CH631981A5

CH631981A5 - Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids

Info

Publication number: CH631981A5
Application number: CH1627876A
Authority: CH
Inventors: Thomas Henry Brown; Graham John Durant; Charon Robin Ganellin
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1975-12-29
Filing date: 1976-12-23
Publication date: 1982-09-15
Also published as: DD128588A5; LU76481A1; MX5119E; PT65949B; NL7614538A; FI62668C; IT7919107A0; ES454656A1; DE2658267A1; YU311676A; NO146396B; AU508123B2; SE431544B; FI763664A; CS203995B2; CA1073458A; JPS6129355B2; FI62668B; PL104376B1; BE849810A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Pyrimid-in der Het und Y die vorstehend angegebene Bedeutung 50 4-on- und -thion-Derivaten der allgemeinen Formel I

Het-CH2-Y-(CH2)2-NH

(CH0) -W-(CH9) -Het' 2 p 2 q (I)

in der Het eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vor- 60 durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-(l ,2,5)-Thia-zugsweise Methylgruppen, Halogenatome, vorzugsweise diazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl)-Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl- oder hydroxymeth- gruppe bedeutet, Y ein Schwefelatom oder eine Methylen-ylgruppen substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gruppe, Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, vorzugsweise Meth- rest, vorzugsweise eine Methylgruppe, X ein Sauerstoff- oder ylengruppen, niedere Alkoxyreste, vorzugsweise Methoxy- 65 Schwefelatom und W eine Methylengruppe, ein Sauerstoffgruppen, Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Brom- oder Schwefelatom darstellt, die Summe aus p und q einen atome, Amino- oder Hydroxylgruppen substituierte 2-Pyri- Wert von 1 bis 4 hat, wenn W ein Sauerstoff- oder Schwefe 1-dylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls atom, oder einen Wert von 0 bis 4 hat, wenn W eine Methy-

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lengruppe bedeutet und Het' einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring kondensierten 5-oder ógliedrigen heterocyclischen Ring, vorzugsweise einen Pyridin-, Furan-, Thiophen-.Thiazol-, Oxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazinring darstellt, sowie ihren Salzen mit Säuren.

Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure, ableiten.

Vorzugsweise bedeutet Het eine 2-Thiazolyl-, 5-Methyl-4-imidazolyl-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe. Vorzugsweise bedeutet Y ein Schwefelatom, X ein Sauerstoffatom und Z ein Wasserstoffatom. In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet W eine Methylengruppe und p und q haben beide den Wert 0. Het' bedeutet vorzugsweise eine gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste substituierte 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Imidazolyl-T 2-Pyrimidyl-, s 2-Pyrazyl- oder 3-Pyrazylgruppe. Stärker bevorzugt bedeutet Het' eine 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl- oder

2-Thiazolylgruppe. Besonders bevorzugt stellt Het' die

3-Pyridylgruppe dar.

Die «niederen Alkyl»- und «niederen Alkoxyreste» ent-i« halten 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Die Pyrimid-4-on und -thion-Derivate der allgemeinen Formel I liegen im tautomeren Gleichgewicht mit den entsprechenden Pyrimid-6-on- und 6-thion-Derivaten vor. In geringerem Ausmass existieren auch Tautomeriegleichge-Js wichte mit den entsprechenden Mercapto- und Hydroxyver-bindungen. Die Pyrimidingruppe selbst kann in folgenden tautomeren Formen vorliegen:

„Ana xh

Bestimmte heterocyclische Reste Het und Het' können ebenfalls in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf alle möglichen tautomeren Formen ebenso wie auf die Hydrate und die hydratisierten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:

2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-pyridyImethyl)-4-pyrimidon

2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon

2-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon

2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-thienylmethyl)-4-pyrimidon

2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyIamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

2-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon

2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-thiazolylmethyI)-4-pyrimidon

2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon

2-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, werden durch Umsetzung eines Iso-

cytosin-Derivates der allemeinen Formel II

30

.rV™»'*

Q

-YT-(CHg)q-Het1

(II)

in der Z, W, p, q und Het' die in der allgemeinen Formel I 3s angegebene Bedeutung haben und Q einen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

Het-CH2~Y-(CH2)2-NH2 (III)

40 in der Het und Y die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 150°C, oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Pyridin, bei Rückflusstemperatur durchgeführt. 45 Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen der freien Base mit einer Säure, beispielsweise in einem nie-50 deren aliphatischen Alkohol oder mit einem Anionenaustau-scher aus einem anderen Salz.

Die Isocytosin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der W eine Methylengruppe, Z ein Wasserstoffatom und a einen niederen Alkylthiorest bedeuten, können gemäss dem nach-55 stehenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden, in dem Het' die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, a einen Wert von 0 bis 4 hat und Alk einen niederen Alkylrest bedeutet.

Reaktionsschema 1

1) NaHCOOC2Hs Het'(CH2)aCH2CH2COOC2H5 >

(V)

2) Thioharnstoff

| (VL)

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Alk S

Alkylhalogenid oder -sulfat

^5. CH„(CH„) Het

HN^V 2 2 a

(VII)

Die Isocytosin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der 15 dem Het' die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeu-W eine Methylengruppe, Z einen niederen Alkylrest und Q tung hat, a einen Wert von 0 bis 4 hat, Hai ein Chlor- oder einen niederen Alkylthiorest bedeuten, können gemäss dem Bromatom und Alk einen niederen Alkylrest bedeuten, nachstehenden Reaktionsschema 2 hergestellt werden, in

ZCOCH2COOC2H5

Reaktionsschema 2 NaOC2Hs, HalCH2(CH2>Het'

CH2(CH2)aHet' Z-COCHCOOC2H5

Thioharnstoff

Alk

HN

éSï^O

(VIII)

!H2(CH2)aHet'

Alkylhalogenid oder-sulfat ^

ti

HlqA^CH2(CH2>aHet'

H

Die Isocytosin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der gestellt werden, in dem Het' und Z die in der allgemeinen Q ein Halogenatom und W eine Methylengruppe bedeuten, 40 Formel I angegebene Bedeutung haben, a einen Wert von 0 können gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema 3 her- bis 4 hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.

Reaktionsschema 3

CH2(CH2)aHet'

I

ZCOCHCOOC2H5 Natriumsalz

(IX)

Guanidin

H,

Z

NA^H2(CH2)aHet'

V

1) HCl, NaN02

2) Cu2Hah

HN

,CH2 (CH2) aHet '

(X)

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Die Isocytosin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der gemäss den nachstehenden Reaktionschemata hergestellt W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, können werden:

a) p hat einen Wert 0

Het' (CH2)qWCH2COOC2H5

1) HCOOC2H5,Na

2) Thioharnstoff

3) Alkylhalogenid oder -sulfat

HlTV

AlkS 0

W(CH2) Het*

b) p hat den Wert 1. Diese Verbindungen können durch Umsetzung von 3-Benzyloxypropionsäureäthylestern oder einem ähnlichen, mit einer Schutzgruppe versehenem Derivat des 3-HydroxypropionsäureäthyIesters gemäss dem vorstehenden Reaktionsschema 1, gefolgt von der Abspal-

c) p hat einen Wert von 2 bis 4

0

A

{ J

(CH2),

■H,

Natrium

AlkS^N -^=0

l) SOCI2 <

2) Het'(CH2)qO-Na+oder Het'(CH2)qS-Na+

tung der Schutzgruppe, der Umsetzung mit Thionylchlorid und anschliessend mit dem Natriumsalz einer Verbindung ls der allgemeinen Formel Het(CH2)qOH oder Het'(CH2)qSH, hergestellt werden.

