HU179985B - Process for preparing o-alkylated hydroxylamine derivatives - Google Patents

Process for preparing o-alkylated hydroxylamine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU179985B
HU179985B HU79HO2148A HUHO002148A HU179985B HU 179985 B HU179985 B HU 179985B HU 79HO2148 A HU79HO2148 A HU 79HO2148A HU HO002148 A HUHO002148 A HU HO002148A HU 179985 B HU179985 B HU 179985B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
hydrogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU79HO2148A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Gebert
Werner Thorwart
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU179985B publication Critical patent/HU179985B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű O-alkilezett hidroxilamin-származékok előállítására — ahol a képletben /R2
X jelentése —OR1, fenil-tio- vagy —Νζ csoport, \r3
R1 jelentése
a) hidrogénatom,
b) aminocsoport,
c) 1—6 szénatomos alkilcsoport,
d) adott esetben 1—3 halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogén-(l—4 szénatomos)-alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil-csoporttal, vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, továbbá naftilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő
a) hidrogénatom,
b) adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 2—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport, továbbá 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport,
c) fenil-alkil- vagy difenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak, és adott esetben hidroxilcsoporttal vannak szubsztituálva, továbbá ahol a fenil gyűrűk adott esetben egy-három halogénatommal vagy legfeljebb 3 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vannak szubsztituálva,
d) fenil-csoport, amely adott esetben egy-három 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halo génül—4 széna tomos)-alkilcsoporttal van szubsztituálva,
e) hidroxilcsoport, abban az esetben, ha a másik szubsztituens hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együttes jelentése a nitrogénatommal együtt
f) 5—7 tagú telített gyűrű, amely adott esetben egy-négy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal van szubsztituálva,
g) 5—7 tagú telített gyűrű, ahol a C—C kapcsolat egy további heteroatómmal, így oxigénatommal, kénatommal vagy nitrogénatommal van megszakítva, ahol ez utóbbi a hidrogén helyett 1—4 szénatomos alkil- vagy hidroxialkil- vagy fenilalkil- vagy difenilalkilcsoporttal — ahol az alkil csoportok 1—4 szénatomosak — továbbá adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxicsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, továbbá 3-aminooxi-2-hidroxipropil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy
h) 5 tagú, adott esetben benzol- vagy uracilgyűrűvel anellált heteroaromás gyűrű, amely adott esetben 1—4 nitrogénatomot tartalmazhat.
A 176 533 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint úgy járunk el, hogy az X csoportot a —CH2—CH(OH)—CH2-csoport beiktatásával a hidroxilamin-molekula oxigénatomjával kötjük össze.
A hivatkozott találmány szerinti eljárást oly módon 30 hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű hidr
-1179985 oxilaminszármazékot, aholR4 és R5 jelentése az alábbiakban megadott, valamely (III) általános képletü vegyülettel — ahol Y és R6 jelentése az alábbiakban megadott — reagáltatunk, vagy valamely (IV) általános képletü O-alkilezett hidroxilamin-származékot — ahol R4, R5 és Y jelentése az alábbiakban megadott — valamely (V) általános képletü nukleofil vegyülettel — ahol R6 jelentése az alábbiakban megadott — reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletü vegyületet — ahol R4, R5 és R6 jelentése az alábbiakban meg adott — hidrolizáljuk és ily módon az
védőcsoportot leszakítjuk, majd a kapott (I) általános képletü vegyületet adott esetben bázis formájában izoláljuk vagy valamely gyógyászatilag nem ártalmas sav segítségével savaddíciós sóvá alakítjuk.
A fenti képletekben
R4 jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben 1—2 szénatomos alkilvagy alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-csoport és
R5 jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése Xjelentésével azonos vagy a) általános képletü csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fenti,
Y jelentése b) képletü csoport vagy c) általános képletü csoport, ahol Z jelentése halogénatom, célszerűen klór, vagy brómatom vagy reakcióképes szulfonsav-észtercsoport.
