SU858564A3 - Способ получени производных пиримидона - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пиримидона , которые обладают активностью гистамин Н 2 и Н- антагонистов и кот рые могут найти применение в медиц не. Известна реакци  алкилировани  аминов алкил- и арилгалогенидами и алкилтиоарилами 1. Цель изобретени  - способ получе ни  новых производных пиримидона, обладающих ценными фармакологически ми свойствами. Поставленна  цель достигаетс  способом получени  производных пири мидона общей формулы I Hei-cn- -C li|tH где Het - 5-метил-4-имидазолил, 2азолил , незамещенный 2-п ридил или замещенный хло ром, бромом или метоксигруппой; Y - сера или метилен; t - пиридил, замещенный оксиили N-оксогруппой и возможно замещенный алкилом или алкоксилом с 1-3 атомами углерода. особ заключаетс  в том, что соеие общей формулы ,j-bet, . имеет те же значени , что et, и Het или  вл етс  Het , где оксигруппа имеет защитную группу; Q - нитроаминна  группа, бенэилтио- или алкилтиогруппа, где алкил с 1-3 атомами углерода, хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином обшей формулы tCH2.Y(CH,i)2.NH2/ Ш et и Y имеют указанные значес последующим выделением целепродукта или удалением защитной ы, когда Hetj,-Het , где оксиа имеет защитную группу, и выием целевого продукта.

Соединени , получаемые по предлагаемому способу, существуют в таутомерных формах

Способ провод т при повышенной температуре в отсутствии растворител , например при 8О-170°С, лучше при 120-140с или в растворителе при повышенной температуре, например при температуре дефлегмации реакционной смеси. Обычным растворителем  вл етс  пиридин, пиколин или смеси пиколинов , низший алканол, например, этанол или 1 пропанол, смесь низшего алкаиола с водой, 1,2-этандиол, кетон , например, ацетон или 2-бутанол, или пол рный апротонпый растворитель например диметилформамид, диметилацеамнд , диметилсульфоксид, гексаметил-7 фосфорамид, сульфонал, ацетонитрил или Нитрометан.

Обычно примен ют практически эквимол рные количества реагентов, хот  может примен тьс  небольшой избыток 1,1-1,5 моль/эквивалента или более 1,5-4 моль/эквивалента любого из реare iTOB . Если используют избыточное количество реагента, то предпочтительно использовать избыточное количество амина структуры Ш ..

Примерами окси-защищенных групп  вл ютс  метоксиметил, метилтиометил тетрагидропиранил, арилметил, например , бензил, низкий алкил, например, метил и ацил, например, формил или ацетил.

Исходные соединени  П, в которых Q - это нитроамин, могут быть получеHbf по реакции f -оксоэфира структуры

Z

IV

CH,-A-Het,,,

водород или низший алкил;

это низший алкил;

имеет указанные значени ;

е Ц- пиридильна  группа, произ . 1 вольно замещенна  низшим алкилом, или пиридильна  группа, замещенна  оксигруппой , защищенной оксигруппой или N-оксогруппой, и произвольно замещенна  низшим алкилом или низшим алкокси группой с нитрогуанидином , а негде Нег- пиридильна  группа, произвольно замещенна  низшим алкилом или низшим алкокси, то продукт подвергают окислению дл  получени  производного Nf-оксопиридила и удалени  защитной группы.

Соединени  структуры П, в которых Q - это алкилтиогруппа с 1-3 атомами углерода или бензилтиогруппа могут быть получены по реакции р-оксоэфира структуры W, в котором Hetj - пиридильна  группа, замещенна  оксигруппой , защищенной окси-группой или N-оксогруппой и произвольно замещенна  низшим алкилом или низшим алкокси , с тиомочевиной и алкилированием или бензилированием образовавшегос 

0 2-тиоурацила, и удалени  защитной группы.

Соединени  структуры П, в которых Q - это хлор или бром, могут быть получены по реакции | -оксоэфира струк5 туры IV с гуанидином, и диазотированием в сол ной кислоте в присутствии хлористой меди, или в бромистоводородной кислоте в, присутствии бромистой меди.

Реакци  3-оксоэфира структуры IV

0 с нитрогуанидином, тиомочевиной и гуанидином провод т в присутствии основани , например метилата натри  или этилата натри , карбоната щелочного металла или гидроокиси, лучше

5 карбоната кали  и гидроокиси натри , гидрида натри  или гидроокиси четвертичного аммони , например, гидроокиси бензилтриметиламмони . Эта реакци  проводитс  при повышенной

0 температуре, например, при температуре дефлегмации смеси растворителей . Предпочтительным растворителем  вл етс  низший алканол, например этанол, смесь низшего алканола с

5 водой, кетона, например 2-бутанона, или пол рный апротонный растворитель, например диметилформамид.

Пероксикарбонова  кислота/ например 3-хлорпероксибензойна , перок0 сибензойна  или перуксусна  кислоты, обычно используют в качестве агента окислени  дл  преобразовани  Iиpидильной группы в N-оксопиридильную группу. Это окисление проводитс  в уксусной кислоте.

5

Амины формулы 1, в которых Y - это сера, могут быть получены по реакции цистеамина с соединением формулы Het-CH jT-L, - это группа, замещаема  тиолом,например, окси, ацил0 окси (Например, ацетокси, метансул ф ,сэнилокси или „-толуолсульфонилокси ),низшим алкокси (например, метокси ), хлором, бромом или триарилфосфонием , (например, трифенил5 фосфонием).

Амины структуры г|| , в которых Y это метилен, а Het - это 2-пиридильна  группа с низшей алкоксигруппой или атомом галогена в позиции 3, могут быть получены по реакции 2-гало3-нитропиридина с диэтил-2-(2-цианоэтил )-малонатом. Гидролиз и декарбоксилирование продукта -с последующим восстановлением палладием на угле дают 3-амино-З-(3-цианопропил)5

пиридин, который может быть диазотирован в 2 М серной кислоте и еьлкилирован в диметилсульфоксиде с получением З-алкокси-2-(3-цианопропил)-пиридина .

З-Амино-2-(3-цианопропил)-пиридины могут быть восстановлены литийалюминийгидридом в 4-{3-aминo-2-пиpидил )-бyтилaмин, который может быт1ь диазотирован в концентрированной сол ной кислоте в присутствии хлорис той меди с образованием 3-хлорамина, или диазотирован в концентрированной бромистоводородной кислоте в присутствии бромистой меди с образованием, 3-бромамина, или диазотирован в разбавленной серной кислоте, содержащей йодистый натрий, с образованием 3-иодоамина.

З-Амино-2-(3-цианопропил)-пиридины могут быть диазотированы во фторборной кислоте и восстановлены литий алюминкйгидридом с образованием 4- (З-фтор-2-пиридин)-бутиламина.

Соединени  структуры | обладают активностью гистаминного антагониста Н./ а также активностью гистаминкого Н антагониста. Соединени  структуры I имеют также низкую липофильность .

Блокада гистаминных Н - рецепторов важна дл  замедлени  биологическ го действи  гистамина, которое не замедл етс  под вли нием гистаминных Н, - антагонистов. Гистаминные Н антагонисты могут быть использованы например, как ингибиторы гастрокисло секреции, как антивоспалительные агенты и как агенты, которые действуют на сердечнососудистую систему, на пример, в качестве ингибиторов действи  гистгилина на кров ное давление.

Активность соединений структуры I в виде гистаминных Н,, - антагонистов устанавливалась путем замедлени  секреции желудочной кислоты, стимулированной гидроокиси, из кровоточащих полостей желудков мышей, анастезированных уретаном при внутривенном введении в дозе менее 16 мкмоль/кг. Активность как гистаминных Н - антагонистов устанавливалась также по способности Зс1медл ть другие деистВИЯ гистамина, которые, не ослабл ютс  гистаминными Н/f - рецепторами. Например, они замедл ют действие гистамина на изолированное предсердие морской свинки и изолированную матку мьшш. Они замедл ют базальную секрецию желудочной кислоты, а также секрецию , пентагастрином или пищей.При обычном обследовании, например, при измерении кров ного давлени  у кошки , наход щейс  под анестезией, при дозировках 0,5-256 мкмоль/кг (внутривенно ), они 3амедл ют сосудорасшир ющее действие гистамина. Активность этих соединений подтверждаетс  эффективными дозировками, дающими

50%-ное замедление вьвделени  желудочной кислоты у мыши, наход щейс  под анестезией, и дозировкой дамсцей 50.%-ное замедление вызванной гистамином такикардии предсерди  морской свинки (менее 10 моль).

Активность соединений структуры I, как гистаминных, Н антагонистов может быть продемонстрирована на примере замедлени  стимулированных гистамином сокращений подвдошной мышцы морской свинки.

Способ осуществл ют следующим образом (температура даетс  в с).

Пример 1.а)Смесь 2-метокси-5-цианопиридина (61,26 г) ,семикарбазидгидрохлорида (76,4 г), ацетата натри  (73,92 г), этанола (1300 мл) и воды (400 мл) гидрируют при 344 кПа в присутствии никел  Рене  (1,0 г). Смесь упаривают до объема 500 мл, добавл ют воду (1000 мг), и оставл ют смесь на ночь, при . Смесь фильтруют, твердое вещество промывают водой и раствор г ют в 10%-ной сол ной кислоте (1000 мл). Добавл ют формалин (36%, 450 мл) и смесь кип т т в течение 15 мин, дают возможность остыть и добавл ют к раствору ацетат натри  (298,5 г) в воде (900 мл). Эту смесь экстрагируют эфиром и экстракты последовательно промывают водным раствором карбоната кали  и водой, высушивают и упаривают, получают 6-метоксипиридин-3-карбоксальдегид (31,5 г 50%) с т.пл.48-49С.

f) Смесь 6-метоксипиридин-З-карбоксальдегида (2,34 г), моноэтилмалоната (4,51 г) , пиридина (12 мл) и пиперидина (6 капель) кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч и упаривают до маслообразного состо ни . Это масло раздел ют между эфиром и разбавленным водным аммиа--; ком. Слой эфира промывают водой и упаривают до масла, которое кристаллизуетс  при хранении, получгиот этил-3- (6-метокси-З-пиридил)-акрилат (2,8 г, 79%) с т.пл. 49-52 С.

S) Этил-3-(6-метокси-З-пиридил)акрилат (32,38 г) в этаноле (160 мл) гидрируют при 344 кПа и 40с в присутствии паллади  на угле (5%, 0,2 г) Смесь фильтруют и фильтрат упаривают получают этил-3-(6-метокси-З-пиридил-пропионат (32,7 г) в виде масла.

) Смесь этил-3-(6-мётокси-3-пиридил )-пропионата (32,74 г) и этилформиата (17,32 г) по капл м добавл ют в течение 1,5 ч к перемешиваемой суспензии гидрида натри  в масле (50%, 9,38 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) охлаждаемой до -2с, и оставл ют на ночь при комнатной температуре. Смес выливгиот на лед и экстрагируют ее эфиром, водную фазу довод т до рН 5 с помощью 2 н.серной кислоты. Масло осаждаетс  и кристгшлизуетс  при хранении , получают 2-формил-З-(6-мeтoкcи-3-пиpидил )-пpoпиoнaт (25,9 г, 70%), т.пл.91,5-94с. Проба, повторно перекристаллизованна  из водного этанола, имеет т.пл.93-94°С.

() Нитрогуанидин (4,7 г) добавл ют к раствору метилата натри  (полученному из 1,15 г натри ) в метаноле (50 мл), и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 35 мин. Затем добавл ют этил-2-формил-3-(6-метокси-3-пиридил )-пропионат (10,7 г) и смесь кип т т в сосуде с обратным холодильником в,течение 34 ч и затем упаривают до-образовани  осадка. Этот осадок раствор ют в воде, и раствор экстрагируют хлороформом (а затем отбрасывают ). С помощью уксусной кислоты величину рН водного раствора довод т до 5, а выпавшее твердое вещество отфильтровывают , получают 2-нитроамино-5- (6-метокси-2-пиридилметил)-4-пиримидон , т.пл. 183,5-186°С.

е) Эквимол рную смесь 2-нитроамино-5- (6-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидона и 2-(5 мeтйл-4-имидaзoлилмeтилтиo )-этилaминa кип т т с обратным холодильником в этаноле в тече- ние 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовываетс  при охлаждении кристаллизуют лз этанола, получают 2- 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламин-35- ( -б-метокси-3-пиридилметил )-4-пиримидон, т.пл.197-198,5°С выход 63%.

Э1с) ( 5-Метил-4-имидазолилметилтио )-этиламиноЗ-5-(б-метокси-3-пиридилметил )-4-пиримидон (0,55 г) в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч.

Смесь упаривают досуха и осадок кристаллизуют из смеси 2-пропанолэтанол , содержащей хлористый водород , получают 2-С2-(5-метил-4-имидазолилметилтио ) -этиламино}-5-( 6-окси-3-пиридилметил )-4-пиримидонтригидрохлорид , т.пл. 205-209 с, выход 71%.

Пример 2.а) Эквимол рную смесь 2-нитроамино-5-(б-метокси-3-пиридилметил )-4-пиримидона и 2-(2-тиазолилметилтио )-этиламина кип т т с обратлым холодильником в этаноле в течение 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовываетс  при охлаждении/ повторно кристаллизуют из этанола, получают (2-тиазолилмeтиJотиo )-этилaминo -5-(б-метокси-3-п1фидилметил )-4-пир1 мидон, т.пл. 95-97С, выход 60%.

(У) ..2- 2-(2-тиазолилметилтио)-этиламин .-5-(6.-метокси-3-пиридилметил) -4-пиримидон в 2н. растворе хлористого водорода в этаноле кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь упаривают досуха, и осадок снова кристаллизуют из смеси 2-пропанол/этанол , содержащей хлористый

водород, получают (2-тиазолилметилтио )-этиламино -5-(б-окси-3-пиридилметил )-4-пиримидонтригидрохлорид , т.пл.200-204°С.

Пример З.а) Натрий (20,8 г) раствор ют в метаноле (285 мл), добавл ют раствор 2-хлор-4-цианопиридина (115,53 г) в метанол-диоксане (1:1,850 мл), и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. затем дают возможность охладитьс . Смесь фильтруют, фильтрат упаривают до 200 мл и добавл ют воду (400 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывают , получают 2-метокси-4-цианопиридин (57,2 г, 51%), т.пл.9895 ,5С.

сГ) Смесь 2-метокси-4-цианопиридина (57,2 г), семикарбазидгидрохлорида (71,24 г), ацетата натри  (69,86 этанола (1200 мл) и воды (370 мл ) гидрируют при 344 кПа в присутствии никел  Рене  (1,0 г). Смесь упаривают до 450 мл, добавл ют воду (900 мл) и оставл ют на ночь при О . Смесь фильтруют, твердое вещество промывают водой и раствор ют в сол ной кислоте (950 мл). Добавг л ют формалин (36%, 420 мл) и смесь кип т т в течение 30 мин, дают возможность охладитьс  и добавл ют к раствору ацетат натри  (280 г) в воде (840 мл). Смесь экстрагируют , эфиром (3-500 мл) и экстракты последовательно промывают водным раствором карбоната кали  и водой, высушивают и упаривают,получают 3-метоксипиридин-4-карбоксальдегид (20,53 г 35%), т.пл. 33-35С. Проба перекристаллизованна  из петролейного эфира, имеет т.пл.33-Зб°С.

) Замена Б-метоксипиридин-3-карбоксальдегида 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегидом в услови х примера 1, дает этил-2-формил-З-(2-метокси-4-пиридил )-пропионат в виде масла,обработка его нитрогуанидином и метилатом натри  в соответствии с методикой примера 1 дает 2-нитроамино-5- (2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон с выходом 59%j, т.пл.194195 ,5°С (из водной уксусной кислоты)

г) Эквимол рную смесь 2-нитро- амино-5-(2-метокси-4-пиридил-метил)-4-пиримидона и 2-(5-метил-4-имидазблилметилтио )-этиламина кип т т с обратным холодильником в этаноле в течение 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовываетс  при охлаждении , кристаллизуют из метанола, получают (5-метил-4-имидазолилметилтио )-этиламиноЗ-5-(2-метокси-4-пиридилметил ),-4-.пиримидон, т.пл.177178 0 , выход 51%.

Это соединение кип т т с обратным холодильником в 2 н. растворе хлорис ,того водорода в этаноле в течение 24 ч и смесь упаривают nocvxa. Осадок

повторно кристаллизуют из смеси 2-пропанол/этанол , содержащей хлористый водород, получают (5-мeтил-4-имидaзoлилмeтилтиo )-этилaминo -5- (2-oкcи-l-пиpидилмeтил)-4-пиpимидонтригидрохлорид . Т.пл.172-176 С.

Пример 4. Эквимол рную смес 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридилметил )-4-пиримидона и 2-(2-тиазолилметилтио )этиламина кип т т с обратным холодильником в этаноле в течение 18 ч. Твердое вещество, которое выкристаллизовываетс  при охлаждении очищают хроматографией на колонке с силикагелем и повторно кристаллизуют из 2-пропанол/этанола, получают 2-р-(2-тиазолилметилтио)-этиламино -5- (2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон , т.пл.105,5-106,5с, выход 41%. Это соединениекип т т с обратным холодильником в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле в тече ние 24 ч, получают (2-тиaзoлилмeтилтиo )-этилaминo -5- (2-ОКСИ-4-ПИридилметил )-4-пиримидонмоногидрохлорид , т.пл.169-173с.

Пример 5. Реакци  2-(3-бром , -2-пиридилметилтио)-этиламина и , 1,15 моль эквивалента 2-нитроамино-5- (2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидона в кип щем этаноле в течение 18 ч дает 2-С2-(3-бром-2-пиридилмети тио)-этиламино -5-(2-метокси-4-пиридилметил )-4-пиримидон с т.пл. 70-72° . который затем кип т т с обратным холодильником в этаноле, содержащем хлористый водород, получают (3-бром-2-пиридилметилтио )-этиламино}-6- (2-ОКСИ-4-пиридилметил)-4-пириМИДОНТРИГИДРОХЛОРИД с Т.ПЛ.195198 ,5°С.

Цример 6.d) Замена 6-метоксипиридин-3-карбоксальдегида 4-мет оксипиридин-2-карбоксальдегидом в услови х примера 1 дает этил-3-(4-метокси-3-пиридил )-пропионат в виде масла, который в свою очередь был получен из этилформата и гидрида натри  в 1,2-диметоксиэтане и обрабатывалс  нитрогуанидином и этиланом натри , получают 2-нитроамино-5-(4-метокси-2-пиридилметил )-4-пиримид6н с т,пл,196-198С (разложени ) (иэ эти ацетата).

J) Реакци  2-нитроамино-5-(4-метокси-3-пиридилметил )-4-пиримидона и 1,06 моль-эквивалента 2-(5-метил-1-имндазолилметилтио )-этиламина в кип щем этаноле в течение 24 ч дает (5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино-5- (4-метокси-2-пиридилметил )-4-пиримидон с т.пл. 128-130, (из 2-пропанола).

) 2-Г2-(5-Meтил-4-имидaэoлилмeтилтиo )-этилгuчин I-5- (4-метокси-2i-пиридил етил )-4-пиримидона (0,97 г) в водном растворе бромистоводородной .кислоты (481, 20 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч и упаривают досуха. Осадок кристаллизуют из смеси этанола и 2-пропанола, получгиот 2- 2- (5-метил-4-имидазолилметилтио -этиламино -5- (4-окси-2-пиридилметнл )-4-пиримидонтригидробромид с т.пл.167-169 с. При повторной кристгшлизации из смеси этанола и 2-пропанола температура плавлени  пробы падает из-за потери бромистого водорода.

Примеры 7и8.01) Натрий (1,15 г) раствор ют в метаноле (50м; и к охлажденному раствору добавл ют нитрогуанидин (4,7 г). Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4Ь мин, затем порци ми добавл ют этил-2-формил-З-(3-пиридил)-пропиона ( 9,3 г) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 45 ч и упаривают досуха. К осадку добавл ют воду и смесь экстрагируют хлороформом . Жидкую фазу довод т до рН 5 с помощью уксусной кислоты, выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают и высушивают, получеиот 2-нитрОс1Мино-5- 3-пиридШ1метил )-4-пиримидЪн с т.пл.214,5-216°С,выход 38%.

J) 3-Хлорпероксибензойную кислоту (10,35 г) добавл ют к 2-нитроамино-5- (3-пиридилметил)-4-пиримидону (12,35 г) в уксусной кислоте (300 мл и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и при 60 в течение 5ч, а затем дают возможность охладитьс  до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают и очищают путем растворени в разбавленной гидроокиси натри  и осазвдени  добавлением сол ной кислоты , получают 2-нитр6амино-5-(н-оксо-3-пиридилметил )-4-пиримидон с т.пл. 271°С (разложение),.

в) Реакци  2-нитроамино-5(М-оксо-3-пиридилметил )-4-пиримидона с одни эквивалентом 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио )-этиламина и 4-(3-хлор-2-пиридил )-бутиламина в кип щем этаноле дает (5-мётил-4-имидaэoлилмeтилтиo )-этилaминo -5-N-oкco-3-пиpидилмeтил-4-пиpимидoн с Т.ПЛ.95-970С и 2-Г4-(3-хлор-2-пиридил)-бу-1 тиламин-5-Гм-оксо-3-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл.84-8бс.

Пример 9.а) Смесь б-метилпиридин-3-карбоксальдегида (51,57 г) малоновой кислоты (44,30 г), пиперидина (6 мл) и пиридина (300 мл) перемешивают при в течение 3 ч и дают возможность охладитьс . Смесь упаривают досуха, к ооадку добавл ют воду, твердое вещество, отфильтровывгиот и кристаллизуют из этилацетата , получают 3-(6-метил-4-пиридил)-акриловую кислоту (41,25 г) с т.пл, 213,5-215,500.

Claims (2)

1. j) Перемешиваемую смесь 3-(6-метил-3-пиридил )-акриловой кислоты ( 50,7 г), сухого этанола (350 мл) и концентрированной серной кислоты (25 мл) кип т т с обратным холодиль ником в течение 18 ч и этанол удал ют путем обгонки ( мл) . Осадо вливаиот в лед ной раствор аммиака, и смесь экстрагируют эфиром. Экстра ты промывают водой и упаривают до масла, которое кристаллизуетс  при хранении, получают 3-(6-мeтил-3-пиpидин )-aкpилoвyю кислоту с т.пл.Зб37°С . в) Этил-3-(6-мeтил-3-пиpидил)-aкpилaf (60, 36. г) гидрируют в этан ле при и 355 кПА в присутствии паллади  на угле в качестве катализ тора (10%, 1 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, получают этил-3 -(б-метил-З-пиридил)-пропионат в ви де масла. I) Смесь этил-3-(б-метил-3-пиридил )-пропионата (1,31 г) и этилформиата (7,43 г) добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии гидрида натри  (50%-на  дисперси  в масле, 4,07 г)в сухом 1,2-диметоксиэтане j(24 мл) при . Смесь дают HarpeTb С  до комнатной температуры, перемё шивают в течение ночи и выливают в лед ную воду (300 г). Смесь экстраги руют эфиром, водную фазу довод т до рН ,4 сол ной кислотой, отделившеес твердое вещество фильтруют, получают этйл-2-формил-З-(6-метил-З-пиридил)-пропионат (10,5 г, 70%) с т.пл.142 . д) Раствор этил-2-формил-3-(6-метил-З-пиридил )-пропионата (1,55 г) в метаноле (20 .мл) добавл ют к пере мешиваемому раствору метилата натри  (из 0,161 г натри ) в метаноле (20м Затем добавл ют обезвоженный нитрогйанидин (0,73 г) и смесь кип т т с обратным холодильником в течение ночи и упаривают досуха. Осадок раствор ют в воде (50 мл) и раствор экстрагируют хлороформом, и рН водной, фазы довод т до 5 уксусной кислотой Выпавшее твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси метанол-уксусна  кислота, получают 2-нитроамино-5-(6-метил-З-пиридилметил )-4-пиримидон (0,5 г, 27%)., т.пл.215-21бс. в) Реакци  2-нитроамино-5-(6-метил-3-пиридилметил )-4-пиримидона с 3-хлорпероксибензойной кислотой в уксурной кислоте дает 2-нитроамино-5- (N-OKCo-6-метил-З-пиридилметил)-4-пиримидон с т,пл.23,2с. УК.) Реакци  2-нитроамино-5-(N-oкco -6-мeтил-3-пиpидилмeтил)-4-пиpимидoнa с одним эквивсшентом 4-(3-хлор-2-пиридил )-бутиламина в кип щем этаноле дает (З-хлор-2-пиридил) -бутиламин -5-(N-оксо-б-метил-З-пиридилметил ) -4-пиримидон . Пример 10. Замена 2-(5-метил-4-имилазолилметилтио )-этиламин 4- (З-метокси-З-пиридил)-бутиламином в услови х примера 3 дает (3-метокси-2-пиридил )-бутиламинЗ-5- (2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон с т.пл.72-74с (из водного 2-пропанола), который кип т т с обратным холод1 льником в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле, получают 2- Г4-(З-метокси-2-пиридил)-бу тиламин -5-(2-окси-4-пиридилметил;-4-пиримидонтригидрохлорид с т.пл. 168-181с. Примеры 11-13. Замена 2- (5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина 1) 4-(2-пиридил)-бутиламином 2) 4-(З-хлор-2-пиридил)-бутиламином 3) 4-(3-бром-2-пиридил)-бутиламином в услови х цримера 3 (г) дает 11. (2-пиpидил)-бyтилaмин -5- (2-окси-4-пиридилметил)-4-пиримидон . 12.
2. 2. (З-хлор-2-пиридил)-бутиламино -5- (2-окси-4-пиридилметил)-4-пиримидон . 13. 2-Г4-(З-бром-2-пиридил)-бутил амино -5-(2-окси-4-пиридилметил)-4-пиримидон . Примеры 14-17. Замена 2- (5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина 1)4-(2-пиридил)-бутиламином 2)4-(З-метокси-2-пиридил)-бутиламин ом 3)4-(З-хлор-2-пиридил)-бутиламин ом 4)4-(З-бром-2-пиридил)-бутилмин ом услови х примера 1 дает 1)2-f4-(2-пиридил)-бутиламин J-5 (6-окси-З-пиридилметил)-4-пиримидон 2)2-L4-(З-метокси-2-пиридил)-буил амино -5- (6-окси- 3-пиридилметил)4-пиримидон 3)(З-хлор-2-пиридил)-бутилмин -5-(6-оксигЗ-пиридилметил)-4пиримидон 4)2-f4-(3-бром-2-пиридил)бутилMHHoJ-5- (6-окси-З-пиридилМетил)-4пиримидон в услови х примера 6 дает 14.(2-пиридил)-бутиламин35- (4-окси-2-пиридилметил)-4-пиримион . 15.2- 4-(З-метокси-2-пиридил)-буиламино -5-(4-окси-2-пиридилметил)4-пиримидон . 16.2- 4- (З-хлор-2-пиридил)-буиламино -5- (4-окси-2- пиридилметил)4-пиримидон . 17.2-Г4-(З-бром-2-пиридил)-буиламиноД-5- (4-окси-2-пиридилметил)4-пиримидон . Примеры 18 и 19. Замена -метоксипиридин-З-карбокссШьдегида ,6-диметоксипиридин-З-карбоксальдеидом в услови х примера 1 дает 2нитроамино-5- (5,6-диметокси-3-пиридилметил )-4-пиримидон, который реаги рует с 2-(5-мeтил-4-имидaзoлилмeтилтйo )-этилaминoм или 4-(З-хлор-2-пиридил )-бутиламином, и полученный про дукт кип т т с обратным холодильником в 2 н. растворе хлористого водорода в этаноле с получением 18.. .2- 2- (5-метил-4-имидазолилметилтио )-этиламив }-5-(6-окси-5-метокси-3-пиридилметил )-4-пиримидон и 19. (3-хлор-2-пиридил)-бутил аминЗ-5-(б-окси-5-метокси-З-пиридилметШ ) -4-пиримидон, П р и м е р 20. Реакцией 2-нитроамино-4- (И-оксо-б-мвтил-3-пиридилметил-4-пиримидона с 4-(3-метокси-2-пиридил )-бутиламином в пиридине при кип чении с обратным холодильником получают (3-мeтoкcи-2-пиpидил )-бyтилaминo -5- (N-OKco-6-метил-3-пиридилметил;-4-пиримидон , т,пл. ч Ч f Г 162-1бЗС. Формула изобретени  Способ получени  производных пиримидона общей формулы цн-5:х сн2-не1, Hei-CH,j-V-(CH2)jNH О 5-метил-4-имидазолил, 2где Het тиазолил, незамещенный 2пиридил или замещенный хлором, бромом или метокс группой; Y - сера или метилен; Het - пиридил, замещенный оксиили N -оксогруппой и возможно замещенный алкилом или алкоксилом с 1-3 атомг1ми углерода, личающийс  тем, что. инение общей формулы fi HW- CHi-Heia ,До , Het - имеет те же значени , чтЬ и Het или  вл етс  Het. , где оксигруппа имеет защитную группу; Q - нитроаминна  группа, бензилтио- или алкилтиогруппа , где алкил с 1-3 атомами углерода, хлор, или бром, подвергают взаимодействию с гшином общей формулы 1( .HetCH2Y(CHi)2NH, Het и Y имеют указанные значени  следующим выделением целевого укта или удгшением защитной групкогда Het , где оксигруппа т защитную группу, и вьщелением вого продукта. Источники информации,  тые во внимание при экспертизе . Вейганд-Хильгетаг. Методы эксмента в органической химии. М., и , 1968, с.411.