Ameisensäureäthylester

Y

fa

<CVP

CR 0 "Ka+

1) Thioharnstoff

2) Alkylhalogenid oder -sulfat

AlkS

<*w(cVp0H

HN F

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, hergestellt werden. Die Amine der allgemeinen Formel III können nach den in den GB-PSen 1 305 547 und 1 338 169 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Viele der im Körper physiologisch wirksamen Substanzen verbinden sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten, als Rezeptoren bekannten Stellen. Histamin ist eine derartige Substanz mit einer Anzahl biologischer Wirkungen. Die biologischen Rezeptoren, die von den allgemein als «Antihistaminika» bekannten Verbindungen, wie Mepy-ramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 [1966], S. 427) als Histamin Hi-Rezep-toren bezeichnet. Arzneimittel, die die Histamin Hi-Rezep-toren blockieren, werden nachstehend als Histamin Hi-Ant-agonisten bezeichnet. Ein anderer Teil der biologischen Wirkungen von Histamin wird aber durch die Histamin-Hi-Ant-agonisten nicht inhibiert. Wirkungen dieses Typs, die durch eine Verbindung gehemmt werden, die von Black und Mitarb. (Nature, Bd. 236 [1972], S. 385) als Burimamid

45 bezeichnet wird, werden durch Rezeptoren übertragen, die Black und Mitarb. Histamin H2-Rezeptoren nennen. Histamin H2-Rezeptoren sind also solche Histaminrezep-toren, die nicht durch Mepyramin, aber durch Burimamid blockiert werden. Verbindungen, die Histamin H2-Rezep-50 toren blockieren, werden Histamin H2-Antagonisten genannt. Sie wirken z.B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistika und auf das kardiovasculäre System, z.B. als Blocker der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck. Bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, 55 wie Entzündungen, und der Hemmung der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, ist eine Kombination von Histamin Hi- und H2-Antagonisten nützlich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die sowohl Wirksamkeit als Histamin Hi-Ant-60 agonisten als auch als Histamin H2-Antagonisten besitzen. Sie können also sowohl bei der Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, bei denen eine Verabreichung von Histamin H2-Antagonisten nützlich ist, als auch von solchen, bei denen eine Kombination von Histamin Hi- und H2-Ant-65 agonisten erwünscht ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Histamin ^-Rezeptorblocker, das heisst, sie blockieren die biologischen Wirkungen von Histamin, die nicht von

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Histamin Hi-Antagonisten, wie Mepyramin, jedoch durch Beispiel 1

Burimamid blockiert werden. Sie hemmen z.B. die durch 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-

Histamin stimulierte Säuresekretion in perfundierten Mägen pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenösen

Dosen von 0,5 bis 16 Mikromol/kg. Das Testverfahren ist in s a) Ein Gemisch von 5,6 g Natriumdraht und 150 ml was-der vorstehend zitierten Veröffentlichung von Ash und Schild serfreiem Diäthyläther wird in einem Eis-Kochsalz-Bad beschrieben. Auch andere Wirkungen von Histamin, die gekühlt und unter Rühren in 6 Stunden mit 43,45 g ß-(4-

nicht von Histamin Hi-Rezeptoren verursacht werden, wie Pyridyl)-propionsäureäthylester und 19,6 g Ameisensäure-die Wirkung auf den isolierten rechten Herzvorhof des Meer- äthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei schweinchens und auf den isolierten Rattenuterus, werden io Raumtemperatur gerührt, danach zur Trockene eingedampft, durch die erfindungsgemässen Verbindungen gehemmt. der Rückstand mit 18,45 g Thioharnstoff und 130 ml Äthanol

Die Verbindungen der Formel I hemmen die normale behandelt und 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sodann

Sekretion von Magensäure ebenso wie die durch Pentagastrin wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und oder Nahrungsnahme verursachten Magensäuresekretion. der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst. Durch Zusatz von

Ausserdem haben die Verbindungen antiphlogistische is Eisessig bis zum pH-Wert 4 fällt ein farbloser Niederschlag Wirkung, wie im Rattenpfotentest nachgewiesen wurde. Das aus, der abfiltriert und mit Äthanol gewaschen wird. Es wird Volumen der Rattenpfote wird durch subkutane Gabe einer das 5-(4-Pyridylmethyl)-2-thiouracil vom F. 320 bis 324°C Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I vermin- (Zers.) erhalten.

dert. Die Messung des Blutdruckes von anästhetisierten

Katzen zeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die 20 b) Eine Lösung von 11,0 g 5-(Pyridylmethyl)-2-thiouracil, gefässerweiternde Wirkung des Histamins hemmen. 7,2 g Methyljodid und 2,1 g Natriumhydroxid in 50 ml

Die Aktivität der Verbindungen der Formel I zeigt sich an Wasser und 100 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 60°C der 50%igen Hemmung der Magensäuresekretion bei der gerührt und danach abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag anästhetisierten Ratte, die mit vielen der erfindungsgemässen wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Dosen von 1 bis 25 5-(4-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 179 10 Mikromol/kg erreicht wird, und an der 50%igen Hem- bis 182°C erhalten.

mung der durch Histamin induzierten Tachycardie am isolierten rechten Herzvorhof des Meerschweinchens. c) Ein gut verrührtes Gemisch von 5,9 g 5-(4-Pyridyl-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch methyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 4,3 g 2-(5-Methyl-4-Histamin H1-Rezeptorblocker, d.h. sie blockieren die biologi- 30 imidazolylmethlthio)-äthylamin wird 5 Stunden auf 145 bis sehen Wirkungen von Histamin, die durch Mepyramin, 150°C erhitzt und danach abgekühlt. Das erhaltene Produkt

Diphenhydramin und Chlorpheniramin blockiert werden. wird mit Wasser digeriert und danach mit einer Lösung von Beispielsweise hemmen die erfindungsgemässen Verbin- Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Es wird die Titelver dungen die Wirkung von Histamin auf den isolierten bindung vom F. 228 bis 233°C erhalten.

Krummdarm des Meerschweinchens. Viele der erfindungsge- 35

mässen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen bei Beispiel 2

Dosen ab 10~5 Mol/kg die durch Histamin stimulierten Kon- 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-pyridyl-traktionen des isolierten Krummdarms des Meerschwein- methyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid-halbhydrat chens. Ein gut verrührtes Gemisch von 1,55g 5-(4-Pyridyl-

Zur therapeutischen Verwendung werden die Verbin- 40 methyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 1,16g 2-(2-Thiazolyl-dungen der Formel I in üblichen Darreichungsformen verab- methylthio)-äthylamin wird unter häufigem Rühren auf 135 folgt, die als Wirkstoff zumindest eine dieser Verbindungen bis 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsge-in der basischen Form oder in Form eines Salzes mit einer misch mit Wasser digeriert, mit einer verdünnten Lösung von Säure und Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel ent- Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert und zur Trockene halten. Der Trägerstoff kann fest oder flüssig sein. Spezielle 45 eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol Beispiele für feste Trägerstoffe sind Kaolin, Zucker, Talkum, umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 190 bis Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Magnesiumstearat 195°C erhhalten.

und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind

Zuckersirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser. Beispiel 3

Die Verbindungen können zu den verschiedensten Darrei- 50 2-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-pyri-chungsformen konfektioniert werden. Bei Verwendung fester dylmethyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid Träger können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Gemäss Beispiel 2 werden 1,1g 5-(4-Pyridylmethyl)-2-

Granulatform in Hartgelatinekapseln abgefüllt oder zu methylthio-4-pyrimidon mit 1,15g 2-(3-Brom-2-pyridylmet-

Pastillen oder Bonbons verarbeitet werden. Die Menge des hylthio)-äthylamin umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsge-festen Trägers kann in einem verhältnismässig breiten ss misch wird mit heissem Wasser digeriert, mit einer ver

Bereich liegen, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g einge- dünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert setzt. Bei Verwendung eines flüssigen Trägers kann das Prä- und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus parat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, Injektions- Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom präparat, als wässrige oder nichtwässrige Suspension verab- F. 211 bis 215°C (Zers.) erhalten.

reicht werden. 60

Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren, wie Beispiel 4

Vermischen, Granulieren, Verpressen oder durch Auflösen 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-

der Bestandteile in der gewünschten Form hergestellt. Sie thienylmethyl)-4-pyrimidon-dihydrochlorid können oral oder parenteral gegeben werden. Vorzugsweise enthält die Dosierungseinheit den Arzneistoff in einer Men- 65 a) Unter Kühlung in einem Eis-Kochsalz-Bad werden gevon 50 bis 250 mg. Die Tagesdosis kann 150 bis 1500 mg 33,3 g 2-Thienylpropionsäureäthylester, 14,1 g Ameisensäu-betragen. reäthylester und 4,2 g Natrium in 120 ml Diäthyläther umge-

Die Beispiele erläutern die Erfindung. setzt. Anschliessend wird der Diäthyläther abdestilliert, der

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Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigsäure versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-(2-Thienylmethyl)-2-thiouracil vom F. 212 bis 215°C in 38%iger Ausbeute erhalten.

b) 4,5 g 5-(2-Thienylmethyl)-2-thiouracil werden mit einem Gemisch von 2,8 g Methyljodid, 0,8 g Natriumhydroxid, 75 ml Wasser und 150 ml Äthanol auf 65°C erwärmt. Es wird das 5-(2-Thienylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 170,5 bis 171,5°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol in 89%iger Ausbeute erhalten.

c) Ein gut verrührtes Gemisch von 1,43 g 5-(2-Thienyl-methyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 1,03 g 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 6 Stunden auf 140°C erhitzt. Das erhaltene Produkt wird nach dem Abkühlen mit Wasser gewaschen und mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Acetonitril wird die Titelverbindung vom F. 172 bis 176°Cin 40%iger Ausbeute erhalten.

Das Dihydrochlorid wird mit 1 n Bromwasserstoffsäure als Laufmittel durch einen Ionenaustauscher geschickt, das Eluat wird zur Trockene eingedampft und aus einem Gemisch von Äthanol und Acetonitril umkristallisiert. Es wird das entsprechende Dihydrobromid von F. 199 bis 203°C erhalten.

Beispiel 5

2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid-halbhydrat a) Ein Gemisch von 2,5 g Natriumdraht und 80 ml wasserfreiem Diäthyläther wird in einem Kohlendioxidbad gekühlt und unter Rühren in VA Stunden mit 19,24 g ß-(2-Pyridyl)-propionsäureäthylester und 8,5 g Ameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit

8.2 g Thioharnstoff und 70 ml Äthanol versetzt und 7 Vi Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und bis zu einem pH-Wert von 5 mit Eisessig versetzt. Der erhaltene farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Essigsäure umkristallisiert. Es wird das 5-(2-Pyridylmethyl)-2-thiouracil vom F. 262 bis 267°C (Zers.) erhalten.

b) Eine Lösung von 6,6 g 5-(2-Pyridylmethyl)-2-thiouracil,

4.3 g Methyljodid und 2,5 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 70°C gerührt, danach abgekühlt und mit Eisessig bis zu einem pH-Wert von 5 versetzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel teilweise abdestilliert und der Rückstand in einem Eisbad abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-(2-Pyridyl-methyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 195 bis 197,5°C erhalten.

c) Ein gut verrührtes Gemisch von 4,7 g 5-(2-Pyridyl-methyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 3,4 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 7 Stunden auf 130 bis 135°C erhitzt. Sodann wird das erhaltene Reaktionsgemisch abgekühlt, mit heissem Wasser diregiert und mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Es wird die Titel Verbindung vom F. 207 bis 210°C nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol erhalten.

Beispiel 6

2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid a) Ein Gemisch von 5,0 g Natriumdraht und 150 ml wasserfreiem Diäthyläther wird in einem Eisbad gekühlt und in 2lA Stunden mit 38,9 g ß-(3-Pyridyl)-propionsäureäthylester und 17,0 g Ameisensäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 16,5 g Thioharnstoff und 130 ml Äthanol versetzt und 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5 versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Essigsäure und Wasser umkristallisiert. Es wird das 5-(3-Pyridylmethyl)-2-thiouracil vom F. 271 bis 274°C (Zers.) erhalten.

b) Eine Lösung von 11,0 g 5-(3-Pyridylmethyl)-2-thiou-racil, 7,1 g Methyljodid und 4,2 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser und 150 ml Äthanol wird 40 Minuten bei 65°C gerührt, danach abgekühlt und mit Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 5 versetzt. Hierauf wird das Lösungsmittel zum Teil abdestilliert und der Rückstand abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Essigsäure umkristallisiert. Es wird das 5-(3-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 247 bis 249°C erhalten.

c) Ein gut verrührtes Gemisch von 6,55 g 5-(3-Pyridyl-methyl)~2-methylthio-4-pyrimidon und 4,8 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 7 Stunden auf 130 bis 135°C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit heissem Wasser degeriert und mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titel verbindung vom F. 237 bis 241 °C erhalten.

Beispiel 7

2-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-pyri-dylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrobromid

Ein gut verrührtes Gemisch von 1,5 g 5-(2-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 1,6 g 2-(3-Brom-2-pyridyl-methylthio)-äthylamin wird 6 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit heissem Wasser degeriert und mit verdünnter Bromwasserstoffsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 225 bis 230°C (Zers.) in 44,5%iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 8

2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-thiazolylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid a) Eine Lösung von 26,76 g 2-Thiazolacrylsäure und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure in 150 ml Äthanol wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel zum Teil abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden eingedampft. Es wird der 2-Thiazolacrylsäureäthylester erhalten.

b) 14,8 g 2-Thiazolacrylsäureäthylester werden in 170 ml Äthanol gelöst und bei 40°C unter einem Druck von 3,5 at mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle zu 2-Thiazolpropionsäu-reäthylester hydriert.

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65

631981

c) Ein Gemisch von 1,8 g Natriumdraht und 65 ml wasserfreiem Diäthyläther wird im Eisbad gekühlt und in 2 lA Stunden unter Rühren mit 14,2 g 2-Thiazolpropionsäureäthyl-ester und 5,9 g Ameisensäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 5,8 g Thioharnstoff und 60 ml Äthanol versetzt und 9 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach der Aufarbeitung gemäss Beispiel 5 a) wird das 5-(2-Thiazolmethyl)-2-thiouracil vom F. 275 bis 280°C (Zers.) nach dem Umkristallisieren i aus Essigsäure erhalten.

d) Eine Lösung von 4,8 g 5-(2-Thiazolmethyl)-2-thiouraciI, 3,0 g Methyljodid und 0,9 g Natriumhydroxid in 75 ml Wasser und 150 ml Äthanol wird 30 Minuten bei 70°C is gerührt. Nach der Aufarbeitung gemäss Beispiel 5 b) und dem Umkristallisieren aus Äthanol wird das 5-(2-Thiazolmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon vom F. 181 bis 182,5°C erhalten.

(c) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-3,4-dimethoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(d) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-chinolylmethyl)-4-pyrimidon i (e) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-isochinolylmethyl)-4-pyrimidon.

Die vorstehend verwendeten Ausgangsverbindungen können aus den entsprechenden heterocyclischen Carboxal-i dehyden durch Kondensation mit Malonsäure sowie anschliessender Hydrierung und Veresterung hergestellt werden.

e) Ein gut verrührtes Gemisch von 1,4 g 5-(2-Thiazolyl- 20 amin methyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und 1,0 g 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin wird 6 Stunden auf 145 bis amin 150°C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit heissem Wasser digeriert und mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Der 2s erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titel Verbindung vom F. 208 bis 211 °C erhalten.

Beispiel 12 Bei der Verwendung von

(a) 2-(2-Imidazolylmethylthio)-äthylamin

(b) 2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthylamin

(c) 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin

(d) 2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-

(e) 2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-

Beispiel 9 30

2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon-trihydrobromid

Gemäss Beispiel 2 werden 1,74 g 5-(3-Pyridylmethyl)-2-methyIthio-4-pyrimidon mit 1,30 g 2-(2-Thiazolylmethyl-thio)-äthylamin umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch 35 wird mit heissem Wasser digeriert und mit verdünnter Bromwasserstoffsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 229 bis 233,5°C erhalten. 40

Beispiel 10

2-[2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyri-dylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrobromid

Gemäss Beispiel 2 werden 1,27 g 5-(3-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon mit l,35g2-(3-Brom-2-pyridylme-thylthio)-äthylamin umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit heissem Wasser digeriert und mit verdünnter Brom wasserstoffsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 217 bis 220,5°C erhalten.

Beispiel 11 Bei der Verwendung von

(a) ß-(2-Methoxy-3-pyridyl)-propionsäureäthylester

(b) ß-(3-Methoxy-2-pyridyl)-propionsäureäthylester

(c) ß-(3,4-Dimethoxy-2-pyridyl)-propionsäureäthylester

(d) ß-(3-ChinoIyl)-propionsäureäthylester und

(e) ß(4-Isochinolyl)-propionsäureäthylester anstelle von ß-(4-Pyridyl)-propionsäureäthylester werden gemäss Beispiel 1 die folgenden Produkte erhalten:

(a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(b) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazoIylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-methoxy-2-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

45

so

SS

60

65

(f) 2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylamin

(g) 2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamin

(h) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin

(i) 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthyIamin (j) 2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (k) 2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin (1) 2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamin

(m) 2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthylamin (n) 2-[3-(l,2,5)-Thiadiazolylmethylthio]-äthylamin

(0) 2-[4-Chlor-3-(l,2,5)-thiadiazolylmethylthio]-äthylamin (p) 2-[5-Amino-2-( 1,3,4)-thiadiazolylmethylthio]-äthyl-

amin anstelle von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin werden gemäss Beispiel 6 folgende Produkte erhalten:

(a) 2-[2-(2-Imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyri-dylmethyl)-4-pyrimidon

(b) 2-[2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyri-dylmethyl)-4-pyrimidon

(c) 2-[2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(d) 2-[2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl -amino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(e) 2-[2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-amino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(f) 2-[2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon

(g) 2-[2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(h) 2-[2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(1) 2-[2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

0) 2-[2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(k) 2-[2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(1) 2-[2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyri-dylmethyl)-4-pyrimidon

(m) 2-[2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(n) 2-{2-[3-(l,2,5)-Thiadiazolylmethylthio]-äthylamino}-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(o) 2-{2-[4-Chlor-3-( 1,2,5)-thiadiazolylmethylthio]-äthyl-amino}-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(p) 2-{2-[5-Amino-2-( 1,3,4)-thiadiazolylmethylthio]-äthylamino}-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon.

Beispiel 13

a) Die Umsetzung von 2-Chlor-3-nitropyridin mit 2-(2-Cyanäthyl)-malonsäurediäthylester und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran ergibt das l-(3-Nitro-2-pyridyl)-l,l-bis-(carbäthoxy)-butyronitril vom F. 93,5 bis 94,5°C. Durch alkalische Hydrolyse und nachfolgendem Ansäuern wird daraus das 2-(3-Cyanpreopyl)-3-nitropyridin-hydrochlorid vom

F. 142 bis 145,5°C erhalten. Diese Verbindung wird mit Wasserstoff an Palladium-auf-Aktivkohle zu 3-Amino-2-(3-cyan-propyl)-pyridin hydriert. Das erhaltene Produkt wird mit Natriumnitrit und Schwefelsäure behandelt und anschliessend erwärmt. Das erhaltene 2-(3-Cyanpropyl)-3-hydroxypy-ridin wird mit Methyljodid und Natriumäthylat in Dimethyl-sulfoxid methyliert und danach mit Lithiumaluminiumhydrid zu 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin reduziert. Die Reduktion von 3-Amino-2-(3-cyanpropyl))-3-hydroxypy-ridin mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt das 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin. Diese Verbindung wird bei einem pH-Wert von 1 diazotiert und danach mit Kupfer(I)-chlorid oder mit Kupfer(I)-bromid behandelt. Es werden das 4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butylamin bzw. das 4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamin erhalten.

b) Die Verwendung von

(a) 4-(4-Imidazolyl)-butylamin

(b) 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamin

(c) 4-(3-Chlor-2-pyridyI)-butylamin

(d) 4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamin

(e) 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin anstelle von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin ergibt gemäss Beispiel 6 die folgenden Produkte:

(a) 2-[4-ImidazoIyl)-butylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon

(b) 2-[4-(3-Methoxy-2-pyridyl)-butylamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon

(c) 2-[4-(3-Chlor-2-pyridyl)-butyIamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon

(d) 2-[4-(3-Brom-2-pyridyl)-butylamino]-5-(3-pyridyl-methyI)-4-pyrimidon

(e) 2-[4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon.

Beispiel 14

Durch Umsetzung von Acetessigsäureäthylester mit Natriumäthoxid und 3-(Chlormethyl)-pyridin wird der a-(3-Pyridylmethyl)-acetessigsäureäthylester erhalten, der bei der Umsetzung mit Thioharnstoff und Natriumäthoxid das 5-(3-Pyridylmethyl)-6-methyl-2-thiouracil ergibt. Die Verwendung von 5-(3-Pyridylmethyl)-6-methyl-2-thiouracil anstelle von 5-(4-Pyridylmethyl)-2-thiouracil ergibt gemäss Beispiel 1 das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-6-methyl-4-pyrimidon. Durch Verwendung von Äthylbutyroacetat kann auf ähnliche Weise das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-6-propyl-4-pyrimidon hergestellt werden.

Beispiel 15

Die Umsetzung von 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyl-thio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon mit Phosphorpentasulfid in heissem Pyridin ergibt das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-pyrimid-4-thion.

9 631981

Beispiel 16

a) Butyrolacton wird mit Natrium und Ameisensäureäthylester umgesetzt, und das erhaltene Produkt wird nacheinander mit Thioharnstoff und mit Methyljodid behandelt. Es

5 wird das 5-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylthio-4-pyrimidon erhalten.

b) Das 5-(2-Hydroxyäthyl)-2-methylthio-4-pyrimidon wird mit Thionylchlorid behandelt. Das erhaltene Produkt

10 wird mit dem Natriumderivat von (a) 3-(Hydroxymethyl)-pyridin und (b) 3-(MercaptomethyI)-pyridin umgesetzt. Es werden die folgenden Produkte erhalten:

(a) 5-(2-(3-Pyridylmethoxy)-äthyl)-2-methylthio-4-pyri-

ls midon

(b) 5-(2-(3-Pyridylmethylthio)-äthyl)-2-methylthio-4-pyri-midon.

c) Die Verwendung von

20 (a) 5-(2-(3-Pyridylmethoxy)-äthyl)-2-methylthio-4-pyri-midon

(b) 5-(2-(3-Pyridylmethylthio)-äthyl)-2-methylthio-4-pyri-midon

25 anstelle von 5-(3-Pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon ergibt gemäss Beispiel 6 die folgenden Produkte:

(a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-(3-pyridylmethoxy)-äthyl-4-pyrimidon

30 (b) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-(3-pyridylmethylthio)-äthyl)-4-pyrimidon.

d) Die Verwendung von

35 (a) 3-Hydroxypyridin und

(b) 3-Mercaptopyridin anstelle von 3-(Hydroxymethyl)-pyridin gemäss Beispiel 16 b) und c) ergibt die folgenden Produkte:

40

(a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-(3-pyridyloxy)-äthyl)-4-pyrimidon

(b) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-

45 5-(2-(3-pyridylthio)-äthyl-4-pyrimidon.

e) Die Verwendung von

(a) 3-(2-Hydroxyäthyl)-pyridin und so (b) 3-(2-Mercaptoäthyl)-pyridin anstelle von 3-(Hydroxymethyl)-pyridin ergibt gemäss Beispiel 16 b) und c) die folgenden Produkte:

55 (a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-{[2-(3-pyridyl)-äthoxy]-äthyl}-4-pyrimidon

(b) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-{2-(3-pyridyl)-äthylthio]-äthyl}-4-pyrimidon.

60

0 Die Verwendung von Caprolacton anstelle von Butyrolacton ergibt gemäss Beispiel 16 a), b) und c) die folgenden Produkte:

65 (a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[3-(pyridylmethoxy)-propyl]-4-pyrimidon

(b) 2-[2-(5-Methyl)-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[3-(3-pyridylmethylthio)-propyl]-4-pyrimidon.

631981

10

Beispiel 17

Gemäss Beispiel 1 a) wird aus 3-Pyridylmethylessigsäure-äthylester das 5-(3-Pyridylmethoxy)-2-thiouracil hergestellt. Die Verwendung von 5-(3-Pyridylmethoxy)-2-thiouracil anstelle von 5-(4-Pyridylmethyl)-2-thiouracil ergibt gemäss Beispiel 1 das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-pyridylmethoxy)-4-pyrimidon.

Bei Verwendung von 3-(3-Pyridyl)-propoxyessigsäureäthyl ester bzw. 3-(3-PyridyI)-propylthiogIykolsäureäthylester können in ähnlicher Weise das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolyI-methylthio)-äthylamino]-5-[3-(3-pyridyI)-propoxy]-4-pyri-midon bzw. das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-[3-(3-pyridyl)-propylthio]-4-pyrimidon hergestellt werden.

für 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin im Beispiel 6 ergab:

(a) 2-[2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)äthylamino]-5-5 (3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonSchmp. 155-156,5°

(b) 2-[2-(3-Chloro-2-pyridylmethylthio)äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon Schmp. 134-135,5°.

(c) 2-[2-(3-Fluoro-2-pyridylmethylthio)äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon Schmp. 107,5-109,5°.

io (d) 2-[2-(3-Iodo-2-pyridylmethylthio)äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon Schmp. 118-125,5°.

Beispiel 18

Die Verwendung von:

(a) ß-(2-Furyl)-propionsäureäthylester

(b) ß-(5-Oxazolyl)-2-propionsäureäthylester

(c) ß-(3-Isothiazolyl)-propionsäureäthylester

(d) ß-(2-Pyrimidyl)-propionsäureäthylester

(e) ß-(5-Pyrimidyl)-propionsäureäthylester

(f) ß-(2-Pyrazyl)-propionsäureäthylester

(g) ß-(4-Pyridazyl)-propionsäureäthylester anstelle von ß-(4-Pyridyl)-propionsäureäthylester erhält man gemäss Beispiel 1 die folgenden Produkte:

(a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-furylmethyl)-4-pyrimidon

(b) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-oxazolylmethyl)-4-pyrimidon

(c) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(3-isothiazolylmethyl)-4-pyrimidon

(d) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-pyrimidylmethyl)-4-pyrimidon

(e) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(5-pyrimidylmethyl)-4-pyrimidon

(f) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-pyrazylmethyl)-4-pyrimidon

(g) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(4-pyrimidylmethyl)-4-pyrimidon.

Die vorstehend verwendeten Ausgangsverbindungen (b) bis (g) können durch Kondensieren des entsprechenden hete-rocyclischen Carboxaldehydes mit Malonsäure und anschliessender Hydrierung und Veresterung des erhaltenen Produktes hergestellt werden.

Beispiel 19

Durch Umsetzung von l-(4-methoxybenzyl)-2-imidazol-carboxaldehyd mit Malonsäure in Gegenwart von Pyridin und Piperidin wird die 2-[l-(4-Methoxybenzyl)-imidazolyl]-acrylsäure erhalten. Die Verwendung von 2-[l -(4-Methoxy-benzyl)-imidazolyl]-acrylsäure anstelle von 2-Thiazolacryl-säure ergibt gemäss Beispiel 8 nach Abspaltung der Schutzgruppe mit Anisol und Bromwasserstoff in Essigsäure das 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino]-5-(2-imidazolylmethyl)-4-pyrimidon.

Beispiel 21

is (i) Die Reaktion von 2-Chloro-3-nitropyridin mit 2-(2-cyanoethyl)-malonsäure-diäthylesterund Natriumhydrid in T etrahydrofuran gab 1 -(3-Nitro-2-pyridyl/-1,1 -bis(carbeth-oxy)-butyronitril, Schmp. 93,5-94,5°, das nach alkalische Hydrolyse und Acidifikation 2-(3-Cyanopropyl)-3-nitropy-20 ridin-hydrochlorid, Schmp. 142-145,5° ergab. Reduktion mit Wasserstoff und Pappadium auf Aktivkohle ergab 3-Amino-2-(3-cyanopropyl)pyridin, das durch Behandeln mit Natriumnitrit und Schwefelsäure und anschliessendes Aufwärmen 2-(3-Cyanopropyl)-3-hydroxypyridin ergab. 25 Alkylierung mit Methyliodid und Natriummethoxid in Dimethylsulphoxid und anschliessende Reduktion mit Lithium-Aluminiumhydrid ergab 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)butylamin. Alkylierung mit Äthyliodid und Natrium-ethoxid in Dimethylsulphoxid und anschliessende Reduktion 30 mit Lithium-Aluminiumhydrid ergab 4-(3-ethoxy-2-pyridyl)butylamin. Reduktion von 3-Amino-2-(3-Cyano-propyl)pyridin mit Lithium-Aluminiumhydrid ergab 4-(3-Amino-2-pyridyl)-butylamin. Diazotierung von 4-(3-Amino-2-pyridyl)butylamin in Salzsäure mit Kupferchlorid oder in 35 Bromwasserstoffsäure mit Kupferbromid ergab 4-(3-Chloro-2-pyridyl)butylamin und 4-(3-Bromo-2-pyridyl)-butylamin.

(ii) Substitution von:

40

45

(a) 4-(5-Methyl-4-imidazolyl)butylamin

(b) 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)butylamin

(c) 4-(3-Ethoxy-2-pyridyl)butylamin

(d) 4-(3-Chloro-2-pyridyl)butylamin

(e) 4-(3-Bromo-2-pyridyl)butylamin für 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)ethylamin im Verfahren gemäss Beispiel 6 ergab:

Substitution von:

Beispiel 20

(a) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin

(b) 2-(3-Chloro-2-pyridylmethylthio)-äthylamin

(c) 2-(3-Fluoro-2-pyridylmethylthio)-äthylamin

(d) 2-(3-Iodo-2-pyridylmethylthio)-äthylamin

(a) 2-[4-(5-Methyl-4-imidazolyl)butylamino]-5-(3-pyridyl-50 methyl-4-pyrimidon, isoliert als Trihydrochlorid, Schmp.

242-246°

(b) 2-[4-(3-Methoxy-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon, Schmp. 117-118°

(c) 2-[4-(3-Ethoxy-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridyl-55 methyl)-4-pyrimidon, Schmp. 135-136°

(d) 2-[4-(3-Chloro-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon, Schmp. 146-147,5°

(e) 2-[4-(Bromo-2-pyridyl)butylamino]-5-(3-pyridyl-methyl)-4-pyrimidon, Schmp. 159-162°.

eo

Beispiel 22

(i) Eine Lösung von 3-Quinolylacrylsäure (63,71 g) und konzentrierte Schwefelsäure (25 ml) in Äthanol (350 ml) 65 wurde 18 Std. am Rückfluss erhitzt. Das Produkt wurde gemäss dem Verfahren des Beispiels 8 (i) isoliert und ergab Äthyl 3-Quinolylacrylat, Schmp. 86,5-88° (aus Äthanol-Wasser).

11 631981

Analyse: C14H13NO2 (Gew.-%) (a) 2-(2-Thiazolylmethylthio)äthylamin

(b) 2-(3-Bromo-2-pyridylmethylthio)äthylamin

Ber.: C 74.0; H 5.8; N 6.2

Gef.: C 73.8; H 5.8; N 6.0. ergab

5

(ii) Äthyl-3-(3-quinolyl)acrylat (51,68 g) wurde in Äthanol (a) 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)äthylamino]-5-(3-pyridyl-(170 ml) gelöst und bei 37° und einem Druck von 3,5 kg/cm2 methyl]-6-methyl-4-pyrimidon, Schmp. 118-121°.

mit 10% Palladium auf Aktivkohle hydridiert. Erhalten (b) 2-[2-(3-Bromo-2-pyridylmethylthio)äthylamino]-5-(3-

wurdeÄthyl-3(3-quinolyl)propionat. pyridylmethyl)-6-methyl-4-pyrimidon Schmp. 159-162°.

(iii) Äthyl-3-(3-quinolyl)propionat (47,99 g) und Äthyl- 10 (c) Behandeln von 2-Methylthio-5-(3-pyridylmethyl)-6-format ( 16,3 g) wurden während 3 Stunden unter Rühren methyl-4-pyrimidon mit 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethyl-einer Mischung von Natriumdrähten (4,8 g) und trockenem thio)äthylamin am Rückfluss mit Pyridin während 25 Äther ( 150 ml) unter Kühlung mittels eines Eisbades zuge- Stunden, eindampfen der Mischung und chromatogra-geben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur phische Reinigung des Restes über Silicagel (Eluierung mit gerührt, zum Trocknen abgedampft und der Rückstand mit 15 Chloroform/Methanol 5:1) ergab 2-[2-(5-Methyl-4-imidazo-Thioharnstoff (15,9 g) und Äthanol (130 ml) während 7 lylmethylthio)äthylamino]-5-(3-pyridylmethyl)-6-methyl-4-Stunden am Rückfluss behandelt. Das Gemisch wurde zum pyrimidon Schmp. 128-121 °.

Trocknen verdampft und der Rückstand in Wasser und

Essigsäure (pH4) gelöst. Diese Lösung ergab nach Filtration Beispiel 25

5-(3-Quinolylmethyl)-2-thiouracil, Schmp. 281-6° (Zerset- 20 (i) 2-(6-Methyl-3-pyridyl)acrylsäure, Schmp. 213-215,5°

zung) (aus Essigsäure/Wasser). wurde durch Kondensation von 6-Methylpyridin-2-carbox-

(iv) Eine Lösung von 5-(3-Quinolylmethyl)-2-thiouracil aldehyd mit Malonsäure in Pyridin mit Piperidin als Kataly-( 17,51 g), Methyliodide (9,2 g) und Natriumhydroxid (5,4 g) sator hergestellt, und zum entsprechenden Äthylester,

in Wasser (200 ml) und Äthanol (200 ml) wurde bei 75° wäh- Schmp. 36-37° umgewandelt, der mit Wasserstoff und Palla-

rend einer Stunde gerührt, abkühlen gelassen worauf Essig- 25 dium auf Aktivkohle reduziert wurde. Man erhielt Äthyl-3-

säure bis zu einer pH4 zugegeben wurde, die Festsubstanz (6-methyl-3-pyridyl)propionat (Öl).

wurde filtriert und ergab 5-(3-Quinolylmethyl)-2-methylthio-

4-pyrimidon, Schmp. 215,5-218° (aus Äthanol). (ii) Behandeln von Äthyl 3-(6-methyl-3-pyridyl)propionat

(v) Eine innige Mischung von 5-(3-Quinolylmethyl)-2- mit Natrium und Äthylformat gemäss dem Verfahren des methylthio-4-pyrimidon ( 1,3 g) und 2-(5-Methyl-4-imida- 30 Beispiels 1 (i) ergab 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-thio-zolyl-methylthio)äthylamin (1,3 g) wurde auf 150-5° wäh- uracil Schmp. 240-241°, das in 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-rend 6 Stunden erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde 2-methylthio-4-pyrimidon Schmp. 197-198,5° durch das Ver-mit heissem Wasser und anschliessend mit verdünntem HCl fahren des Beispiels 1 (ii) umgewandelt wurde.

in Äthanol behandelt. Man erhielt 2-[2-(5-Methyl-4-imidazo-

lylmethylthio)äthylamino]-5-(3-quinolylmethyl)-4-pyrimi- 35 (iii) Behandeln von 5-(6-Methyl-3-pyridylmethyl)-2-me-

dontrihydrochlorid, Schmp. 184-9° (aus Äthanol-Wasser). thylthio-4-pyrimidon mit

Beispiel 23 (a) 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin

Eine innige Mischung von 5-(3-Quinolylmethyl)-2-methyl- (b) 2-(2-Thiazolylmethylthio)äthylamin thio-4-pyrimidon (2,0 g) und 2-(2-Thiazolylmethylthio)äthyl- 40 (c) 2-(3-Bromo-2-pyridylmethylthio)äthylamin amin ( 1,2 g) wurde während 4 Stunden auf 145°C erwärmt. (d) 4-(5-Methyl-4-imidazolyl)butylamin

Nach Abkühlung wurde der Rückstand mit warmem Wasser (e) 4-(3-Methoxy-2-pyridyl)butylamin und anschliessend mit verdünntem alkoholischem HCl (f) 4-(3-Chloro-2-pyridyl)butylamin behandelt. Man erhielt 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)äthyl- (g) 4-(2-Pyridyl)butylamin amino]-5-(3-quinolylmethyl)-4-pyrimidon-trihydrochlorid, 45 (h) 4-(3-Äthoxy-2-pyridyl)butylamin Schmp. 202-205° (aus Äthanol-Wasser).

gemäss dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 (iii) Beispiel 24 ergab

(i) Ein Gemisch von Pyridin-3-carboxaldehyd (48 g),

Äthylacetoacetat (52 g), wässeriges Piperidin-acetat (40%, 50 (a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)äthylamino]-5-4,8 g) und 5% Paladium Katalyt auf Aktivkohle (50% feucht, (6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon trihydrochlorid 2,48 g) wurde unter einem Druck von 7 kg/cm2 während 22 Schmp. 210-214°.

Stunden bei 31 °C hydriert. Die Mischung wurde mit verd. (b) 2-[2-(2-thiazolylmethylthio)äthylamino]-5-(6-methyl-

Äther verdünnt, filtriert, das Filtrat eingedampft und im 3-pyridylmethyl-4-pyrimidon trihydrochlorid Schmp.

Vakuum destilliert. Man erhielt Äthyl 2-(3-pyridyl- 55 187-190°.

methyl)acetoacetat (Siedep. 146°/1 mmHg). Dieses Ester (c) 2-[2-(3-Bromo-2-pyridylmethylthio)äthylamino]-5-(6-

wurde mit Thioharnstoff und Natriumethoxid in Äthanol am methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon trihydrochlorid Rückfluss erhitzt, und die Mischung dann angesäuert. Man Schmp. 193-196°.

erhielt 5-(3-Pyridylmethyl)-6-methyl-2-thiouracil Schmp. (d) 2-[4-(5-Methyl-4-imidazolyl)butylamino]-5-(6-methyl-

328-331 °. a» 3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon trihydrochlorid Schmp.

189-190°.

(ii) Behandeln von 5-(3-Pyridylmethyl)-6-methyl-2-thio- (e) 2-[4-(3-Methoxy-2-pyridyl)butylamino]-5-(6-methyl-3-uracil mit Methyliodid und Natriumethoxid in Äthanol bei 0° pyridylmethyl)-4-pyrimidon trihydrochlorid Schmp.

und ansäuern ergab 2-Methylthio-5-(3-pyridylmethyl)-6- 209-210°.

methyl-4-pyrimidon Schmp. 208-211°. 65 (f) 2-[4-(3-Chloro-2-pyridyl)butylamino]-5-(6-methyl-3-

pyridylmethyl)-4-pyrimidon, isoliert als freie Base, Schmp.

(iii) Schmelzen von 2-Methylthio-5-(3-pyridylmethyl)-6- 132-133°.

methyl-4-pyrimidon bei 160-170° mit (g) 2-[4-3-Äthoxy-2-pyridyl)butylamino]-5-(6-methyl-3-

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pyridylmethyl)-4-pyrimidon, isoliert als freie Base. Schmp. 156,5-157,5°.

(h) 2-[4-(3-Äthoxy-2-pyridyl)butylamino]-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, isoliert als freie Base, Schmp. 104-105°.

Beispiel 26

(i) Ein Gemisch von Äthylformat (111 g) und 2-Butanon (108 g) wurde tropfenweise einer Mischung von Natriumhydrid in Öl (50%, 72 g) zugegeben und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Äther (800 ml) wurde zugegeben und die Festsubstanz (101 g) abfiltriert. Cyanoacetamid (69,5 g), Piperidinacetat, hergestellt durch Zugabe vonPiperidin zu Essigsäure (7 ml) und Wasser (18 ml) bis die Mischung basisch war und Wasser (400 ml) wurden zugegeben und die Mischung während 2 Std. am Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt. Die Mischung wurde dann mit Essigsäure angesäuert, die Festsubstanz ausgefällt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, man erhielt 3-Cyano-5,6-diemthyl-

2-hydroxypyridin (43,5 g).

(ii) Eine innige Mischung von 3-Cyano-5,6-dimethyl-2-hydroxypyridin (42 g) und Phosphorpentachlorid (81 g) wurde auf 140-160° während 2 Stunden erhitzt. Das Phos-phorylchlorid wurde durch Destillation unter vermindertem Druck abgedampft und Eiswasser (500 g) wurde dem Rückstand zugefügt. Das pH der Mischung wurde auf 7 mit wässerigem Natriumhydroxid eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zu einem Öl eingedampft und in Petroläther (Sp. 60-80°) kristallisiert. Man erhielt 2-Chloro-

3-cyano-5,6-dimethylpyridin (25,3 g) Schmp. 83-87°.

(iii) Ein Gemisch von 2-Chloro-3-cyano-5,6-dimethylpy-ridin (21,5 g) Semicarbazidhydrochlorid (24,0 g), Natriuma-cetat (42,3 g), Wasser (225 ml) und Methanol (475 ml) wurden in Gegenwart von Raney Nickel Katalysator (5 g) bei 50°C unter 3,5 kg/cm2 hydriert. Die Mischung wurde in Wasser (750 ml) gegossen und filtriert. Die Restsubstanz wurde in Wasser (130 ml) suspendiert und 70 ml konz. Salzsäure wurden zugegeben. Die Mischung wurde während 1 Stunde bei 100° erhitzt; Formalin (40% Gew.-%, 120 ml) wurden zugegeben und die Mischung wurde während einer weiteren halben Stunde auf 100°C erhitzt und schliesslich abgekühlt. Natriumacetat (95 g) und Wasser (250 ml) wurden zugegeben und die Mischung mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit 5%igem wässerigen Kaliumcarbonat gewaschen und eingedampft. Man erhielt 2-Chloro-5,6-dimethyl-3-pyridincar-boxaldehyd (13,24 g, 60%), Schmp. 69-70°.

(iv) Ein Gemisch von 2-Chloro-5,6-dimethyl-3-pyridin-carboxaldehyd (16,85 g), Malonsäure (11,45 g) Piperidin (10 ml) und Pyridin (100 ml) wurde am Rückfluss während

1 Std. erhitzt und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde in 2 N Natriumhydroxid gelöst und mit Chloroform extrahiert (verworfen). Die wässerige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhielt 3-(2-Chloro-5,6-dimethyl-3-pyridyl)acrylsäure (18,3 g, 87%) Schmp. 150-158°. Diese Säure wurde mit Äthanol und Schwefelsäure verestert. Der Äthylester hatte einen Schmp. von 85-88°.

(v) Äthyl-3-(2-Chloro-5,6-dimethyl-3-pyridyl)acrylat

(32,7 g) in Äthanol (500 ml) wurden in Gegenwart eines Pal ladium-Katalysators auf Aktivkohle (5%, 3 g), bei 25-50°C

und 3,5 kg/cm2 hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zu Öl eingedampft, das zwischen Chloroform und

2 N Salzsäure aufgeteilt wurde. Die wässerige Phase wurde mit wässerigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform Extrakte wurden eingedampft und ergaben Äthyl-3-(5,6-midethyl-3-pyridyl)propionat (21,8 g, 80%) als ein Öl.

s

(vi) Die Reaktion von Äthyl-3-(5,6-dimethyl-3-pyridyl)-propionat mit Äthylformat und Natriumhydrad in Dimeth-oxyethan gemäss dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 24 (iii) ergab 3-(5,6-Dimethyl-3-pyridyl)-2-formylpropionat, io Schmp. 148-149°. Sukzessive Behandlung dieses Esters mit Thioharnstoff und Methyliodid gemäss dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 (i) (ii) ergab 5-(5,6-Dimethyl-3-pyridylmethyl)-2-methylthio-4-pyrimidon und Reaktion dieser Verbindung mit 2-(3-Bromo-2-pyridylmethyl-15 thio)äthylamin bei 140° während 6 Stunden ergab 2-[2-(3-Bromo-2-pyridylmethylthio)äthylamino]-5-(5,6-dimethyI-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, Schmp. 105-107°.

Beispiel 27

20 (i) Eine Mischung von 2-Methoxy-5-cyanopyridin

(61,26 g), Semicarbazid-hydrochlorid (76,4 g), Natriumacetat (74,92 g), Äthanol (1300 ml) und Wasser (400 ml) wurden unter 3 kg/cm2 Druck in Gegenwart von Raney Nickel Katalysator (1,0 g) hydriert. Die Mischung wurde zu einem 25 Volumen von 500 ml eingedampft, Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei 0°C gelagert. Die Mischung wurde filtriert, die Festsubstanz mit Wasser gewaschen und in 10%iger Salzsäure (1000 ml) aufgelöst. Formaldehyd-Lösung (36 Gew.-%, 450 ml) wurde zugegeben und 30 die Mischung während 15 Minuten erwärmt, dann abkühlen gelassen und einer Lösung von Natriumacetat (298,5 g) in Wasser (900 ml) zugegeben. Diese Mischung wurde mit Äther (3 x 500 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte nacheinander mit wässerigem Kaliumcarbonat und Wasser gewa-35 sehen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 6-Methoxy-pyridin-3-carboxaldehyd (31,5 g, 50%) Schmp. 48-49°.

(ii) Eine Mischung von 6-Methoxypyridin-3-carboxal-dehyd (2,34 g), Monoethylmalonat (4,51 g), Pyridin (12 ml)

40 und Piperidin (6 Tropfen) wurde unter Rückfluss während 5 Stunden erhitzt und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde zwischen Äther und verdünntem wässerigem Ammoniak aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das übrigbleibende Öl kristalli-45 sierte beim Stehen und ergab Äthyl (3-(6-methoxy-3-pyridyl)acrylat (2,8 g, 79%), Schmp. 49-52°.

(iii) Äthyl-3-(6-methoxy-3-pyridyl)acrylat (32,33 g) in Äthanol (160 ml) wurde in Gegenwart eines Palladium-Kata-

50 lysators auf Aktivkohle (5%, 0,2 g) bei 3,5 kg/cm2 Druck und 40°C hydriert. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat eingedampft. Man erhielt Äthyl 3-(6-methoxy-3-pyridyl)propionat (32,7 g) als ölige Substanz.

55 (iv) Eine Mischung von Äthyl 3-(6-methoxy-3-pyridyl)propionat (32,74g) und Äthylformat (17,22 g) wurde tropfenweise während 1 xh Stunden unter Rühren einer Suspersion von Natriumhydrid in Öl (50%, 9,38 g) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) gekühlt auf -2°, zugegeben, so Nach stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde die Mischung auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert (weggeworfen) und die wässerige Phase mit 2 N Schwefelsäure zu pH 5 angesäuert. Eine ölige Substanz fiel aus und kristallisierte beim Stehen zu Äthyl-2-formyl-3-(6-methoxy-3-65 pyridyl)propionat (25,9 g, 70%), Schmp. 91,5-94°. Eine Probe die aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wurde, hatte einen Schmp. von 93-94°.

Sukzessive Behandlung dieses Esters mit Thioharnstoff

13

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und Methyliodid gemäss dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 (i) (ii) ergab 5-(6-Methoxy-3-pyridylmethyl)-2-methyl-thio-4-pyrimidon und die Reaktion dieser Verbindung bei 140°C während 6 Stunden mit:

(a) 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)äthylamin

(b) 2-(2-Thiazolylmethylthio)äthylamin ergab

(a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)äthylamino]-5-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidon trihydrochlorid, Schmp. 205-209°.

(b) 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)äthyIamino]-5-(6-methoxy-3-poyridylmethyl)-4-pyrimidon, Schmp. 95-97°.

io

IS

Beispiel 28

(i) Natrium (20,8 g) wurde in Methanol (285 ml) gelöst;

eine Lösung von 2-Chloro-4-cyanopyridin (115,53 g) in Methanol/- Dioxan (1:1,850 ml) wurde dieser Mischung zuge- 20 geben, unter Rückfluss während 2Vi Stunden erhitzt und anschliessend abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert und das Volumen des Filtrâtes durch Abdampfen auf 200 ml reduziert worauf 400 ml Wasser zugegeben wurden. Die ausfallende Festsubstanz wurde abfiltriert und ergab 2-Methoxy- 25 4-cyanopyridin (67,2 g, 51%), Schmp. 93-95,5°.

(ii) Eine Mischung von 2-Methoxy-4-cyanopyridin (57,2 g), Semicarbazidhydrochlorid (71,25 g), Natriumacetat (69,86 g), Äthanol (1200 ml) und Wasser (3701) wurde in 30 Gegenwart von Raney Nickel (1,0 g) unter 3,5 kg/cm2 hydriert. Die Mischung wurde zu einem Volumen von 450 ml eingedampft, 900 ml Wasser wurden zugegeben und über

Nacht bei 0° stehen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und die Festsubstanz mit Wasser gewaschen und in 10%iger Salzsäure (950 ml) gelöst. Formaldehyd (36% w/v, 420 ml) wurde zugegeben und das Gemisch während 30 Minuten erwärmt, abkühlen gelassen und einer wässerigen Lösung von Natriumacetat (280 g in 840 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther (3 x500 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte nacheinander mit wässerigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Man erhielt 2-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd (20,53 g, 35%), Schmp. 3-5°. Eine Probe wurde in petroläther umkristallisiert und hatte einen Schmp. von 33-36°.

(iii) Substitution von 2-Methoxypyridin-4-carboxaldehyd an Stelle von 6-Methoxypyridin-3-carboxaldehyd im Verfahren gemäss Beispiel 29 (ii-iv) ergab Äthyl-2-formyl(2-methoxy-4-pyridyl)propionat als ölige Substanz.

Sukzessive Behandlung dieses Esters mit Thionharnstoff und Methyliodid gemäss dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 (i) (ii) ergab 5-(2-Methoxy-4-pyridylmethyl)-2-methyl-thio-4-pyrimidon und die Reaktion dieser Verbindung bei 140° während 6 Stunden mit

(a) 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)äthylamin

(b) 2-(2-Thiazolalmethylthio)äthylamin ergab

(a) 2-[2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)äthylamino]-5-(2-methoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, Schmp. 177-178°

(b) 2-[2-(2-Thiazolylmethylthio)äthylamino]-5-(2-met-hoxy-4-pyridylmethyl)-4-pyrimidon, Schmp. 105,5-106,5°.

B

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I

Het-CH2-Y-(CH2)2-NH

(CII9) ~tt~(CH0) -Het' £ p /J q

(I)

in der Het eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethyl- oder Hydroxymethyl-gruppen substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Amino- oder Hydroxylgruppen substituierte 2-Pyridyl-gruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-Isothiazolylgruppe,

eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome substituierte 3-(l,2,5)-Thiadiazolylgruppe oder eine 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl)-gruppe bedeutet, Y ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, Z ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, X ein Sauerstoffatom und W eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, die Summe aus p und q einen Wert von 1 bis 4 hat, wenn W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder einen Wert von 0 bis 4 hat, wenn W eine Methylengruppe bedeutet und Het' einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten oder mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolring kondensierten 5- oder ógliedrigen heterocyclischen Ring 30 darstellt, sowie ihre Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocytosin-Derivat der allgemeinen Formel II

IS

20

25

35

(CH2>p-lf-(CH2)q-HOt'

(II)

40

in der Z, W, p, q und Het' die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Q einen reaktiven Rest darstellt, der bei der Umsetzung mit einem Amin verdrängt wird, mit einem Amin 45 der allgemeinen Formel III umsetzt haben,

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
2. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet für die Herstellung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X ein Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial mit Phos-phorpentasulfid umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isocytosin-Derivat der allgemeinen Formel II einsetzt, in der Q eine Methylthiogruppe bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het eine durch eine Methylgruppe substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het eine durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2- oder 4-Imidazolylgruppe bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het eine durch eine Methylgruppe substituierte 2-Pyri-dylgruppe bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het eine durch eine Methoxygruppe substituierte 2-Pyri-dylgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het eine durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte 2-Pyridylgruppe bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Methylgruppe bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het' einen gegebenenfalls substituierten oder kondensierten Furan-, Thiophen-, Thiazol-, Oxazol-, Isothiazol-oder Imidazolring darstellt.

Het-CH2-Y-(CH2)2-NH2 (III)