JP4541711B2 - 新規複素環式化合物、それらの製剤及びそれらを含む医薬組成物のプロセス、並びに薬剤へのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、サイトカインに関係がある炎症性疾患、特に炎症と疼痛のようなTNF-α介在疾患、シクロオキシゲナーゼ関連疾患の治療に有用である新規化合物群を説明する。前記新規化合物は、以下の一般式(I):
{式中、
Gが、アリール基、あるいはS、N、Oからの選ばれる1以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる置換されたか又は置換されていない、単独又は融合した基を表わし、好ましくは、Gが、以下に記載の基A、B、C、D、E及びF:
本発明の新規化合物は、以下の一般式(I):
{式中、
Gが、アリール基、O、S、Nから選ばれる1以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる、置換されたか又は置換されていない、単独の又は融合した基を表わし、好ましくは、Gが、以下に記載の基A、B、C、D、E及びF:
R1が、水素を表わすか、あるいはアルキル、アラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基を表わし;
R2が、アルキル、アラルキル、アルコキシ又は−NHR(式中、Rが、好適に置換された水素又は低級アルキル基を表わす。)を表わし;
R4及びR5が、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、あるいは直鎖又は分枝のアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基から選ばれ;
Yが、O又はSを表わし;
Wが、O又はSを表わし;
5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−クロロフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(4−n−プロポキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−エトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(2−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(1−ナフチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
5−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメチル硫酸、
5−{4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル}−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(4−ピリジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(2−ピリジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−イソプロポキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(2−チオフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−エチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−フェニル−イソキサゾール、
5−メトキシメチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−フェニル−イソキサゾール、
3−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−イソキサゾール、
3−エチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−フェニル−イソキサゾール、
5−メチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−フェニル−イソキサゾール、
3−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−イソキサゾール、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−フェニル−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−(4−メチルフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
5−クロロ−3−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−6’−メチル−[2,3’]ビピリジニル、
5−クロロ−3−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−[2,3’]ビピリジニル、
3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3H−チアゾール−2−オン、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3H−チアゾール−2−オン、
3−(2−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3H−オキサゾール−2−オン、
3−(4−ブロモフェニル)−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3H−オキサゾール−2−オン、
4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−フェニル−3H−オキサゾール−2−オン、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−(N−クロロアセチル)メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−(N−アセチル)メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−(N−メチルスルホニル)メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−{N−(4−メチルフェニル)スルホニル}−メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン。
式(P)によって表される化合物を酸化して、式(Q)によって表される化合物を得る、上記の式(Q)によって表される化合物は、好適な試薬によってイミノ化されて、式(I)によって表される化合物を得、所望であれば、上記の式(I)によって表される化合物は、医薬として許容されるそれらの塩にさらに変換される、
を含む。
方法B:
式(P)によって表されるメルカプト化合物は、酸化剤と反応することによって式(Q)によって表されるそれぞれのスルホキシドに変換される。好適な酸化剤は、これだけに制限されることなく、過酸化物及び過酸、並びにそれらの塩から選ばれる。好適な酸化剤は、H2O2、Na、Kなどのメタ−過酸化物、oxone(登録商標)、過ホウ酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウムなど、過酢酸、m−クロロ過過安息香酸、モノ過酸化フタル酸マグネシウムなどから選ばれる。好適な溶媒は、使用される酸化剤に基づいて、水、酢酸、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、THF、メタノール、エタノールなど、又はその混合物から選ばれる。反応温度は、使用される溶媒に基づいて、−78℃〜40℃の範囲をとる。
式(Q)によって表されるスルホキシミン化合物は、溶媒、例えばCH2Cl2、CHCl3などの中でのNaN3と硫酸の反応によって製造されるアジ化水素酸(HN3)のような好適なイミノ化剤と反応することによって、式(I)によって表されるスルホキシド化合物に変換される。−10℃〜使用した溶媒の還流温度の範囲の温度が使用される。あるいは、式(IV)又は(V)によって表されるスルホキシドは、O−置換ヒドロキシルアミン、例えばO−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(MSH)によって、引き続き塩基、例えばKOH、NaOH、NaHCO3などによって処理される。溶媒、例えばCH2Cl2、CHCl3が使用される。
一般式(IA){式中、全ての記号が、先に規定された通りである。}によって表される化合物は、以下のスキームIにおいて概説される1以上の経路又は反応の組み合わせによって準備され、上記スキームは以下のプロセス:
ii)式(V)によって表される化合物を、酸化性化合物、例えばH2O2、過酸及びそのような他の酸化剤と反応させて、式(VI)によって表されるスルホキシドを得;
iii)式(VI)によって表されるスルホキシドを、適当なイミノ化剤、例えばHN3、O−置換ヒドロキシルアミン、例えばO−メシチレンスルホニル・ヒドロキシルアミン(MSH)などと反応させて、式(IAa)によって表されるスルホキサミンを得;
iv)場合により、式(IAa)によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式(IA)によって表される化合物に変換する。あるいは、式(VI)によって表される化合物を、適当な薬剤によって処理することによって化合物(IA)に変換し;
v)場合により、所望であれば、式(IAa)又は(IA)によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する;
を含む。
方法A:
式(II)によって表されるハロケトンを、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール;アセトン、THF、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、キシレンなど、又はその混合物中、式(III)によって表される化合物と反応させることによって、式(V)によって表される化合物の最初の形成を通して、式(IV)によって表される対応の環式化合物に変換される。反応温度は、室温〜使用される溶媒の還流温度の範囲をとる。式(IV)によって表される化合物を、好適な溶媒、例えばHCl若しくはH2SO4又はH3PO4のような鉱酸を含む水性アルコール溶媒中、還流による脱水によって式(V)によって表されるそれぞれの化合物に変換する;PTSAのような有機酸が、同様に有機溶媒、例えばトルエン、キシレンなどの中に使用される;有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸又はトリフルオロ酢酸が同様に使用される。
式(V)によって表されるメルカプト化合物は、酸化剤と反応することによってそれぞれのスルホキシドに変換される。好適な酸化剤は、これだけに制限されることなく、過酸化物及び過酸、並びにそれらの塩から選ばれる。好適な酸化剤は、H2O2、Na、Kなどのメタ−過酸化物、oxone(登録商標)、過ホウ酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウムなど、過酢酸、m−クロロ過過安息香酸、モノ過酸化フタル酸マグネシウムなどから選ばれる。好適な溶媒は、使用される酸化剤に基づいて、水、酢酸、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、THF、メタノール、エタノールなど、又はその混合物から選ばれる。反応温度は、使用される溶媒に基づいて、−78℃〜40℃の範囲をとる。
式(VI)によって表されるスルホキシミン化合物は、溶媒、例えばCH2Cl2、CHCl3などの中でのNaN3と硫酸の反応によって製造されるアジ化水素酸(HN3)のような好適なイミノ化剤と反応することによって、スルホキシド化合物に変換される。−10℃〜使用した溶媒の還流温度の範囲の温度が使用される。あるいは、式(IV)又は(V)によって表されるスルホキシドは、O−置換ヒドロキシルアミン、例えばO−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン(MSH)によって、引き続き塩基、例えばKOH、NaOH、NaHCO3などによって処理される。溶媒、例えばCH2Cl2、CHCl3が使用される。
式(IAa)によって表されるスルホキシミンは、塩基の存在下、適当なアルキル化/アシル化剤と反応することによって、式(IA)によって表される対応の置換された化合物に変換される。アルキル化/アシル化剤は、好適に置換されたハロゲン化アルキル/ハロゲン化アシル又は無水アシルのような所望の基R1に依存する。R1=Meである場合、ギ酸、/ホルムアルデヒド混合物が使用される。使用される溶媒は、DMF、DMSO、アセトン、THF、ジアオキサン、トルエン、キシレンなど、又はその混合物であるかもしれない。塩基、例えばK2CO3、Na2CO3、NaH、KI、nBuLi、Et3N、又はその混合物が使用される。反応温度は、0℃〜使用される溶媒の還流温度の範囲をとる。
式(VI)によって表されるスルホキシド化合物は、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1=トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に置換されたスルホキシミン化合物に変換される。あるいは、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
一般式(IB){式中、全ての記号が、先に規定された通りである。}によって表される化合物は、以下のスキームIIにおいて概説される1以上の経路又は反応の組み合わせによって準備され、上記スキームは以下のプロセス:
ii)一般式(VIII)によって表される化合物を、適当な酸の存在下、適当な溶媒中で加熱して、一般式(IX)によって表される化合物を得;
iii)式(IX)によって表される化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化して、一般式(X)によって表される化合物を得;
iv)式(X)によって表されるスルホキシドを、適当な薬剤を用いて反応させて、一般式(IBb)によって表される化合物を得;
v)場合により、式(X)によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式(IB)によって表される化合物に変換する。あるいは、式(IBb)によって表される化合物を、適当な薬剤を使用して化合物(IB)によって表される化合物に変換し;
vi)場合により、所望であれば、式(IBb)又は(IB)によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する;
を含む。
方法F:
式(VII)によって表されるオキシムは、さらにアシル化される2価アニオンを生じるための、2倍量の好適な塩基と反応させることで、式(VIII)によって表されるアルコールに変換される。塩基、例えばn−BuLi、水素化ナトリウム、LDA、LiHMDS、NaHMDSなど、又はその混合物が使用される。−78℃〜室温の範囲の温度が使用される。好ましくは、2価アニオン形成は、−78℃〜−40℃の範囲で行われる。好適なアシル化剤は、エステル、無水物、アシルイミダゾールなどである。前記反応は、N2、He又はArのような不活性ガスを使った不活性雰囲気のブランケット下で行われる。無水条件は、良い製品と収率を得る反応のために非常に重要である。
式(VIII)によって表されるアルコールを、酸の存在下の脱水によって式(IX)によって表されるイソオキサゾールに変換する。溶媒、例えばエタノール、THF、トルエン、キシレンなど、又はその混合物が使用される。好適な酸は、PTSA、H2SO4、HCl、HBr、カンファースルホン酸、ピリジニウム・パラトルエンスルホン酸などである。使用される酸の量は、脱水を達成する触媒の又は亜化学量的(substoichiometric)若しくは化学量的量である。室温〜還流温度の範囲の温度の溶媒が使用される。
式(IX)によって表されるメルカプト化合物が、先のスキームIの方法Bに記載の酸化剤と反応させることによって、式(X)によって表されるスルホキシドに変換される。
式(X)によって表されるスルホキシド化合物は、先のスキームIの方法Cに記載の通り好適なイミノ化剤と反応させることによって、式(IBb)によって表されるスルホキシミン化合物に変換される。
式(IBb)によって表されるスルホキシミンは、先のスキームIの方法Dに記載の通り塩基の存在下で適当なアルキル化/アシル化剤と反応させることによって、式(IB)によって表される化合物に変換される。
化合物(X)は、スキームIの方法Eにすでに記載の通り、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1=トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に式(IB)によって表される化合物に変換される。あるいは、スキームIの方法Eにすでに記載の通り、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
一般式(IC){式中、全ての記号が、先に規定された通りである。}によって表される化合物は、以下のスキームIIIにおいて概説されるプロセスによって準備され、上記スキームは以下のプロセス:
ii)式(XIII)によって表される化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化して、一般式(XIV)によって表される化合物を得;
iii)式(XIV)によって表されるスルホキシドを、適当な薬剤と反応させて、一般式(ICc)によって表される化合物を得;
iv)場合により、式(XIV)によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式(IC)によって表される化合物に変換する。あるいは、式(ICc)によって表される化合物を、適当な薬剤を使用して化合物(IC)によって表される化合物に変換し;
v)場合により、所望であれば、式(ICc)又は(IC)によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する;
を含む。
方法H:
式(XI)によって表されるヒドラジン又はその酸付加塩を、適当に置換された式(XII)によって表される1,3−ジケトンと反応させることによって、式(XIII)によって表される化合物に変換される。酢酸ナトリウムのような試薬が使用されるが、重要ではない。溶媒、例えばアルコールの類、エタノール、メタノール、イソプロパノールなど、THF、ジオキサン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサンなど、又はその混合物が使用される。20℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度が使用され、好ましくは60℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度が使用される。不活性な雰囲気がN2、He又はアルゴン・ガスを使って維持される。
式(XIII)によって表されるピラゾール化合物が、スキームIの方法Bにおいて先に記載の酸化剤と反応させることによって、式(XIV)によって表されるスルホキシドに変換される。
式(XIV)によって表されるスルホキシド化合物は、スキームIの方法Cにおいて先に記載の通り好適なイミノ化剤と反応させることによって、式(ICc)によって表されるスルホキシミン化合物に変換される。
式(ICc)によって表されるスルホキシミンは、スキームIの方法Dにおいて先に記載の通り塩基の存在下で適当なアルキル化/アシル化剤と反応させることによって、式(IC)によって表される化合物に変換される。
化合物(XIV)は、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1=トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に式(IC)によって表される化合物に変換される。あるいは、スキームIの方法Eに記載の通り、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
一般式(ID){式中、全ての記号が、先に規定された通りである。}によって表される化合物は、以下のスキームIVにおいて概説されるプロセスによって準備され、上記スキームは以下のプロセス:
i)式(XV)によって表される化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化して、一般式(XVI)によって表される化合物を得;
ii)式(XVI)によって表されるスルホキシドを、適当な薬剤と反応させて、一般式(IDd)によって表される化合物を得;
iii)場合により、先のii)において得られた式(IDd)によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式(ID)によって表される化合物に変換し;
iv)場合により、式(XVI)によって表される化合物を、適当な試薬を使って、式(ID)によって表される化合物に直接的に変換し;
v)場合により、所望であれば、式(IDd)又は(ID)によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する;
を含む。
方法B:
式(XV)によって表されるラクトン化合物が、スキームIの方法Bにおいて先に記載の酸化剤と反応させることによって、式(XVI)によって表されるスルホキシドに変換される。
式(XVI)によって表されるスルホキシド化合物は、スキームIの方法Cにおいて先に記載の通り好適なイミノ化剤と反応させることによって、式(IDd)によって表されるスルホキシミン化合物に変換される。
方法D:
式(IDd)によって表されるスルホキシミンは、スキームIの方法Dにおいて先に記載の通り塩基の存在下で適当なアルキル化/アシル化剤と反応させることによって、式(ID)によって表される化合物に変換される。
化合物(XVI)は、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1=トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に式(ID)によって表される化合物に変換される。あるいは、スキームIの方法Eに記載の通り、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
一般式(IE){式中、全ての記号が、先に規定された通りである。}によって表される化合物は、以下のスキームVにおいて概説されるプロセスによって準備され、上記スキームは以下のプロセス:
ii)式(XIX)によって表される化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化して、一般式(XX)によって表される化合物を得;
iii)式(XX)によって表されるスルホキシドを、適当な薬剤と反応させて、一般式(IEe)によって表される化合物を得;
iv)場合により、先のiii)において得られた式(IEe)によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式(IE)によって表される化合物に変換し;
v)場合により、式(XX)によって表される化合物を、適当な試薬を使って、式(IE)によって表される化合物に直接的に変換し;
vi)場合により、所望であれば、式(IEe)又は(IE)によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する;
を含む。
方法I:
式(XVII)によって表されるケトン化合物は、式(XVIII)によって表される化合物と反応することによって、式(XIX)によって表される化合物に変換される。酢酸アンモニウムのような試薬が使用される。反応は、プロピオン酸のような溶媒を使って、又は溶媒を使わずに実施される。反応温度は、室温〜150℃又は使用した溶媒の還流温度の範囲をとる。
式(XIX)によって表されるピリジン化合物が、スキームIの方法Bにおいて先に記載の酸化剤と反応させることによって、式(XX)によって表されるスルホキシドに変換される。
方法C:
式(XX)によって表されるスルホキシド化合物は、スキームIの方法Cにおいて先に記載の通り好適なイミノ化剤と反応させることによって、式(IEe)によって表されるスルホキシミン化合物に変換される。
式(IEe)によって表されるスルホキシミンは、スキームIの方法Dにおいて先に記載の通り塩基の存在下で適当なアルキル化/アシル化剤と反応させることによって、式(IE)によって表される化合物に変換される。
方法E:
化合物(XX)は、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1=トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に式(IE)によって表される化合物に変換される。あるいは、スキームIの方法Eに記載の通り、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
一般式(IF){式中、全ての記号が、先に規定された通りである。}によって表される化合物は、以下のスキームVIにおいて概説されるプロセスによって準備され、上記スキームは以下のプロセス:
ii)式(XXIII)によって表される化合物を、適当な酸化剤を用いて酸化して、一般式(XXIV)によって表される化合物を得;
iii)式(XXIV)によって表されるスルホキシドを、適当な薬剤と反応させて、一般式(IFf)によって表される化合物を得;
iv)場合により、式(XXIV)によって表される化合物を、適当なR1基を得るために好適な薬剤によって式(IF)によって表される化合物に変換する。あるいは、式(IFf)によって表される化合物を、適当な薬剤を使って、式(IF)によって表される化合物に変換し;
v)場合により、所望であれば、式(IFf)又は(IF)によって表される化合物を、医薬として許容される塩に変換する;
を含む。
方法H:
式(XXII)によって表されるヒドラジン又はその酸付加塩は、式(XXI)によって表される置換された1,3−ジケトンと反応することによって、式(XXIII)によって表される化合物に変換される。酢酸ナトリウムのような試薬が使用されるが、重要ではない。溶媒、例えばアルコールの類、エタノール、メタノール、イソプロパノールなど、THF、ジオキサン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサンなど、又はその混合物が使用される。20℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度が使用され、好ましくは60℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度が使用される。不活性雰囲気がN2、He又はアルゴン・ガスを使って維持される。
式(XXIII)によって表されるピラゾール化合物が、スキームIの方法Bにおいて先に記載の酸化剤と反応させることによって、式(XXIV)によって表されるスルホキシドに変換される。
方法C:
式(XXIV)によって表されるスルホキシド化合物は、スキームIの方法Cにおいて先に記載の通り好適なイミノ化剤と反応させることによって、式(IFf)によって表されるスルホキシミン化合物に変換される。
式(IFf)によって表されるスルホキシミンは、スキームIの方法Dにおいて先に記載の通り塩基の存在下で適当なアルキル化/アシル化剤と反応させることによって、式(IF)によって表される化合物に変換される。
方法E:
化合物(XXIV)は、溶媒、例えばエタノール、メタノールなどの中で好適な試薬、例えばトシルアジド、クロラミンTと反応させ、続いてR1=トシル基を得るための塩基性化によって、直接的に式(IF)によって表される化合物に変換される。あるいは、スキームIの方法Eに記載の通り、t−BuOCl存在下、アリールアミンとの反応で、N−アリールスルホキシミンを得る。
A)細菌、真菌、原生動物、及び/又はウイルス感染に加えて関節が炎症を起こすようになった症状において、上記阻害化合物は、1以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫薬、及び/又は抗ウイルス性治療薬と組み合わせて投与される。
のメンバーから成る炎症の他のメディエーターの阻害薬と組み合わせて投与されるべきである。
のいずれかから選ばれるメンバーと組み合わせて投与される。
経皮及び局所投与のために、剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤及び吸入薬を含む。経皮パッチは、標準的なドラッグデリバリー技術に従って準備され、そして治療される哺乳動物、好ましくはヒト又はイヌの皮膚に適用される。同様に、点眼剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤が、必要とされる時、患者に治療のための投与量を提供する媒体として使用されうる。
散剤及びスプレー剤は、活性物質に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はその混合物のような賦形剤を含む。スプレー剤は、加えてクロロフルオロ炭化水素のような噴射剤を含む。
Zydus Research Centreの実験動物施設から入手したウィスターラット。動物を、食物と水が自由摂取できる環境制御した部屋内で飼育した。全ての実験プロトコールが、施設の動物倫理委員会によって承認された。動物を、それぞれの群が5〜6匹の動物を含む別個の群に分けた。一夜の断食の後に、対照群の動物に経口の強制飼養によって媒質のみを与えた一方で、他の群の動物に異なる投与量の試験物質を与えた。各々のラットに、同じ量、すなわち体重に基づき2 ml/kgの製剤を与えた。媒質又は試験物質の投与の1時間後、全ての動物にカラギーナン(生理食塩液中、1% w/v)のサブ−プランター(sub-planter)注射を与えた。足の容量を、カラギーナン注射後、0、1、3及び5時間で計測した。足の腫脹の抑制率(%)として表される抗炎症活性を、以下の式を使った0時間の容量と比較した、カラギーナン注射後の異なる時間間隔での足の容量の変化を計測することによって計算した。
PVC=対照動物の足の容量の平均変化
PVT=試験動物の足の容量の平均変化。}
本発明の化合物は、30mg/kgの服用量で10%〜95%のラットの足の浮腫を抑制した。本発明の化合物は、鎮痛特性を有し、かつ、神経障害疼痛に有効である。本発明の化合物は、ヒトの全血分析に見られる通り、程度を変えるようにCOX−1及びCOX−2補酵素を抑制する(C. Brideau, S. Kargman, S. Liu; Inflammation Reserch, 45, 68-74(1996))。
表(以下参照)に挙げた1H NMRスペクトル・データは、300MHzの分光計(Bruker AVANCE−300)を使って記録されて、δスケールで報告される。別段の言及がない限り、NMRに使用される溶媒は、テトラメチルシランを内部標準に用いたCDCl3である。
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルファニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(化合物番号14)
4−メチルスルファニルヨードベンゼン(10 g)、tert−ブチルカルバザート(5.2 g)、炭酸セシウム(18.2 g)、ヨウ化銅(80 mg)、及びDMF(30 mL)中、1,10−フェナントロリン(576 mg)の混合物を、窒素雰囲気下、90℃で18時間撹拌した。前記反応混合物を、溶離剤として石油エーテル中5%の酢酸エチルを使用した、シリカゲルによるクロマトグラフにかけ、粘度の高い液体として6.2 gの産物を得た。
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルファニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの製造
エタノールHCl(25 mL、12%)中、1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオン(1.0 g)とN−tert−ブトキシカルボニル−N−(4−メチルチオ)フェニルヒドラジン(0.9 g)(先のステップ1で得られる)の混合物を、24時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。水(50 mL)をその残渣に加えて、ジエチルエーテル(3×50 mL)で抽出した。有機抽出物を、水(2×50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、そして減圧下で留去した。得られた産物を、溶離剤として石油エーテル中、2%の酢酸エチルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけ、粘度の高い液体として820 mgの産物を得た。
表1
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルフィニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(化合物番号44)
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(化合物番号74)
5−クロロ−3−(4−メチルスルファニルフェニル)−[2,3’]ビピリジニル(化合物番号93)
表4:
同様に、表4中の化合物を先に記載の手順に従って製造した。
表7:
表8:
3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルファニル)−3H−チアゾール−2−オン(化合物番号113)
50 mLのEtOH中、3−フルオロアニリン(4 g)とビス(エトキシチオカルバニル)スルフィド(7.56 g)の溶液を、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去し、そして残渣をペンタンと一緒に粉砕して、軽クリーム固体として4.0 gの産物を得た。
20 mLのTHF中、エチル(3−フルオロフェニル)チオカルバメート(1 g)(ステップIで製造された)と2−ブロモ−1−(4−メチルスルファニルフェニル)エタノン(1.4 g)の混合物を、8時間還流した。わずかな不溶材料をろ過し、次に溶媒を留去し、そして残渣をジクロロメタン中に取り出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、留去し、そしてその残渣をエーテルから結晶化させて黄白色の固体として0.8 gの産物を得た。
エタノール(50 mL)中、(ステップ2で製造された)3−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−4−(4−メチルスルファニルフェニル)−チアゾリジン−2−オン(1 g)の溶液に、0.5 mLの濃HClを加え、そして5時間還流した。その反応混合物を25℃に冷やした。沈澱した固体をろ過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥させて、黄白色の固体として0.8 gの産物を得た。
4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−3H−オキサゾール−2−オン(化合物番号121)
同様に、表11中の化合物を、先に記載の手順に従って製造した。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−(N−クロロアセチル)−メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン(化合物番号128)
3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−メチルスルファニル)−5−メチルイソキサゾール(化合物番号138)
乾燥したTHF(30 mL)中、1−(4−メトキシフェニル)−2−(4−メチルスルファニルフェニル)エタノン・オキシム(4.5 g)の撹拌した溶液に、−70℃で30分間かけてヘキサン中、n−ブチル・リチウムの溶液(1.3 M、30.7 mL)を加えた。その反応混合物を2時間かけて20℃に加温した。これに、酢酸エチル(2.1 mL)を加え、そしてその反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。その反応混合物を、冷水(100 mL)で急冷し、そして酢酸エチル(3×100 mL)で抽出した。有機抽出物を、水(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で留去した。未精製産物を、溶離剤として石油エーテル中10%の酢酸エチルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、黄白色の固体として4.1 gの純粋な産物を得た。
ベンゼン(20 mL)中、3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−メチルスルファニル)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−イソキサゾール−5−オール(2.1 g)とPTSA(100 mg)の溶液を、30分間還流した。その反応混合物を、25℃に冷やし、50 mLのベンゼンで希釈し、水(50 mL)、続いて食塩水溶液(50 mL)で洗浄した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で留去して、粘度の高い液体として1.7 gの産物を得た。
5−クロロ−4(4−メチルスルファニルフェニル)−3−フェニル・イソキサゾール(化合物番号136)
乾燥したTHF(20 mL)中、1−フェニル−2−(4−メチルスルファニルフェニル)エタノン・オキシム(2.0 g)の撹拌した溶液に、−70℃で30分間かけてヘキサン中、n−ブチルリチウムの溶液(0.98 M、25 mL)を加えた。その反応混合物を、2時間かけて20℃に加温した。これに、固体のCO2(25 g)を加え、そしてその反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。その反応混合物を、1Nの冷HCl(20 mL)で急冷し、そして酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。有機抽出物を、水(100 mL);食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム塩上で乾燥させ、そして減圧下で留去した。未精製産物を、溶離剤として石油エーテル中10%の酢酸エチルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、粘度の高い液体として1.2 gの純粋な産物を得た。
5−ヒドロキシ−4(4−メチルスルファニルフェニル)−3−フェニル・イソキサゾール(ステップ1で製造された化合物)(0.6 g)とトリエチルアミン(0.43 mL)の混合物に、撹拌しながらPOCl3(10 mL)を加え、そしてその反応混合物を70℃で4時間加熱感した。溶媒を留去し、そして未精製産物を、溶離剤として石油エーテルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、黄白色の固体として310 mgの産物を得た。
同様に、以下の表8中の化合物を、製造8に記載の手順に従って製造した。
表15:
5−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(化合物番号155)
エタノール(20 mL)中、4,4,4−トリフルオロ−(4−メチルスルファニルフェニル)−ブタン−1,3−ジオン(3.0 g)と塩酸フェニル・ヒドラジン(1.18 g)の溶液を、7時間還流した。溶媒を留去して、そして残渣を溶離剤として石油エーテル中20%の酢酸エチルを使用したシリカゲルによるクロマトグラフにかけて、粘性物質として2.25 g(収率(%)=83、分子量=334)の産物を得た。
表題化合物(1.3 g、収率(%)=60、分子量=350)を、製造2に記載の手順に類似した手順によって、5−(4−メチル−スルファニルフェニル)−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(2.1 g)(先のステップ1で製造した)から製造した。
1H:2.7(3H, s)、6.8(1H, s)、7.3(2H, dd, J=6.2 及び 2.0 Hz)、7.4(5H, m)、7.6(2H, dd, J=8.2 及び 1.6 Hz)。
表題化合物(310 mg、収率(%)=45、分子量=365)を、製造3に記載の手順に類似した手順によって、5−(4−メチル−スルフィニルフェニル)−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール(600 mg)(先のステップ2で製造した)から製造した。
1H, CD3OD:3.8(3H, s)、7.17(1H, s)、7.3(2H, m)、7.4(3H, m)、7.3(2H, dd, J=8.7 及び 1.8 Hz)、8.1(2H, dd, J=8.7 及び 1.8 Hz)。
5−(3−フルオロ−4メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの塩酸塩(化合物番号167)
5−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールの亜硫酸水素塩(化合物番号168)
同様に、表16中の化合物を、製造11〜12に関して記載された手順に従って製造した。
Claims (22)
- 以下の式(I):
Gが、以下に記載の基A、B、C、D、E又はF:
R1が、水素を表わすか、あるいはアルキル、アラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基を表わし;
R2が、アルキル、アラルキル、アルコキシ又は−NHR(式中、Rが、水素あるいは置換されたか又は置換されていない低級アルキル基を表わす。)を表わし;
X1、X2、X3、X4が、同じか又は異なり、そして水素、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ホルミル、ヒドラジノ、アジド、アミノ、チオ、ヒドロキシ、あるいは直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルケニル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基を表わすか;又は2つの隣接する基が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成し;Gが複素環「D」を表わす時、X1、X2、X3、X4によって規定される基の少なくとも1つが水素でなく;
R3が、置換されたか又は置換されていないアルキル、あるいはアリール、アラルケニル、ヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる、置換されたか又は置換されていない、単独の又は融合した基から選ばれ;
R4及びR5が、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、あるいは直鎖又は分枝のアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基から選ばれ;
Yが、O又はSを表わし;
Wが、O又はSを表わす。}によって表される化合物、その互変異性型、医薬として許容されるその塩、医薬として許容されるその溶媒和物、又は医薬として許容される組成物。 - 前記R3及びR4における置換基が、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ヒドラジノ、アジド、ホルミル、アミノ、チオ、ヒドロキシ、ONO2、アルキル−ONO2、あるいは直鎖又は分枝のアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ヒドラジノアルキル、アルキルヒドラジド、アシル、アシルオキシ、オキソ、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシミニル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミジノ、カルボキシアミドアルキル、アシルアミノ、シアノアミジノ、シアノアルキル、N−アミノカルボニルアルキル、N−アリールアミノカルボニル、カルボキシアルキルアミノカルボキシ、N−アルキルアミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、N−アルキルアミノアルキル、N,N−ジアルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールチオ、アラルキルチオ、N−アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N,N−ジアルキルアミノスルホニル、N−アルキル−N−アリールアミノスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、スルファミル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基から選ばれるか;又は2つの隣接する基がメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 前記X1、X2、X3、X4における置換基が、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ヒドラジノ、アジド、ホルミル、アミノ、チオ、ヒドロキシ、あるいは直鎖又は分枝のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドラジノアルキル、アルキルヒドラジド、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミジノ基から選ばれる置換されているか又は置換されていない基から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- 前記医薬として許容される塩が、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、パルミチン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、又は硝酸の塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物を含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤又は懸濁液剤の形態である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 有効成分として請求項4に記載の化合物、及び医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物を含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤又は懸濁液剤の形態で請求項4に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 患者の炎症又は炎症関連疾患の治療用医薬組成物であって、治療として有効量の、請求項1に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む前記医薬組成物。
- 前記化合物が、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 患者の炎症又は炎症関連疾患の治療用医薬組成物であって、治療として有効量の、請求項4に記載の化合物を含む前記医薬組成物。
- 前記化合物が、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 以下の:
5−(4−フルオロフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−クロロフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(4−n−プロポキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−エトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メトキシ−3−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(2−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(4−メトキシフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(1−ナフチル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、
3−(ヒドロキシメチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−1H−ピラゾール、
5−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメチル硫酸、
5−{4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル}−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(4−ピリジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(3−ピリジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(2−ピリジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−イソプロポキシフェニル)−1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−(2−チオフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−1−フェニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール、
5−エチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−フェニル−イソキサゾール、
5−メトキシメチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−フェニル−イソキサゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−イソキサゾール、
3−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−イソキサゾール、
3−エチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5−フェニル−イソキサゾール、
5−クロロ−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−フェニル−イソキサゾール、
5−メチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−フェニル−イソキサゾール、
3−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−イソキサゾール、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−(4−クロロフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−フェニル−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−(4−メトキシフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
3−(4−メチルフェニル)−4−(3−フルオロ−4−メチルスルホキシミニルフェニル)−5H−フラン−2−オン、
5−クロロ−3−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−6’−メチル−[2,3’]ビピリジニル、
5−クロロ−3−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−[2,3’]ビピリジニル、
3−(3−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3H−チアゾール−2−オン、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3H−オキサゾール−2−オン、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3H−チアゾール−2−オン、
3−(2−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3H−オキサゾール−2−オン、
3−(4−ブロモフェニル)−4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3H−オキサゾール−2−オン、
4−(4−メチルスルホキシミニルフェニル)−3−フェニル−3H−オキサゾール−2−オン、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−(N−クロロアセチル)メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−(N−アセチル)メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−(N−メチルスルホニル)メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、又は
3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[4−{N−(4−メチルフェニル)スルホニル}−メチルスルホキシミニルフェニル]−3H−オキサゾール−2−オン、
から選ばれる請求項1に記載の化合物。 - 前記医薬として許容される塩が、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、パルミチン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、又は硝酸の塩である、請求項13に記載の化合物。
- 請求項13又は14に記載の化合物、及び医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物を含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤又は懸濁液剤の形態である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 患者の炎症又は炎症関連疾患の治療用医薬組成物であって、治療として有効量の、請求項13若しくは14に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む前記医薬組成物。
- 以下の式(I):
Gが、以下に記載の基A、B、C、D、E又はF:
R1が、水素を表わすか、あるいはアルキル、アラルキル、アシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基を表わし;
R2が、アルキル、アラルキル、又は−NHR若しくは−OR(式中、Rが、水素あるいは置換されたか又は置換されていない低級アルキル基を表わす。)を表わし;
X1、X2、X3、X4が、同じか又は異なり、そして水素、シアノ、ニトロ、ハロ、カルボキシル、ホルミル、ヒドラジノ、アジド、アミノ、チオ、ヒドロキシ、あるいは直鎖又は分枝のアルキル、アルケニル、オキシムアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アラルケニル、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基を表わすか;又は2つの隣接する基が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成し;
R3が、置換されたか又は置換されていないアルキル、あるいはアリール、ヘテロアリール又は複素環式基から選ばれる、置換されたか又は置換されていない、単独の又は融合した基から選ばれ;
R4及びR5が、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、あるいは直鎖又は分枝のアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニル基から選ばれる置換されたか又は置換されていない基から選ばれ;
Yが、O又はSを表わし;
Wが、O又はSを表わす。}によって表される化合物の製造方法であって、式(P)によって表される化合物を酸化して式(Q)によって表される化合物を得る以下のステップ:
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