Az (I) általános képletü farmakológiai szempontból hatásos O-alkilhidroxil-amin-származékok szintézise oly módon is történhet, hogy valamely a 3-helyzetben szubsztituált 2-hidroxil-propil-csoportot tartalmazó vegyületet a hidroxilamin molekula oxigénatomjával kapcsoljuk össze. A műveletnél hidroximsav-alkilészterből, illetőleg O-(2,3-epoxipropil)- vagy O-(2-halogén-2-hidroxipropil)-hidroximsav-alkilészterből indulunk ki, amelyek a nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó hidroxilamin-származékok.
A 176 533 lajstromszámú magyar szabadalmi leírástól eltérő új eljárást dolgoztunk ki. Azt tapasztaltuk, hogy az aminocsoport védelmére előnyösen alkalmazhatók az aldoxim- vagy ketoxim-csoportok is. Az eljárás során közbenső termékként olyan vegyületeket kapunk, ahol a 176 533 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerinti R5O-csoport R5'-csoporttal van helyettesítve.
A jelen találmány szerinti eljárás tárgya az (I) általános képletü O-alkilezett hidroxilamin-származékok előállítása, ahol X, R1, R2 és R3 jelentése a fenti és ahol az X-csoportot egy —CH2—CH(OH)—CH2 képletü csoport beiktatásával a hidroxilamin oxigénatomjával kötjük össze. Az eljárást a 176 533 magyar szabadalmi leíráshoz hasonló módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy valamely (VII) általános képletü hidroxilaminszármazékot — ahol R4, R5' és T jelentése az alábbiakban megadott — valamely (VIII) általános képletü vegyülettel — ahol U és R6' jelentése az alábbiakban megadott — reagáltatunk, majd a kapott (IX) általános képletü közbenső termékről — ahol R4, R5’ és R6’ jelentése az alábbiakban megadott — a R4—C—R5' védőcsopor tot R4—C—R5’ vegyület formájában hidrolitikusan leszakítjuk, majd a kapott (I) általános képletü vegyületeket szabad bázisként izoláljuk vagy gyögyászatilag meg5 felelő savval savaddíciós sót állítunk elő. A fenti képletekben
R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy adott esetben 1—2 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal, vagy halogénatommal 1—3-szorosan szubsztitu10 ált fenil-csoport,
R5' jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben 1—2 szénatomos alkilvagy alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal egyháromszor szubsztituált fenil-csoport.
R6' jelentése Xjelentésével azonos vagy valamely d) általános képletü csoport, ahol R4 és R5’ jelentése a fenti,
T jelentése hidrogénatom abban az esetben, ha U jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy e) képletü 20 vagy f) általános képletü csoport, ahol a képletben Z jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, vagy egy reakcióképes szulfonsavésztercsoport,
U jelentése hidrogénatom abban az esetben, ha T je25 lentése hidrogénatomtól eltérő, vagy e) képletü vagy
f) általános képletü csoport, ahol Z jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom vagy egy reakcióképes szulfonsav-észter-csoport.
A találmány szerinti eljárás 1. megoldása szerint 30 valamely (X) általános képletü hidroxil-aminszármazékot — ahol R4 és R5’ jelentése a fenti — valamely (VIII) általános képletü vegyülettel — ahol U és R6’ jelentése a fenti — reagáltatunk, azzal a feltétellel, hogy U jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány szerinti eljárás 2. élj árás változata szerint az első lépésben valamely (VII) általános képletü O-alkilezett hidroxilamin-származékot valamely (XI) általános képletü nukleofil-vegyülettel reagáltatunk — ahol R4, R5’, R6' és T jelentése a fenti — azzal a feltétellel, 40 hogy T jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Az X helyében O—NH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek szintézise oly módon történik, hogy valamely (VIII) általános képletü kiindulási vegyületet egy (XI) általános képletü vegyülettel — ahol 45 R6' jelentése a nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó d) képletü csoport — reagáltatunk, amikoris a (XII) általános képletü közbenső termékhez jutunk.
A (VII) általános képletü vegyületek közül célszerűen könnyen előállítható aldoxim és ketoxim vegyületeket, 5C így a benzaldoximot, illetőleg acetonoximot alkalmazzuk.
A (VIII) általános képletü kiindulási vegyületként, ahol U jelentése hidrogénatomtól eltérő, célszerűen a 2,3-epoxipropil-származékok jönnek szóba, amelyek 55 nagyrészt az irodalomból ismert vegyületek, vagy az irodalomból ismert megoldással előállíthatok. Például e vegyületek nyerhetők epihalogénhidrinekből, különösen epiklórhidrinből, továbbá a (XI) általános képletü vegyületek nukleofil származékaiból, valamely lúgos anyag 60 hozzáadásával. Kiindulási anyagként célszerűen alkalmazható valamely 2-propanolból származó
Z—CH2—CH(OH)—CH2—R6 vegyület, amit elvileg a fentiekkel azonos módon állíthatunk elő. E műveletnél azonban bázikus kondenzálószerre nincs szükség. Ki65 indulási anyagként alkalmazhatunk epoxidokat, így
-2179985 például epiklórhidrint, epibrómhidrint vagy 2,3-epoxipropil-benzolszulfonátot, -toluolszulfonátot, -4-brómbenzolszulfonátot vagy -metánszulfonátot.
A (VII) általános képletű vegyületek közül, ahol T jelentése hidrogénatomtól eltérő, célszerűen az irodalomból ismert valamilyen 0-(2,3-epoxipropil)-oximot, mint például 0-(2,3-epoxipropil)-acetaldoxímot, -benzaldoximot vagy -acetonoximot említjük meg. E vegyületeket a 2. eljárásváltozat szerint alkoholokkal, tiolokkal, feno lokkal, tiofenolokkal, aminokkal, vagy 5-tagú aromás 10 nitrogéntartalmú heterociklusos (XI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
A (XI) általános képletű amin-származékok közül telített ciklusos vegyületekként célszerűen pirrolidin,
2.5- dimetilpirrolidin, piperidin, 2,6-dimetilpiperidin, 2,-
2.6- tetrametilpiperidin, hexametilénimin, morfolin, tiamorflin, továbbá az adott esetben a 4-helyzetben szubsztituált piperazin jöhet szóba. Alkalmasaknak bizonyultak az alábbi 5-tagú aromás, adott esetben anellált gyűrűs nitrogénatomot tartalmazó heterociklu- 20 sós vegyületek is: mint pirrol, indol, pirazol, indazol, imidazol, benzimidazol, triazol, benztriazol, tetrazol, karbazol és xantin vagy teofilin.
Az 1. eljárásváltozat szerint az alkilezési reakciót célszerűen közömbös oldószer jelenlétében 0 és 200 °C 25 hőmérséklet között, célszerűen 50 °C és az oldószer forráspontjának hőmérséklete között végezzük. A művelethez valamely lúgos anyagot (például alkáli- vagy földalkálihidroxidot, -karbonátot, -hidridet és -alkoholátot vagy valamely szerves bázist, mint trietilamint, 30 piridint, pikolint vagy kinolint) alkalmazhatunk. Lúgos anyag helyett alkalmazhatjuk a (XIII) általános képletű oxim-vegyületekből és a (XI) általános képletnek megfelelő alkoholokból, tiolokból, fenolokból, tiofenolokból vagy nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekből és az ezekből előállított alkáli- vagy földalkáli sókat is. A reakcióidő 1 óra és néhány nap között változhat.
A reakcióhoz közömbös oldószerként alkalmazhatunk vízmentes alkoholt, például metanolt, etanolt, propánok, butanolt vagy izobutanolt; valamely étert, mint dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dietilén-glikol-dimetiléter; valamely szénhidrogént, mint ciklohexánt, petrolétert, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogént, mint diklórmetánt, kloroformot, széntetrakloridot vagy klórbenzolt; aprotonos oldószert, mint dimetilformamidot, dimetilacetamidot, N-metilpirrolidont, tetrametilkarbamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, dimetilszulfoxidot vagy acetonitrilt, továbbá a fenti oldószerek elegyét.
A (X) általános képletű hidroxilamin-származékoknak az U—R6' általános képletű epoxidokkal való reakcióját, amelyet az 1. eljárásváltozat szerint hajtunk végre, továbbá a H—R6' általános képletű tiol-, fenol-, tiofenil- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületeknek a (VII) általános képletű oxirán-vegyületek- 55 kel való reakcióját, amelyet a 2. eljárásváltozat szerint végzünk, célszerű dimetilformamidban eszközölni. A reakcióhoz katalizátorként trietilamint alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete célszerűen 50 és 100 °C között van. A reakcióban részt vevő vegyületeket ekvimoláris 60 mennyiségben alkalmazzuk, vagy az alkilező szer kevés feleslegét reagáltatjuk.
Ezzel szemben a (X) általános képletű vegyületeknek a (VIII) általános képletű 2-propanol-vegyületekkel való alkilezési reakcióját célszerűen alkáli- vagy földalkáli- 65 oximátok segítségével alkoholos oldatban a forrás hőmérsékletén végezzük.
A (VII) általános képletű oxirán-vegyületek aminolízisét, amely művelethez a (XI) általános képletű amin5 vegyületeket használjuk fel (2. eljárásváltozat szerint) célszerűen 1—5 óra hosszat tartó magas forráspontú alkoholok, mint például n-propanol vagy izopropanol, jelenlétében végzett főzéssel hajtjuk végre anélkül, hogy további bázikus anyagot adnánk az elegyhez. A primer aminok esetében az amin vegyületeket a sztöchimetrikus mennyiségre számítva négyszeres fölöslegben alkalmazzuk.
A (IX) és (XII) általános képletű közbenső vegyületek elkülönítése általában nem szükséges. E vegyületeket 15 az 1. vagy 2. eljárásváltozattal állítjuk elő és előállításuk után a védőcsoportokat hidrolízissel eltávolítjuk. A kapott vegyületeket kívánt esetben frakcionált vákuumdesztillációval vagy egyes esetekben átkristályosítással tisztíthatjuk.
A hidrolitikus kezelést célszerűen savanyú közegben vizes, víz—alkohol vagy víz—éter oldatban 0 és 120 °C, célszerűen 60—110 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában néhány perc és néhány óra között van. Különösen alkalmas híg ásványi savak, mint sósav vagy kénsav alkalmazása.
A találmány szerinti eljárással előállított termékek izolálását stabil bázisok formájában vagy célszerűen nemártalmas savaddíciós sók formájában végezzük. Erre a célra alkalmas savak közül említjük meg a hidrogénhalogenideket, így sósavat, ezenkívül kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, maleinsav, fumársav, oxálsav, szőlősav, citromsav, glukonsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav és ciklohexilamidoszulfonsav segítségével képezhetünk savaddíciós sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek a 2-propanolszerkezetük alapján aszimmetriás szénatommal rendelkeznek és ennek következtében a vegyületek optikailag aktív D- vagy L-formában fordulhatnak elő. A találmány szerinti vegyületekhez tartoznak az előállított 40 vegyületek enantiomer formái vagy ezek racém keverékei is.
A tiszta antipodok előállítását oly módon végezhetjük, hogy az 1. és 2. eljárásváltozathoz az enantiomer kiindulási termékeket használjuk fel, vagy pedig a fenti 45 eljárásváltozatokkal előállított racém elegyet ismert módon frakcionált kristályosítással különítjük el; ehhez valamely optikailag aktív sav savaddíciós sóját használjuk fel.
A találmány szerint előállított új (I) általános képletű 50 hidroxilamin vegyületek és e vegyületek fiziológiásán megfelelő savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az X szubsztituens szerkezetétől függően a vegyületek vérnyomáscsökkentő, görcsoldó, bronchusgörcsoldó, analgetikus, antiflogisztikus, epehajtó, húgysavcsökkentő, antihelmintikus és antimikotikus hatást mutatnak fel. Egyidejűleg e vegyületek további gyógyszerek előállításához szolgálhatnak kiindulási anyagként, így például e vegyületekből kiindulva állíthatók elő a szubsztituált O-(2-hidroxipropil-aldoxim-vegyületek. E vegyületeket 2-formil-5-nitroimidazol vagy 2-formil-5-nitrofurán segítségével a 176 533 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Továbbá e vegyületek felhasználhatók a német szövet-3179985 ségi köztársaságbeli P 26 58 762.2 és P 26 58 938.8 számú bejelentésekben ismertetett vegyületek előállításához is.
Az (I) általános képletű új vegyületek, továbbá e vegyületek fiziológiásán megfelelő sói, farmakológiai tulajdonságaik következtében gyógyászati készítmények előállítására használhatók fel. A gyógyászati készítmények hipertóniás állapotok kezelésére alkalmazhatók. A készítményekben a vegyületeket önmagukban vagy hordozó anyagokkal elegyítve adagoljuk. A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületeket vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit tartalmazó gyógyászati készítmények is.
A gyógyászati készítményeket orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Szilárd vagy folyékony galenusi készítmények között megemlítjük a granulátumot, port, tablettát, kapszulát, szirupot, emulziót, szuszpenziót, cseppeket, injekciós oldatot, továbbá a késleltetett hatású készítményeket. Hordozóanyagként alkalmazhatunk például magnéziumkarbonátot, különféle cukrokat, keményítőt, cellulóz-származékokat, zselatint, növényi 2C és állati olajokat, polietilénglikolt.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből, továbbá e vegyületek sóiból adott esetben más alkalmas hatóanyagokkal együtt gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. Ezek között említjük meg a 25 diuretikumokkal, sóürítő anyagokkal, a- és különösen B-szimpatolitikumokkal, trankvillánsokkal és értágító anyagokkal, továbbá más vérnyomáscsökkentő anyagokkal készült készítményeket.
1. példa
0-[3-(4-morfolinil)-2-hidroxipropil]-hidroxilamin-dihidroklorid
A 2. eljárásváltozat szerint 12,9 g (0,1 mól) 0-(2,3-epoxipropil)-acetonoxim, 8,7 g (0,1 mól) morfolin és 60 ml izopropanol elegyét 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hőkezeljük, majd lehűtjük, az alkoholt csők- 40 kenteit nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékot 150 ml 3 n sósavoldattal felvesszük, majd az elegyet 15 percig erőteljes keverés közben forraljuk. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot metanolból dietiléter hozzáadása után (ezt az étert a forrás hőmérsékletén az elegy megzavarosodásáig adagoljuk) átkristályosítjuk.
Hozam: 23,6 g (az elméleti 95%-a); olvadáspont: 5 178—180 °C (bomlás).
Analízis a C7H|8C12N2O3 (mólsúly: 249,1) képletre: számított: C=33,75%, H=7,28%, Cl=28,46%, N=ll,24%, talált: C=33,61%, H=7,39%, Cl =28,37%,
N = 11,14%.
A dihidrokloridból felszabadított szabad bázis hasonlóképpen kristályos formában elkülöníthető. A kapott anyagot diizopropiléterből átkristályosítjuk. Op.: 80—81 °C.
Analízis a C7H)6N2O3 (mólsúly: 176,2) képletre: számított: C=47,71%, H=9,15%, N = 15,90%, talált: C=47,95%, H=9,24%, N=15,98%.
2. példa
0-{3-[4-(2-metoxifenil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropil}-hidroxilamin-trihidroklorid-monohidrát
Az 1. eljárásváltozat szerint 7,3 g (0,1 mól) acetonoximot 24,8 g (0,1 mól) l-(2,3,epoxipropil)-4-(2-metoxifenil)-piperazinnek 150 ml izopropanollal és 2 ml trietilaminnal készült oldatát 8 óra hosszat visszafolyató hűtő 3C alatt hőkezeljük, majd lehűtjük. Az alkoholt csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. A maradékot 150 ml 3 n sósavoldattal felvesszük, majd az elegyet 15 percig erőteljes keverés közben forraljuk. Ezt követően az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot forró 35 metanolból dietiléter hozzáadásával (zavarosodásig) átkristályosítjuk.
Hozam: 29,4 g (az elméleti 72%-a); op.: 142 °C (bomlás).
Analízis a C14H28C13N3O4 (mólsúly: 408,75) képletre: számított: C=41,14%, H=6,90%, Cl=26,21%,
N=10,28%, talált: C=40,91%, H=6,91%, Cl=26,04%,
N=10,30%.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket.
Példa száma X jelentése Izolálás módja Olvadás- és/vagy forrásnont.
°c (Hg/mm)
3. OH— 1 HC1 87- 88
4. (1) képletű csoport 1 HC1 138 (bomlás)
5. (2) képletű csoport 1 HC1 152 (bomlás)
6. H2N— 2HC1 155—156 (bomlás)
7. (3) képletű csoport 2HC1 178—180 (bomlás)
bázis 80—81
8. (4) képletű csoport 2HC1 132
9. H2N—o— 2HC1 155—156
10. CH3-(CH2)3-O- bázis 97—101 (0,2)
11. (5) képletű csoport bázis 65—67 (bomlás)
1 HC1 193—194 (bomlás)
12. (6) képletű csoport 1 HC1 170—172
13. (7) képletű csoport 1 HC1 154—155
14. (8) képletű csoport 1 HC1 160
Példa száma X jelentése Izolálás módja Olvadás- és/vasv forrásoont.
°C (Hg/mm)
15. (9) képletű csoport 1 HC1 165—167
16. (10) képletű csoport 1 HC1 119—120
17. (11) képletű csoport 1 HC1 140—142
18. (12) képletű csoport 1 HC1 176
19. (13) képletű csoport 1 HC1 159—160 (bomlás)
20. (14) képletű csoport 1 HC1 178—179
21. (15) képletű csoport 1 HC1 167
22. (16) képletű csoport 1 HC1 120—121
23. —NH—C2H5 bázis olaj
24. dietilamin-. bázis 80
25. dibutilamin-, 2 HC1 olaj
26. /CH3 —NH—CHf 2HC1 155—157
\ch3
ch3
• | bázis 102 (0,5)
—NH—C—CH3 2HC1 188
ch3
- 28. (17) képletű csoport bázis olaj
29. —N(CH2—ch2—OH)2 bázis 145 (0,5)
/S> erősen
30. —NH—CH—Όζ 2 HC1 higroszkópos
I \oc2h5
ch3
31. (18) képletű csoport) 2HC1 141—142 (bomlás)
32. (19) képletű csoport 2HC1 erősen
x 1 C2H5OH higroszkópos
33. (20) képletű csoport 2HC1 179—180 (bomlás)
34. (21) képletű csoport 2HC1 157—158 (bomlás)
35. (22) képletű csoport 2HC1 185—186 (bomlás)
36. (23) képletű csoport 2HC1 168—170 (bomlás)
37. (24) képletű csoport bázis 150 (0,3)
(forrásp.)
50 (olvadásp.)
38. (25) képletű csoport 2HC1 213—214 (bomlás)
39. (26) képletű csoport 2HC1 200 (bomlás)
40. (27) képletű csoport 2HC1 175—176 (bomlás)
41. (28) képletű csoport 2HC1 175—176 (bomlás)
= 42. (29) képletű csoport 2 HC1 179—181 (bomlás)
43. (30) képletű csoport 2HC1 154 (bomlás)
44. (31) képletű csoport 2HC1 olaj
45. (32) képletű csoport bázis 110—112 (0,2)
1 HC1 92
46. (33) képletű csoport bázis 101 (0,03)
1 HC1 110—112
47. (34) képletű csoport bázis 120 (0,2)
1 HC1 138—140
48. (35) képletű csoport 2HC1 olaj
49. (36) képletű csoport 3 HC1 187 (bomlás)
50. (37) képletű csoport 3 HC1 115
x 1 H2O
51. (38) képletű csoport 3 HC1 184—185 (bomlás)
52. (39) képletű csoport fumarát 182—183
3 HC1 168-tól (bomlás)
53. (40) képletű csoport 3 HC1 166—168 (bomlás)
54. (41) képletű csoport 3 HC1 178—179 (bomlás)
55. (42) képletű csoport 2 HC1 152—154 (bomlás)
56. (43) képletű csoport 3 HC1
x 1 H2O 142 (bomlás)
57. (44) képletű csoport 3 HC1 153—155 (bomlás)
-5179985
Példa száma X jelentése Izolálás módja Olvadás és/vagy forráspont °C (Hg/mm)
58. (45) képletű csoport 1 HC1 153—154 (bomlás)
59. (46) képletű csoport 2HC1 197—198
60. (47) képletű csoport 2HC1 177—178 (bomlás)
61. (48) képletű csoport 3 HC1 192—194 (bomlás)
62. (49) képletű csoport 3 HC1 182—184 (bomlás)
63. (50) képletű csoport 2HC1 178—179 (bomlás)
64. (51) képletű csoport 4HC1 188—190 (bomlás)
65. (52) képletű csoport 2HC1 108—109
66. (53) képletű csoport 1 ciklohexil-
amidoszulfonsav 153—154
67. (54) képletű csoport 1 HC1 ciklamát 138—140 (bomlás)
68. —NHOH 2HC1 54-től bomlás
69. (55) képletű csoport bázis 60—62
70. (56) képletű csoport 2HC1 165—167 (bomlás)
Szabadalmi igénypontok

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű O-alkilezett hidroxilamin-származékok és a vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására, ahol a képletben zR2
X jelentése —OR1, fenil-tio- vagy —N( csoport, \R3
R1 jelentése
a) hidrogénatom,
b) aminocsoport,
c) 1—6 szénatomos alkilcsoport,
d) adott esetben 1—3 halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogénül—4 szénatomos)-alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy cianocsoporttal szubsztituáit fenilcsoport, továbbá naftilcsoport,
R2 és R3 jelentése azonos vagy eltérő
a) hidrogénatom,
b) adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 2—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituáit 1—5 szénatomos alkilcsoport, továbbá 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport,
c) fenil-alkil- vagy difenil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak, és adott esetben hidroxilcsoporttal vannak szubsztituálva, továbbá ahol a fenil gyűrűk adott esetben egy-három halogénatommal vagy legfeljebb három 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vannak szubsztituálva,
d) fenil-csoport, amely adott esetben egy-három 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogénül—4 szénatomos)-alkilcsoporttal van szubsztituálva,
e) hidroxilcsoport, abban az esetben, ha a másik szubsztituens hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együttes jelentése a nitrogénatommal együtt
f) 5—7 tagú telített gyűrű, amely adott esetben egynégy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal van szubsztituálva, és
g) 5—7 tagú telített gyűrű, ahol a C—C kapcsolat egy további heteroatommal, így oxigénatommal, kénatommal vagy nitrogénatommal van megszakítva, ahol ez utóbbi a hidrogén helyett 1—4 szénatomos alkil- vagy hidroxialkil, vagy fenilalkil, vagy difenilalkilcsoporttal — ahol az alkil csoportok 1—4 szénatomosak — továbbá adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidr- oxicsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos halogén-alkilcsoporttal szubsztituáit fenilcsoporttal, továbbá 3-aminooxi-2-hidroxipropil-csoporttal lehet szubsztituálva, 25 vagy
h) 5 tagú, adott esetben benzol- vagy uracilgyűrűvel anellált heteroaromás gyűrű, amely összesen 1—3 nitrogénatomot tartalmazhat, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletű hidroxilamin-származékot, 30 ahol
R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, adott esetben 1—3 halogénatommal vagy 1—2 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport,
35 R5’ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—3 halogénatommal vagy 1—2 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal szubsztituáit fenil-csoport, és
T jelentése hidrogénatom abban az esetben, ha U je40 lentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá e) képletű csoport vagy valamely f) általános képletű csoport, ahol Z jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, vagy egy reakcióképes szulfonsav-észtercsoport, azzal a kikötéssel, hogy vagy T vagy U je45 lentése hidrogénatom, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol
U jelentése hidrogénatom abban az esetben, ha T jelentése hidrogénatomtól eltérő, továbbá e) képletű csoport, vagy egy f) általános képletű csoport, ahol 50 Zjelentése a fenti, és
R6’jelentése X jelentésével azonos, vagy valamely d) általános képletű csoport, ahol R4 és R5’ jelentése a fenti, reagáltatunk, majd a kapott (IX) általános képletű köz55 benső terméket, ahol R4, R5' és R6' jelentése a fenti, hidrolizálva az R4—C—R5’ védőcsoportot R4—CO—R5' vegyületként leszakítjuk és a kapott (I) általános képletű vegyületeket bázis alakjában elkülönítjük, vagy 60 adott esetben valamely gyógyászatilag alkalmas sav alkalmazásával savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely a (VII) általános képlethez tartozó (X) általános képletű hidroxilamin65 származékot, ahol R4 és R5'jelentése az 1. igénypontban
-6179985 megadott, valamely (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol R6' és U jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a kikötéssel, hogy U jelentése hidrogénatomtól eltérő, reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítást módja, azzal jellemezve, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol R4, R5' és T jelentése az 1. igény13 pontban megadott, valamely, a (VIII) általános képlethez tartozó (XI) általános képletű vegyülettel, ahol R6’ jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítást 5 módja, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képlethez tartozó O-(2,3-epoxi-propil)-acetonoximot morfolinnal reagáltatunk.
HU79HO2148A 1978-05-08 1979-05-07 Process for preparing o-alkylated hydroxylamine derivatives HU179985B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782820013 DE2820013A1 (de) 1978-05-08 1978-05-08 Verfahren zur herstellung von o-alkylierten hydroxylaminen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179985B true HU179985B (en) 1983-01-28

Family

ID=6038858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79HO2148A HU179985B (en) 1978-05-08 1979-05-07 Process for preparing o-alkylated hydroxylamine derivatives

Country Status (9)

Country Link
AT (1) AT374448B (hu)
CA (1) CA1110642A (hu)
CH (1) CH647497A5 (hu)
DE (1) DE2820013A1 (hu)
DK (1) DK188379A (hu)
ES (1) ES480294A2 (hu)
FI (1) FI791453A (hu)
HU (1) HU179985B (hu)
SE (1) SE7903970L (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2651083A1 (de) * 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3565398D1 (en) * 1984-04-12 1988-11-10 Allied Signal Inc Process for the synthesis of o-substituted oxime compounds and the conversion thereof into the corresponding hydroxylamine o-substituted
US5393921A (en) * 1993-07-07 1995-02-28 The Gillette Company Process for synthesizing O-substituted oxime compounds and conversion to the corresponding O-substituted hydroxylamine
DE102005044108A1 (de) 2005-09-15 2007-03-29 Bayer Cropscience Ag Dioxazin- und Oxdiazin-substituierte Arylamide

Also Published As

Publication number Publication date
SE7903970L (sv) 1979-11-09
DK188379A (da) 1979-11-09
AT374448B (de) 1984-04-25
ES480294A2 (es) 1979-12-01
CH647497A5 (en) 1985-01-31
ATA340679A (de) 1983-09-15
CA1110642A (en) 1981-10-13
DE2820013A1 (de) 1979-11-22
FI791453A (fi) 1979-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870001045B1 (ko) 2-[4-[(4,4-디알킬-2,6-피페리딘디온-1-일)부틸]피페라지닐] 피리미딘류의 제조방법
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
US4839353A (en) Anti-ulcer substituted pyridine derivatives
EP0479546B1 (en) Piperazine derivatives
EP0591830A1 (en) Carboxamide and urea derivatives having ACAT-inhibiting activityM
EP0902016A2 (en) A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate
EP0902016A1 (en) A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
US6849644B2 (en) Isoquinoline derivatives useful in the treatment of CNS disorders
EP0089065B1 (en) Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same
HU179985B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamine derivatives
JPH0371423B2 (hu)
JPH02225468A (ja) ピペリジン‐ジオン‐誘導体の還元法及び中間体
JPH0346467B2 (hu)
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
HU191599B (en) Process for producing bis/piperazinyl-,or homopiperazinyl/-alkanes
US4983606A (en) Pharmaceutically-active phthalazine compounds
HU191869B (en) Process for producing new nicotinamide-1-oxide derivatives of histamine h-2 receptor-blocking activity and pharmaceutical compositions containing them
US4221798A (en) Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines
HU219493B (hu) Alkil-trazodon-származékok előállítására alkalmazható piperazinszármazékok és eljárás előállításukra
HU197001B (en) Process for producing new pyrazine derivatives and pharmaceuticals comprising same
EP0301549A1 (en) 1-[2-(Phenylmethyl)phenyl]-piperazine compounds, a process for preparing them and pharmaceutical compostions containing them
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
WO2001029029A1 (en) Tetrahydrobenzindolone derivatives, their preparation and their use as 5-ht7 receptor antagonists
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression