NO328028B1 - Nye, heterosykliske forbindelser, deres fremstilling, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse i medisin - Google Patents

Nye, heterosykliske forbindelser, deres fremstilling, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse i medisin Download PDF

Info

Publication number
NO328028B1
NO328028B1 NO20043792A NO20043792A NO328028B1 NO 328028 B1 NO328028 B1 NO 328028B1 NO 20043792 A NO20043792 A NO 20043792A NO 20043792 A NO20043792 A NO 20043792A NO 328028 B1 NO328028 B1 NO 328028B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylsulfoximinylphenyl
pyrazole
trifluoromethyl
formula
compound
Prior art date
Application number
NO20043792A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043792L (no
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Mukul R Jain
Gautam D Patel
Harikishore Pingali
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Publication of NO20043792L publication Critical patent/NO20043792L/no
Publication of NO328028B1 publication Critical patent/NO328028B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

NYE, HETEROSYKLISKE FORBINDELSER, DERES FREMSTILLING, SAMT FARMASØYTISKE PREPARATER INNEHOLDENDE DISSE, SAMT DERES ANVENDELSE I MEDISIN
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med den generelle formel (I), deres analoger, derivater, tautomere former, farmasøytisk akseptable salter, videre farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene der G betyr gruppene A, B, C, D, E og F som beskrevet nedenfor. Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), deres analoger, derivater, tautomere former, farmasøytisk akseptable salter, videre farmasøytiske preparater inneholdende disse samt nye mellom-produkter som er involvert i syntesen.Foreliggende oppfinnelse angår dessuten farmasøytiske preparater omfattende nevnte forbindelser samt anvendelse av nevnte forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav for fremstiklling av medikamenter for behandling av inflammasjon eller inflammasjonsmedierte sykdommer
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er brukbare ved behandling av inflammatoriske sykdommer, fortrinnsvis når prosta-glandinet spiller en patofysiologisk rolle. Deres rolle er implikert i et antall sykdommer som inkluderer rheumatoid artritt og osteoartritt, pyreksi, astma, benresorpsjon, kardiovaskulære sykdommer, dysmenoré, for tidlige veer, nefritt, nefrose, aterosklerose, hypotensjon, sjokk, smerte, cancer og Alzheimers sykdom.
Inflammasjon er en lidelse som■karakteriseres ved rødme, feber, opphovning og smerte. Prostaglandiner spiller en hoved-rolle i inflammasjonsprosessen og inhibering av prostaglan-dinproduksjonen, særlig av PGG2, PGH2 og PGE2 er blitt et fellesmål for å behandle inflammasjon. Imidlertid påvirker NSAID'ene som vanligvis benyttes for å behandle prostaglan-dinindusert smerte og inflammasjon, også andre prostaglan-dinregulerte prosesser som ikke er assosiert med inflammasjonsprosessen. Dette fører til alvorlige bivirkninger inkludert livstruende gastriske ulcere, dyspepsi og nefro-toksisitet, noe som reduserer den terapeutiske nytte.
Tidligere er NSAID'er funnet å forhindre produksjonen av prostaglandiner ved inhibering av enzymer i den humane araki-donsyre/prostaglandinvei inkludert enzymet syklooksygenase
(COX). I de tidlige 1990-årene ble COX påvist å eksistere som to distinkte isoformer, COX-1 og COX-2, (PNAS (1991) 88, 2692-96) og i den senere tid er en tredje isoform COX-3 funnet fra hjerne (PNAS (2002) 99, 13926-13932). COX-1 og COX-2 tjener forskjellige fysiologiske og patofysiologiske funksjo-ner. COX-1 er den konstitutive isoform og er hovedsakelig an-svarlig for syntesen av cytoprotektive prostaglandiner i den gastrointestinale kanal og for syntese av tromboksan som ut-løser plateaggregering i blodplater. COX-2 er antatt å være en induserbar isoform som stimuleres som svar på endotoksi-ner, cytokiner og mitogener. Viktig er at COX-2 spiller en vesentlig rolle i prostaglandinbiosyntesen i inflammatoriske celler (monocytter/makrofager) og i sentralnervesystemet ("Current Medicinal Chemistry" (2000) 7, 1041-62). Bruken av COX-2 som anti-cancermiddel er diskutert i "Curr Drug Tar-gets" 2001, March 2 (1):79-106. Således tilveiebringer diffe-ransen i funksjonen av COX-1 og COX-2 et mål for å separere toksisiteten, særlig relatert gastrointestinalkanalen, fra effektiviteten av NSAID'er ved å utvikle medikamenter som er selektive COX-2 inhibitorer som anti-inflammatoriske, analgetiske og/eller antipyretiske midler. Det antas at disse forbindelser vil ha en minimal eller ingen GI- eller hematolo-gisk Habilitet fra COX-1 inhibering som henger ved så å si alle i dag markedsførte NSAID'er, av hvilke de fleste inhibe-rer både COX-1 og COX-2, med spesifisitet for C0X-1-inhibering vesentlig større enn den for COX-2-inhibering. Celekoksib og Rofecoksib var de to første, selektive COX-2-inhibitorer som ble godkjent for valgte markeder for behandling av visse inflammatoriske tilstander.
Selv om konseptet med selektiv inhibering av COX-2 for å ha bedre effektivitet og sikkerhet synes meget attraktivt, har nylig kliniske studier reist tvil om langtidseffektiviteten for selektive COX-2-inhibitorer. Celekoksib ble ikke funnet å være noe bedre enn andre NSAID'er i kliniske langtidsstudier ("BMJ" (2002) 324, 1287-88). På den annen side gir meget selektive COX-2-inhibitorer ugunstige, kardiovaskulære virkninger som ikke finnes hos ikke-selektive COX-inhibitorer ("Science" (2002) 296, 539-541; "JAMA" (2001) 268 954-959).
Referansene nedenfor beskriver antiinflammatoriske forbindelser som er selektive COX-2-inhibitorer. Det kommer stadig et økende antall publikasjoner og patenter, noe som indikerer de kontinuerlige forsøk på å finne et sikkert og effektivt, antiinflammatorisk middel. Slike nye forbindelser, samt fremgangsmåter for deres fremstilling er beskrevet i EP1006114, EP1099695, EP418845, EP554829, EP0863134, EP0714895, EP0799523, GB2294879, US5474995, US5486534, US5510368, US5686460, US5691374, US5710140, US5723485, US5776967, US5981576, US5922742, US6083969, US6071954, US6071936, US6133292, US6143892, US6274590, W09415932, WO9427980, WO9500501, W09515315, W09515316, W09515317, W09515318, W09518799, WO9603387, W09603392, WO9606840, WO9609304, WO9610012, W09616934, W09619469, W09621667, W09623786, W09624585, WO9625405, WO9631509, W09636623, W09637467, W09638418, W09636617, WO9703667, WO9703953, W09713755, W09714691, W09716435, W09727181, W09734882, W09737984, W09746524, W09727181, WO9804527, WO9807425, WO9807714, WO9811080, W09813483, W09816227, W09821195, W09822442, W09825896, W09841511, W09841516, W09843966, WO9852940, WO9910331, WO9910332, WO9912930, WO9915503, WO9923087, WO9935130, WO0026216, WO0052008, WO0024719, WO0134577, WO0140216.
I tillegg til COX spiller enzymet lipoksygenase (LOX) også en viktig rolle ved inflammasjon. 5-LOX-produkter som LTB4, LTC4 og LTD4, er involvert i en varietet av patologiske prosesser ("Pharmaco. Rev" (2003), 55 195-227). Derfor kan inhibering av 5-LOX-aktivitet gi fordelaktige virkninger ved inflammasjon. Studier har antydet at dualinhibitorer av COX og LOX kan ha en bedre sikkerhetsprofil ("Pharmacol Res" (2001), 43 429-436) enn ikke-selektive NSAID'er. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er brukbare for behandling av inflammatoriske tilstander forårsaket av økte aktiviteter av COX- og/eller LOX enzymer.
Cytokiner er kjent for å være involvert i inflammatoriske prosesser. Tumornekrosefaktor a (TNF-a) er beskrevet som en nøkkelproinflammatorisk mediator i autoimmunsykdommer. Dette 26 kDa-enzym er membranassosiert inntil det prosesseres til en mindre (17 kDa) oppløselig form av det TNF-Ot-konverterende enzym (TACE). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også brukbare for behandling av inflammatoriske sykdommer som artritt ved å inhibere TNF-a, eller TACE, eller ved å inhibere produksjonen av tumornekrosefaktor a.
Foreliggende oppfinnelse beskriver en gruppe nye forbindelser som er brukbare ved behandling av inflammatoriske sykdommer, cytokinrelaterte og særlig TNF-a-medierte sykdommer, syklo-oksygenaserelaterte sykdommer som inflammasjon og smerte. De nye forbindelser er definert ved den generelle formel (I) der G betyr gruppen A, B, C, D, E og F som angitt nedenfor:Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er brukbare ved behandling av det humane eller animalske legeme og særlig for behandling av smerte, feber eller inflammasjon, for å inhibere prostanoidindusert glattmuskelkontraksjon eller for prevensjon av kolorektal cancer. De er også brukbare for å lindre smerte, feber og inflammasjon i forbindelse med en varietet av tilstander inkludert reumatisk feber og neuropatisk smerte, symptomer assosiert med influensa og andre virale infeksjoner, vanlig forkjølelse, korsrygg- og nakkesmerte, dysmenorea, hodepine, tannpine, stress og spenninger av forskjellige typer, myostis, neuralgi, synovitt, bursitt, tendinitt, skader etter kirurgiske og dentale prosedyrer, postoperativ inflammasjon inkludert oftalmisk kirurgi som ka-tarakt- og refraktiv kirurgi, menstruelle kramper, for tidlige veer. Disse forbindelser kan også benyttes ved terapi av artritt som rheumatoid artritt, spondyloartropatier, gikt-artritt, osteoartritt, systemisk lupus erytromatose og juve-nil artritt, hudinflammasjonslidelser som psoriasis, eksem, brannsår og dermatitt med bedre effektivitet, potens og mini-male, toksiske bivirkninger.
Hovedformålet med oppfinnelsen er således å tilveiebringe nye forbindelser med den generelle formel (I), deres analoger, derivater, tautomere former, farmasøytisk akseptable salter, deres farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske preparater inneholdende disse eller deres blandinger.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med den generelle formel (I), deres analoger, derivater, tautomere former, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytiske preparater inneholdende disse.
Oppfinnelsen tar også sikte på å tilveiebringe farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med den generelle formel (I), deres analoger, derivater, tautomere former, farma-søytisk akseptable salter, solvater og blandinger med farma-søytisk akseptable bærere, oppløsningsmidler, diluenter og andre medier som vanligvis benyttes ved fremstilling.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen muliggjør en metode for behandling av syklooksygenasemedierte sykdommer ved administrering av en terapeutisk effektiv og ikke-toksisk mengde av forbindelsen med formel (I) eller deres farmasøytisk akseptable preparater, til pattedyr.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er definert ved den generelle formel (I) der G betyr gruppene A, B, C, D, E og F som beskrevet nedenfor:
der
Ri betyr hydrogen, C2-3-alkanoyl eventuelt substituert med halogen, Ci_6-sulfonyl eller fenylsulfonyl ;
R2 betyr Ci_3-alkyl;
X1# X2, X3 og X4 kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen eller halogen;
R3 er valgt blant substituert eller usubstituert fenyl, pyridyl eller tienyl, hvor substituentene på fenylgruppen er valgt blant halo-, nitro-, hydroksyl-, Ci-3-alkyl-, Ci-3-alkoksy- og hydroksy- Ci-3-alkoksygrupper, mens substituentene på pyridyl- eller tienylgruppene kan være valgt fra Ci-3-alkylgruppen;
R4 er valgt blant hydrogen, halogen, karboksy, rette eller forgrenede Ci-3-alkyl-, halo-Ci_3-alkyl- og fenylgrupper; og
R5 betyr hydrogen;
Y betyr 0; og
W betyr 0 eller S
Der uttrykket "alkyl" benyttes i beskrivelsen, enten alene eller innen andre uttrykk som "haloalkyl", "hydroksyalkyl", "alkyltio", "alkylsulfonyl" og så videre, betyr dette rette eller forgrenede rester med ett til ti karbonatomer. Mer foretrukne alkylrester er "lavere-alkyl"-rester med ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike rester inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-amyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, oktyl og så videre.
Uttrykket "alkenyl" inkluderer rette eller forgrenede rester med minst en karbon-karbondobbelbinding og med to til ti karbonatomer og fortrinnsvis to til seks karbonatomer. Eksempler på slike rester er etenyl, n-propenyl, butenyl og lignende. Uttrykket "halo" betyr halogener som fluor-, klor-, brom- eller jodatomer.
Uttrykket "haloalkyl" inkluderer rester der ett eller flere av alkylkarbonatomene er substituert med halogenatomer som definert ovenfor. Eksempler er monohaloalkyl, dihaloalkyl, polyhaloalkyl og lignende rester. En monohaloalkylrest kan for eksempel ha enten et jod-, brom-, klor- eller fluoratom i resten. Dihalo- og polyhaloalkylrester kan ha to eller flere av de samme haloatomer eller kombinasjoner av forskjellige halorester. Alkylgruppen i haloalkylgruppen er en lavere al-kylgruppe og angis lavere haloalkylgruppe. "Lavere haloalkyl" inkluderer rester med 1-6 karbonatomer. Eksempler på haloal-kylrester er fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klorme-tyl, diklormetyl, triklormetyl, trikloretyl, pentanfluoretyl, difluorklormetyl, diklorfluormetyl, difluoretyl, difluorpro-pyl og lignende.
Uttrykket "hydroksyalkyl" inkluderer rette eller forgrenede alkylrester med ett til ti karbonatomer, hvert av hvilke kan være substituert med en eller flere hydroksylrester. Mer foretrukne hydroksyalkylrester er "lavere hydroksyalkyl"-rester med ett til seks karbonatomer og en eller flere hydroksy-rester. Eksempler på slike rester er hydroksymetyl, hydrok-syetyl, hydroksypropyl, hydroksypentyl og hydroksyheksyl.
Uttrykkene "alkoksy" og "alkoksyalkyl" inkluderer rette eller forgrenede, oksygenholdige rester som hver har alkyldeler på ett til rundt ti karbonatomer som metoksyresten. Foretrukne alkoksyrester er "lavere alkoksy"-rester med ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike rester er metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og tert-butoksy.
Uttrykket "alkoksyalkyl" inkluderer også alkylrester med to eller flere alkoksyrester festet til alkylresten, det vil si for å danne en monoalkoksyalkyl- eller dialkoksyalkylrest. Foretrukne alkoksyalkylrester er "lavere alkoksyalkyl"-rester med ett til seks karbonatomer og en eller to alkoksyrester. Eksempler på slike rester er metoksymetyl, metoksyetyl, etok-syetyl, metoksybutyl, metoksypropyl og lignende. "Alkoksy"-eller "alkoksyalkyl"-resten kan videre inneholde substitusjo-ner bestående av ett eller flere haloatomer som fluor, klor eller brom, for å gi "haloalkoksy"- eller "haloalkoksyalkyl"-rester. Eksempler på slike rester er fluormetoksy, klormetok-sy, trifluormetoksy, trifluoretoksy, fluoretoksy og lignende. Uttrykket "aryl" alene eller i kombinasjon, inkluderer karbo-sykliske, aromatiske systemer inneholdende ett, to eller tre ringer der slike ringer kan være festet sammen på pendant måte eller være fusert. Uttrykket "aryl" inkluderer aromatiske rester som fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan og bi-fenyl.
Uttrykket "heterosyklisk" inkluderer mettede, partielt mettede og umettede, ringformede rester der heteroatomene er valgt blant nitrogen, svovel og oksygen. Eksempler på mettede, heterosykliske rester inkluderer mettede 3- til 7-leddede, heterosykliske grupper inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt blant N, 0 og S. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, aziridinyl, azetidi-nyl# pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 4-oksopiperidinyl, 2-oksopiperazinyl, 3-oksopiperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, 2-oksomorfolinyl, azepinyl, diazepinyl, oksazepinyl, tiazepinyl, oksazolidinyl, tiazolidinyl og lignende; eksempler på partielt mettede, heterosykliske rester inkluderer dihydrotiofen, dihydropyran, dihydrofuran, dihydrotiazol og lignende; uttrykket "heteroaryl" inkluderer umettede, heterosykliske rester. Eksempler på umettede, heterosykliske rester, også angitt som "heteroaryl"-rester, inkluderer umettede, 5- til 6-leddede, heteromo-nosykliske, fuserte polysykliske heteroaryl- eller fuserte polysykliske heterocykelgrupper inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt blant 0, N og S. Eksempler på slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, pyrrolyl, pyrroli-nyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, (for eksempel 4H-l,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-tetrazolyl og så videre), indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, kromanyl, benzopyran, tiokromanyl, benzotipyran, benzodioksolyl, benzodioksanyl, pyridyl, tienyl, benzotienyl, oksazolyl, benzimidazolyl, kinolyl, isokinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl, pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, ftalazinyl, kinazolinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzofuran, benzotiofen og lignende. Den ovenfor nevnte "heterosykliske eller heteroaryl-gruppe" kan ha 1 til 4 substituenter som lavere alkyl, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, hydroksy, okso, amino og lavere alkylamino, lavere alkoksy, halo, lavere tioalkyl, acyl eller acylamino. Foretrukne heterosykliske rester inkluderer fem- til ti-leddede, fuserte eller ikke-fuserte rester og mer foretrukne eksempler på heteroarylrester inkluderer benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzotienyl, indolyl, dihydroindolyl, kromanyl, benzopyran, tiokromanyl, benzotiopy-ran, benzodioksolyl, benzodioksanyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl, furyl, pyrazinyl, ftalazinyl, kinazolinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl og lignende .
Uttrykket "hydrazino" slik det her benyttes, enten alene eller i kombinasjon med andre rester, angir -NHNH-, egnet substituert med andre rester som alkylhydrazino, der en al-kylgruppe som definert ovenfor, er festet til en hydrazino-gruppe.
Uttrykket "sulfonyl", benyttet alene eller i kombinasjon med andre uttrykk som alkylsulfonyl, angir respektivt toverdige rester -S02-. "Alkylsulfonyl" inkluderer alkylrester festet til en sulfonylrest der alkyl er som definert ovenfor. Mer foretrukne alkylsulfonylrester er lavere alkylsulfonylrester med ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike lavere al-kylsulf onylrester er metylsulfonyl, etylsulfonyl og propyl-sulfonyl.
Uttrykket "arylsulfonyl" inkluderer arylrester som definert ovenfor, bundet til en sulfonylrest. Eksempler på slike rester inkluderer fenylsulfonyl.
Uttrykket "sulfamyl", "aminosulfonyl" og "sulfonamidyl", benyttet alene eller i uttrykk som "N-alkylaminosulfonyl" og "N-arylaminosulfonyl", "N,N-dialkylaminosulfonyl", "N-alkyl-N-arylaminosulfonyl", angir en sulfonylrest substituert med en aminrest under dannelse av et sulfonamid (-S02NH2) . Uttrykkene "N-arylaminosulfonyl" og "N,N-dialkylaminosulfonyl" angir sulfamylrester som er substituert respektive med en alkylrest eller to alkylrester. Mer foretrukne alkylaminosulfo-nylrester er "lavere alkylaminosulfonyl"-rester med ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike lavere alkylaminosulfo-nylrester inkluderer N-metylaminosulfonyl, N-etylaminosulfonyl, N-metyl-N-etylaminosulfonyl og lignende. Uttrykkene "N-arylaminosulfonyl" og "N-alkyl-N-arylaminosulfonyl" angir sulfamylrester som er substituert respektivt med en arylrest eller en alkyl- og en arylrest. Foretrukne N-alkyl-N-aryl-aminosulf onylrester er lavere N-alkyl-N-arylsulfonylrester med alkylrester på ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike lavere N-alkyl-N-arylsulfonylrester er N-etyl-fenylaminosulfonyl og lignende.
Uttrykkene "karboksy" eller "karboksyl", benyttet alene eller sammen med andre uttrykk som "karboksyalkyl", angir -C02H.
Uttrykkene "alkanoyl" eller "acyl" inkluderer rester som stammer fra karboksylsyrer og inkluderer, men er ikke begrenset til, substituerte eller usubstituerte grupper valgt blant formyl, acetyl, propionyl (propoanoyl), butanoyl, (bu-tyryl), isobutanoyl (isobutyryl), valeryl (pentanoyl), isova-leryl, pivaloyl, heksanoyl, benzoyl eller lignende. Uttrykket "karbonyl", benyttet enten alene eller sammen med andre uttrykk som "alkylkarbonyl", angir -(C=0)-. Uttrykket "alkylkarbonyl" inkluderer rester med en karbonylrest substituert med en alkylrest som acyl eller alkanoyl beskrevet ovenfor. Uttrykket "alkylkarbonylalkyl" angir en alkylrest substituert med en "alkylkarbonyl"-rest. Uttrykket "alkoksykarbonyl" betyr en rest inneholdende en alkoksyrest som definert ovenfor, via et oksygenatom festet til en karbonylrest. Fortrinnsvis inkluderer "lavere alkoksykarbonyl" alkoksyrester med ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike "lavere alkoksykarbonyl"-esterrester inkluderer substituert eller usubstituert metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl og heksyloksykarbonyl. Uttrykket "alkoksykarbonylalkyl" inkluderer rester med "alkoksykarbonyl" som definert ovenfor, substituert til en alkylrest. Foretrukne alkoksykarbonylalkylrester er "lavere alkoksykarbonylalkyl" med lavere alkoksykarbonylrester som definert ovenfor festet til ett til seks karbonatomer, for eksempel metoksykarbonylmetyl, tert-butoksykarbonyletyl og metoksykarbonyletyl. Uttrykket "aminokarbonyl", når benyttet separat eller med andre termer som "aminokarbonylalkyl", "N-alkylaminokarbonyl", "N-arylaminokarbonyl", "N,N-dialkyl-aminokarbonyl", "N-alkyl-N-arylaminokarbonyl", "N-alkyl-N-hydroksyaminokarbonyl" og "N-alkyl-N-hydroksyaminokarbonyl-alkyl", substituert eller usubstituert. Uttrykkene "N-alkyl-aminokarbonyl" og "N,N-dialkylaminokarbonyl" angir aminokarbonylrester som er substituert med en alkylrest henholdsvis med to alkylrester. Foretrukket er "lavere alkylamino-karbonyl" med lavere alkylrester som beskrevet ovenfor bundet til en aminokarbonylrest. Uttrykkene "N-arylaminokarbonyl" og "N-alkyl-N-arylaminokarbonyl" angir aminokarbonylrester som er substituert henholdsvis med en arylrest eller med en alkyl- og en arylrest. Uttrykket "aminokarbonylalkyl" inkluderer alkylrester som er substituert med aminokarbonylrester.
Uttrykket "amidino" angir en -C(=NH)-NH2-rest. Uttrykket "cyanoamidino" angir en -C(=N-CN)-NH2-rest.
Uttrykket "heterosyklisk alkyl" inkluderer heterosyklisk substituerte alkylrester. Mer foretrukne heterosykliske alkylrester er "lavere heterosyklisk alkyl"-rester med ett til seks karbonatomer og en heterosyklisk rest. Eksempler er slike rester som pyrrolidinylmetyl, pyridylmetyl og tienylmetyl.
Uttrykket "aralkyl" inkluderer arylsubstituerte alkylrester. Fortrinnsvis er aralkylrestene "lavere aralkyl"-rester med arylrester bundet til alkylrester med ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike rester er benzyl, difenylmetyl, tri-fenylmetyl, fenyletyl, difenyletyl og lignende. Aryl i nevnte aralkyl kan eventuelt være substituert med halo, alkyl, alkoksy, haloalkyl, haloalkoksy, hydroksy, amino, acylamino, alkoksykarbonyl, alkyltio og lignende.
Uttrykkene "benzyl" og "fenylmetyl" benyttes om hverandre.
Uttrykket "sykloalkyl" inkluderer rester med tre til ti karbonatomer. Mer foretrukne sykloalkylrester er "lavere sykloalkyl"-rester med tre til syv karbonatomer. Eksempler er rester som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og lignende.
Uttrykket "sykloalkenyl" inkluderer umettede, sykliske rester med tre til ti karbonatomer som syklobutenyl, syklopentenyl, sykloheksenyl, sykloheptenyl og lignende. Uttrykket "alkyltio" inkluderer rester inneholdende en rett eller forgrenet alkylrest bundet til et toverdig svovelatom. Eksempler på alkyltio er metyltio (CH3-S-), etyltio, butyltio og lignende. Uttrykket "alkylsulfinyl" inkluderer rester inneholdende en rett eller forgrenet alkylrest bundet til et toverdig -S(=0)-atom.
Uttrykket "aminoalkyl" inkluderer alkylrester som er substituert med aminorester. Foretrukne aminoalkylrester er "lavere aminoalkyl" med ett til seks karbonatomer. Eksempler er aminometyl, aminoetyl og aminobutyl.
Uttrykket "alkylaminoalkyl" inkluderer aminoalkylrester med et nitrogenatom substituert med minst en alkylrest. Foretrukne alkylaminoalkylrester er "lavere alkylaminoalkyl" med ett til seks karbonatomer bundet til en lavere aminoalkylrest som beskrevet ovenfor.
Uttrykkene "N-alkylamino" og "N,N-dialkylamino" angir aminogrupper som er substituert med en alkylrest, henholdsvis med to alkylrester. Foretrukne alkylaminorester er "lavere alkylamino"-rester med en eller to alkylrester med ett til seks karbonatomer, bundet til et nitrogenatom. Egnet "alkylamino" kan være N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino og lignende.
Uttrykket "arylamino" angir aminogrupper som er substituert med en eller to arylrester som N-fenylamino. "Arylamino"-restene kan være ytterligere substituert på arylringdelen av resten.
Uttrykket "aralkylamino" angir aminogrupper som er substituert med en eller to aralkylrester som N-benzylamino. "Aralkylamino" -restene kan være ytterligere substituert på arylringdelen av resten.
Uttrykkene "N-alkyl-N-arylamino" og "N-aralkyl-N-alkylamino" angir aminogrupper som er substituert med en aralkyl- og en alkylrest, eller en aryl- og en alkylrest, på en aminogruppe. Uttrykkene "N-arylaminoalkyl" og "N-aralkylaminoalkyl" angir aminogrupper som er substituert med en arylrest og en aralkyl rest respektivt og med aminogruppen bundet til en alkylrest. Foretrukne arylaminoalkylrester er "lavere arylaminoalkyl" med arylaminoresten bundet til ett til seks karbonatomer. Eksempler på slike rester er N-fenylaminometyl og N-fenyl-N-metylaminometyl.
Uttrykkene "N-alkyl-N-arylaminoalkyl" og "N-aralkyl-N-alkylaminoalkyl" angir N-alkyl-N-arylamino- henholdsvis N-alkyl-N-aralkylaminogrupper og har aminogruppen bundet til alkylrester.
Uttrykket "acyl", uansett om det benyttes alene eller sammen med et annet uttrykk som "acylamino", angir en rest som er tilveiebrakt fra resten etter fjerning av hydroksyl fra en organisk syre.
Uttrykket "acylamino" inkluderer en aminorest som er substituert med en acylgruppe. Eksempler på en "acylamino"-rest er acetylamino eller acetamido (CH3C(=0)-NH-) der aminet kan være ytterligere substituert med alkyl, aryl eller aralkyl.
Uttrykket "aryltio" inkluderer arylrester på seks til ti karbonatomer, bundet til et toverdig svovelatom. Et eksempel på "aryltio" er fenyltio.
Uttrykket "aralkyltio" inkluderer aralkylrester som beskrevet ovenfor, bundet til et toverdig svovelatom. Et eksempel på "aralkyltio" er benzyltio.
Uttrykket "aryloksy" angir arylrester som definert ovenfor, bundet til et oksygenatom. Eksempler på slike rester er fe-noksy.
Uttrykket "aralkoksy" inkluderer oksygenholdige aralkylrester bundet via et oksygenatom til andre rester. Foretrukne aral-koksyrester er "lavere aralkoksy"-rester med fenylrester bundet til lavere alkoksyrester som beskrevet ovenfor.
Uttrykket "haloaralkyl" inkluderer arylrester som definert ovenfor,- "karboksyhaloalkyl" inkluderer karboksyalkylrester som definert ovenfor med halorester bundet til alkyldelen.
Uttrykket "aralkenyl" inkluderer arylrester bundet til alke-nylrester med to til ti karbonatomer, som fenylbutenyl og fe-nyletenyl eller styryl.
Egnede grupper og substituenter på gruppene kan velges blant de som er beskrevet annetsteds i beskrivelsen.
Spesielt brukbare forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(4-klorfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl -lH-pyrazol,
5-(4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl -lH-pyrazol,
1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(4-n-propoksyfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(4-etoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl -lH-pyrazol,
5-(4-hydroksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl -lH-pyrazol,
5-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(3,4-difluorfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(4-fluor-3-metylfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(4-metoksy-3-metylfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(3-klor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(3-brom-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(3-metoksy-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
1-(2-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
1-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-fenyl-3-trifluormetyl-1H-pyrazol,
1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(1-naftyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-l-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-1H-pyrazol,
1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(4-nitrofenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(3-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(3,5-difluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre,
3-(hydroksymetyl)-5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminyl-fenyl)-lH-pyrazol,
5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-lH-pyrazol-3-ylmetylhydrogensulfat,
5-{4-(2-hydroksy-etoksy)fenyl}-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(4-pyridyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(3-pyridyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(2-pyridyl))-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(4-isopropoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(2-tiofenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
5-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-1-fenyl-3-trifluormetyl-lH-pyrazol,
1-(4-metoksyfenyl)-5-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl -lH-pyrazol,
5-etyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-fenyl-isoksazol, 5-metoksymetyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-fenylisoksazol,
3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-isoksazol,
3-(4-klorfenyl)-5-metyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-isoksazol,
3-etyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-fenyl-isoksazol, 5-klor-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-fenyl-isoksazol, 5-metyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-fenyl-isoksazol, 3-(4-metoksyfenyl)-5-metyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-isoksazol,
3-(3,4-diklorfenyl)-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on,
3-(4-klorfenyl)-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on,
3-fenyl-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on, 3-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on,
3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on,
3-(4-metoksyfenyl)-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on,
3-(4-metylfenyl)-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on,
5-klor-3-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-6'-metyl-[2,3']bi-pyridinyl,
5-klor-3-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-[2,3']bipyridinyl, 3-(3-fluorfenyl)-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3H-tiazol-2-on,
3-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3H-oksazol-2- on,
3- (3,4-diklorfenyl)-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3H-tiazol-2- on,
3- (2-fluorfenyl)-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3H-oksazol-2-on,
3- (4-bromfenyl)-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3H-oksazol-2-on,
4- (4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-fenyl-3H-oksazol-2-on, 3-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-(N-kloracetyl)metylsulfoksiminyl-fenyl]-3H-oksazol-2-on,
3-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-(N-acetyl)metylsulfoksiminyl-fenyl]-3H-oksazol-2-on,
3-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-(N-metylsulfonyl)metylsulfoksiminyl-fenyl]-3H-oksazol-2-on,
3-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-{N-(4-metylfenyl)sulfonyl}metyl-sulf oksiminyl -f enyl] -3H-oksazol-2-on.
Forbindelsene tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av nye forbindelser som beskrevet i den generelle formel (I), deres tautomere former, deres derivater, deres analoger, deres farmasøytisk akseptable salter og deres far-masøytisk akseptable solvater, der alle symboler er som definert tidligere. Fremgangsmåten omfatter: Oksidering av en forbindelse med formel (P) for å oppnå en forbindelse med formel (Q) som imineres med en egnet reagens for å oppnå en forbindelse med formel (I) som kan konverteres videre til de respektive farmasøytisk akseptable salter hvis ønskelig.
fi x2 RiV<0>?2
XrV\s Metode B X3 jNs Metode C *3^V^G ;X4<*>4
(P) (Q) (D
En detaljert prosess med forskjellige G-grupper er skissert i skj emaene:
Metode B:
Merkaptoforbindelsene med formel P kan konverteres til respektive sulfoksider med formel Q ved omsetning med et ok-sidas jonsmiddel . Egnede slike kan velges blant, men er ikke begrenset til, peroksider og peroksysyrer og disses salter. Egnede oksidasjonsmidler er valgt blant H202, meta-peroksider av Na, K og lignende, okson<®>, natriumperborat, natriumwolframat og lignende, pereddiksyre, m-klorperbenzosyre, magnesium-monoperoksyftalat og lignende. Egnede oppløsningsmidler er
basert på de benyttede oksidasjonsmidler og er valgt blant
vann, eddiksyre, acetonitril, diklormetan, aceton, THF, metanol, etanol og lignende eller en blanding derav. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra -78 °C til +40 °C, basert på det benyttede oppløsningsmiddel.
Metode C:
Sulfoksidforbindelsene med formel Q kan konverteres til sulfoksiminforbindelser med formel (I) ved omsetning med egnede imineringsmidler som hydrazonsyre (HN3) som kan genereres ved omsetning av NaN3 med konsentrert svovelsyre i oppløsnings-midler som CH2C12, CHC13 og lignende. Temperaturer i området -10 °C til oppløsningsmidlets eller oppløsningsmidlenes til-bakeløpstemperatur kan benyttes. Alternativt kan sulfoksider med formel IV eller V behandles med O-substituerte hydroksyl-aminer som O-mesitylensulfonylhydroksylamin (MSH), fulgt av en base som KOH, NaOH, NaHC03 og lignende. Oppløsningsmidler som CH2C12, CHC13 kan benyttes.
Skj erna I
Forbindelsene med den generelle formel (IA) der alle symboler er som definert tidligere, kan fremstilles via én eller flere veier eller kombinasjoner av reaksjoner som angitt i skjema I nedenfor og som omfatter:
i) omsetning av en forbindelse med formel II der R2, R4,
Xi, X2 og X4 er som angitt tidligere og Hal betyr et halogenatom som klor, brom eller jod, med et aryl-tiokarbamat III for å gi en forbindelse med formel V
etter dehydrering av mellomproduktet IV;
ii) omsetning av forbindelsen med formel V med en okside-rende forbindelse som H202, persyrer og andre oksidasjonsmidler for å gi et sulfoksid med formel VI;
iii) omsetning av sulfoksidet med formel VI med et egnet imineringsmiddel som HN3, 0-substituerte hydroksyl-aminer som O-mesytilensulfonyl-hydroksylamin (MSH) og
lignende for å gi sulfoksaminet med formel (IAa);
iv) eventuelt blir en forbindelse med formel (IAa) konvertert til en forbindelse med formel (IA) ved egnede midler for å oppnå egnede Ri-grupper. Alternativt kan
forbindelsen med formel VI konverteres til en forbindelse (IA) ved behandling med egnede midler;
v) eventuelt, hvis ønskelig, konverteres forbindelsene med formel (IAa) eller (IA) til farmasøytisk akseptable salter.
Reaksjonene som beskrevet i prosessene (i) til (v) ovenfor, kan gjennomføres ved å anvende de her beskrevne metoder.
Metode A:
Haloketonene med formel II kan konverteres til tilsvarende sykliske forbindelser med formel V ved omsetning med en forbindelse med formel II via en første dannelse av en forbindelse med formel IV i et oppløsningsmiddel som en alkohol, for eksempel metanol, etanol, isopropanol og lignende; aceton, THF, dioksan, acetonitril, toluen, xylen og lignende, eller en blanding derav. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur for de benyttede oppløsningsmidler. Forbindelsene med formel IV konverteres til de respektive forbindelser med formel V ved dehydrering ved tilbakeløpskoking i et egnet medium som et vandig, alko-holisk medium inneholdende en mineralsyre som HCl eller H2S04 eller H3P04; organiske syrer som PTSA kan også benyttes i et organisk oppløsningsmiddel som toluen, xylen og lignende; organiske syrer som eddiksyre, propionsyre eller trifluor-eddiksyre kan også benyttes.
Metode B:
Merkaptoforbindelsene med formel V kan konverteres til de respektive sulfoksider ved omsetning med et oksidasjonsmiddel. Egnede slike kan velges blant men er ikke begrenset til peroksider og peroksysyrer og deres salter. Egnede oksi-das jonsmidler er valgt blant H202, metaperoksider av Na, K og lignende, okson<®>, natriumperborat, natriumwolframat og lignende, pereddiksyre, m-klorperbenzosyre, magnesiummono-peroksyftalat og lignende. Egnede oppløsningsmidler er basert på oksidasjonsmidlene og er valgt blant vann, eddiksyre, acetonitril, diklormetan, aceton, THF, metanol, etanol og lignende, eller en blanding derav. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra -78 °C til +40 °C, basert på det benyttede opp-løsningsmiddel .
Metode C:
Sulfoksidforbindelsene med formel VI kan konverteres til sulfoksiminforbindelser ved omsetning med egnede imineringsmidler som hydrazonsyre (HN3) som kan genereres ved omsetning av NaN3 med konsentrert svovelsyre i oppløsningsmidler som CH2C12, CHC13 og lignende. Temperaturer i området -10 °C til tilbakeløpstemperaturen for det eller de benyttede oppløs-ningsmidler kan benyttes. Alternativt kan sulfoksidene med formel IV eller V behandles med O-substituerte hydroksyl-aminer som O-mesitylen-sulfonylhydroksylamin (MSH) fulgt av en base som KOH, NaOH, NaHC03 og lignende. Oppløsningsmidler som CH2C12, CHC13 kan benyttes.
Metode D:
Sulfoksiminene med formel (IAa) kan konverteres til tilsvarende substituerte forbindelser med formel (IA) ved omsetning med egnede alkylerings-/acyleringsmidler i nærvær av en base. Alkylerings-/acyleringsmidlene avhenger av den ønskede gruppe Ri, for eksempel egnet substituerte alkylhalogenider/acyl-halogenider eller syreanhydrider. Når Ri=Me, kan det benyttes maursyre/formaldehydblandinger. Oppløsningsmidler som benyttes, kan være DMF, DMSO, aceton, THF, dioksan, toluen, xylen og lignende eller en blanding derav. Baser som K2C03, Na2C03, NaH, nBuLi, Et3N eller en blanding derav, kan benyttes. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra 0 °C til tilbake-løpstemperaturen for det eller de oppløsningsmidler som benyttes .
Metode E:
Sulfoksydforbindelsene med formel VI kan konverteres direkte til substituerte sulfoksiminforbindelser ved omsetning med egnede reagenser som tosylazid, kloramin T, i oppløsnings-midler som etanol, metanol og lignende, fulgt av basifisering for å gi Ri= tosylgrupper. Alternativt gir omsetning med arylaminer i nærvær av t-BuOCl N-arylsulfoksiminer.
Skjema II:
Forbindelsene med den generelle formel (IB) der alle symboler er som definert tidligere, kan fremstilles ved en eller flere veier eller kombinasjoner av reaksjoner som skissert i skjema II og som omfatter:
i) Omsetning av forbindelsen med den generelle formel VII med minst to ekvivalenter av en egnet base fulgt av behandling med en egnet ester eller et anhydrid
for å gi en alkohol med den generelle formel VIII; ii) Oppvarming av forbindelsen med den generelle formel VIII i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet syre for å oppnå en forbindelse med formel IX. iii) Oksidering av forbindelsen med formel IX med egnede oksidasjonsmidler for å gi en forbindelse med den generelle formel IX;
iv) Omsetning av sulfoksidet i formel IX med egnede midler for å gi forbindelsen med den generelle formel (IBb);
v) Forbindelsen med formel X konverteres eventuelt til en forbindelse med formel (IB) ved hjelp av egnede midler for å gi en egnet ^-gruppe. Alternativt kan forbindelsen med formel (IBb) konverteres til en forbindelse med formel (IB) ved bruk av egnede midler;
vi) Hvis ønskelig konverteres eventuelt forbindelsene med formel (IBb) eller (IB) til farmasøytisk akseptable salter.
Reaksjonene som beskrevet i de prosesser som er skissert i skjema II ovenfor, kan gjennomføres ved bruk av de her beskrevne metoder:
Metode F:
Oksimet med formel VII kan konverteres til alkohol med formel VIII med omsetning med to ekvivalenter av en egnet base for å gi et dianion som acyleres videre. Baser som n-BuLi, natrium-hydrid, LDA, LiHMDS, NaHMDS og lignende, eller blandinger derav, kan benyttes. Man kan benytte temperaturer i området -78 °C til omgivelsestemperatur. Fortrinnsvis skjer dianion-dannelsen ved -78 °C til -4 0 °C. Egnede acyleringsmidler er estere, anhydrider, acylimidazoler og lignende. Reaksjonen gjennomføres under et teppe av en inertatmosfære ved bruk av inertgasser som N2, He eller Ar. Vannfrie betingelser er meget vesentlig for reaksjonen for å gi gode produkter og ut-bytter.
Metode G:
Alkoholen med formel VIII kan konverteres til isoksazol med formel IX ved dehydratisering i nærvær av en syre. Opp-løsningsmidler som etanol, THF, toluen, xylen og lignende eller blandinger derav, kan benyttes. Egnede syrer kan være PTSA, H2S04, HCl, HBr, kamforsulfonsyre, pyridiniumpara-toluensulfonsyre og lignende. Mengden syre som benyttes, kan være katalytisk eller substøkiometrisk eller støkiometrisk for å bevirke dehydratisering. Temperaturer i området omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur for de benyttede oppløsningsmidler, kan benyttes.
Metode B:
Merkaptoforbindelsen med formel IX kan konverteres til sulfoksid med formel X ved omsetning med et oksidasjonsmiddel som beskrevet i metode B for skjema I tidligere.
Metode C:
Sulfoksidforbindelsen med formel X kan konverteres til sulfoksiminforbindelser med formel (IBb) ved omsetning med et egnet imineringsmiddel som beskrevet tidligere i metode C i skj erna I.
Metode D:
Sulfoksiminene med formel (IBb) kan konverteres til forbindelser med formel (IB) ved omsetning med egnede alkylerings-/acyleringsmidler i nærvær av en base som beskrevet tidligere i metode D i skj ema I.
Metode E:
Forbindelse X kan konverteres direkte til forbindelser med formel (IB) ved omsetning med egnede reagenser som beskrevet tidligere i metode E i skjema I, for eksempel tosylazid, kloramin T, i oppløsningsmidler som etanol, metanol og lignende, fulgt av basifisering for å gi Ri=tosylgrupper. Alternativt gir omsetningen med arylaminer i nærvær av t-BuOCl N-arylsulfoksiminer som beskrevet i metode E i skjema I.
Skjema III
Forbindelsen med den generelle formel (IC) der alle symboler er som definert tidligere, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er skissert i skjema III og som omfatter:
i. Omsetning av hydrazin med den generelle formel XI med 1,3-diketon med den generelle formel XII for å oppnå forbindelsen med den generelle formel XIII; ii. Oksidering av forbindelsen med formel XIII med egnede oksidasjonsmidler for å oppnå en forbindelse med den generelle formel XIV; iii. Omsetning av sulfoksid med formel XIV med egnede midler for å gi forbindelsen med den generelle formel (ICc); iv. Forbindelsen med formel XIV kan eventuelt konverteres til en forbindelse med formel (IC) ved hjelp av egnede midler for å oppnå en egnet ^-gruppe. Alternativt kan forbindelsen med formel (ICc) konverteres til en forbindelse med formel (IC) ved bruk av egnede midler; v. Forbindelser med formel (ICc) eller (IC) kan hvis ønskelig eventuelt konverteres til farmasøytisk akseptable salter.
Reaksjonene som beskrevet i de skisserte prosesser i skjema III ovenfor kan gjennomføres ved bruk av de her beskrevne metoder.
Metode H:
Hydrazinet med formel XI eller dets syreaddisjonssalter kan konverteres til forbindelser med formel XIII ved omsetning med egnet substituerte 1,3-diketoner med formel XII. Reagenser som natriumacetat kan benyttes men er ikke vesentlig. Oppløsningsmidler som alkoholer, for eksempel etanol, metanol, isopropanol og lignende, THF, dioksan, toluen, xylen, sykloheksan, heptan, heksan og lignende, eller blandinger derav, kan benyttes. Det kan benyttes temperaturer i området 20 °C til tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet, fortrinnsvis benyttes temperaturer i området 60 °C til opp-løsningsmidlets eller -midlenes tilbakeløpstemperatur. En inertatmosfære kan holdes ved å anvende N2, He eller argon-gass.
Metode B:
Pyrazolforbindelsen med formel XIII kan konverteres til sulfoksid med formel XIV ved omsetning med et oksidasjonsmiddel som beskrevet tidligere i metode B i skjema I.
Metode C:
Sulfoksidforbindelsene med formel XIV kan konverteres til sulfoksiminforbindelser med formel (ICc) ved omsetning med egnede imineringsmidler som beskrevet tidligere i metode C i skj erna I.
Metode D:
Sulfoksiminene fra (ICc) kan konverteres til forbindelser med formel (IC) ved omsetning med egnede alkylerings-/acyleringsmidler i nærvær av en base som beskrevet tidligere for metode D i skj ema I.
Metode E:
Forbindelsene med formel XIV kan konverteres direkte til forbindelser med formel (IC) ved omsetning med egnede midler som tosylazid, kloramin T, i oppløsningsmidler som etanol, metanol og lignende, fulgt av basifisering for å oppnå Ri= Tosylgrupper. Alternativt gir omsetning med arylaminer i nærvær av t-BuOCl N-arylsulfoksiminer som beskrevet i metode E i skjema
I.
Skjema IV
Forbindelsen med den generelle formel (ID) der alle symboler er som definert tidligere, kan fremstilles ved en prosess som skissert i skjema IV og som omfatter:
Forbindelsen med formel XV i skjema IV kan konverteres til forbindelser med den generelle formel (ID) som definert tidligere ved en metode som omfatter: i. Oksidering av forbindelsen med formel XV med et egnet oksidasjonsmiddel for å oppnå en forbindelse med den generelle formel XVI; ii. Omsetning av sulfoksidet med formel XVI med egnede midler for å gi forbindelsen med den generelle formel (IDd); iii. Eventuelt å konvertere forbindelsen med formel (Idd) fra ii) ovenfor til en forbindelse med formel (ID) ved egnede midler for å oppnå egnede R<1->grupper; iv. Eventuelt direkte å konvertere en forbindelse med formel XVI til en forbindelse med formel (ID) ved bruk av egnede reagenser; v. Hvis ønskelig eventuelt å konvertere en forbindelse med formel (IDd) eller (ID) til farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsen med den generelle formel (ID) kan fremstilles ved en prosess som skissert i skjema IV og som omfatter:
Metode B:
Laktonforbindelsen med formel XV kan konverteres til sulfok-syd med formel XVI ved omsetning med et oksydasjonsmiddel som beskrevet tidligere i metode B i skjema I.
Metode C:
Sulfoksidforbindelsen med formel XVI kan konverteres til sulfoksiminforbindelser med formel (IDd) ved omsetning med egnede imineringsmidler som beskrevet tidligere i metode C i skj erna I.
Metode D:
Sulfoksiminene fra (IDd) kan konverteres til forbindelser med formel (ID) ved omsetning med egnede alkylerings-/acyleringsmidler i nærvær av en base som beskrevet tidligere i metode D i skj erna I.
Metode E:
Forbindelsene XVI kan konverteres direkte til forbindelser med formel (ID) ved omsetning med egnede midler som tosylazid, kloramin T, i oppløsningsmidler som etanol, metanol og lignende, fulgt av basifisering for å gi Ri= tosylgrupper. Alternativt gir omsetningen med arylaminer i nærvær av t-BuOCl N-arylsulfoksiminer som beskrevet i metode E i skjema
I.
Skjema V
Forbindelsen med den generelle formel (IE) der alle symboler er som definert tidligere kan fremstilles ved en prosess som skissert i skjema V og som omfatter:
i. Omsetning av forbindelsen med formel XVII med en forbindelse med formel XVIII for å gi forbindelsen med formel XIX; ii. Oksidering av forbindelse XIX med egnede oksidasjonsmidler for å gi en forbindelse med den generelle formel XX; iii. Omsetning av sulfoksidet med formel XX med egnede midler for å gi forbindelsen med den generelle formel (IEe); iv. Eventuelt konvertering av forbindelsen med formel (IEe) som oppnådd under (iii) ovenfor til forbindelsen med formel (IE) ved hjelp av egnede midler for å gi egnede R<1->grupper; v. Eventuell direktekonvertering av forbindelsen med formel XX til en forbindelse med formel (IE) ved bruk av egnede reagenser; vi. Hvis ønskelig eventuell konvertering av forbindelsen med formel (IEe) eller (IE) til farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsen med den generelle formel (IE) kan fremstilles ved en prosess som skissert i skjema V og som omfatter:
Metode I:
Ketoforbindelsen med formel XVII kan konverteres til en forbindelse med formel XIX ved omsetning med en forbindelse med formel XVIII. Reagenser som ammoniumacetat kan benyttes. Reaksjonen kan gjennomføres ved bruk av oppløsningsmidler som propionsyre eller uten bruk av oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom omgivelsestemperatur og 150 °C eller tilbakeløpstemperatur for det eller de benyttede opp-løsningsmidler .
Metode B:
Pyridinforbindelsen med formel XIX kan konverteres til sulf-oksyd med formel XX ved omsetning med et oksydasjonsmiddel som beskrevet tidligere i metode B i skjema I.
Metode C:
Sulfoksidforbindelsen med formel XX kan konverteres til sulfoksiminforbindelser med formel (IEe) ved omsetning med egnede imineringsmidler som beskrevet tidligere i metode C i skjema
I.
Metode D:
Sulfoksiminene (IEe) kan konverteres til forbindelser med formel (IE) ved omsetning med egnede alkylerings-/acyleringsmidler i nærvær av en base som beskrevet tidligere i metode D i skj erna I.
Metode E:
Forbindelsene XX kan konverteres direkte til forbindelser med formel (IE) ved omsetning med egnede midler som tosylazid, kloramin T, i oppløsningsmidler som etanol, metanol og lignende, fulgt av basi fisering for å gi Ri= tosylgrupper. Alternativt gir omsetningen med arylaminer i nærvær av t-BuOCl N-arylsulfoksiminer som beskrevet i metode E i skjema I.
Skjema VI
Forbindelsen med den generelle formel (IF) der alle symboler er som definert tidligere kan fremstilles ved en prosess som skissert i skjema VI og som omfatter:
i. Omsetning av hydrazin med den generelle formel XXI med 1,3-diketon med den generelle formel XXI for å gi forbindelsen med den generelle formel XXIII; ii. Oksidering av forbindelsen med den generelle formel XXII med egnede oksidasjonsmidler for å gi en forbindelse med den generelle formel XXIV; iii. Omsetning av sulfoksid med formel XXIV med egnede midler for å gi forbindelsen med den generelle formel (IFf); iv. Eventuell konvertering av forbindelsen med formel XXIV til en forbindelse med formel (IF) ved hjelp av egnede midler for å gi egnet R<1> gruppe. Alternativt kan forbindelsen med formel (IFf) konverteres til en forbindelse med formel (IF) ved bruk av egnede midler; v. Hvis ønskelig eventuell konvertering av forbindelse med formel (IFf) eller (IF) til farmasøytisk akseptable salter.
Reaksjonene som beskrevet i prosessene som skissert i skjema VI ovenfor kan gjennomføres ved bruk av de her beskrevne metoder.
Metode H:
Hydrazonet med formel XXII eller syreaddisjonssalter derav kan konverteres til forbindelser med formel XXIII ved omsetning med egnet substituerte 1,3-diketoner med formel XXI. Reagenser som natriumacetat kan benyttes men er ikke kritisk. Oppløsningsmidler som alkoholer, for eksempel etanol, metanol, isopropanol og lignende, THF, dioksan, toluen, xylen, sykloheksan, heptan, heksan og lignende eller blandinger derav, kan benyttes. Temperaturer i området 20 °C til oppløs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur kan benyttes, fortrinnsvis i området 60 °C til oppløsningsmidlets eller -midlenes tilba-keløpstemperatur. Inertatmosfære kan opprettholdes ved bruk
av nitrogen, helium eller argon.
Metode B:
Pyrazolforbindelsen med formel XXIII kan konverteres til sulfoksid med formel XXIV ved omsetning med et oksidasjonsmiddel som beskrevet tidligere i metode B i skjema I.
Metode C:
Sulfoksidforbindelsene med formel XXIV kan konverteres til sulfoksiminforbindelser med formel (IFf) ved omsetning med egnede imineringsmidler som beskrevet tidligere i metode C i skj erna I.
Metode D:
Sulfoksiminene (IFf) kan konverteres til forbindelser med formel (IF) ved omsetning med egnede alkylerings-/acyleringsmidler i nærvær av en base som beskrevet tidligere i metode D i skj erna I.
Metode E:
Forbindelsene XXIV kan konverteres direkte til forbindelser med formel (IF) ved omsetning med egnede reagenser som tosylazid, kloramin T, i oppløsninger som etanol, metanol og lignende, fulgt av basi fisering for å gi Ri = tosylgrupper. Alternativt gir omsetning med arylaminer i nærvær av t-BuOCl N-arylsulfoksiminer som beskrevet i metode E i skjema I.
Farmasøytisk akseptable salter som utgjør en del av oppfinnelsen er ment å være definert til, men ikke begrenset til, salter av karboksylsyredelen når denne er til stede i mole-kylet, for eksempel alkalimetallsalter som Li-, Na- og K-salter, jordalkaliemetallsalter som Ca- og Mg-salter, salter av organiske baser som lysin, arginin, guanidin og derivater derav og som eventuelt kan være substituert, dietanolamin, kolin, trometamin og lignende, ammonium eller substituerte ammoniumsalter og aluminiumsalter. Salter kan være syreaddisjonssalter som uten begrensning kan være sulfater, bi-sulfater, nitrater, fosfater, perklorater, borater, hydro-halider, acetater, tartrater, maleater, fumarater, maleater, citrater, succinater, palmoater, metansulfonater, benzoater, salicylater, hydroksynaftoater, benzensulfonater, askorbater, glycerofosfater, ketoglutarater og lignende. Farmasøytisk akseptable solvater kan være hydrater eller omfatte andre krys-talliseringsoppløsningsmidler som alkoholer.
Det skal være klart at i en hvilken som helst av reaksjonene ovenfor kan en hvilken som helst reaktiv gruppe i substrat-molekylet beskyttes i henhold til konvensjonell kjemisk prak-sis. Egnede beskyttende grupper i en hvilken som helst av reaksjonene ovenfor er de som benyttes konvensjonelt i tek-nikken. Dannelsesmetoden og fjerningen av slike beskyttende grupper er de konvensjonelle metoder som er egnet for mole-kylet som skal beskyttes, se for eksempel T.W. Green og P. G. M. Wuts i "Protective groups in Organic Syntheis", John Wiley & Sons, Inc, 1993, 3. utg., 201-245 sammen med de deri an-gitte referanser.
Syreaddisjonssalter der disse kan foreligge kan fremstilles ved behandling med syrer som vin-, mandel-, fumar-, eple-, melke-, malein-, salicyl-, sitron-, askorbin-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, hydroksynafto-, metansulfon-, eddik-, benzo-, rav-, palmitin-, salt-, hydrobrom-, svovel-, salpetersyre og lignende i oppløsningsmidler som vann, alkoholer, etere, etylacetat, dioksan, THF, acetonitril, DMF eller lavere alkylketoner som aceton, eller blandinger derav.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter et farmasøytisk preparat inneholdende minst en av forbindelsene med den generelle formel (I), deres derivater, analoger, tautomere former, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater som aktiv bestanddel, sammen med farmasøytisk benyttede bærere, diluenter og lignende.
Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker, for eksempel som beskrevet i Remington: " The Science and Practice of Pharmacy", 19. utg., 1995. Preparatene kan foreligge i konvensjonelle former som kapsler, tabletter, pulvere, oppløsninger, suspensjoner, siruper, aerosoler eller to-piske anvendelser. De kan inneholde egnede faste eller flytende bærere eller foreligge i egnede sterile media for å gi injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. Preparatene kan inneholde 0,5 til 20 vektprosent og fortrinnsvis 0,5 til 10 vektprosent av den aktive forbindelse idet resten er far-masøytisk akseptable bærere, eksipienter, diluenter, opp-løsningsmidler og lignende.
På grunn av den blandede C0X-l/C0X-2-aktivitet representerer forbindelsene med formel (I) gode, antiinflammatoriske forbindelser med mindre skadelige bivirkninger enn NSAID"ene så vel som selektive COX-2-inhibitorer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en oppfinnelse med formel (I) for bruk i en metode for behandling av det humane eller animalske legeme ved terapi, særlig for behandling av smerte, feber eller inflammasjon, for å inhibere prostanoidindusert glattmuskelkontraksjon eller for å forhindre kolorektal cancer.
En annen gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe an-vendelsen av en slik forbindelse med formel (I) ved fremstilling av et medikament for behandling av smerte, feber eller inflammasjon, for å inhibere prostanoidindusert glattmuskelkontraksjon eller for å forhindre kolorektal cancer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er brukbare ved behandling av inflammasjon og inflammasjonsrelaterte lidelser ved administrering til individet av en terapeutisk mengde av forbindelsen med formel I eller dennes aktive salt. Inflammasjon er assosiert med en varietet av sykdomstilstander. En liste over slike sykdomstilstander som kan behandles med syklooksygen-aseinhibitorer og COX-2-inhibitorer spesielt, er beskrevet i US 5604253, US 5908852, WO 9638442, WO 9603392 og WO 9714691. Slike tilstander inkluderer smerte, feber og inflammasjon i forbindelse med en varietet av tilstander inkludert reumatisk feber, symptomer assosiert med influensa eller andre virale infeksjoner, vanlig forkjølelse, korsrygg- og nakkesmarte, dysmenorea, hodepine, tannpine, forstrekning og forstuing, menstruelle kramper, premature veer. Slike forbindelser kan også benyttes ved behandling av artritt, inkludert men ikke begrenset til rheumatoid artritt, spondyloartropatier, gikt-artritt, osteoartritt, systemisk lupus erytromatose og juve-nil artritt. De kan også benyttes ved behandling av hudinflammasjonslidelser som psoriasis, eksem, brannsår og dermatitt.
Forbindelsene med formel (I) kan også benyttes som alternativ til konvensjonelle NSAID'er, særlig der slike ikke-steroide, anti-inflammatoriske medikamenter kan kontraindikeres slik som behandling av pasienter med gastrointestinale lidelser inkludert peptidulcere, gastritt, regional enteritt, ulcerativ kolitt, divertikulitt, Krohns sykdom, inflammatorisk tarmsyndrom og irritabelt tarmsyndrom, ulcerativ kolitt, Krohns sykdom, gastrointestinale blødende sår og koaguler-ingslidelser, nyresykdom (for eksempel redusert renal-funksjon), det som opptrer før kirurgi eller ved inntak av antikoagulanter, og de som reagerer på NSAID'er.
I tillegg kan forbindelser ifølge oppfinnelsen inhibere cel-lulære, neoplastiske transformasjoner og metastatisk tumor-vekst og således være brukbare ved behandling av cancer. Særlig tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av forbindelse (I) ved fremstilling av medikamenter for behandling av neoplasi som gir prostaglandin. Således vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen være brukbare for prevensjon og terapi av cancer som kolorektal cancer og cancer i forbindelse med leppe, munn, øsofagus, bryst, lunge, prostata, blære, pankreas, cer-vix og hud, tynntarm, mave, ovarie, cervikalcancer og lignende. Bruken av COS-2-inhibitorer i de ovenfor nevnte sykdommer er diskutert i US 5972986 og WO 00/76983 og 97/14691. Slike
forbindelser vil også være brukbare ved behandling av inflam-
masjon i forbindelse med slike sykdommer som vaskulære sykdommer, migrenehodepiner, periartritis nodosa, tyroiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, sklerodoma, reumatisk feber, type I diabetes, neuromuskulær leddsykdom inkludert myastenia gravis, hvitsubstanssykdom inkludert multippel
sklerose, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, po-lyomyositt, gingivitt, nefritt, hypersensitivitet, opphovning etter skade, myokardial iskemi og lignende. Forbindelsene vil også være brukbare ved behandling av oftalmiske sykdommer som retinitt, retinopoatier, uveitt, okkulær fotofobi og akutt-skade på øyevev. De er også brukbare ved behandling av pulmo-nærinflammasjon som for eksempel forbundet med virale infeksjoner og systisk fibrose.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil også være brukbare for behandling av visse sentralnervesystemlidelser som kortikal demens inkludert Alzheimers sykdom (" Bratisl Lek Listy", 2001; 102 (3): 123-132) og sentralnervesystemskade som skyl-des slag, iskemi og trauma. Disse forbindelser vil også finne anvendelse for å lindre neuropatisk smerte. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er brukbare som anti-inflammatoriske midler, som for behandling av artritt, med den ytterligere for-del av å ha signifikant mindre skadelige bivirkninger. Disse forbindelser vil være brukbare ved behandling av allergisk rhinitt, respiratorisk distress syndrom, endotoksin sjokk syndrom og aterosklerose.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være brukbare ved behandling av angiogenesemedierte lidelser. Angiogenesemedierte lidelser kan behandles med syklooksygenaseinhibi-torer som beskrevet i US 6025353 og WO 00/76983. I henhold til disse patenter inkluderer slike lidelser for eksempel me-tastasis, korneal podings rejeksjon, okkulær neovaskulariser-ing, diabetisk retinopati, retrolental fibroplasi, neo-vaskulær glaukom, gastrisk ulcer, infantil hemaginoma, angio-fibroma i nasofarynks, avaskulær nekrose i ben og endo-metrose.
Ved siden av å være brukbare for humanbehandling er forbindelsene også brukbare for veterinærbehandling av kjæledyr, ek-sotiske dyr og husdyr inkludert pattedyr, gnagere og lignende. Mer foretrukne dyr inkluderer hester, hunder og katter.
Foreliggende oppfinnelse kan også benyttes som ko-terapi, partielt eller fullstendig, i stedet for andre, konvensjonelle antiinflammatoriske midler som steroider, NSAID'er, 5-lipoksygenaseinhibitorer, LTB4-reseptorantagonister og LTA4-hydrolaseinhibitorer. De kan også benyttes i kombinasjons-terapier med opioider og andre analgetika inkludert narkotiske analgetika, Mu-reseptorantagonister, %-reseptorantagonister, ikke-narkotiske analgetika, monoaminopptaksin-hibitorer, adenosinregulerende midler, kannabinoidderivater, substans P-antagonister, neurokinin-l-reseptorantagonister og natriumkanalblokkere, blant andre.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse eller en tilstand som kan behandles ved inhibering av COX hos et pattedyr og fortrinnsvis et menneske, katter, kveg eller hunder, omfattende en COX in-hiberende effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farma-søytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i fremstillingen av et medikament for behandling av en lidelse eller tilstand som kan behandles eller forhindres ved å inhibere COX hos et pattedyr og fortrinnsvis et menneske, katter, hunder, husdyr.
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat for behandling av inflammasjon og tilsvarende sykdommer og som omfatter administrering av en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen eller et salt derav til et pattedyr inkludert mennesker, katter, kveg eller hunder. Den nevnte, inhibitoriske forbindelse benyttes i kombinasjon med ett eller flere terapeutisk aktive midler som: A) I tilstander der et ledd er blitt betent sammen med en bakteriell, fungal, protozoell og/eller viral infeksjon, idet den inhibitoriske forbindelse administreres i kombinasjon med ett eller flere antibiotika, antifungale, antiprotozoelle og/eller antivirale, terapeutiske midler.
i) Hvis flere gangers behandling av smerte og inflammasjon er nødvendig kan forbindelsen administreres i kombinasjon med inhibitorer av andre mediatorer av inflammasjon, bestående av medlem-mer av de følgende grupper: NSAID'er, Hi-reseptorantagonister, kinin-Bi- og B2-reseptorantagonister; prostaglandininhibitorer valgt fra gruppen bestående av PGD-, PGF-, PGI2- og PGE-reseptorantagonister, tromboksan A2(TXA2-)-inhibitorer; 5-, 12- og 15-lipoksygenaseinhibi-torer, leukotrien LTC4-, LTD4-/LTE4- og LTB4-inhibitorer; PAF-reseptorantagonister; anti-inf lammatoriske glukokortikoider; antigiktmidler inkludert kolkicin; xantin oksydaseinhibitorer inkludert allopurinol; og urikosuriske midler valgt blant probenecid, sulfinpyrazon og benz-bromaron.
B) Ved behandling av eldre pattedyr med geriatriske lidelser blir forbindelsene administrert i kombinasjon med midler valgt fra en hvilken som helst av de følgende grupper: kognitive terapeutika, anti-hypertensiva og andre kardiovaskulære medikamenter valgt blant di-uretika, vasodilatorer, P-adrenergiske reseptorantagonister, ACE inhibitorer alene eller i kombinasjon med nøytrale endopeptidaseinhibitorer ment for å motvirke konsekvensene av aterosklerose, hypertensjon, myokardial iskemi, angina, kongestiv hjertesvikt og myokardialt in-farkt .
For behandlingen av en hvilken som helst av de ovenfor an-gitte sykdommer kan forbindelsene med formel (I) administreres for eksempel oralt, topisk, parenteralt, ved inhale-ringsspray eller rektalt, i enhetsdoseformuleringer inneholdende konvensjonelle, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanter og vehikler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er brukbare ved behandling av inflammatoriske sykdommer forårsaket av cytokiner, spesielt TNF-a, ved enten å inhibere produksjonen eller ved å inhibere TNF-a-konverterende enzym (TACE) eller ved å inhibere TNF-a per se.
Generelt vil doseringen for mennesker fortrinnsvis ligge fra 0,01 mg til 100 mg per kg kroppsvekt per dag selv om varia-sjoner vil opptre, avhengig av vekt, kjønn og tilstand hos individet som behandles, sykdomstilstanden som behandles og den spesielle administreringsvei. Imidlertid bør det foretrukne doseringsnivå ligge i området 0,1 til 10 mg per kg kroppsvekt per dag i en enkelt eller en oppdelt dosering.
For ikke-humane pattedyr, for eksempel hunder, katter, hester og annet husdyr, bør doseringen ligge fra 0,01 mg/kg til rundt 20,0 mg/kg/dag og spesielt fra 0,5 mg/kg til rundt 8,0 mg/kg/dag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller diluenter ad en hvilken som helst av de veier som er antydet ovenfor, i enkle eller multiple doser. Mer spesielt kan de nye forbindelser som beskrives ifølge oppfinnelsen, administreres innen et vidt spektrum av forskjellige doseringsformer, det vil si at de kan kombineres med forskjellige far-masøytisk akseptable, inerte bærere, i form av tabletter, kapsler, lozenger, trokeer, harde sukkertøy, pulvere, sprayer, kremer, salver, suppositorier, geleer, geler, pastaer, lotioner, smøremasser, vandige suspensjoner, injiserbare opp-løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Bærerne kan inkludere faste diluenter eller fyllstoffer, sterile, vandige media og forskjellige ikke-toksiske, organiske oppløsnings-midler og så videre. For oralt forbruk kan de farmasøytiske preparater videre søtgjøres og/eller smakssettes på egnet måte. Generelt er de terapeutisk-effektive forbindelser som beskrevet ifølge oppfinnelsen, til stede i preparatene i kon-sentrasjonsnivåer som ligger fra 5 til 60 vektprosent, fortrinnsvis fra 10 til 50 vektprosent.
For oral administrering kan tablettene kombineres med forskjellige eksipienter som mikrokrystallinsk cellulose, na-triumcitrat, kalsiumkarbonat, dikaliumfosfat og glysin sammen med forskjellige disintegranter som stivelse og mer spesielt mais-, potet- eller tapiokastivelse, alginsyre, natriumkarbonat og visse komplekse silikater; sammen med bindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasia, fuktere som glyserol, oppløsningsforsinkende midler som parafin; ab-sorpsjonsakselleratorer som kvaternære ammoniumforbindelser; fuktemidler som cetylalkohol og glyserolmonostearat; absor-benter som kaolin og bentonittleire. I tillegg kan magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat, talkum, kalsiumstearat, faste polyetylenglykoler og blandinger derav ofte tilsettes som smøremidler for tabletteringsformål. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller kan doseringsformen også omfatte buffermidler.
Tilsvarende typer faste preparater kan også benyttes som fyllstoffer og eksipienter i myke og harde gelatinkapsler, foretrukne materialer er laktose, melkesukker eller høy-molekylvektspolyetylenglykoler.
De aktive forbindelser kan også foreligge i mikroinnkapslet form ved bruk av en eller flere av eksipientene som angitt ovenfor. De faste doseformer av tabletter, dragéer, kapsler, piller og granuler kan prepareres med belegg og omhyllinger som enteriske belegg, frigivningskontrollerende belegg og andre belegg som velkjent på området farmasøytisk formulering. I slike faste doseringsformer kan den aktive forbindelse blandes med minst en inert diluent som sukrose, laktose og stivelse. De kan også i tillegg inneholde stoffer som tablet-teringssmøremidler og andre stoffer som magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller kan formuleringen også inneholde buffere. Det kan videre gjennomføres formulering slik at de frigir den eller de aktive bestanddeler kun eller preferensielt i en viss del av fordøyelseskanalen, spesielt på forsinket måte. Det samme kan oppnås ved bruk av innleirede midler som for eksempel polymere stoffer og vokser.
Flytende doseringsformer for oral administrering inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, opp-løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. For slikt oralt forbruk er det ønskelig å kombinere den aktive bestanddel med forskjellige søtnings- og smaksmidler, fargestoffer eller lignende hvis ønskelig. Diluentene kan velges blant vann, etanol, propylenglykol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, 1,3 butylenglykol, dimetylformamid, oljer som bomullsfrø-, jordnøtt-, mais-, germ-, oliven-, kastor-, sesamolje og lignende, glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og estere av fettsyrer som sorbitan og forskjellige kombinasjoner derav. For pattedyr andre enn mennesker blir preparatet av den aktive substans hensiktsmessig modifisert.
For parenteral administrering kan oppløsningene av forbindelsene fremstilles i enten sesam- eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol. De vandige oppløsninger bør være egnet bufret hvis nødvendig og diluenten bør først gjøres iso-tonisk. De vandige oppløsninger er egnet for intravenøs injeksjon men oljeoppløsningene er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutan injeksjon. De ovenfor nevnte preparater kan lett fremstilles under sterile betingelser ved å følge velkjente farmasøytiske teknikker som velkjent for fag-mannen .
Forbindelsene med formel (I) kan også administreres i form av suppositorier for rektal eller vaginal administrering av den aktive bestanddel. Disse preparater kan fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med en egnet, ikke-irriterende eksipient som er fast ved romtemperatur (for eksempel 10 til 32 °C) men flytende ved den rektale temperatur og som vil smelte i rektum eller vagina for å frigi aktiv bestanddel. Slike materialer er polyetylenglykoler, kakaosmør, suppositorier og voks.
For buccal administrering kan preparatet ha form av tabletter eller lozenger som er formulert på konvensjonell måte.
For transdermal og topisk administrering vil doseringsformen inkludere salver, pastaer, kremer, lotioner, geler, pulvere, oppløsninger, sprayer og inhalanter. Transdermale puter kan fremstilles ved å følge standard medikamentavleverings-teknikker og legges på huden til et pattedyr, fortrinnsvis et menneske eller en hund, som skal behandles. Oftalmiske opp-løsninger, øredråper, øyesalver, pulvere, kan også benyttes som et medium for å gi terapeutiske doseringer hos pasienter, etter behov.
Salvene, pastaene, kremene og gelene kan i tillegg til den aktive bestanddel inneholde eksipienter som animalsk og vege-tabilsk fett, oljer, vokser, parafiner, stivelse, tragakant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonit-ter, silisiumsyre, talkum, sinkoksid og blandinger derav.
Pulvere og sprayer kan i tillegg til aktive bestanddeler inneholde eksipienter som laktose, talkum, silisiumsyre, alumi-niumhydroksid, kalsiumsilikater og polyamidpulver, eller deres blandinger. Spray vil i tillegg inneholde drivmidler som klorfluorhydrokarboner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er testet på biologisk aktivitet ved karagenan fotputeødemtesten hos Wistar hann- og - hunnrotter i henhold til standardprotokoller som er beskrevet i litteraturen (Winther et al. i " Proe. Soc. Exp. Biol. Med.", 111, 544, (1962); Otterness og Bliven i " Laboratory Models for Testing NSAIDS in Non- Steroidal Anti- inflammatory Drugs", (J. Lombardino, utg. 1985)). Den protokoll som ble fulgt er beskrevet nedenfor: Wistarrotter oppnådd fra "Experimental Animal Facility of Zy-dus Researach Centre" ble holdt i et miljøkontrollert rom med næring og vann tilgjengelig ad libitum. Alle forsøksproto-koller ble godkjent av "Institutional Animal Ethics Commit-tee". Dyrene ble delt i forskjellige grupper, hver gruppe omfattende femtiseks dyr. Etter faste over natten ble dyrene i kontrollgruppen gitt vehikkel ved oral tvangsforing mens dyrene i de andre grupper mottok forskjellige doser av testsubstans(er). Hver rotte fikk det samme volum av formuleringen, det vil si 2 ml/kg på kroppsvektbasis. En time etter administrering av vehikkel eller testsubstans fikk alle dyr sub-planter injeksjon av karagenan (1 % vekt/volum i saltopp-løsning). Potevolumet ble målt 0, 1, 3 og 5 timer etter karagenaninjeksjonen. Anti-inflammatoriske aktivitet, uttrykt som % inhibering av potesvelling ble beregnet ved å måle forand-ringen i potevolumet på forskjellige tidsintervaller etter karagenaninjeksjonen mot tilsvarende 0 timeverdier ved bruk av følgende formel:
der
PVC= midlere forandring i potevolum for kontrolldyr
PVT = midlere forandring i potevolum for behandlede dyr.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberte 10 - 95 % rotte-poteødem ved en dose på 30 mg/kg. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste analgetiske egenskaper og er effektive ved neuropatisk smerte. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberte COX-1- og COX-2-koenzymer i varierende grad som funnet ved humanfullblodanalyse (C. Brideau, S. Kargman, S. Liu i " Inflammation Research", 45, 68-74 (1996)).
De inhibitoriske aktiviteter for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt i følgende tabell:
Oppfinnelsen skal forklares i detalj i eksemplene nedenfor og som kun skal anses som illustrerende.
1H-NMR-spektra som gis i tabellene (se nedenfor), er tatt opp ved bruk av et Bruker AVANCE-300 MHz-spektrometer og angis i 8-skala. Hvis ikke annet er sagt er oppløsningsmidlet for NMR CDCI3 ved bruk av tetrametylsilan som indre standard.
Fremstilling 1
5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfanylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (forbindelse nr. 14)
Trinn l: Fremstilling av N- tert- butoksykarbonyl- N-( 4- metyl-sulfanyl) fenylhydrazin
En blanding av 10 g 4-metylsulfanyljodbenzen, 5,2 g tert-butylkarbazat, 18,2 g cesiumkarbonat, 80 mg kobberjodid og 576 mg 1,10-fenantrolin i 30 ml DMF ble omrørt ved 90 "C i 18 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble kromatografert over silikagel ved bruk av 5 % etylacetat i petroleter som elueringsmiddel for å gi 6,2 g produkt som en tykk væske. Trinn 2: Fremstilling av 5-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl)- 1-( 4-metylsulfanylfenyl)- 3- trifluormetyl- lH- pyrazol En blanding av 1,0 g 1-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4,4,4-tri-fluorbutan-1,3-dion og 0,9 g N-tert-butoksykarbonyl-N-4-metyltio)fenylhydrazin (oppnådd i trinn 1 ovenfor) i 25 ml 12 % etanolisk HCL ble brakt til tilbakeløp i 24 timer. Opp-løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. 50 ml vann ble satt til resten og ekstrahert med 3 x 50 ml dietyleter. Den organiske ekstrakt ble vasket med 2 x 50 ml vann, 50 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble kromatografert over silikagel ved bruk av 2 % etylacetat i petroleumseter som elueringsmiddel, og man oppnådde 820 mg av produktet som en tykk væske.
På samme måte ble de følgende forbindelser i tabell 1 fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet ovenfor:
Fremstilling 2 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfinylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (forbindelse nr. 44)
Til en oppløsning av 790 mg 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfanylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (forbindelse nr. 14) i 25 ml kloroform, ble det satt 464 mg 55-75 % m-klorperbenzosyre i én porsjon ved -40 "C og det hele omrørt ved denne temperatur i én time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml kloroform, vasket med 30 ml mettet opp-løsning av vandig natriumbikarbonat, 2 x 30 ml vann, tørket over kalsiumklorid og fordampet under redusert trykk. Det oppnådde produkt ble kromatografert over silikagel ved bruk av etylacetatipetroleter 7:3, og man oppnådde 600 mg produkt som en tykk væske.
På samme måte ble forbindelser i tabell 2 fremstilt ved bruk av prosedyren som beskrevet ovenfor.
Fremstilling 3 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (forbindelse nr. 74)
Til en oppløsning av 570 mg 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfinylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (forbindelse nr. 44) i 25 ml kloroform, ble det satt 186 mg natriumazid, fulgt av 0,14 ml konsentrert svovelsyre ved 0 °C, og det hele ble så omrørt i 18 timer ved 40 °C. En lik mengde natriumazid og svovelsyre som tidligere var tilsatt, ble tilsatt hver annen time i fire timer og omrørt i ytterligere fire timer ved 40 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20 °C, fortynnet med 50 ml kloroform, vasket med 2 x 50 ml mettet, vandig opp-løsning av natriumbikarbonat, 50 ml vann, tørket over kalsiumklorid og fordampet under redusert trykk, og man oppnådde 500 mg av produktet som en tykk væske.
På samme måte ble forbindelser i tabell 3 fremstilt ved bruk av prosedyren som beskrevet ovenfor.
Fremstilling 4 5-klor-3-(4-metylsulfanylfenyl)-[2,3<1>]bipyridinyl (forbindelse nr. 93)
En blanding av 0,9 g 3-[2-(4-metylsulfanylfenyl)acetyl]-pyridin, 0,98 g 2-klormalondialdehyd og 1,85 g ammoniumacetat ble oppvarmet til 130 °C i 16 timer, mens den dannede eddiksyre ble destillert av. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, gjort basisk med vandig natriumkarbonat, ekstrahert med 2 x 100 ml diklormetan og tørket over vannfri natriumsulfat. De kombinerte, organiske sjikt ble oppvarmet med aktivkull, filtrert og fordampet under redusert trykk. Det urene produkt ble kromatografert over silikagel med 10 % —» 50 % etylacetat i petroleter som elueringsmiddel, og man oppnådde 280 mg produkt som et mørkegult faststoff.
På samme måte ble forbindelser i tabell 4 fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet ovenfor.
Sulfidene som ble oppnådd per se ved prosedyren som beskrevet i fremstilling 4, ble konvertert til de tilsvarende sulfoksider ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 2 ovenfor.
Sulfoksidene som ble oppnådd ved prosedyren som angitt i fremstilling 5, ble konvertert til de tilsvarende sulfoksiminer ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 3 ovenfor.
Sulfidene med den generelle formel som gitt nedenfor, ble fremstilt i henhold til prosedyrer som er velkjente i teknik-ken (for eksempel som beskrevet i WO 01-81332).
Sulfidene med den generelle formel som gitt ovenfor, ble konvertert til de tilsvarende sulfoksider ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 2 ovenfor. Sulfoksidene i tabell 7 ble konvertert til de tilsvarende sulfoksiminer ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 3 ovenfor.
Fremstilling 5 3-(3-fluorfenyl)-4-(4-metylsulfanyl)-3H-tiazol-2-on (forbindelse nr. 113)
Trinn 1: Fremstilling av etyl( 3- fluorfenyl) tiokarbamat
En oppløsning av 4 g 3-fluoranilin og 7,56 g bis(etoksytio-karbanyl)sulfid i 50 ml EtOH ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten triturert med pentan, og man oppnådde 4,0 g produkt som et lett kremfarget faststoff.
Trinn 2: Fremstilling av 3-( 3- fluorfenyl)- 4- hydroksy- 4( 4-metylsulfanylfenyl) tiazolidin- 2- on
En blanding av 1 g etyl(3-fluorfenyl)tiokarbamat (fremstilt i trinn 1) og 1,4 g 2-brom-1-(4-metylsulfanylfenyl)etanon i 20 ml THF ble brakt til tilbakeløp i 8 timer. Det dannet seg et lett uoppløselig materiale, og oppløsningsmidlet ble så fordampet og resten tatt opp i diklormetan. Den organiske oppløsning ble tørket over natriumsulfat, fordampet og resten ble krystallisert fra eter, og man oppnådde 0,8 g produkt som et blekgult faststoff.
Trinn 3: Fremstilling av 3-( 3- fluorfenyl)- 4( 4- metyl-sulfanyl)- 3H- tiazol- 2- on
Til en oppløsning av 1 g 3-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-4-(4-metylsulfanylfenyl)tiazolidin-2-on (fremstilt i trinn 2) i 50 ml etanol ble det satt 0,5 ml konsentrert HCl, og det hele så brakt til tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25 °C. Presipitert faststoff ble filtrert, vasket med etanol og tørket, og man oppnådde 0,8 g produkt som et blekgult faststoff. På samme måte ble forbindelser i tabell 9 fremstilt ved å følge prosedyren ovenfor.
Sulfidene som beskrevet ovenfor, ble konvertert til de tilsvarende sulfoksider ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 2.
Fremstilling 6 4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3H-oksazol-2-on (forbindelse nr. 121) Til en omrørt oppløsning av 1,1 g 4-(4-metylsulfinylfenyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-3H-oksazol-2-on (forbindelse nr. 115) i 20 ml diklormetan ble det satt 1,12 g O-mesitylensulfonylhydroksylamin ved 25 °C, og det hele ble omrørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk til pH 11 med 2 N NaOH-oppløsning, omrørt i 30 min og ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. Det organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det oppnådde, urene produkt ble kromatografert ved bruk av 20 —> 60 % etylacetat i petroleter som elueringsmiddel for å gi 670 mg rent produkt som en gummi.
På tilsvarende måte ble forbindelsene i tabell 11 fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet ovenfor.
Fremstilling 7 3-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-(N-kloracetyl)metylsulfoksiminyl-fenyl]-3H-oksazol-2-on (forbindelse nr. 128)
Til en oppløsning av 100 mg 3-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-metyl-sulfoksiminylf enyl] -3H-oksazol-2 -on (forbindelse 119) og 0,18 ml trietylamin i 5 ml tørr THF ble det satt 59 mg klor-acetylklorid ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til 25 °C og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så quenchet med vann og ekstrahert med 3 x 10 ml diklormetan. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, fulgt av saltløsning, tørket over kalsiumklorid og fordampet under redusert trykk. Det urene produkt ble renset over silikagel ved bruk av 50 % etylacetat i petroleter som elueringsmiddel, og man oppnådde 70 mg produkt som et gult faststoff.
På samme måte ble de følgende forbindelser i tabell 12 fremstilt ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet ovenfor .
Fremstilling 8 3- (4-metoksyfenyl)-4-(4-metylsulfanyl)-5-metylisoksazol (forbindelse nr. 138) Trinn 1: Fremstilling av 3-( 4- metoksyfenyl)- 4-( 4- metyl-sulf anyl) -5-metyl-4, 5- dihydroisoksazol- 5- ol Til en omrørt oppløsning av 4,5 g 1-(4-metoksyfenyl)-2-(4-metylsulfanylfenyl)etanonoksim i 30 ml tørr THF ble det satt 30,7 ml av en 1,3 M n-butyllitiumoppløsning i heksan ved -70 °C i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20 °C over en periode på 2 timer. Dertil ble det satt 2,1 ml etylacetat, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble quenchet med 100 ml kaldt vann og ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med 100 ml vann, 100 ml saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det urene produkt ble kromatografert over silikagel ved bruk av 10 % etylacetat i petroleter som elueringsmiddel, og man oppnådde 4,1 g rent produkt som et blekgult faststoff.
Trinn 2: Fremstilling av 3-( 4- metoksyfenyl)- 4-( 4- metyl-sulfanyl)- 5- metylisoksazol
En oppløsning av 2,1 g 3-(4-metoksyfenyl)-4-(4-metyl-sulf anyl) -5-metyl-4 , 5-dihydroisoksazol-5-ol og 100 mg PTSA i 20 ml benzen ble brakt til tilbakeløp i 30 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25 °C, fortynnet med 50 ml benzen og vasket med 50 ml vann, fulgt av 50 ml saltoppløsning. Det organiske ekstrakt ble tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk, og man oppnådde 1,7 g produkt som en tykk væske.
Fremstilling 9
5-klor-4-(4-metylsulfanylfenyl)-3 - fenylisoksazol (forbindelse nr. 136)
Trinn 1: Fremstilling av 5- hydroksy- 4( 4- metylsulfanylfenyl)-3- fenylisoksazol
Til en omrørt oppløsning av 2,0 g 1-fenyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl) etanonoksim i 20 ml tørr THF ble det satt 25 ml av en 0,98 M n-butyllitiumoppløsning i heksan ved -70 °C i en periode på 30 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20 °C i en periode på 2 timer. Dertil ble det satt 25 g fast C02, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble quenchet med 2 0 ml kaldt 1 N HCl og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med 100 ml vann, 100 ml saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det urene produkt ble kromatografert over silikagel ved bruk av 10 % etylacetat i petroleter som elueringsmiddel, og man oppnådde 1,2 g rent produkt som en tykk væske.
Trinn 2: Fremstilling av 5- klor- 4( 4- metylsulfanylfenyl)- 3-fenylisoksazol
Til en blanding av 0,6 g 5-hydroksy-4(4-metylsulfanylfenyl)-3-fenylisoksazol (forbindelsen fremstilt i trinn 1) og 0,43 ml trietylamin ble det satt 10 ml POCl3 under omrøring og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70 °C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og det urene produkt kromatografert over silikagel ved bruk av petroleter som elueringsmiddel, og man oppnådde 310 mg av produktet som et blekgult faststoff.
På samme måte ble forbindelser i den følgende tabell fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i fremstilling 8. Sulfidene i tabell 13 ble konvertert til de tilsvarende sulfoksider ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 2:
Sulfoksidene i tabell 14 ble konvertert til de tilsvarende sulfoksiminer ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 3:
Fremstilling 10 5-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-1-fenyl-3-trifluormetyl-1H- py-razol (forbindelse nr. 155)
Trinn 1: Fremstilling av 5-( 4- metylsulfanylfenyl)- 1- fenyl- 3-trifluormetyl- lH- pyrazol
En oppløsning av 3,0 g 4,4,4-trifluor-(4-metylsulfanylfenyl)-butan-1,3-dion og 1,18 g fenylhydrazinhydroklorid i 20 ml etanol ble brakt til tilbakeløp i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten kromatografert over silikagel ved bruk av 20 % etylacetat i petroleter som elueringsmiddel og man oppnådde 2,25 g, tilsvarende et utbytte på 83 % med molvekt 334, idet produktet forelå som en gummi.
2,4 (3H, s) , 6,7 (1H, s) , 7,12 (2H, dd) J = 6,3 &
2,3 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 6,3 & 2,2 Hz), 7,3 (5H, m).
Trinn 2: Fremstilling av 5-( 4- metylsulfinylfenyl)- l- fenyl- 3-trifluormetyl- lH- pyrazol
Tittelforbindelsen (1,3 g, % utbytte = 60, molvekt = 350) ble fremstilt fra 2,1 g 5-(4-metylsulfanylfenyl)-1-fenyl-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (fremstilt i trinn 1 ovenfor) ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 2.
Hl: 2,7 (3H, s), 6,8 (1H, s), 7,3 (2H, dd, J = 6,2 & 2,0 Hz), 7,4 (5H, m), 7,6 (2H, dd, J = 8,2 & 1,6 Hz).
Trinn 3: Fremstilling av 5-( 4- metylsulfoksiminylfenyl)- 1-fenyl- 3- trifluormetyl- lH- pyrazol ( forbindelse nr. 155) Tittelforbindelsen (310 mg, % utbytte = 45, molvekt = 365) ble fremstilt fra 600 mg 5-(4-metylsulfinylfenyl)-1-fenyl-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (fremstilt som i trinn 2 ovenfor) ved en prosedyre tilsvarende det som er beskrevet i fremstilling 3.
<1>H, CD30D: 3,8 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,3 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,7 (2H, dd, J = 8,7 & 1,8 Hz), 8,1 (2H, dd, J = 8,7 & 1,8 Hz).
Fremstilling 11
Hydrokloridsalt av 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metyl-sulfoksiminylf enyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (forbindelse nr. 167)
Til 500 mg 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksimi-nylf enyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (forbindelse nr. 74) ble det satt 10 ml 15 % metanolisk HC1, og det hele ble omrørt ved 25 til 30 "C i 0,5 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og den gjenværende olje omrørt med diisopropyleter, og man oppnådde 440 mg produkt som et hvitaktig faststoff.
Fremstilling 12
Bisulfatsalt av 5-(3-metoksy-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfoks-iminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (forbindelse nr. 168)
Til 120 mg 5-(3-metoksy-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfoks-iminylf enyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol (forbindelse nr. 75) ble det satt 10 ml av en avkjølt oppløsning av aceton inneholdende 28 mg svovelsyre og det hele ble omrørt ved 0 °C i 3 0 min. Oppløsningsmidlet ble fordampet under en nitrogen-strøm og resten omrørt med diisopropyleter, og man oppnådde
75 mg produkt som et hvitaktig faststoff.
På samme måte ble forbindelser i tabell 16 fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet for fremstilling 11-12.
'Smeltepunktene var ukorrigerte og kan variere innen området ± 4 °C.

Claims (13)

1. Forbindelse med formel (I), samt dens analoger, derivater, tautomerer, farmasøy-tisk akseptable salter, farmasøytisk akseptable solvater og farmasøytisk akseptable preparater, karakterisert ved at G betyr gruppene A, B, C, D, E og F som angitt nedenfor: der Ri betyr hydrogen, C2-3-alkanoyl eventuelt substituert med halogen, Ci-6-sulf onyl eller f enyl sul f onyl ; R2 betyr Ci-3-alkyl; Xi, X2, X3 og X4 kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen eller halogen; R3 er valgt blant substituert eller usubstituert fenyl, pyridyl eller tienyl, hvor substituentene på fenylgruppen er valgt blant halo-, nitro-, hydroksyl-, Ci-3-alkyl-, Ci-3-alkoksy- og hydroksy-Ci_3-alkoksygrupper, mens substituentene på pyridyl- eller tienylgruppene kan være valgt fra Ci-3-alkylgruppene; R4 er valgt blant hydrogen, halogen, karboksy, rette eller forgrenede Ci-3-alkyl-, hydroksy-Ci-3-alkyl-, alkoksy-Ci-5-alkyl-, halo-Ci_3-alkyl- og fenylgrupper; og R5 betyr hydrogen; Y betyr 0; og W betyr 0 eller S.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at de farmasøytisk akseptable salter er salter av vin-, mandel-, fumar-, eple-, melke-, malein-, salicyl-, sitron-, askorbin-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, hydroksynafto-, metansulfon-, eddik-, benzo-, rav-, palmitin-, salt-, hydrobrom-, svovel- og salpetersyre.
3. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer, diluent, eksipient eller et solvat.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det foreligger i form av en tablett, kapsel, et pulver, granulat, sirup, opp-løsning eller suspensjon.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 som aktiv bestanddel, og en farma-søytisk akseptabel bærer, diluent, eksipient eller et solvat.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det omfatter en forbin-deise ifølge krav 1 i form av en tablett, kapsel, et pulver, granulat, sirup, oppløsning eller suspensjon.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant 5-(4-fluorfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-klorfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(4-n-propoksyfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-etoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-hydroksyfenyl)-1-(4- metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5- (3-klor-4-fluorfenyl)-1-(4- metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormety1-lH-pyrazol, 5-(3,4-difluorfenyl)-1-(4- metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-fluor-3-metylfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-metoksy-3-metylfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(3-klor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(3-brom-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(3-metoksy-4-metylfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 1-(2-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 1-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-fenyl-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(1-naftyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-l-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-lH-pyrazol, 1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(4-nitrofenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(3-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(3,5-difluor-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre, 3-(hydroksymetyl)-5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-lH-pyrazol, 5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-lH-pyrazol-3-ylmetylhydrogensulfat, 5-{4-(2-hydroksyetoksy)fenyl}-l-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(4-pyridyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(3-pyridyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(2-pyridyl))-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-isopropoksyfenyl)-1-(4- metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 1-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-(2-tiofenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-l-fenyl-3-tri fluormetyl-lH-pyrazol, 1-(4-metoksyfenyl)-5-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-trifluormetyl-lH-pyrazol, 5-etyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-fenylisoksazol, 5-metoksymetyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-fenyl-isoksazol, 3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-4-(4- metylsulfoksiminylfenyl)-isoksazol, 3-(4-klorfenyl)-5-metyl-4-(4- metylsulfoksiminylfenyl)-isoksazol, 3-etyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-5-fenylisoksazol, 5-klor-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-fenylisoksazol, 5-metyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-fenylisoksazol, 3-(4-metoksyfenyl)-5-metyl-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-isoksazol, 3-(3,4-diklorfenyl)-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on, 3- (4-klorfenyl) -4- (3-f luor- metyl sulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2 -on, 3-fenyl-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on, 3-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on, 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on, 3-(4-metoksyfenyl)-4-(3-fluor-4-metylsulfoksiminylfenyl)-5H-furan-2-on, 3- (4-me tyl f enyl) -4- (3-f luor- metyl sul f oksiminylf enyl) -5H-furan-2-on, 5-klor-3-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-6'-metyl-[2,3']bipyridinyl, 5-klor-3-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-[2,3']bipyridinyl, 3-(3-fluorfenyl)-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3H-tiazol-2-on, 3-(3,4-diklorfenyl)-4-(4- metylsulfoksiminylfenyl)-3H-oksazol-2-on, 3-(3,4-diklorfenyl)-4-(4- metylsulfoksiminylfenyl)-3H-tiazol-2-on, 3-(2-fluorfenyl)-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3H-oksazol-2-on, 3- (4-bromfenyl)-4-(4-metylsulfoksiminylfenyl)-3H-oksazol-2-on, 4- (4-metylsulfoksiminylfenyl)-3-fenyl-3H-oksazol-2-on, 3-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-(N- kloracetyl)metylsulfoksiminylfenyl]-3H-oksazol-2-on, 3-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-(N- acetyl)metylsulfoksiminyl-fenyl]-3H-oksazol-2-on, 3-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-(N- metylsulfonyl)metylsulfoksiminylfenyl]-3H-oksazol-2-on, 3-(3,4-diklorfenyl)-4-[4-{N-(4-metylfenyl)sulfonyl}metylsulfoksiminylfenyl]-3H-oksazol-2-on.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at de farmasøytisk akseptable salter er salter av vin-, mandel-, fumar-, eple-, melke-, raa-lein-, salicyl-, sitron-, askorbin-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, hydroksynafto-, metansulfon-, eddik-, benzo-, rav-, palmitin-, salt-, hydrobrom-, svovel- og salpetersyre.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som angitt i krav 7 og 8, samt en farmasøytisk akseptabel bærer, diluent, eksipient eller et solvat.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at det foreligger i form av en tablett, kapsel, pulver, granulater, sirup, oppløs-ning eller suspensjon.
11. Anvendelse av forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge oppfinnelsen, som definert ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, for fremstilling av medikamenter for behandling av inflammasjon eller inflammasjonsmedierte sykdommer.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av for mel (I) der G fortrinnsvis er valgt fra A, B, C, D, E eller F som angitt nedenfor; der Ri betyr hydrogen, C2-3-alkanoyl eventuelt substituert med halogen, Ci_6-sulf onyl eller f enyl sul f onyl ; R2 betyr Ci-3-alkyl; Xi, X2, X3 og X4 kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen eller halogen; R3 er valgt blant substituert eller usubstituert fenyl, pyridyl eller tienyl, hvor substituentene på fenylgruppen er valgt blant halo-, nitro-, hydroksyl-, Ci-3-alkyl-, Ci-3-alkoksy- , hydroksy-Ci-3-alkoksygrupper, mens substituentene på pyridyl- eller tienylgruppene kan være valgt fra Ci-3-alkylgruppene; R4 er valgt blant hydrogen, halogen, karboksy, rette eller forgrenede Ci-3-alkyl-, halo-Ci-3-alkyl- og fenylgrupper; og R5 betyr hydrogen; Y betyr 0; W betyr 0 eller S; karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter oksidering av en forbindelse med formel (P) for å oppnå en forbindelse med formel (Q) som imineres med egnede midler for å gi en forbindelse med formel (I) som videre kan konverteres til farmasøytisk akseptable salter hvis ønskelig.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (P) som angitt i krav 12, karakterisert ved at den omfatter i. omsetning av haloketon med formel II med forbindelse III for å oppnå merkaptoforbindelsen med formel (P) og der alle andre symboler er som angitt tidligere; ii. konvertering av oksimet med formel VII til en mer-kaptof orbindelse med formel (P) og alle andre symboler er som angitt tidligere; iii. omsetning av hydrazinet med formel XI med 1,3-diketon med formel XII for å gi merkaptoforbindelsen med formel (P) og alle andre symboler er som angitt tidligere; iv. omsetning av forbindelsen med formel XVII med forbindelse med formel XVIII for å oppnå merkaptoforbindelsen med formel (P) og alle andre symboler er som angitt tidligere; og v. omsetning av forbindelsen med formel XXI med forbindelsen med formel XXII for å oppnå merkaptoforbindelsen med formel (P) og alle andre symboler er som angitt tidligere.
NO20043792A 2002-04-05 2004-09-10 Nye, heterosykliske forbindelser, deres fremstilling, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse i medisin NO328028B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN327MU2002 2002-04-05
PCT/IN2003/000133 WO2003087062A2 (en) 2002-04-05 2003-04-01 4-(heterocyclyl)-benzenesulfoximine compounds for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043792L NO20043792L (no) 2005-01-04
NO328028B1 true NO328028B1 (no) 2009-11-16

Family

ID=29415974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043792A NO328028B1 (no) 2002-04-05 2004-09-10 Nye, heterosykliske forbindelser, deres fremstilling, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse i medisin

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7348342B2 (no)
EP (1) EP1492773B1 (no)
JP (1) JP4541711B2 (no)
KR (1) KR100659283B1 (no)
CN (1) CN100351237C (no)
AT (1) ATE422201T1 (no)
AU (1) AU2003238667B2 (no)
BR (1) BR0308957A (no)
CA (1) CA2480678C (no)
CY (1) CY1108932T1 (no)
DE (1) DE60326069D1 (no)
DK (1) DK1492773T3 (no)
EA (1) EA008303B1 (no)
ES (1) ES2321502T3 (no)
HK (1) HK1075450A1 (no)
IL (2) IL163951A0 (no)
MX (1) MXPA04009463A (no)
NO (1) NO328028B1 (no)
PT (1) PT1492773E (no)
SI (1) SI1492773T1 (no)
WO (1) WO2003087062A2 (no)
ZA (1) ZA200407293B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2321502T3 (es) 2002-04-05 2009-06-08 Cadila Healthcare Limited Compuestos de 4-(heterociclil)-benzenosulfoximina para el tratamiento de la inflamacion.
PL377778A1 (pl) * 2002-12-02 2006-02-20 Astellas Pharma Inc. Pochodne pirazolu
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
RU2379292C2 (ru) * 2003-04-18 2010-01-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Производные пиразола в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4
ITMI20040019A1 (it) * 2004-01-12 2004-04-12 Univ Bari Derivati isossazolici e loro impiego come inibitori della ciclossigenasi
EP1799673A1 (en) * 2004-10-15 2007-06-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
BRPI0612287A8 (pt) * 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
US7989450B2 (en) 2008-01-11 2011-08-02 Universita' Degli Studi Di Bari Functionalized diarylisoxazoles inhibitors of ciclooxygenase
US8815881B2 (en) * 2010-08-09 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds
CN103204803A (zh) * 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 用于合成依托考昔的方法
CN104926797B (zh) * 2014-06-10 2019-04-16 北京元博方医药科技有限公司 呋喃酮衍生物、制备方法及用途
US20170202818A1 (en) * 2014-07-18 2017-07-20 Ohio University Methods and compositions to modify gsk-3 activity
CN106278970A (zh) * 2016-08-09 2017-01-04 孙冉 一种二芳基亚砜胺类化合物的合成方法
WO2018029117A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen (RWTH) New atr inhibitors for the use in cancer therapy
CN107721941B (zh) * 2017-10-10 2020-05-22 浦拉司科技（上海）有限责任公司 一种3-氨基-5-甲基异噁唑的制备方法
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036849A (en) * 1974-05-15 1977-07-19 American Cyanamid Company 1-(Para-substituted-phenyl)-1H-tetrazoles
JPS59165090A (ja) * 1983-03-07 1984-09-18 インタ−ナショナル　ビジネス　マシ−ンズ　コ−ポレ−ション 文字発生器
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3621112A1 (de) * 1986-06-24 1988-01-07 Merck Patent Gmbh Nichtracemische sulfoxide
CN1107058C (zh) * 1995-02-13 2003-04-30 G·D·瑟尔公司 用于治疗类症的取代的异噁唑
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ES2321502T3 (es) 2002-04-05 2009-06-08 Cadila Healthcare Limited Compuestos de 4-(heterociclil)-benzenosulfoximina para el tratamiento de la inflamacion.

Also Published As

Publication number Publication date
CY1108932T1 (el) 2014-07-02
PT1492773E (pt) 2009-05-07
EP1492773B1 (en) 2009-02-04
CN1642918A (zh) 2005-07-20
EP1492773A2 (en) 2005-01-05
SI1492773T1 (sl) 2009-06-30
IL163951A0 (en) 2005-12-18
US7348342B2 (en) 2008-03-25
EA200401319A1 (ru) 2005-04-28
DE60326069D1 (de) 2009-03-19
ZA200407293B (en) 2006-07-26
ATE422201T1 (de) 2009-02-15
CA2480678C (en) 2011-06-14
ES2321502T3 (es) 2009-06-08
KR20040099400A (ko) 2004-11-26
KR100659283B1 (ko) 2006-12-19
CN100351237C (zh) 2007-11-28
HK1075450A1 (en) 2005-12-16
BR0308957A (pt) 2005-02-01
DK1492773T3 (da) 2009-04-14
MXPA04009463A (es) 2005-01-25
EA008303B1 (ru) 2007-04-27
JP4541711B2 (ja) 2010-09-08
US20050277678A1 (en) 2005-12-15
AU2003238667A1 (en) 2003-10-27
NO20043792L (no) 2005-01-04
JP2005530728A (ja) 2005-10-13
IL163951A (en) 2010-11-30
CA2480678A1 (en) 2003-10-23
WO2003087062A3 (en) 2003-11-20
AU2003238667B2 (en) 2006-07-20
WO2003087062A2 (en) 2003-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328028B1 (no) Nye, heterosykliske forbindelser, deres fremstilling, samt farmasoytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse i medisin
US5486534A (en) 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JP4419078B2 (ja) ピラゾール誘導体
KR100229343B1 (ko) 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드
US6673818B2 (en) Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
RU2305680C2 (ru) Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, их применение, фармацевтическая композиция для ингибирования вич
HUE028493T2 (en) Triazolone Compounds as MPGES-1 inhibitors
WO2006071940A2 (en) Enzyme modulators and treatments
PL198503B1 (pl) Związki pirydazynonowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie
WO2000066562A1 (en) Pyrazoles having antiinflammatory activity
US20020183362A1 (en) 2-Fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
KR100467668B1 (ko) 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
CA2904142A1 (en) Pyrazole derivative having a xanthine oxidase inhibitory activity
KR100478467B1 (ko) 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040092552A1 (en) 2-Fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2001087880A1 (fr) Derives de 1-(benzathiazol-2-yl)pyrazole et inhibiteurs de cox-2 en contenant
AU2003302635A1 (en) Pyrazole derivatives useful as cox-i inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees