NO146396B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO146396B
NO146396B NO764370A NO764370A NO146396B NO 146396 B NO146396 B NO 146396B NO 764370 A NO764370 A NO 764370A NO 764370 A NO764370 A NO 764370A NO 146396 B NO146396 B NO 146396B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
pyrimidone
mixture
pyridylmethyl
pyridyl
Prior art date
Application number
NO764370A
Other languages
English (en)
Other versions
NO146396C (no
NO764370L (no
Inventor
Thomas Henry Brown
Charon Robin Ganellin
Graham John Durant
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO764370L publication Critical patent/NO764370L/no
Publication of NO146396B publication Critical patent/NO146396B/no
Publication of NO146396C publication Critical patent/NO146396C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser som kan anvendes
i farmasøytiske preparater. Forbindelsene som fremstilles i . henhold til oppfinnelsen, har nyttig histamin I^-antagonist-aktivitet. Disse forbindelser kan eksistere som syreaddisjons-salter, men av praktiske grunner vil de her bli omtalt som basis-forbindeIsene. Histamin H^-antagonister kan defineres som forbindelser som blokkerer histamin F^-reseptorer. Histamin H2-reseptorer blokkeres ikke av mepyramin og typiske "anti-histaminer" (histamin H^-reseptor antagonister), men blokkeres av burimamid (se Black et al. Nature, 236, 385 (1972)).
Histamin H2-antagonister er nyttige som inhibitorer for mavesyre-sekresjon, som antiinflammatoriske midler og som midler som virker på det kardiovaskulære system.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen
har den generelle formel 1:
Formel 1
hvor Het er en 4-imidazolylring som eventuelt er substituert i 5-stilling med lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), en 2-pyridylring som eventuelt er substituert i 3-stilling med lavere alkyl (fortrinnsvis metyl), lavere alkoksy (fortrinnsvis metoksy), halogen (fortrinnsvis klor eller brom) eller amino, eller en 2- tiazolylring;
Y er svovel eller en metylengruppe;
Z er hydrogen eller lavere alkyl (fortrinnsvis metyl);
Het<1>er en pyridinring som eventuelt er substituert med
1 eller 2 lavere alkyl- eller lavere alkoksygrupper; en tiofen-, tiazol- eller kinolinring;
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Fortrinnsvis er Z hydrogen. Særlig foretrukket er Het' en 3- pyridylring. Med betegnelsen "lavere alkyl" skal her forstås en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, og med betegnelsen "lavere alkoksy" skal forstås en alkoksygruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer.
Forbindelsene med Formel 1 er vist og beskrevet som 4-pyrimidon-derivater, og disse derivater eksisterer i likevekt med de tilsvarende 6-on-tautomerer. Disse forbindelser eksisterer også i mindre utstrekning som hydroksy-tautomerene, og pyrimidinringen kan også eksistere i de følgende tautomere former:
Visse Het og Het' kan også eksistere i flere tautomere former, og det vil forstås at alle disse tautomere former faller inn under rammen for foreliggende oppfinnelse.Hydrater av forbindelser med Formel 1 og farmasøytisk godtagbare hydratiserte salter av forbindelser med Formel 1 omfattes også av oppfinnelsen.
Forbindelsene med Formel 1 kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter at et isocytosin med Formel 2
hvor Z og Het<1>er som angitt under Formel 1, og Q er lavere alkyltio, behandles med et amin med Formel 3:
hvor Het og Y er som angitt under Formel 1. Denne omsetning utføres fortrinnsvis i fravær av et oppløsningsmiddel ved for-høyet temperatur, f.eks. 150°C, eller i nærvær av et opp-løsningsmiddel, så som pyridin under tilbakeløpskjøling.
Mellomproduktene med Formel 2 hvor Z er hydrogen
(vist som Formel 6) kan fremstilles i henhold til Skjema 1:
Skjema 1
(hvor Het<1>er som angitt under Formel 1 og Alk er lavere alkyl).
Estrene med Formel 4 kan fremstilles ved generelle metoder som er kjent innen teknikken, f.eks. ved kondensering av et aldehyd Het<1->CHO med malonsyre i nærvær av pyridin og piperidin, og hydrogenering og forestring av produktet.
Mellomproduktene med Formel 2 hvor Z er lavere alkyl
(vist som Formel 7) kan fremstilles i henhold til Skjema 2:
Skjema 2
(hvor Het' er som angitt under Formel 1, Hal er klor eller brom, og Alk er lavere alkyl).
Aminene med Formel 3 kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i britiske patenter 1305547, 1338169 og 1564502.
Histamin H2~antagonist-aktiviteten av forbindelsene
med Formel 1 illustreres ved hemningen av histamin-stimulert sekresjon av mavesyre fra lumen-perfuserte maver hos rotter bedøvet med uretan, i doser på fra 0,5 til 16 mikromol pr. kg intravenøst. Mange av forbindelsene med Formel 1 medfører minst 50% hemning ved denne prøve i en dose på fra 1 til 10 mikromol pr. kg. Mange av forbindelsene med Formel 1 hemmer histamin-stimulert sammentrekning av marsvin-ileum (histamin H,-antagonist-aktivitet) ved en dose på fra 10 molar.
Farmasøytiske preparater som kan anvendes som histamin I^-antagonister og histamin H^- og I^-antagonister, kan fremstilles ved å blande en forbindelse med formel 1 i baseform eller i form av et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk godtag-bar syre, med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Eksempel 1
2-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etylamino]- 5-( 4- pyridylmety1)-4- pyrimidon- trihydroklorid
(i) Etyl-p-(4-pyridyl)propionat (43,45 g) og etylformiat (19,6 g) ble i løpet av en periode på 6 timer satt til en omrørt blanding av natriumtråd (5,6 g) og tørr eter (150 ml) avkjølt med et is-salt-bad. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med tiourinstoff (18,45 g) og etanol (130 ml) og tilbakeløpsbehandlet i 7 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i vann, og det faste produkt ble utfelt ved til-setning av iseddik til pH 4. Det hvite, faste stoff ble filtrert og vasket med etanol for å gi 5-(4-pyridylmetyl)-2-tiouracil, sm.p. 320-324°C (spaltn.). (ii) En oppløsning av 5- (4-pyridylmety])-2-tiouracil (11,0 g) , metyljodid (7,2 g) og natriumhydroksyd (2,1 g) i vann (50 ml) og etanol (100 ml) ble omrørt ved 60°C i 30 minutter, fikk avkjøles og ble filtrert for å gi 5-(4-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon, sm.p. 179-182°C (etanol). (iii) En intim blanding av 5-(4-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (5,9 g) og 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamin (4,3 g) ble oppvarmet ved 145-150°C i 5 timer og fikk avkjøles. Residuet ble utgnidd med vann og behandlet med etanolisk hydrogenklorid for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 228-233°C.
E ksempel 2
2-[ 2-( 2- tiazolylmetyltio) etylamino]- 5-( 4- pyridylmetyl)- 4-pyrimidon- trihydroklorid- hemihydrat
En intim blanding av 5-(4-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (1,55 g) og 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin (1,16 g) ble oppvarmet ved 135-140°C med hyppig omrøring. Efter av- kjøling ble reaksjonsblandingen utgnidd under vann, surgjort med fortynnet etanolisk hydrogenklorid, inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 190-195°C.
Eksempel 3
2-[ 2-( 3- brom- 2- pyridylmetyltio) etylamino]- 5-( 4- pyridylmetyl)-4- pyrimidon- dihydroklorid
5-(4-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (1,1 g) ble omsatt med 2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)etylamin (1,15 g) ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 2. Reaksjonsblandingen ble utgnidd med varmt vann, surgjort med fortynnet etanolisk hydrogenklorid, inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 211-215°C (spaltn.).
E ksempel 4
2- [ 2- ( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etylamino]- 5-( 2- tienyl-metyl)- 4- pyrimidon- dihydroklorid
(i) Etyl-2-tienylpropionat (33,3 g), etylformiat (14,1 g)
og natrium (4,2 g) ble omsatt i eter (120 ml), og blandingen ble avkjølt med et is-salt-bad. Eteren ble fjernet ved av-dampning, og residuet ble tilbakeløpsbehandlet med tiourinstoff (13,8 g) og etanol (100 ml). Etanolen ble fjernet ved av-dampning, og residuet ble oppløst i vann, og eddiksyre ble tilsatt for å utfelle 5- (2-tienylmetyl)-2-tiouracil (38%),
sm.p. 212-215°C (etanol).
(ii) 5-(2-tienylmetyl)-2-tiouracil (4,5 g) ble oppvarmet ved 65°C med en blanding av metyljodid (2,8 g), natriumhydroksyd (0,8 g) vann (75 ml) og etanol (150 ml) for å gi 5-(2-tienyl-metyl) -2-metyltio-4-pyrimidon (89%), sm.p. 170,5-171,5°C (etanol). (iii) En intim blanding av 5-(2-tienylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (1,43 g) og 2-(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etyl-amin (1,03 g) ble oppvarmet ved 140°C i 6 timer. Den avkjølte blanding ble vasket med vann og behandlet med fortynnet etanoliskHC1 for å gi tittelforbindelsen i 40% utbytte, sm.p. 172-176°C (etanol-acetonitril). Dihydrokloridet ble ført nedover gjennom en ionebytterkolonne av IRA 400 med IN bromhydrogensyre som elueringsmiddel, og eluatet ble inndampet til tørrhet og omkrystallisert fra etanol-acetonitril for å gi det tilsvarende dihydrobromid, sm.p. 19 9-203°C. Eksempel 5 2-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio) etylamino]- 5-( 2- pyridyl-metyl)- 4- pyrimidon- trihydroklorid- hemihydrat (i) Etyl-(3- (2-pyridyl) -propionat (19,24 g) og etylformiat (8,5 g) ble i løpet av en periode på 1 3/4 timer satt til en omrørt blanding av natriumtråd (2,5 g) og tørr eter (80 ml) avkjølt ved hjelp av et karbondioksyd-bad.Blandingen ble om-rørt i 21 timer ved romtemperatur, inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med tiourinstoff (8,2 g) og etanol (70 ml), og tilbakeløpsbehandlet i 7 1/2 timer.Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i vann, og iseddik ble tilsatt til pH 5o Det hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra vann-eddiksyre for å gi 5-(2-pyridy1-metyl)-2-tiouracil, sm.p. 262-7°C (spaltn.). (ii) En oppløsning av 5-(2-pyridylmetyl)-2-tiouracil (6,6 g), metyljodid (4,3 g) og natriumhydroksyd (2,5 g) i vann (100 ml) og etanol (100 ml) ble omrørt ved 70°C i 30 minutter, fikk av-kjøles, og iseddik ble tilsatt til pH 5. Oppløsningen ble delvis inndampet og avkjølt i et isbad. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol for å gi 5-(2-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon, sm.p. 195-197,5°C. (iii) En intim blanding av 5-(2-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (4,7 g) og 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamin (3,4 g) ble oppvarmet ved 130-135°C i 7 timer. Det av-kjølte residuum ble utgnidd med varmt vann og behandlet med for- . tynnet etanoliskHC1 for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 207-210°C (vandig etanol). E ksempel 6 2-[ 2-( 5- metyl- 4- imidazolylmetyltio)- etylamino]- 5-( 3- pyridyl-metyl)- 4- pyrimidon- trihydroklorid (i) Etyl-P-(3-pyridyl)-propionat (38,9 g) og etylformiat (17,0 g) ble i løpet av en periode på 2 1/4 time satt til en omrørt blanding av natriumtråd (5,0 g) og tørr eter (150 ml) avkjølt ved hjelp av et isbad. Blandingen ble omrørt i 22 timer ved romtemperatur, inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med tiourinstoff (16,5 g) og etanol (130 ml) og tilbake-løpsbehandlet i 8 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i vann, og eddiksyre ble tilsatt til pH 5 for å gi 5-(3-pyridylmetyl)-2-tiouracil, sm.p. 271-274°C (spaltn.) (eddiksyre-vann). (ii) En oppløsning av 5-(3-pyridylmetyl)-2-tiouracil (11,0 g), metyljodid (7,1 g) og natriumhydroksyd (4,2 g) i vann (150 ml) og etanol (150 ml) ble omrørt ved 65°C i 40 minutter, fikk av-kjøles, og eddiksyre ble tilsatt til pH 5. Oppløsningen ble delvis inndampet, avkjølt og filtrert for å gi 5-(3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon, sm.p. 247-9°C (fra etanol-eddiksyre). (iii) En intim blanding av 5-(3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (6,55 g) og 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamin (4,8 g) ble oppvarmet ved 130-135°C i 7 timer. Den kalde blanding ble utgnidd med varmt vann og behandlet med fortynnet etanolisk HC1 for å gi tittelforbindelsen, sm.p.
237-241°C (etanol-vann)„
Eksempel 7
2-[ 2-( 3- brom- 2- pyridylmetyltio)- etylamino]- 5-( 2- pyridylmetyl)-4- pyrimidon- trihydrobromid
En intim blanding av 5-(2-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (1,5 g) og 2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)-etylamin (1,6 g) ble oppvarmet ved 130°C i 6 timer. Efter avkjøling ble residuet utgnidd med varmt vann og behandlet med fortynnet bromhydrogensyre for å gi tittelforbindelsen, 44,5% utbytte,
sm.p. 225-230°C (spaltn.) (fra metanol-vann).
E ksempel 8
2-[ 2-( 5- mety1- 4- imidazolylmetyltio)- etylamino]- 5-( 2- tiazol-metyl)- 4- pyrimidon- trihydroklorid
(i) En oppløsning av 2-tiazolakrylsyre (26,76 g) og konsentrert svovelsyre (10 ml) i etanol (150 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 18 timer. Oppløsningen ble delvis inndampet og oppløst i vann. Denne oppløsning ble ekstrahert med eter, og
eterekstraktene ble inndampet for å gi etyl-2-tiazolakrylat.
(ii) Etyl-2-tiazolakrylat (14,8 g) ble oppløst i etanol (170 ml) og hydrogenert ved 40°C og et trykk på 3,5 kg/cm2
under anvendelse av 10% palladium-på-trekull for å gi etyl-2-tiazolpropionat. „j£
(iii) Etyl-2-tiazolpropionat (14,2 g) og etylformiat (5,9 g)
ble i løpet av en periode på 2 1/4 time satt til en omrørt blanding av natriumtråd (1,8 g) og tørr eter (65 ml) avkjølt ved hjelp av et isbad. Blandingen ble omrørt i 21 timer ved romtemperatur, inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med tiourinstoff (5,8 g) og etanol (60 ml) og tilbakeløps-
behandlet i 9 timer. Det faste produkt ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 5 (i) for å gi 5-(2-tiazol-metyl)-2-tiouracil, smp. 275-280°C (spaltn.) (fra eddiksyre).
(iv) En oppløsning av 5-(2-tiazolmetyl)-2-tiouracil (4,8 g), metyljodid (3,0 g) og natriumhydroksyd (0,9 g) i vann (75 ml)
og etanol (150 ml) ble omrørt ved 70°C i 30 minutter. Det faste produkt ble erholdt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5 (ii), slik at man fikk 5-(2-tiazolmetyl)-2-metyltio-4-
pyrimidon, sm.p. 181-182,5°C (fra etanol).
(v) En intim blanding av 5-(2-tiazolmetyl)-2-metyltio-
4-pyrimidon (1,4 g) og 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-
etylamin (1,0 g) ble oppvarmet ved 145-150°C i 6 timer. Det avkjølte residuum ble utgnidd med varmt vann og behandlet med fortynnet etanolisk HC1 for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 208-
211°C (fra etanol-vann).
Eksempel 9
2-[ 2-( 2- tiazolylmetyltio)- etylamino]- 5-( 3- pyridylmetyl)-4- pyrimidon- trihydrobromid
5-(3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (1,74 g)
ble omsatt med 2-(2-tiazolylmetyltio)-etylamin (1,30 g) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2. Reaksjonsblandingen.ble ut-
gnidd i varmt vann og behandlet med fortynnet bromhydrogensyre for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 229-233,5°C (fra metanol-vann).
Eksempel 10
2-[ 2-( 3- brom- 2- pyridylmetyltio)- etylamino]- 5-( 3- pyridylmetyl)-4- pyrimidon- trihydrobromid
5-(3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (1,27 g) ble omsatt med 2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)-etylamin (1,35 g) ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2. Reaksjonsblandingen ble utgnidd med varmt vann og behandlet med fortynnet bromhydrogensyre for å gi tittelforbindelsen, sm.p. 217-220,5°C (fra metanol).
(C18<H>18BrN5OSi3HBr krever: c 32'°»H 3' 1' N 10,4, S 4,8, Br 47,4%;
funnet: C 32,1, H 3,2, N 10,2, S 4,5, Br 47,5%).
Eksempel 11
Anvendelse av:
(a) 2-(3-metoksy-2-pyridylmetyltio)-etylamin
(b) 2- (3-klor-2-pyridylmetyltio)-etylamin
(c) 2-(3-fluor-2-pyridylmetyltio)-etylamin
(d) 2-(3-jod-2-pyridylmetyltio)-etylamin
istedenfor 2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)-etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 6 ga:
(a) 2-[2-(3-metoksy-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 155-156,5°, (b) 2-[2-(3-klor-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridy1-metyl)-4-pyrimidon, sm.p. 134-135,5°, (c) 2-[2-(3-fluor-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridyl-metyl)-4-pyrimidon, sm.p. 107,5-109,5°, (d) 2-[2-(3-jod-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 118-125,5?.
Eksempel 12
(i) Omsetning av 2-klor-3-nitropyridin med 2-(2-cyanoetyl)-malonsyre-dietylester og natriumhydrid i tetrahydrofuran ga 1- (3-nitro-2-pyridyl)-1,1-bis-(karbetoksy)-butyronitril,
sm.p. 93,5-94,5°, som efter alkalisk hydrolyse og surgjøring ga 2-(3-cyanopropyl)-3-nitropyridin-hydroklorid, sm.p. 142-i 145,5°. Reduksjon med hydrogen og palladium-på-trekull ga 3-amino-2-(3-cyanopropyl)pyridin, og behandling av denne forbindelse med natriumnitritt og svovelsyre og påfølgende opp-varmning ga 2-(3-cyanopropyl)-3-hydroksypyridin.
Alkylering med metyljodid og natriumetoksyd i dimetylsulfoksyd og påfølgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid ga 4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamin. Alkylering med etyljodid og natriumetoksyd i dimetylsulfoksyd og påfølgende reduksjon med litiumaluminiumhydrid ga 4-(3-etoksy-2-pyridyl)butylamin. Reduksjon av 3-amino-2-(3-cyanopropyl)pyridin med litiumaluminiumhydrid ga 4-(3-amino-2-pyridyl)-butylamin.
Diazotering av 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamin i saltsyre med kobber(I)klorid eller i bromhydrogensyre med kobber(I)bromid ga henholdsvis 4-(3-klor-2-pyridyl)butylamin og 4-(3-brom-2- pyridyl)-butylamin.
(ii) Anvendelse av:
(a) 4-(5-metyl-4-imidazolyl)butylamin
(b) 4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamin
(c) . 4- (3-etoksy-2-pyridyl)butylamin
(d) 4-(3-klor-2-pyridyl)butylamin
(e) 4-(3-brom-2-pyridy1)butylamin
(f) 4-(3-amino-2-pyridyl)butylamin istedenfor 2-(5-mety1-4-imidazolylmetyltio)etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 6 ga: (a) 2-[4-(5-metyl-4-imidazolyl)butylamino]-5-(3-pyridyImetyl)-4-pyrimidon, isolert som trihydrokloridet, sm.p. 242-246°, . (b) 2-[4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridylmety1)-4-pyrimidon, sm.p. 117-118°, (c) 2-[4- (3-etoksy-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 135-136°, (d) 2-[4-(3-klor-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 146-147,5°, (e) 2-[4-(3-brom-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 159-162°, (f) 2-[4-(3-amino-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 130-131,5°.
Eksempel 13
(i) En oppløsning av 3-kinolylakrylsyre (6 3,71 g) og konsentrert svovelsyre (25 ml) i etanol (350 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 18 timer. Produktet ble isolert i henhold til fremgangsmåten i eksempel 8 (i) for å gi etyl-3-kinolylakrylat,
sm.p. 86,5-88° (fra etanol-vann).
C14H13N02 krever: c 74'0'H 5'8'N 6,2%,
funnet: C 73,8, H 5,8, N 6,0%.
(ii) Etyl-3-(3-kinolyl)akrylat (51,68 g) ble oppløst i etanol (170 ml) og hydrogenert ved 37 og et trykk på 3,5 kg/cm under anvendelse av 10% palladium-på-trekull for å gi etyl-3-(3-kinolyl)propionat. (iii) Etyl-3-(3-kinolyl)propionat (47,99 g) og etylformiat (16,3 g) ble i løpet av en periode på 3 timer satt til en omrørt blanding av natriumtråd (4,8 g) og tørr eter (150 ml) avkjølt i et isbad. Blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur, inndampet til tørrhet og residuet ble behandlet med tiourinstoff (15,9 g) og etanol (130 ml) og tilbakeløpsbehandlet i 7 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i vann, og eddiksyre ble tilsatt til pH 4. Blandingen ble filtrert for å gi 5-(3-kinolylmetyl)-2-tiouracil, sm.p. 281-6° (dekomp.) (fra eddiksyre-vann). (iv) En oppløsning av 5-(3-kinolylmetyl)-2-tiouracil (17,51 g), metyljodid (9,2 g) og natriumhydroksyd (5,4 g) i vann (200 ml) og etanol (200 ml) ble omrørt ved 75° i 1 time, fikk avkjøles, og eddiksyre ble tilsatt til pH 4, og det faste stoff ble frafiltrert for å gi 5-(3-kinolylmety1)-2-metyltio-4-pyrimidon, sm.p. 215,5-218° (fra etanol). (v) En intim blanding av 5-(3-kinolylmety1)-2-metyltio-4- pyrimidon (2,1 g) og 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamin (1,3 g) ble oppvarmet ved 150-5° i 6 timer. Den avkjølte blanding ble utgnidd med varmt vann og behandlet med fortynnet etanolisk HC1 for å gi 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(3-kinolylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 184-9° (fra etanol-vann).
Eksempel 14
En intim blanding av 5-(3-kinolylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon (2,0 g) og 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin (1,2 g) ble oppvarmet ved 145° i 4 timer. Efter avkjøling ble residuet utgnidd med varmt vann og behandlet med fortynnet etanolisk HC1 for å gi 2-[2-(2-tiazolylmetyltio)etylamino]-5- (3-kinolylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 202-205°
(fra etanol-vann).
Eksempel 15
(i) En blanding av pyridin-3-karboksaldehyd (48 g), etyl-acetoacetat (52 g), vandig piperidinacetat (40%, 4,8 g) og 5% palladium-på-trekull-katalysator (50% fuktig, 2,48 g) ble hydrogenert ved 7 kg/cm<2>og 30° i 22 timer. Blandingen ble fortynnet med eter og filtrert, og filtratet ble inndampet og destillert under redusert trykk for å gi etyl-2-(3-pyridy1-metyl)acetoacetat (k.p. 146°/1 mm Hg). Denne ester ble tilbakeløpsbehandlet med tiourinstoff og natriumetoksyd i etanol, og blandingen ble derefter surgjort for å gi
5-(3-pyridylmety1)-6-metyl-2-tiouracil, sm.p. 328-331°.
(ii) Behandling av 5-(3-pyridylmetyl)-6-metyl-2-tiouracil
med metyljodid og natriumetoksyd i etanol ved 0° fulgt av surgjøring ga 2-metyltio-5-(3-pyridylmetyl)-6-metyl-4-
pyrimidon, sm.p. 208-211°.
(iii) Smelting av 2-metyltio-5-(3-pyridylmetyl)-6-metyl-4-pyrimidon ved 160-170° med
(a) 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin
(b) 2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)etylamin
ga
(a) 2-[2-(2-tiazolylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl]-6-metyl-4-pyrimidon, sm.p. 118-121° (b) 2-[2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridy1-metyl)-6-metyl-4-pyrimidon, sm.p. 159-162°. (c) Behandling av 2-metyltio-5-(3-pyridylmetyl)-6-metyl-4-pyrimidon med 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin i pyridin under tilbakeløpskjøling i 25 timer, fulgt av inndampning av blandingen og kromatografisk rensning av residuet på
silikagel (eluering med kloroform/metanol 5:1) ga 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(3-pyridylmetyl)-6-metyl-4-pyrimidon, sm.p. 128-131°.
Eksempel 16
(i) 2-(6-metyl-3-pyridyl)akrylsyre, sm.p. 213-215,5° ble fremstilt ved kondensasjon av 6-metylpyridin-2-karboksaldehyd med malonsyre i pyridin med piperidinkatalysator, og ble omdannet til den tilsvarende etylester, sm.p. 36-37°, som ble redusert med hydrogen og palladium-på-trekull-katalysator for å gi etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat (olje). (ii) Behandling av etyl-3-(6-metyl-3-pyridyl)propionat med natrium og etylformiat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (i)
ga 5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-2-tiouracil, sm.p. 240-241°C som - ble omdannet til 5- (6-mety1-3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon, sm.p. 197-198,5° ved fremgangsmåten ifølge eksempel Kii) .
(iii) Behandling av 5-(6-metyl-3-pyridylmetyl-2-metyl-tio-4-pyrimidon med
(a) 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)-etylamin
(b) 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin
(c) 2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)etylamin
(d) 4-(5-metyl-4-imidazolyl)butylamin
(e) 4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamin
(f) 4-(3-klor-2-pyridyl)butylamin
(g) 4-(2-pyridyl)butylamin
(h) 4- (3-etoksy-2-pyridyl)butylamin
ved fremgangsmåten ifølge eksempel l(iii) ga henholdsvis (a) 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 210-214°
(b) 2-[2-(2-tiazolylmetyltio)etylamino]-5-(6-metyl-3-pyridy1-metyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 187-190°. (c) 2-[2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)etylamino]-5-(6-metyl-3- pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 19 3-196°, (d) 2-[4-(5-metyl-4-imidazolyl)butylamino]-5-(6-metyl-3-pyridyl-metyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 189-190° (e) 2-[4-(3-metoksy-2-pyridyl)butylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 209-210°, (f) 2-[4-(3-klor-2-pyridyl)butylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, isolert som fri base, sm.p. 132-133° (g) 2-[4-(2-pyridyl)butylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmetyl)-4- pyrimidon isolert som fri base, sm.p. 156,5-157,5°, (h) 2-[4-(3-etoksy-2-pyridyl)butylamino]-5-(6-metyl-3-pyridylmety1)-4-pyrimidon isolert som fri base,
sm.p. 104-105°.
Eksempel 17
(i) En blanding av etylformiat (111 g) og 2-butanon (108 g) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av natriumhydrid i olje (50% vekt/vekt, 72 g), og blandingen fikk stå natten over. Eter (800 ml) ble tilsatt, og det faste stoff (101 g) ble frafiltrert. Cyanoacetamid (69,5 g), piperidinacetat (fremstilt ved å sette piperidin til eddiksyre (7 ml) og vann (18 ml) inntil blandingen var basisk) og vann (400 ml) ble satt til dette faste stoff, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-
kjøling i 2 timer og ble derefter avkjølt. Blandingen ble surgjort med eddiksyre, og det utfelte, faste stoff ble omkrystallisert fra vandig etanol for å gi 3-cyano-5,6-dimetyl-2-hydroksypyridin (43,5 g). (ii) En intim blanding av 3-cyano-5,6-dimetyl-2-hydroksy-pyridin (42 g) og fosforpentaklorid (81 g) ble oppvarmet ved 140-160° i 2 timer. Fosforylklorid ble fjernet ved destil-lasjon under redusert trykk, og isvann (500 g) ble satt til residuet. Blandingen ble regulert til pH 7 med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble inndampet til en olje som ble krystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°) for å gi 2-klor-3-cyano-5,6-dimetylpyridin (25,3 g), sm.p. 83-87°. (iii) En blanding av 2-klor-3-cyano-5,6-dimetylpyridin (21,5 g), semikarbazid-hydroklorid (24,0 g), natriumacetat (42,3 g) , vann (225 ml) og metanol (475 ml) ble hydrogenert ved 3,5.kg/cm ved 50° under anvendelse av Raney-nikkel-katalysator (5 g). Blandingen ble satt til vann (750 ml) og ble filtrert. Det faste stoff ble filtrert og suspendert i vann (130 ml), og konsentrert saltsyre (70 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 100° i 1 time. Formalin (40% vekt/vekt, 120 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 100° i ytterligere 1/2 time og ble derefter avkjølt. Natriumacetat (95 g) og vann (250 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter, og ekstraktene ble vasket med 5% vandig kaliumkarbonat og inndampet for å gi 2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridinkarboksaldehyd (13,24 g, 60%), sm.p. 69-70°. (iv) En blanding av 2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridin-karboksaldehyd (16,85 g), malonsyre (11,45 g), piperidin (10 ml) og pyridin (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og inndampet til en olje. Denne olje ble oppløst i 2N natriumhydroksydoppløsning og ble ekstrahert med kloroform (kastet). Den vandige fase ble surgjort med saltsyre og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble vasket med vann og inndampet for å gi 3- (2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridy1)-akrylsyre (18,3 g, 87%), sm.p. 150-158°. Denne syre ble for-estret under anvendelse av etanol og svovelsyre, for å gi etylesteren, sm.p. 85-88°.
(v) Etyl-3-(2-klor-5,6-dimetyl-3-pyridyl)akrylat
(32,7 g) i etanol (500 ml) ble hydrogenert ved 25-30° og 3,5 kg/cm 2 under anvendelse av palladium-på-trekull-katalysator (5%, 3 g). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje som ble fordelt mellom kloroform og 2N saltsyre. Den vandige fase ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd, ekstrahert med kloroform, og kloroformekstraktene ble inndampet for å gi etyl-3-(5,6-dimetyl-3-pyridyl)propionat (21,8 g,
80%) som en olje.
(vi) Omsetning av etyl-3-(5,6-dimetyl-3-pyridyl)-propionat med etylformiat og natriumhydrid i dimetoksyetan ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13(iii) ga 3-(5,6-dimetyl-3-pyridyl)-2-formylpropionat, sm.p. 148-149°. Suksessiv behandling av denne ester med tiourinstoff og metyljodid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (i) (ii) ga 5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-2-metyl-tio-4-pyrimidon og omsetning av denne forbindelse med 2-(3-brom-2-pyridylmetyltio)etylamin ved 140° i 6 timer ga 2-[2-(3-brom-2- pyridylmetyltio)etylamino]-5-(5,6-dimetyl-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 105-107°.
Eksempel 18
(i) En blanding av 2-metoksy-5-cyanopyridin (61,26 g), semikarbazid-hydroklorid (76,4 g) , natriumacetat (74,92 g) , etanol (1300 ml) og vann (400 ml) ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2>under anvendelse av Raney-nikkel-katalysator (1,0 g). Blandingen ble inndampet til et volum på 500 ml, vann (1000 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved 0° natten over. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff ble vasket med
vann og oppløst i 10% saltsyre (1000 ml). Formaldehydoppløsning (36% vekt/volum, 450 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 15 minutter, ble avkjølt og ble satt til en opp-løsning av natriumacetat (298,5 g) i vann (900 ml). Denne blanding ble ekstrahert med eter (3 x 500 ml) og de samlede ekstrakter ble suksessivt vasket med vandig kaliumkarbonat og vann og ble tørret og inndampet for å gi 6-metoksypyridin-3- karboksaldehyd (31,5 g, 50%), sm.p. 48-49°.
(ii) En blanding av 6-metoksypyridin-3-karboksaldehyd
(2,34 g), monoetylmalonat (4,51 g), pyridin (12 ml) og piperidin (6 dråper) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer og ble inndampet til en olje. Denne olje ble fordelt mellom eter og fortynnet, vandig ammoniakk. Eterlaget ble vasket med vann og inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand for å gi etyl-3-(6-metoksy-3-pyridy1)akrylat
(2,8 g, 79%), sm.p. 49-52°.
(iii) Etyl-3-(6-metoksy-3-pyridyl)akrylat (32,33 g) i etanol (160 ml) ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2>ved 40° under anvendelse av palladium-på-trekull-katalysator (5%, 0,2 g). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi etyl-3-(6-metoksy-3-pyridyl)propionat (32,7 g) som en olje. (iv) En blanding av etyl-3-(6-metoksy-3-pyridyl)propionat (32,74 g) og etylformiat (17,22 g) ble satt dråpevis over 1 1/2 time til en omrørt suspensjon av natriumhydrid i olje (50%, 9,38 g) i'1,2-dimetoksyetan (50 ml) avkjølt til -2°,
fikk stå natten over ved romtemperatur og ble hellet på is. Blandingen ble ekstrahert med eter (kastet), og den vandige fase ble regulert til pH 5 med 2N svovelsyre. En olje ble utfelt og krystalliserte ved henstand for å gi etyl-2-formyl-3-(6-metoksy-3-pyridyl)propionat (25,9 g, 70%), sm.p. 91,5-94°. En prøve omkrystallisert fra vandig etanol hadde sm.p. 93-94°.
Suksessiv behandling av denne ester med tiourinstoff og metyljodid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (i) (ii) gir 5-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon og omsetning av denne forbindelse ved 140° i 6 timer med
(a) 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin
(b) 2-(2-tiazolylmetyltio)etylamin
gir
(a) 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(6-metoksy-3-pyridylmetyl)-4-pyrimidon-trihydroklorid, sm.p. 205-209°. (b) 2-[2-(2-tiazolylmetyltio)etylamino]-5-(6-metoksy-3-pyridyl-metyl)-4-pyrimidon, sm.p. 95-97°.
Eksempel 19
(i) Natrium (20,8 g) ble oppløst i metanol (285 ml), en oppløsning av 2-klor-4-cyanopyridin (115,5 3 g) i metanol/dioksan
(1:1, 850 ml) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 1/2 time og fikk avkjøles. Blandingen ble filtrert, og filtratets volum ble redusert ved inndampning til 200 ml, og vann (400 ml) ble tilsatt. Det faste stoff som ble utfelt, ble frafiltrert for å gi 2-metoksy-4-cyanopyridin (57,2 g, 51%), sm.p. 93-95,5°. (ii) En blanding av 2-metoksy-4-cyanopyridin (57,2 g) , semikarbazid-hydroklorid (71,25 g), natriumacetat (69 ,86 g) , etanol (1200 ml) og vann (370 ml) ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2>under anvendelse av Raney-nikkel-katalysator (1,0 g). Blandingen ble inndampet til et volum på 450 ml, vann (900 ml) ble tilsatt og blandingen fikk stå ved 0° natten over. Blandingen ble filtrert, og det faste stoff ble vasket med vann og ble oppløst i 10% saltsyre (950 ml). Formaldehydoppløsning (36% vekt/volum, 420 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 30 minutter, fikk avkjøles og ble satt til en oppløsning av natriumacetat (280 g) i vann (840 ml). Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 500 ml), og de samlede ekstrakter ble suksessivt vasket med vandig kaliumkarbonat og vann og ble tørret og inndampet for å gi 2-metoksypyridin-4-karboksaldehyd (20,53 g, 35%), sm.p. 33-5°. En prøve omkrystallisert fra petroleter hadde sm.p. 33-36°. (iii) Anvendelse av 2-metoksypyridin-4-karboksaldehyd istedenfor 6-metoksypyridin-3-karboksaldehyd ved den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 18 (ii-iv) ga etyl-2-formyl-(2-metoksy-4-pyridyl)propionat som en olje.
Suksessiv behandling av denne ester med tiourinstoff og metyljodid ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (i)
(ii) gir 5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-2-metyltio-4-pyrimidon,
og omsetning av denne forbindelse ved 140° i 6 timer med
a) 2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamin
b) 2- (2-tiazolylmetyltio)etylamin
gir henholdsvis
a) 2-[2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etylamino]-5-(2-metoksy-4-pyridylmetyl)-4-pyrimidon, sm.p. 177-178°, b) 2-[2-(2-tiazolylmetyltio)etylamino]-5-(2-metoksy-4-pyridylmety1)-4-pyrimidon, sm.p. 105,5-106,5°.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater med formelen:
    Formel 1 hvor Het er en 4-imidazolylring som eventuelt er substituert i 5-stilling med lavere alkyl, en 2-pyridylring som eventuelt er substituert i 3-stilling med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller amino, eller en 2-tiazolylring; Y er svovel eller en metylengruppe; Z er hydrogen eller lavere alkyl; Het' er en pyridinring som eventuelt er substituert med 1 eller 2 lavere alkyl- eller lavere alkoksygrupper; en tiofen-, tiazol- eller kinolinring, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav,karakterisert vedat et isocytosin med formelen
    Formel 2 hvor Z og Het<1>er som ovenfor angitt, og Q er lavere alkyltio, omsettes med et amin med formelen: Het-CH2-Y- (CH2)2"NH2 Formel 3 hvor Het og Y er som ovenfor angitt, og produktet omdannes eventuelt til et farmasøytisk godtagbart salt.
NO764370A 1975-12-29 1976-12-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater. NO146396C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5300175 1975-12-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO764370L NO764370L (no) 1977-06-30
NO146396B true NO146396B (no) 1982-06-14
NO146396C NO146396C (no) 1982-09-22

Family

ID=10466233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO764370A NO146396C (no) 1975-12-29 1976-12-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater.

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS5283388A (no)
AR (1) AR222290A1 (no)
AT (1) AT360024B (no)
AU (1) AU508123B2 (no)
BE (1) BE849810A (no)
BG (1) BG29722A3 (no)
CA (1) CA1073458A (no)
CH (1) CH631981A5 (no)
CS (1) CS203995B2 (no)
DD (1) DD128588A5 (no)
DE (1) DE2658267A1 (no)
DK (1) DK587076A (no)
EG (1) EG12439A (no)
ES (1) ES454656A1 (no)
FI (1) FI62668C (no)
FR (1) FR2336935A1 (no)
GR (1) GR62441B (no)
HU (1) HU175171B (no)
IE (1) IE45082B1 (no)
IL (1) IL51040A (no)
IT (2) IT1124740B (no)
LU (1) LU76481A1 (no)
MW (1) MW5076A1 (no)
MX (1) MX5119E (no)
NL (1) NL7614538A (no)
NO (1) NO146396C (no)
NZ (1) NZ182759A (no)
OA (1) OA05526A (no)
PH (1) PH14723A (no)
PL (1) PL104376B1 (no)
PT (1) PT65949B (no)
RO (1) RO72475A (no)
SE (1) SE431544B (no)
SU (1) SU791235A3 (no)
YU (1) YU311676A (no)
ZA (1) ZA767198B (no)
ZM (1) ZM14376A1 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ186511A (en) 1977-03-19 1980-11-14 Smith Kline French Lab 3-substituted alkylamino-6-substituted alkyl-1,2,4-triazin-5-ones and pharmaceutical compositions 3-substituted thio-1,2,4-triazin-5-ones
IL56265A (en) * 1977-12-28 1982-08-31 Om Lab Sa Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor
US4539207A (en) * 1978-02-13 1985-09-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidine compounds
IN151188B (no) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
AU527202B2 (en) * 1978-04-11 1983-02-24 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-aminopyrimidones
ZA792607B (en) * 1978-05-30 1980-07-30 Smith Kline French Lab Nitro compounds
PT69886A (en) * 1978-07-15 1979-08-01 Smith Kline French Lab Process for preparing isoureas and isothioureas
US4309435A (en) 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4374836A (en) 1978-10-16 1983-02-22 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory heterocyclic derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
US4255428A (en) 1979-03-24 1981-03-10 Smith Kline & French Laboratories Limited 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones
JPS55133379A (en) * 1979-04-05 1980-10-17 Smith Kline French Lab Pyrimidone compound
DE2962542D1 (en) * 1979-04-11 1982-06-03 Smith Kline French Lab Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS55145683A (en) * 1979-04-26 1980-11-13 Smith Kline French Lab Pyrimidone derivative
CA1155842A (en) * 1980-03-29 1983-10-25 Thomas H. Brown Compounds
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them
US6417366B2 (en) * 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
IN146736B (no) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab

Also Published As

Publication number Publication date
PT65949A (pt) 1977-01-01
IE45082L (en) 1977-06-29
NO146396C (no) 1982-09-22
IL51040A0 (en) 1977-02-28
ATA960876A (de) 1980-05-15
LU76481A1 (no) 1977-06-15
HU175171B (hu) 1980-05-28
SE7614620L (sv) 1977-06-30
DK587076A (da) 1977-06-30
RO72475A (ro) 1982-10-26
FR2336935B1 (no) 1980-03-21
CH631981A5 (en) 1982-09-15
AU2097676A (en) 1978-07-06
FI62668B (fi) 1982-10-29
NO764370L (no) 1977-06-30
CA1073458A (en) 1980-03-11
PL104376B1 (pl) 1979-08-31
FI763664A (no) 1977-06-30
JPS5283388A (en) 1977-07-12
AR222290A1 (es) 1981-05-15
PT65949B (pt) 1978-06-15
GR62441B (en) 1979-04-12
IT1124740B (it) 1986-05-14
BG29722A3 (en) 1981-01-15
IE45082B1 (en) 1982-06-16
FR2336935A1 (fr) 1977-07-29
IT7919107A0 (it) 1979-01-05
PH14723A (en) 1981-11-13
ES454656A1 (es) 1977-11-16
IL51040A (en) 1980-12-31
FI62668C (fi) 1983-02-10
SE431544B (sv) 1984-02-13
SU791235A3 (ru) 1980-12-23
CS203995B2 (en) 1981-03-31
YU311676A (en) 1983-01-21
MW5076A1 (en) 1978-02-08
BE849810A (fr) 1977-06-23
DE2658267A1 (de) 1977-07-07
ZM14376A1 (en) 1977-08-22
ZA767198B (en) 1977-11-30
AU508123B2 (en) 1980-03-13
JPS6129355B2 (no) 1986-07-05
NZ182759A (en) 1978-06-02
MX5119E (es) 1983-03-24
EG12439A (en) 1979-09-30
AT360024B (de) 1980-12-10
DD128588A5 (de) 1977-11-30
NL7614538A (nl) 1977-07-01
OA05526A (fr) 1981-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO146396B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater
US4154834A (en) Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
CA1147335A (en) Process for preparing pyrimidones
TW434227B (en) Novel N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immune modulating effect
US4216318A (en) Heterocyclic alkyl 4-pyrimidones
US20110071165A1 (en) Aza- and polyazanthranyl amides and their use as medicaments
US20050038035A1 (en) Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
AU2006329007A1 (en) Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2007023768A1 (ja) 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
NO301275B1 (no) Substituerte pyrimidiner
US4523015A (en) Process and nitroaminopyrimidone intermediates for histamine H2 -antagonists
US4227000A (en) Intermediates in the process for making histamine antagonists
US4486434A (en) Histamine H1 -antagonists
NO834778L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyridinderivater for anvendelse som histamin h1-antagonister
CA1246573A (en) .alpha.-ARYL-.alpha.-PYRIDYLALKANOIC ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
NO834438L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
NO834777L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-derivater
CA2106840A1 (en) Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1133481A (en) Process for making histamine antagonists
EP0017680A1 (en) Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
GB1582527A (en) Pyrimidone and thiopyrimidone derivatives
IE48000B1 (en) Pyridyl compounds
EP1472226A1 (en) Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors