相關之各種3,4,5_三 經基六氫吡啶,係揭示於美國專利4,639,436中。葡萄糖苷酶 抑制劑約米葛利特(emiglitate),對 _[2_[(2R,3R,4R,5S)_3,4,5j 羥基 經甲基)六氫吡啶基]乙氧基苯甲酸乙酯,其相關之各種 知生物’及其藥學上可接受之酸加成鹽,係揭示於美國專 101254 -56- ⑧ 1297688 利5,192,772中。葡萄糖甘酶抑制劑mdL-25637,2,6_二去氧-7-0- 尽D-哌喃葡糖基-2,6-亞胺基_D_甘油基小葡萄糖基_庚糖醇,其 相關之各種均二醣,及其藥學上可接受之酸加成鹽,係揭 示於美國專利4,634,765中。葡萄糖苷酶抑制劑卡蜜葛利糠 (camiglibose),甲基 6-去氧 _6-[(211,311,411,58)_3,4,5-三羥基-2_(羥甲 基)六氫吡啶基]喊喃葡糖甞倍半水合物,其相關之脫氧 諾吉利霉素(nojirimydn)衍生物,各種其藥學上可接受之鹽及 其製備合成方法,係揭示於美國專利5,157,116與5,5〇4,〇78中 。糖甞酶抑制劑沙玻制菌素及其相關之各種擬醣,係揭示 於美國專利5^524中。所有上文引述之參考資料均併於本 文供參考。 此處令人感興趣之澱粉酶抑制劑,係揭示於美國專利 4,451,455、美國專利4,623,714 (AI_3688及其相關之各種環狀多 肽)及美國專利4,273,765(特瑞制菌素(trestatin),其包含特瑞 制菌素A、特瑞制菌素B及特瑞制菌素c之混合物,及其相 關之各種含海藻糖之胺基糖類)。所有上文引述之參考資料 均併於本文供參考。 电其他藥劑之劑量-般係依許多因素而定,包括所治療病 :之健康情況’所要之治療程度,並存療法之性質與種類 (右含有時),以及治療頻率及所要作用之性質。—般而言, ^其他藥劑之劑量範圍係在每天每千克個人體重約嶋毫 克之範圍内’較佳為每天每千克個人體重約〇1 笔克至約10毫克。但是,亦 ,.^ 此而要一些在一般劑量範圍 之‘吏異性’依所治療病患之年齡與體重、所意欲之投藥 101254 •57- 1297688 =、所投予之特定抗肥胖劑等而定。對特定病患之劑量 車巳圍與最適宜劑量之決定,亦良好地在一般熟 能力範圍内,而具有本揭示内容之利益。、3痨之 根據本發明之治療方法,係對需要此種治 本發明之化合物或一種組合,較佳係呈醫藥組合二二 ,本發明之組合方面,本發明化合物與其他藥劑, 是個別或以一種包含兩者之醫藥組合物投藥筚: 常較佳為口服。 果通 當本發明化合物之組合與至少一種其他藥劑係—起投藥 時’此種投藥可為於時間上相繼或同時。一般較佳為同時 技予樂物組合。關於相繼投藥’本發明化合物與該其他藥 劑可以任何順序投藥。此種投藥通常較佳為口服。^種投 藥尤佳為口服且同時。當本發明化合物與該其他藥劑係= 繼投藥時,各投藥可藉由相同或藉由不同方法。 因此,本發明化合物或組合可以任何習用口服、直腸、 經皮、非經腸(例如靜脈内、肌内或皮下)、腦池内、阶道 内、腹膜腔内、局部(例如粉末、軟膏、乳膏、噴霧劑:: 劑)、面頰或鼻劑型(例如噴霧劑、滴劑或吸入藥),個別或 一起投予病患。 3 本發明之化合物或組合通常係在與一或多種此項技藝中 已知且關於所意欲之投藥途徑與標準醫藥實務所選定之適 當醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑之互混物中投藥。本發明= 化合物或組合可經調配,以提供立即_、延遲_、修正、持 續-、脈衝-或受控-釋出劑型,依所要之投藥途徑與釋出形 101254 -58 - 1297688 態之專一性,伴隨著治療需要而定。 此醫藥組合物包含本發明之化合物或組合,其量一般在 組合物之約1%至約75%、80%、85%、90%或甚至95% (重量 比)之範圍内,通常在約1%、2%或3%至約50%、60°/。或70% 之範圍内,更經常在約1%、2%或3%至低於50%,譬如約 25%、30%或35%之範圍内。 製備具有特定量活性化合物之各種醫藥組合物之方法, 為熟諳此藝者所已知。關於實例,可參閱Remingiton :製藥 學實務,Lippincott Williams 與 Wilkins,Baltimore MD,第 20 版,2000。 適用於非經腸注射之組合物一般包括藥學上可接受之無 菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液,及供重 配成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適當水性與非 水性載劑或稀释劑(包括溶劑與媒劑)之實例包括水、乙 醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等),其適當混合物, 三酸甘油酯類,包括植物油,譬如橄欖油,及可注射有機 酉旨類,譬如油酸乙S旨。較佳載劑為具有甘油或丙二醇之 Miglyol⑧品牌辛酸 / 癸酸酯(例如 Miglyol®812、Miglyol®829、 Miglyol® 840),可得自 Condea Vista 公司,Cranford,NJ。適當流動 性可例如利用塗層,譬如卵填脂,在分散液之情況中,藉 由維持所需要之粒子大小,及利用界面活性劑保持著。 此等用於非經腸注射之組合物亦可含有賦形劑,譬如防 腐、潤濕、乳化及分散劑。預防組合物之微生物污染可以 各種抗細菌劑與抗真菌劑達成,例如對羥基苯甲酸酯類、 氯丁醇、酚、花楸酸等。亦可能期望加入等滲劑,例如糖 101254 -59- 1297688 類、氣化Μ。可注射醫藥組合物之長期吸收,可使用能 夠延遲吸收之作用劑產生’例如,單硬脂酸鋁與明膠。 供口服投藥之固體劑型包括膠囊、片劑、嚼劑、錠劑、 丸劑、粉末及多微粒子製劑(顆粒)。在此種固體劑型中, 本發明化合物或組合係與至少一種惰性賦形劑、稀釋劑或 載劑互混。適當賦形劑、稀釋劑或載劑包括一些物質,譬 如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或⑷填料或增量劑(例如微晶性 Φ 纖維素(可以AvicelTM,得自™c公司)、澱粉、乳糖、蔗糖、 甘露醇、矽酸、木糖醇、花楸醇、右旋糖、磷酸氫鈣、糊 精、α-環糊精、床環糊精、聚乙二醇、中等鏈脂肪酸類、 一氧化鈦、氧化鎂、氧化鋁等);(b)黏合劑(例如羧曱基纖 本素、甲基纖維素、^丙基纖維素、經丙甲基纖維素、明 膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚三葡萄糖、預 凝膠化澱粉、瓊脂、西黃蓍樹膠、海藻酸鹽、明膠、聚乙 烯基四氫吡咯酮、蔗糖、阿拉伯膠等);⑹保濕劑(例如甘 Φ 油等);(d)崩解劑(例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、 海藻酸、某些複合矽酸鹽、碳酸鈉、月桂基硫酸鈉、澱粉 备基乙酸鋼(可以Expl〇tabTM,得自Edward Mendell公司)、交聯 聚乙烯基四氫吡咯酮、交聯羧甲基纖維素鈉A型(可以 Ac-Di-s〇lTM取得)、聚丙烯酸鉀(離子交換樹脂)等”⑷溶解 阻⑼劑(例如石壤等);(f)吸收加速劑(例如四級銨化合物 專)’(g)潤濕劑(例如録躐醇、單硬脂酸甘油g旨等);⑻吸附 劑(例如高嶺土、膨土等);及/或①潤滑劑(例如滑石、硬脂 酸約、硬脂酸鎂、硬脂酸、多氧基硬脂酸鹽、鯨蠟醇、滑 101254 -60- 1297688 石、IL化說麻油、脂肪酸之蔗糖g旨類、二甲美聚秒氧产 微晶蠟、黃色蜂蠟、白色蜂蠟、固體聚乙二醇、月杵美碚 酸納等)。在膠囊與片劑之情況中,劑型亦可包含緩=硫 類似類型之固體組合物亦可在軟或硬充填明膠膠囊中, 作為填料使用,使用賦形劑、稀釋劑或載劑,譬如乳糖或 牛奶糖,以及高分子量聚乙二醇等。 2 固體劑型’譬如片劑、糖衣錠、膠囊及顆粒,可被製成 具有塗層與殼層,譬如腸溶性塗層及其他此項技藝中所習 知者。其亦可含有遮光劑’且亦可為以延遲方式釋出本: 明化合物及/或其他藥劑之組合物。可使用之包埋組合物: 實例為聚合體物質與蠟類。此藥物亦可呈微包覆形式,若 :當’則具有一或多種上文所提及之賦形劑、稀釋劑心 劑。 關於片劑,活性劑典型上係包含低於配方之5〇%(重旦 比),例如低於約10%,譬如5%或25重量%。配方之主要= 份包含賦形劑、稀釋劑或載劑,譬如填料、稀釋劑、崩解 劑、潤滑劑及視情況選用之矯味劑。此等賦形劑之組成係 為此項技藝中所習知。填料/稀釋劑經常包含兩種或多種下 列成份之混合物:微晶性纖維素、甘露醇、乳糖㈠壬何/所 有類型)、殿粉及填酸二舞。賦形劑、稀釋劑或載劑混合物 典型上包含低於配方之約98%,且較佳係低於約娜,例如 ^ 93,0/0 〇 # ^ #| ^ ^ Α〇_ά. s〇iTM ^ £xpi〇tabTM ^ ^ ^ ^ ^ 桂基硫㈣。當存在時,崩解劑通常包含低於配方之約 ’或低於約5%,例如約3%。當存在時,潤滑劑通常包 101254 -61 - 1297688 含低於配方之約5%,或低於約3%,例如約1%。較佳潤滑 劑為硬脂酸鎂。 片劑可藉由標準壓片方法製造,例如直接壓縮,或濕式、 乾,或溶融造粒,溶體;東凝方法及壓出。片劑核芯可為單 或夕層,且可以此項技藝中已知之適當外塗層塗覆。 供口服投藥之液體劑型包括藥學上可接受之乳化液、溶 液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了本發明化合物或組合之外, _ ^夜體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性賦形劑、稀釋劑 或載劑,譬如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑,例如乙醇、 異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二 醇、1,3-丁二醇、二曱基甲醯胺、油類(例如棉籽油、花生 油、玉米胚芽油、撖欖油、蓖麻油、芝麻種子油等)、Miglyol® (可得自Condea Vista公司,Cranford,NJ·)、甘油、四氫呋喃甲 醇、聚乙二醇,及花楸聚糖之脂肪酸酯類,或此等物質之 混合物等。 除了此種丨胃性賦形劑、稀釋劑或載劑之外,組合物亦可 包含潤濕、乳化及/或懸浮劑,增甜、矯味及/或芳香劑。 本發明化合物或組合之口服液體形式包括溶液,其中活 性化合物係被完全溶解。溶劑之實例包括適用於口服投藥 之所有藥學上先例溶劑,特別是本發明化合物於其中顯示 良好溶解度者,例如聚乙二醇、聚丙二醇、可食用油類及 甘油基與甘油|旨為基礎之系統。甘油基與甘油g旨為基礎之 系統可包括例如下列品牌產物(及相應之一般性產物): CaptexTM355 EP (三辛酸 / 癸酸甘油酯,得自 Abitec,CQlumbus, 101254 -62- 1297688 OH)、CrodamolTMGTC/C (中等鏈三酸甘油醋,得自Croda, CowickHall,UK)或LabmfacTMCC (中等鏈三酸甘油醋,得自 Gattefosse)、CaptexTM500P (三醋酸甘油基醋,意即三醋酸甘油 酯,得自Abitec)、CapmulTMMCM (中等鏈單·與二酸甘油酯, 得自Abitec)、MigyolTM812 (辛酸/癸酸三酸甘油酉旨,得自 Condea,Cranford,NJ)、MigyolTM 829 (辛酸 / 癸酸 / 琥珀酸三酸甘 油酯,得自Condea)、MigyolT M 840 (二辛酸/二癸酸丙二醇酉旨, 得自Condea)、LabrafilTMM1944CS (油醯基聚乙二醇-6甘油酉旨, 得自 gattefosse)、PeceolT M (單油酸甘油 g旨,得自 Gattefosse)及 MaisineTM35-l (單油酸甘油酯,得自Gattefosse)。特別令人感 興趣者為中等鏈(約C8SC1())三酸甘油酯油類。此等溶劑經 常構成組合物之主要部份,意即大於約50%,通常大於約 80%,例如約95%、97%或99%。亦可伴隨著溶劑加入其他 賦形劑、稀釋劑或載劑,主要作為味道掩蓋劑、合味與橋 味劑、抗氧化劑、安定劑、質地與黏度改質劑及增溶劑等。 除了本發明化合物或組合之外,懸浮液可進一步包含賦 形劑、稀釋劑或載劑,譬如懸浮劑,例如乙氧基化異硬脂 基醇類、聚氧化乙烯花楸醇與花楸聚糖酯類、微晶性纖維 素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂及西黃蓍樹膠,或此等物質 之混合物等。 供直腸或陰道投藥用之組合物較佳係包括栓劑,其可經 由將本發明化合物或組合與適當無刺激性賦形劑、稀釋劑 或載劑混合而製成,該載劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓 劑蠟,其在一般室溫下為固體,但在體溫下為液體,因此 101254 -63-
1297688 熔解於直腸或陰道腔中,於是釋出活性成份。 供本發明化合物或組合局部投 主丄 梁之劑型包括軟膏、乳 月、洗劑、粉末及噴霧劑。藥物係 ^ _ /、米予上可接受之賦形 刎、稀釋劑或載劑,以及可能冑 / 此而要或想要之任何防腐劑、 緩衝劑或推進劑互混。
由於任何本發明化合物均難溶於水中,例如低於約心 克/毫升’故在增溶、非水性溶劑(譬如上文所討論之中等 鏈三酸甘油酯油類)中之液體組合物,係為較佳劑型。固態 非晶質分散體’包括藉由噴霧乾燥方法所形成之分散體, T為本發明不良溶解性化合物之較佳劑型。所謂,,固態非晶 質分散體”,係意指其中至少一部份不良溶解性化合物係呈 非晶質形式,並分散於水溶性聚合體中之固體物質。所謂" 非晶質"係意指不良溶解性之化合物不為結晶性。所謂,,結 晶性"係意指化合物在三次元中展示各次元至少1〇〇個重複 單位之長程順序。因此,非晶質一詞,不僅意欲包括基本 上不具有順序之物質,而且包括可具有一些小序度之物 貝’但此順序係低於三次元及/或僅涵蓋短距離。非晶質物 質可藉由此項技藝中所已知之技術進行特徵鑑定,譬如粉 末t射線繞射(PXRD)結晶學、固態NMR或熱技術,譬如示 差掃描卡計法(DSC)。 較佳情況是,在固態非晶質分散體中,至少主要部份(意 即至少約60重量%)之不良溶解性化合物為非晶質。化合物 可以相對較純之非晶質域或區域,存在於固態非晶質分散 體内’作成化合物之固體溶液,均勻地分佈於整個聚合體 101254 -64- 1297688 中,或此等狀態之任何組合,或位於其間之中間狀態。固 態非晶質分散體較佳為實質上均勻,以致使非晶質化合物 係儘可能均勻地分散於整個聚合體中。於本文中使用之’’ 實質上均勻”,係意謂以相對較純之非晶質域或區域存在於 固態非晶質分散體内之化合物分率係相對較小,在低於藥 物總量之20重量%之譜,且較佳係低於10重量%。 適用於固態非晶質分散體中之水溶性聚合體應為惰性, 其意義是其不會於化學上以不利方式與不良溶解性化合物 反應,其係為藥學上可接受,且於生理學上有關聯之pH (例 如1-8)下之水溶液中,具有至少若干溶解度。此聚合體可為 中性或可離子化,且應具有水溶液溶解度為至少0.1毫克/ 毫升,涵蓋pH值範圍1-8中之至少一部份。 適合與本發明一起使用之水溶性聚合體,可為纖維素或 非纖維素。此聚合體在水溶液中可為中性或可離子化。其 中,可離子化與纖維素聚合體為較佳,以可離子化纖維素 聚合體為更佳。 舉例之水溶性聚合體包括羥丙曱基纖維素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙甲基纖維素酞酸 醋(HPMCP)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、纖維素醋酸酞酸酯 (CAP)、纖維素醋酸苯三甲酸酯(CAT)、聚乙烯基四氫吡咯酮 (PVP)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、環氧乙烷與 環氧丙烷之嵌段共聚物(PEO/PPO,亦稱為聚氧體(poloxamer)) ,以及其混合物。尤佳聚合體包括HPMCAS、HPMC、HPMCP、 CMEC、CAP、CAT、PVP、聚氧體及其混合物。最佳為 101254 -65-
1297688 hpmcas。㈣歐洲專财請案公報_1786A2,其揭 容係併於本文供參考。 固態非晶質分散體可根據任何形成固態非晶質分散體之 方法製成’其會造成至少主要部份(至少_之不良溶解性 化口物呈非晶質狀態。此種方法包括機械、熱及溶劑方法。 舉例之機械方法包括研磨與㈣;料方法包括高溫溶 融、溶劑改質炫融及熔體; 東凝方法;而溶劑方法包括非溶 Μ /儿;4乍用、噴塗及喷霧乾燥。參閱,例如下列美國專利, 其相Μ揭示内容係併於本文供參考:編號5娜23與 5,939’099 ’其描述藉由壓出方法形成分散液;編號5,機別 與4,673,564,其描述藉由研磨方法形成分散液;及編號 5’707’646與4,894,235 ’其描述藉由熔體凍凝方法形成分散 液。於-項較佳方法中,固態非晶質分散體係藉由噴霧乾 燥形成’如在歐洲專利申請案公報〇9〇1 786α2中所揭示者。 於此方法中’係使化合物與聚合體溶於溶劑譬如丙酮或甲 醇中,然後’藉由喷霧乾燥使溶劑迅速移離溶液,以形成 口非β曰貝刀政體。固態非晶質分散體可被製成包含至高 約"重量%之化合物,例如1重量。/。、5重量%、10重量%、 25重量%、50重量%、舌旦0/ 75重1 /〇、95重量%或98重量%,按 需要而定。 口心刀政體可作為劑型本身使用,或其可在其他劑型馨 如膠囊、片劑、溶液或懸浮液之製備上,充作製造用途產 物(MUP)。含水懸浮液之實例為具有1: 1(w/w)化合物/ HPMCAS-HF噴霧乾燥分散體之含水懸浮液,其含有抓聚花 101254 -66 - 1297688 楸酸酯-80中之2·5毫克/毫升化合物。供使用於片劑或膠囊 中之固態分散體,一般係與典型上已發現於此種劑型中之 其他賦形劑或佐劑混合。例如,供膠囊用之舉例填料含有 2: 1 (w/w)化合物/HPMCAS-MF噴霧乾燥分散體(60%)、乳糖(快 速流動)(15%)、微晶性纖維素(例如Avicel(R)-102)(15.8%)、殿 粉鈉(7%)、月桂基硫酸鈉(2〇/0)及硬脂酸鎂(1%)。 HPMCAS聚合體可以低、中及高等級,個別以Aq〇at(R)_LF、 _ Aqoat(R)-MF 及 Aqoat(R)-HF,得自 Shin-Etsii 化學公司(Toky〇,
Japan)。一般較佳為較高MF與HF等級。 供應用之醫藥組合物可以多種方式包裝,依用於投予藥 物之方法而定。一般而言,供分佈之物件包括容器,其中 已存放呈適當形式之醫藥配方。適當容器為熟諳此藝者所 習知,且包括一些材料,譬如瓶子(塑膠與玻璃)、小袋、 安瓿瓶、塑膠袋、金屬圓筒等。容器亦可包括防干擾組裝, 以防止不慎進入包裝之内容物中。此外,容器已於其上沉 φ 積一份標籤,說明容器之内容物。此標籤亦可包含適當告 誡事項。 田0 g醫醫藥上之用诠 下文段落描述可用於非人類動物之舉例配方、劑量等 本發明化合物及本發明化合物與抗肥胖劑之組合之投藥 可以口服或非口服方式達成。 投予一之組合, 數量之本發明化合物或本發明化合物與抗肥胖劑 以致使接受有效劑量。一般而言,經口投予動物 之日服劑量係在約〇.〇 i與約i,〇⑻毫克/公斤體重之㈤,例女 101254 -67 - 1297688 在約0.01與約300毫克/公斤之間或在約〇〇1與約1〇〇毫克/公 斤之間,或在約0.01與約50毫克/公斤之間,或在約〇〇1與 約25毫克/公斤之間,或約〇.〇1與約1〇毫克/公斤,或約〇〇1 與約5毫克/公斤體重之間。 本發明化合物(或組合)可合宜地被攜帶在飲用水中,以
致使化合物之治療劑量係伴隨著每日水供應而被攝取。可 直接將化合物計量加人飲用水中,較佳係呈液體、水溶性 濃縮液(譬如水溶性鹽之水溶液)形式。 本發明化合物(或組合)亦可合宜地以本身直接添加至飼 射,或呈動物飼料補充物之形式,亦被稱為預混物或濃 &物° 常採用化合物在賦形劑、稀釋劑或載劑中之預混 物或濃縮物,以將藥劑加入飼料中。適當賦形劑、稀釋, 或載劑為液體或㈣’按需要而定,譬如水,各種粉類, 譬如首蓿粉、大豆粉、棉籽油粉、亞麻油粉、玉米穗軸粉 =玉米粉’糖蜜'尿素、骨粉,及礦物混料,譬如常用於 豕禽飼料t者。特別有效之賦形劑、稀釋劑或載劑為個別 動物铜料本身;意即少部份之此種飼料。載劑有助於化合 物在與預混物摻合之最後完成飼料中之均勻分佈。化合: 較佳係充分摻合至預混物中’接著為飼料。在此方面,可 使化合物分散或溶於適當油性媒劑譬如大豆油、玉米油、 棉籽油寺’或揮發性有機溶劑中,然後,與載劑播合。應 明瞭的是,化合物在濃縮物中之比例能夠有廣泛變里,因 化合物在最後完成飼料中之量可經由將適當比例之預混物 與飼料摻合而調整,以獲得所要含量之化合物。 101254 -68- 1297688 可由飼料製造者將高藥效濃縮物與含蛋白質載劑譬如大 豆油粉及如上述之其他粉類摻合,以製造適用於直接餵食 動物之濃縮補充物。在此種情況中,動物係被允許消耗一 般膳食。或者,可將此種濃縮補充物直接添加至飼料中, 以產生έ有/0療上有效罝之本發明化合物之營養上平衡、 最後完成之飼料。混合物係藉由標準程序充分摻合,譬如 在雙殼摻合器中,以確保均一性。 若補充物係作為飼料之頂部調整料使用,則其同樣有助 於確保化合物越過經調整飼料頂部分佈之均勻性。 有效用於增加瘦肉沉積並改善瘦肉對脂肪比例之飲用水 與飼料’ 一般係經由將本發明化合物與足量之動物飼料混 合而製成,以在飼料或水中,提供約1〇·3至約5〇〇 ppm之化合 物。 較佳添加藥物之豬、牛、綿羊及山羊飼料,一般為每噸 飼料含有約1至約400克本發明化合物(或組合),對此等動 _ 物之最適宜量通常為每噸飼料約50至約300克。 較佳豕禽與家庭寵物飼料,通常為每嘲飼料含有約1至 約400克,且較佳為約10至約4〇〇克本發明化合物(或組合)。 本1¾明化合物可以非經腸方式投予動物。丸粒或標準可 注射溶液或懸浮液可用於非經腸投藥。一般而言,非經腸 投藥係涉及注射足量之本發明化合物(或組合),以對動物 提供約0.01至約20毫克/公斤/天體重之藥物。對家禽、豬、 牛、綿羊、山羊及家庭寵物之較佳劑量係在約〇 〇5至約1〇 毫克/公斤/天體重藥物之範圍内。 101254 -69- 1297688 本發明化合物(或組合)可以丸粒形式製成,並以植入物 投藥,通常在其中係尋求增加瘦肉沉積與改善瘦肉對脂肪 比例之動物頭部或耳部之皮膚下方。 含有效量本發明化合物、醫藥組合物或組合之丸粒,可 經由將本發明化合物或組合與稀釋劑譬如碳蠟、巴西棕櫚 蠟等互混而製成,且可添加潤滑劑,譬如硬脂酸鎂或鈣, 以改善造粒方法。 當然’應明瞭的是’可將一個以上之丸粒投予動物,以 達成所要之劑量程度,其將提供所要之瘦肉沉積上之增加 與痩肉對脂肪比例上之改善。再者,亦可於動物處理期間 週期性地施行植人物,以在動物身體中,保持適當藥物人 量。 ’、s 本發明化合物亦可以經口方式投予非人類動物,例如伴 侣動物,譬如狗、猫及馬’與食物來源動物,以用於人類 之相同劑型投予’例如片劑、膠囊、溶液、懸浮液、糊劑、、
粉末等。 糊劑配方可經由使藥物分散於藥學上可接受之油中而製 成,譬如彳匕生油、芝麻油、玉米油等。 本發明具有數種有利之獸醫學特徵。對於期望從寵物動 物中增加消痩及/或減去不想要脂肪之寵物持有者或獸醫 而言’本發明係提供可藉以達成此期望之方式。對於家禽、 牛及豬之飼養者而t,本發明方法之利用,係產生從肉品 工業獲得較高銷售價格之較瘦動物。 本發明之具體實施例择兹π、+.與/丨>、 灼係稭下述實例說明。但應明瞭的 101254 -70- 1297688 是,本發明之具體實施例並不限於此等實例之特定細節, 因在明白本發明揭示内容之後,其他變型對一般熟諳此藝 者將為已知或顯而易見。 本發明之具體實施例係藉下述實例說明。但應明瞭的 是,本發明之具體實施例並不限於此等實例之特定細節, 因在明白本發明揭示内容之後,其他變型對一般熟諳此藝 者將為已知或顯而易見。 【實施方式】 實例 除非另有指定,否則起始物質一般可得自商業來源,譬 如Aldrich化學品公司(Milwaukee,WI)、Lancaster合成公司 (Windham,NH)、Acros 有機物質(Fairlawn,NJ)、Maybridge 化學有 限公司(Cornwall, England)、Tyger 科學(Princeton,NJ)及 AstraZeneca 醫藥(London,England),或可使用一般熟諳此項技藝者已知之 方法,自易於取得之物質製成。 一般實驗程序 NMR光譜係在室溫及個別於400與SOOMHz1!!下,被記錄 於 Varian Unity7 M 400 (可得自 Varian 公司,Palo Alto, CA)上。化學 位移係以相對於作為内參考物之殘留溶劑之每百萬份之份 數(5)表示。吸收峰形狀係如下述表示:s,單峰;d,二 重峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰;brs,寬廣單 峰;v br s,極寬廣單峰;br m,寬廣多重峰。在一些情況 中,只示出代表性1 H NMR吸收峰。 質譜係使用正與負大氣壓力化學電離(APcI)掃描模式,藉 101254 -71 - 1297688 由直接流量分析記錄。使用裝有Gilson215液體處理系統之 Waters APcI/MS ZMD型質譜儀以進行實驗。 質量光譜分析亦藉供層析分離之RP-HPLC梯度液方法獲 得。分子量鑑定係藉由正與負電喷霧離子化作用(ESI)掃描 模式記錄。裝有Gilson215液體處理系統(Gilson公司, Middleton,WI)與 HP 1100 DAD (Hewlett Packard)之 Waters/Micromass ESI/MS ZMD或LCZ型質譜(Waters公司,]^版(1]\4八)係用以進行 實驗。 在描述含氯或溴離子強度之情況下,係觀察所預期之強 度比例(對於含35α/37α之離子為大約3: 1,而對於含 79Br/81Bi:之離子為1 : 1),且僅給予較低質量離子。旋光度 係於PerkinElmerTM241旋光計(可得自PerkinElmer公司, Wellesley,MA)上,使用鈉D線(又=589毫微米),在所指示之 溫度下測定,且係報告如下,[a]D溫度,濃度(c =克A00毫升) 及溶劑。 管柱層析係以無論是BakerTM矽膠(40微米;J.T. Baker, Phillipsburg,NJ)或石夕膠 50 (EM Sciences7 M,Gibbstown,NJ),在玻璃 管柱中,或在 BiotageTM 管柱(Biotage 公司,Charlottesville,USA) 中,或使用Isco Combiflash分離系統,於低氮壓力下進行。徑 向展開層析法係使用ChromatotronTM (Harrison研究)進行。經選 擇之純化係使用Shimadzu預備液相層析法進行。對掌性分離 係使用 Chirlapak AD、(S,S)-Whelk-0 1 或 Chiralcel OD 管柱施行。 對於π對掌異構物1”或’’對掌異構物2”之指稱,僅只是指稱 其中化合物自管柱溶離之順序。 101254 -72- 1297688 於下文討論中,某些常用之縮寫與頭字語已被採用,其 包括:AcOH (醋酸)、DMAP (4-二甲胺基吡啶)、DMF (二甲基 甲醯胺)、Et20 (乙醚)、EtOAc (醋酸乙酯)、EtOH (乙醇)、 Ε^Ν (三乙胺)、KHMDS (鉀六甲基二矽氮烧)、MeOH (曱 醇)、NaBH(OAc)3 (三乙醯氧基硼氫化鈉)、NaHMDS (鈉六曱 基二矽氮烷)、TFA (三氟醋酸)、THF (四氫呋喃)。 實例1(A) 氟基-1H-啕噪基曱基酮基-1-苯基-4,5-二翁, -2,3_,6丄01>四氮笨并Μ奠_6_基1-Ν_異丙基甲氣某·巧h 基V乙醯胺之製備
盘羞A : 2-「4」6:氟基-1—H-吲哚-3_篡亞曱基V5-_基-1·茉基-4.5-二 乳-苯并「ei藍_6·基i-N-異丙基_Ν·(6_曱氣基·说喷 3-基V乙醯胺 於Ν-異丙基-Ν_(6_甲氧基-峨啶冰基酮基小苯基_4,5-二 氫-2,3,6,101>四氮_苯并[e]奠各基)_乙醯胺(製備u)(15〇毫克, 0.311毫莫耳)與6_氟基-1H-吲哚各羧甲醛(61毫克,〇·373毫莫 耳)在甲苯(20愛升)中之溶液内,添加六 氫吡啶(100微升)。 將反應容器裝上含有甲苯與4Α分子篩之Dean-Stark集氟瓶, 並於回流下加熱24小時。使溶液冷卻至室溫,並以水稀釋。 將水浴液以EtOAc (3χ)洗滌,並將合併之有機萃液脫水乾燥 101254 -73- 1297688 (MgS〇4) ’過渡及濃縮。使殘留物藉中壓層析純化,以溶劑 梯度液(己烷中之10% EtOAc至100% EtOAc)溶離,而產生158 毫克2-[4-(6-氟基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫 -2,3,6,10b-四氮-苯并[e]莫各基]-N-異丙基-N-(6_甲氧基-峨啶-3_ 基)-乙醯胺。MS 628.3 (M+l),626.2 (M-1). 兔驟B: (2-「4_(6-氤基-1H-㈣哚-3-某曱基V5-酮基-1-茉篡·4>二急, 么16,1〇1>四氮-笨并「el萆-6-基VN-異丙基-Ν-Γ6-甲氯篡-地嘧二 基V乙醯胺) 於2-[4-(6-氟基-1H-吲哚-3-基亞甲基)-5-酮基-1-苯基_4,5_二氫 -2,3,6,101>四氮讎苯并|>]奠.6麵基]->^異丙基-1^(6-甲氧基_口比口定.3-基)-乙醯胺(158毫克,〇·252毫莫耳)在MeOH (20毫升)中之溶 液内,添加甲酸銨(463毫克,7.34毫莫耳)與10%鈀/炭(112 毫克)。將反應物於回流下加熱24小時。趁熱過濾此懸浮液, 以CH2 (¾ (3x)中之10% MeOH及以CH2 Cl2 (3x)沖洗。使合併之有 機遽液濃縮,並使殘留物藉中壓層析純化,以溶劑梯度液 (CH2C12中之2%MeOH至CH2C12中之8%MeOH)溶離,而產生 110 4:克2_[4_(6_敗基-1Η-ρ5丨噪-3-基甲基)-5-酮基-1-苯基_4,5_二氫 -2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠_6_基]-N-異丙基-Ν-(6·甲氧基-吡啶-3-基)-乙醯胺。1 H NMR (CD3 OD) 5 8.08 (d,1Η),7.39-7.62 (m,9Η) 7.15 (m,2H),6.93 (m,3H),6.68 (m,1H),4.80 (m,1H),4·55 (m,1H),4.20 (m, 1H),3.95 (s,3H),3.88 (t,1H),3.77 (m,1H),3.67 (m,1H),1.01 (m,6H); MS 630 (M+l)5 628.5 (M-l). 101254 -74- ⑧ 1297688 實例1(B) 基.,)全酮基土笨基-4,5-二爵·2_Κ她肩 邑棊-N-(6-_甲氣某毗咭_3_篡νΛ醯胗 之製備
鲁 堂-發A : 2-『4_〇Η-啕哚-3-基亞甲某)-5-酮篡-1-茉某-4.5-二翁, ^^,101>四氦「苯并Μ箄各基"I-N-異雨基-N/6-甲氣某4嘧; 基)-乙醯胺 按Α?、關於實例1(A)步驟Α所述之程序,使Ν-異丙基-Ν-(6_ 甲氧基-峨啶-3-基)-2-(5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b_四氮苯 并[e]奠-6-基)-乙醯胺(製備11)(293毫克,0.608毫莫耳)與1H-W 哚各羧甲醛(106毫克,〇·729毫莫耳)縮合。藉由中壓層析純 化,以溶劑梯度液((¾¾中之2%MeOH至CH2C12中之10% ❿ MeOH)溶離’而產生286毫克2-[4-(1Η-4丨嗓-3-基亞甲基)-5-_基 -1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3_基)-乙醯胺。iHNMR(CD3OD) 3 8.25⑻與 7.90(s,總計111),8.16(8,111),7.58-7.67(111,411),7.37-7_53(111,611),7.07-7.17 (m,3H),6.94 (m,2H),4.90 (m,1H),4.55 (m,1H),4.25 (m,1H),3.96 (m,4H),1.10 (m,6H) ; MS 610.8 (M+l),608.5 (M-l) 步驟B ·· 2-「4-(1Η-啕哚-3-基甲某)-5-酮基小茉某-4T5-二氧 -2,3,6,10b-四氮-笨并Mi -6-基1-N-異丙基-N-(6-甲氣某-毗嘧-3- 101254 -75- 1297688 基乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序,使2-[4-(1Η-喇哚-3-基亞甲基)-5-酮基·1-苯基_4,5_二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基_N-(6_甲氧基^比啶;基)_乙醯胺(276毫克,0.453 毫莫耳)還原,並藉中壓層析純化,以溶劑梯度液(CH2C12 至CH2 (¾中之5% MeOH)溶離,而產生86毫克2_[4-(1Η-θ丨哚-3-基甲基)-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基>Ν-異丙基-N-(6-甲氧基-峨啶-3-基)-乙醯胺,為外消旋混合 物。1 H NMR (CD3 OD) 6 8.08 (d,1H),7.61 (m,3H),7.39-7.53 (m,6H), 7.25 (d,1H),7·12 (m,2H),7.00 (m,1H),6·90 (m,3H), 4·78 (m,1H),4·55 (m,1H),4_15 (m,1H),3.95 (s,3H),3·89 (m,1H),3.67-3.80 (m,2H),1.01 (m, 6H) ; MS 612.2 (M+l), 610.5 (M-l). 兔驟C : 哚-3-某甲某V5·酮某_l_苯基4,5-二备i 立lAl〇b-izg氮-策莽rel藍-6-基VN·異丙基-N-A甲氧其ϋ己 乙醯胺對棠羼缉物1 將步驟B之外消旋產物,2-[4-(1H_啕哚_3_基甲基>5_酮基小 笨基_4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮·苯并[e]奠各基]-N-異丙基-Ν-(6·甲 氧基·峨啶-3-基)-乙醯胺(217毫克,0.355毫莫耳),藉由高壓 層析,使用Chiralpak AD管柱(5公分χ50公分),分離成其對 掌異構物,以庚烷在EtOH中(75 ·· 12)溶離,使用85毫升/分 名里之流率’獲得具有滯留時間為7.04分鐘之對掌異構物j。 使對掌異構物溶於Et0Ac中,並以水(1χ)與鹽水(1χ)洗滌有機 層。使有機萃液脫水乾燥(MgS〇4),過濾及濃縮,提供%毫 克2例1H_+朵各基甲基>5__基小苯基_4,5_二氫_2,3,6鳥·四 101254
•76- 1297688 氮-苯并[e]奠各基]異丙基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醯胺 (對掌異構物1)。1!1醒11(€〇3〇〇)58.08((1,111),7.61(111,311),7.39-7.53 (m,6H),7.25 (d,1H),7.14 (m,2H),7.00 (t,1H),6.90 (m,3H),4_78 (m, 1H),4·54 (m,1H),4.11 (m,1H),3.95 (s,3H),3.89 (t,1H),3.68-3.82 (m,2H), 1.01 (m,6H); MS 612.9 (M+l),610.5 (M-l); [a]D 2 ^79.6(0 0.325,乙醇)· 實例1(C) 2-「4-(5-氣基-111-^7?|嗓-3-基甲基)-5_§同基-1-笨基-4,5_二氮 -2,3,6,10b_四氮-笨并M蔥-6_基VN-異丙基-N彳6·甲氣某-吡啶-3-基V乙醯胺之備
步驟A : 244-(5-氟基-1Η-吲哚-3-基亞曱基V5-酮某小策某-4彳二 氫-2,3,6,101)-四氮-笨并[^|蔥-6-基1-:^異丙某->^6-甲氳基-地晗 -3-基V乙酿胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序,使N-異丙基-N-(6-甲氧基—比啶-3-基)-2-(5__基-1-苯基-4,5-二氫_2,3,6,10b-四氮-苯 并[e]奠-6-基)-乙醯胺(製備11) (120毫克,0.207毫莫耳)與5-襄 基-1H-吲嗓-3-叛甲盤(48毫克,0.248毫莫耳)縮合。藉由中壓 層析純化,以溶劑梯度液(CH2%中之l%MeOH至CH2C12中之 7%MeOH)溶離,產生85毫克2-[4-(5-氟基·1Η_吲哚各基亞甲 基)-5-S同基小苯基-4,5-二氫_2,3,6,10b_四氮·苯并[e]奠_6-基]_Ν-異 丙基-Ν-(6-曱氧基比唆-3-基)-乙酸胺。MS 628.8 (Μ+1),626.4 101254 -77- ⑧ 1297688 (M-l). 吏:驟B : 2-『4-(5-氟基-1H-吲哚-3-某甲基V5-酉同基ϋ其-气 i^,6,10b-四氮-笨并「el篾各基ι_Ν_異丙基_Ν_(6_甲氣篡丄 基V乙醯脸 按照關於實例1(A)步驟Β所述之程序,使2-[4-(5-氟基-1Η-Θ卜木_3_基亞甲基)_5_酮基-l_苯基_4,5_二氫-2,3,6,10b-四氮_苯并 [e]奠-6_基]-N-異丙基_N-(6-甲氧基-峨啶-3-基)-乙醯胺(85毫克, 0.135宅莫耳)還原’並藉由中壓層析純化,以溶劑梯度液 (CH2 (¾中之2% MeOH至CH2 Cl2中之9% MeOH)溶離,而產生42 毫克2-[4-(5•氟基-1H-吲哚-3_基甲基)-5-酮基-1-苯基-4,5_二氫 -2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠_6_基]異丙基-N-(6-曱氧基峨啶-3-基)-乙醯胺。1 H NMR (CD3 OD) 5 8.08 (d,1H),7.38-7.65 (m,8H),7·19 (m,3H),7.14 (t,1H),6·90 (d,2H),6·76 (t,1H),4.80 (m,1H),4·50 (m,1Η), 4.12 (m,1H),3.94 (s,3H),3.87 (t,1H),3.74 (m,1H),3.64 (m,1H),1.01 (m, 6H) ; MS 630.4 (M+l),628.5 (M-l)· 實例1(D) 241-環己基 _4_ΠΗ-吲哚-3-基甲基 V5·酮某-4.5-二 i. -2,3,6,10b-四 氮-茉并felt -6-基"I-N-異丙基甲氣某-吡啶-3-基V乙醯胺 之製備
101254 -78- 1297688 步驟A : 2-「l-環己基_4-αΗβ1哚_3_基亞甲基V5-酮基-4.5-二急j -2,3,6,101>四氮-茉并|^|蔥各基1-:^-異丙基->^6-曱氧基-毗晾又 基V乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序,使2-(1-環己基_5_酉同 基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基)-N-異丙基-N-(6-曱氧 基-说啶-3-基)_乙醯胺(製備8(A)) (90毫克,0.184毫莫耳)與in-4哚各羧甲醛(32毫克,0.221毫莫耳)縮合。藉由中壓層析 純化,以溶劑梯度液(於己烷中之10% EtOAc至100% EtOAc)溶 ® 離,產生72·5毫克2-[1-環己基-4-(1Η-啕哚-3-基亞甲基)-5,基 -4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N_異丙基·Ν-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醯胺。1 H NMR (CDC13)占 8.63 (s,1Η),8.16 (m,1Η), 7.88-7.96 (m,1H),7.45-7.76 (m,2H),7.12-7.44 (m,6H),6·83 (m,1H),5.10 (m,1H),4.11-4.35 (m,1H),3.94 (t,2H),3.84 (dd,1H),2.94 (m,1H),2·25 (nUH),1.99 (m,2H),1.70 (m,6H),1.35 (m,3H),L15 (m,6H) ; MS 616.4 (M+l),614.3 (M_l). φ 步輝B : 2-「l-環己基哚-3-基甲基V5-酮基-4,5-二氣, miOb-四氮-笨并「ell: -6_基1-N-異丙某·Ν-ί6-甲氣基-外h咭; 基V乙醯胺 按照實例1(A)步驟B所述之程序,使2-[1-環己基-4-(1H蚓哚 基亞曱基)_5_酮基_4,5_二氫_2,3,6,10b_四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基·Ν-(6-曱氧基4啶-3-基)-乙醯胺(72.5毫克,0.118毫莫 耳)還原。藉由中壓層析純化,以溶劑梯度液(己烷中之 10% EtOAc 至 100% EtOAc)溶離,提供 19.7 毫克 2-[1-環己基-4-(1Η-Η卜木_3_基甲基)-5-酮基-4,5-二氫·2,3,6,101>四氮-苯并[e]奠-6- 101254 •79- 1297688 基]-Ν_異丙基_N_(6-曱氧基·ρ比啶-3_基)_乙醯胺。1 H NMR (CDC13 ) δ 8.21 (t,1H),7.02-8.09 (m,10H),6.84 (dd,1H),5.02 (m,1H),4.18 (t,1H), 3.56-3.96 (m,5H),2.79 (m,1H),2.16 (m,1H),L92 (m,1H),L69 (m,7H), 1.53 (m,1H),1.31 (m,2H),1.05 (m,6H) ; MS 618.7 (M+l)· 實例1(E) 紅1-(3-羥基-笨基)斗(1沁^哚-3-某曱基和5-酮基-4,5-二氪 23,6,10b_四氮-笨并felf -6-基1-N-異丙基甲氣基-吡啶-3-基V乙醯胺之製備
步驟A : 241-(3-芊氣基-笨基V4-(1H-㈣哚-3-某亞曱基V5-酮某 土5-二氫_2,3,6,101>四氮-笨并Μ蔥各基1-N-異丙基-Ν-ί6-甲氫某-外匕17定-3-基V乙酿胺 按照關於實例1(A)步驟Α所述之程序,使2-[1-(3-苄氧基-苯基)_5-_基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]莫_6_基]-N-異丙基 -N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醯胺(製備6) (129毫克,0.219毫莫 耳)與1H-吲哚-3_叛甲醛(70毫克,0.48毫莫耳)縮合。藉由中 壓層析純化,以溶劑梯度液(己烷中之10% EtOAc至100% EtOAc)溶離’產生60宅克2-[1-(3-卞氧基苯基)-4-(1Η-Η丨嗓-3-基 亞曱基)·5_酮基-4,5_二氫_2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N·異丙 基-N_(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙醯胺。1HNMR(CD3OE〇 5 8.13 (m,1H),7.64 (m,2H),7.23-7.48 (m,13H),7· 13 (m,3H),6·93 (m,2H),4·94 101254 -80 - 1297688 (m,2H),4·85 (m,1Η),4·63 (m,1H),4.20-4.40 (m,1H),3.96 (m5 1Η),3·85 (d,1H),0.90-1.05 (m,6H) ; MS 716.5 (M+l),714·6 (M-l) 步驟B : 2-ΓΜ3-舞某-笑某V4-ilH-㈣哚-3-基曱基V5-酮某_4.5-二 氫-2,3,6,101>四氡1-芏舁41蔥各基1-乂異丙基-]^〔6-甲氣某_毗嘧 -3_基V乙酉龜月安
按照關於實例1(A)步驟B所述之程序,使2-[1-(3-芊氧基-苯基)-4-(1Η-吲哚-3-基亞甲基)-5-酮基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基-N-(6-曱氧基-峨σ定-3-基)-乙酿胺(60 毫克,0.084毫莫耳)還原,並去除保護,歷經48小時。藉由 中壓層析純化,以溶劑梯度液(己烷中之10% EtOAc至 100% EtOAc)溶離,提供39.5毫克2-[1-(3-羥基-苯基)-4-(1Η-吲1哚 -3-基甲基)_5_酮基-4,5_二氫-2,3,6,101>四氮_苯并[6]奠-6-基]-1^-異 丙基-N_(6-甲氧基·吡啶-3_基)-乙醯胺。1HNMR(CD3OD) 5 8.15 (d,2H),7·63 (s,1H),6.91-7.44 (m,14H),4.80-5.05 (m,2H),4.10-4.60 (m,3H),3.95 (s,3H),3.40-3.90 (m,1H),U3 (m,6H) ; MS 627 (M+l),625 (M-l). 實例1(F) N-罕基·2-〖8,9_二氟斗(5-氟基-1H-⑷哚-3-某甲某V5-酮某-1-笨基 -4,5·二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并Μ蔥-6-某Ί-Ν-異丙基-乙醯胺之製備
101254 -81 - 1297688 步驟A : N-爷基-2-「8,9·二氟-4-(5-氟基卜朵-3-某亞甲某V5-酮基小苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮策并卜1蔥各某i-N-異丙某- 乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序,使N-爷基-2-(8,9-二 氟-5-酮基-1-苯基-4,5_二氫-2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠-6-基)-N-異 丙基-乙醯胺(製備9) (100毫克,0.198毫莫耳)與5_氟基-1H-W 哚-3-羧甲醛(38.8毫克,0.238毫莫耳)縮合。藉由中壓層析純 化,以CI^Cl2中之50% EtOAc溶離,提供91.5毫克N-苄基·2-[8,9_ 二氟-4-(5-氟基-1Η-啕嗓基亞甲基)-5-_基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6,101>四氮-苯并1^]蔞-6-基]->1_異丙基-乙醯胺。11^]\411 (CDC13) δ 7.92 (d? 1H), 7.10-7.67 (m3 13H)? 6.84 (m5 1H), 6.64 (m51H), 4.37-4.97 (m,5H),4.20 (m,1H),1.20 (m,6H) ; MS 647.4 (M+l),645.3 (M-l). 步」驟B: N-苄基-2-「8,9-二氟-4-0氟基-1H-吲唤_3-基甲某V5-S同某 :ί··本基—.氮_2,3,6,101>四亂-笨开fel蕙-6-基Ί-Ν-異丙基-乙隨胺 按照關於實例1(A)步驟Β所述之程序,使Ν-苄基-2-[8,9-二 氟-4-(5-氟基-1Η-啕哚-3-基亞甲基)_5-酮基-1·苯基-4,5-二氫 -2,3,6,101>四氮-苯并|>]奠_6-基]抓異丙基-乙醯胺(91.5毫克, 〇·140毫莫耳)還原,產生77.2毫克Ν-苄基-2-[8,9_二氟-4-(5-氟基 -1H-蚓哚-3-基甲基)-5_S同基小苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并 [e]奠-6-基]-N-異丙基-乙醯胺。iHNMR(CDCl3) 5 8.04(d,1H), 7.16-7.60 (m,13H),6.85 (m,1H),6.66 (m,1H),4.34-4.90 (m5 5H),3·83 (m, 2H),3.64 (m,1H),1.23 (m,3H),U3 (m,3H) ; MS 649.5 (M+l)5 647.5 (M-l). 101254 -82 - 1297688 實例1(G) M—H3:農盖:―苯基W嗓基甲基)_5_酮基_4,5二氣 23,6,10b-四氮—-苯并fel蔥_6_基1-N-異丙基·Ν-苯基-乙醯胺之製備
免驟A : 2-『1-.(3-經基苯基V4_(im哚-3名亞曱基V5-酮基-4·5-鲁 士氫_2,W迎:翌氮-苯并-6-基1-Ν-異丙某笨基·乙醯腙 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序,使2-[1-(3_羥基-苯 基)-5-酮基_4,5-二氫_2,3,6,l〇b-四氮-苯并[e]奠各基]-N•異丙基抓 苯基-乙醯胺(製備12) (244毫克,0.522毫莫耳)與1H-吲哚-3-羧曱醛(105毫克,0.723毫莫耳)縮合48小時。藉由中壓層析 純化’以溶劑梯度液(EtOAc至EtOAc中之5% MeOH至EtOAc中 之10% MeOH)溶離’產生177.9毫克2_[1_(3_經基-苯基)-4-(1Η-吲 _ 嗓各基亞甲基)_5_酮基4,5-二氳-2,3,6,10b_四氮-苯并[e]奠-6_ 基]_N-異丙基-N_苯基-乙醯胺。iHNMR(CD3OD) 5 8·23 (d,1H), 7.90 (s,1H),6.90-7.63 (m,16H),4·95 (m,1H),3.68-4.50 (m,3H),1.11 (m, 6H) ; MS 595.3 (M+l), 593.3 (M-l). 免輝B : 241-(3-輕基-苯基)-4-(lH“弓丨哚-3-基甲基V5-酮基二 1-2,3,6,101>四_氫-苯并fel奠各基1-N-異而某-N_笨基-乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序,使2-[1-(3-經基-苯 基)-4-(1Η-啕哚-3-基亞曱基)_5_酮基_4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮_苯 并1>]奥-6-基]-N_異丙基苯基-乙醯胺(177.9毫克,0.299毫莫 101254 -83 - 1297688 耳)還原20小時,並藉由逆相(C-18)高壓層析純化,以溶劑 梯度液(15%之0.1%甲酸/CH3CN在0.1%甲酸/水中,至1〇〇%之 0-1%甲酸/CH3CN)溶離,而產生77毫克2-[1-(3-羥基-苯 基)-4-(1Η-啕哚-3-基甲基)-5-酮基-4,5-二氫_2,3,6,10b-四氮-苯并[e] 奠-6-基]-N-異丙基·Ν_苯基-乙醯胺。1 H NMR (CD3 OD)占7·53 (m, 7H),7.32 (m,3H),7.22 (t,3H),6.90-7.03 (m,5H),4·82 (m,2H),4.45 (d,1H), 4.12 (d,1H),3·93 (d,1H),3.76 (d,1H),1.04 (m,6H) ; MS 597.4 (M+l), 595.5 (M-l). 實例1(H) 基-2_(8,9_二氟-4-(lH-Wl 嗓·3·某甲基 V5-酮基-1-笼基-4,5-二 氫-2,3,6,10b-四氮-笨并「el蔥-6-基Ί-Ν-異丙某-乙醯胺之製備
鲁 步驟A_:—N-爷基-2-「8,9-二氟丨嗓-3-某亞甲基V5-S同基-1- 丰基二4上二氫-2,3,6,101>四氮-笨并「6111_6-基1-]^異丙基-乙隨胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序,使N-芊基-2-(8,9-二 氟-5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠各基)-N-異 丙基-乙醯胺(製備9) (200毫克,0.399毫莫耳)與1H-吲哚各叛 甲駿(70毫克,0.479毫莫耳)縮合24小時。藉由中壓層析純 化,以溶劑梯度液(0¾¾至CH2C12中之20%丙酮)溶離,提 供190毫克队芊基-2-[8,9-二氟冰(1H-吲哚-3-基亞甲基)-5•酮基 101254 -84- 1297688 -1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,101>四氮-苯并[e]奠-6_基讲異丙基-乙醯 胺。MS 629.3 (M+l),627.3 (M_l). 免驟B ·· N-苄基_2-[~8,9-二氟-4-αΐϋ哚-3-基甲某V5-i同基-1H a一風-2,3,6,101>四It -笨并「el墓-6·某1_N-異丙基-乙醯脸 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序,使N-苄基-2-[8,9-二 氟-4_(1H-吲哚-3-基亞甲基)-5__基-1_苯基_4,5·二氫-2,3,6,10b-四 氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基-乙醯胺(185毫克,0.294毫莫耳) 還原24小時。將反應物經過Celite®過濾,並使濾液在真空中 濃縮。使殘留物溶於EtOAc中,並以NaHC03水溶液(lx)洗滌。 使有機溶液脫水乾燥(Na2S04),過濾及在真空中濃縮。藉由 預備層析法純化,以CH2C12中之5% MeOH溶離,提供35毫克 N-芊基-2-[8,9-二氟-4-(1Η-啕哚_3_基甲基)-5-酮基小苯基_4,5_二 氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠_6_基]異丙基-乙醯胺。1HNMR (CD2 Cl2) δ 8.30 (d5 1H)5 6.98-7.64 (m, 15H), 6.68 (q, 1H)3 4.06-4.90 (m5 5H),3.73-3.89 (m,3H),1.08-1.28 (m,6H) ; MS 631.3 (M+l),629.3 (M-l)· 實例1(1) 怵芊基-248,9-二氟-4-(6-氟基-1沁吲哚-3_基甲基)-5-酮基_1-茉基 -4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并『el蔥基1_N-異丙基-乙醯胺之製備
步驟A : N_芊基-248,9-二氟-4_Γ6-氤基_1H_㈣哚-3-基亞甲基V5-酮基小笨基-4,5-二氫-2,3,6JOb-四氣-茉#「el蔥-6-基1-N-異丙基- 101254 -85- ⑧ 1297688 乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序,使N-爷基-2-(8,9-二 氟-5-酮基小苯基-4,5-二氫·2,3,6,101>四氮·苯并[e]奠-6-基)-N-異 丙基-乙醯胺(製備9) (50毫克,〇·〇99毫莫耳)與6-氟基吲哚-3-羧醛(19_4毫克,0.119毫莫耳)縮合。藉由中壓層析純化,以 CI^Cl2中之50% EtOAc溶離,產生23.5毫克N_苄基-2-[8,9-二氟 -4-(6-氟基丨哚-3-基亞甲基)-5-酮基-1-苯基·4,5_二氫 -2,3,6,101>四氮-苯并[>]莫_6-基]-1^異丙基-乙醯胺。11^3\111 (CDC13) δ 7.94 (d, 1H), 7.61 (m, 3H)? 7.27-7.49 (m, 9H)5 6.95 (m5 1H), 6.86 (m,1H),6.63 (m,1H),4.35-5.0 (m,5H),4.20 (m,1H),1.23 (m,6H); MS 647.3 (Μ+ΐχ 645.3 (M-l). 步驟.旦:.仏苄基-2-『8,9_二氟冬(6-氟基-1!^1哚_3-某曱基>)_5__基 小苯基,4,5-二氫·2,3,6,10ΐ)-四氮-笨# |~el蔥-6-某1_N-異丙基-乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序,使N-苄基-2-[8,9-二 氟-4-(6·氟基-1H-啕哚冬基亞甲基>5-酮基-1_苯基-4,5-二氫 φ _2,3,6,10b·四氮-苯并[e]奠_6_基]-N-異丙基-乙醯胺⑺毫克,0.035 毫莫耳)於80°C下還原24小時。將反應物經過Celite®過濾, 並在真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc中,並以NaHC03水溶 液洗條有機溶液,脫水乾燥(MgS04),過濾及濃縮,提供22.7 毫克N·苄基-2-[8,9_二氟冰(6-氟基-1H-吲哚-3-基曱基)-5-酮基-1-苯基_4,5_二氫-2,3,6,10b_四氮-苯并[e]奠_6_基]異丙基-乙醯 胺。1HNMR(CDC13) 5 8_40 ⑻與 8.28(s,總計111),7.10-7.60(111, 12H),6.94 (d,1H),6.77 (t,1H),6.64 (m,1H),4.31-4.95 (m,5H),3.61-3.93 (m,3H),1.07-UO (m,6H) ; MS 649.5 (M+1),647.5 (M-l)· 101254 -86- 1297688 實例1(J) 異丙基-2-「5-酮基-1-苯基·4·(1ΙΚ^养「2_3_Vkh哈_3_基甲基y 4^5-二氫-2,3,6,101>四氮-笨并fel蔥-6-某1-N-笨某隨胺之製備
_ 步驟A : Ν-異丙基-2_『5-酮基-1_笨基_4-ΠΗ-峨恭并「2,3七>比唆-3-基亞甲基)-4,5-二氫:2,3,6,10b-四氮笨并Μ蔥基"I-N-苯基-乙醯胺 按照關於實例1(A)步驟Α所述之程序,使Ν-異丙基-2-(5-酮 基小苯基-4,5-二氫_2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠_6_基)苯基-乙醯 胺(製備7(A)) (500毫克,1·10毫莫耳)與1H_吡咯并[2,3-b]峨啶-3-敌甲酸(160毫克,1.16毫莫耳)在峨α定(5毫升)中縮合。藉由 中壓層析純化,以溶劑梯度液(CH2C12中之5%丙酮至CH2C12 中之50%丙_至CH2 Cl2中之10% MeOH)溶離,產生3〇〇毫克N-異丙基-2-[5-酮基小苯基-4_(1H-峨洛并[2,3-b]p比咬-3-基亞甲 基)-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]_N-笨基-乙醢胺。 ^NME^CDCW 3 8.31 (d,1Η),8·05 ⑹與 7.96(d,總計 1Η),7·71 (m, 1H),7.59 (m,2H),7.33-7.51 (m,9H),7· 17 (m,2H),7.01 (m,1H),6·80 (t, 1H),5.09 (m,1H),4·50 (d)與 4.30 (d,總計 1H),4.15 (m,1H),3.92 (d,1H), 1.14 (m5 6H) ; MS 580.6 (M+l). 步驟B : N-異丙基-2-「5-酮基-1-笨基-4-(lHw比吃并「2,3七>比咬-3-基甲基V4,5-二氫-2,3,6,101>四氣-笨升「61奧-6_某1以_菜基-乙酿胺 101254 -87- @ 1297688 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序,使N-異丙基-2-[5-酮 基-1-苯基-4-(1Η-吡洛并[2,3七]吡啶-3-基亞甲基>4,5-二氫 -2,3,6,1013_四氮-苯并|>]奠-6-基]具苯基-乙醯胺(300毫克,(1518 毫莫耳)於60°C下還原6.5小時。將反應物經過矽藻土過濾, 並在真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc中,並以水(1χ)洗滌 有機溶液。使有機溶液脫水乾燥(Na2S04),過濾,並在真空 中濃縮。使用逆相(C-18)高壓層析純化,以溶劑梯度液(35% 之 ai%NH4OH/CH3CN 於 0.1% 之 ΝΗ40Η/Η20 中,至 1〇〇% 之 0.1% NH4 0H/CH3 CN)溶離6分鐘,提供100毫克N-異丙基_2-[5-酮基-1•苯基-4-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-4,5-二氫 -2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-苯基乙醯胺。1 HNMR (CDC13) 5 8.22 (d,1H),8.00 (d,1H),7·55 (m,3H),7.32-7.48 (m,9H),7· 18 (m,1H), 7-05 (m,2H),6.85 (d,1H),4.97 (m,1H),4.27 (d,1H),4.06 (m,1H),3.87 (d, 2H),3.70 (t,1H),1.09 (m,6H) ; MS 582.6 (M+l),580.5 (M-l). 實例1(K) (-)-N-爷基丨嗓-3_基甲基V5_酮基_1_装基_4,5-二氣 -2,3,6,101>四氪-苯并|^1簍-6_某1-1^異丙基_乙醯胺對掌異禮物1 之製備
101254 -88- ⑧ 1297688 步驟A · N-卞基丨嗓-3-某亞甲基)-5-酮基-1-笨基-4,5-氮-2,3,6,10b-四氣-本开fel奧-6_基異丙基-乙酿胺 按照關於實例1(A)步驟A所述之程序,使N-苄基-N-異丙基 -2-(5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基)_乙醯 胺(製備10) (13·9克,29.8毫莫耳)與1H,哚-3-羧甲醛(5·2克, 35·8毫莫耳)縮合48小時。使揮發性物質在真空中濃縮,提 供18.5克Ν-芊基-2-[4-(1Η-峋哚-3-基亞甲基)-5-1同基-1-苯基-4,5_ 二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]_N-異丙基-乙醯胺。1 HNMR (CDC13) δ 8.01 (d5 1H)5 7.67-7.50 (m3 4H)5 7.43-7.11 (m5 12H)5 6.99 (m5 1H),6.99 (m,1H),6·80 (m,1H),4.96 (m,1H),4.71-4.49 (m,4H),4.23 (m, 1H)5 1.20 (m, 6H) ; MS 593.3 (M+l). 步―驟B: N-字基-2-「4-(lH-4卜朵-3-基甲某V5_酮基-1_笨基-4,5-二氫 二2,3,6,101>四氮-笨并「el蔥-6-基H-N-異丙某-乙驢胳 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序,使N-苄基_2-[4-(1Η-吲哚_3_基亞曱基)-5_酮基-1-苯基-4,5_二氫-2,3,6,10b_四氮-苯并 [e]奠-6-基]善異丙基·乙醯胺(18.5克,31.2毫莫耳)於60°C下還 原24小時。將反應物經過石夕藻土過濾,並在真空中濃縮。 使殘留物溶於CH2C12中,並以水洗滌有機溶液。使有機層 脫水乾燥(Na2S04),過濾,並在真空中濃縮。使殘留物溶於 甲苯中,並於60°C下攪拌24小時。將固體過濾,提供12.4克 N-苄基_2-[4-(1Η_⑼哚-3_基甲基)-5_酮基小苯基_4,5_二氫 -2,3,6,10b-四鼠-本并[e]奧-6-基]-N-異丙基-乙酿胺,為外消旋混 合物。1H NMR (CDC13) 5 8·02 (d,1H),7.57 (d,3H),7.46-7.23 (m,8H), 7.17-7.01 (m,6H),6.83 (dd,1H),4.96-4.40 (m,5H),4.17-3.89 (m,2H),3.80 101254 -89- 1297688 ㈣與 3·72 (m,總計 1H),1.20 (dd,3H),1·13 (dd,3H) ; MS 595.3 (M+l)· 免·ϋι^ 爷基哚篡甲基同基小茉基 二^^,3,6,101>四氡二苯并fel奠-6-某1_Ν-異丙某-乙醯胺對裳| 構物1 將步驟Β之外消旋產物,Ν_苄基·2_[4-(1Η_吲哚劣基曱基)_5_ 酮基-1-苯基_4,5_二氫·2,3,6,101>四氮苯并[e]奠_6_基]-Ν-異丙基-乙醯胺(13.56克,22.8毫莫耳),藉由高壓層析分離成其對掌 異構物’使用(S,S)-Whelk-0 1管柱(5公分X 25公分),以庚烷在 EtOH中(60 : 40)溶離,使用140毫升/分鐘之流率,獲得具有 滯留時間為17分鐘之對掌異構物1。使活性對掌異構物(對 掌異構物1)溶於CH2 CL中,並以NaHC03水溶液(1χ)與鹽水 (lx)洗滌有機溶液。使有機溶液脫水乾燥(Na2 S〇4 ),過濾及 $辰縮,提供6.4克㈠-N-窄基-2-[4-(1Η_Η卜朵-3-基甲基)_5_酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b_四氮-苯并[e]奠_6_基]_N-異丙基-乙醯胺 (對掌異構物1)。將此固體(6.4克,10.77毫莫耳)在EtOH (250 毫升)中之混合物於45°C下加熱96小時,慢慢冷卻至室溫, 歷經4小時,過濾,並以最少量之Et〇H洗滌,提供5克結晶 性㈠-N_芊基_2_[4-(1H_峋哚:基甲基)·孓酮基小苯基_4,5-二氫 -2,3,6,101)-四氮-苯并|>]奠-6-基]抓異丙基-乙醯胺(對掌異構物 1),熔點 244-245°C。1HNMR(DMSOd6)5 10·79-10·77(d,lH),7·76- 7.74(d,lH),7.56-7.24(m,7H),7.20-7.12(m,5H),7.02-6.91(m,2H),6.91-6.83(m,2H),5.20(m,0.5H),4.95 至 4·83(γπ,1Η),4·60-4·51(πι,2Η),4·47 (m,0.5H),4.25-4.21(m,lH),3.84_3.78(m,2H),3.64-3.58 (m,2H),1.12-1.10 (d,1.7H),1.00-0.99 (d,1·7Η),0.94-0.92 (d,2.6H) ;[ a]D20-49.3 (c 1, 101254 -90- 1297688 乙醇). 實例2(A) ϋ必:lH寒-3_基_3·某甲某V5_酮基小茉某_4 " r 7 _ 二1:2,3,6,101>四氮-苯并『eH"6_基1-N-墓丙基-乙醯胺之色
於[4-(lH4j嗓-3-基甲基)-5-酮基小苯基_4,5-二氫-2,3,6,10b, 氮-苯并[e]奠-6-基]-醋酸(製備15) (3〇毫克,〇 〇6毫莫耳)與(6· 氯-说啶-3-基)_異丙基-胺(製備2(Α)) (1〇1毫克,〇 〇6毫莫耳) 在苯(2毫升)中之溶液内,添加pci3(2〇M,在CH2ci2中,〇1 毫升’ 0.198毫莫耳),並將反應物於回流下加熱24小時。使 反應物冷卻至室溫,並以CH2 Cl2稀釋。以NaHC03水溶液(1χ)、 水(lx)、IN HC1 (lx)及水(1χ)連續洗滌有機溶液。使有機溶液 脫水乾燥(MgS〇4),並將揮發性物質在真空中濃縮。藉由中 壓層析將殘留物純化,以CH2C12中之10% EtOH溶離,產生5 毫克N-(6-氯^比啶各基)_2-[4-(1Η-啕哚-3-基甲基)-5-酮基小苯基 —鼠-2,3,6,10b-四氣-本弁[e]奠-6-基]-N-異丙基-乙酸胺。 1H NMR (CDC13) 6 8·26 (s,1H),8.17 (s,1H),7.76-7.29 (m,11H),7.06 (m,3H),6.83 (d,1H),5.04-4.87 (m,1H),4.45-4.15 (m,1H),3.94-3.82 (m, 3H),3.72 (m,1H),0.06 (s,6H) ; MS 616.6 (M+l),614.5 (M-l). 101254 -91 - 1297688 實例2(B) ‘ N-(6_乙氧基吡-嗔二3-基哚-3-某甲某VS-岬某小苯其 -4,5_二氫-2,3,6,lAb二四氮異丙基_乙醯胺之芻借
按照關於實例2(A)所述之程序,使[4·(ιΗ_吲哚基甲基)_5_ ⑩ 酮基小苯基-4,5_二氫_2,3,6,1〇1>四氮苯并[e]奠-6-基小醋酸(製備 15) (300宅克’ 0.65宅莫耳)與(6_乙氧基P比唆_3-基)·異丙基_胺 (製備2(B)) (117毫克,0.65毫莫耳)及pci3在二氯乙烷中,於 100 C下反應。藉由中壓層析純化,以溶劑梯度液(5%之 0.5% NH4 OH/MeOH 在 CH2 Cl2 中,至 1〇〇/0 之 〇·5% NH4 OH/MeOH 在 (¾¾中)溶離,提供85·1毫克N-(6_乙氧基吡啶-3-基)-2-[4-(1Η-吲哚-3-基甲基)-5•酮基小苯基_4,5_二氫-2,3,6,101>四氮·苯并[e] 奠-6_基]_N-異丙基乙醯胺。1H NMR (CD3 OD) δ 8·05 (d,1H),7·62 (m,3H),7.38-7.52 (m,6H),7.24 (d,1H),7·11 (m,2H),6·99 (t,1H),6.89 (m, 3H),4.78 (m,1H),4.53 (m,1H),4.35 (q,2H),4.12 (m,1H),3.88 (t,1H), 3.78 (dd,1H),3.69 (dd,1H),1.38 (t,3H),0.99 (m,6H) ; MS 626.7 (M+l), 624.6 (M-l). 實例3(A) 1-「4_(11141唑各某甲某)-5_酮某-1_茉基-4,5-二氫-2,3,6,101>四氮-茗并「el蔥-6-篡1-N-異丙基-N彳6-甲氣基-吡啶·3-基V乙醯胺之製備 101254 -92- 1297688
步驟A : 3-(6-{[異丙基-Γ6-甲氣篡-吨啶_3_基胺甲醯基Ί-甲 基}-5-酮基-1-苯基_5各二新-4H_2.3.6」0h-四氣-笨并「el蔥-4-基甲 基V吲唑小羧酸第三-丁酷 於N_異丙基-N-(6-甲氧基-峨啶_3·基)-2-(5-酮基-1-苯基-4,5·二 _ 氫·2,3,6,101)-四氮-苯并[e]奠_6_基)-乙醯胺(製備11)(520毫克, 1.079毫莫耳)在DMF (10毫升)中之溶液内,在〇。〇下添加NaH (60%,在油中,50毫克,1.27毫莫耳)。將反應物在〇°C下攪 拌45分鐘,並添加DMF (5毫升)中之3-溴基曱基4丨唑小羧酸 第三-丁酯(423毫克,1.36毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌 24小時,並以鹽水稀釋。以EtOAc (3x)洗滌水溶液。將合併 之有機溶液以鹽水(lx)洗滌,脫水乾燥(MgS04),過濾及在 真空中濃縮’提供3-(6-{[異丙基-(6-曱氧基-峨°定-3-基)-胺甲酿 _ 基]-曱基卜5-酮基小苯基·5,6-二氫-411-2,3,6,101>四氮_苯并问奠 -4-基甲基)-啕唑小羧酸第三-丁酯。1 H NMR (CD3 0D) 5 8.05 (d, 1H),6·80-7·75 (m5 15H),4·75 (m)與 4.60 (t,總計 3H),3.85-4.20 (m,6H), 1.65 (m,9H),0·98 (m,6H) ; MS 713.6 (M+l),711.5 (M-l)· 步驟B : 2-「4-(lH-Ml 17坐-3-基曱基V5-嗣基_1-笨某-4,5- -氫 -2,3,6,10b-四氮i -笨开「el奧基1-Ν·異丙基-N-(6-甲氧基-说p定-3一 某V乙醯胺 使步驟A之產物3-(6-{[異丙基-(6-曱氧基-峨。定-3-基)-胺甲醯 101254 * 93 - 1297688 基]-甲基卜5-酮基小苯基-5,6-二氫-4H-2,3,6,10b-四氮·苯并[e]奠 -4-基甲基)-啕唑-1-羧酸第三-丁酯溶於CH2C12(8毫升)中,並 添加TFA (2毫升)。將反應物在室溫下攪拌24小時,並在真 空中濃縮。藉由中壓層析純化,以溶劑梯度液(EtO Ac中之 1% MeOH 至 EtOAc 中之 5% MeOH)溶離,提供 172 毫克 2-[4-(1Η-㈤唑-3-基甲基)-5•酮基小苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e] 莫-6-基]-N-異丙基-N-(6_甲氧基4啶-3-基)-乙醯胺。1 H NMR (CD3 0D) 5 8.04 (d,1Η),7.88 (d,1Η),7.64 (m,2Η),7.56 (d,2Η),7.49 (t, • 2H),7.39 (q,3H),7.31 (t,1H),7.19 (t,1H),7.11 (t,1H),6.95 (d,1H),6.86 (m,1H),4.72 (m,1H),4.59 (m,1H),4.41 (t,1H),3.99-4.12 (m,2H),3.90 (m,4H),0.95 (m,6H) ; MS 613.8 (M+l),611.5 (M_l)· 實例3(B) 啕唑-3-基甲基 V5-酮基-1-茉某-4,5-二 j, -2-3,6,10b-四 H -基并「el蔥_6-基1-N-異丙基-N-茉基-乙醯胺之製備
免:驟A: 3-{6-[(異丙基苯基-胺甲醯某V曱基同基小笨某_5.6· 二氣-4H-2’3,6,10b-四氣-本开fel基-4-基甲基I?坐-1-魏酸第三_ 丁酯 按照關於實例3(A)步驟Α所述之程序,將Ν_異丙基_2_(5_酮 基-1-本基-4,5-一虱-2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠冬基苯基-乙隨 胺(製備7(A)) (41L7毫克,0.9118毫莫耳)以3_溴基甲基蚓唑小 101254 -94- ㊣ 1297688 羧酸第三·丁酯(309毫克,0.993毫莫耳)烷基化。藉由中壓層 析純化,以溶劑梯度液(EtOAc至EtOAc中之5% MeOH)溶離, 提供391.9毫克3-{6-[(異丙基-苯基-胺甲醯基)_甲基]_5_酮基 苯基-5,6-二氫-4H-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-4-基甲基}•吲唑小羧 酸第三-丁酯。1H NMR (CD3 OD) (5 7.99 (m,2H),7.22-7.66 (m,15H), 7.01 (dd,1H),4.53-4.81 (m5 3H),3.88-4.21 (m,3H),1_65 (m,9H),0.94 (m, 6H). 免驟B : 2_44-(lH-吲唑_3-基甲基)-5-酮基小茉基-4,5-二氤 :^3,6,10b·四氮-笨并『el蔞-6-基1-N-異丙基-N_芙基-乙醯胺 於3-{6_[(異丙基-苯基-胺甲醯基甲基]_5•酮基小苯基-5,6·二 氫_4H-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-4-基甲基}-蚓嗤-1-魏酸第三·丁 酉曰(391.9宅克’ 0.674宅莫耳)在二氧陸圜(8毫升)中之溶液内, 添加二氧陸圜(6毫升)中之4M HC1。將反應物在室溫下攪拌 24小時,並以EtOAc稀釋。將有機溶液以NaHC〇3水溶液與鹽 水洗滌,脫水乾燥(MgS04),過濾,及在真空中濃縮。藉由 中壓層析純化,以溶劑梯度液(EtOAc至EtOAc中之10% MeOH) 溶離,提供260.9毫克2-[4-(1Η-峭唑-3-基甲基)-5-酮基-1-苯基 -4,5_二氫_2,3,6,勘-四氮-苯并[e]奠-6-基]異丙基-N-苯基乙醯 胺,為外消旋混合物。iHNMRCCDsOD) 5 7.90(d,1Η),7·65 (d, 2H),7.34-7.54 (m,12H),7.22 (t,1H),7.13 (t,1H),6.99 (d,1H),4.74 (m,1¾ 4.65 (d,1H),4.42 (t,1H),3.92-4.12 (m,3H),0.99 (m,6H); MS 582.7 (M+l),580.4 (M-l)· 101254 -95-
1297688 替代製備: 步驟A: N-異丙某-2-Γ5-酮某小笨基_4,5_二氫_2·3,6,10ΐ>四It -笑并 Mf -6_某VN-笑某-乙醯胺 於1-苯基-411,611-2,3,6,101>四氮-苯并|>]奠-5__(製備4(八))(2.5 克,9.05毫莫耳)在DMF (40毫升)中之溶液内,在〇°C下添加 氫化鈉(60%,於油中,0.36克,9.0毫莫耳)。使反應物溫熱 至室溫,並攪拌40分鐘。使反應物冷卻至-6°C,並將2-溴-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺(製備1(Α))(2·55克,9.95毫莫耳)在 DMF (20毫升)中之溶液内,逐滴添加至反應混合物中,歷 經0.5小時,保持内部反應溫度低於。將反應混合物在 低於-3°C下攪拌105分鐘,並添加鹽水(200毫升)。將水溶液 以醋酸乙酯(200毫升)洗滌。以鹽水洗滌有機層,以硫酸納 脫水乾燥,及濃縮至1/3體積。慢慢添加己烧,直到固體猛 然破裂為止。藉過濾收集白色固體,並以醚與己烷沖洗, 而得2.96克N-異丙基-2-(5-酮基小苯基-4,5-二氫_2,3,6,10b-四氮_ 本并[e]奠-6-基)苯基-乙醯胺。MS 452 (M+1)。根據上述實例 3⑼步驟A與B,將此中間物推進,而得2-[4-(1Η-啕唑各基甲 基)-5-酮基小苯基4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]莫各基阳異 丙基苯基-乙醯胺,為外消旋混合物。 實例3(C) 甲基)_5_酮基-1-笨基-4·5-二氲 ϋ幵〖eHj-基1善異丙某-N_茉某-乙酿胺對裳異楫故2之 製備 將外消旋2-[4·(1Η-啕唑冬基甲基)-5_酮基小苯基_4,5-二氫 101254 •96· 1297688 -2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠-6·基]-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺(實例 3(B))分離成其對掌異構物,使用chimlcel 0D管柱(10公分X 50 公分),以含有0.05%二乙胺之庚烷/乙醇(3: 1)溶離,使用250 毫升/分鐘之流率,提供具有滯留時間為9.21分鐘之 ㈠ 2_[4_(1H>?卜坐-3-基甲基)-5酮基 _1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四 氮-苯并[e]奠_6_基]異丙基苯基-乙醯胺(對掌異構物2)。 1HNMR(CD2C12) δ 7.94 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.34-7.47 (m, 10H)5 7.10- 7.22(m,4H),6.89(d,lH),4.84(m,lH),4.41(brd,lH),4.35(t,lH),3.93-4.11 (m,3H),1.00 (m,6H); MS 582.5 (M+l); [a]D20-109.6 (c 1.1,乙醇)· 實例3(D) 基_2_「8,g·:二氟冰(1!1-啕唑-3-基曱某VM同某_1_苯篡二 i-2,3,M〇b_g,氮-苯并间莫各基」*異丙某醢松夕事備
酸第三-丁酯 按照關於實例3(A)步驟Α中所述之程序,將Ν_宇基_2·(8,9_ 二氣-5-酮基小苯基-4,5-二氫-2,3,6,l〇b-四氮_苯并[e]奠_6_基)_Ν_ 異丙基-乙醯胺(製備9)(200毫克,〇·399毫莫耳)以3•溴基甲基
101254 -97- 1297688 應物以pH6_8緩衝溶液稀釋,並以Et〇Ac萃取水溶液。將有 機溶液以鹽水(4x)洗滌,脫水乾燥讲々8〇4),過濾及在真空 中濃縮。藉由中壓層析純化,以溶劑梯度液(€112€:12至(::112% 中之30%MeOH)溶離,提供100毫克3]6_[(芊基_異丙基-胺甲醯 基)-曱基]-8,9-二敦-5__ 基-1-苯基 _5,6_二氫-4H_2,3,6,i〇b-四氮-苯 并[e]奠-4-基甲基}•⑼嗤_1_羧酸第三-丁酯。MS 732 5 (Μ+ι), 730.4 (M-1). • 免星U N-苄基_248,9-二氟冰(L坐_3_某甲其vs_酮基小笑篡 :1>二氫_2,3,6,10>四氮苯并问簞_6·基VN_墓而其酼脫 於3_{6-[(芊基-異丙基-胺甲醯基)_甲基]-8,七二氟净酮基小苯 基_5,6-二氫_4H_2,3,6,10b-四氮苯并间奠_4·基甲基卜吲唑小羧酸 第三-丁酯(100毫克,0.137毫莫耳)在二氧陸圜(1毫升)中之 溶液内,添加HC1(4.0M在二氧陸圜,2毫升)。將反應物在室 溫下攪拌24小時。使揮發性物質在真空中濃縮,並使殘留 物溶於(:¾¾中。將有機溶液以NaHC03水溶液(lx)洗滌,脫 _ 水乾燥⑼七s〇4),過濾,及在真空中濃縮。藉由預備層析法 純化,以CH2 (¾中之5% MeOH溶離,提供45毫克N-苄基_2-[8,9-二氟-4-(lH-W唑-3_基甲基)_5_嗣基小苯基_4,5_二氫-2,3,6,10b-四 氮-苯并0]奠_6·基]-N-異丙基-乙醯胺。1 η NMR (CD2 Cl2) 5 7.92 (m5 1H),7.04-7.66 (m,14H),6.67 (s,1H),4.22-4.96 (m,6H),3.91-4.13 (m, 2H),1.01-1.22 (m,6H) ; MS 632.3 (M+l),630.2 (M-l)· 實例3(E) (lL4苄基-2-「4-(lH-㈣唑-3-基甲1 V5-酮某小茉基-4,5-二i -_2,_3,6,10b-四氮-茉并Μ蔥-6-基1·Ν_異丙某-乙醯胺對掌異構物2 101254 -98- 1297688 之製備
步#Α:·_ 3-{6_『(芝^ -異丙暴-胺甲醯基)二甲基其·其_以_ 二氣」^心一爪動咽氮-茉并⑷簏斗基甲篡卜㈤地小羧酸第三-丁酯 按照關於實例3(A)步驟A中所述之程序,將N_苄基-ΐΝμ異丙 基-2_(5_酮基-1-苯基_4,5_二氫_2,3,6,10b_四氮苯并[e]奠各基)-乙 醢胺(製備10) (210毫克,0.451毫莫耳)以3-溴基曱基σ坐_ι_ 魏酸第三-丁自旨(150毫克,0.473毫莫耳)烷基化。將反應物以 pH 6_8緩衝溶液稀釋,並以EtOAc洗條水溶液。將有機溶液 以鹽水(3x)洗滌,脫水乾燥(Na2S〇4),過濾,及在真空中濃 縮。將殘留物藉由預備層析法純化(2X),以CH2C12中之5%丙 酮溶離,接著,藉由中壓層析,以溶劑梯度液(CH2cl2中之 2%丙酮至CH2C12中之14%丙酮)溶離,提供19.1毫克3-{6-[(芊 基-異丙基_胺曱醯基)-甲基]-5_酮基-1-苯基-5,6-二氫-姐-2’3,6,10b-四氣-本弁[e]奥-4-基曱基}-口引口坐-1-魏酉复第三-丁醋。 1H NMR(CD2C12) δ 8_05 (m,1Η),7.12-7.71 (m,15Η),7.03 (m,1Η),6.92 (d,1H),5.21 (d)與 4.90 (d,總計 1H),4·61_4·72 (m,2H),4.49 (s,1H),4.43 (t,1H),4.25-4.32 (m,1H),3.96-4.15 (m,2H),1.61 (d,9H),1.16 (dd,3H), 1.04 (dd,3H); MS 696·4 (M+l). 101254 -99- 1297688 盘旦: -2·「4_ΠΗ-喇唑·3-某甲某某-1-笨某_4,5•二氤 并Μ蔥·6·基ΐ-Ν·異而其^醯脸 按照關於實例3⑻步驟Β中所述之程序,將3-{6-[(苄基-異 丙基-胺甲醯基)-甲基]-5-酮基小苯基_5,6_二氫_4H-2,3,6,10b-四 氮-本并[e]奠-4-基甲基}-4丨唾-i_緩酸第三_丁酯(i9 l毫克, 〇·274毫莫耳)以HC1 (4.0 Μ,在二氧陸圜中,〇·8毫升)去除保 護,歷經24小時。將反應物以Et0Ac稀釋,並將有機溶液以 NaHC〇3水浴液(ΐχ)洗務’脫水乾燥讲s〇4 ),過渡及濃縮。 藉由預備層析法純化,以0^(¾中之5%MeOH溶離,提供8.5 毫克N-芊基-2_[4-(lH-W唑-3-基曱基)-5-酮基小苯基-4,5-二氫 -2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠·6_基]-N-異丙基-乙醯胺,為外消旋混 合物。WNMI^CDaC^) 6 7.97(t,lH),7.12-7.64(m,15H),7.05(m, 1H),6.92 (m,1H),5.08 (d)與 4.81 (d,總計 1H),4.60-4.74 (m,2H),4·49 (s,1H),4.45 (t,1H),4.29-4.39 (m,1H),3.96-4.13 (m,2H),1.16 (dd,3H), 1.05 (dd? 3H) ; MS 596.2 (M+1), 594.2 (M-l). 步驟C N-爷基丨峻_3-某甲基>-5-酮基-i_苯基_4,5_ ΤΓ*.·氣-2,3,6,10b-四氛本开|V|奧-6-基異丙基乙酿胳對掌里 構物2 將步驟B之外消旋產物,N-苄基-2-[4-(1Η_吲嗤-3-基甲基)-5_ 酮基-1-苯基-4,5_二氫-2,3,6,10b_四氮-苯并[e]奠-6-基]-N-異丙基. 乙醯胺(1.57克,2.64毫莫耳),分離成其對掌異構物,使用 Chiralcel OD管柱(10公分χ25公分),以庚烧中之5〇% EtOH溶 離,使用250毫升/分鐘之流率。使具有滞留時間為17 396分 鐘之對掌異構物(對掌異構物2)溶於CH2 Cl2中,並以NaHC03 101254 -100- 1297688 水溶液(lx)與鹽水(lx)洗滌有機溶液。使有機溶液脫水乾燥 (Na2 S04),過濾及濃縮,提供660毫克(_) N-芊基-2-[4-(1Η-喇唑 -3-基甲基)-5-酮基小苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b·四氮-苯并[e]奠-6-基]-Ν-異丙基-乙醯胺(對掌異構物2)。iHNMRCCDaCh) 5 7.97 (t,1H),7.12-7.65 (m,15H),7.05 (m,1H),6·92 (m,1H),5.10 (d)與 4·82 (d, 總計 1H),4.60-4.73 (m,2H),4·49 (s,1H),4·45 (t,1H),4.29-4.39 (m,1H), 3.96-4.13 (m,2H),U6 (dd,3H),1.05 (dd,3H) ; MS 596.1 (M+l),594.0 (M-l) ; [a]D20-145.3 (c 1.01,乙醇)· 實例4 啕哚-3-基曱某V4-甲某-5-酮基小茉基-4,5•二氫-2,3,6,10b-1氮-苯并『elt -6-基1-N-異丙某茉基·乙醯胺之製備
兔驟A: 3-{6_「(異丙篡·笨基_胺甲醯基甲基i_5_酮基小笨基_5石_ ^_氫_4&2,3,6,101>吗氮-茉#「ei簠_4_其甲某μ吲哚小羧酸第三-丁酯 於 2-[4-(1Η-4 哚 _3_基甲基)_5_酉同基]苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠冬基]異丙基-N_苯基-乙醯胺(實例6(A)) (250 毫克’ 0.431毫莫耳)在ch2C12(6毫升)中之溶液内,於0°C下 添加DMAP (5毫克,0.0431毫莫耳)與二碳酸二-第三-丁酯(103 毫克,0.47毫莫耳)在CH2Cl2(3毫升)中之溶液。將反應物在 室溫下攪拌4.5小時。以水稀釋反應物,並使有機層脫水乾 101254 -101 - 1297688 燥(Na2S〇4),過濾及濃縮。藉由中壓層析純化,以溶劑梯度 液(CH2C12中之10%丙酮至CH2C12中之40。/〇丙酮)溶離,提供 290毫克3-{6-[(異丙基_苯基-胺甲醯基)_甲基]-5-酮基-1-笨基 5,6-二氫-411-2,3,6,101>四氮-苯并[>]奠-4-基甲基}4丨哚-1-羧酸第 三-丁 酯。1 H NMR (CDC13) 5 7.33-8.10 (m,15H),6.90-7.20 (m,4H), 4.15-4.90 (m,2H),3.65-4.05 (m,4H),1·63 (m5 9H),0.97 (m,6H); MS 681·2 (M+l). 步驟B : 3-{6-「(異丙基-笨基-胺甲醯基v甲某1-4•曱基-5-酮基-1-苯基-5,6-二氫-4H-2,3,6,10b-四i 并『em冰某甲基}•啕哚-1-羧 酸第三-丁酯 於3-{6-[(異丙基-苯基-胺曱醯基)-曱基]-5-S同基小苯基-5,6-二 氫-4H-2,3,6,10b-ra氮·苯并[e]奠-4-基甲基}-吲哚-1-羧酸第三-丁 酯(100毫克,0.147毫莫耳)在DMF (2毫升)中之溶液内,於-5 °C下添加KHMDS (0.5M,在THF中,322微升,0.161毫莫耳)。 將溶液於-5°C下攪拌20分鐘,並添加碘化甲烷(10微升,0.161 毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌24小時,以EtOAc稀釋, 並以鹽水(3x)洗滌有機溶液。將有機溶液脫水乾燥(Na2S04), 過濾及濃縮。藉由預備層析法(2x)將殘留物純化,以己烷中 之50% EtOAc溶離,提供34毫克3-{6-[(異丙基-苯基-胺甲醯基)-甲基]-4-甲基-5-酮基小苯基-5,6-二氫-4H-2,3,6,10b-四氮-苯并[e] 奠斗基甲基丨哚小羧酸第三-丁酯。1HNMR(CD2C12) 5 8.05 (d,1H),7·67 (d,1H),7.36-7.54 (m,10H),7.08-7.30 (m,6H),6·90 (d,1H), 5.02 (m,1H),4.29 (d,1H),4.11 (m,1H),2.78 (s,2H),1·80 (s,3H),1.64 (s, 9H), 1.10 (m, 6H) ; MS 695.3 (M+l). 101254 -102- 1297688 步驟C ·· 2-Γ4-Γ1Η-㈣哚_3_基曱基V4_甲基-5-酮篡-1-苯基-4 5-二翁 -2,3,6,10b-四氮-笨并「el奠-6-基1-Ν-異丙基-Ν-策基-乙酿脖 於3-{6-[(異丙基-苯基-胺甲醯基)-甲基]冰甲基-5-酮基-1-苯 基-5,6-二氫-4H-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-4-基甲基卜η卜朵-1-缓酸 第三-丁酯在二氧陸圜(1毫升)中之溶液内,添加HC1 (4 〇M, 在二氧陸圜中,550微升),並將反應物在室溫下擾拌5〇小 時。使揮發性物質在真空中濃縮,並使殘留物溶於CH2Cl2 中。將有機溶液以NaHC〇3水溶液(ix)洗滌,脫水乾燥 (NazS〇4) ’過濾及濃縮。藉由預備層析法純化,以c%q2中 之40%丙酮溶離,提供η毫克2-[4-(1H_吲哚_3_基甲基)冰甲基 -5-酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,l〇b-四氮苯并间奠_6基砰異丙 基-N-苯基-乙醯胺。^ η NMR (Cd2 α2 )占 8 37 (s,1Η),7·78 (m,ih), 7.53-7.23 (m,13H),7.11 (m,2H),7.02 (t,1H),6.90 (d,1H),5.03 (m,1H), 4.33 (d, 1H), 3.76-3.58 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.11 (m, 6H); MS 595.2 (M+l).
實例5(A) 某 _4.5_二 ^ ^ m氮-革# 笨基醢脸夕制
按照關於製備4(0 #γ + ^ 迷之程序;使2-氟-苯甲酸醯肼與2-(4- 乙氧基-2-酉同基-2 3- - * μ、/ ,虱-本开W[M]二氮七圜小基)-N_異丙基 101254 -103- 1297688 •N-苯基-乙醯胺(製備5(B))反應。根據上述實例3(B)步驟A與 B,將此中間物推進,而得2-[1-(2-氟苯基)-4-(1Η-啕唑-3-基甲 基)-5-酮基-4,5·二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6_基]-N-異丙基·Ν· 苯基-乙醯胺。1H NMR (CD2 Cl2 ) 5 7.92 (d,1Η),7.96 (dt,1Η),7.59 (d,1H),7.33-7.50 (m,7H),7.15-7.25 (m,4H),7.02-7.10 (m,2H),6.82 (dd, 1H),4.90-4.96 (m,1H),4.38 (t,1H),4.17 (d,1H),3.92-4.03 (m,3H),1.04 (m,6H) ; MS 600 (M+l). 實例5(B) 氟笨基 V4-(lH-4卜坐-3_基甲基 V5-酮基-4·5-二氳-2·3,6,10ΐ> 四氮_笨并Μ蔥-6-某1·Ν·異丙基-Ν-茉基-乙醯胺之f ,
按照關於製備4(C)步驟Α所述之程序;將3-氟-苯甲酸醯肼 與2-(4-乙氧基_2_酮基-2,3-二氫·苯并[b][l,4]二氮七圜小基)-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺(製備5(B))反應。根據實例3⑻步驟A 與B,將此中間物推進,而得2-[l-(3-氟苯基)_4-(1Η-吲唑-3-基 甲基)-5-酮基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6_基]·Ν-異丙基 -Ν-苯基-乙醯胺。1 H NMR (CD2 Cl2) 5 7.95 (d,1Η),7.35-7.50 (m, 10H), 7.15-7.21 (m5 5H), 6.91 (d5 1H), 4.76-4.83 (m5 1H), 4.52 (d5 1H), 4.34 (t,1H),3.92-4.08 (m,3H),0.98 (dd,6H) ; MS 600 (M+l). 101254 -104- 1297688 實例5(C) 2_「1-玉承己基>-4-(111-1^1口坐-3-基甲基)-5-嗣基-4,5-二氮-2,3,6,1〇]3-四 并fel篾-6_11-N-異丙基_N-笨基-乙醯胺之譽婦
按照關於製備4(C)步驟A所述之程序;將環己烷羧酸醯肼 (製備14)與2-(4_乙氧基-2-酮基_2,3_二氫-苯并〇][1,4]二氮七圜 •1-基)-N_異丙基-N-苯基-乙醯胺(製備5(B))反應。根據實例 3(B)步驟A與B,將此中間物推進,而得2-[1_環己基-4-(1Η-啕 嗤·3_基曱基)-5-_基-4,5-二氫_2,3,6,101>四氮-苯并[>]奠-6-基]| 異丙基-N_苯基乙醯胺。11^1^11(€〇2012)57.92((1,111),7.51- 7.61 (m,3H),7.37-7.50 (m,6H),7.16-7.20 (m,3H),4·85 (m,1H),4.24 (m, 1H),4.00 (d,1H),3.93 (d,1H),2.77-2.85 (m,1H),2.17 (d,1H),1·91 (d,2H), 1.07-1.66 (br.m,3H),1.01 (dd,6H) ; MS 588 (M+l). 實例5(D) 2-「H4^iL 苯基 VK1H-W 唑-3-基曱基 V5,基-4,5-二氳 _2·3·6·101> 四氮·主.开间奧各基1_Ν-異丙基苯基-乙驢胺之製備
按知、關於實例4(C)步驟Α所述之程序;使4-氟苯甲酸醯肼 101254 -105- 1297688 與2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3_二氫-苯并[b][i,4]二氮七圜-1-基)-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺(製備5(B))反應。根據實例3(B)步驟A 與B,將此中間物推進,而得2_[l-(4-氟苯基)-4-(1Η-蜊唑各基 甲基)-5-酮基-4,5-二氫_2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠-6-基]異丙基 -N-苯基-乙醯胺。1 H NMR (CD2 Cl2) (5 7.92 (d,1H),7.64-7.67 (m,2H), 7.32-7.44 (m,7H),7.07-7.20 (m,6H),6·87 (d,1H),4.77-4.84 (m,1H),4.48 (d,1H),4.32-4.36 (m,lH),3.91-4.05 (m,3H),0·98 (dd,6H); MS 600 (M+l). 實例5(E) Ν-Β-氟-笨基V2-『4-gH-吲唑-3-某甲基V5-酮基小茉基-4,5-二氤 •2,3,6,101>四氮-笨并「61蔥-6-基1召-異丙基-乙醯胺之製備 按照關於製備4(C)、替代製備步驟A所述之程序;將1-苯 基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠-5-酮(製備 4(A)) (1.0 克,3.62 毫莫耳)以2-溴-N-(4-氟苯基)-N-異丙基-乙醯胺(製備1(D)) (1.1 克,3.98毫莫耳)烷基化。根據實例3(B)步驟A與B,將此中 間物推進,而得N_(4-氟苯基)-2-[4-(1Η-啕唑-3-基甲基)-5-酮基小 苯基_4,5_二氫-2,3,6,101>四氮-苯并[e]奠-6_基]_N-異丙基-乙醯 胺。1 H NMR (CD2 Cl2) δ 7.94 (d,1H),7.63 (d,2H),7.38-7.59 (寬廣 m,7H),7.12-7.29 (寬廣 m,6H),6.90 (d,1H),4.79-4.86 (m,1H),4·36-4·45 (寬廣 m,2H),3·95_4·05 (寬廣 m,3H),0_98 (dd5 6H) ; MS 600 (M+l). 實例6(A) 哚各基甲基 V5-酮基-1-笨基-4,5-二氫-2,3.6.10b-四 j.-本开「e]奧-6-基1-N_異丙基-Ν·笨基-乙酿胺之製備 101254 -106- 1297688
步D : 2-「4-(1Η_吲哚!基亞甲基)-5-酮基-1-茉某ϋ二薪, :2ϋ10ΐ>四苯并⑷墓·6_基VN_異丙基_N_策某醢脸 於N-異丙基_2_(5_酮基小苯基_4,5_二氫-2,3,6,101>四氮-苯并[e] 奠·6·基)_N-笨基-乙醯胺(製備7(A)) (1.2克,2·7毫莫耳)在甲苯 φ (15毫升)中之溶液内,添加1Η_吲哚-3-羧甲醛(〇·46克,3.2毫 莫耳)與六IL峨咬(0.4氅升)。將反應混合物加熱至回流,歷 經14小時。添加活化4Α分子篩(2克),並使反應混合物回流 24小時。藉過濾移除分子篩,並使濾液濃縮。將殘留物以 二氣甲烷研製,並藉過濾收集固體,且在真空中乾燥,而 得1.5克2-[4-(1Η-吲哚-3-基亞甲基)-5-酮基-1-苯基_4,5_二氫 -2,3,6,l〇b-四氮-苯并[e]奠基]異丙基·Ν_苯基_乙醯胺。使濃 液濃縮,並藉層析(20%丙酮/二氣甲烷)純化,而得另一個 • 320毫克2-[4_(1H-呻哚各基亞甲基)-5-酮基小苯基_4,5-二氫 -2,3,6,1〇1>四氮-苯并[>]莫各基]抓異丙基|苯基-乙醯胺。 MS 579.2 (M+1). 免麗』:2-『4-(1Η·吲哚-3-基曱篡酮基-n基_4 5_二, 氡:苯并[el奠冬基1_N_I丙基-N-茉基-乙醯脸 於10% Pd/C與EtOH中添加2·[4-(1Η-啕哚-3-基亞曱基)冬酮基 -1-苯基_4,5·二氫_2,3,6,10b-四氮苯并问奠各基]_Ν_異丙基-Ν_苯 基-乙醯胺(0.71克,1.2毫莫耳)。接著,於另一個25毫升Et〇H 中添加曱酸銨(0.77克,12·2毫莫耳)。將反應混合物加熱至 101254 -107- 1297688 80°C,經6小時。經過Celite®,藉過濾移除觸媒,並使濾液 濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中,並以飽和NaHC03洗滌有 機溶液。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥及濃縮。使粗產物藉 層析(0%至18%丙酮/二氣甲烷)純化,而得128毫克2-[4-(1Η-啕哚-3-基曱基)-5-酮基小苯基_4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e] 奠-6-基]_N-異丙基-N-苯基-乙醯胺,為外消旋混合物。1 η NMR (CD2C12) δ 8.18 (s, 1H), 7.64 (dd5 2H)? 7.55 (dd? 1H), 7.510-7.41 (m3 8H)? 7.36 (dd,1H),7.25 (m,3H),7.09 (m,2H),7.027 (m,1H),6.85 (dd,1H),4.86 (m,1H),4.40 (br d,1H),4.04 (dd,1H),3.79 (m,3H),1.03 (dd,6H); MS 581.4 (M+l). 實例6(B) (ιΙ—244_(1Η_吲哚-3-基甲基)-5-酮基-1-装某-4.5-二氫-2.3A10Tv 四 羞i -苯并_6_基1-N_異丙基-N-装基-乙醯胺對掌異禮物1之 製備 將々卜消旋2_[4·(1Η-峋哚_3_基甲基)-5-酮基小苯基-4,5-二氫 φ _2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠各基]-N_異丙基苯基·乙酿胺(實例 6(A))分離成其對掌異構物,使用chiralpak AD管柱(10公分X 50 公分),以庚烷/乙醇(80: 20)溶離,使用250毫升/分鐘之流 率,提供具有滯留時間為8.64分鐘之㈠2-[4-(1Η-啕哚冬基甲 基)-5-酮基-1-苯基-4,5_二氫_2,3,6,1〇b四氮苯并[e]奠各基]I異 丙基-N_苯基·乙醯胺(對掌異構物1}。MS581(M+1); [a]D2〇 -91.4(c 1.04,乙醇). 101254 -108- 1297688 實例6(C) 己基-4-(1Η-哨嗓各基甲某V5-酮基-4,5-二m6,10b-四 氮_-苯并㈦蒽-6-基1-N-異丙基篡_r」醯脍夕·製備
按照關於實例6(A)步驟A所述之程序;使2-(1-環己基_5_酮 馨 基-4,5-二m6,10b-四氮-苯并[e]奠_6_基)-N-異丙基-N-苯基-乙 醯胺(製備8(B))與1H-4卜朵-3-敌甲酸縮合。根據實例6(a)步驟 B,將此中間物推進,而得2-[1_環己基-4-(1Η-吲哚各基曱基)-5- 酮基-4,5-二氫_2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠_6_基]_N-異丙基-N-苯基-乙醯胺。1HNMR(CD2C12) 5 8.44(s,1Η),7·42-7·48(ηι,4Η),7·28-7·42 (m,4Η),7.17-7.19 (m,2Η),7.07-7.10 (m,1Η),6.98-7.02 (m,1Η),4·90-4·94 (m,1H),4.07-4.15 (m,1H),3.91 (d,1H),3.67-3.73 (m,2H),2.83 (寬廣 m, 1H),2.19 (寬廣 m,1H),1.89-L92 (m,2H),1.68 (寬廣 s,4H),1.50-1.59 _ (m,1H),1.32-1.35 (m,2H),1.23 (t,1H),1.06 (m,6H) ; MS 587 (M+l)· 實例6(D) 2-「H2二氟 1 基)_4_(1H_W 嗓-3-基曱基 V5-酮基 _4,5-二氫-2,3,6,10b- 四氮-苯开M奧-6-基1-N-異丙基-N-笨基-乙酿胺之製備
101254 -109- ⑧ 1297688 按照關於實例6(A)步驟A所述之程序;使2-(1-(2-氟苯基)-5-ϊ同基-4,5-二氫-2,3,6,10b_四氮苯并[e]奠_6_基)異丙基·Ν_苯基-乙醯胺(製備7(B))與1Η-吲哚-3-羧甲醛縮合。根據實例6(A)步 驟Β,將此中間物推進,而得2-[1-(2-氟苯基)-4-(1Η4ΐ哚_3_基 甲基)-5-S同基_4,5_二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6-基]_Ν_異丙基 -Ν-苯基-乙醯胺。1H NMR (CD2 Cl2 ) 5 8.26 (s,1Η),7.71-7.74 (m,1Η), 7.60-7.67 (m,2H), 7·40_7.59 (m,6H),7·34_7·38 (m,2H),7.23-7.32 (寬廣m, 2H),7.14-7.20 (m,1H),7.05-7.12 (m,3H),6.81-6.83 (m,1H),4.98-5.03 (m, 1H),4.28 (d,1H),3.93 (d,1H),3.83-3.84 (m,3H),1.12 (d,6H) ; MS 599 (M+l). 實例7
於N-異丙基-2-(5-酮基小苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b_四氮-苯并[e] 奠-6-基)苯基-乙醯胺(製備7(A)) (1.2克,2.7毫莫耳)與六氫 吡啶(0.4毫升,1.33毫莫耳)在甲苯中之溶液内,添加1Η-ρ弓丨 嗓_3-羧曱醛(0.46克,3.2毫莫耳)。將反應混合物在ll〇°C下 加熱31小時。添加活化4A分子篩(2克)。將反應混合物於110 °C下加熱24小時。使反應物冷卻至室溫,並藉甲苯過濾分 101254 110- 1297688 子篩。使濾液濃縮,並將殘留物藉層析(12%_20%丙酮/二氯 甲烧)純化,而得1·5克2-[4-(1Η-β丨嗓-3-基亞甲基)-5-酮基-1-苯 基-4,5_二氫-2,3,6,l〇b_四氮·苯并[e]奠-6-基]·N_異丙基苯基_乙 酿胺,為固體。MS 579.2 (M+1). 實例8 各化合物可藉由類似上文實例中所述之程序製
下表中之 備0
A
名稱 2_[4-(1Η-ρ引嗓-3-基甲基基-1_苯基 4,5-— & _2,3,6,10,10b-五氮-苯并间算 士 基]-Ν-異丙基-N-苯基·乙醯胺 '
2-[4_(1Η·β卜朵-3-基甲基)-5__基_1_苯基 -4,5-二氫-2,3,6,9,10b-五氮-苯并[e]莫 基]異丙基-N_苯基-乙酿胺 2-[4-(1Η_4丨嗓-3-基甲基)-5-0¾基《4·苯基 一 氮 _2,3,6,8,1〇1>五氣-苯并[0]葜>_6-基]異丙基-N-苯基-乙酿胺
D
丨嗓-3-基曱基)-5-酮基-1·苯基 4’5-一 鼠-2,3,6,7,101>五鼠-苯并[6]奠_6· 基]異丙基-N-苯基-乙酿胺 101254 1297688 E αΛ ♦ 2·[4-(1Η-喇哚-3-基甲基)-5-酮基-1-苯基 -4,5-二氫-2,3,6,7,8,10b-六氮-苯并[e]奠 -6-基]-N-異丙基-N-苯基-乙酿胺 F αλ G rXfy^ 2-[4-(1Η-啕哚-3_基甲基)_5_酮基-1-苯基 -4,5-二氫-2,3,6,7,9,10b-六氮·苯并[e]奠 -6-基]-N-異丙基-N-苯基-乙酸胺 G ΟΛ- hN 2-[4-(1Η-斫哚-3-基曱基)-5-酮基-1·苯基 -4,5_二氫-2,3,6,7,10,101>六氮_苯并|>]奠 -6-基]異丙基_N-苯基-乙酿胺 H ΟΛ 〇AN/、 2-[4-(1Η-ρ?1嗓-3-基甲基)-5-酉同基-1-苯基 -4,5-二氫-2,3,6,9,10,10b_六氮-苯并[e]奠 -6-基]異丙基-N-苯基-乙酿胺 I Of CX^yo 2-[4-(1Η-吲哚_3_基甲基)-5_酮基小苯基 -4,5-二氫-2,3,6,8,10,101)-六氮-苯并[>]奠 -6-基]-N-異丙基-N-苯基-乙醯胺 101254 -112- ⑧ 1297688 J L[4-(1H_吲哚-3-基甲基)-5-酮基-1-苯基 _4,5_二氫 _2,3,6,8,9,101>六氮-苯并|>]奠 +基]異丙基-N-苯基-乙醯胺 K — ——-- 2-[4_(1Η-吲哚-3-基曱基)-5-酮基_1_苯基 _4,5-二氫-3,6,10b-三氮-苯并[e]奠-6- 基]-Ν_異丙基苯基-乙醯胺 L αΛ 2-[4·(1Η_吲哚-3-基甲基)-5-酮基小苯基 _4,5-二氫 _2,6,10b·三氮·苯并[e]奠-6- 基]異丙基-N-苯基-乙醯胺 製備1(A) 士邊異丙基·仏蓋基-乙醯胺之f借
於N-異丙基苯胺(21.58克,180毫莫耳)在CH2C12(350毫升) 中之溶液内,添加三乙胺(26.7毫升,190毫莫耳)。使溶液 冷卻至0°C,並慢慢添加溴化溴乙醯(14.0毫升,160毫莫耳) 歷經1小時。使反應物溫熱至室溫,並攪拌24小時。將反應 物以5% HC1水溶液稀釋。將有機溶液以5% HC1水溶液(2χ)、 NaHC〇3水溶液(lx)及鹽水(ΐχ)洗滌。使有機溶液經過石夕膠塾 101254 113- 1297688 過濾,以CH2 (¾溶離。自己烷(60毫升)再結晶,提供22.47 克2-溴-N-異丙基_N_苯基-乙醯胺。iHNMR(CD2Cl2) 5 7.45 (m,3H),7·21 (m,2H),4.89 (m,1H),3·52 (s,2H),1·05 (d,6H) ; MS 256·2 (M+l). 製備1(B) 2-漠-N-異丙基-N-(6-曱氧基·ρ比g定-3-基V乙醯胺之製備
方法1 : 步驟A :亞異丙基-(6-甲氧基4比咬-3-基V胺 於5-胺基-2-甲氧基峨咬(18克,161毫莫耳)在甲醇(80毫升) 中之溶液内,添加丙酮(20毫升,177毫莫耳)。將反應物於 回流下加熱24小時,並使揮發性物質在真空中濃縮,提供 21.3克亞異丙基_(6_甲氧基-峨啶_3_基)_胺。1 η NMR (CDC13) (5 7.59 (d,1H),7·31 (m,1H),6·70 (d,1H),3.91 (s,3H),2.20 (s,3H),1·85 (s5 3H). 免弊B :異丙基彳6-曱氣某-p比唆各某和胳 於亞異丙基-(4-甲氧基-苯基)_胺(2ΐ·3克,129毫莫耳)在 EtOH(100毫升)與MeOH(5〇毫升)之混合物中之溶液内,於〇 C下’以3份添加NaBH4(14.7克,389毫莫耳)。將反應物在 室溫下攪拌3小時,並以水稀釋。將水層以Et〇Ac (3χ)洗滌, 並使合併之有機萃液脫水乾燥(MgS〇4),過濾及濃縮。將殘 留物藉由中壓層析純化,以溶劑梯度液(CH2C12中之2〇/〇 101254 114-
1297688
MeOH至Q^Cl2中之12% MeOH)溶離,提供1L26克異丙基_(6_ 甲氧基-叶匕 °定各基)-胺。1 H NMR (CDC13) (5 7.55 (d,1H),6·96 (dd, 1Η),6.61 (d? 1Η), 3.86 (s5 3H)5 3.52 (m, 1H)5 1.19 (d, 6H). 方法2 : 步驟A :異丙基_(6·曱氣基-吡啶-3-基V胺 於5-胺基-2-甲氧基峨唆(747毫克,6.02毫莫耳)在CH2 Cl2 (50 毫升)中之溶液内,添加丙酮(500微升)與三乙醯氧基硼氫化 鈉(1.95克,9.20毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2〇小時, 籲 並以NaHC〇3水浴液稀釋。將水溶液以CH〗(¾ (3x)洗務,並將 合併之有機溶液以鹽水(lx)洗滌,脫水乾燥(MgS04),過濾 及濃縮。將殘留物藉由中壓層析純化,以落劑梯度液(己燒 中之5% EtOAc至己烷中之5〇Q/〇 EtOAc)溶離,提供810毫克異丙 基-(6_ 甲氧基 π比。定-3-基)_胺。1 H NMR (CDC13) 3 7.55 (s,1H),6·96 (dd,1Η),6.61 (d,1Η),3·86 (s,3Η),3.52 (m,1Η),1·19 (d,6Η). 皇驟B : 2-溴·Ν-異丙基曱氣某比唆-3-某乙醯胺 籲 於異丙基-(6-甲氧基-峨啶_3_基)-胺(6.73克,41.0毫莫耳)在 CH2 (¾ (130耄升)中之溶液内,在〇°c下,添加二異丙基乙胺 (7.15毫升,41·0毫莫耳),接著為CH2Cl2(6〇毫升)中之溴乙醯 /臭(8.28克’ 41.0耄莫耳),歷經〇·5小時。將反應物在室溫下 攪拌24小時,並以水稀釋。將有機溶液以鹽水洗滌,脫 水乾燥(MgS〇4),過濾及濃縮。將殘留物藉由中壓層析純化, 以溶劑梯度液((¾%中之l%MeOH至CH2C12中之5%MeOH) 溶離,提供2.27克2-溴-N-異丙基·Ν-(6-甲氧基4啶-3-基)-乙醯 胺。1 H NMR (CD3 OD) 5 8.08 (d,1Η),7.62 (dd,1Η),6.89 (d,1Η),4·84 101254 -115- 1297688 (m,1H),3.9 (s,3H),3.60 (s,2H),1·06 (m,6H). 製備1(C) 座革基-2-溴-N-異丙基-乙醯胺之製備
於N-異丙芊基胺(40毫升,240毫莫耳)在CHC13 (300毫升) 中之溶液内,添加Et3N (36.8毫升)。使反應物冷卻至〇°C, g 並添加溴化溴乙醯(21.8毫升,251毫莫耳)。將混合物於室 溫下攪拌24小時,並以CH2C12稀釋。將有機溶液以5%HC1 水溶液(lx)與NaHC03水溶液(lx)連續洗滌。使有機溶液脫水 乾燥(Na2S04),過濾及濃縮。使殘留物溶於己烷中之40% EtOAc,並經過矽膠墊過濾,提供52.2克N-芊基-2-溴-N-異丙 基-乙醯胺。1H NMR (CD2 Cl2 ) (5 7.20-7.40 (m,5H),4.53 (d,2H),4·22 ⑽與4.74 (m”總計 1H),4·01 (s,1H),3.72 (s,1H),1.20 (d,3H),U2 (d,3H)· 製備1(D) 鲁 2-漠_N-(4-氟笨基)-N-異丙基-乙醯胺之製備 按照關於製備1(A)所述之程序;使(4-氟苯基)-異丙基-胺 (13.70克,89.54毫莫耳)以溴化溴乙醯(7.78毫升,89.54毫莫耳) 烷基化,提供15.02克2-溴-N-(4-氟苯基)-N-異丙基-乙醯胺,為 油狀物。1 H NMR (CD2 Cl2) (5 7.14-7.23 (m,4H),4.90 (m,1H),3.53 (s, 2H),1·05 (d,6H)· 製備2(A) (6-氯-叶b」定-3-基V異丙基-胺之製備 101254 -116- 1297688
於2-氯基-5-胺基吡啶(500毫克,3·88毫莫耳)與丙酮(25〇微 升,4.27毫莫耳)在二氯乙烷(13毫升)中之溶液内,添加
NaBH(OAc)3(989 i^ ^ 4.66 « ^ ) ^ AcOH (330 ^ fh ^ 5.82$ 莫耳)。將反應物攪拌24小時,並以in NaOH稀釋。將水溶 液以CH2C12(3x)洗滌。將合併之有機溶液脫水乾燥(Ν々3〇4), Φ 過濾及濃縮。藉由中壓層析純化,以溶劑梯度液(CH2 Cl2中 之2% MeOH至CH2%中之5% MeOH)溶離,提供505.2毫克(6-氯—比啶-3-基)-異丙基-胺。iHNMR(CD3OD) 5 7.64 (d,1H),7.10 (d,1H),6.99 (dd,1H),3·55 (m,1H),1.17 (d,6H). M 備 2(B) 佐乙氧基吡啶-3-基V異两某·胺之製備
按照關於製備2(A)所述之程序,使6-乙氧基吡啶-3-基胺(1〇 克,72.4毫莫耳)與丙酮(4.8毫升)反應,提供11.18克(6-乙氧 基吡啶-3-基)-異丙基-胺。1 HNMR(CD3OD) 5 7.48 (d,1H),7.11 (dd,1H),6.61 (d,1H),4·14 (q,2H),3·48 (m,1H),1.32 (t,3H),1.14 (d,6H); MS 181.3 (M+l). 製備3(A) 4-乙氣基-1,3-二氫-苯#二齔七圜-2-酮之製備 101254 -117- 1297688
於苯二胺(17.2克,159.2毫莫耳)與醋酸(0·4毫升)在二甲笨 (225毫升)中之溶液内,於140°C下逐滴添加二曱苯(80毫升) 中之3,3-二乙氧基丙烯酸乙酯(30.0克,159.2毫莫耳),歷經5〇 分鐘。將反應物於140°C下加熱2小時,冷卻至室溫,並擾 拌24小時。將所形成之白色沉澱物過濾,以醚(1〇〇毫升)洗 滌,並在真空下乾燥,提供18.37克4-乙氧基·1,3-二氫-苯并阳] [1,4]二氮七圜-2-酮,為白色蓬鬆固體。MS 205 (M+1). 製備3(B) 4-乙氧基-7·8-二氟-1,3-二氫-茉# rbl「l,41二氮七圚冬酮之, π
於1,2-二胺基4,5-二氟苯(4.0克,27.75毫莫耳)在二甲苯(50 φ 毫升)中之溶液内,在140°C下添加醋酸(200微升),接著為 3,3-二乙氧基丙烯酸乙酯(5.22克,27.75毫莫耳)在二甲苯(25 毫升)中之溶液,歷經1小時。將反應於14〇°C下加熱2小時, 冷卻至室溫,並濃縮。將殘留物在己烷中研製,提供5.38 克4-乙氧基-7,8-二氟-1,3-二氫-苯并[b][l,4]二氮七圜冬酮。 1H NMR (CDC13) 5 7.05 (q,1H),6.87 (q,1H),4.29 (q,2H),3.18 (s,2H), 1.35 (t,3H). 101254 -118· 1297688 製備4(A) ^笔基4Η·6Η_2,3,6,滿四氮-笼养间箄·5__之盤缉
於4-乙氧基-1,3_二氫-苯并[b][i,4]二氮七圜_2_酮(製備 (5克,24耄莫耳)在冰ac0h (75毫升)中之溶液内,添加苯甲 酸醯肼(3.33克,24.5毫莫耳)。將反應混合物加熱至12〇<t, 歷經2小時,並冷卻至室溫。經由與庚烷共沸蒸餾(2χ),於 真空中移除溶劑。使殘留物溶於最少量之二氯甲烷與5〇毫 升醋酸乙酯中,並將溶液慢慢地傾倒至1〇〇毫升飽和 NaHCC^/lOO毫升水之溶液中,並攪拌。添加醚(15〇毫升), 並將混合物攪拌5分鐘。藉過濾收集沉澱物,以水與最少量 之醚洗滌,而得5.89克1-苯基_吼611-2,3,6,101>四氮_苯并[6]奠-5_ 酮。1 H NMR (CDC13) 5 9.02 (br s,1H),7.48-7.36 (m,6H),7.10 (t,1H), 6.95 (d,1H)/ 4.23 (d,1H),3.60 (d,1H) ; MS 277 (M+l). 製備4(B) 1-¾己基-411,611-2,3,6,101)_四氣1-苯并「61藍_5_酉同之第』備
於4-乙氧基_1,3_二氫-苯并[b][l,4]二氮七圜_2_酮(製備3(A)) (5克,24.5毫莫耳)在冰醋酸(75毫升)中之溶液内,添加環 己烷羧酸醯肼(製備14)(3.5克,24.5毫莫耳)。將反應物於12〇 101254 -119- 1297688 °C下加熱2.5小時,冷卻至室溫,並添加EtOAc (50毫升)' 水 (50毫升)及NaHC03水溶液(50毫升)。將混合物攪拌5分鐘, 並添加Et2 Ο (125毫升)。將此懸浮液攪拌15分鐘,並藉助於 Et20,藉過濾移除固體,提供5.92克1-環己基-4H,6H-2,3,6,l〇b-四氮-苯并[e]奠-5-酮。1 H NMR (CDC13) 5 8.36 (s,NH),7.50 (m,1H), 7.41 (m,2H),7·30 (d,1H),4·13 (d,1H),3.47 (d,1H),2.87 (m,1H),2.24 (d, 1H),2.00 (m,2H),1.72-1.51 (m,4H),1.33 (m,2H),1.16 (m,1H); MS 283.4 (M+l),281.3 (M-l)· 製備4(C) 各,9-二氟·1-笨基 _4H,6H_2,3,6,10b-izg ϋ. ·苯并『ell: _5-酮之製備
於4-乙氧基_7,8-二氟-1,3-二氫-苯并[b][l,4]二氮七圜-2-酮(製 備3(B) (5.38克,22_4毫莫耳)在醋酸(100毫升)中之溶液内, φ 添加苯甲酸醯肼(3.11克,22.85毫莫耳)。將反應物加熱至120 °C,歷經18小時,並使揮發性物質在真空中濃縮。使殘留 物溶於CH2〇2中,並將有機溶液以NaHC〇3水溶液(1χ)洗滌, 脫水乾燥(NadO4),過渡及濃縮。將固體殘留物以Et〇Ac與 己烧之溫熱混合物研製,並過濾。將固體以Et2 〇中之50〇/〇 己烧研製,並過濾,提供3.97克8,9-二氟小苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-5-酮。1 HNMR(DMSO-d6) δ 7.52-7.36 (m,6H),7.06 (m,1H),3·91 (d,1H),3_76 (d,1H) ; MS 313.1 (M+l),311.1 (M-l). 101254 -120-
1297688 製備5(A) 基-2-S同基_2,3_二氫苯1^们,4·[二氮七圚小某VN珥 丙基-_N:(6-甲氧基‘啶·3_基V乙醯脸之,嘴
於4-乙氧基-1,3-二氫-苯并作犯州二氮七圜冬酮(製備3(Α)) (2克’ 9.79毫莫耳)在DMF (40毫升)中之溶液内,在〇°c下添 加NaH (60%,於油中,431毫克,ΐ〇·8毫莫耳)。將反應物在 0°C下攪拌0.5小時,並添加2_漠-N-異丙基-N-(6-甲氧基-峨啶 各基)-乙醯胺(製備1(B)) (2·95克,10.28毫莫耳)在DMF (5毫升) 中之溶液。將反應物在室溫下攪拌2小時,並以水、鹽水及 CI^Cl2稀釋。將水溶液以CH2C12洗滌(3χ),並使合併之有機 物質以鹽水洗滌,脫水乾燥(MgS04),過濾及在真空中濃縮。 藉由中壓層析純化,以溶劑梯度液(己烷至己烷中之70〇/〇 EtOAc)溶離,提供2.87克2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3-二氫·苯并 [b][l,4]二氮七圜小基)-N-異丙基-N_(6_甲氧基-峨啶-3-基)-乙醯 胺。1 Η 丽R (CDC13) 5 8.14 ⑻與 7.93 (s,總計 1H),7·54 (m,1H),7.31 (m,1H),7.24-7.08 (m,3H),6.80 (m,1H),5.05 (m,1H),4.29 (m,2HX 4·09 (m,1H),3·95 (m,3H),3.67 (d,1H),3·31 (d, 1H),3.08 (d,1H),1.32 (m,3H), 1.09 (m5 6H). 製備5(B) 2-(4-乙氧基-2-嗣基-2,3_二直-笨升fblf 1,41二ML七園-1,基)-N-昇 丙基茉基-乙醯胺之製備 101254 •121· 1297688
OlA 遗 於4-乙氧基-1,3-二氫-苯并[b][l,4]二氮七圜-2-酮(製備3(A)) (5.0克,24.5毫莫耳)在DMF (100毫升)中之溶液内,在0°C下 添加鉀雙三甲基矽烷基胺(49毫升,在曱苯中之0.5M溶液, 24.5毫莫耳)。將反應混合物攪拌20分鐘,並冷卻至-17°C。 逐滴添加2-溴-N-異丙基苯基-乙醯胺(製備1(A)) (6.9克,27 毫莫耳)在DMF (50毫升)中之溶液,因此内部溫度係保持低 於-15°C。將反應混合物在-16°C下攪拌1小時,溫熱至室溫, 並以醋酸乙酯稀釋。將有機相以鹽水洗滌,以硫酸鈉脫水 乾燥,並濃縮。將所形成之淡褐色固體以醚研製,以獲得 3.2克2-(4-乙氧基-2-酮基_2,3_二氫-苯并[b][l,4]二氮七圜-;[_ 基)異丙基-N-苯基-乙醯胺,為白色粉末。使濾液濃縮, 並將殘留物以醚/己烷研製。藉過濾收集固體,而得第二份 收取產物,2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3-二氫-苯并[b][M]二氮七圜 •1-基)-N-異丙基·Ν-苯基·乙醯胺(3.4克)。MS 380.2 (M+1). 製備6 giDdl:苄氧基·茉基 V5_酮某-4.5-二氤 _2,3,6,10b-四 ϋ 異丙某-N-(6-甲氣某吡啶-3-基乙醯胺之f t 101254 -122- 1297688
按fc、關於製備4(B)所述之程序,使2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3-二氫-苯并[b][l,4]二氮七圜小基)_N_異丙基_N_a甲氧基-吡啶 冬基)乙酿胺(製備5(A))(150毫克,0.365毫莫耳)與3-芊氧基 籲 苯并酸肼(88毫克,〇·365毫莫耳)反應,提供129毫克2-[1-(3-爷氧基-苯基)_5_酮基-4,5-二氫-2,3,6,101>四氮-苯并[e]奠-6·基]-Ν-異丙基-N-(6-甲氧基4比啶_3_基)-乙醯胺。1 H NMR (CD3 OD) 5 8·06 (d,1H),7.59 (m,2H),7·51 (t,lH),7.40-7.28 (m,8H),7.19 (t,1H),7·13 (d,1H),6.97 (d,1H),6.91 (d,1H),5.01 (d,1H),4.91 (d,1H),4·76 (m,1H), 4.60 (m,1H),4.12 (m,1H),3.95 (s,4H)5 3.75 (d,1H),0.91 (m,6H); MS 589.8 (M+l), 587.5 (M-l). 製備7(A) N-異丙某-2-(5•酮基-1-茉基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-笨并M蔥-6- 基VN-笨基-乙醯胺之製備
於2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3-二氫-苯并[b][l,4]二氮七圜_1_ 基)-N-異丙基_N-苯基-乙醯胺(製備5(B)) (71.14克,0.187莫耳) 101254 -123-
1297688 在1.04升AcOH中之溶液内,添加一份苯甲酸醯肼(27.28克, 〇·196莫耳)。將反應物加熱至80°C,並攪拌4小時。使反應 物冷卻至室溫,並於真空令移除Ac〇H,而得灰白色固體。 使固體溶於1升二氯甲烧中。將有機溶液以i升飽和NaHC〇^ 溶液,接著以鹽水洗滌,並以S04脫水乾燥。將二氣甲 烷溶液以等體積之甲基第三-丁基醚稀釋,並使所形成之溶 液在真空中濃縮至低體積,造成白色固體沉澱。將沉澱物 收集於燒結玻璃漏斗上,並以甲基第三叮基醚沖洗。使固 體在真空中乾燥,而得81·41克N-異丙基冬(5_酮基小苯基_4,5_ 二氫-2,3,6,10b_四氮苯并[e]奠_6_基)-Ν-苯基-乙醯胺,為白色固 體。1 H NMR (CD2 Cl2) 5 7·57-7·35 (m,10H),7.27 (br s,1H),7.21 (br s, 1H),7·10 (t,1H),6.87 (d,1H),4.89 (m,1H),4.19-3.99 (m,3H),3.53 (d,1H), 1.03 (m,6H) ; MS 452.3 (M+l),450.5 (M-l)· 製備7(B) 氟苯基)-5-酮基-4,5-二氫-2·3,6·10Ι> 四氡-袈#「ei 蓝-6- 基)-N-異丙基-N-茉基-乙醯胺之製備 按照關於製備7(A)所述之程序,使2-(4-乙氧基·2-酮基·2,3-二氫-苯并[b][l,4]二氮七圜-1-基)-Ν-異丙基_Ν-苯基-乙醯胺(製 備5⑻(200毫克,0.527毫莫耳)與2-氟基苯并醯肼(si毫克, 0.527毫莫耳)反應。藉由中壓層析純化,以溶劑梯度液 (CH2 Cl2 至 CH2 Cl2 中之 3% MeOH)溶離,提供 ΐ8〇·2 毫克 2-(1-(2-氟 笨基)-5-¾基_4,5_二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠_6_基異丙基 善苯基-乙 7.18 (m,8),7.12-7.00 (m,2),6.83 (d,1),4_96 (in,1),4.23 (d,1),4.06 (d,1), 101254 -124-
1297688 3.80(d,1),3.58 (d,1),1_09 (d,6) ; MS 470.3 (M+l) 製備8(A) 己基 酮基A5·二氫 丙基-N-(6-曱氣基-吡啶-3-某V乙醯胺之製借
• 於1_環己基-4H,6H_2,3,6,10b_四氮-苯并[e]奠-5_酮(製備4(B)) (1〇〇毫克,0.354毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液内,在π 下添加NaH (60%,於油中,15毫克,0.372毫莫耳)。將反應 物在0 C下擾拌30分鐘,冷卻至-l〇°C,並添加在DMF (1毫升) 中之2_溴-N·異丙基-N-(6_甲氧基^比啶-3-基)-乙醯胺(製備1(b)) (107毫克,0.372毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌24小時, 並以水稀釋。將水溶液以EtOAc (3x)洗滌。使合併之有機溶 液脫水乾燥(MgS〇4),過濾及濃縮。將殘留物藉由中壓層析 ❿ 純化,以溶劑梯度液(己烧中之1% EtOAc至100% EtOAc)溶離, k供861.8宅克2-(1-¾己基-5-酮基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并 [e]奠-6-基)-N-異丙基-N-(6-甲氧基-p比唆-3-基)-乙醯胺。1 H NMR (CDC13) δ 8.11-7.48 (m,總計 3Η),7·36 (m,3H),6.79 (dd,lH),4.99 (m, 1H),4.12 (m,2H),3.92 (d,3H),3.65 ⑹與 3.82 (d,總計 1H),3.46 (dd, 1H),2·83 (m,1H),2.20 (d,1H),2.03-1.86 (m,3H),1_68 (m,2H),1.54 (m, 2Η)1·31-1·41 (m,2H),1.07 (m,6H) ; MS 489.4 (M+l),487.4 (M-l). 101254 -125·
1297688 製備8(B) 2:(·1ϋ 基-5-ill基 _4,5_二氫-2,3,6,101>四氮-茉舁「司莖-6_基)_1<[-異 丙基-N-笨基-乙酿胳之製備
按照關於製備8(A)所述之程序,將1-環己基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-5-酮(製備4(B) (640毫克,0.226毫莫耳)以2-溴 -N-異丙基苯基-乙醯胺(製備1(A)) (580毫克,0.226毫莫耳) 烷基化。藉由中壓層析純化,以溶劑梯度液(CH2C12至CH2C12 中之4% MeOH)溶離,提供668毫克2-(1-環己基_5-酮基_4,5-二氫 -2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠一6-基)-N·異丙基-N-苯基-乙醯胺。 iHNMRCCDClO 5 7.62-7.31 (m,9),4.93 (m,l),4.10 (d,l),3.91(d,l), 3.76 (d,1),3.45 (d,1),2.85 (m,1),2·19 (寬廣 d,1),1.91 (m,2),1.69-1.11 (m,7),1.06 (m,6) : MS 458.4 (M+l)· 製備9 基-2-(8,9_二氟-5-¾ 基小苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮-笨并 『e]莫-6-基VN·異丙基-乙醯胺之製備
於KHMDS (0.5M,在THF中,16.6毫升,8·33毫莫耳)溶液内 101254 -126- 1297688 在〇°C下添加DMF(20毫升)中之8,9-二氟小苯基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-5-酮(製備4(C) (2.0克,6.4毫莫耳)。 將反應物在0°C下攪拌35分鐘,冷卻至-l〇°C,並添加N-苄基 -2-溴異丙基-乙醯胺(製備1(C) (1.9克,7.0毫莫耳)在DMF (20毫升)中之溶液。將反應物在-i〇°c下攪拌2小時,並在室 溫下授拌24小時。以pH 6.8緩衝劑使反應淬滅,並以EtOAc (3x)水溶液洗滌。將合併之有機溶液以鹽水(4X)洗滌,脫水 乾燥(Na2S04),過濾及濃縮。藉由中壓層析純化,以溶劑梯 度液(CH2 Cl2至CH2 Cl2中之3% MeOH)溶離,提供2.01克N-芊基 -2-(8,9-二氟-5-酮基小苯基-4,5_二氫.-2,3,6,101>四氮-苯并[>]奠-6-基)_N-異丙基·乙醯胺。1HNMR(CD2C12) 5 7.60-7.17(m,11Η),6·75 (q,1Η),4.85-4.38 (m,4Η),4.10 (q,1Η),3.60 (q,1Η),3.41 (s,1Η),1.21 (q, 3H),U3 (q,3H) ; MS 502.4 (M+l),500·3·(Μ-1)· 製備10 迕芊基-N-異丙基_2-(5-酮基小苯基_4,5-二氮-2,3,6·10ΐ>四ϋ.-笑并 基乙醯胺之製備
於1-苯基-姐,6!1-2,3,6,101>四氮_苯并1>]奠_5-酮(製備4(八)(30.0 克’ 108毫莫耳)在DMF (200毫升)中之溶液内,在〇。〇下添加 DMF(25 毫升)中之NaHMDS(1.0M,在 THF 中,13.6 克,118 毫 莫耳)與N-苄基-2-溴-N·異丙基·乙醯胺(製備1(C) (35.2克,130 101254 -127- 1297688 毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌24小時,並以pH 6.8磷酸 鹽緩衝劑稀釋。將水溶液以EtOAc (3x)洗滌。將合併之有機 溶液以鹽水洗滌(3x),脫水乾燥(Na2S04),過濾及濃縮。藉 由中壓層析純化,以溶劑梯度液(CH2C12至CH2C12中之12%丙 酮)溶離,提供13.9克N-苄基異丙基-2-(5-酮基-1-苯基·4,5_ 二氫-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-6_基)_乙醯胺。1HNMR(CDC13) δ 7.64-7.55 (m, 2H), 7.44-7.08 (m, 11H), 6.89 (m5 1H), 4.96-4.08 (m? 6H)5 3.57 (m5 1H)5 1.17 (m? 6H). 製備11 N-異丙基-N-(6-甲氧基吡啶-3_基V2-(5-酮基小茉基-4,5-二j. 二2,3,6,101>四氮-笨并「el蔥-6-某V乙醯胺之製備
於 1-苯基-411,611-2,3,6,1013_四氮-苯并|>]奠-5-酮(製備4(八)(6.05 克,21·9毫莫耳)在DMF (120毫升)中之溶液内,在〇°c下添加 NaH (60%,在油中,920毫克,23.0毫莫耳)。將反應物在〇 °C下授拌30分鐘,並添加異丙基-(6-甲氧基比u定_3_基)_胺(製 備1(B) (6.21克,23·0毫莫耳)。將反應物在室溫下擾拌24小 時,並以水稀釋。將水溶液以EtOAc (3χ)洗滌。將合併之有 機溶液以水洗滌,脫水乾燥(MgS04),過濾及濃縮。藉由中 壓層析純化,以溶劑梯度液(CH2C12中之2%MeOH至CH2C12 中之8% MeOH)溶離,提供8.16克N-異丙基-N-(6-甲氧基-峨唆 101254 -128- 1297688 -3-基)-2-(5-嗣基 _1_苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮苯并[e]莫-6-基)-乙醯胺。1 H NMR (CD3 0D) 5 8·10 (m,1H),7·62 (m,4H),7.52 (t,2H), 7.43 (t,2H),7.19 (t,1H),6_94 (t,2H),4_82 (m,1H),4.52 (d5 1H),4·16 (m, 1H),3.96 (m,4H),3.79 (d,1H),1.02 (m,6H); MS 483.3 (M+l),48U (M-l). 製備12 MH3_羥基-苯基V5-酮基_4,5_二氫-2·3·6,10Τ>四氮-笨并「el莖-6-基1-N-異丙基笨基-乙酿胺之製備
OH 於2-(4-乙氧基-2-酮基-2,3-二氫-苯并[b][i,4]二氮七圜-μ 基)-N_異丙基-N-苯基-乙醯胺(製備5(B)) (177毫克,0.466毫莫 耳)在冰醋酸(4毫升)中之溶液内,添加3-羥基苯并醯肼(90 毫克,0.591毫莫耳)。將反應物加熱至12〇。(:,歷經3小時, _ 冷卻至室溫,並在真空中濃縮。將殘留物以己烷中之50% Et20研製,並將固體過濾。使固體溶於CH2C12中,並將有 機溶液以NaHC03水溶液洗滌,脫水乾燥(MgS04)及濃縮,提 供244宅克2-[1-(3-經基-苯基)-5-S同基-4,5·二氫-2,3,6,101)_四氮-苯 并[e]奠-6-基]異丙基苯基-乙醯胺。1 H NMR (CD3 OD) 5 7.74 (s,2H),7.56-7.18 (m,10H),6·91 (m,1H),4·86 (m,1H),4.30-4.10 (m, 2H),3·98 (d,1H),3·71 (d,1H),1.06 (m,6H). 101254 •129-
1297688 製備13 泛^嗣基+苯基I二氫-2,3·6·101>四氮-苯#「el藍某V醋酸第 丁醋之製借 按照關於製備13(A)所述之程序,將1-苯.基-4H,6H-2,3,6,10b-四氮-苯并[e]奠-5_酮(製備4(Α))(5·0克,18.1毫莫耳)以溴基醋 酸第三-丁 S旨(2.94毫升,19.9毫莫耳)烷基化。以Et2〇 (1〇0毫 升)、己烧(30毫升)及EtOAc (10毫升)研製,提供3.13克(5-酮 基小苯基_4,5_二氫_2,3,6,10b_四氮苯并[e]奠-6-基)_醋酸第三-丁 瞻 S旨。1 H NMR (CD3 OD) 5 7.68 (d,1H),7.60-7.51 (m5 4H),7·43 (m,2H), 7·23 (t,1H),6·99 (d,1H),4·86 (d,1H),4.44 (d,1H),3·99 (d,1H),3_83 (d, 1H)5 1.36 (s, 9H) ; MS 391.4 (M+l), 389.3 (M-l). 製備14 環己烧羧酸醯耕之寧借 於環己烷羧酸甲酯(12克,83·9毫莫耳)在Me〇H(5〇毫升) 中之/谷液内,添加肼(5.3毫升,L67莫耳)。將反應混合物在 φ 65 c加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫,並藉過濾收集 所形成之固體,及在真空中乾燥,而得4〇克環己烷羧酸醯 肼0 製備15 ΙΙίΙΗ-旁木-3_基甲基V5·酮i士苯基_4,5_二氲_2丄6麗_四氣_节 并fell: _6_基g#之製借 :j^6,10b-四氮-苯并间菜冬基醋酿第=丁啤 於(5-酮基-1-苯基_4,5-二氫_2,3,6,1〇1>四氮-苯并[e]奠_6_基)_醋 101254 -130- ⑧ 1297688 酸第三-丁酯(製備13(Β))(3·66克,9.37毫莫耳)在甲苯(94毫 升)中之溶液内,添加1H-W丨嗓-3-鲮甲駿(1·63克,ιι·2毫莫耳) 與六氫吡啶(2.78毫升,28.1毫莫耳)。將反應物於s〇xhlet中加 熱至110°C,歷經10小時,並於室溫下攪拌24小時。過渡沉 殿物,並以甲苯洗條,提供6.47克[4-(1Η-4丨嗓_3_基亞甲基)_5_ 酮基-1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠-6-基]-醋酸第三· 丁酯。MS 518.5 (M+1). 步驟 B :「4-(1Η-Η丨嗓-3-基曱基)-5-酮基-1-笨基-4·5-二氧-2,3,6,10b_ 四氮苯并「elU -6-某1-醋酸第三-丁酯 按照關於實例1(A)步驟B所述之程序,使[4-(1Ηβ丨哚-3-基 亞曱基)-5_酮基-1_苯基-4,5_二氫-2,3,6,10b-四氮苯并[e]奠-6-基]_ 醋酸第三-丁酯(4.84克,9.37毫莫耳)於EtOH (150毫升)中,在 80°C下還原3小時。使殘留物溶於EtOAc中,並以NH4 C1水溶 液(lx)與鹽水(lx)洗滌。使有機溶液脫水乾燥(Na2S〇4),過 濾及濃縮,提供4.26克[4-(1Η-啕哚-3-基甲基)-5-酮基小苯基 -4,5-二氫-2,3,6,10b_四氮-苯并[e]奠-6-基]-醋酸第三-丁酯。 1H NMR (DMS0-d6) 6 7·65 (d,1H),7.53-7.38 (m,7H),7.27 (m,1H),7.18 (m,2H),6.98 (m,1H),6.89 (m,2H),4.75 (d,1H),4·43 (d,1H),3.82 (t,1H), 3.59 (m,2H),1.22 (s,9H)· 步驟 C ·「4-(lH_4丨嗓-3_基曱基 V5-S同基-I·"笨基-4,5-二氮-2·3.6,10ΐ3-四氮·苯#「ell: -6-某1_醋醢 於[4-(1Η-啕哚-3-基甲基)-5•酮基-1-苯基 _4,5_二氫-2,3,6,10b-ra 氮-苯并[e]奠-6-基]-醋酸第三-丁酯(4.26克,8.19毫莫耳)在 CH2C12(27毫升)中之溶液内,添加TFA (9·5毫升,0.123毫莫 101254 -131 - ⑧ 1297688 耳)。將反應物在室溫下攪拌8小時,並在真空中濃縮。使 殘留物溶於CH2C12(50毫升)與Et20 (15毫升)中,並攪拌24小 時。過濾沉澱物,並以Ε^Ο洗滌,提供2.33克[4-(1Η-啕哚-3_ 基甲基)_5-S同基小苯基_4,5_二氫-2,3,6,勘_四氮-苯并[e]奠_6_基]_ 醋酸。1H NMR (DMSO-d6) 5 10.79 (s,1H),7.70 (d,1H),7,54-7.38 (m, 7Η),7·26 (d,1Η),7.17 (m,2Η),6·98 (t,1Η),6·88 (m,2Η),4.90 (d,1Η),4.49 (d,1H),3.82 (t,1H),3·59 (m,2H)· 生物學檢測 本發明化合物在動物特別是哺乳動物(例如人類)中,於 代謝疾病(譬如於本文中所詳述者)之治療上作為醫藥活性 劑之利用性,係藉由本發明化合物於下文所述之習用檢測 及活體外與活體内檢測中之活性註實。此種檢測亦提供一 種方式’其中本發明化合物之活性可與已知化合物之活性 作比較。此等比較之結果可用於決定劑量程度。上文實例 1(Α)-7之化合物係在下文所述之CCK受體結合檢測中測 試,而已發現此等化合物之1〇5〇值,於檢測條件下,係在 約10nM至約125nM之範圍内。上文實例1(A)J7化合物亦在下 文所述之CCK受體功能性檢測中測試,而已發現此等化合 物之功能性CCK-A催動作用之EC”值,在檢測條件下,係在 約50 nM至約1〇〇〇 nM之範圍内。 MJlJLg^iccK)受體結合烚湔 為測定結合親和力,將化合物使用製自CH〇細胞之細胞 膜檢測,該細胞係經安定地轉染且表現無論是人類或大白 鼠CCK-Α受體。細胞膜係製自細胞之一個孓75燒瓶,其方式 101254 -132· 1297688 是將細胞在1000X克下,於4°c下製粒5分鐘,且再懸浮於1 毫升均化緩衝劑(1 mM EDTA,1 mM EGTA,1 mM碳酸氫鈉 pH 7.4,100微克/毫升苯甲脒,100微克/毫升桿菌肽,5微克/毫 升亮肽素,5微克/毫升抑肽酶)中。靜置於冰上10分鐘後, 將細胞以Dounce均化器均化。將核與未溶解細胞在1000X克 下,於4°C下,藉離心移除1〇分鐘。將上層清液轉移至新管 件,然後在25,000克下,於4°C下旋轉20分鐘。使丸粒再懸 浮於5毫升結合緩衝劑(20mMHEPES,pH7.4,5mMMgCl2, 118mMNaCl,5mMKCl,ImMEGTA,100微克/毫升苯甲脒,100 微 克/毫升桿菌肽,5微克/毫升亮肽素,5微克/毫升抑肽酶) 中。蛋白質濃度係使用BCA蛋白質測定檢測套件(Pierce)測 定。 結合檢測係在96井格式中,使用5微克(大白鼠CCK-A受 體)或10微克(人類CCK-A受體)細胞膜,在每井200微升結合 緩衝劑(上述)中進行。將未標識之CCK-8 (Sigma)或化合物在 結合緩衝劑中稀釋,並將各25微升添加至檢測板,以致使 其最後濃度範圍為 10 //M 至 0.01 nM。將[125I]-CCK8 (Amersham) 在結合缓衝劑中稀釋至0.75 nM,並將25微升添加至各井中 (最後濃度為75 pM)。將檢測板在30°C下培養75分鐘,伴隨 著溫和振盪。將非專一性計數使用Packard濾器墊採集器 (Packard 96-井單濾器板,具有經預浸泡於0.3% PEI中之GF/C薄 膜)移除,並以冷洗滌緩衝劑(20mMHEPES,5mMMgCl2, 118mMNaα,5mMKα,lmMEGTA,pH7·4)洗滌。於乾燥後,將 板藉由得自Wallac之Trilux 1450 Microbeta計數。數據係使用 101254 -133-
1297688
GraphPad Prism軟體分析,以測定IC5 〇值。 CCK受體功能性檢測 為測定化合物之功能性催動劑活性,約移動係在經安定 地表現無論是人類或大白鼠CCK-A受體之CHO細胞中,藉由 FLIPR(螢光計影像板讀取器,分子裝置公司,Sunnyvale,CA)度 量。在384-井黑色/透明底部聚-D-離胺酸培養板中,將50微 升培養基中之15,000個細胞覆蓋於每井上,並在37°C,5% C02 下生長24小時。移除培養基後,根據製造者之說明書,於 細胞中裝填每井30微升Fluo-4細胞裝填染料(Molecular Probes, Eugene,OR)在經濾器滅菌之FLIPR缓衝劑(50%細胞培養 基,50% Hank 氏平衡鹽溶液,20 mM Hepes,pH 7.4, 1 mM CaCl2),其 中具有0.74毫克/毫升魏苯磺胺(probenecid) (Sigma)。將細胞在 37°C,5% C02下培養一小時。組裝藥物板,其含有經稀釋 於FLIPR緩衝劑中之50微升CCK-8 (Sigma)或化合物。然後, 將15微升各化合物添加至檢測板,以致在FLIPR分析之前, 最後濃度範圍為10 μΜ至0.01 nM。EC50值係使用GraphPad Prism軟體測定。 食物攝取 使雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大白鼠(274-325克)適應 自動化食物攝取與運動活性評估系統過夜。食物重量與運 動活性數據係藉由電腦獲取,在10-分鐘間隔内收集。就在 第二天暗循環開始之前,使大白鼠(n = 5-7/組)服用PO或IP 劑量之媒劑(丙二醇1毫升/公斤+鹽水8毫升/公斤)或待測 化合物(M2毫克/公斤在1毫升/公斤丙二醇+ 8毫升/公斤鹽 101254 -134- ⑧ 1297688 中)现測食物攝取,直到隔天。將各治療組之數據藉由 配對t_忒驗進行比較,以測定組群間之統計意義。 圭鼠膽囊排空作用檢測 使大約8週大之雄性C57BI/6J老鼠斷食18小時,然後經口 投予媒劑(0·5%甲基纖維素/0.1% Tween 80)或化合物。呈2 : 3 : 5比例之乙醇/丙二醇/H2〇之媒劑,係用於化合物之腹膜腔 内(i.P·)投藥。於口服投藥中使用劑量體積為5微升/克體 重,而於i.P·投藥中為1毫升/公斤。30分鐘後,藉由頸部脫 位使老鼠(n=5/治療)犧牲,並移除膽囊且稱重。膽囊排空作 用iED5〇值係藉由GraphPadPrism測定。所有治療組均使用程 式 www.randomization.com ^ 機進行。
101254 -135 -
Claims (1)
- ⑶贫織刪3號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(9'6 十、申請專利範圍: 1. 一種式(I)化合物 其中八、3、又、]0、£及(3係獨立為-(:讲5>_或_队, 其附帶條件是A、B、X&D中不超過兩個同時為N,且 至少一個E與G為N ; R係逼自包括(C2 _c0)烧基、鹵基取代之(c! )烧基_、 (CVQ)燒胺基…二((Vc6烷基)胺基…(CrC6)烧胺基%义) 烧基 一(Ci -c6)燒胺基(q _c6)烧基_、芳基、芳基(Ci _c ) 烷基-、雜芳基-A、雜芳基-A(Cl-C6)烧基-、4_至7_員部: 或完全飽和雜環-A、4-至孓員部份或完全飽和雜環基 -Α((^ )烷基-及部份或完全飽和_c?)環烷基π〗七6)烷基- ,而當R6與R?皆不為苯基甲基_時,Rl係選自該組群與部 份或完全飽和(C3 -c7)環烷基; 其中芳基為6至10員芳香碳環系統, 雜芳基-A係選自包括嘧吩基、噻唑基、異嘧唑基、吲 哚基、h比啶基、嗒啡基、喷啶基、十坐基、呋喃:、:东 嗤基、異,錢、4録、異如林基、苯并硫笨基、苯并 呋喃基、吡畊基及吡唑基, 且部份或完全飽和雜環·Α係選自包括哌喃基、嗎福啉 101254-960927.doc 1297688 基及四氫呋喃基, 且其中芳基、雜芳基-A、部份或完全飽和雜環_A或部 份或完全飽和環烧基或基團之一部份係視情況被1至3個 取代基取代,取代基獨立選自包括齒基、(Ci-C3)烷氧基… i基取代之(Cl-A )烷氧基-、-OH、(Cl-C3)烷基、_CN及基 取代之(Ci -C3)烧基-; R2 為-CH2 C(0)N(R6 )(R7); R3與R4之一為Η、_基、(Ci_C6)烷基、(CI_C6)烷氧基-或 口|M刀或元王飽和(c;3 -C;7 )¾烧基,而r3與r4中之另一個為 -C(R8)(R9)(R1G);或 R3與R4係一起採用而形成=CHR11 ; 各R5係獨立選自包括Η、(Ci_C6)烷氡基_ _〇H、^基、 -CN、视2及彻2 ; R與R之一為(Cs )烷基或部份或完全飽和(q -C7)環烷 基,而R6與R?中之另一個為苯基,視情況被1至3個取代基 取代,取代基獨立選自包括-OH、_CN、_基、_基取代 之(Cl_C6)烷基…鹵基取代之(CrC3)烷氧基_、(Cl-c6)烷基及 (ci q)垸氧基_ ;苯基甲基—,其中苯基部份基團係視情況 被1至3個取代基取代,取代基獨立選自包括-oh、-CN、 鹵基取代之(Ci七6)烷基·、鹵基取代之(CVC3)烷氧基及 (C】-C3)燒氧基或雜芳基七,視情況被1至3個取代基取 代基獨立選自包括-OH、-CN、i基、鹵基取代之 (ci c6)坑基-、鹵基取代之(Ci—q)烷氧基-、(Cl%)烷基及 (Ci -C3)燒惫 | · 暴”且其中該雜芳基-B係選自包括遠吩基、p塞 101254-960927.doc 1297688 唑基、異嘧唑基、異卩杏 爱体基、喳啉基、3-或4-毗啶基、嘧 σ定基、0号σ坐基、P夹U志装 . 南基、味。坐基、異ρ号唑基、吡畊基、嗒 ρ井基及σ坐基; R R及R巾之兩個係、獨立為Η或((VC6)烧基,而R8、 R9及R10中之另一個為絮I 、 馬本基、部份或完全飽和(C3 -C7)環烷基 或雜方基七,其中雜芳基C係選自包括♦朵-2-基、+朵各 土弓1坐3基7-氮"?卜朵-2-基及7-氮P?卜朵各基;該苯基、部份或完全飽和我基或”基(絲情況於碳原子上被i 至3個取代基取代,取代聽立選自包括(CVQ)絲基-、 F、Cl、-CN、-OH、-C〇2H、四唾及鹵基取代之((:1《6)烧氧 基-,· 且 R11為苯基、部份或完全飽和環烷基或雜芳基 -C,其中雜芳基C係選自包括啕哚_2-基、啕哚_3_基、啕唑 各基、7-氮喇哚冬基及7_氮吲哚各基;該苯基、部份或完全 飽和環烧基或雜芳基-C係視情況於碳原子上被1至3個取 代基取代,取代基獨立選自包括(Cl _C6)烷氧基-、F、α、 -CN、_〇Η、-C〇2H、四唑及鹵基取代之(q七6)烷氧基_ •其 藥學上可接受之鹽,該化合物或該鹽之前體藥物,咬今化 合物、該鹽或該前體藥物之溶劑合物或水合物。 2.如請求項1之化合物,其具有式(in) 101254-960927.doc 1297688 (III)R5Rr 、N. 或其藥其中R、R2、R3、R4及R5均如請求項1中之定義 學上可接受之鹽。 3·如請求項1或2之化合物,其中 4 R與R之一為H、(C1 -C3 )烷基或(C〗-C3 )烷氧基_,而R3與 r4中之另一個為_qR8)(R9)(Rl0);或 R3與R4係一起採用而形成=CHR1 i ; R1係選自包括(c2-c6)烷基、-CF3、苯基、苯基((VC3)烷 基-、雜芳基-A、雜芳基-A(Cl_C3)燒基-、孓至員部份^ 兀王飽和雜锿_A、4-至7-員部份或完全飽和雜環基 -A(q )烷基-及部份或完全飽和(q _c?)環烷基(Ci )烷基^ 而田R與R7皆不為苯基甲基·時,Rl係選自該組群與部 份或完全飽和(C3-C7)環烷基, 其中雜芳基-A係選自包括嘍吩基、吡啶基、嘧啶基 外匕p井基及P比。坐基;且 其中苯基雜芳基·Α、部份或完全飽和雜環·Α或部份或 完全飽和環烷基或基團之一部份係視情況被丨至3個取代 基取代,取代基獨立選自包括卜〇、((::1<:3)烧氧基_、_〇11、 (q-C3)烷基、-CN及-CF3 ;或其藥學上可接受之鹽。 4.如請求項1或2之化合物,其中 101254-960927.doc 1297688 各R5為Η ; R6與R7之一為分枝鏈(C3—C0)烷基,而反6與]^中之另一個 為苯基’視情況被丨至3個取代基取代,取代基獨立選自 包括-OH、-CN、F、Cl、F-或C1-取代之(CVC3)烷基_、[或 ci-取代之((να)燒氧基_、(c^q)烷基及(Ci-C3)烷氧基·;苯 基甲基-,其中苯基部份基團係視情況被1至3個取代基取 代,取代基獨立選自包括_0H、_CN&(Ci_C3)烷氧基或雜方基-B,視情況被丨至3個取代基取代,取代基獨立選自 包括-OH、謂、F、C1、F^c [取代之A%)烧基…f•或 Cl-取代之(Cl-C3)烧氧基-、(CrQ)烧基及(c厂烧氧基…且 其中該雜芳基-B係選自包括嚙吩基、3_或本吡啶基、嘧啶 基及p比畊基; R、R及R10中之兩個為H,而R8、R9及Rl 〇中之另一個 為雜芳基-C,選自包括♦朵_3_基叫丨唑_3_基及7創哚冬 基,該雜芳基-C係視情況於碳原子上被⑴個取代基取 代,取代基獨立選自包括(Ci_c3)烧氧基_、F、a、_cN、_〇H、 -C〇2H、四唑及F-取代之(Cl-C3)烷氧基 一 R]1為雜芳基-C,選自包括啕哚_3_基叫丨唑各基及7-氮、丨 嗓-3-基’該雜芳基-C係視情㈣碳原子上被⑴個取代基 取代,取代基獨立選自包括(C】_C3)燒氧基_、F、a、謂、 -0H、-ΜΗ、四0坐及F_取代之(c^)燒氧基 'νΓ A ^ ^ A /、小丁丄 ^接文之鹽。 其具有式(IV) 5·如請求項丨或2之化合物 101254-960927.d〇l 1297688(iv) n 其中 R3為H或(cvc3)烷基; x1為-CH-,且X2為-N-或-C(R12)-,或X1為-N…且x2為 -C(Ri2>;及 各R12係獨立選自包括Η、F及C1;但其條件是,不超過 三個R12不為Η;或其藥學上可接受之鹽。 6.如請求項1或2之化合物,其中 Rl為苯基或2-吡啶基,或當R6與R7皆不為苯基甲基_ 時’ R1亦可為部份或完全飽和(C5 _c7)環烧基,其中苯基、 2-p比啶基或部份或完全飽和(c:5 -c7)環烷基係視情況被1至3 個取代基取代’取代基獨立選自包括;p、Cl、(c〗_c3)烧氧 基-、-OH、(CrC3)烷基及-CF3 ; R3 為 Η ; R6與R7之一為分枝鏈(C3 -C5)烷基,而r6與R7中之另一個 為苯基,視情況被1至3個取代基取代,取代基獨立選自 包括-〇11、-(^、卜(:1卞取代之(〇:1_0:3)院基_、?_取代之%必) 烷氧基-、((VQ)烧基及%必)院氧基苯基甲基_,視情 101254-960927.doc -6 - 必7688 况被1或2個取代基取代,取代基獨立選自包括與 〇CHs ’或3-或4-ρ比啶基,視情況被1至3個取代基取代,取 代基獨立選自包括_0Η、_CN、F、C1、F_取代之(Ci &)烷 基-、F-取代之(q 4)烧氧基—、(Cl _c4)烧基及(Cl _c3)烧氧基_ ;或其藥學上可接受之鹽。 7·如請求項1或2之化合物,其中 R1為苯基或環己基,當R6與R7皆不為苯基曱基-時,其 中苯基係視情況被1至3個F原子或一個-0H基取代; R6與R7之一為分枝鏈(C3或c4)烧基,而R6與R7中之另一 個為苯基,視情況被1至3個取代基取代,取代基獨立選 自包括-OH、F、Cl、-CF3、-〇CF3、(CVC4)烷基及(CrC3)烷 氧基苯基甲基或3-或比咬基,視情況被1至3個取 代基取代,取代基獨立選自包括-OH、F、Cl、-CF3、-〇CF3、 (Ci -C;4)烧基及(q -C3)烧氧基或其藥學上可接受之鹽。 8·如請求項1或2之化合物,其具有式(V) R7R 12 其中 χΐ 為-CH-或,且 101254-960927.doc I297688 R6與R7之一為異丙基,而於與汉7中 另一個為苯基,視 情況被1或2個F原子取代;苯基曱基· · *、。、 、 ^ -或4-P比咬基, 視情況被1或2個取代基取代,取代其猶 1 土词夏璉自包括F、 C卜-och3及-OCH2CH3 ;且各R12係獨 句或p ;但其條件 9 是,不超過三個R12為F ;或其藥學上可接受之镟。 如請求項1或2之化合物,其中χΐ為^ R6與R7之一為異丙基,而R6盘R7中 /'κ中之另一個為苯基或苯 土曱基且各R12為Η ;或其藥學上可接受之鹽。 10·如請求項1或2之化合物,其中义為毛乩; R6與R7之-為異丙基,而尺6與r7中之另—個為3_吡啶 基視知況被1或2個取代基取代,取代基獨立選自包括 F、Cl、-OCH3及-OCH/H3 ;且各R12為H;或其藥學上可接 覽之鹽。 U·—種化合物N·芊基-2-[4-(1Η-啕哚冬基甲基)_5_酮基+苯基 二氫·2,3,6,101>四氮-苯并间奠各基;1-N-異丙基-乙醯胺;或 其藥學上可接受之鹽。 — 2·種化合物㈠Ν-苄基-2-[4-(1Η-啕哚各基甲基)-5-酮基+苯基 、4,5_二氨-2,3,6,101>四氮-苯并[e]奠各基]孙異丙基-乙醯胺。 13·—種治療動物肥胖之醫藥組合物,其包含如請求項中 任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽,及藥學上可接受 之賦形劑、稀釋劑或载劑。 又 14·—種如請求項μ12中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽在治療動物肥胖之藥劑製造上之用途。 】5· 一種式(D)或式(F_l)化合物 101254-960927.doc 1297688R2其中A、B、χ及D係獨立為_c(R5)-或-N-, 其附帶條件是A、B、X及D中不超過兩個同時為N ; &為〇^<:6)烷基或((:3<:6)環烷基; Rl係選自包括((VQ)烷基、_基取代之(CVC6)烷基—、 (q-Q)烷胺基_、二(Ci_C6烷基)胺基…(c厂C6)烷胺基((:1义) 烷基-、二(Cl-C6)烷胺基(c厂C6)烷基_、芳基、芳基((VC6) 烷基…雜芳基-A、雜芳基-八⑥-Q)烷基-、4-至7-員部份或 元全飽和雜環-A、4-至7-員部份或完全飽和雜環基 -A(C! -C0)烷基-及部份或完全飽和(C3 )環烷基(Ci _C6)烷基_ ’而當R6與R7皆不為苯基甲基-時,Ri係選自該組群與部 份或完全飽和(C3 -C7)環燒基; 其中芳基為6至1 0員芳香碳環系統, 雜芳基-A係選自包括噻吩基、噻唑基、異嘧唑基、啕 I01254-960927.doc 1297688 哚基、2-吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、噚唑基' 呋喃基、咪 唑基、異哼唑基、喹啉基、異喳啉基、苯并硫苯基、苯并 咬喃基、说P井基及^ °坐基, 且部份或完全飽和雜環-Α係選自包括哌喃基、嗎福啉 基及四氫呋喃基, 且其中芳基、雜芳基-Α、部份或完全飽和雜環_Α或部 份或完全飽和環烷基或基團之一部份,係視情況被丨至3 個取代基取代,取代基獨立選自包括_基、(C「C3)烧氧基 鹵基取代之(Ci -C:3)烷氧基-、-0H、(Cl 4)烷基、_CN及 鹵基取代之(CVC3)烷基-; R2 為-CH2 C(0)N(R6 )(R7); 各R5係獨立選自包括Η、(Ci_C6)烷氧基_、_〇H、鹵基、 _CN ' _nh2 及-N02 ; R6與R7之一為(eve:6)烷基或部份或完全飽和((ν〇7)環烷 基而R與R7中之另一個為苯基,視情況被i至3個取代基 取代,取代基獨立選自包括-0H、-CN、鹵基、鹵基取代 之(Ci-Q)烷基-、鹵基取代之(Ci_c3)烷氧基_、(C1_C6)烷基及 (ci <3 )烷氧基苯基曱基_,其中苯基部份基團係視情況 被1至3個取代基取代,取代基獨立選自包括_〇h、_cn、 鹵基取代之(C〗-C6)烧基_、鹵基取代之(CVC3)烷氧基-及 (1 cs)燒氧基或雜芳基-B視情況被1至3個取代基取代, 取代基獨立選自包括-OH、-CN、鹵基、鹵基取代之(C】-C6) 烷基、_基取代之(cvq)烷氧基…(q-Q)烷基及(q-co 燒氧其_ . α . 土 ’且八中雜芳基-B係選自包括p塞吩基、嘍唑基、 ^1254-960927^00 -10- 1297688 異違σ坐基、異峻p林基、峻p林基、3_或4-p比咬基、。密咬基、 p号嗤基、吱喃基、咪唾基、異崎嗤基、p比畊基、塔畊基及 吡唑基;或其鹽。101254-960927.doc
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57403304P | 2004-05-25 | 2004-05-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200609235A TW200609235A (en) | 2006-03-16 |
TWI297688B true TWI297688B (en) | 2008-06-11 |
Family
ID=34967684
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW094116913A TWI297688B (en) | 2004-05-25 | 2005-05-24 | Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7265104B2 (zh) |
EP (1) | EP1753766A1 (zh) |
JP (1) | JP4069159B2 (zh) |
CN (1) | CN1950374A (zh) |
AP (1) | AP2006003768A0 (zh) |
AR (1) | AR049187A1 (zh) |
AU (1) | AU2005247693A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0510273A (zh) |
CA (1) | CA2568056A1 (zh) |
CR (1) | CR8753A (zh) |
EA (1) | EA010888B1 (zh) |
EC (1) | ECSP067025A (zh) |
GE (1) | GEP20094723B (zh) |
GT (1) | GT200500119A (zh) |
IL (1) | IL178220A0 (zh) |
MA (1) | MA28605B1 (zh) |
NL (1) | NL1029105C2 (zh) |
NO (1) | NO20064288L (zh) |
PA (1) | PA8634101A1 (zh) |
PE (1) | PE20060363A1 (zh) |
SV (1) | SV2006002127A (zh) |
TN (1) | TNSN06386A1 (zh) |
TW (1) | TWI297688B (zh) |
UA (1) | UA84208C2 (zh) |
UY (1) | UY28915A1 (zh) |
WO (1) | WO2005116034A1 (zh) |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060177438A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-10 | New England Medical Center | Methods of altering absorption of hydrophobic compounds |
WO2007028394A2 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Gastrotech Pharma A/S | Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort |
RU2009108280A (ru) | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Санофи-Авентис (Fr) | Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение |
CN101583593A (zh) | 2006-11-13 | 2009-11-18 | 辉瑞产品公司 | 二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其用途 |
AU2007332867B2 (en) * | 2006-12-11 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted diazepine sulfonamides as bombesin receptor subtype-3 modulators |
US20100144715A1 (en) * | 2007-02-28 | 2010-06-10 | Hoyt Scott B | Substituted Benzodiazepinones, Benzoxazepinones and Benzothiazepinones as Sodium Channel Blockers |
US20100317642A1 (en) * | 2007-10-15 | 2010-12-16 | Inventis Dds Pvt Limited | Pharmaceutical composition of orlistat |
CA2702577A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Jbs United, Inc. | Method for increasing performance of offspring |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
WO2010054961A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-5,6-dihydro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes |
KR101385433B1 (ko) * | 2008-11-18 | 2014-04-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 다이하이드로테트라아자벤조아줄렌의 알킬사이클로헥실에터 |
DK2370441T3 (da) * | 2008-11-28 | 2013-10-21 | Hoffmann La Roche | Arylcyclohexylethere af dihydrotetraazabenzoazulener til anvendelse som vasopressin v1a-receptorantagonister |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
WO2010067233A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Pfizer Inc. | 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir) |
JP2012515760A (ja) | 2009-01-20 | 2012-07-12 | ファイザー・インク | 置換ピラジノンアミド |
TW201038580A (en) | 2009-02-02 | 2010-11-01 | Pfizer | 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives |
TW201040174A (en) | 2009-02-03 | 2010-11-16 | Pfizer | 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one derivatives |
EP2393811A1 (en) | 2009-02-04 | 2011-12-14 | Pfizer Inc. | 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives |
WO2010103438A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Pfizer Inc. | Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators |
AU2010222589B2 (en) | 2009-03-11 | 2012-08-16 | Pfizer Inc. | Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors |
WO2010106457A2 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Pfizer Inc. | 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes |
CN102459222B (zh) | 2009-06-05 | 2014-06-04 | 辉瑞大药厂 | 用作gpr119 调节剂的l-(哌啶-4-基)-吡唑衍生物 |
JP2013503135A (ja) | 2009-08-26 | 2013-01-31 | サノフイ | 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用 |
JP2013505290A (ja) | 2009-09-23 | 2013-02-14 | ファイザー・インク | Gpr119調節因子 |
DK2496583T3 (en) | 2009-11-02 | 2015-02-02 | Pfizer | Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES |
CA2778316A1 (en) | 2009-11-10 | 2011-05-19 | Pfizer Inc. | N-2 pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors |
EP2947082A1 (en) | 2009-11-10 | 2015-11-25 | Pfizer Inc | N1-PYRAZOLOSPIROKETONE ACETYL-CoA CARBOXYLASE INHIBITORS |
WO2011061679A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Pfizer Inc. | Imidazo-pyrazoles as gpr119 inhibitors |
US20110160143A1 (en) * | 2009-12-28 | 2011-06-30 | Perricone Nicholas V | Topical Acyl Glutathione Psoriasis Compositions |
DK2547679T3 (en) | 2010-03-19 | 2016-01-11 | Pfizer | 2,3 dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of ghrelin receptor |
US8541407B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-09-24 | Arqule, Inc. | Substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds |
US8420633B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8461151B2 (en) | 2010-04-13 | 2013-06-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8492376B2 (en) | 2010-04-21 | 2013-07-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8481528B2 (en) | 2010-04-26 | 2013-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes |
US8513238B2 (en) | 2010-05-10 | 2013-08-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes |
WO2011158149A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Pfizer Inc. | 2-(3,5-disubstitutedphenyl)pyrimidin-4(3h)-one derivatives |
RS55224B1 (sr) | 2010-09-30 | 2017-02-28 | Pfizer | N1-pirazolospiroketon acetil-coa karboksilaza inhibitori |
WO2012056372A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Pfizer Inc. | N1/N2-LACTAM ACETYL-CoA CARBOXYLASE INHIBITORS |
CN103261165B (zh) | 2010-12-23 | 2015-08-26 | 辉瑞公司 | 胰高血糖素受体调节剂 |
JP5562495B2 (ja) | 2011-02-08 | 2014-07-30 | ファイザー・インク | グルカゴン受容体モジュレーター |
RU2013139247A (ru) | 2011-02-23 | 2015-03-27 | Церулеус Лтд. | Комплексы флумазенила, содержащие их композиции и их применения |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
WO2012120053A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8809324B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
PE20141187A1 (es) | 2011-04-22 | 2014-09-18 | Pfizer | Inhibidores sustituidos de aeitl-coa carboxilasa |
EP2731944A1 (en) | 2011-07-15 | 2014-05-21 | Pfizer Inc | Gpr 119 modulators |
ES2550345T3 (es) | 2011-07-22 | 2015-11-06 | Pfizer Inc. | Moduladores del receptor de quinolinilglucagón |
JP6043355B2 (ja) | 2011-08-31 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン化合物 |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
CN104334557A (zh) | 2012-04-06 | 2015-02-04 | 辉瑞公司 | 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂 |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
ES2585262T3 (es) | 2012-05-04 | 2016-10-04 | Pfizer Inc | Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2 |
CN105732639A (zh) | 2012-06-29 | 2016-07-06 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的4-(取代的氨基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶类 |
JP2015529239A (ja) | 2012-09-20 | 2015-10-05 | ファイザー・インク | アルキル置換ヘキサヒドロピラノ[3,4−d][1,3]チアジン−2−アミン化合物 |
EP2931731A1 (en) | 2012-12-11 | 2015-10-21 | Pfizer Inc. | Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1 |
EP2935282A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | Pfizer Inc. | CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS |
CA2897678A1 (en) | 2013-02-13 | 2014-08-21 | Pfizer Inc. | Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds |
US9233981B1 (en) | 2013-02-15 | 2016-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds |
JP6348582B2 (ja) | 2013-10-09 | 2018-06-27 | ファイザー・インク | プロスタグランジンep3受容体の拮抗薬 |
CN103664675B (zh) * | 2013-11-27 | 2016-05-18 | 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 | 一种2-氯-n-(4-氟苯基)-n-异丙基乙酰胺的制备方法 |
EP3083618B1 (en) | 2013-12-17 | 2018-02-21 | Pfizer Inc | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
AU2015233094B2 (en) | 2014-03-17 | 2017-04-27 | Pfizer Inc. | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders |
KR20180078347A (ko) | 2014-04-10 | 2018-07-09 | 화이자 인코포레이티드 | 2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라히드로피라노[3,4-d][1,3]티아진-8a(8H)-일-1,3-티아졸-4-일 아미드 |
WO2016092413A1 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate ampk |
WO2016103097A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Pfizer Inc. | Antagonists of prostaglandin ep3 receptor |
JP6827959B2 (ja) | 2015-06-17 | 2021-02-10 | ファイザー・インク | 三環式化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
AU2016322813B2 (en) | 2015-09-14 | 2021-04-01 | Pfizer Inc. | Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors |
WO2017051303A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Pfizer Inc. | Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors |
WO2017051294A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Pfizer Inc. | N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl] amides useful as bace inhibitors |
BR112018003489A2 (pt) | 2015-09-24 | 2018-09-25 | Pfizer | n-[2-(2-amino-6,6-dissubstituído-4,4a,5,6-tetra-hidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-8a(8h)-il)-1,3-tiazol-4-il]amidas |
ES2871251T3 (es) | 2015-12-29 | 2021-10-28 | Pfizer | 3-Azabiciclo[3.1.0]Hexanos sustituidos como inhibidores de la cetohexocinasa |
CN105524069A (zh) * | 2016-02-25 | 2016-04-27 | 江苏理工学院 | 一种新型胆囊收缩毒受体拮抗剂类似物及其合成方法 |
AR109179A1 (es) | 2016-08-19 | 2018-11-07 | Pfizer | Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2 |
MX2021002428A (es) | 2018-08-31 | 2023-01-02 | Pfizer | Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas. |
EP3972596A1 (en) | 2019-05-20 | 2022-03-30 | Pfizer Inc. | Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases |
WO2021071837A1 (en) | 2019-10-07 | 2021-04-15 | Kallyope, Inc. | Gpr119 agonists |
CN112573494B (zh) * | 2020-12-23 | 2022-06-21 | 西南石油大学 | 一种利用水合物法的氦精制装置 |
WO2023026180A1 (en) | 2021-08-26 | 2023-03-02 | Pfizer Inc. | Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide |
WO2023169456A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Gasherbrum Bio , Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
WO2023198140A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2318673A1 (de) * | 1973-04-13 | 1974-11-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine |
IE41197B1 (en) * | 1973-05-29 | 1979-11-07 | Squibb & Sons Inc | 4h-s-triazolo (4,3-a)(1,5)benzodiazepin-5-ones |
US4080323A (en) * | 1977-03-07 | 1978-03-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo [1,5-a][1,5] benzodiazepines |
US4118386A (en) | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
DE3438830A1 (de) | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
AU1537292A (en) | 1991-04-16 | 1992-11-17 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
US5340591A (en) | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
JP3265680B2 (ja) | 1992-03-12 | 2002-03-11 | 大正製薬株式会社 | 経口製剤用組成物 |
GB9307833D0 (en) * | 1993-04-15 | 1993-06-02 | Glaxo Inc | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
FR2716195B1 (fr) | 1994-02-14 | 1996-06-21 | Sanofi Sa | Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
PL180026B1 (pl) | 1994-04-14 | 2000-12-29 | Glaxo Wellcome Inc | Pochodne 5-heterocyklo-1,5-benzodiazepiny, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja zawierajaca te zwiazki PL PL PL PL PL PL PL PL |
PE27497A1 (es) * | 1994-04-15 | 1997-08-07 | Glaxo Inc | Derivados de 1,5 benzodiazepina |
DE19504832A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
ES2287971T3 (es) | 1997-08-11 | 2007-12-16 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. |
AU756797B2 (en) | 1998-11-10 | 2003-01-23 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro-indolines as Y5 receptor antagonists |
AR022044A1 (es) | 1999-05-06 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 1,5-benzodiazepina |
US6462053B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-10-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compounds |
TWI279402B (en) | 1999-08-20 | 2007-04-21 | Banyu Pharma Co Ltd | Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same |
JP2004520299A (ja) | 2000-12-12 | 2004-07-08 | ニューロジェン・コーポレーション | スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン類及び3h−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン類 |
US6924291B2 (en) | 2001-01-23 | 2005-08-02 | Merck & Co., Inc. | Process for making spiro isobenzofuranone compounds |
US6605720B1 (en) | 2002-01-28 | 2003-08-12 | Merck & Co., Inc. | Process for making spirolactone compounds |
-
2005
- 2005-05-13 AU AU2005247693A patent/AU2005247693A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-13 EP EP05739440A patent/EP1753766A1/en not_active Withdrawn
- 2005-05-13 UA UAA200612379A patent/UA84208C2/ru unknown
- 2005-05-13 WO PCT/IB2005/001469 patent/WO2005116034A1/en active Application Filing
- 2005-05-13 JP JP2007514174A patent/JP4069159B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-13 AP AP2006003768A patent/AP2006003768A0/xx unknown
- 2005-05-13 GE GEAP20059708A patent/GEP20094723B/en unknown
- 2005-05-13 CA CA002568056A patent/CA2568056A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-13 BR BRPI0510273-1A patent/BRPI0510273A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-13 CN CNA2005800147946A patent/CN1950374A/zh active Pending
- 2005-05-13 EA EA200601773A patent/EA010888B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-19 US US11/134,790 patent/US7265104B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-20 GT GT200500119A patent/GT200500119A/es unknown
- 2005-05-23 PE PE2005000568A patent/PE20060363A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-23 AR ARP050102117A patent/AR049187A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-23 UY UY28915A patent/UY28915A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-24 NL NL1029105A patent/NL1029105C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2005-05-24 TW TW094116913A patent/TWI297688B/zh active
- 2005-05-24 PA PA20058634101A patent/PA8634101A1/es unknown
- 2005-05-25 SV SV2005002127A patent/SV2006002127A/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-20 IL IL178220A patent/IL178220A0/en unknown
- 2006-09-21 NO NO20064288A patent/NO20064288L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-11-16 CR CR8753A patent/CR8753A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-11-24 MA MA29486A patent/MA28605B1/fr unknown
- 2006-11-24 EC EC2006007025A patent/ECSP067025A/es unknown
- 2006-11-24 TN TNP2006000386A patent/TNSN06386A1/fr unknown
-
2007
- 2007-07-20 US US11/780,988 patent/US7358242B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA200601773A1 (ru) | 2007-06-29 |
PA8634101A1 (es) | 2006-06-02 |
CR8753A (es) | 2006-12-13 |
UY28915A1 (es) | 2005-12-30 |
AR049187A1 (es) | 2006-07-05 |
CA2568056A1 (en) | 2005-12-08 |
SV2006002127A (es) | 2006-02-15 |
UA84208C2 (en) | 2008-09-25 |
AP2006003768A0 (en) | 2006-10-31 |
CN1950374A (zh) | 2007-04-18 |
NO20064288L (no) | 2006-10-23 |
EA010888B1 (ru) | 2008-12-30 |
BRPI0510273A (pt) | 2007-10-30 |
US20070265193A1 (en) | 2007-11-15 |
EP1753766A1 (en) | 2007-02-21 |
JP2008500326A (ja) | 2008-01-10 |
AU2005247693A1 (en) | 2005-12-08 |
MA28605B1 (fr) | 2007-05-02 |
GT200500119A (es) | 2006-01-12 |
TNSN06386A1 (fr) | 2008-02-22 |
US7265104B2 (en) | 2007-09-04 |
WO2005116034A1 (en) | 2005-12-08 |
PE20060363A1 (es) | 2006-05-08 |
NL1029105C2 (nl) | 2006-06-13 |
US7358242B2 (en) | 2008-04-15 |
IL178220A0 (en) | 2006-12-31 |
ECSP067025A (es) | 2006-12-29 |
GEP20094723B (en) | 2009-07-10 |
US20050267100A1 (en) | 2005-12-01 |
NL1029105A1 (nl) | 2005-11-30 |
TW200609235A (en) | 2006-03-16 |
JP4069159B2 (ja) | 2008-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI297688B (en) | Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof | |
TW487703B (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives | |
KR100263625B1 (ko) | 1,5-벤조디아제핀유도체및그의의약으로서의용도 | |
CN102459223B (zh) | 5-吡啶-3-基-1,3-二氢-吲哚-2-酮衍生物及其作为醛固酮合成酶和/或cyp11b1调节剂的用途 | |
HU229315B1 (en) | Fused azepine derivatives and their use as antidiuretic agents | |
WO1995028399A1 (en) | A method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4-benzodiazepine compounds | |
JPH07509482A (ja) | ベンゾジアセピン誘導体 | |
TW200305423A (en) | N-carbamoyl nitrogen-containing condensed ring compound and medicament containing same as active ingredient | |
KR100840852B1 (ko) | 테트라아자벤조[e]아줄렌 유도체 및 이의 유사체 | |
JPH06510748A (ja) | 置換ジベンゾキサアゼピン化合物、その製剤組成物及びその使用法 | |
TW200911771A (en) | Piperidine/piperazine derivatives | |
ZA200607888B (en) | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections | |
CN101263125A (zh) | 用于癌症治疗的喹唑啉衍生物 | |
US5859007A (en) | CCK or gastrin modulating benzo b! 1,4! diazepines derivatives | |
WO1999064403A1 (fr) | Derives 1,5-benzodiazepine | |
SK281433B6 (sk) | 5-heterocyklo-1,5-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
US4735941A (en) | 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents | |
GB2290788A (en) | Benzazepine CCK and gastrin antagonists | |
US3749785A (en) | Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid | |
OA10236A (en) | 1,5 Benzodiazepine derivatives having cck and/or gastrin antagonistic activity | |
JPH07503710A (ja) | カルバメート誘導体およびそれらの医薬用途 | |
WO2010067233A1 (en) | 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir) | |
MXPA06011123A (en) | Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof | |
CN104936957B (zh) | 二肽基肽酶抑制剂 | |
EP0272868A1 (en) | 1,4-Benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings |