PT1612207E

PT1612207E - Processos e intermediários para a preparação de estereoisómeros de piperidina substituídos na posição 2

Info

Publication number: PT1612207E
Application number: PT05077084T
Authority: PT
Inventors: Sowmianarayanan Ramaswamy; Vikram Khetani
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 1997-01-31
Filing date: 1998-05-26
Publication date: 2009-02-04
Also published as: ATE420073T1; JP2002516313A; CA2333089C; AU7595098A; AU765194B2; WO1999061425A1; DK1082307T3; US5965734A; DK1612207T3; JP4491135B2; DE69840457D1; EP1612207A1; ES2249830T3; EP1612207B1; ES2320012T3; EP1082307A4; HK1090915A1; EP1082307B1; ATE304531T1; CA2333089A1

Description

ΕΡ 1 612 207/ΡΤ DESCRIÇÃO "Processos e intermediários para a preparação de estereoisómeros de piperidina substituídos na posição 2"

Campo do invento

Este invento refere-se a processos novos de preparação esterosselectiva de d-treo a-piperid-2-il-acetatos de metilo.

Antecedentes do invento

As piperidinas substituídas têm encontrado uso no tratamento de muitas desordens do sistema nervoso. Por exemplo, tem se usado o metilfenidato para tratar a Desordem da Deficiência de Atenção (ADD), a Desordem da Hiperactividade com Deficiência de Atenção (ADHD) e o declínio cognitivo em pacientes com o Síndroma da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) e com o Complexo Relacionado com a SIDA (ARC) . (Ver, por exemplo, Greenhill, Child & Adol. Psych. Clin. N. A., 1995, 4, 123, e Brown, Intl. J. Psychl. Med., 1995, 25, 21).

Muitas vias sintéticas correntemente disponíveis para o metilfenidato e outras piperidinas substituídas envolvem a preparação de misturas racémicas (ver, por exemplo, a Patente U.S. 2507631, de Hartmann et al., e a Patente U.S. 2957880, de Rometsch et al.). Há no entanto um número de desvantagens associadas às misturas racémicas de tais drogas. A administração corrente de metilfenidato racémico resulta muitas vezes em efeitos secundários notáveis tais como a anorexia, perda de peso, insónia, vertigens e disforia. Adicionalmente, o metilfenidato racémico produz um efeito eufórico quando administrado de modo intravenoso ou através de inalação, e por conseguinte carrega um potencial elevado de abuso da substância em pacientes.

As Patentes U.S. Nos 2507631 e 2957880 revelam os procedimentos sintéticos onde se prepara o metilfenidato, alternativamente conhecido como a-piperid-2-il-fenilacetato de metilo, através de um processo de vários passos no qual inicialmente se juntam a 2-cloropiridina e o fenil- 2 ΕΡ 1 612 207/ΡΤ acetonitrilo para se formar o a-pirid-2-il-fenilacetonitrilo. Hidrata-se então o a-pirid-2-il-fenilacetonitrilo resultante na presença de ácido para dar origem a a-pirid-2-il-fenilacetamida, a qual, por sua vez, é: (a) ou hidrogenada cataliticamente para dar origem a a-piperid-2-il-fenilacetamida e então convertida em a-piperid-2-il-fenilacetato de metilo, ou (b) convertida em a-pirid-2-il-fenilacetato de metilo, o qual, por sua vez, é hidrogenado para dar origem ao cx-piperid-2-il-fenilacetato de metilo.

Na primeira concretização da Patente U.S. 2507631 e no processo descrito na Patente U.S. 2957880, separa-se em primeiro lugar a a-piperid-2-il-fenilacetamida nos racematos diastereoméricos treo e eritro. Isto realiza-se através da evaporação do solvente utilizado na hidrogenação (isto é, o ácido acético), da adição de hidróxido de sódio para precipitar a base livre de a-piperid-2-il-fenilacetamida, da recristalização desta amida a partir de acetato de etilo, e da cristalização preferencial da forma eritro através da passagem de cloreto de hidrogénio gasoso por uma solução etanólica da amida. Resolve-se então o racemato eritro isolado através da formação do sal de 1-tartarato, realizam-se recristalizações repetidas deste sal a partir de etanol a 96% até se obter uma rotação constante, e precipite a forma 1-eritro da a-piperid-2-il-fenilacetamida com hidróxido de sódio. Diz-se que se sujeita a forma 1-eritro da a-piperid-2-il-fenilacetamida assim obtida a uma epimerização para dar origem ao diastereómero d-treo desejado da a-piperid-2-il-fenilacetamida através do tratamento com hidróxido de potássio 6M. De acordo com o procedimento revelado, converte-se a cx-piperid-2-il-fenilacetamida assim obtida no d-treo a-piperid-2-il-fenilacetato de metilo através de hidrólise e de esterificação.

Alguém na arte levantou dúvidas quanto a qual dos dois procedimentos revelados nas Patentes U.S. Nos 2507631 e 2957880, de facto, produzia o isómero d-treo desejado. Na verdade, J.R. Soares, "Stereochemical Studies on Potential Central Nervous System Active Agents and Studies on the Chemistry of Some 3-Benzoylpiperidines", 1971, Dissertação de Doutoramento da Columbia University, pp. 115, revela que "todas as tentativas de epimerizar as amidas eritro 3 ΕΡ 1 612 207/ΡΤ resolvidas nas correspondentes amidas treo pelo procedimento esboçado na Patente U.S. 2957880 falharam completamente".

Consequentemente, permanece uma necessidade na arte de procedimentos sintéticos alternativos para a preparação de metilfenidato e de outras piperidinas substituídas.

Objectos do invento É um objecto do presente invento proporcionar processos de preparação de piperidinas substituídas.

Um outro objecto deste invento é proporcionar processos que proporcionem produtos possuindo uma pureza óptica elevada. É ainda um outro objecto proporcionar processos que prossigam de um modo mais eficaz do que os processos revelados pela arte anterior.

Resumo do invento O presente invento satisfaz estes e outros objectivos, proporcionando os processos das reivindicações independentes 1 a 7 e as características preferidas mas opcionais das reivindicações que dependem daquelas.

Descrição detalhada do invento

Este invento proporciona processos novos para a síntese estereosselectiva de d-treo a-piperid-2-il-acetatos de metilo. O presente invento refere-se a métodos sintéticos envolvendo a hidrogenação de piridinas possuindo a fórmula I:

onde Ri é um arilo possuindo cerca de 6 a cerca de 28 átomos 4 ΕΡ 1 612 207/ΡΤ de carbono. Pode efectuar-se esta hidrogenação através de qualquer uma das numerosas técnicas conhecidas na arte. Uma técnica de hidrogenação preferida envolve a reacção da piridina com hidrogénio gasoso na presença de um catalisador apropriado num ácido alcanóico possuindo de 1 a cerca de 10 átomos de carbono. Faz-se a hidrogenação de preferência a 25°C e a 40 psi. Os catalisadores representativos contêm platina, sendo o óxido de platina particularmente preferido. Um ácido alcanóico preferido é o ácido acético. A hidrogenação da piridina I produz uma mistura de diastereómeros de piperidina Ila-d:

H i

Conh2 I Ia 1-treo conh2 Ilb d-eritro

De acordo com o presente invento, descobriu-se de um modo surpreendente que podem se precipitar preferencialmente os diastereómeros eritro de uma solução em relação aos diastereómeros treo através da adição de um alcanoato de alquilo à mistura reaccional de hidrogenação. Consegue-se de preferência esta precipitação deixando a mistura reaccional em repouso às temperaturas ambientes. Os alcanoatos de alquilo preferidos são aqueles que possuem de 2 a cerca de 20 átomos de carbono, tal como o acetato de etilo. Uma vez precipitado, pode-se filtrar o sal de alcanoato eritro, e podem-se concentrar e ainda tratar as águas-mães com o alcanoato para dar origem a uma segunda recolha de cristais. Em concretizações preferidas, dissolve-se em água o sal 5 ΕΡ 1 612 207/ΡΤ eritro que se recolhe e trata-se com uma base aquosa tal como um carbonato, um bicarbonato ou um hidróxido para precipitar a base livre da amida de piperidina numa forma substancialmente pura (isto é, pelo menos 90 por cento pura e, em maior preferência, pelo menos 99 por cento pura).

Reage-se então a mistura de estereoisómeros de amida eritro com um agente resolvente ácido num álcool alquilico possuindo de 1 a cerca de 5 átomos de carbono, formando-se preferencialmente por esse meio os sais de ácido dos estereoisómeros 1-eritro em relação aos estereoisómeros d-eritro. A reacção realiza-se de preferência com agitação à temperatura ambiente. Os agentes resolvente representativos incluem o ácido L-(+) ou o ácido D-(-) tartárico, ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico, ácido (IS)-( + )-10-canforsulfónico, ácido L-(-)-málico e ácido (S)-(+)-mandélico. Os álcoois representativos incluem os compostos de cadeia ramificada e linear tais como os álcoois etilico, propilico e terc-butílico, sendo particularmente preferido o metanol absoluto. Tipicamente dissolve-se o sal de ácido 1-eritro em água e trata-se com uma base aquosa tal como um carbonato, um bicarbonato ou um hidróxido para precipitar a base livre da amida de piperidina 1-eritro numa forma substancialmente pura.

Os processos do invento compreendem ainda a formação de produtos de piperidina d-treo numa forma substancialmente pura através da epimerização da base livre 1-eritro num solvente orgânico usando um alcóxido de metal alcalino possuindo de um a cerca de 10 átomos de carbono. Em concretizações preferidas, efectua-se a epimerização a 70°C num solvente de hidrocarboneto aromático tal como o tolueno usando dois equivalentes de um alcóxido de metal alcalino tal como o terc-butóxido de potássio.

Os produtos de d-treo piperidina são depois convertidos em d-treo a-piperid-2-il-acetato de metilo.

Os objectos, as vantagens e as caracteristicas novas adicionais deste invento irão tornar-se evidentes para os peritos na arte através do exame dos exemplos antecedentes e exemplo seguintes. 6 ΕΡ 1 612 207/ΡΤ

Exemplo antecedente 1

Eritro a-piperid-2-il-fenilacetamida

Hidrogenou-se uma solução de 300 g de a-piperid-2-il-fenilacetamida em 1,0 L de ácido acético glacial na presença de 5,0 g de óxido de platina a 40°C sob 40 psi de hidrogénio durante 24 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de celite de 25 g e concentrou-se o filtrado até 750 g e tratou-se com 300 mL de acetato de etilo e deixou-se em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Filtraram-se os cristais de acetato de eritro a-piperid-2-il-fenilacetamida e lavaram-se com acetato de etilo e secaram-se sob vácuo para dar 216 g como primeira recolha. Concentraram-se as águas-mães até 400 g e trataram-se com 300 mL de acetato de etilo para dar uns 91 g adicionais de produto. Dissolveu-se o sal de acetato combinado de eritro a-piperid-2-il-fenilacetamida em 1,0 L de água e ajustou-se o pH a 13. Lavou-se a base livre precipitada com água desionizada e secou-se o produto sobre hidróxido de potássio sólido num exsicador a vácuo para dar 214 g de produto que se recristalizou a partir de 4,0 L de acetato de etilo, dando origem a 175 g de d, 1-eritro a-piperid-2-il-fenilacetamida como um sólido branco.

Exemplo antecedente 2

Resolução de d,1-eritro a-piperid-2-il-fenilacetamida

Adiciona-se a uma solução agitada de 80 g (0,366 mol) de d,1-eritro a-piperid-2-il-fenilacetamida em 1,92 L de metanol uma solução aquecida de 55,0 g (0,366 mol) de ácido D-(-)-tartárico em 1,92 L de metanol. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas e recolheram-se os cristais que se formaram por filtração, lavaram-se com metanol frio e secaram-se sob vácuo. Dissolveu-se o sal de tartarato em 0,60 L de água destilada e ajustou-se o pH a 13. Filtrou-se a base livre precipitada da amida eritro por sucção, lavou-se com água destilada, filtrou-se por sucção até à secura e secou-se sob vácuo sobre pastilhas de hidróxido de potássio para dar origem a 26 g de 1-eritro a-piperid-2-il-fenilacetamida, [a]D = -59,0°, (etanol/água a 60%, c = 1,0). A cristalização fraccionada de 40,0 g do produto enriquecido em amida d-eritro recuperado das águas-mães com ácido L-(+)-tartárico deu origem a 20,7 g da d-eritro a-piperid-2-il- 7 ΕΡ 1 612 207/ΡΤ fenilacetamida enantiomérica, [a]D = +61,0°, (etanol/água a 60%, c = 1,0).

Repetiu-se o procedimento de resolução precedente usando amostras de 0,5 g de d,1-eritro ou d,1-treo a-piperid-2-il-fenilacetamida e modificando o agente revelador e/ou o solvente como indicado abaixo:

Resolução de d,1-eritro o-piperid-2-il-fenilacetamida Ácido tartárico (equivalentes) Solvente(s) Quantidade de solvente (por grama de amida) Rendimento [a] D % ee L-(+) (1,0) EtOH:H20 96:4 48 mL/g 124% +6,5° 0, 0 L-(+) (1,0) EtOH: HzO 90:10 48 mL/g 0% — L-(+) (1,0) EtOH: H20 80:20 48 mL/g 0% — — L-(+) (1,0) EtOH: H20 70:30 48 mL/g 0% — — D— (—) (1,0) EtOH: H20 96:4 48 mL/g 72% -1,3° 0, 0 D-(-) (1,0) EtOH 100% 48 mL/g 112% 0° — D-(-) (1,0) MeOH 48 mL/g 52% -57,0° 99, 8 D-(-) (1,0) Isopropanol 48 mL/g 76% 0° — D-(-) (1,0) Acetona 48 mL/g 88% 0° “ D-(-) (0,25) EtOH:H20 96 : 4 48 mL/g 52% 0° D-(-) (0,50) EtOH:H20 96 : 4 48 mL/g 112% 0° — D-(-) (0,75) EtOH:H20 96:4 48 mL/g 80% -31,9° 40, 2 *D—(—) (1,0) MeOH 48 mL/g (100%) 65,6% -59,0° 99,8 * * D — (—) (1,0) MeOH 48 mL/g (50% menos) 24% -61,8° 99,8 * * D — (—) (1,0) MeOH 24 mL/g (50% menos) 60% -30,2° 34, 7 D-(-) (1,0) MeOH 36 mL/g (25% menos) 73% -21,7° 11, 7 D-(-) (1,0) MeOH 24 mL/g (50% menos) 84% -11,3° ~3 D-(-) (0,75) MeOH 24 mL/g (50% menos) 40% -46,0° 66,2 D-(-) (0,75) MeOH 48 mL/g (100%) 48% -56,6° 99,8 D-(-) (0,75) MeOH 36 mL/g (25% menos) 72% -36,3° 28, 7 * empregue uma amostra de 4,0 g ** empregues amostras de 0,5 g (em bruto) 8

ΕΡ 1 612 207/PT

Resolução de d, 1-treo a-piperid-2-il-fenilacetamida Acido tartárico (equivalentes) Solvente(s) Quantidade de solvente (por grama de amida) Rendimento [a] d “ 0,3° % ee L—( + ) (1,0) EtOH: H20 96 : 4 48 mL/g 136% 0° 0, 0 D-(-) (1,0) EtOH:H20 96 : 4 48 mL/g 148% 0° 0, 0 D-(-) (1,0) EtOH 100% 48 mL/g 145% 0° 0, 0 D-(-) (1,0) MeOH:H20 96:4 48 mL/g 84% -2,3° 0, 0 L—( + ) (1,0) MeOH:H20 90:10 48 mL/g 32% -1, 4° 0, 0 L—( + ) (1,0) MeOH:H20 80:20 48 mL/g 0% - - L—( + ) (1,0) MeOH:H20 70:30 48 mL/g 0% - -

Resolução de d, 1-treo a-piperid-2-il-fenilacetamida Agente resolvente (1,0 equivalente) Solvente(s) Quantidade de solvente (por grama de amida) Rendimento [Oi] D % ee Ácido (IS)-(+)-10-canforsulfónico MeOH 48 mL/g 0% - - Ácido (lS)-(+)-10-canforsulfónico EtOH 48 mL/g 56% 0° 0, 0% Acido (-)-dibenzoil-L-tartárico MeOH 48 mL/g 0% - - Acido (-)-dibenzoil-L-tartárico EtOH 48 mL/g 0% - - Acido (-)-dibenzoil-L-tartárico EtOH 10 mL/g 0% - - Acido (-)-dibenzoil-L-tartárico EtOH:EtOAc 2 0 mL/g 0% - - Acido (-)-dibenzoil-L-tartárico H20:MeOH (2:1) 30 mL/g 100% 0° 0, 0% Ácido L-(-)-málico MeOH 48 mL/g 0% - - Acido L-(-)-málico EtOH 48 mL/g 112% -0,3° 0, 0% Ácido (S)- ( + )-mande1ico MeOH 48 mL/g 0% - - Ácido (S)- ( + )-mandélico EtOH 48 mL/g 0% - - Ácido (S)- ( + )-mandélico EtOH 10 mL/g 0% - - Ácido (S)- ( + )-mandélico EtOH:EtOAc (1:1) 20 mL/g 0% - - Ácido (S)- ( + )-mandélico H20 2 0 mL/g 60% 0° 0, 0% 9 ΕΡ 1 612 207/ΡΤ

Exemplo antecedente 3 d-treo a-piperid-2-il-fenilacetamida

Agitou-se uma mistura de 20,0 g (92 mmol) de 1-eritro a-piperid-2-il-fenilacetamida e 20 g (179 mmol) de terc-butóxido de potássio em 500 mL de tolueno a 70°C durante 15 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, extraiu-se com 140 mL de ácido clorídrico 1,25 M, e uma vez com 50 mL de água. Concentrou-se a solução de tolueno até 200 mL e filtrou-se a amida d-treo cristalina para dar 14,37 g do produto. [oí]d= +-65,1°, (etanol/água a 60%, c=l,0) .

Repetiu-se o procedimento anterior modificando os reagentes e as condições como indicado abaixo:

Amida Base Solvente Temperatura Tempo Resultado 0,69 mmol 0,88 mmol de KOt-Bu THF temperatura ambiente 18 h SM:Produto=2,5:97,5 0,69 mmol 0,09 mmol de KOt-Bu THF temperatura ambiente 20 h SM:Produto=44:56 50 mmol 50 mmol de KOt-Bu THF temperatura ambiente 20 h SM:Produto=l5:82 10 mmol 10 mmol de KOt-Bu Tolueno temperatura ambiente 5 h SM:Produto=12 : 88 172 mmol 172 mmol de KOt-Bu THF temperatura ambiente 4 h SM:Produto=16:79 5 mmol 11 mmol de KOt-Bu THF temperatura ambiente 16 h SM:Produto=8:92 2,5 mmol 5 mmo1 de KOt-Bu Tolueno temperatura ambiente 16 h SM:Produto=4: 96

Exemplo 1

Cloridrato de d-treo a-piperid-2-il-fenilacetato de metilo

Aqueceu-se uma mistura de 27,83 g (128 mmol) de d-treo a-piperid-2-il-fenilacetamida e 33,4 mL de ácido sulfúrico concentrado em 300 mL de metanol a refluxo durante 60 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se sob vácuo. Adicionou-se o resíduo a 300 g de gelo moído e ajustou-se o pH a 13 com hidróxido de sódio 10M. Extraiu-se a mistura duas vezes com 200 mL de éter e secaram-se estes extractos sobre sulfato de magnésio. Passou-se cloreto de hidrogénio gasoso através da solução e recolheu-se o sólido por filtração sob sucção e lavou-se com éter para 10

ΕΡ 1 612 207/PT dar 33,07 g de produto o qual se recristalizou a partir de metanol para dar 26,2 g de cloridrato de d-treo a-piperid-2-il-f enilacetato de metilo como um sólido branco. [oí]d = +85,4°, (metanol, c=l,0).

Lisboa, 2009-01-23

Claims

ΕΡ 1 612 207/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparaçao de d-treo a-piperid-2-il-acetatos de metilo de fórmula III

III em que Ri é arilo tendo 6 a 28 átomos de carbono, que compreende os passos de: - reacçao de uma piridina possuindo a fórmula I

I em que Ri é arilo tendo 6 a 28 átomos de carbono, com hidrogénio num ácido alcanóico tendo 1 a 10 átomos de carbono e na presença de um catalisador para proporcionar uma mistura de estereoisómeros de piperidina treo e eritro possuindo as fórmulas II a-d:

conh2

S H «s H 1 / 7^ H ÒONH2 H conh2 lia Ilb 1-treo d-eritro IIC d-treo Ild 1—eritro ΕΡ 1 612 207/ΡΤ 2/4 - adição de um alcanoato de alquilo tendo 2 a 20 átomos de carbono à referida mistura, precipitando assim os sais de alcanoato dos referidos estereoisómeros eritro preferencialmente em relação aos sais de alcanoato dos referidos estereoisómeros treo; - reacção dos referidos sais de alcanoato eritro com uma base aquosa para formar os referidos estereoisómeros eritro; - reacção dos referidos estereoisómeros eritro com um agente resolvente ácido num álcool alquilico tendo 1 a 5 átomos de carbono, formando assim sais de ácido dos referidos estereoisómeros 1-eritro preferencialmente em relação aos referidos estereoisómeros d-eritro; - reacção dos referidos sais de ácido 1-eritro com uma base aquosa para formar a referida piperidina 1-eritro; reacção da referida piperidina 1-eritro com um alcóxido de metal alcalino tendo um a 10 átomos de carbono num solvente orgânico, formando assim a referida piperidina d-treo; e - conversão da referida piperidina d-treo no referido d-treo a-piperid-2-il-acetato de metilo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido álcool é metanol absoluto.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida base aquosa é hidróxido de potássio.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o dito alcóxido de metal alcalino é terc-butóxido de potássio.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente a separação dos referidos sais de alcanoato eritro dos referidos sais de alcanoato treo.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente a separação dos referidos sais de ácido 1-eritro dos referidos sais de ácido d-eritro. ΕΡ 1 612 207/ΡΤ 3/4
7. Processo para preparação de d-treo a-piperid-2-il-acetatos de metilo possuindo a fórmula III:

III em que Rx é arilo tendo 6 a 28 átomos de carbono, que compreende - reacção de 1-eritro piperidina possuindo a fórmula Ild

nd 1-eritro com tert-butóxido de metal alcalino num solvente orgânico, formando assim uma d-treo piperidina de fórmula IIc

IIC d-treo - conversão da referida d-treo piperidina no referido d-treo cx-piperid-2-il-acetato de metilo.
8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o ácido alcanóico é ácido acético.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, 6 ou 8, em que Ri é fenilo.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 8, em que o referido catalisador contém platina. ΕΡ 1 612 207/ΡΤ 4/4
11. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 8, em que o referido alcanoato de alquilo é acetato de etilo.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido agente resolvente é ácido L-(+)- ou D-(-)-tartárico.
13. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o referido solvente orgânico é um hidrocarboneto aromático.
14. Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que o passo de conversão da d-treo piperidina em d-treo a-piperid-2-il-acetato de metilo compreende a mistura de d-treo a-piperid-2-il-acetamida com ácido sulfúrico em metanol. Lisboa, 2009-01-23