DER0008548MA - - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 12. März 1952 Bekanntgemacbt am 23. Februar 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Es ist bekannt, die Säurechloride der 3-Amino- und 4-Aminobenzoesäure aus den freien Säuren mittels siedenden Thionylchlorids herzustellen, wobei sowohl überschüssiges Chlorierungsmittel als auch indifferente organische Lösungsmittel als Lösungsmittel verwendet werden können. Ebenfalls ist es bekannt, die Natriumsalze der o-Oxy- und der p-Oxy-benzoesäure mittels Thionylchlorids in die Säurechloride der Oxy-benzoe-. säuren überzuführen. Das Säurechlorid der 4-Amino-2-oxy-benzoesäure ist noch nicht beschrieben worden. Hingegen ist es bekannt, daß an der Aminogruppe oder an der Amino- und der Oxygruppe. durch Acylierung, beispielsweise durch Acetylierung, oder durch Einführung einer Carbäthoxygruppe geschützte Aminosalicylsäuren mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride umgewandelt werden können. Doch ist die Gewinnung des 4-Amino-2-oxy-benzoesäurechlorids auf diesem Wege nicht möglich, da bei der Abspaltung der eingeführten Gruppen durch Verseifung auch die Säurechloridgruppe mitverseift wird.

Es wurde nun gefunden, daß man bei der Umsetzung von 4-Aminosalicylsäure mit Thionylchlorid unter milden Reaktionsbedingungen 4-Thionylamino-2-oxybenzoylchlorid erhält. Dieses neue Säurechlorid reagiert mit Verbindungen, die aktive Wasserstoffatome besitzen, wie Wasser, Alkoholen, Aminen usw., in der Weise, daß zunächst das Chloratom des Säurechlorids durch den jeweiligen Rest ersetzt wird, worauf durch Einwirkung weiterer aktiver Wasserstoffatome die Aminogruppe unter Abspaltung von Schwefeldioxyd bzw. dessen labilen Verbindungen zurückgebildet wird. Man erhält somit als Endprodukt praktisch die gleichen Derivate, als ob man

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von dem Säurechlorid der 4-Ammosalicylsäure ausgehen würde.

Die Herstellung, des neuen Säurechlorids ist jedoch nur möglich, wenn schonende Reaktionsbedingungen angewandt werden. Zu seiner Herstellung wird 4-Amino-2-oxy-benzoesäure oder ein wasserfreies Salz dieser Säure, insbesondere ein Alkalisalz, oder Gemische von freier Säure und einem Salz der Säure mit Thionylchlorid auf Temperaturen unterhalb ioo° erwärmt. Bei Temperaturen, die dem Siedepunkt des Thionylchlorids entsprechen, ist beispielsweise eine Reaktionsdauer von höchstens 15 Minuten einzuhalten. Als weitere wesentliche Maßnahme ist die Anwesenheit von Verdünnungsmitteln während der Reaktion erforderlich. Als Verdünnungsmittel können überschüssige Mengen des Chlorierungsmittels selber oder inerte Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthylen, sek. Butylchlorid, Toluol oder Xylol, angewandt werden. Bei Anwesenheit solcher inerter Lösungsmittel genügt es, die Umsetzung mit der äquivalenten Menge Thionylchlorid bei Temperaturen von 60 bis 8o° durchzuführen, um gute Ausbeuten an 4-Thionylamino-2-oxy-benzoylchlorid zu erhalten.

Zur Erzielung günstiger Ausbeuten ist es notwendig, die Reaktionsbedingungen der Temperatur, die insbesondere durch die Wahl des Verdünnungsmittels bestimmt werden, und der Einwirkungsdauer aufeinander abzustimmen, und es sind um so kürzere Reaktionszeiten zu wählen, je höher die Reaktionstemperatur gewählt wird. Bei Anwendung eines Überschusses an Thionylchlorid ist es besonders notwendig, eine bestimmte Reaktionszeit einzuhalten, um zu erreichen, daß lediglich eine Chlorierung der Carboxygruppe erfolgt Und die Hydroxylgruppe unangegriffen bleibt.

Ausgehend von freier 4-Amino-2-oxy-benzoesäure geht bei der Umsetzung mit Thionylchlorid infolge des Freiwerdens von Chlorwasserstoff stets ein Teil der Säure in das Hydrochlorid über und wird damit der Chlorierungsreaktion entzogen, da sich 4-Amino-2-oxy-benzoesäurehydrochlorid unter den angegebenen Reaktionsbedingungen Chlorierungsmitteln gegenüber indifferent verhält. Um diese Hydrochloridbildung zu unterdrücken, ist es zweckmäßig, statt von freier 4-Amino-2-oxy-benzoesäure von einem Gemisch dieser Säure und einem Salz dieser Säure, vorzugsweise ihren Alkalisalzen, auszugehen, da hierdurch entsprechend folgender Gleichung .

COOH

OH

NH₂-HCl

COONa

OH

COOH

OH

NH₀

NH,

freie 4-Aminosalicylsäure zurückgebildet wird, die mit weiterem Thionylchlorid reagieren kann. Falls jedoch ohne Zusatz von Salzen der 4-Amino-2-oxybenzoesäure die Chlorierungsreaktion durchgeführt wird, kann das als Nebenprodukt entstehende 4-Amino-2-oxy-benzoesäurehydrochlorid nach Auflösen in Alkali oder Ammoniak durch Ausfällen mit Säuren, , beispielsweise Salzsäure, leicht wieder in 4-Amino-2-oxy-benzoesäure zurückverwandelt werden. Die besten Ausbeuten werden erreicht, wenn die 4-Amino-2-oxy-benzoesäure in Form ihrer Salze, insbesondere der Alkalisalze, der Chlorierung mittels Thionylchlorid unterworfen wird.

Zur Reinigung des rohen Säurechlorids wird es aus einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel, wie Toluol, sek. Butylchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, umkristallisiert. Man erhält das reine 4-Thionylamino-2-oxy-benzoylchlorid in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 78°, welches für weitere Umsetzungen .ohne weiteres verwendet werden kann.

Das nach vorstehend beschriebenem Verfahren erstmalig dargestellte Säurechlorid der 4-Thionylamino-2-oxy-benzoesäure ist ein wertvolles Zwischenprodukt für Synthesen, namentlich von Arzneimitteln. Beispielsweise läßt es sich mit Alkoholen, wie Äthanol oder Dialkylaminoäthanol, in die entsprechenden Ester der 4-Amino-2-oxy-benzoesäure umwandeln, die hochwertige Anästhetica darstellen. 85 ■

Beispiel 1.

1,5 1 Thionylchlorid werden auf 70⁰ erhitzt und darin allmählich 251 g wasserfreies Natriumsalz der 4-Amino-2-oxy-benzoesäure unter Rühren eingetragen. Nachdem die ersten Anteile hinzugegeben sind, setzt die Reaktion ein, und man stellt die Heizung ab. Die Zugabe des Salzes wird so reguliert, daß dauernd eine kräftige Reaktion stattfindet. Nach Zugabe der letzten Anteile läßt man noch einige Minuten nachreagieren, so daß für die Gesamtreaktion 15 Minuten gebraucht werden. Man nutscht vom Rückstand ab und entfernt im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid aus dem Filtrat. Es hinterbleibt ein orangeroter Rückstand, welcher aus ziemlich reinem 4-Thionylamino-2-oxy-benzoylchlorid besteht. Zur Reinigung kristallisiert man aus sek. Butylchlorid oder Toluol um. Der Schmelzpunkt der hellgelben Kristalle ist 78⁰.

Beispiel 2

In einer Mischung von 47,6 g Thionylchlorid in 150 cm³ trockenem Toluol werden 30,6 g 4-Amino-2-oxy-benzoesäure 30 Minuten unter Rühren auf 60 bis 8o° erwärmt. Anschließend wird vom Rückstand abgenutscht und das Filtrat im Vakuum vom Verdünnungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt eine Flüssigkeit, aus welcher beim Erkalten grobe, hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 77⁰ auskristallisieren.

Beispiel 3

30,6 g 4-Amino-2-oxy-benzoesaures Natrium werden in 150 cm³ Toluol unter Rühren aufgeschlämmt und auf 70⁰ erwärmt. In diese Mischung - werden nach und nach 50 g Thionylchlorid eingetropft, wobei die Temperatur auf 78° steigt. Man läßt 15 Minuten reagieren, kühlt ab und nutscht vom Rückstand ab. Aus dem Filtrat wird bei 40 bis 50⁰ das Lösungsmittel im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ab-

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gedampft. Man läßt erkalten, wobeisich das 4-Thionylamino-2-oxy-benzoylchlorid in Form hellgelber Kristalle abscheidet, die bei 77 bis 78° schmelzen.

Beispiel 4

30,6 g 4-Amino-2-oxy-benzoesäure und 52 g wasserfreies Natriumsalz der Säure werden innig gemischt, in 150 ecm Thionylchlorid aufgeschlämmt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man trennt vom Rückstand ab und arbeitet wie im Beispiel 1 weiter auf. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes erhält man das kristallisierte 4-Thionylamino-2-oxybenzoylchlorid vom Schmelzpunkt 77 bis 78°.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von 4-Thionylamino-2-oxy-benzoylchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Amino-2-oxy-benzoesäure in freier Form oder in Form ihrer wasserfreien Salze, insbesondere der Alkalisalze, oder ein Gemisch aus freier Säure und ihren Salzen in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen unterhalb ioo° mit Thionylchlorid umgesetzt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Chlorierungsmittel selbst als Verdünnungsmittel angewandt wird.

   Angezogene Druckschriften:
   Journal of the American Chemical Society, 50

   [1928], 146, 147; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,

   Bd. 8 [1952], 467;
   Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, [19!4I. 235, 237.

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