FI115301B

FI115301B - Menetelmä 1,3-dihydro-6-hydroksi-2H-indol-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI115301B
Application number: FI20040505A
Authority: FI
Inventors: Anabella Villalobos; Keith M Devries
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 2004-04-06
Publication date: 2005-04-15
Also published as: FI20040505A; MX9703076A; JPH10502939A; FI971785A; DK0788500T3; CA2200607A1; JP3048643B2; FI113869B; WO1996013505A1; ATE260922T1; ES2214506T3; PT788500E; DE69532641T2; EP0788500A1; FI971785A0; EP0788500B1; DE69532641D1; CA2200607C

Description

115301

Mene t e liriä 1,3- di hydro -6- hy dr oks i - 2 H - indo 1-2-oni-j ohdannai s -ten valmistamiseksi

Keksinnön tausta 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää jäljempänä esitetyn kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävää välituotetta.

Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa kolinesteraasi-inhibiittoreita, joita voi-10 daan käyttää dementiaa ja Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden muistin parantamiseen.

Alzheimerin tauti liittyy etuaivojen pohjan ko-linergisten neuronien degeneroitumista, joilla neuroneilla on olennainen rooli tajunnan sisältöä koskevissa toimin-15 noissa mukaanlukien muisti. Becker et ai., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988) . Tällaisen degeneroitumisen seurauksena tautia sairastavissa potilaissa tapahtuu asetyylikoliini synteesin, koliiniasetyylitransferääsiaktiivisuuden, asetyylikolinesteraasiaktiivisuuden ja koliinin si-20 toutumisen merkittävä aleneminen.

On tunnettua, että asetyylikolinesteraasi-inhibiit- • · .* torit parantavat tehokkaasti kolinergistä aktiivisuutta ja ovat käyttökelpoisia Alzheimerin tautia sairastavien muis-j tin parantamiseen. Estämällä asetyylikolinesteraasientsyy- ; 25 miä nämä yhdisteet korottavat hermojen välittäjäaineen, ;· asetyylikoliinin tasoa aivoissa ja siten parantavat muis- 1 ·. tia. Becker et ai., supra, ilmoittavat, että kolinesteraa- si- inhibition seurauksena esiintyvät käyttäytymismuutokset tapahtuvat samanaikaisesti ennustettujen asetyylikoliinin .* 30 huipputasojen kanssa aivoissa. He käsittelevät myös kolmen » • tunnetun asetyylikolinesteraasi-inhibiittorin, fysostigmii- H nin, metrifonaatin ja tetrahydroaminoakridiinin tehoa.

*: Kaikki tässä esitetyt kirjallisuusviitteet edellä oleva mukaanluettuna liitetään tähän kokonaisuudessaan.

* · 2 115301

Keksinnön yhteenveto

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on R3

VII

/ Η0^^-Ν/~_0

4 / H

R40 5 jossa R3 on R4 tai bentsyyli, ja R4 on R5C(=0)-, R5S02- tai R50C(=0)-, ja R5 on Ci-6-alkyyli, Ce -io-aryyli tai airyyli-Ci-g-alkyyli.

Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdistettä, jon- 10 ka kaava on R3

V-A VI

HO-r h Jk,/ 13 jossa RJ merkitsee samaa kuin edellä, käsitellään asyloin-·; : ti-, karbamylointi- tai sulfonointiaineella emäksen läsnä ollessa, jolloin kaavan VI mukainen yhdiste valmistetaan 15 käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava on : R3 ·* V''1J |Γ^)==:0 λ; ηο'^^ν 3 115301 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, hydroksyyliamiinisuo-lalla heikon emäksen läsnä ollessa.

Keksintö koskee myös yhdistettä, jonka kaava on R1 R2

0 N

AJ CH2CH2-R3

"AJ II

n γ

CT

5 jossa R1 on H ja R2 on OH tai OR4, jossa R4 on R5C(=0) , R50C(=0) tai R5S02, jossa R5 on Ci-6-alkyyli, C6-io-aryyli tai C6-io-aryyli-Ci-6-alkyyli; tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen, R3 on R4 tai bentsyyli sillä edel-10 lytyksellä, että kun R1 ja R2 muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen, niin R3 ei ole bentsyyli.

Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa yhdisteitä, joiden kaava on

H

15 menetelmän mukaan, jossa R a) yhdistettä, jonka kaava on ' ! « * » » 4 115301 R3 XN'—^ 0 jossa R3 on bentsyyli tai R4, jossa R4 on R5C (=0)-, R5S02 tai R50C (=0)-, ja R5 on Ci-6-alkyyli, C6-io-aryyli tai aryyli-Ci-s-5 alkyyli; käsitellään hydroksyyliamiinilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R3 VN' \

VI

: ho^^-n ; ! jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, 10 b) kaavan VI mukaista yhdistettä käsitellään asy- * ·’ lointlaineella, jona on asyyli- tai aroyylianhydridi, • ’ -halogenidi tai -esteri; tai sulfonointiaineella, jona on , .* alkyyli-, aryyli- tai aralkyylisulfonyylihalogenidi tai -anhydridi tai kaavan Rs0C(=0)- mukaisen ryhmän halogenidi, : 15 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R3 ^\^<l v 11 » \ / hj μ rao 5 115301 jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, c) kaavan VII mukaista yhdistettä käsitellään emäksellä korotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan, 1) kun R3 on /CH2~

CT

5 kaavan I mukainen yhdiste, tai ii) kun R3 ei ole bentsyyli, yhdiste, jonka kaava on R3

'«-"N

/ / Vili \ /

H

10 2) kaavan VIII mukaista yhdistettä, jossa R3 ei ole : bentsyyli, käsitellään mineraalihapolla korotetussa lämpö- , tilassa ja sitten emäksellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka ; 1. kaava on • ί H\ O lx • i N^j /===0 y; ''"I 15 ; ja ·,. 3) kaavan IX mukaista yhdistettä käsitellään bent- '· \ sylointiaineella emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaa- > * van I mukainen yhdiste. Edullinen bentsylointiaine on bent- 6 115301 syylihalogenidi, edullisimmin bentsyy1ibromimdi, ja edullinen emäs on trietanoliamiini.

Erityisesti tämän keksinnön kohteena ovat yhdisteet, joiden kaavat ovat 0 ch30'^n—.

(/ I Ifl V^fiT^Vo H 0 ~ N Ats. ;

HO ^ S

0

CHooA

(/ I I B

; CH3C0-N^hJ^N/ * 3>ä 0 il; ch3o

i N 11C

; (tTV°

s ° ^ H

7 115301

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus ja siinä käytettyjen tiettyjen lähtöaineiden valmistus on esitetty seuraavissa reaktiokaavioissa. Jollei muuta ilmoiteta, niin 5 reaktiokaavioissa ja sen jälkeen esitetyssä selityksessä R1, R2, R3, R4, R6, R7 ja R8 ja rakenteet I, II, HA, IIB ja IIC merkitsevät samaa kuin edellä.

Kaikki artikkelit, kirjat, patenttijulkaisut ja patenttihakemukset, joihin seuraavassa käsittelyssä on vii-10 tattu, liitetään tähän viitteinä.

Reaktiokaavio 1 p! S’ O o M J_ n fi> B! W'·'— ,N"\ / \ J kun R3 ei Ό.

) ole -fä1"’ X

H H R’l> ; - - - kun jo)·0*' : 5_ 5R3 on • * I $ ö -1 13 r^rCHi

kun R on \\^J

f ··· J5_ 8 115301

Yhdiste A muutetaan yhdisteeksi 1 reaktiolla hyd-roksyyliamiinisuolan kanssa, edullisesti hydrokloridin kanssa sopivan emäksen läsnä ollessa, kuten kalium- tai natriumhydroksidin, natriumasetaatin tai pyridiinin läsnä 5 ollessa, edullisesti kaliumhydroksidin vesiliuoksen tai natriumasetaatin vesiliuoksen läsnä ollessa, poolisessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, vedessä tai näiden seoksissa, edullisesti etanolin ja veden seoksessa, lämpötilassa noin huoneenlämpötilasta noin 120 °C:seen, 10 edullisesti noin 80 °C:ssa. Lähtöaine A voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin.

Yhdiste 1 muutetaan sitten yhdisteeksi 2 käsittelemällä sopivalla asylointi- tai sulfonointiaineella, kuten anhydridillä, halogenidilla tai esterillä, tai karbamyyli-15 halogenidilla poolisessa liuottimessa, kuten sellaisissa, joita edellä kuvattiin, tai eettereissä kuten tetrahydrofu-raanissa (THF). Tässä reaktiossa lämpötila voi olla alueella huoneenlämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpöti-laan. Edullisesti reaktio suoritetaan THFrssä noin huoneen-20 lämpötilassa.

, Yhdiste 3 voidaan valmistaa kuumentamalla kaavan 2 » ;/ mukaista yhdistettä sellaisenaan lämpötilassa noin 125 - » noin 200 °C normaalipaineessa tai alennetussa paineessa : ! (esim. paineessa noin 1,33 Pa - noin 101 kPa (noin 0,01 mm n.,· 25 Hg - noin 760 mm Hg) . Renkaansulkemisreaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla kaavan 2 mukaista yhdistettä pa-: lautusjäähdyttäen sopivassa emäksessä, kuten pyridiinissä tai 2,β-lutidiinissa, tai kuumentamalla noin 130 °C:ssa : poolisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa (DMF),

‘ I

,·*·, 30 dimetyylisulfoksidissa (DMSO) tai THF:ssä sopivan emäksen (useita ekvivalentteja), kuten pyridiinin tai 2,6- ’ lutidiinin läsnä ollessa. Edullisesti reaktio suoritetaan palautusjäähdytyslämpötilassa THF:ssä ja käyttäen emäksenä 2,6-lutidiinia.

. 35 Vaihtoehtoisesti yhdiste 3 voidaan valmistaa suo raan yhdisteestä 1 saattamalla yhdiste 1 reagoimaan asyyli- 9 115301 tai sulfonyylikloridin, kuten oksalyyli- tai tionyyliklori-din kanssa aromattisen amiinin, kuten pyridiinin läsnä ollessa (katso Kalkote et ai., Aust. J. Chem. 1977, 30, 1847). Sopivia liuottimia ovat pooliset liuottimet, kuten 5 dietyylieetteri tai THF. Lämpötila voi olla alueella noin 0 °C:sta noin huoneenlämpötilaan. Eräs toinen syklisointime-netelmä suoritetaan käsittelemällä yhdistettä 1 emäksellä (ekvivalenttinen tai sitä alempi määrä), kuten kaliumhyd-roksidilla poolisessa liuottimessa, kuten metanolissa, läm-10 pötilassa noin huoneenlämpötilan ja noin 100 °C:n välillä (Crabbe et ai., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,.1973, 2220).

Kun R3 on C6H5CH2, niin yhdiste 3 on sama kuin yhdiste 5.

Kun R3 on typen suojaryhmä, se voidaan yhdisteen 4 15 muodostamiseksi poistaa yhdisteestä 3 alalla hyvin tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi, kun R3 on (CH3) 3CO (C=0) - (BOC) tai muu karbamaatti, niin se voidaan poistaa hapolla, kuten bromivedyllä (kaasu tai vesiliuos) , kloorivedyllä (kaasu tai vesiliuos) tai trifluorietikkahapolla. Trifluorietikka-20 hapon tapauksessa voidaan lisätä tert-butyylikationia sito-, , vaa ainetta, kuten tioanisolia. Kun suojarvhmän poistami- * seen käytetään happoa, niin yhdisteen 4 vapaan emäsmuodon * sijasta saadaan sen happoadditiosuola. Sopivia liuottimia .. ; ovat poolittomat liuottimet, kuten metyleenikloridi, sekä 25 myös pooliset liuottimet, kuten dietyylieetteri, etyyliase taatti, dioksaani, alkoholit (esim. metanoli tai etanoli) ja vesi. Lämpötila voi olla noin -20 °C:n ja noin liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Kun suojaryhmänä on asyyli- tai karbamaattiryhmä, niin edullisesti suojaryh-30 män poistamiseen käytetään 3 - 12 N, edullisesti 6 IS! HC1-vesiliuosta lämpötilassa noin huoneenlämpötilasta noin pa-: lautusjäähdytyslämpötilaan, edullisesti noin 80 - noin 90 : °C.

Vaihtoehtoisesti, kun R3 on BOC, niin se voidaan , 35 poistaa trialkyylisilyylitrifluorimetaanisulfonaatti-joh- ’ dannaisella, kuten trimetyylisilyyli-, trietyylisilyyli- 10 115301 tai tert-butyylidimetyylisilyyli-trifluorimetaanisulfonaa-tilla aromaattisen tai tertiäärisen amiinin, kuten 2,6-lutidiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa. Sopivia liuottimia tässä reaktiossa käytettäviksi ovat poolittomat 5 liuottimet, kuten metyleenikloridi, tai pooliset aprootti-set liuottimet, kuten THF, dietyylieetteri tai DMF. Lämpötila voi olla alueella noin -20 °C:sta huoneenlämpötilaan. Edullisesti käytetään trimetyylisilyylitrifluorimetaanisul-fonaattia ja 2,6-lutidiinia metyleenikloridissa lämpötilas-10 sa noin 0 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä.

Yhdiste 4 muutetaan yhdisteeksi 5 edullisesti käsittelemällä bentsylointiaineella, kuten bentsyylihalogeni-dilla, emäksen läsnä ollessa. Edullinen bentsylointiaine on bentsyylibromidi ja edullinen emäs on trietanoliamiini. So-15 piviin liuottimiin tässä reaktiossa käytetäväksi kuuluvat edellä kuvatut klooratut hiilivedyt Ci-6-alkaanihapoissa, Ci-s-alkanoleissa, eettereissä, kuten dietyylieetterissä, syklisissä eettereissä, kuten tetrahydrofuraanissa (THF) tai dioksaanissa ja näiden seoksissa. Edullinen liuotin on 20 THF.

Yhdiste 4 voidaan muuttaa yhdisteeksi 5 myös pel-: kistävästi aminoimalla bentsaldehydillä inertissä liuotti- messa, kuten sellaisessa, joita kuvattiin edellä pelkistys-:: aineen läsnä ollessa käytettäväksi.

25 Sopivia pelkistysaineita ovat boorihydridit, kuten -1 alkalimetallien boorihydridit, NaHB(CN)3 ja triasetoksiboo- ;'rihydridi; ja boraanikompleksit, kuten kompleksit pyridii-nin ja trietyyliamiinin kanssa. Edullinen liuotin on : t·, CHaCla/etikkahappo ja edullinen pelkistysaine on triasetok- I 30 siboorihydridi.

Paine ei ole kriittinen missään edellä olevassa re- > ·’> aktiossa, jollei muuta mainita. Paineet alueella 50 - 300 ; kPa (0,5 - 3 atm) ovat sopivia, ja mukavuuden vuoksi edul linen paine on normaalipaine (tavallisesti noin 1 atm) .

, 35 Niitä reaktioita koskien, joissa edullinen lämpötila vaih- i telee kulloinkin reaktiossa käytetystä yhdisteestä riippu- 115301 11 en, ei kuitenkaan edullista lämpötilaa ole määrätty. Tällaisissa reaktioissa tiettyjen reaktanttien yhteydessä käytetyt edulliset lämpötilat voidaan määrittää seuraamalla reaktionkulkua ohutkerroskromatografiällä.

5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja (tästä lähtien käytetään ilmaisua "aktiiviset yhdisteet") voidaan annostaa potilaalle erilaisin menetelmin, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, ruuansulatuskanavan ulkopuoli-10 sesti laastarin, steriilin liuoksen tai suspension muodossa ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti liuoksen muodossa. Keksinnön mukaiset vapaat emäkset voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloikseen ja annostaa niistä muodostettuina koostumuksina.

15 Aktiivisten aineiden päivittäinen annos keskimää räiselle aikuiselle ihmiselle on tavallisesti noin 0,005 -noin 300 mg/päivä, mahdollisesti noin 0,01 - 300 mg/päivä ja edullisesti noin 0,01 - noin 30 mg/päivä, ja se voidaan antaa yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina.

20 Kun aktiiviset yhdisteet ovat ruuansulatuskanavan . ulkopuoliseen annostukseen tarkoitetun liuoksen tai suspen- sion muodossa, niin niiden konsentraatio on vähintään noin 0,0005 paino-%, edullisesti noin 0,001 - noin 30 paino-% : · (koko yksikön painosta laskettuna) . Ruuansulatuskanavan ul- *...· 25 kopuolisesti annettu annos sisältää tyypillisesti noin 0,5 ’J’ - noin 100 mg yhtä tai useampaa aktiivista yhdistettä.

; ; Aktiiviset yhdisteet voidaan annostaa suun kautta inertissä laimentimessa tai syötävässä kantaja-aineessa, tai ne voidaan sulkea kapseleihin tai puristaa tableteiksi.

"·, 30 Tällaisten valmisteiden tulisi sisältää yhtä tai useampaa >’ aktiivista yhdistettä vähintään noin 0,0005 %, mutta kon sentraatio voi vaihdella riippuen kulloinkin käytetystä valmistemuodosta, ja voi olla noin 0,001 - noin 30 paino-% (koko yksikön painosta). Oraalinen annos on tyypillisesti 35 noin 0,01 - noin 30 mg aktiivista yhdistettä.

12 115301

Aktiivisten yhdisteiden kolinesteraasia inhiboiva aktiivisuus voidaan määrittää useilla biologisilla tai farmakologisilla standarditesteillä. Erään tällaisen testimenetelmän kolinesteraasi-inhibition määrittämiseksi ovat ku-5 vanneet Ellman et ai.: "A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetycholinesterase Activity", Biochem. Pharm.

1, 88 (1961).

Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä. On kuitenkin ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu 10 näissä esimerkeissä esitettyihin erityisiin yksityiskohtiin. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Protoni- ydinmagneettiset resonanssispektrit (1H-NMR) mitattiin deu-terokloroformiliuoksilla (CDCI3) / jollei muuta ole mainittu, ja piikkien asemat on ilmoitettuu miljoonasosina (ppm).

15 Piikkien muodot on ilmoitetaan seuraavasti: s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, m = multiplet-ti, br = leveä. Taajuudet (J) on ilmoitettu hertseinä.

Esimerkki. 1 5-(3-[N-(metoksikarbonyyli)piperidin-4-yyli]propio-20 nyyli)-1,3-dihydro-6-hydroksi-2H-indol-2-onin valmistus . a) 3-pyridin-4-yyliprop-2-eenihapon valmistus ; · Pyridin-4-yylikarboksaldehydin (100 g, 0,93 mol) liuokseen pyridiinissa (100 ml, 1,0 ekv) lisättiin • 90 °C:ssa malonihappoa (100 g, 0,96 mol). CC>2-vapautumisen 25 lakattua reaktioseos laimennettidinmetanolilla. Valkea ;· kiinteä otsikon yhdiste eristettiin suodattamalla.

ΧΗ NMR (CH3C02H-d4) δ 11,70 (s, 1H) , 8,85 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).

b) 3-piperidin-4-yylipropaanihapon valmistus 30 Vaiheen a) tuote liuotettiin 2 N HCl-liuokseen (150 ml) ja liuosta käsiteltiin 10 paino-%:lla 5-%:sta Rh/C- katalysaattoria ja vedyllä kunnes vedyn sitoutuminen lakka-: si. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja saatua liu- ‘ osta käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

! 35 XH NMR (D20) δ 3,25 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H) , 225 (t, : 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 - 1,10 (m, 5H). FABMS (M+l)+ = 157.

13 115301 c) 3- [N- (metoksikarbonyyli) piper idin-4-yyli] propio-nihapon valmistus

Vaiheessa b) saatu liuos säädettiin pH-arvoon 12 KOH-vesiliuoksella. Tähän liuokseen lisättiin metyylikloo-5 riformiaattia (21 ml. 0,27 mol). Reaktion päätyttyä liuos säädettiin 6 N HCl-liuoksella pH-arvoon 1 ja uutettiin di-kloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsul-faatilla ja dikloorimetaani korvattiin isopropyylieetteril-lä. Kiinteä tuote eristettiin suodattamalla. Saanto: 39 g 10 (84 %). Sp. 89 - 90 °C.

1ti NMR (CDCI3) δ 4,10 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 2,70 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,80 - 1,10 (m, 7H).

d) 3-[N- (metoksikarbonyyli)piperidin-4-yyli]propio-nyylikloridin valmistus 15 Vaiheessa c) saadun yhdisteen (49,5 g, 0,23 mol) dikloorimetaaniliuokseen lisättiin dimetyyliformamidia (0,25 ml) ja oksalyylikloridia (0,25 mol). Kaasunkehityksen lakattua otsikon yhdisteen muodostus oli päättynyt. Saatua liuosta käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

20 e) Vaiheessa d) saatu liuos, joka sisälsi 1,5 ekv . vaiheen d) otsikon yhdistettä, lisättiin seokseen, joka si sälsi 6-metoksi-indol-2-onia (25 g, 0,15 mol) ja aluminium-trikloridia (102 g, 0,77 mol) dikloorimetaanissa (625 ml).

‘ : 2 tunnin kuluttua reaktio oli päättynyt. Reaktioseos lai-

,,· 25 mennettiin vedellä ja tuote jaettiin HCl-vesiliuokseen (pH

1) ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Orgaaninen ker-ros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja dikloorimetaani korvattiin isopropyylieetterillä. Tämän esimerkin ' otsikon kiinteä tuote eristettiin suodattamalla. Saanto: 49 * 1 •g 30 g (94 %). Sp. 199 - 200 °C.

2Η NMR (CDCI3) δ 13,10 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 4,15 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H) 3,50 (s, 2H), 2,95 (t, 2H) 2,75 (m, 2H), 1,85 - 1,15 (m, 7H). FABMS (M+l)+ =346.

: 35 » 14 115301

Esimerkki 2 5- (3- [N- (metoksikarbonyyli)piperidin-4-yyli]propio-nyyli)-1,3-dihydro-6-hydroksi-2H-indol-2-oni-5-oksiimin valmistus 5 Esimerkin 1 otsikon yhdisteeseen (6,0 g, 17 mmol) etanoli/vesiseoksessa 4:1 lisättiin hydroksyyliamiinihydro-kloridia (3,6 g, 52 mmol) ja natriumasetaattia (4,3 g, 52 mmol). Sitä sekoitettiin 80 °C:ssa yön yli, jona aikana reaktio oli täydellinen. Etanoli poistettiin vakuumissa ja 10 otsikon yhdiste eristettiin suodattamalla. Saanto: 5,3 g (86 %). Sp. 247 - 248 °C.

ΧΗ NMR (CDCI3 + (DMSO-dg) δ 12,10 (s, 1H) , 10,95 (s, 1H) , 10,30 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 6,30 9s, Ih) , 4,00 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 2,80 - 2,60 (m, 4H) , 1,80 - 1,00 (m, 15 7H). FABMS (M+l)+ = 361.

Esimerkki 3 5- (3- [N- (metoksikarbonyyli)piperidin-4-yyli]propio-nyyli)-1,3-dihydro-6-hydroksi-2H-indol-2-oni-5-oksiimiase-taatin valmistus 20 Esimerkin 2 otsikon yhdisteeseen (5,2 g, 14 mmol) . tetrahydrofuraanissa (100 ml) lisättiin natriumasetaattia (1,2 g, 14 mmol) ja asetanhydridiä (1,4 ml, 15 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Kiinteä otsikon yhdiste eristettiin epäpuhtaasta reaktioseoksesta ,· 25 suodattamalla. Saanto: 5,3 g (92 %). Sp. 139 - 140 °C.

!' XH NMR (CDCI3) δ 11,80 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 4,20 (m, 2H), 3,70 (s, 3H) (s, 2H) , 2,95 - 2,70 (m, 4H) , 2,225 (s, 3H) , 1,95 - 1,10 (m, 7H) . FABMS (M+Na) + = 426.

30 Esimerkki 4 5,7-dihydro-3- (2- [N- (metoksikarbonyyli)piperidin-4-yyli]etyyli)-6H-pyrrolo[4,5-f]-1,2-bentsisoksatsol-6-onin valmistus

Esimerkin 3 otsikon yhdistettä (3,6 g, 8,8 mmol) 35 tetrahydrofuraanissa (50 ml), joka sisälsi 2,6-lutidiinia (3,1 ml, 26 mmol) kuumennettiin 65 °C:ssa yön yli. Liuos 15 115301 jäähdytettiin 0 °C:seen ja otsikon yhdiste seostettiin lisäämällä isopropyylieetteriä. Otsikon yhdiste eristettiin suodattamalla. Saanto: 2,2 g (72 %).

NMR (CDCI3} δ 8,70 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,05 5 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 2H) , 3,00 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,85 - 1,05 (m, 7H). FABMS (M+l)+ = 343.

Esimerkki 5 5,7-dihydro-3-(2-[l-bentsyylipiperidin-4-yyli]etyyli) -6H-pyrrolo[4,5-f]-1,2-bentsisoksatsol-6-onin valmistus 10 a) Esimerkin 4 otsikon yhdisteen (0,65 g, 1,9 mmol) ja 6 N HCl-liuoksen seosta kuumennettiin 100 °C:ssa yön yli. Sitten liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja tuote saostet-tiin tekemällä emäksiseksi pH-arvoon 10 lisäämällä NaOH-vesiliuosta. Kiinteä tuote eristettiin suodattamalla. Saan-15 to: 420 mg (78 %). Sp. 248 - 249 °C.

ΧΗ NMR (CDCI3 + CD3OD δ 7,70 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 3,60 (s, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 2,95 (t, 3H) , 2,55 (m, 2H) , 1,85 - 0,10 (m,7H). FABMS (M+l)+ = 285.

b) i) Vaiheessa a) saatuun tuotteeseen (1,44 g, 20 5,1 mmol) THF:ssä lisättiin bentsyylibromidia (0,61 ml, 5,1 mmol) ja trietanoliamiinia (0,76 g, 5,1 mmol). Reaktioseos-ta kuumennettiin yön yli 65 °C:ssa, sitten seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännöksenä saatu kiinteä ai-j· ne kiteytettiin kuumasta etyyliasetaatista (20 ml). Liuok- 25 sen jäähtyessä otsikon yhdiste eristettiin kiinteänä tuot- . ,1‘ teenä suodattamalla. Saanto: 1,40 g (74 %) . Sp. 118 - 119 °C.

ΧΗ NMR (CDCI3) δ 9,05 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,20 -7,40 (m, 5H) , 7,00 (s, 1H) , 3,65 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H) , :·! 30 3,00 - 2,85 (m, 4H) , 2,05 - 1,25 (m, 9H) . FABMS (M+l)+ = 375.

: » > * ii) Vaiheessa a) saatuun tuotteeseen (1,44 g, 5,1 mmol) dikloorietaanissa lisättiin bentsaldehydiä (1,5 ekv), etikkahappoa (1,0 ekv) ja triasetoksiboorihydri-: 35 diä (3,0 ekv) ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpö- tilassa. Reaktioseokseen lisättiin NaHCCb-vesiliuosta ja 1 1 5301 16 sitten dikloorimetaania. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Kiinteä otsikon yhdiste saatiin kiteytettämällä raakatuote etyyliasetaatista.

t

Claims

115301

1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on R3 VH N , / H R40 5 jossa R3 on R4 tai bentsyyli, ja R4 on R5C(=0)-, R5S02- tai R0C(=0)-, ja R on Ci-6-alkyyli, C6-io~aryyli tai aryyli-Ci-6-alkyyli, tun nettu siitä, että yhdistettä, jonka 10 kaava on R3 7 ho-tr JL JL/0 .· jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, käsitellään asyloin- ti-, karbamylointi- tai sulfonointiaineella emäksen läsnä : : ollessa, jolloin kaavan VI mukainen yhdiste valmistetaan 15 käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava on 115301 R3 SN^\ cr .L JL·^0 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, hydroksyyliamiinisuo-lalla heikon emäksen läsnä ollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu suola on hydrokloridi ja mainittu heikko emäs on natriumasetaatti.

3. Yhdiste, jonka kaava on R1 R2 0 N X. X-CH2CH2-/ N—R3 |fV W H JXJJ I I 10 0 ! jossa R1 on H ja R2 on OH tai OR4, jossa R4 on R5C(=0), I » ; R50C(=0) tai R5S02, jossa R5 on Ci-S-alkyyli, Cö-io-aryyli tai *’ C6-io-aryyli-Ci-6-alkyyli; tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä 15 yksinkertaisen sidoksen, R3 on R4 tai bentsyyli sillä edel- • lytyksellä, että kun R1 ja R2 muodostavat yhdessä yksinker-täisen sidoksen, niin R3 ei ole bentsyyli. . 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tun nettu siitä, että R1 on vety ja R2 on hydroksyyli tai 20 OR4 ja R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, t u n- • n e t t u siitä, että R1 ja R2 muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen. 115301