BRPI0814423A2 - compostos e métodos para modulação da quinase, e indicações para tal - Google Patents

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Guoxian Wu
Jiazhong Zhang
Yong-Llang Zhu
Chao Zhang
Prabha Ibrahim
Songyuan Shi
Wayne Spevak
Dean R. Artis
James Tsai
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

COMPOSTOS E MÉTODOS PARA MODULAÇÃO DA QUINASE, E INDICAÇÕES PARA TAL. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I ativos em proteínas quinases, a métodos de uso de tais compostos para tratar doenças e condições associadas com atividade anômala de proteína quinase. Fórmula (I) em que Ar é opcialmnete substituído por heteroarila, R2 é hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; U é selecionado do grupo consistindo em -S(O)2-, -C(X)-, -C(X)-N(R10)-, e -S(O)2-N(R10)-, R3 é opcionalmente substituído por alquila inferior, opcionalmente substituído por C3-6 cicloalquila, opcionalmente substituído porheterocicloalquila, opcionalmente substituído por arila ou opcionalmente subsittuido por heteroarila, e em que R1, R3, R4, m, L1, XR10 são como descrito neste.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- " TOS E MÉTODOS PARA MODULAÇÃO DA QUINASE, E INDICAÇÕES PARA TAL".
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO 5 A presente invenção relaciona-se a quinases e compostos que modulam quinases, e os usos para tais. Modalidades particulares contem- plam indicações para doenças que são amenizáveis pelo tratamento por modulação da atividade da quinase pelos compostos da presente invenção. 0 SUMÁRIO DA INVENÇÃO 10 Os compostos contemplados que são ativos às proteínas quina- ses em geral, incluindo, sem limitação, Abl, Aktl, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A- Raf, 8-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHKI, c-Raf-l, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, Eph82, Eph84, Erk2, Fak, FGFRI, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Fltl, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3a, gsk3j3, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, 15
W IGFI R, IKK beta, Irak4, ltk, jakl, jak2, jak3, Jnkl, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, ,. Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnkl, MLKI, p38, - Ê'DGFRA, PDGFRB, PDPKI, Piml, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plkl, Pyk2, Ret, ROCKI, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Ti- e2, TrkA, Trk8, Yes, e/ou Zap70, incluindo quaisquer mutações destas qui- 0 20 nases. Em alguns aspectos, os compostos são ativos sobre Protelnas qui- nases Raf incluindo A-Raf, 8-Raf e/ou c-Raf-l, incluindo quaisquer de suas mutações. Em alguns aspectos, os compostos são da Fórmula I como des- crito abaixo. Também contemplados de acordo com a presente invenção são 25 métodos para uso dos compostos descritos acima no tratamento de doenças e condições associadas à regulação da atividade das quinases descritas acima. Assim, o uso dos compostos para métodos terapêuticos envolvendo a modulação de protelnas quinases é fornecidos, assim como os compostos que podem ser usados para métodos terapêuticos envolvendo a modulação 30 das protelnas quinases. Em algumas modalidades, os compostos possuem a estrutura de acordo com a Fórmula I a seguir:
(R1)m R2
( A' )
""'77"'"" Fórmula l ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, em que: Ar é heteroarila opcionalmente substituída; 0 5 R' em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior opcionalmente substitulda, alquenila inferior opcionalmente substitulda, alquinila inferior opcionalmente substitulda, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional- 1O mente substituída, -NO2, -CN, -O-R', -N(R')-R', -C(X)-N(R')-R', -C(X)-R', -
. S(O)vN(R')-R', -S(O)n-R', -O-C(X)-R', -C(X)-O-R', -C(NH)-N(R')-R', -N(R')- C(X)-R', -N(R')-S(O)vR', -N(R')-C(X)-N(R')-R', e -N(R')-S(O)vN(R')-R'; m méO,1,2,3,4ou5; n é 0, 1,ou2; 15 R' é hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; 0 L2 é selecionado do grupo consistindo em -S(O)2-, -C(X)-, -C(X)- N(R'°)-, e -S(O)2-N(R'°)-; R3 é alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila 20 opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substitulda; L, é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -N(R")_, -O-, -S-, -C(X)-, -C(R"R")-X-, -X-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, -N(R")- C(R"R")-, -O-C(X)-, -C(X)-O-, -C(X)-N(R")-, -N(R")-C(X)-, -S(O)-, -S(Õ)2-, -S(O)rN(R")-, -N(R")-S(O)v, -C(NH)-N(R")-, -N(R")-C(NH)-,-N(R")-C(X)- 25 N(R")-, e -N(R")-S(O)2-N(R")-; XéOouS; R', R'° e cada R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2 , alcóxi " inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, monoalquilamino substituído por flú- or, dialquilamino, dialquilamino substituldo por flúor, e -NR"R'5; 5 R', R6, R', e R9 em cada ocorrência são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior opcional- mente substituída, C 3-6a|queni|a opcionalmente substituída, C3-6 alquinila opcionalmente substitulda, cic|oa|qui|a opcionalmente substitulda, heteroci- 0 cloaiquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e hete-
lO roarila opcionalmente substitulda, ou R8 e R9 combinam-se com o nitrogênio com o qual estão anexa- dos para formarem um nitrogênio opcionalmente substituldo de 5-7 membros contendo heterocicloalquil ou um nitrogênio opcionalmente substituído de 5 ou 7 membros contendo heteroarila; 15 0 R' em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alqueni-
· la, C3-6 alquinila opcionalmente substitulda, cicloalquila opcionalmente subs- titulda, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; 0 20 R" e R" são independentemente selecionados do grupo consis-
tindo em hidrogênio, flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alcóxi inferior, a|qui|i|tio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR'4R'5, em que as cadeias de alquila de alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, ou dialquilamino são opcionalmente substituídos por um ou mais substituin- 25 tes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substitul- do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino; ou R'2 e R'3 combinam-se com o carbono ao qual estão anexados para formarem um cic!oalquil monocíclico de 3-7 membros ou heterocicloal- 30 quil monocíclico de 5-7 membros, em que o cicloalquil monocíclico ou hete- rocic|oa|qui| monocÍclico são opcionalmente substituldos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2,
alquila inferior, alquila inferior substitulda por flúor, alcóxi inferior, alcóxi infe- _ rior substituldo por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flú- or, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino; e R" e R" em cada ocorrência independentemente combinam-se 5 com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem um heterocicloalquil de 5-7 membros ou heterocicloalquil substituldo de 5-7 membros por um ou mais substituintes do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2,a|qui|a inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído 0 por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, 10 com a condição, porém, de que quando L, é uma ligação, -NR"-, -O-, -S-, - C(X)-, -S(O)-, ou -S(Õ)2-, Ar não é 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ila, 1H- pirazolo[3,4-b]piridina-3-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-ila, 7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-ila, ou 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-5-ila, isto é, não é ^ " C^?{"ft¶=S h" "
K "N^ N" N n N N N n n 4N"mN" H H H h , ou H em j 3 Y 15 que "{" nd'ca o ponto de ligação a L,.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma 0 estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula la: {R1)m A R2 ( Ar ) '~ 0\ /O Lj ^ N"'S'"R3 t t R4 Fórmula la ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, em que m, Ar, R', R', R3, R', e L1 são como definidos para a Fórmula I.
20 Em algumas modalidades, dos compostos de Fórmula I ou Ia, L1 é uma ligação, -N(R")-, -N(R")-C(X)-, -N(R")-S(O)2-, -N(R")-C(NH)-, - N(R")-C(X)-N(R")-, ou -N(R")-S(O)rN(R")-, também -N(R")-, -N(R")- C(X)-, ou -N(R")-S(O)v, também -N(R")-C(O)-, em que o lado esquerdo (ex. -N(R")-) de L, está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao
_ anel de fenila da Fórmula I ou la.
Em algumas modalidades, L1 é uma liga- _ ção, -N(R")-, -N(R")-C(X)-, -N(R")-S(O)r, -N(R")-C(NH)-, -N(R")-C(X)- N(R")-, ou -N(R")-S(O)2-N(R")-, também -N(R")-, -N(R")-C(X)-, ou - N(R")-S(O)v, também -N(R")-C(O)-, e cada R" e R' é independentemente
5 hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente subs- titulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R" e R' são H. 0 Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I ou la, L1
10 é -C(X)-N(R")-, -C(R"R")-X-, -X-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, ou -N(R")- C(R"R")-, em que o lado esquerdo de L, está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula I ou la.
Em algumas modali- dades, L, é -C(X)-N(R")-, -C(R"R")-X-, -X-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, or -N(R")-C(R"R'3)-, e cada R" e R' é independentemente hidrogênio ou 15 a alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi infe-
- rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, preferencialmente cada R" e R' são H.
Em algumas modalidades de compostos da Fórmula I ou la, R' é 0 20 hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas mo- dalidades, R' é hidrogênio, flúor ou cIoro, cada R" e R' é independentemen- te hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e 25 alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R' é flúor ou cloro e cada R" e R' são H.
Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cIoro, e L, é uma ligação, -N(R")-, -N(R")- C(X)-, -N(R")-S(O)v, -N(R")-C(NH)-, -N(R")-C(X)-N(R")-, ou -N(R")- S(O)2-N(R")-, também -N(R")-, -N(R")-C(X)-, ou -N(R")-S(O)v, também - 30 N(R")-C(O)-, em que o lado esquerdo (ex. -N(R")-) de L, está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula I ou la.
Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flú-
.. or ou cloro; L, é uma ligação, -N(R")-, -N(R")-C(X)-, -N(R")-S(O)v, -N(R")- " C(NH)-, -N(R")-C(X)-N(R")-, ou -N(R")-S(O)2-N(R")-, também -N(R")-, - N(R")-C(X)-, ou -N(R")-S(O)2-, também -N(R")-C(O)-; e cada R" e R' são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é 5 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R"e R'são H. 0 Em algumas modalidades de compostos da Fórmula I ou la, R2 é 10 hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas mo- dalidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, cada R" e R' é independentemen- te hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e 15 e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 sendo flúor ou cloro e cada R" e R' é H.
Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, flúor
- ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro, e L1 é -C(X)-N(R")-, -C(R'2R")-X- , -X-C(R"R'3)-, -C(R"R")-N(R")-, ou -N(R")-C(R'2R")-,em que o lado es- querdo de L, está anexado a Ar e o Iado direito de L1 está anexado ao anel 0 20 de fenil da Fórmula l ou la.
Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; L1 é -C(X)-N(R")-, -C(R"R'3)-X-, - X-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, ou -N(R")-C(R"R")-; e cada R" e R' é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do 25 grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por fiúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cadaR"eR'éH.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula lb:
(R')m-f Ar ) Ryj O, ,0 RrK77'""" Fórmula lb ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, em que A é -C(O)- ou -C(R"R")-; e m, Ar, R', R', R', R', R", R", R", e X são como definidos para 0 a Fórmula I. 5 Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, R', R1', R" e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes se- lecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- tituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por fiúor, pre- lO ferencialmente R', R", R'2 e R" são H.
Em algumas modalidades, R' é hi- " drogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas moda-
- lidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, e R', R", R" e R" são independen- temente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcional- mente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- 0 15 sistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, preferencialmente R' é flúor oucloroe R', R", R"e R"são H.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, A é - C(O)-, e R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em 20 que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituido por flúor, preferencialmente R' e R" são H.
Em outras modalidades, A é -C(O)-, e R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas 25 modalidades, A é -C(O)-, R' é hidrogênio, flúor ou cIoro, preferencialmente flúor ou cloro; e R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila infe- rior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, al- " cóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituí- do porflúor, preferencialmente R' e R" são H.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, A é - 5 C(R1'R")-, e R', R", R'2 e R'3 são independentemente hidrogênio ou alqui- la inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substi- 0 tuído por flúor, preferencialmente R', R", R" e Rg são H. Em algumas mo- lO dalidades, A é -C(R"R'3)-, R" e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi infe- rior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, preferencialmente R'2 e R" são H, e R' é hidrogênio, 15 flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, A - é -C(R"R'3)-; R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou clo- - ro; e R', R1', R" e R'3 são independentemente hidrogênio ou aiquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi infe- 0 20 rior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R', R1', R" e R'3 são H.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Ic: '"":"íá": çgí;' Fórmula Ic ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou seu isômero, 25 em que m, Ar, R', R2, R3, e R' são como definidos para a Fórmula I. Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lc, R' é hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente subs- titulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e " alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R' é H.
Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou clo- ro.
Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro e R' é hidrogê- 5 nio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, preferencialmente R' é flúor ou cloro e R' é H. 0 Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma
10 estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula ld:
(R')AArA "'"I >1 jN"A I "y"l2 gR3 R1í F R4
Fórmula ld ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, - em que A é -C(O)- ou -C(R"R")-; e m, Ar, R', R', R', R', R", R", R", X e L2 são como definidos para a Fórmula I. 0 15 Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, R', R1',
R" e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes se- lecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- tituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, pre- 20 ferencialmente R', R", R" e R'3 são H.
Em algumas modalidades, R' é hi- drogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas moda- lidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, e R', R", R" e R" são independen- temente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcional- mente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- 25 sistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R' é flúor ou cloroe R4, R", R"e R'3são H.
¥
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, A é - " C(O)-, e R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior 5 substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R' e R" são H.
Em outras modalidades, A é -C(O)-, e R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas modalidades, A é -C(O)-, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente 0 flúor ou cloro; e R' e R" são são hidrogênio ou alquila inferior, em que a al-
lO quila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes sele- cionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substi- tuído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, prefe- rencialmente R4 e R" são H.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, A é - ,15 C(R"R")-, e R', R", R" e R" são independentemente hidrogênio ou alqui- la inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou
- mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substi- tuído por flúor, preferencialmente R', R", R" e R" são H.
Em algumas mo- 0 20 dalidades, A é -C(R"R")-, R" e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi infe- rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, preferencialmente R" e R" são H, e R' é hidrogênio, 25 flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas modalidades, A é -C(R"R'3)-; R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou clo- ro; e R', R", R" e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi infe- 30 rior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4, R11, R'2 e R'g' são H.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula le: - ">^í - (R1)m C A, L^N"L'~R3 j C R4 Fórmula le ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, em que m, Ar, R', R', R3, R', e L2 são como definidos para a Fórmula I.
0 Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula Ic, R' é 5 hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente subs- tituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R4 é H. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou clo- lO ro. Em algumas modalidades R' é hidrogênio, flúor ou cloro eR' é hidrogênio " ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por , um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- tituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituido por flúor, pre- 0 15 ferencialmente R2 é flúor ou cloro e R4 é H.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula lf: (Ri)m kç ÇL y,3 F R4 Fórmula lf ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, em que: 20 L, é -C(X)-N(R")-, -C(R"R")-X-, -X-C(R"R")-, -C(R"R")- N(R")-, ou -N(R")-C(R"R")-; e m, Ar, R', R', R', R', R", R", R'j e X são como definidos para a Fórmula I. - Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lf, L3 é - C(O)-N(R")-, -C(R"R")-O-, -O-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, ou -N(R")- C(R"R")-, em que o lado esquerdo de L3 está anexado a Ar e o lado direito 5 de L3 está anexado ao anel de fenil da Fórmula lf. Em algumas modalidades, L3 é -C(O)-N(R")-, -C(R"R")-O-, -O-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, ou - N(R")-C(R"R")-, e R', R", R'2 e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por 0 um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi 10 inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- tituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, pre- ferencialmente R', R", R" e R'3 são H.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula lg: (R1)m ('" :: ÇLj;""" 0 15 Fórmula lg ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, em que: L,, é -C(X)-N(R")-, -C(R"R")-X-, -X-C(R"R")-, -C(R"R")- N(R")-, ou -N(R")-C(R"R")-; e m, Ar, R', R', R3, R', R", R", R", X e L2são como definidos 20 para a Fórmula I. Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lg, L3 é - C(O)-N(R")-, -C(R"R")-O-, -O-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, ou -N(R")- C(R"R")-, em que o lado esquerdo de L3 está anexado a Ar e o lado direito de L3 está anexado ao anel de fenil da Fórmula lg. Em algumas modalida- 25 des, L,, é -C(O)-N(R")-, -C(R"R")-O-, -O-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, ou -N(R")-C(R"R")-, e R', R", R" e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por
! : um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi " inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- tituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, pre- ferencialmente R4, R'j R" e R'3 são H. 5 Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula Ih: (R')mÁ Ar :t R' | i O, ,0 0 " "A—rY"Y's"R3 R11 F R4 Fórmula lh ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou seu isômero, em que A é -C(O)- ou -C(R"R")-; e 10 m, Ar, R', R', R3, R', R", R", R", e X são como definidos para a Fórmula I. Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, R', R1', R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes se- 0 15 lecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- tituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, pre- ferencialmente R', R", R" e R" são H. Em algumas modalidades, R' é hi- drogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cIoro. Em algumas moda- Iidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, e R', R", R" e R'3 são independen- 20 temente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcional- mente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 é flúor ou cloroe R', R", R"e R"são H.
25 Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, A é - C(O)-, e R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituin-
Y
: tes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior " substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, preferencialmente R' e R1' são H.
Em outras modalidades, A é -C(O)-, e R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas 5 modalidades, A é -C(O)-, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; e R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila infe- rior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, al- 0 cóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituí-
1O do por flúor, preferencialmente R' e R" são H.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, A é - C(R"R")-, e R', R", R" e R" são independentemente hidrogênio ou alqui- la inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, 15 alcóxi inferior substituido por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substi- - tuldo por flúor, preferencialmente R', R", R'2 e R" são H.
Em algumas mo-
- dalidades, A é -C(R"R")-, R" e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi infe- 0 20 rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R" e R'3 são H, e R2 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas modalidades, A é -C(R"R")-; R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou clo- ro; e R', R", R" e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, 25 em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi infe- rior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R', R", R" e Rg são H.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma 30 estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula li:
V
0 m R2k a (r')A Ar )
"^"çrz^'""' Fórmula li ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou seu isômero, em que A é -C(O)- ou -C(R"R")-; e 0 m, Ar, R', R', R3, R', R", R", R", X e L2 são como definidos
5 para a Fórmula I.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula li, R', R1', R" e R'3 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes se- lecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- lO tituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, pre- ferencialmente R', R", R" e R" são H.
Em algumas modalidades, R' é hi-
" drogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas moda- lidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, e R', R", R" e R" são independen- temente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcional- 0 15 mente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo con-
sistindo em fiúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 é flúor oucloroe R', R", R"e R"são H.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lb, A é - 20 C(O)-, e R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R' e R" são H.
Em outras modalidades, A é -C(O)-, e R' 25 é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cIoro.
Em algumas modalidades, A é -C(O)-, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; e R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila infe-
W : rior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais m substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, al- cóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituí- do porflúor, preferencialmente R' e R" são H.
5 Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula li, A é - C(R"R'3)-, e R', R", R'2 e R" são independentemente hidrogênio ou alqui- la inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, 0 alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substi- lO tuído por flúor, preferencialmente R4, R1', R'2 e R13 são H. Em algumas mo- dalidades, A é -C(R"R'3)-, R" e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi infe- rior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior ,15 substituldo por flúor, preferencialmente R" e R'3 são H, e R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro. Em algumas modalidades, A " é -C(R"R")-; R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou clo- ro; e R', R", R" e R" são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substi- D 20 tuintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi infe- rior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, preferencialmente R4, R11, R'2 e R'3 são H.
Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I possui uma estrutura de acordo com a seguinte estrutura subgenérica de Fórmula lj: (R1)m », R2 ( mj L~ o, ,0 L, rYs"R" F R4 Fórmula lj 25 ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, em que: m, Ar, R', R', R', e L1 são como definidos para a Fórmula I; e b
V 0 R22 é selecionado do grupo consistindo em monoalquilamino, " dialquilamino, alquila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcio- nalmente substituída, heterocic|oa|qui|a opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que as 5 cadeias de alquila de monoalquilamino ou dialquilamino são independente- mente opcionalmente substituldos por um ou mais substituintes do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, 0 dialquilamino e cic|oa|qui|amino.
10 Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lj, L1 é uma ligação, -N(R")-, -N(R")-C(X)-, -N(R")-S(O)v, -N(R")-C(NH)-, -N(R")- C(X)-N(R")-, ou -N(R")-S(O)2-N(R")-, também -N(R")-, -N(R")-C(X)-, ou - N(R")-S(O)v, também -N(R")-C(O)-, em que o lado esquerdo (ex. -N(R")-) de L1 está anexado ao Ar e ao lado direito de L1 está anexado ao anel de 15 fenil da Fórmula lj. Em algumas modalidades, L, é uma ligação, -N(R")-, - N(R")-C(X)-, -N(R")-S(O)x, -N(R")-C(NH)-, -N(R")-C(X)-N(R")-, ou - " N(R")-S(O)vN(R")-, também -N(R")-, -N(R")-C(X)-, ou -N(R")-S(O)2-, também -N(R")-C(O)-, e cada R" e R' é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um 0 20 ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi infe- rior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor, preferencialmente cada R" e R' é H. Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lj, L1 é - C(O)-N(R")-, -C(R"R")-O-, -O-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, ou -N(R")- 25 C(R"R")-, em que o lado esquerdo de L, está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula lj. Em algumas modalidades, L, é -C(X)-N(R")-, -C(R"R")-X-, -X-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, ou - N(R")-C(R"R")-, e cada R" e R' é independentemente hidrogênio ou al- quila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou 30 mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substi- tuldo por flúor, preferencialmente cada R" e R' é H.
Em algumas modalidades de compostos da Fórmula lj, R' é hi- . drogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas moda- lidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, cada R" e R' são independentemen- te hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente 5 substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R' é flúor ou cloro e cada R" e R' é H.
Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, 0 preferencialmente flúor ou cloro, e L, é uma ligação, -N(R")-, -N(R")-C(X)",
10 -N(R")-S(O)v, -N(R")-C(NH)-, -N(R")-C(X)-N(R")-, ou -N(R")-S(O)r N(R")-, também -N(R")-, -N(R")-C(X)-, ou -N(R")-S(O)v, também -N(R")- C(O)-, em que o lado esquerdo (ex. -N(R")-) de L1 está anexado a Ar e o lado direito de L, está anexado ao anel de fenil da Fórmula ll.
Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou clo- -15 ro; L, é uma ligação, -N(R")-, -N(R")-C(X)-, -N(R")-S(O)2-, -N(R")-C(NH)-, -N(R")-C(X)-N(R")-, ou -N(R")-S(O)rN(R")-, também -N(R")-, -N(R")- " C(X)-, ou -N(R")-S(O)v, também -N(R")-C(O)-; e cada R" e R' é indepen- dentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcio- nalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo 0 20 consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquil-
tio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente cada R"eR'sãoH.
Em algumas modalidades de compostos da Fórmula lj, R' é hi- drogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro.
Em algumas moda- 25 lidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, cada R" e R' são independentemen- te hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente R2 sendo flúor ou 30 cloro e cada R" e R' é H.
Em algumas modalidades, R' é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro, e L, é -C(X)-N(R")-, -C(R"R")-X- , -X-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, ou -N(R")-C(R"R")-,em que o lado es-
querdo de L1 está anexado a Ar e o lado direito de L1 está anexado ao anel de fenil da Fórmula lj. Em algumas modalidades, R'é hidrogênio, flúor ou cloro, preferencialmente flúor ou cloro; L1 é -C(X)-N(R")-, -C(R"R")-X-, -X- C(R"R")-, -C(R"R'3)-N(R")-, ou -N(R")-C(R"R")-; e cada R" e R' são 5 independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferencialmente 0 cadaR"eR'éH.
10 Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula lj, além das modalidades acima de Fórmula lj, R22 é monoalquilamino, dialquilamino, ou heterocic|oa|qui|a opcionalmente substituída, preferencialmente em que a heterocicloalquila é uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo nitrogênio, em que um nitrogênio da heterocicloalquila está ligado ao S(O)2 da Fórmula 15 lj. Em algumas modalidades, R" é monoalquilamino, dialquilamino ou uma heterociclila de 5 a 6 membros contendo nitrogênio, em que a heterocicloal- " quila é substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que a alquila inferior 0 20 ou as cadeias de alquila do alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino e dialquilamino são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- tituldo por flúor, alquiltio inferior, alquiitio inferior substituído por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino e cic]oa|qui|amino, preferencialmente em que a 25 heterociclila de 5 a 6 membros contendo nitrogênio é opcionalmente substi- tulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alquila inferior, alquila inferior substitulda por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor. 30 Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, la, lb, lc, ld, le, lf, lg, lh, li, ou Ij, outras ou quaisquer das modalidades acima das Fórmulas I, la, lb, lc, ld, ie, lf, lg, lh, li ou lj, Ar é heterociclila monoclclico ou bicíclico contendo nitrogênio. Em algumas modalidades, Ar é selecionado do grupo consistindo em b t; ;'-t- ;;}-t- i::y{- ?::E",z:::i:'k- ç ;:" ? f > y 3 'tI:'w d::í::w,y:X:'·" ijjc?v =V $ g ; ¶ 0 i::T:2,i::X:>$- :::"":g,i:r:l'",kt',x::z
S 7 .tj\f T"T~YT%T ¶r: N::1,, i § , « N::1,, L ,w^,e, , I ~":í:""'È q * em que 4" indica o ponto de 'gação do ane de Ar a L, na Fórmu a I, la ou " lj, a L3 na Fórmula lf ou lg, ao nitrogênio do Ar-N- na Fórmula lb ou ld, ao A 5 da Fórmula lh ou li, ou ao anel de fenil da Fórmula lc ou le, e em que: T, U, X e Z em cada ocorrência são independentemente N ou 0 CH, contanto, porém, que pelo menos um, e não mais do que 2 de X em qualquer anel é N, não mais do que 2 de U em qualquer anel seja n, e pelo menos um t seja n e não mais de dois de T dentro de qualquer anel de seis 10 menos são N, e pelo menos um z seja n e não mais de 2 de Z dentro de qualquer anel biclclico seja n; YéNH,OouS; W em cada ocorrência é independentemente N ou CH; V é O, S ou NH, contanto, porém, que quando V for O ou S, pelo 15 menos um de U em qualquer anel ou W em qualquer anel seja n; e qualquer R' está ligado a Ar em qualquer NH ou CH disponlveis, preferencialmente qualquer R1 sendo independentemente R'6, em que R'6 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, -NH,, -CN, -NO,, -C(O)-OH, -S(O)2-NH2, -C(O)-NH,, -O-R", -S-R",
-N(R")-R", -N(R")-C(O)-R", -N(R")-S(O)2-R", -S(O)2-R", -C(O)-R", - C(O)-O-R", -C(O)-N(R")-R", -S(O)rN(R")-R", halogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do 5 grupo consistindo em flúor, flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, em que o cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroaril como R16, ou como substitu- 0 intes do alquila inferior, são opcionalmente substituldos por um ou mais
10 substituintes do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)-OH, - S(O)2-NH2, -C(O)-NH2, -O-R", -S-R", -N(R")-R", -N(R")-C(O)-R", - N(R")-S(O),-R", -S(O)2-R", -C(O)-R", -C(O)-O-R", -C(O)-N(R")-R", - S(O)2-N(R")-R'8, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cic|oa|qui|amino; 15 R17 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e " heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí- 0 20 do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocic|oa|qui|a,
arila, e heteroarila, em que o cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroaril como R" ou como substituintes do alquila inferior, são opcionalmente substi- tuídos por um ou mais substituintes do grupo consistindo em -OH, -NH2, - CN, -NO2, -C(O)-OH, -S(O)2-NH2, -C(O)-NH2, -O-R", -S-R", -N(R")-R", - 25 N(R")-C(O)-R", -N(R")-S(O)2-R", -S(O)2-R", -C(O)-R", -C(O)-O-R", - C(O)-N(R")-R", -S(O)2-N(R'9)-R'8, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor e cicloalquilamino; R18 em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e 30 heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substitul-
do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cic|oa|qui|amino; e R'9 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou al- quila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, 5 alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substi- tuído por flúor.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, la, lb, ld, lf, lg, lh, li, ou lj, além de qualquer uma das modalidades acima das Fór- 0 mulas I, la, lb, ld, lf, lg, lh, li, ou lj, quando L1 é diferente de uma ligação, Ar 10 é selecionado do grupo consistindo em k "::::t{~ í::Fi" z:"y íy u::"' yE::Í::"' y g .y 3 ¶ y j U¶^r >g:X:;w1 t;" :,\1 Y1"" :W:V1 "sS k"Ww!v, N"z'tz1, I I í,z1 N*U1 "VVf U1--N>"W: z'Xn"z, f ¥ P $ f ^rLr Z1"yZ1 ·r N,\ =" yL:'À:" zy k%z:N~z':z1 jZf it::r::L,;-""¢ 0 ií::qT'"i, }íT2WN^T, "r , e T'"T,"T," S" » em que "{" 'nd'ca o ponto de ligação do anel de Ar a L 1 na Fórmu a , Ia ou lj, a L3 na Fórmula lf ou lg, ao nitrogênio do Ar-N- na Fórmula lb ou ld, ou a A da Fórmula lh ou li, e em que: T1, U1, Wj, Xj , e Zj em cada ocorrência são independentemente 15 N ou CH, contanto, porém, que no máximo 1 de T1, U1, Xj, e Zj seja n; T2 em cada ocorrência são independentemente N ou CH, con- tanto, porém, que no máximo 2 de T2 sejam N; YeV,sãoO,S,ouNH; qualquer R' está Iigado a Ar ou qualquer NH ou CH disponível,
preferencialmente qualquer R' é independentemente R'6, como definido no parágrafo [0040], preferencialmente em que R'6 em cada ocorrência é inde- pendentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio -OH, -NH2, - CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialqui- 5 lamino, e -NR'0R", em que a alquila inferior e as cadeias de alquila do alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino sejam opcional- mente substituldas por um ou mais, preferencialmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi 0 inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituldo por 10 flúor, monoalquilamino, dialquilamino, ou cic|oa|qui|amino; e R20 e R21 em cada ocorrência independentemente combinam-se com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem uma heterocicloal- quila de 5-7 membros ou heterocicloalquila substituída de 5-7 membros por um ou mais substituintes do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alquila 15 inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, Ia, lb, ld, lf, lg, lh, li, ou lj, além de qualquer uma das modalidades acima das FÓr- mulas I, Ia, lb, ld, lf, lg, lh, li, ou lj, quando L, é diferente de uma ligação, Ar 0 20 é selecionado do grupo consistindo em 5)- iS;- L3!';" G!;:"' á'i:$ '"CE:"' y : ) 9 ± > xí3'j,'-1 'jE':,'w1 ,íjif, "'<;iv1 'j:: g 7 ) 3 7 ,t:'lj 'tí:))g) áí" cÍ'l) j:j
(R16)p (R16)p (R16)p (R1b)p
RJO =' £ÁJ = g » g e '
em que {" indica o ponto de ligação do anel de Ar a L1 na Fórmula I, la ou lj, a L3 na Fórmula lf ou lg, ao nitrogênio do Ar-N- na Fórmula lb ou ld, ou ao A da Fórmula Ih ou li, e em que: 0 5 Wj em cada ocorrência é independentemente N ou CH;
YeV,sãoO,S,ouNH; péO,1,2,3,ou3;e R", substituindo qualquer CH ou NH disponlvel, é definido como no parágrafo [0040], preferencialmente em que R'6 em cada ocorrência é 10 independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -OH, -
- NH2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e-NR20R21, em que a alquila inferior e as cadeias de alquila do " alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcio- nalmente substituldos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, ou 3 substitu- 15 intes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, 0 alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí-
do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquHamino, em que R20 e R" são como definidos no parágrafo [0041]. Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, la, lb, 20 Id, lf, Ig, Ih, li, ou lj, além de qualquer uma das modalidades acima das Fór- mulas I, la, lb, ld, lf, lg, lh, li, ou lj, quando L1 é outro diferente de uma Iiga- ção, Ar é selecionado do grupo consistindo em
Í)i,ít.íÍ,Êt",d:,:Ít",: |'r),¢:j!")) em que "i" nd'ca o ponto de ligação do ane de Ar a L 1 na Fórmula , la ou lj, a L3 na Fórmula lf ou lg, ao nitrogênio do Ar -N- na Fórmula lb ou ld, ou a
A da Fórmula lh ou li, e em que: péO, 1,2,3,ou3;e R'6, substituindo qualquer CH ou NH disponlvel, é definido como no parágrafo [0040]. 5 Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ic ou le, além das modalidades acima de Fórmula lc ou le, Ar é selecionado do grupo consistindo em
%. \|íí"" "jN t"Y'pi 0 í;; :ú~ ç:;µ" "'í:T::" '> ? ? K >Üj V, > ziTz(N"Z1 ir"'r'1N "Fr"'r"': TíT'«T'dT2 t; }::y X~z(n"Z, z'"zÍN—zqN 'e ll N"T1" "Tí S" ? em que 4" ind'ca o ponto de l'gação do anel de Ar ao ane de feni da Fór-
mula lc ou le, e em que: 10 T1, U1, Wj e Zj em cada ocorrência são independentemente N
- ou CH, contanto, porém, que no máximo 1 de T1, U1, e Zj seja n; T2 é N ou CH, contanto, porém, que no máximo 2 de T2 sejam N; V,éO,S,ouNH; 0 qualquer R' está ligado a Ar ou qualquer NH ou CH disponlvel, 15 preferencialmente qualquer R1 é independentemente R'6, como definido no parágrafo [0040], preferencialmente em que R" em cada ocorrência é inde- pendentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio -OH, -NH2, - CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialqui- lamino, e -NR20R2', em que a alquila inferior e as cadeias de alquila do alcóxi 20 inferior, alquiltio inferior , monoalquilamino ou dialquilamino são opcional- mente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino, em que R20 e R21 25 são como definidos no parágrafo [0041]. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lc ou le,
além das modaiidades acima de Fórmula lc ou le, R' é selecionado do grupo consistindo em (R1G)p (R16)p (R16)p !R"h (R16)p ç:;µ- rà:µ-'ú:}N = çt>t- 3 9
(R16)p ,R16,,
!R"h, (R"h
0 ÇÀ>- ^yL"' 3
(R16)p n;f'Ò ca (R")p ÇfQ,g
^/<'" Ú3j, '^^- em que "{" 'nd'ca o ponto de igação do ane de Ar ao ane de fen' da Fór mula lc ou le, e em que: "5 W,éNouCH; V1 seja O, s, ou nh; péO,1,2,3,ou3;e R", substituindo qualquer CH ou NH disponível, é definido como
0 no parágrafo [0040], preferencialmente em que R" em cada ocorrência é 10 independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, -OH, - NH2, -CN, aiquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que a alquila inferior e as cadeias de alquila do alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são op- cionalmente substituldos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, ou 3 subs- 15 tituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferi- or, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substi- tuldo por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, ou cic|oa|qui|amino, em que R'0 e R" são como definidos no parágrafo [0041]. Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, la, lb, 20 lc, ld, le, lf, lg, lh, li, ou lj, outras ou quaisquer das modalidades acima das Fórmulas I, la, lb, lc, ld, le, lf, lg, lh, li ou lj, R' é alquila inferior opcionalmen- te substituída ou C3-6 cic|oa|qui| opcionalmente substituldo.
Em algumas mo-
dalidades, R(' é alquila inferior ou C3-6 cicloalquila, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo emfluoro, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substitu- Ído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoal- 5 quilamino, monoalquilamino substituído por flúor, dialquilamino, dialquilamino substituldo por flúor, cicloalquilamino, e C3-5 cicloalquila, e em que C3-6 ciclo- alquil é opcionalmente substituldo por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- 0 tituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituldo por flúor, mono-
lO alquilamino, monoalquilamino substituído por flúor, dialquilamino, e dialqui- lamino substituído por flúor.
Em algumas modalidades, R3 é alquila inferior ou C3-6 cicloalquila, em que a alquila inferior ou C3-6 cicloalquila é opcional- mente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio .1 5 inferior, e alquiltio inferior substituldo por flúor.
Em algumas modalidades, R' é opcionalmente alquila inferior substituída por flúor ou opcionalmente flúor " C3-6 cic|oa|qui| substituldo.
Em algumas modalidades, R3 é alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferi- D 20 or, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substi-
tuído por flúor, monoalquilamino, monoalquilamino substituído por flúor, dial- quilamino, dialquiiamino substituído por flúor, cicloalquilamino, também um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio 25 inferior substituldo por flúor, monoalquilamino, monoalquilamino substituído por flúor, dialquilamino, e dialquilamino substituído por flúor, também um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substi- tuído por flúor.
Em algumas modalidades, R3 é opcionalmente alquila inferior 30 substitulda por flúor.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmulas I, la, lb, lc, ld, le, lf, lg, lh, li, outras ou quaisquer das modalidades acima das Fórmu-
las I, la, lb, lc, ld, le, If, lg, lh, ou li, R3 é fenila opcionalmente substituída, também fenila monossubstituído na posição para, também fenila monos- substituído na posição meta.
Em algumas modalidades, R' é fenila opcio- nalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo 5 consistindo em halogênio, -CN, -NO2, -OH, -NH2, alquila inferior, alcóxi infe- rior, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituldo por flúor, mono-alquilamino, dialquilamino, e cic|oa|qui|amino, em que a alquila inferior ou as cadeias de alquila do alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, ou dialquilamino, 0 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados
10 do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior subs- tituido por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituldo por flúor, mono- alquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, preferencialmente em que o fenil é monossubstituído na posição para ou meta.
Em algumas modalida- des, R3 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes se- 15 lecionados do grupo consistindo em flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquil- " tio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, em que o fenil é monos- substituído na posição para ou meta.
Em uma modalidade dos compostos de Fórmula I, o composto é 0 20 selecionado do grupo consistindo em:
6-Cloro-2-flúor-3-(propano-1 -sulfonilamino)-N-piridin-3-il- benzamida (P-OOOl), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-6-cloro-2-fNor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-O002), 25 6-C|oro-2-f|úor-N-(6-metóxi-piridin-3-i|)-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-O003), N-(2-Aceti|amino-pirimidin-5-i|)-6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1- suifonilamino)-benzamida (P-O004), 6-C|oro-2-f|úor-N-(6-isopropi|amino-piridin-3-i|)-3-(propano-1- 30 sulfonilamino)-benzamida (P-O005), Pirro|idina-1-{5-[6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-
. benzoilamino]-piridin-2-il}-amida de ácido carboxllico (P-O006),
6-C|oro-N-(3,5-dimeti|-isoxazo|-4-il)-2-f|úor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-O007), N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-2,6-dif|uoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-O008), 5 6-C|oro-N-(6-ciclopenti|amino-piridin-3-i|)-2-f|úor-3-(propano-1- sulfonilam ino)-benzamida (P-O009), 6-C|oro-N-[5-(4-c|oro-feni|)-2H-pirazo|-3-i|]-2-f|úor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-OO1O), 0 6-Cloro-2-fNor-N-[6-(5-metiktiazo1-2-ilamino)-piridin-3-il]-3-
10 (propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-OO11), 6-Cloro-N-[5-(4-cloro-benzil)-[1 ,3,4]tiadiazoP2-il]-2-flúor-3- (propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-O012), 6-C|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-N-quino|in-3-i|- benzamida (P-O013), 15 [2-[6-Cloro-2-fNor-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoilamino]- 4H-[1 ,3,4]tiadiazin-(5E)-ilideno]-ácido acético éster de etila (P-O014), 6-C|oro-N-(6-cic|opropi|amino-piridin-3-i|)-2-f|úor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-O015), 6-C|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-N-{6-[(tiofen-2- 0 20 ilmetil)-amino]-piridin-3-il}-benzamida (P-O016),
N-(6-Benzi|amino-piridin-3-i|)-6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-O017), 6-Cloro-2-flúor-N-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-iP3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (P-OOl 8), 25 Propano-1-{2,4-dif|uoro-3-[(5-meti|-isoxazo|-3-i|amino)-meti|]- fenil}-amida de ácido sulfônico (P-O019), N-{5-[2,6-Dif|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-benzi|amino]- piridin-2-il}-acetamida (P-0020), Propano-l -[2,4-dif|uoro-3-(quino|in-3-i|aminometi|)-feni|]-amida 30 de ácido sulfônico (P-0021), Propano-1-{3-[(6-c|oro-piridin-3-i|amino)-meti|]-2,4-dif|uoro-feni|}- amida de ácido sulfônico {P-0022),
Propano-1-{2,4-difluoro-3-[(6-metóxi-piridin-3-ilamino)'-metil]- fenil}-amida de ácido sulfônico (P-0023), Quinolinae-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1 -sulfonilam inoj-fenil]- amida de ácido carboxílico (P-0024), 5 Propano-1-{2,4-dif|uoro-3-[(quino|in-3-i|meti|)-amino]-feni|}-amida de ácido sulfônico (P-0025), Propano-1-[2,4-dif|uoro-3-(quino|in-3-i|oximeti|)-feni|]-amida de ácido sulfônico (P-0026), 0 2,6-Dif|uoro-3-(propano-1-su|foni|amino)-N-quino|in-3-,i|-
10 benzamida (P-0027), 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(2-fNor-benzenossulfo nilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0028), 6-Acetilamino-N-[2,6-difIuoro-3-(3-flúor-benzenossulfonHamino)- fenil]-nicotinamida (P-0029), 15 6-Aceti|amino-N-[3-(2,6-dif|uoro-benzenossu|foni|aminD)-2,6- difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0030), 6-Aceti|amino-N-[3-(2,4-dif|uoro-benzenossu|foni|am ino)-2,6- difiuoro-fenil]-nicotinamida (P-O031 ), 6-Aceti|amino-N-[3-(2,5-dif|uoro-benzenossu|foni|am ino)-2,6- 0 20 difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0032),
6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3-fNor-4-metóxi- benzenossulfonilamino)-fenil]-n icotinamida (P-0033), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(4-trif|uorometi|- benzenossulfoni1amino)-feni1]-nicotinam ida (P-0034), 25 6-Aceti|amino-N-[3-(4-dif|uorometóxi-benzenossu|fo nilamino)- 2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0035), 6-Aceti|amino-N-[3-(3-dif|uorometóxi-benzenossu|fon il amino)- 2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0036), 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(4-isopropiP 30 benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0037), 6-Aceti|amino-N-[3-(4-terc-buti|-benzenossu|foni|amino)'-2,6- difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0038),
6-Aceti|amino-N-[2,6-difluoro-3-(4-propi|-benzenossu|foni|amino)- fenil]-nicotinamida (P-0039), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(piridina-2-su|foni|amino)-feni|]- nicotinamida (P-0040), 5 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(piridina-3-su|foni|amino)-feni|]- nicotinamida (P-0041), 6-Acetilamino-N-[2,6-diHuoro-3-(dimetilaminossulfonilamino)- fenil]-nicotinamida (P-0042), 0 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(piperidina-1 -sulfonilamino)-fenil]-
10 nicotinamida (P-0043), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(morfo|ina-4-su|fonilamino)-feni|]- nicotinamida (P-0044), 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran-4- su|foni|amino)-feni|]-nicotinamida (P-0045), J5 6-Aceti|amino-N-(3-cic|opentanesu|foni|amino-2,6-dif|uoro-feni|)- nicotinamida (P-0046), 6-Aceti|amino-N-[2,6-difluoro-3-(pirro|idina-1-su|foni|amino)-feni|]- nicotinamida (P-0047), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(3,3,3-trif|uoro-propano-1- 0 20 suKonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0048),
1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(2-flúor- benzenossu|foni|amino)-feni|]-amida de ácido carboxílico (P-0049), 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3-fNor- benzenossu|foni|amino)-feni|]-amida de ácido carboxílico (P-0050), 25 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,6-difluoro- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-amida de ácido carbox'ílico (P- O051),
1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,4-difluoro- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-amida de ácido carboxllico (P- 30 0052), 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,5-difluoro- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-amida de ácido carboxllico (P-
0053), 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi- benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0054), 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(4-trifluorometik
5 benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0055), 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(4-difluorometóxi- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-amida de ácido carboxílico (P- O056), 0 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(3-difluorometóxi-
1O benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenH]-amida de ácido carboxílico (P- O057), 1H-Pirro|o[2,3-b]pjridina-5-[2,6-dif|uoro-3-(4-isopropi|- benzenossulfonHamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0058), 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(4-terc-butil-
15 benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P- O059), 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-{2,6-difluoro-3-(4-propil- benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0060), 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(piridina-2- 0 20 sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-O061),
1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(piridina-3- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0062), 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3- (dimetilaminossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0063),
25 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(piperidina-1- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxllico (P-0064), 1 H-Pirrdo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(morfolina-4- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0065), 1 H-Pirrolo[2,&b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran-4- 30 sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0066), 1 H-Pirro|o[2,3-b]piridina-5-(3-cic|opentanesu|foni|amino-2,6- difluoro-fenil)-amida de ácido carboxllico (P-0067),
1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1-
sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-O068),
1 H-Pirro|o[2,3-b]piridina-5-[2,6-dif|uoro-3-(3,3,3-trif|uoro-propano-
1-sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0069),
5 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(2-flúor-
benzenossu|foni|amino)-feni|]-amida de ácido carboxílico (P-0070),
3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-
benzenossuKonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0071), 0) 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,6-difluoro-
1O benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-amida de ácido carboxllico (P-
O072),
3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,4-difluoro-
benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-
O073),
j5 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,5-difluoro-
benzenossulfonüamino)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido carboxllico (P-
" 0074),
3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi-
benzenossu|foni|amino)-feni|]-amida de ácido carboxllico (P-0075), 0 20 3H4midazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4-trifluorometil-
benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxllico (P-0076),
3H4midazo[4,5-b]piridina-6-[3-(4-difluorometóxi-
benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-amida de ácido carboxílico (P-
O077),
25 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(3-difluorometóxi-
benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-amida de ácido carboxllico (P-
O078),
3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4-isopropil-
benzenossdfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0079),
30 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(4-terc-butil-
benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-amida de ácido carboxllico (P-
O080),
3H4midazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4-propil- benzenossulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0081), 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(piridina-2- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0082), 5 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(piridina-3- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0083), 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3- (dimetj|aminossu|foni|amino)-feni|]-amida de ácido carboxílico (P-0084), 0 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(piperidina-1-
1O sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxilico (P-0085), 3H4midazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(morfolina-4- su|foni|amino)-feni|]-amida de ácido carboxílico (P-0086), 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran-4- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0087), ,15 3H4midazo[4,5-b]piridina-6-(3-ciclopentanesulfonilamino-2,6- difluoro-fenil)-amida de ácido carboxílico (P-0088), 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0089), 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoro- 0 20 propano-1-su|foni|amino)-feni|]-amida de ácido carboxílico (P-0090),
N-{5-[2,6-Dif|uoro-3-(propano-1-su|foni|amino)-benzi|óxi]-piridin- 2-il}-acetamida (P-0091), Propano-l-ácido sulfônico [3-(2-amino-piridin-3-iloximetil)-2,4- difluoro-fenil]-amida (P-0092), 25 Propano-l-ácido sulfônico [2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloximetü)-fenil]-amida (P-0093), N-{5-[2,6-Dif|uoro-3-(4-trif|uorometi|-benzenossu|foni|amino)- benzilóxi]-piridin-2-il}-acetamida (P-0094), N-[3-(2-Amino-piridin-3-i|oximeti|)-2,4-dif|uoro-feni|]-4- 30 trifluorometikbenzenossulfonamida (P-0095), N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirro|o[2,3-b]piridin-5-i|oximeti|)-feni|]-4- trifluorometiPbenzenossulfonamida (P-0096),
N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(2-fNor- benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0097), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(3-flúor- benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0098), 5 N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,6-difluoro- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-benzamida (P-0099), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,4-difluoro- benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-Ol 00), 0 N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,5-difluoro-
10 benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-benzamida (P-O1O1), 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi- benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-OI 02), N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-2,6-dif|uoro-3-(4-trjf|uorometi|- benzenossulfonilamino)-benzamida (P-Ol 03), 15 N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(4-difluorometóxi- benzenossu|foni|ámino)-2,6-dif|uoro-benzamida (P-Ol 04), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(3-difluorometóxi- benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-Ol 05), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(4-isopropik 0 20 benzenossulfonilamino)-benzamida (P-OI 06),
N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(4-terc-butil- benzenossulfonHamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-O107), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(4-propil- benzenossulfonilamino)-benzamida (P-Ol 08), 25 N-(6-AcetHamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(piridina-2- sulfonilamino)-benzamida (P-O109), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(piridina-3- sulfonilamino)-benzamida (P-O11O), N-(6-Aceti|amino-piridin-3-jl)-2,6-dif|uoro-3- 30 (dimeti|aminossu|foni|amino)-benzamida (P-O111), N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-2,6-dif|uoro-3-(piperidina-1- sulfonilamino)-benzamida (P-O112),
N-(6-Acetilam jno-pirjdin-3-i|)-2,6-dif|uoro-3-(morfo|ina-4- sulfonilamino)-benzamida (P-O113), N-(6-Acetilamino-piridin-&il)-2,6-difluoro-&(tetra-hidro-piran-4- sulfonilamino)-benzamida (P-O114), 5 N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-ciclopentanossu1fonilamino-2,6- difluoro-benzamida (P-O115), N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-2,6-dif|uoro-3-(pirro|idina-1- sulfonilamino)-benzamida (P-O116), D N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-2,6-dif|uoro-3-(3,3,3-trifluoro-
10 propano-l -sulfonilamino)-benzamida (P-O117), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(propano-1-su|fonilamino)-feni|]- nicotinamida (P-O118), 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-dif!uoro-3-(propano-1- su|foni|amino)-feni|]-amida de ácido carboxllico (P-O119), 15 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-fenil]-amida de ácido carboxílico (P-0120), e " qualquer um de sais, isômeros, tautômeros ou profármacos do mesmo.
Em referência aos compostos, a não ser quando claramente in- dicado o contrário, a especificação de um composto ou grupo de compostos 0 20 inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, formulações farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, e todos os seus profárma- cos e estereoisômeros.
Em referência à composição, kits, métodos de uso, etc. dos compostos de Fórmula I aqui descritos, entende-se (a não ser quando indicado o contrário) que um composto de Fórmula l inclui todas as 25 suas sub-reivindicações (exemplo, incluindo Fórmulas la, lb, lc, ld, le, lf, Ig, lh, Ii, e lj e todas as modalidades como descritas acima). Em um aspecto, métodos são fornecidos para o tratamento de uma doença mediada por proteína quinase em um paciente animal, em que o método envolve administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um 30 ou mais compostos da Fórmula I.
Os termos "tratar", "terapia", e similares referem-se à administração de material, exemplo, um ou mais compostos de Fórmula I, em uma quantidade eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição, exemplo, indicação, e/ou prolongar a sobrevivência de um paciente sendo tratado.
O termo "doença ou condição mediada por protelna quinase" refere-se a uma doença ou con- dição na qual a função biológica de uma proteína quinase afeta o desenvol- 5 vimento, e/ou decorrer, e/ou sintomas da doença ou condição, e/ou na qual a modulação da proteína quinase altera o desenvolvimento, curso, e/ou sin- tomas da doença ou condição.
Uma doença ou condição mediada por prote- Ína quinase inclui uma doença ou condição para a qual a modulação fornece 0 um benefício terapêutico, exemplo, em que o tratamento com moduladores
10 da proteína quinase, incluindo os compostos aqui descritos, fornece um be- neflcio terapêutico ao paciente que sofre ou está em risco de uma doença ou condição.
Em um aspecto, o modulador de protelna quinase é um inibidor da proteína quinase.
Em um aspecto, o método envolve administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I em combina- 15 ção com uma ou mais terapias para a doença ou condição.
Em um aspecto, os métodos são fornecidos para tratar uma do- " ença ou condição mediada por proteína quinase em um paciente animal, em que o método envolve administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I. 0 20 Em um aspecto, os métodos são fornecidos para tratar uma do-
ença ou condição mediada por Protelna quinase Raf em um paciente animal, em que o método envolve administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I.
Os termos "doença ou condição medi- ada por Proteína quinase Raf", "doença ou condição mediada por Raf", e 25 similares, referem-se a uma doença ou condição na qual a função biológica de uma Quinase Raf, incluindo suas mutações, afeta o desenvolvimento, curso, e/ou sintomas da doença ou condição, e/ou na qual a modulação da Protelna quinase Raf altera o desenvolvimento, curso, e/ou sintomas da do- ença ou condição.
A Proteína quinase Raf inclui, sem limitação, A-Raf, mu- 30 tações de A-Raf, 8-Raf, mutações de 8-Raf, c-Raf-l e mutações de c-Raf-l.
Em algumas modalidades, a Protelna quinase Raf é 8-Raf mutação V60OE.
Em algumas modalidades, a Protelna quinase Raf é B-Raf mutação
V60OE/T529I. Em algumas modalidades, a doença ou condição é um câncer que é amenizável ao tratamento por um inibidor da Raf-8 mutante V60OE. Em algumas modalidades, a doença ou condição é um câncer que é ameni- zável ao tratamento por um inibidor da Raf-B mutante V60OE/T5291. Uma 5 doença ou condição mediada por Proteína quinase Raf inclui uma doença ou condição para a qual a modulação por Raf fornece um beneflcio terapêutico, exemplo, em que o tratamento com moduladores Raf, incluindo os compos- tos aqui descritos, fornece um beneflcio terapêutico ao paciente que sofre ou 0 está em risco de uma doença ou condição. Em um aspecto, o modulador de 10 Raf é um inibidor da Raf. Em um aspecto, o método envolve administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias para a doença ou condição. Similar- mente, os termos "condição ou doença mediada pela proteína quinase A- Raf, 8-Raf ou c-Raf-l", "condição ou doença mediada pela A-Raf, B-Raf ou 15 c-Raf-l" e similares, referem-se a uma condição ou doença na qual a função biológica de uma quinase A-Raf, 8-Raf ou c-Raf-l-, respectivamente, inclu- " indo suas mutações, afeta o desenvolvimento, curso e/ou sintomas da doen- ça ou condição, e/ou na qual a modulação da proteína quinase A-Raf, 8-Raf ou c-Raf-l, respectivamente, altera o desenvolvimento, curso, e/ou sintomas 0 20 da doença ou condição.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um |C50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm co- mo determinado em um ensaio de atividade de quinase geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um |C50 de me- 25 nos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, Aktl, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, 8-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHKI, c-Raf-l, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, Eph82, Eph84, Erk2, Fak, FG- FRI, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Fltl, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3oc, gsk3j3, 30 HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGFI R, IKK beta, lrak4, ltk, jakl, jak2, jak3, Jnkl, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAP- KAPK2, Met, Mnkl, MLKI, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPKI, Piml, Pim2,
Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plkl, Pyk2, Ret, ROCKI, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, Trk8, Yes, e Zap70, incluindo quais- quer mutações das mesmas.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um 5 |C50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, Aktl, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, 8-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHKI, c-Raf-l, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, Eph82, Eph84, Erk2, 0 Fak, FG FRI, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Fltl, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3oc,
10 gsk3j3, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGFI R, IKK beta, lrak4, ltk, jakl, jak2, jak3, Jnkl, jnk2, jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnkl, MLKI, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPKI, Piml, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plkl, Pyk2, Ret, ROCKI, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, Trk8, Yes, e Zap70, 15 incluindo quaisquer mutações das mesmas.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um -- " |C50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, A-Raf, 8-Raf, Btk, c-Raf-l, EGFR, Eph82, Erk2, Fak, FG FRI, Fltl, Flt3, 0 20 Flt4, Fms, lrak4, Jnkl, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4,
MAPKAPK2, Met, p38, PDGFRB, Piml, PKC teta, Pyk2, Ret, Src, Stk6, Tr- KA, Trk8, Yes, e Zap70, incluindo mutações das mesmas.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula ] terá um |C50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com 25 relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, A-Raf, 8-Raf, Btk, c-Raf-l, EG FR, Eph82, Erk2, Fak, Fms, lrak4, Jnkl, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, Piml, PKC theta, Pyk2, Src, Stk6, TrkA, Trk8, Yes, e Zap70, incluindo quaisquer de mutações das mesmas. 30 Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um |C50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com relação a pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo em A-
Raf, 8-Raf, 8-Raf V60OE mutante, B-Raf V60OE/T529I mutante, c-Raf-l, Fak, FGFRI, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Jnkl, Jnk2, Jnk3, Lck, Lyn, Met, Piml, Pim2, Pim3, Pyk2, Kdr, Src and Ret, incluindo quaisquer mutações das mesmas. 5 Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um |C50 de menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm co- mo determinado em um ensaio de atividade de Quinase Raf geralmente a- ceito.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um |C5o de D menos de 500 nm, 100 nm, 50 nm, 20 nm, 10 nm, 5 nm ou 1 nm com rela-
lO ção a A-Raf, 8-Raf, c-Raf-l, 8-Raf V60OE mutante, ou 8-Raf V60OE/T5291 mutante.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I inibirá seleti- vamente uma Quinase Raf relativa a uma ou mais Quinases Raf.
Em algu- mas modalidades, um composto de Fórmula I inibirá seletivamente uma Quinase Raf relativa à quinase do tipo selvagem, por exemplo 8-Raf V60OE ]5 mutante relativa à 8-Raf do tipo selvagem.
Além de qualquer uma das modalidades citadas acima, um " composto de Fórmula 1 também inibirá os efeitos de uma mutação da quina- se, incluindo, sem limitação, uma mutação que é relacionada a um estado da doença, como câncer.
Por exemplo, a 8-Raf V60OE mutante está presente 0 20 em uma alta porcentagem de alguns cânceres, como melanoma, e compos-
tos inibirão a atividade da quinase deste mutante.
Além de qualquer uma das modalidades acima, um composto de Fórmula I inibirá seletivamente uma quinase relativa a uma ou mais quina- ses, em que preferencialmente a inibição é seletiva com relação a qualquer 25 uma das outras quinases, seja uma quinase aqui discutida, ou outras quina- ses.
Em algumas modalidades, um composto inibirá seletivamente os efeitos da mutação da quinase relativa à quinase do tipo selvagem, por exemplo B- Raf V60OE mutante relativa à 8-Raf do tipo selvagem.
A inibição seletiva de uma quinase relativa à outra é tal que o |C50 para a quinase pode ser pelo 30 menos de 2, 5, 10, 20, 50 ou pelo menos 100 dobras a menos do que a |C50 para qualquer uma das outras quinases como determinado em um ensaio de atividade de quinase geralmente aceito.
Em outro aspecto, as composições fornecidas incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I e pelo menos um veículo, excipiente e/ou diluente farmaceuticamente acei- tável, incluindo combinações de quaisquer dois ou mais compostos de Fór- 5 mula I.
A composição ainda pode incluir uma pIuralidade de diferentes com- postos farmaceuticamente ativos, que podem incluir uma pluralidade de compostos da Fórmula I.
Em outro aspecto, a composição pode incluir um ou mais compostos de Fórmula I juntamente com um ou mais compostos 0 que são terapeuticamente eficazes para a mesma indicação de doença.
Em
10 um aspecto, a composição inclui um ou mais compostos de Fórmula I junta- mente com um ou mais compostos que são terapeuticamente eficazes para a mesma indicação de doença, em que os compostos possuem um efeito sinérgico sobre a indicação de doença.
Em um aspecto, a composição inclui um ou mais compostos da Fórmula I eficazes no tratamento de um câncer e 15 um ou mais outros compostos eficazes no tratamento de câncer, em que os - _ compostos são sinergisticamente eficazes no tratamento de câncer.
Em outro aspecto, métodos são fornecidos para modular a ativi- dade de uma proteina quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, Aktl, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, 8-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, 0 20 CDK6, CHKI, c-Raf-l, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, Eph82, Eph84, Erk2,
Fak, FGFRI, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Fltl, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3oc, Gsk3|3, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGFI R, IKK beta, lrak4, ltk, Jakl, jak2, jak3, Jnkl, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnkl, MLKI, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPKI, 25 Piml, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plkl, Pyk2, Ret, ROCKI, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, Trk8, Yes, e/ou Zap70, incluindo quaisquer mutações destas quinases, pelo contato da pro- teína quinase com uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula I. 30 Em um aspecto, os métodos são fornecidos para tratar uma do- ença ou condição mediada por proteína quinase em um paciente animal, em que o método envolve administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I.
Em outro aspecto, métodos são fornecidos para tratar uma do- ença ou condição mediada por uma protelna quinase selecionada do grupo consistindo em Abl, Aktl, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, 8-Raf, Brk, Btk, 5 Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHKI, c-Raf--l, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, Eph82, Eph84, Erk2, Fak, FGFRI, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Fltl, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3a; gsk3j3, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGFI R, IKK beta, lrak4, ltk, jakl, Jak2, jak3, Jnkl, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, 0 MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnkl, MLKI, p38, PDG-
lO FRA, PDGFRB, PDPKI, Piml, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plkl, Pyk2, Ret, ROCKI, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Ti- e2, TrkA, Trk8, Yes, e/ou Zap70, incluindo quaisquer mutações destas qui- nases, pelo contato da proteína quinase com uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I. :15 Em outro aspecto, métodos são fornecidos para tratar uma do-
- ença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do grupo " consistindo em Abl, Aktl, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, 8-Raf, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHKI, c-Raf-l, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, Eph82, Eph84, Erk2, Fak, Fms, Fyn, Gsk3ct, Gsk3B, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, 0 20 IGFI R, IKK beta, lrak4, ltk, jakl, jak2, jak3, Jnkl, Jnk2, Jnk3, Kit, Lck, Lyn,
MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnkl, MLKI, p38, PDPKI, Piml, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plkl, Pyk2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, Trk8, Yes, e Zap70, incluindo quaisquer muta- ções destas quinases, pelo contato da protelna quinase com uma quantida- 25 de eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do gru- po consistindo em Abl, A-Raf, 8-Raf, Btk, c-Raf-l, EGFR, Eph82, Erk2, Fak, FGFRI, Fltl, Flt3, Flt4, Fms, lrak4, Jnkl, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, 30 MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, PDGFRB, Piml, PKC teta, Pyk2, Ret, Src, Stk6, TrkA, Trk8, Yes, and Zap70, incluindo quaisquer mutações destas quinases, pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula ]. Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por uma protelna quinase selecionada do gru- po consistindo em Abl, A-Raf, 8-Raf, Btk, c-Raf-l, EGFR, Eph82, Erk2, Fak, 5 Fms, lrak4, Jnkl, Jnk2, jnk3, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, p38, Piml, PKC theta, Pyk2, Src, Stk6, TrkA, Trk8, Yes, e Zap70, inclu- indo quaisquer mutações destas quinases, pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais com- 0 postos da Fórmula I.
10 Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do gru- po consistindo em A-Raf, 8-Raf, 8-Raf V60OE mutante, 8-Raf V60OE/T529I mutante, c-Raf-l, Fak, FGFRI, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Jnkl, jnk2, Jnk3, Lck, Lyn, Met, Piml, Pim2, Pim3, Pyk2, Kdr, Src e Ret, incluindo quaisquer 15 mutações destas quinases, pela administração ao paciente de uma quanti- dade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmu- la 1. Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do gru- 0 20 po consistindo em A-Raf, B-Raf, 8-Raf V60OE mutante, ou 8-Raf V60OE/T529I mutante, pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I. Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar uma doença ou condição mediada por uma proteína quinase selecionada do grupo consis- 25 tindo em A-Raf, 8-Raf, c-Raf-l, 8-Raf V60OE mutante, ou 8-Raf V60OE/T5291 mutante pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias adequadas para tratamento da do- ença. Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratar um câncer 30 mediado por 8-Raf V60OE mutante ou 8-Raf V60OE/T529I mutante pela ad- ministração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição inclu- indo um ou mais compostos da Fórmula I em combinação com uma ou mais terapias anticâncer, como um ou mais fármacos quimioterápicos.
Em um aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de câncer pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I em combinação 5 com uma ou mais terapias ou procedimentos médicos adequados para tra- tamento do câncer.
Outras terapias ou procedimentos médicos incluem tera- pia anticâncer adequada (exemplo, terapia de fármacos, terapia com vaci- nas, terapia genética, terapia fotodinâmica) ou procedimentos médicos (e- 0 xemplo, cirurgia, radioterapia, aquecimento e hipertermia, transplante de
10 medula óssea ou células nervosas). Em um aspecto, as terapias anticâncer ou procedimentos médicos adequados são selecionados de tratamentos com agentes quimioterápicos (exemplo, fármacos quimioterápicos), trata- mento por radiação (exemplo, raios-x, raios-y ou feixe de partículas ot, elé- trons, prótons e neutrons), aquecimento e hipertermia (exemplo, micro- 15 ondas, ultrasom, ablação por radiofrequência), terapia com vacinas (exem- plo, vacina do carcinoma hepatocelular do gene AFP, vacina do vetor ade- _ noviral AFP, AG-858, vacina de câncer de mama de secreção GM-CSF alo- genéica, vacinas de peptídio de células dendríticas), terapia genética (exem- plo, vetor do Ad5CMV-p53, MDA7 decodificador do adenovetor, fator alfa de 0 20 necrose 5-tumoral de adenovírus), terapia fotodinâmica (exemplo, ácido a-
minolevuhnico, motexafin lutétio), cirurgia, e transplante de medula óssea e células nervosas.
Em uma modaliadde, a invenção fornece um método de trata- mento de câncer pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz 25 de uma composição incluindo um ou mais compostos da Fórmula I em com- binação com um ou mais agentes quimioterápicos adequados.
Em um as- pecto, um ou mais agentes quimioterápicos são selecionados de um agente alquilante, incluindo, sem limitação, adozelesin, altretamina, bizelesin, busul- fan, carboplatin, carboquona, carmustina, clorambucila, cisplatin, ciclofosfa- 30 mida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, hepsulfam, ifosfamida, im- prossulfan, irofulven, lomustina, mecoretamina, melfalan, oxaliplatin, pipos- sulfan, sem ustina, estreptozocin, temozolomida, tiotepa, e treossulfan; um antibiótico, incluindo, sem limitação, bleomicina, dactinomicina, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, menogarila, mitomicin, mitoxantrona, neo- carzinostatin, pentostatin, e plicamcina; um antimetabólito, incluindo, sem limitação, azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, deci- 5 tabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracila, ftorafur, gemcitabina, hidroxi- uréia, mercaptopurina, metotrexate, nelarabina, pemetrexed, raltitrexed, tio- guanina, e trimetrexate; uma imunoterapia, incluindo, sem limitação, alemtu- zumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, 0 pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, e 90 Y ibritumomab tiuxe-
lO tan; um hormônio ou antagonista hormonal, incluindo, sem limitação, anas- trozol, andrógenos, buserelin, dietilstilbestrol, exemestane, flutamida, fulves- trant, goserelin, idoxifeno, letrozol, leuprolide, magestrol, raloxifeno, tamoxi- fen, e toremifene; um taxano, incluindo, sem lim itação, DJ-927, docetaxel, TPl 287, paclitaxel e DHA-paclitaxel; um retinoide, incluindo, sem limitação, 15 alitretinoin, bexaroteno, fenretinide, isotretinoin, e tretinoin; um alcaloide, in-
_ clu indo, sem limitação, etoposide, homoharringtonina, teniposide, vinblasti- " na, vincristina, vindesina, e vinorelbine; um agente antiangiogênico, incluin- do, sem limitação, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2- metoxiestradiol, lenalidomida, e talidomida; um inibidor da topoisomerase, 0 20 incluindo, sem limitação, amsacrina, edotecarin, exatecan, irinotecan (tam-
bém o metabólito ativo SN-38 (7-etil-1O-hidróxi-camptotecin)), rubitecan, to- potecan, e 9-aminocamptotecin; um inibidor da quinase, incluindo, sem limi- tação, erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mesilato, lapatinib, sorafenib, sunitinib malato, AEE-788, AG-013736, AMG 706, AMN107, BMS-354825, 25 BMS-599626, UCN-OI (7-hidróxi-estaurosporina), e vatalanib; um inibidor da transdução de sinal, incluindo, sem limitação, bortezomib, geldanamicina, e rapamicina; um modificador de resposta biológica, incluindo, sem limitação, imiquimod, interferon-oc, e interleucina-2; e outros agentes quimioterápicos, incluindo, sem limitação, 3-AP (3-amino-2-carboxialdeído tiosemicarbazona), 30 aminoglutetimida, asparaginase, briostatin-l, cilengitide, E7389, ixabepilona, procarbazina, sulindac, temsirolimus, tipifarnib.
Preferencialmente, o método para tratamento de câncer envolve administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma composição incluindo um ou mais compostos de Fórmula I em combinação com um agente quimioterápico selecionado de 5-fluorouracila, carboplatin, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomi- da, vinblastina, bevacizumab, cetuximab, ou erlotinib. 5 Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição em um mamífero, pela administra- ção ao mamifero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I, um profármaco de tal composto, um sal farmaceu- 0 ticamente aceitável de tal composto ou profármaco, ou uma formulação far-
lO maceuticamente aceitável de tal composto ou profármaco.
O composto pode estar sozinho ou ser parte de uma composição.
Em outro aspecto, a inven- ção fornece um método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou con- dição em um mamífero, pela administração ao mamifero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I, um profár- 15 maco de tal composto, um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou profármaco, ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de tal com- " posto ou profármaco em combinação com uma ou mais terapias adequadas para a doença ou condição.
Em um aspecto relacionado, a invenção fornece kits que incluem 0 20 uma composição como aqui descrito.
Em algumas modalidades, a composi-
ção é embalada, exemplo, em um frasco, garrafa, vidro, que pode ainda ser embalado, exemplo, dentro de uma caixa, envelope ou saco; a composição é aprovada peia FDA dos EUA ou agência regulatória similar para adminis- tração a um mamífero, exemplo, um ser humano; a composição é aprovada 25 para administração a um mamífero, exemplo, um ser humano, para uma do- ença ou condição mediada por proteína quinase; o kit da invenção inclui ins- truções por escrito para o uso e/ou outra indicação que a composição é ade- quada ou aprovada para administração a um mamífero, exemplo, um ser humano, para uma doença ou condição mediada por protelna quinase; e a 30 composição é embalada em dose por unidade ou forma de dosagem única, exemplo, pÍlulas de dose única, cápsulas, ou similares.
Em aspectos envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma do-
ença ou condição com os compostos de Fórmula 1, a doença ou condição é, por exemplo sem limitação, doença neurológica, incluindo, sem limitação, isquemia cerebrovascular, demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, fe- rimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson, escle- 5 rose lateral amiotrófica, demência, coréia senila, e doença de Huntington; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo, sem limitação, hipoxia induzida por quimioterapia, tumores do estroma gastrointestinal (GISTS), tumores de próstata, tumores dos mastócitos (incluindo tumores de 0 mastócitos caninos), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocltica aguda,
10 leucemia mieloide crônica, leucemia linfocltica crônica, mieloma múltiplo, melanoma, mastocitose, gliomas, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sarcomas (exemplo, sarcomas de origem neuroectodérmica, leiomiosarco- ma), carcinomas (exemplo, de pulmão, de mama, pancreático, do cólon, he- patocelular, renal, do trato genital feminino, célula escamosa, carcinoma in 15 situ), linfoma (exemplo, linfoma histiocítico, linfoma de não-Hodgkin), sÍn- dromes MEN2, neurofibromatose (incluindo neoplasia de células de Sch- " wann), sÍndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, cânceres da tireoide, de fígado, de ossos, de pele, no cérebro, do sistema nervoso central, do pâncreas, de pulmão (exemplo, câncer das células pulmonares 0 20 menores, câncer das células pulmonares não-menores), de mama, de cóIon,
de bexiga, de próstata, do trato gastrointestinal, do endométrio, das trompas de Falópio, dos testículos e ovário, e metástases dos tumores em outros te- cidos; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor óssea, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; 25 doenças cardiovasculares, incluindo, sem Iimitação, insuficiência cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardlaca, trombose (exemplo, sÍndromes de microangiopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reperfusão e isquemia (exemplo, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática); inflamação incluin- do, sem limitação, degeneração macular relacionada à idade, artrite reuma- 30 toide, rinite alérgica, doença intestinal inflamatória (exemplo, colite ulcerati- va, doença de Crohn), eritematose por lúpus sistêmico, sÍndrome de sjo- gren, granulomatose de Wegener, psoríase, escleroderma, tireoidite crônica,
doença de Grave, miastenia grave, esclerose múltipla, osteoartrite, endome- triose, cicatrização (exemplo, dérmica, de tecidos), reestenose vascular, do- enças fibróticas, hipereosinofilia, inflamação do SNC, pancreatite, nefrite, dermatite atópica, e hepatite; doenças de imunodeficiência, incluindo, sem 5 limitação, imunodeficiência severa combinada (SCID), rejeição a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáti- cas, incluindo, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim policístico, nefrosclerose, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite de Lupus, hiperpla- 0 sia da próstata, insuficiência renal crônica, necrose tubular, complicações
10 renais associadas à diabetes, e hipertrofia; doenças metabólicas, incluindo, sem limitação, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sÍndrome metabólica, obesi- dade, esteatose hepática, resistência à insulina, hiperglicemia, lipose e obe- sidade; infecção, incluindo, sem limitação, vÍrus de He/icobacter pi/or/: Hepa- titis e /nf/uenza , febre e sepse; doenças pulmonares, incluindo, sem limita- l5 ção, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sÍndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS), asma, alergia, bronquite, enfisema, e fibrose pulmonar; doenças do desenvolvimento genético, incluindo, sem limitação, sÍndrome de Noonan, sÍndrome de Crouzon, acrocéfalo-sindactilia tipo I, sÍn- drome de Pfeiffer, sÍndrome de Jackson-Weiss, sindrome de Costello, (sÍn- D 20 drome faciocutaneoesquelética), sÍndrome de LEOPARD, sÍndrome cardio-
faciocutânea (CFC) e anormalidades de síndrome de crista neural causando doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pele, cabelos e en- dócrinas; doenças da estrutura óssea, mineralização e reabsorção e refor- mação do osso, incluindo, sem limitação, osteoporose, risco aumentado de 25 fraturas, doença de Paget, hipercalcemia, e metástase de câncer ósseo; do- ença de Grave; doença de Hirschsprung; linfoedema; defeito seletivo de cé- lula T (STD); agamaglobulinemia Iigada a X; retinopatia diabética; alopecia; disfunção erétila; esclerose tuberosa, e doenças associadas à regeneração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, sarcopenia, distrofias 30 musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Duchenne, Becker, E- mery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Miotônica, Oculofarín- gea, Distal e Distrofia Muscular Congênita), doenças do neurônio motor (in-
cluindo, sem limitação, esclerose lateral amiotrópica, atrofia muscular espi- nhal progressiva infantila, atrofia muscular espinhal juvenila, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia muscular espinhal adulta), miopatias inflamatórias (incluindo, sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e miosite dos corpos 5 de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, sem limitação, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Fri- edreich), outras miopatias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, pa- ramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia 0 miotubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas do músculo (inclu- lO indo, sem limitação, deficiência de fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfofructosequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palma- til transferase, deficiência de fosforoglicerase quinase, deficiência de fosfo- roglicerase mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de j5 mioadenilato desaminase).
_ Em aspectos envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma do- " ença ou condição com os compostos de Fórmula l, a doença ou condição é, por exemplo sem limitação, doença neurológica, incluindo, sem limitação, isquemia cerebrovascular, demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, fe- 0 20 rimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson, escle- rose lateral amiotrófica, demência, coréia senila, e doença de Huntington; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo, sem limitação, hipoxia induzida por quimioterapia, tumores do estroma gastrointestinal (GISTS), tumores de próstata, tumores dos mastócitos (incluindo tumores de 25 mastócitos caninos), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocltica crônica, mieloma múltiplo, melanoma, mastocitose, gliomas, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, sarcomas (exemplo, sarcomas de origem neuroectodérmica, leiomiosarco- ma), carcinomas (exemplo, pulmão, mama, pancreático, cólon, hepatocelu- 30 lar,renal, do trato genital feminino, célula escamosa, carcinoma in situ), lin- foma (exemplo, linfoma histiocltico, linfoma de não-Hodgkin), sÍndromes MEN2, neurofibromatose (incluindo neoplasia de células de Schwann), sÍn-
drome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, cânceres da tireoide, fígado, ossos, pele, cérebro, sistema neNoso central, pâncreas, pulmão (e- xemplo, câncer das células pulmonares menores, câncer das células pulmo- nares não-menores), mama, cólon, bexiga, próstata, trato gastrointestinal, 5 endométrio, trompas de Falópio, testlculos e ovário, e metástases dos tumo- res em outros tecidos; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor óssea, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiên- 0 cia cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardlaca, trombose (exemplo,
10 sÍndromes de microangiopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reper- fusão e isquemia (exemplo, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática); inflamação incluindo, sem limitação, degeneração macular relacionada à idade, artrite reumatoide, rinite alérgica, doença intestinal inflamatória (e- xemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), eritematose por lúpus sistêmico, 15 sÍndrome de Sjogren, granulomatose de Wegener, psoríase, escleroderma,
~ tireoidite crônica, doença de Grave, miastenia grave, esclerose múltipla, os- " teoartrite, endometriose, cicatrização (exemplo, dérmica, de tecidos), reeste- nose vascular, doenças fibróticas, hipereosinofilia, inflamação do SNC, pan- creatite, nefrite, dermatite atópica, e hepatite; doenças de imunodeficiência, 0 20 incluindo, sem limitação, imunodeficiência severa combinada (SCID), rejei-
ção a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim policlstico, nefrosclerose, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite de Lupus, hiperplasia da próstata, insuficiência renal crônica, necrose tubu- 25 lar, complicações renais associadas à diabetes, e hipertrofia; doenças meta- bólicas, incluindo, sem limitação, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sÍndrome metabólica, obesidade, esteatose hepática, resistência à insulina, hipergli- cemia, lipose e obesidade; infecção, incluindo, sem limitação, vÍrus de He/i- cobacter pi/ori, Hepatitis e /nf/uenza , febre e sepse; doenças pulmonares, 30 incluindo, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sÍn- drome da insuficiência respiratória aguda (ARDS), asma, alergia, bronquite, enfisema, e fibrose pulmonar; doenças do desenvolvimento genético, inclu-
indo, sem limitação, sÍndrome de Noonan, sÍndrome de Crouzon, acrocéfalo- sindactilia tipo I, sÍndrome de Pfeiffer, sÍndrome de jackson-Weiss, sÍndrome de Costello, (sÍndrome faciocutaneoesquelética), sÍndrome de LEOPARD, sÍndrome cardio-faciocutânea (CFC) e anormalidades de sÍndrome de crista 5 neural causando doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pe- le, cabelos e endócrinas; doenças da estrutura óssea, mineralização e reab- sorção e reformação do osso, incluindo, sem limitação, osteoporose, risco aumentado de fraturas, doença de Paget, hipercalcemia, e metástase de 0 câncer ósseo; doença de Grave; doença de Hirschsprung; linfoedema; defei-
lO to seletivo de célula T (STD); agamaglobulinemia ligada a X; retinopatia dia- bética; alopecia; disf unção erétila; esclerose tuberosa, e doenças associadas com a regeneração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, sar- copenia, distrofias musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Du- chenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Mio- 15 tônica, Oculofarlngea, Distal e Distrofia Muscular Congênita), doenças do
- neurônio motor (incluindo, sem limitação, esclerose lateral amiotrópica, atro- " fia muscular espinhal progressiva infantila, atrofia muscular espinhal juvenila, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia muscular espinhal adulta), mio- patias inflamatórias (incluindo, sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e 0 20 miosite dos corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluin-
do, sem limitação, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine- Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, mio- patia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e doenças meta- 25 bólicas do músculo (incluindo, sem limitação, deficiência de fosforilase, defi- ciência de maltase ácida, deficiência de fosfofructosequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, defi- ciência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosforoglicerase qui- nase, deficiência de fosforoglicerase mutase, deficiência de Iactato desidro- 30 genase, e deficiência de mioadenilato desaminase). Em aspectos envolvendo o tratamento ou profilaxia de uma do- ença ou condição com os compostos de Fórmula l, a invenção fornece mé-
todos para tratamento de doenças ou condições mediadas por A-Raf, 8-Raf- e/ou c-Raf-l em um paciente animal (exemplo, um mamífero como um hu- mano, outros primatas, animais para esporte, animais de interesse comercial como gado, animais de fazenda como cavalos, ou animais de estimação 5 como cães e gatos), exemplo, uma doença ou condição caracterizada por atividade anormal da A-Raf, B-Raf ou c-Raf-l (exemplo, atividade da quina- se). Métodos da invenção envolvem a administração a um paciente sofrendo ou em risco de uma doença ou condição mediada por A-Raf, 8-Raf e/ou c- 0 Raf-l, uma quantidade eficaz do composto de Fórmula l.
Em uma modalida-
lO de, a doença mediada por A-Raf, 8-Raf e/ou c-Raf-l é selecionada do grupo consistindo em doenças neurológicas, incluindo, sem iimitação, demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Al- zheimer (AD), mal de Parkinson, doenças neoplásicas, incluindo, sem limita- ção, glioma, sarcoma, carcinoma (exemplo, colorretal, pulmão, mama, pan- 15 creático, tireóide, renal, ovário), linfoma (exemplo, linfoma histiocítico), neu- rofibromatose leucemia mieloide aguda, sÍndrome mielodisplásica, leucemia, — " angiogênese tumoral, tumores neuroendócrinos tais como câncer medular, ~ da tireoide, carcinoma, câncer das células pulmonares menores e feocromo- citomador de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem Iimitação, D 20 dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiência cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardlaca, trombose (exemplo, sÍndromes de microan- giopatia trombótica), arteriosclerose, in júria de reperfusão; inflamação inclu- indo, sem limitação, osteoartrite, endometriose, cicatrização, reestenose vas- 25 cular, distúrbios fibróticas, artrite reumatoide, pancreatite, nefrite, dermatite atópica, e; doença inflamatória dos i·ntestinos, doenças de imunodeficiência, incluindo, sem limitação, rejeição a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim policlstico, nefrosclerose, glomerulonefri- 30 te, hiperplasia da próstata, distúrbios metabólicos, incluindo, sem limitação, obesidade; infecção, incluindo, sem limitação, vírus de He/icobacter pi/on) Hepatitis e /nf/uenza, febre e sepse; doenças pulmonares, incluindo, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), sÍndrome da insufici- ência respiratória aguda (ARDS); doenças do desenvolvimento genético, incluindo, sem limitação, sÍndrome de Noonan, sÍndrome de Costello, (sÍn- drome faciocutaneoesquelética), sÍndrome de LEOPARD, sÍndrome cardio- 5 faciocutânea (CFC) e anormalidades de sÍndrome de crista neural causando doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pele, cabelos e en- dócrinas; e doenças associadas à regeneração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, sem 0 limitação, distrofias de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Fa-
lO cioescapulohumeral, Miotônica, Oculofarlngea, Distal e Distrofia Muscular Congênita), doenças do neurônio motor (incluindo, sem limitação, esclerose lateral amiotrópica, atrofia muscular espinhal progressiva infantila, atrofia muscular espinhal juvenila, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia mus- cular espinhal adulta), miopatias inflamatórias (incluindo, sem limitação, 15 dermatomiosite, polimiosite, e miosite dos corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, sem limitação, doença de Charcot-Marie- — " Tooth, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doen- ça do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia pe- 0 20 riódica), e doenças metabólicas do músculo (incluindo, sem limitação, defici-
ência de fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfofructo- sequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palmatil transferase, defici- ência de fosforoglicerase quinase, deficiência de fosforoglicerase mutase, 25 deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desami- nase). Em alguns aspectos, compostos de Fórmula I podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de doença ou condi- ção mediada por A-Raf, 8-Raf ou c-Raf-l selecionada do grupo consistindo 30 em doenças neurológicas, incluindo, sem limitação, demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplásicas, incluindo, sem limitação, melano-
ma, glioma, sarcoma, carcinomas (exemplo, colorretal, pulmão, mama, pan- creático, tireoide, renal, ovário), linfoma (exemplo, linfoma histiocltico), neu- rofibromatose, sÍndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, câncer da tireoide, carcinoide, câncer das células pulmonares menorese fe- 5 ocromocitoma; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiência cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardlaca, trombose (exemplo, sÍndromes de 0 microangiopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reperfusão; inflama-
lO ção incluindo, sem limitação, psorlase, artrite e doenças e escleroderma, osteoartrite, endometriose, cicatrização, reestenose vascular, doenças fibró- ticas, artrite reumatóide, doença inflamatória dos intestinos, doenças de i- munodeficiência, incluindo, sem limitação, rejeição a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluin- 15 do, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim policlstico, nefroscle-
- rose, glomerulonefrite, hiperplasia da próstata, doenças metabólicas, incluin- " do, sem limitação, infecção, incluindo, sem limitação, vÍrus de He/icobacter — pi/or/: Hepatitis e /nf/uenza, febre e sepse; doenças pulmonares, incluindo, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da 0 20 insuficiência respiratória aguda (ARDS); doenças do desenvolvimento gené-
tico, incluindo, sem limitação, síndrome de Noonan, sÍndrome de Costello, (sÍndrome faciocutaneoesquelética), sÍndrome de LEOPARD, sÍndrome car- dio-faciocutânea (CFC) e anormalidades de sÍndrome de crista neural cau- sando doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pele, cabelos 25 e endócrinas; incluindo, sem limitação, e doenças associadas à regeneração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Duchenne, Becker, E- mery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Miotônica, Oculofarln- gea, Distal e Distrofia Muscular Congênita), doenças do neurônio motor (in- 30 cluindo, sem limitação, esclerose lateral amiotrópica, atrofia muscular espi- nhal progressiva infantila, atrofia muscular espinhal juvenila, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia muscular espinhal adulta), miopatias inflamatórias
(incluindo, sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e miosite dos corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular (incluindo, sem Iimitação, miastenia gravis, sÍndrome de Lambert-Eaton, e sÍndrome miastêmica con- gênita), miopatias devido a anormalidades endócrinas (incluindo, sem limita- 5 ção, miopatia do hipertireoidismo e miopatia do hipotireoidismo), doenças do nervo periférico (incluindo, sem litação, doença de Charcot-Marie-Tooth, do- ença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do nú- 0 cleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e 10 doenças metabólicas do músculo (incluindo, sem limitação, deficiência de fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfofructosequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosforo- glicerase quinase, deficiência de fosforoglicerase mutase, deficiência de lac- 15 tato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desaminase).
- Os compostos de Fórmula I com atividade da quinase de |C50 " menos de 10 µM como determinado em um ensaio padrão aqui descrito po- dem ser usados para tratar doenças e condições mediadas por proteina qui- nase relacionadas às seguintes quinases, incluindo suas mutações, para 0 20 exemplo sem limitação: Abl, relacionada a leucemia mieloide crônica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) e leucemia mielógena aguda (AML); Aktl, relacionada a câncer gástrico, de próstata, colorretal, ova- riano, pancreático e de mama, glioblastoma e leucemia, assim como esqui- 25 zofrenia e doenças bipolares, e também usada em combinação com outros fármacos quimioterápicos; Akt2, relacionada a hiperglicemia devido a resistência de insulina periférica e produção de glicose hepática não-supressível acompanhada por hiperinsulinemia compensatória inadequada, também relacionada a câncer 30 pancreático, ovariano e de mama; Akt3, relacionado a melanoma, câncer de próstata e de mama; ALK, relacionada a linfomas não-Hodgkins como linfoma difuso de células-B grandes e linfoma de células grandes anaplásicas; Alk5, relacionada a cânceres pancreático e biliar, e linfoma de célula T cutânea; A-Raf, relacionada a doenças neurológicas como demência mul- 5 ti-enfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Al- zheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplásicas e complicações asso- ciadas, incluindo, sem limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (exemplo, colorretal, pulmão, mama, pancreático, tireoide, renal, ovário), lin- 0 foma (exemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatose, sÍndrome mielodis-
lO plásica, leucemia, angiogênese tumoral; dor de origem neuropática ou infla- matória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; e doenças associadas à regeneração ou degeneração m uscular, incluindo, sem limitação, restenose vascular, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Duchenne, Becker, E- 15 mery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Miotônica, Oculofarín-
- gea, Distal e Muscular Congênita), doença de neurônio motor (incluindo, " sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular infantil progres- siva, atrofia muscular espinhal intermediária, atrofia muscular espinhal juve- nila, atrofia muscuiar do bulbo espinhal e atrofia muscular espinhal adulta), D 20 miopatias inflamatórias (incluindo, sem limitação, dermatomiosite, polimiosi-
te, e miosite dos corpos de inclusão), doenças da junção neuromuscular, Miastenia Gravis, sÍndrome de Lambert-Eaton, e sÍndrome mastênica con- gênita, miopatias devido a anormalidades endócrinas (incluindo, sem limita- ção, miopatia do hipertireoidismo e miopatia do hipotireoidismo), doenças do 25 nervo periférico (incluindo, sem limitação, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluin- do, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas do músculo (incluindo, sem limitação, deficiência de 30 fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfofructosequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palmatil transferase, deficiência de fosforo-
glicerase quinase, deficiência de fosforoglicerase mutase, deficiência de lac- tato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desaminase); Doenças neurológicas associadas a 8-Raf ou c-Raf-l, incluindo, sem limitação, demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, ferimento no 5 cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplá- sicas, incluindo, sem limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (e- xemplo, coIorretal, pulmão, mama, pâncreas, tireoide, rins, ovário), linfoma (exemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatose leucemia mieloide aguda, 0 sÍndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, tumores neuro-
lO endócrinos como câncer medular, da tireoide, tais como carinoide, câncer das células pulmonares menores, dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiência cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardlaca, trombose (exemplo, sÍn- 15 dromes de microangiopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reperfu-
- são; inflamação incluindo, sem limitação, psoríase, artrite e doenças e con- dições autoimunes, osteoartrite, endometriose, cicatrização, reestenose vas- - cular, doenças fibróticas, artrite reumatoide, doença inflamatória dos intesti- nos, doenças de imunodeficiência, incluindo, sem limitação, rejeição a trans- D 20 plante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças renais ou prostáticas, incluindo, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim po- licístico, nefrosclerose, glomerulonefrite, hiperplasia prostática, distúrbios metabólicos, incluindo, sem limitação, obesidade; infecção, incluindo, sem limitação, vÍrus de He/icobacter py/ori, Hepatitis e /nf/uenza , febre e sepse; 25 doenças pulmonares, incluindo, sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), sÍndrome da insuficiência respiratória aguda (SDRA), doen- ças do desenvolvimento genético, incluindo, sem limitação, sÍndrome de No- onan, sÍndrome de Costello, (sÍndrome faciocutaneoesquelética), sÍndrome de LEOPARD, sÍndrome cardio-faciocutânea (CFC) e anormalidades de sÍn- 30 drome de crista neural causando doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pele, cabelos e endócrinas; Brk, relacionada a câncer de mamas e cólon, e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço; Btk, relacionada a agamaglobulinemia ligada a X, leucemia linfo- cÍtica aguda, doenças autoimunes como esclerose múltipla, eritematose de lupus sistêmico, artrite reumatoide, e doença de Gravez, supressão imune 5 em transplante de órgãos, e sensibilidade do fármaco a células da linhagem B; Cdk2, relacionado a câncer de próstata, mama, colorretal e ova- riano; 0 Cdk4, relacionado a glioblastoma (exemplo, glioblastoma multi-
lO forme), astrocitoma anaplásico, e câncer de mama; Cdk5, relacionado a mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotró- fica, e doença dos corpos de Lewy; Cdk6, relacionado a glioblastoma multiforme, linfoma não- Hodgkin, linfoma da zona marginal esplênica, linfoma linfoblástico de célula 15 T (T-LBL), e leucemia linfoblástica aguda de célula T (T-ALL); CHKI, relacionado a reparo no dano ao DNA, sensibiliza as cé- — lulas a agentes quimioterápicos; — Csk, relacionado a carcinomas de cólon e pancreático, e patolo- gias autoimunes como diabetes tipo 1, artrite reumatoide e lupus eritematoso 0 20 sistêmico;
EGFR, relacionada a câncer de mama, colorretal, bexiga, prósta- ta e pulmonar de células não-pequenas, carcinomas de células escamosas da cabeça e pescoço, cavidade oral, e esôfago, e glioblastoma multiforme; EphA1, relacionado a carcinoma de célula escamosa de cabeça 25 e pescoço, hepatoma e câncer de pulmão; EphA2, relacionado a guia axonal mediado por contato aberrante a curta distância, câncer de mama, bexiga, próstata, cólon, cervical, ovaria- no, pancreático e pulmonar, e melanoma metastático; Eph82, relacionado a doença de angiogênese (exemplo, doença 30 de angiogênese ocular como retinopatia), e câncer (exemplo, glioblastoma, câncer de mama e fígado); Eph84, relacionada a câncer colorretal (CRC), carcinoma de cé-
lulas escamosas da cabeça e pescoço, e tumores da próstata, mama, en- dométrio e bexiga; Erk2, relacionada a proliferação aberrante, diferenciação, regu- Iação da transcrição e desenvolvimento, e pode ser útil no tratamento de 5 inflamação, por exemplo, inflamação associada com a neuroborreliose de Lyme, e no tratamento de cânceres, como câncer gástrico; Fak, relacionada a tumores de cólon e mama, e também relacio- nada a carcinoma de células escamosas esofágicas, melanoma, astrocitoma 0 anaplásico, glioblastoma, carcinoma ductal in s/tu, carcinoma de próstata e
10 hepatocelular, e metástases pulmonares, e também pode fornecer efeitos sinérgicos quando usado com outras fármacos quimioterápicos; FGFRI, relacionada à sÍndrome mieloproliferativa 8p11; FGFR2, relacionada à sÍndrome de Crouzon, sÍndrome de jack- son-Weiss, síndrome de Apert, craniosinostose, sÍndrome de Pfeiffer, sin- 15 dactilia acrocéfala tipo V, e sÍndrome de Beare-Stevenson Cutis Gyrata; - FGFR3, relacionada a angiogênese, cicatrização de feridas, a- " condroplasia, craniosinostose de Muenke, sÍndrome de Crouzou, acantose 6 nigricans, displasia tanatofórica, carcinomas de bexiga, e mieloma múltiplo; FGFR4, relacionada a câncer de mama, pulmão, cólon, tireoide D 20 medular, pâncreas, ovário, próstata, endométrio e trompas de falópio, carci-
nomas de célula escamosa de cabeça e pescoço e leiomiosarcoma; Fltl, relacionada a carcinoma pulmonar de células não- pequenas, carcinoma de próstata, e câncer colorretal; Flt3, relacionada a leucemia mieloide aguda, sÍndrome mielodis- 25 plásica, leucemia linfoblástica aguda; Flt4, relacionada a linfoedema primário; Fms, relacionada a distúrbios imunes, incluindo artrite reumatoi- de, lupus eritematoso sistêmico (SLE), e rejeição a transplantes, doenças inflamatórias incluindo doença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite 30 ulcerativa, doença de Crohn), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema, e arteriosclerose, doenças metabólicas, incluindo diabetes Tipo I, diabetes Tipo ||, resistência a insulina, hiperglicemia, e lipólise, distúrbios da estrutura óssea, mineralização e formação e reabsorção óssea, incluindo osteoporose, risco aumentado de fratura, doença de Paget, hipercalcemia, e metástase do câncer para o osso, doenças renais, incluindo nefrite (exem- plo, glomerulonefrite, nefrite intersticial, nefrite de Lupus), necrose tubular, 5 complicações renais associadas à diabetes (exemplo, nefropatia diabética), e hipertrofia, distúrbios do sistema nervoso central, incluindo esclerose múl- tipla, derrame, mal de Alzheimer e mal de Parkinson; dor inflamatória e crô- nica, incluindo dor óssea; e cânceres, incluindo mieloma múltiplo, leucemia 0 mieloide aguda, leucemia mieloide crônica (CML), câncer de próstata, cân-
lO cer de mama, câncer ovariano, e metástase de tumores para outros tecidos; Frk, relacionada a leucemia mieloide aguda e diabetes tipo 1; Fyn, relacionada a mal de Alzheimer, esquizofrenia e prevenção de metástases, exemplo, em carcinoma de céiula escamosa e melanoma; GSK3 (Gsk3oc e/ou gsk3j3), relacionada a distúrbios do SNC 15 como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, dia-
- betes tipo II, doença bipolar, derrame, câncer, doença inflamatória crônica, " leucopenia, esquizofrenia, dor crônica, dor neuropática, e ferimento traumá- tico na cabeça; HCK, relacionada a leucemia mielógena crônica e leucemia lin- D 20 focltica aguda;
Her2/Erbb2, relacionada a câncer de próstata e mama; Her4/Erbb4, relacionada a meduloblastoma de infância; IGFI R, relacionada a câncer de próstata, carcinoma hepatocelu- lar; 25 IKK beta, relacionada a leucemia das células T, necrose, resis- tência à insulina, e neoplasias malignas; lrak4, relacionada a infecções bacteriadas, síndrome da imuno- deficiência, doença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), asma, bronquite crônica, cardio hipertrofia, e hipertensão 30 renal; ltk, relacionada a asma alérgica; jakl, relacionada a infecção por vÍrus da hepatite C;
jak2, relacionada a distúrbios mieloproliferativos como policite- mia vera, mielofibrose, trombocitopenia essencial, metaplasia mieloide e Ieu- cemias, incluindo leucemia linfoblástica aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia mielomonocÍtica juvenila, CMML, CML de cromossomo negativo 5 Fiiadelfia, leucemia megacariocítica, e leucemia eritroide aguda; jak3, relacionada a imunodeficiência combinada severa ligada a X, distúrbios mieloproliferativos, rejeição a transplantes e doenças autoimu- nes como artrite reumatoide, doença inflamatória dos intestinos (exemplo, 0 colite ulcerativa, doença de Crohn), eritematose de lupus sistêmico, psoríase
10 e esclerose múltipla; Jnk (Jnkl, jnk2, Jnk3), relacionada a doenças metabólicas inclu- indo diabetes tipo I, diabetes tipo 2, sÍndrome metabólica, obesidade, e es- teatose hepática; doenças cardiovasculares como arterioscierose, isquemia (exemplo, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática), injúria por reperfu- 15 são, hipertrofia cardíaca; doenças renais como insuficiência renal crônica; doenças neoplásicas e complicações associadas, incluindo hipoxia induzida " por quimioterapia, tumores de próstata, leucemia mieloide e cânceres do — f Ígado, osso, pele, cérebro, pâncreas, pulmão, mama, cólon, próstata, e ová- rio; rejeição a transplantes; dor de origem neuropática ou inflamatória, inclu- 0 20 indo dor aguda e crônica; doenças aguda e crônica, doenças inflamatórias e autoimunes incluindo degeneração macular relacionada à idade, artrite reu- matoide, doença inflamatória dos intestinos (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), lúpus sistêmico eritematose, sÍndrome de Sjogren, psorí- ase, escleroderma, tireoidite crônica, doença de Grave, miastenia grave, e 25 esclerose múltipla, e inflamação em outros órgãos incluindo inflamação do SNC, pancreatite, nefrite, dermatite atópica, e hepatite; doenças inflamató- rias das vias aéreas como asma, alergia, bronquite, fibrose pulmonar, doen- ça pulmonar obstrutiva crônica; doenças neurológicas como derrame, is- quemia cerebrovascular, doenças neurodegenerativas como mal de Parkin- 30 son, mal de Alzheimer, esclerose amiotrópica lateral, demência, coréia seni- la, trauma da cabeça e cordão espinhal, e doença de Huntington.
Mais parti- cularmente, a Jnkl é relacionada a diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sÍndrome metabólica, obesidade e esteatose hepática, jnk2 é relacionada a arterios- clerose, e Jnk3 é relacionada a doenças inflamatórias incluindo doenças au- toimunes como artrite reumatoide, doença inflamatória dos intestinos (exem- plo, colite ulcerativa, doença de Crohn), lupus sistêmico eritematoso, sÍn- 5 drome de Sjogren, psoríase e esclerose múltipla, doenças inflamatórias das vias aéreas como asma, alergia, fibrose pulmonar, doença pulmonar obstru- tiva crônica e inflamação em outros órgãos, tais como inflamação do SNC, pancreatite, nefrite e hepatite; doenças neurológicas como derrame, isque- 0 mia cerebrovascular e doenças neurodegenerativas como mal de Parkinson,
10 mal de Alzheimer, e doença de Huntington; e doenças neoplásicas como tumores da próstata e leucemia mieloide; Kdr, relacionada a anti-angiogênese para o tratamento do cres- cimento sólido de tumores (exemplo, ovário, pulmão, mama, pancreático, próstata, cólon, tumor do estroma gastrointestinal, câncer de células pulmo- 15 nares não-pequenas, e câncer epidermoidal), metástase, psoríase, artrite reumatoide, retinopatia diabética e degeneração macular reiacionada à ida- de; Kit, relacionada a malignâncias, incluindo tumores de mastóci- tos, câncer de célula pulmonar não-pequena, câncer testicular, tumores do 0 20 estroma gastrointestinal (GISTS), glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma,
carcinomas do trato genital feminino, sarcomas de origem neuroectodérmica, carcinoma in situ, neoplasia de célula de Schwann associada a neurofibro- matose, leucemia mielocltica aguda, leucemia linfocltica aguda, leucemia mielógena crônicajnastocitose, melanoma, e tumores dos mastócitos cani- 25 nos, e doenças inflamatórias, incluindo asma, artrite reumatoide, rinite alér- gica, esclerose múltipla, doença infiamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), rejeição a transplantes, e hipereosinofilia; Lck, relacionada a leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célu- las-T, linfopenia, carcinoma renal, carcinoma de cólon, imunodeficiência 30 combinada severa, esclerose múltipla, doença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn) e diabetes tipo Í; Lyn, relacionada a cânceres como glioblastoma.
MAP2K1, relacionada a leucemia mieloide aguda, câncer de mama, ovário e fígado; MAP2K2, relacionada a câncer e inflamação; MAP4K4, relacionada a indicações metabólicas, incluindo res- 5 sensibilização de gordura e células musculares à insulina, melhorando a pa- tologia nos adipócitos, melhorando a patologia nas células musculares, sÍn- drome metabólica, e diabetes tipo ll; uma ampla variedade de indicações oncológicas, incluindo bloquear a migração, invasão e metástase em muitos 0 tipos diferentes de tumor; e doenças autoimunes mediadas por células T;
10 MAPKAPK2, câncer (exem plo, próstata, mama), derrame, me- ningite, e distúrbios inflamatórios; Met, relacionada a câncer de rim, mama, bexiga, célula pulmo- nar não-pequena, e carcinoma hepatocelular; Mnkl, relacionada a condições associadas a choque por calor, 15 falta de nutrientes, estresse oxidativo ou osmótico, e infecção de células em
- mamíferos (exemplo, com vÍrus como adenovirus (Ad) ou influenza), e doen- ças autoimunes; MLKI, relacionada a doenças neurodegenerativas como mal de Alzheimer e mal de Parkinson, e distúrbios inflamatórios; 0 20 p38, relacionada a sÍndrome coronária aguda, derrame, arterios-
cIerose, e doenças autoimunes inflamatórias como artrite reumatoide, e do- ença inflamatória dos intestinos (exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn); PDGFR (PDGFRA, PDGFRB), relacionada a sÍndrome hipereo- 25 sinofílica idiopática, leucemia eosinofílica crônica, glioma, tumores do estro- ma gastrointestinal (GISTS), leucemia mielomonocítica juvenila, meduloblas- toma metastático, arterogênese e reestenose.
Mais particularmente, a PDG- FRA relacionada a sÍndrome hipereosinofhica idiopática, leucemia eosinofíli- ca crônica, glioma, tumores do estroma gastrointestinal (GISTS), leucemia 30 mielomonocÍtica juvenila, meduloblastoma metastático, arterogênese e rees- tenose, e PDGFRB relacionada a sÍndrome hipereosinofílica idiopática, leu- cemia eosinofílica crônica, leucemia mielomonocÍtica juvenila, e meduloblas-
toma metastático; PDPKI, relacionada a câncer e diabetes; Piml, relacionada a cânceres como câncer hematopoiético (e- xemplo, leucemia mieloide aguda e linfoide aguda)e de próstata, e linfomas 5 não-Hodgkin; Pim2, relacionada a linfomas; Pim3, relacionada a carcinoma hepatocelular; PKC alfa, relacionada a tumores da pituitária e disfunção cortical 0 pré-frontal como distração, dificuldade de opinião, impulsividade, e distúrbios
10 do pensamento, também pode ser usada para sensibilizar a quimioterapia de mama, cólon, e cânceres pulmonares de células não-pequenas; PKC beta, relacionada a retinopatia diabética; PKC teta, relacionada a resistência à insulina, linfoma de célula T; 15 Plkl, relacionada a cânceres (exemplo, linfoma da tireoide, Iin-
- fomas não-Hodgkin, câncer colorretal, leucemias e melanoma), útil também como sensibilizador na quimioterapia; — Pyk2, relacionada a inflamação (exemplo, osteoporose, doença policlstica do rim, artrite reumatoide e doença inflamatória dos intestinos), 0 20 doenças do SNC (exemplo, mal de Parkinson e mal de Alzheimer), derrame e câncer (exemplo, gliomas, câncer de mama, e câncer pancreático); Ret, relacionada a câncer da tireoide, neuroblastoma, carcinoma de tireoide medular familiar (FMTC), neoplasia endócrina múltipla tipo IIA e IIB (MEN2A, MEN2B), e distúrbios neurodegenerativos (exemplo, doença de 25 Hirschsprung, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, e esclerose lateral amio- trófica); ROCK (ROCK-I, ROCK-2), relacionada a cânceres (exemplo, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, câncer pancreático), doença ocu- lar (exemplo, glaucoma), hipertrofia cardlaca, perfusão renal aumentada, 30 rejeição a transplantes, e sÍndrome de dificuldade respiratória aguda; Ron, relacionada a câncer e inflamação; Src, relacionada a câncer e osteoporose;
Stk6, relacionada a câncer gástrico, de bexiga, mama, pulmão, SNC, ovariano, renal, cólon, próstata, pâncreas e cervical, melanoma, leu- cemia e neuroblastoma; Syk, relacionada a linfomas (exemplo, linfoma de célula manto); 5 TEC, relacionada a sepse, choque séptico, inflamação, artrite reumatoide, doença de Crohn, doença do intestino irritado (IBD) e colite ul- cerativa; Tie2 (TEK), relacionada a câncer, artrite (exemplo, artrite reuma- 0 toide), e arteriosclerose; 10 TrkA, relacionada a dor (exemplo, dor crônica, dor neuropática), câncer (exemplo, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer pancreáti- co), doenças alérgicas (exemplo, asma), artrite, retinopatia diabética, dege- neração macular e psorlase; Trk8, relacionada a obesidade, hiperfagia, atrasos no desenvol- 15 vimento, câncer (exemplo, próstata, pulmão, tumores de Wilms, neuroblas- - toma, pâncreas), várias neuropatias (exemplo, derrame, esclerose múltipla, " mielite transversa, e encefaiite), e diabetes. — Yes, relacionada a vários cânceres, incluindo carcinoma de célu- la escamosa esofágica; e 0 20 Zap70, relacionada a AIDS, lupus sistêmico eritematoso, mias- tenia grave, arteriosclerose, rejeição de órgãos e tecidos transplantados, rejeição a aloenxertos incluindo rejeição a aloenxertos aguda e crônica, do- ença enxerto versus hospedeiro, artrite reumatoide, psoríase, esclerose sis- têmica, dermatite atópica, dermatite eczematosa, alopecia, e inflamação da 25 membrana mucosa nasal, incluindo todas as formas de rinite. Aspectos adicionais e modalidades serão aparentes a partir da Descrição Detalhada da lnvenção e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DE PREFERÊNCIA Como aqui usado, as seguintes definições aplicam-se a não ser 30 quando claramente indicado o contrário: "Halogênio" refere-se a todos os halógenos, isto é, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), ou iodo (I).
"Hidroxila" ou "hidróxi" referem-se ao grupo -OH. "Tiol" refere-se ao grupo -SH. "Alquila inferior" sozinho ou em combinação significa um radical derivado de alcano contendo de 1 a 6 átomos de carbono (a não ser quando 5 especificamente definido) que inclui uma alquila de cadeia reta ou ramifica- da.
O grupo alquila de cadeia reta ou ramificada é quimicamente possÍvel e ligado a qualquer ponto disponível para produzir um composto estável.
Em muitas modalidades, uma alquila inferior é uma alquila de cadeia reta ou ra- . 0 mificada contendo de 1-6, 1-4, ou 1-2 átomos de carbono, como metila, etila,
10 propila, isopropila, butila, t-butila, e similares.
Uma "alquila inferior opcional- mente substituída" denota a alquila inferior que é opcionalmente indepen- dentemente substituída, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, li- gados em qualquer átomo disponlvel para produzir um composto estável, em 15 que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em -F, -OH, -
- NH,, -NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, - " N(H)-C(O)-NHa -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R°, -S- — R°, -O-C(O)-R°, -O-C(S)-R°, -C(O)-R°, -C(S)-R°, -C(O)-O-R°, -C(S)-O-R°, - S(O)-R°, -S(O)2-R°, -C(O)N(H)-R°, -C(S)-N(H)-R°, -C(O)-N(R°)-R°, -C(S)- 0 20 N(R°)-R°, -S(O)rN(H)-R°, -S(O)rN(R°)-R°, -C(NH)-N(H)-R°, -C(NH)-N(R')-
R', -N(H)-C(O)-R°, -N(H)-C(S)-R°, -N(R°)-C(O)-R°, -N(R°)-C(S)-R°, -N(H)- S(O)2-R°, -N(R°)-S(O)2-R°, -N(H)-C(O)-N(H)-R°, -N(H)-C(S)-N(H)-R°, -N(R°)- C(O)-NH2, -N(R°)-C(S)-NH2, -N(R°)-C(O)-N(H)-R°, -N(R°)-C(S)-N(H)-R°, - N(H)-C(O)-N(R°)-R°, -N(H)-C(S)-N(R°)-R°, -N(R°)-C(O)-N(R°)-R°, -N(R°)- 25 C(S)-N(R°)-R°, -N(H)-S(O)rN(H)-R°, -N(R°)-S(O)2-NH2, -N(R°)-S(O)2-N(H)- R°, -N(H)-S(O)2-N(R°)-R°, -N('R°)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(H)-R°, -N(R°)-R°, -R', - Rf, e -Rg.
Além disso, possÍveis substituições incluem subconjuntos destas substituições, como aqui indicado, por exemplo, na descrição dos compostos da Fórmula I, anexados a qualquer átomo disponlvel para produzir um com- 30 posto estável.
Por exemplo, "alquila inferior substitulda por flúor" denota um grupo alquila inferior substitulda por um ou mais átomos de flúor, como per- fluoroalquila, em que preferencialmente a alquila inferior é substitulda por 1,
2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor.
Entende-se que as substituições são quimicamente possÍveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. "Alquenila inferior" sozinha ou em combinação significa um hi- 5 drocarbono reto ou ramificado contendo 2-6 átomos de carbono (a não ser quando definido especificamente), e peio menos uma, preferencialmente 1- 3, 1-2, mais preferencialmente uma, dupla ligação carbono a carbono.
Liga- ções duplas carbono a carbono podem estar contidas dentro de uma cadeia 0 reta ou porção ramificada.
O grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada é
10 quimicamente possÍvel e ligado a qualquer ponto disponlvel para produzir um composto estável.
Exemplos de grupos de alquenil inferior incluem eteni- la, propenila, isopropenila, butenila e similares.
Uma "alquenila inferior op- cionalmente substituída" denota a alquenila inferior que é opcionalmente in- dependentemente substituída, a não ser quando indicado o contrário, por um 15 ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes,
_ ligados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, " em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em -F, -OH, - — NH,, -NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, - N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R°, -S- 0 20 R°, -O-C(O)-R°, -O-C(S)-R°, -C(O)-R°, -C(S)-R°, -C(O)-O-R°, -C(S)-O-R°, -
S(O)-R°, -S(O)2-R°, -C(O)N(H)-R°, -C(S)-N(H)-R°, -C(O)-N(R°)-R°, -C(S)- N(R°)-R°, -S(O)2-N(H)-R°, -S(O)2-N(R°)-R°, -C(NH)-N(H)-R°, -C(NH)-N(R')- R', -N(H)-C(O)-R°, -N(H)-C(S)-R°, -N(R°)-C(O)-R°, -N(R°)-C(S)-R°, -N(H)- S(O)2-R°, -N(R°)-S(O)2-R°, -N(H)-C(O)-N(H)-R°, -N(H)-C(S)-N(H)-R°, -N(R°)- 25 C(O)-NH2, -N(R°)-C(S)-NH2, -N(R°)-C(O)-N(H)-R°, -N(R°)-C(S)-N(H)-R°, - N(H)-C(O)-N(R°)-R°, -N(H)-C(S)-N(R°)-R°, -N(R°)-C(O)-N(R°)-R°, -N(R°)- C(S)-N(R°)-R°, -N(H)-S(O)vN(H)-R°, -N(R°)-S(O)2-NH2, -N(R°)-S(O)2-N(H)- R°, -N(H)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(R°)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(H)-R°, -N(R°)-R°, -Rd, - Rf, e -Rg.
Além disso, possiveis substituições incluem subconjuntos destas 30 substituições, como aqui indicado, por exemplo, na descrição dos compostos da Fórmula I, anexados a qualquer átomo disponlvel para produzir um com- posto estável.
Por exemplo, "flúor alquinila inferior substitulda" denota um grupo alquinila inferior substitulda por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente a alquinila inferior é substituldo por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor. "C3-6 alquinila" denota um alquinil inferior contendo 3-6 átomos de carbono.
Um "C3-6 alquinila opcionalmente 5 substituída" denota um alquinila inferior opcionalmente substituída contendo 3-6 átomos de carbono.
Entende-se que as substituições são quimicamente possÍveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. 0 "Alquinila inferior" sozinha ou em combinação significa um hidro-
lO carbono reto ou ramificado contendo 2-6 átomos de carbono (a não ser quando definido especificamente), e pelo menos uma, preferencialmente uma, tripla ligação carbono a carbono.
O grupo alquinila de cadeia reta ou ramificada é quimicamente possÍvel e ligado a qualquer ponto disponível para produzir um composto estável.
Exemplos de grupos alquinila incluem o 15 etinila, propinila, butinila e similares.
Um "alquinila inferior opcionalmente
_ substituída" denota a alquinila inferior que é opcionalmente independente- " mente substituída, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, — preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que 0 20 os substituintes são selecionados do grupo consistindo em -F, -OH, -NH2, -
NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)- C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R°, -S-R°, -O- C(O)-R°, -O-C(S)-R°, -C(O)-R°, -C(S)-R°, -C(O)-O-R°, -C(S)-O-R°, -S(O)-R°, -S(O)2-R°, -C(O)N(H)-R°, -C(S)-N(H)-R°, -C(O)-N(R°)-R°, -C(S)-N(R°)-R°, - 25 S(O)vN(H)-R°, -S(O)vN(R°)-R°, -C(NH)-N(H)-R°, -C(NH)-N(R')-R', -N(H)- C(O)-R°, -N(H)-C(S)-R°, -N(R°)-C(O)-R°, -N(R°)-C(S)-R°, -N(H)-S(O)2-R°, - N(R°)-S(O)vR°, -N(H)-C(O)-N(H)-R°, -N(H)-C(S)-N(H)-R°, -N(R°)-C(O)-NH2, - N(R°)-C(S)-NH2, -N(R°)-C(O)-N(H)-R°, -N(R°)-C(S)-N(H)-R°, -N(H)-C(O)- N(R°)-R°, -N(H)-C(S)-N(R°)-R°, -N(R°)-C(O)-N(R°)-R°, -N(R°)-C(S)-N(R°)-R°, 30 -N(H)-S(O)2-N(H)-R°, -N(R°)-S(O)2-NH2, -N(R°)-S(O)2-N(H)-R°, -N(H)-S(O)2- N(R°)-R°, -N(R°)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(H)-R°, -N(R°)-R°, -Rd, -R", e -Rg.
Além disso, possÍveis substituições incluem subconjuntos destas substituições,
como aqui indicado, por exemplo, na descrição dos compostos da Fórmula l, anexados a qualquer átomo disponlvel para produzir um composto estável.
Por exemplo, "flúor alquinila inferior substituído" denota um grupo alquinila inferior substituída por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmen- 5 te a alquinila inferior é substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, tam- bém 1, 2 ou 3 átomos de flúor. "C3-6 alquinila" denota um alquinil inferior con- tendo 3-6 átomos de carbono.
Uma "C3-6 alquinila opcionalmente substituída" denota uma alquinila inferior opcionalmente substitulda contendo 3-6 átomos 0 de carbono.
Entende-se que as substituições são quimicamente possÍveis e
10 ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. "Cicloalquila" refere-se a sistemas de anel de carbono saturado ou insaturado, não-aromático monocÍclico, bicíclico ou tricíclico de 3-10, 3-8, 3-6 membros por anel, como ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamanti- la, e similares.
Uma "cic|oa|qui|a opcionalmente substituída" denota o ciclo- 15 alquil que é opcionalmente independentemente substituído, a não ser quan-
- do indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, " também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados em qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH,, -NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, 0 20 -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-
S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R°, -S-R°, -O-C(O)-R°, -O-C(S)-R°, -C(O)-R°, - C(S)-R°, -C(O)-O-R°, -C(S)-O-R°, -S(O)-R°, -S(O)2-R°, -C(O)N(H)-R°, -C(S)- N(H)-R°, -C(O)-N(R°)-R°, -C(S)-N(R°)-R°, -S(O)2-N(H)-R°, -S(O)2-N(R°)-R°, - C(NH)-N(H)-R°, -C(NH)-N(R')-R', -N(H)-C(O)-R°, -N(H)-C(S)-R°, -N(R°)- 25 C(O)-R°, -N(R°)-C(S)-R°, -N(H)-S(O)vR°, -N(R°)-S(O)2-R°, -N(H)-C(O)-N(H)- R°, -N(H)-C(S)-N(H)-R°, -N(R°)-C(O)-NH2, -N(R°)-C(S)-NH2, -N(R°)-C(O)- N(H)-R°, -N(R°)-C(S)-N(H)-R°, -N(H)-C(O)-N(R°)-R°, -N(H)-C(S)-N(R°)-R°, - N(R°)-C(O)-N(R°)-R°, -N(R°)-C(S)-N(R°)-R°, -N(H)-S(O)2-N(H)-R°, -N(R°)- S(O)2-NH2, -N(R°)-S(O)2-N(H)-R°, -N(H)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(R°)-S(O)2-N(R°)- 30 R°, -N(H)-R°, -N(R°)-R°, -Rd, -R', -Rf, e -Rg. "C3-6 cicloalquila" denota uma cicloalquila contendo 3-6 átomos de carbono. "Cg>5 cicloalquila" denota uma cicloalquila contendo 3-5 átomos de carbono.
Entende-se que as substitui-
ções são quimicamente possÍveis e ligadas a qualquer átomo disponível pa- ra fornecer um composto estável. "Heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila saturado ou insaturado não-aromático possuindo de 5 a 10 átomos nos quais 1 a 3 5 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, S ou N, e são opcionalmente fundidos com 5-6 membros do anel benzo ou heteroari- la.
A heterocic|oa|qui|a também pretende incluir S ou N oxidado, como sulfi- nila, sulfonil e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário.
O heterocicloalquil 0 também pretende incluir compostos nos quais um anel de carbono pode ser
10 oxo substituído, como por exemplo, o anel de carbono é um grupo carbonila, como lactonas e lactams.
O ponto de ligação do anel de heterocicloalquila é um átomo de carbono ou nitrogênio de forma que um anel estável seja man- tido.
Exemplos de grupos heterocicloalquü incluem, sem Iimitação, morfolino, tetra-hidrofuranila, dihidropiridinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolidonila, pipe- 15 razinila, dihidrobenzofurila, e dihidroindolila.
Uma "heterocicloalquila conten-
- do nitrogênio" denota a heterocicloaiquila que é opcionalmente independen- " temente substituída, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados em qualquer átomo disponlvel para produzir um composto estável, em que 0 20 os substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -
NH,, -NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, - N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH,, -O-R°, -S- R°, -O-C(O)-R°, -O-C(S)-R°, -C(O)-R°, -C(S)-R°, -C(O)-O-R°, -C(S)-O-R°, - S(O)-R°, -S(O)vR°, -C(O)N(H)-R°, -C(S)-N(H)-R°, -C(O)-N(R°)-R°, -C(S)- 25 N(R°)-R°, -S(O)2-N(H)-R°, -S(O)2-N(R°)-R°, -C(NH)-N(H)-R°, -C(NH)-N(R')- R', -N(H)-C(O)-R°, -N(H)-C(S)-R°, -N(R°)-C(O)-R°, -N(R°)-C(S)-R°, -N(H)- S(O)vR°, -N(R°)-S(O)2-R°, -N(H)-C(O)-N(H)-R°, -N(H)-C(S)-N(H)-R°, -N(R°)- C(O)-NH2, -N(R°)-C(S)-NH2, -N(R°)-C(O)-N(H)-R°, -N(R°)-C(S)-N(H)-R°, - N(H)-C(O)-N(R°)-R°, -N(H)-C(S)-N(R°)-R°, -N(R°)-C(O)-N(R°)-R°, -N(R°)- 30 C{S)-N(R°)-R°, -N{H)-S(O)2-N{H)-R°, -N(R°)-S(O)2-NH2, -N(R°)-S(O)2-N(H)- R°, -N(H)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(R°)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(H)-R°, -N(R°)-R°, -Rd, - R', -Rf, e -Rg.
Entende-se que as substituições são quimicamente possÍveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. "Arila" sozinha ou em combinação refere-se a um sistema de anel monocÍclico ou biclclico contendo hidrocarbonos aromáticos como fenila ou naftila, que podem ser opcionalmente fundidos com um cicloalquila ou 5 preferencialmente 5-7 ou 5-6 membros do anel.
Uma "arila opcionalmente substituída" denota a arila que é opcionalmente independentemente substi- tuída, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencial- mente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados em qualquer 0 átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituin-
IO tes são selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, - CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NHa -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)- NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NHa -O-R°, -S-R°, -O-C(O)- R°, -O-C(S)-R°, -C(O)-R°, -C(S)-R°, -C(O)-O-R°, -C(S)-O-R°, -S(O)-R°, - S(O)rR°, -C(O)N(H)-R°, -C(S)-N(H)-R°, -C(O)-N(R°)-R°, -C(S)-N(R°)-R°, - " 15 S(O)rN(H)-R°, -S(O)2-N(R°)-R°, -C(NH)-N(H)-R°, -C(NH)-N(R')-R', -N(H)-
- C(O)-R°, -N(H)-C(S)-R°, -N(R°)-C(O)-R°, -N(R°)-C(S)-R°, -N(H)-S(O)2-R°, - " N(R°)-S(O)vR°, -N(H)-C(O)-N(H)-R°, -N(H)-C(S)-N(H)-R°, -N(R°)-C(O)-NH2, - N(R°)-C(S)-NH2, -N(R°)-C(O)-N(H)-R°, -N(R°)-C(S)-N(H)-R°, -N(H)-C(O)- N(R°)-R°, -N(H)-C(S)-N(R°)-R°, -N(R°)-C(O)-N(R°)-R°, -N(R°)-C(S)-N(R°)-R°, 0 20 -N(H)-S(O)2-N(H)-R°, -N(R°)-S(O)2-NH2, -N(R°)-S(O)rN(H)-R°, -N(H)-S(O)v
N(R°)-R°, -N(R°)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(H)-R°, -N(R°)-R°, -Rd, -R", -Rf, e -Rg Entende-se que as substituições são quimicamente possÍveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável. "Heteroarila" sozinho ou em combinação refere-se a uma estru- 25 tura de anel aromático monocíclico contendo 5 a 6 átomos no anel, ou um grupo aromático bicíclico contendo 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, preferencialmente 1-4, mais preferencialmente 1-3 ou 1-2 heteroátomos in- dependentemente selecionados do grupo consistindo em O, S e N.
A hete- roarila também pretende incluir S ou N-oxidado, como sulfinila, sulfonila e N- 30 óxido de um nitrogênio de anel terciário.
Um átomo de carbono ou nitrogênio é o ponto de ligação da estrutura do anel de heteroarila de forma que se pro- duza um composto estável.
Exemplos de grupos heteroaril incluem, sem li-
mitação, piridinila, piridazinila, pirazinila, quinaoxalila, indolizinila, ben- zo[b]tienila, quinazolinila, purinila, indolila, quinolinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, oxatiadiazolila, isotiazolila, tetrazolila, imidazolila, triazolila, fu ranila, benzofurila, e indolila.
Uma "hetero- 5 arila contendo nitrogênio" denota o heteroaril que é opcionalmente indepen- dentemente substituído, a não ser quando indicado o contrário, por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, li- gados em qualquer átomo disponlvel para produzir um composto estável, em 0 que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em halogênio,-
10 OH, -NH,, -NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)r NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R°, -S-R°, -O-C(O)-R°, -O-C(S)-R°, -C(O)-R°, -C(S)-R°, -C(O)-O-R°, -C(S)-O-R°, -S(O)-R°, -S(O)2-R°, -C(O)N(H)-R°, -C(S)-N(H)-R°, -C(O)-N(R°)-R°, -C(S)- N(R°)-R°, -S(O)vN(H)-R°, -S(O)rN(R°)-R°, -C(NH)-N(H)-R°, -C(NH)-N(RP)- 15 R', -N(H)-C(O)-R°, -N(H)-C(S)-R°, -N(R°)-C(O)-R°, -N(R°)-C(S)-R°, -N(H)-
- S(O)2-R°, -N(R°)-S(O)vR°, -N(H)-C(O)-N(H)-R°, -N(H)-C(S)-N(H)-R°, -N(R°)- " C(O)-NH2, -N(R°)-C(S)-NH2, -N(R°)-C(O)-N(H)-R°, -N(R°)-C(S)-N(H)-R°, - N(H)-C(O)-N(R°)-R°, -N(H)-C(S)-N(R°)-R°, -N(R°)-C(O)-N(R°)-R°, -N(R°)- C(S)-N(R°)-R°, -N(H)-S(O)rN(H)-R°, -N(R°)-S(O)2-NH2, -N(R°)-S(O)2-N(H)- 0 20 R°, -N(H)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(R°)-S(O)2-N(R°)-R°, -N(H)-R°, -N(R°)-R°, -R', -
R", -Rf, e -Rg.
Entende-se que as substituições são quimicamente possÍveis e ligadas a qualquer átomo disponível para fornecer um composto estável.
As variáveis R°, Rp, R', Rd, R", Rf e Rg como usadas na descri- ção dos substituintes opcionais para alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, 25 heterocic|oa|qui|a, arila e heteroarila são definidas a seguir: cada R°, Rp, e R' são independentemente selecionados do gru- po consistindo em Rd, R", Rf, e Rg, ou Rp e R' combinam-se ao nitrogênio ao qual estão ligados para formarem uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou uma heteroarila de 5 a 7 membros contendo nitrogênio, em que a heteroci- 30 cloalquila de 5-7 membros ou a heteroarila de 5 a 7 membros contendo ni- trogênio são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes do grupo consistindo em ha-
Iogênio, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -O-R", -S-R", -N(H)-R", -N(R')-R', -R', e -Ry; cada Rf é independentemente alquinila inferior que é opcional- mente substituído por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, tam- bém 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, - 5 OH, -NH,, -NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)r NH,, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R', -S-R', -O-C(O)-R', -O-C(S)-R', -C(O)-R', -C(S)-R', -C(O)-O-R', -C(S)-O-R', - S(O)-R', -S(O)vR', -C(O)-N(H)-R', -C(S)-N(H)-R', -C(O)-N(R')-R', -C(S)- 0 N(R')-R', -S(O)2-N(H)-R', -S(O)rN(R')-R', -C(NH)-N(H)-R', -C(NH)-N(R")-
1O R', -N(H)-C(O)-R', -N(H)-C(S)-R', -N(R')-C(O)-R', -N(R')-C(S)-R', -N(H)- S(O)vR', -N(R')-S(O)2-R', -N(H)-C(O)-N(H)-R', -N(H)-C(S)-N(H)-R', -N(R')- C(O)-NH2, -N(R')-C(S)-NH2, -N(R')-C(O)-N(H)-R', -N(R')-C(S)-N(H)-R', - N(H)-C(O)-N(R')-R', -N(H)-C(S)-N(R')-R', -N(R')-C(O)-N(R')-R', -N(R')- C(S)-N(R')-R', -N(H)-S(O)2-N(H)-R', -N(R')-S(O)2-NH2, -N(R')-S(O)2-N(H)- " 15 R', -N(H)-S(O)vN(R')-R', -N(R')-S(O)rN(R')-R', -N(H)-R', -N(R')-R', -R', e -
_ Rj; cada R" é independentemente alquinila inferior que é opcional- .- mente substitulda por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, tam- bém 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, - 0 20 OH, -NH,, -NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)r
NH,, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R', -S-R', -O-C(O)-R', -O-C(S)-R', -C(O)-R', -C(S)-R', -C(O)-O-R', -C(S)-O-R', - S(O)-R', -S(O)vR', -C(O)-N(H)-R', -C(S)-N(H)-R', -C(O)-N(R')-R', -C(S)- N(R')-R', -S(O)2-N(H)-R', -S(O)2-N(R')-R', -C(NH)-N(H)-R', -C(NH)-N(R")- 25 R', -N(H)-C(O)-R', -N(H)-C(S)-R', -N(R')-C(O)-R', -N(R')-C(S)-R', -N(H)- S(O)2-R', -N(R')-S(O)vR', -N(H)-C(O)-N(H)-R', -N(H)-C(S)-N(H)-R', -N(R')- C(O)-NH2, -N(R')-C(S)-NH2, -N(R')-C(O)-N(H)-R', -N(R')-C(S)-N(H)-R', - N(H)-C(O)-N(R')-R', -N(H)-C(S)-N(R')-R', -N(R')-C(O)-N(R')-R', -N(R')- C(S)-N(R')-R', -N(H)-S(O)2-N(H)-R', -N(R')-S(O)2-NH2, -N(R')-S(O)2-N(H)- 30 R', -N(H)-S(O)2-N(R')-R', -N(R')-S(O)2-N(R')-R', -N(H)-R', -N(R')-R', -R', e - Rj; cada Rf é independentemente alquinila inferior que é opcional-
mente substituída por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, tam- bém 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, - OH, -NH,, -NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)r NH,, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R', 5 -S-R', -O-C(O)-R', -O-C(S)-R', -C(O)-R', -C(S)-R', -C(O)-O-R', -C(S)-O-R', - S(O)-R', -S(O)rR', -C(O)-N(H)-R', -C(S)-N(H)-R', -C(O)-N(R')-R', -C(S)- N(R')-R', -S(O)2-N(H)-R', -S(O)vN(R')-R', -C(NH)-N(H)-R', -C(NH)-N(R")- R", -N(H)-C(O)-R', -N(H)-C(S)-R', -N(R')-C(O)-R', -N(R')-C(S)-R', -N(H)- 0 S(O)vR', -N(R')-S(O)2-R', -N(H)-C(O)-N(H)-R', -N(H)-C(S)-N(H)-R', -N(R')-
1O C(O)-NH2, -N(R')-C(S)-NH2, -N(R')-C(O)-N(H)-R', -N(R')-C(S)-N(H)-R', - N(H)-C(O)-N(R')-R', -N(H)-C(S)-N(R')-R', -N(R')-C(O)-N(R')-R', -N(R')- C(S)-N(R')-R', -N(H)-S(O)2-N(H)-R', -N(R')-S(O)2-NH2, -N(R')-S(O)2-N(H)- R', -N(H)-S(O)2-N(R')-R', -N(R')-S(O)2-N(R')-R', -N(H)-R', -N(R')-R', -R', e - Rj; " 15 cada Rg é independentemente selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, " heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, - 0 20 C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -
N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R', -S-R', -O-C(O)-R', -O- C(S)-R', -C(O)-R', -C(S)-R', -C(O)-O-R', -C(S)-O-R', -S(O)-R', -S(O)VR', - C(O)-N(H)-R', -C(S)-N(H)-R', -C(O)-N(R')-R', -C(S)-N(R')-R', -S(O)2-N(H)- R', -S(O)2-N(R')-R', -C(NH)-N(H)-R', -C(NH)-N(R")-R", -N(H)-C(O)-R', - 25 N(H)-C(S)-R', -N(R')-C(O)-R', -N(R')-C(S)-R', -N(H)-S(O)2-R', -N(R')-S(O)V R', -N(H)-C(O)-N(H)-R', -N(H)-C(S)-N(H)-R', -N(R')-C(O)-NH2, -N(R')-C(S)- NH2, -N(R')-C(O)-N(H)-R', -N(R')-C(S)-N(H)-R', -N(H)-C(O)-N(R')-R', -N(H)- C(S)-N(R')-R', -N(R')-C(O)-N(R')-R', -N(R')-C(S)-N(R')-R', -N(H)-S(O)V N(H)-R', -N(R')-S(O)2-NH2, -N(R')-S(O)2-N(H)-R', -N(H)-S(O)VN(R')-R', - 30 N(R')-S(O)2-N(R')-R', -N(H)-R', -N(R')-R', -R', -R', e -Rj; em que Rk, R", e R' em cada ocorrência são independentemen- te selecionados do grupo consistindo em Rh, Ri, e Rj, ou R" e R' combinam-
se ao nitrogênio ao qual estão ligados para formarem uma heterocicloalquila de 5-7 membros ou uma heteroarila de 5 a 7 membros contendo nitrogênio, em que o heterocicloalquil de 5-7 membros ou o heteroaril de 5-7 membros contendo nitrogênio são opcionalmente substituídas por um ou mais, prefe- 5 rencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes do grupo consis- tindo em halogênio, -NO,, -CN, -OH, -NH2, O-R", -S-R', -N(H)-R', -NR'R", - R", e -Ry; em que cada R' é independentemente alquila inferior que é op- 0 cionalmente substitulda por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5,
10 também 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH,, -NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)r NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R',
, -S-R', -O-C(O)-R', -O-C(S)-R', -C(O)-R', -C(S)-R', -C(O)-O-R', -C(S)-O-R', - S(O)-R', -S(O)vR', -C(O)-N(H)-R', -C(S)-N(H)-R', -C(O)-N(R')-R', -C(S)- " 15 N(R')-R', -S(O)vN(H)-R', -S(O)2-N(R')-R', -C(NH)-N(H)-R', -C(NH)-N(R')-R', -
- N(H)-C(O)-R', -N(H)-C(S)-R', -N(R')-C(O)-R', -N(R')-C(S)-R', -N(H)-S(O)2-R', " -N(R')-S(O)vR', -N(H)-C(O)-N(H)-R', -N(H)-C(S)-N(H)-R', -N(R')-C(O)-NH2, - ~ N(R')-C(S)-NH2, -N(R')-C(O)-N(H)-R', -N(R')-C(S)-N(H)-R', -N(H)-C(O)-N(R')- R', -N(H)-C(S)-N(R')-R', -N(R')-C(O)-N(R')-R', -N(R')-C(S)-N(R')-R', -N(H)- 0 20 S(O)2-N(H)-R', -N(R')-S(O)2-NH2, -N(R')-S(O)2-N(H)-R', -N(H)-S(O)2-N(R')-R',
-N(R')-S(O)vN(R')-R', -N(H)-R', -N(R')-R', -R', e -Rj; em que cada R' é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em alquenila inferior e alquinila inferior, que são opcionalmente substituldos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, 25 ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, - NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -S(O)2-NH2, -N(H)- C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R', -S-R', -O- C(O)-R', -O-C(S)-R', -C(O)-R', -C(S)-R', -C(O)-O-R', -C(S)-O-R', -S(O)-R', - S(O)2-R', -C(O)-N(H)-R', -C(S)-N(H)-R', -C(O)-N(R')-R', -C(S)-N(R')-R', - 30 S(O)2-N(H)-R', -S(O)2-N(R')-R', -C(NH)-N(H)-R', -C(NH)-N(R')-R', -N(H)- C(O)-R', -N(H)-C(S)-R', -N(R')-C(O)-R', -N(R')-C(S)-R', -N(H)-S(O)2-R', - N(R')-S(O)vR', -N(H)-C(O)-N(H)-R', -N(H)-C(S)-N(H)-R', -N(R')-C(O)-NH2, -
N(R')-C(S)-NH2, -N(R')-C(O)-N(H)-R', -N(R')-C(S)-N(H)-R', -N(H)-C(O)-N(R')- R', -N(H)-C(S)-N(R')-R', -N(R')-C(O)-N(R')-R', -N(R')-C(S)-N(R')-R', -N(H)- S(O)2-N(H)-R', -N(R')-S(O)2-NH2, -N(R')-S(O)vN(H)-R', -N(H)-S(O)vN(R')-R', -N(R')-S(O)2-N(R')-R', -N(H)-R', -N(R')-R', e -Rj;
5 em que cada Rj é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, que são op- cionalmente substituldas por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4, ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em halo- 0 gênio, -OH, -NH,, -NO,, -CN, -C(O)-OH, -C(S)-OH, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -
10 S(O)2-NH2, -N(H)-C(O)-NH2, -N(H)-C(S)-NH2, -N(H)-S(O)2-NH2, -C(NH)-NH2, -O-R', -S-R', -O-C(O)-R', -O-C(S)-R', -C(O)-R', -C(S)-R', -C(O)-O-R', -C(S)- O-R', -S(O)-R', -S(O)2-R', -C(O)-N(H)-R', -C(S)-N(H)-R', -C(O)-N(R')-R', -
- C(S)-N(R')-R', -S(O)rN(H)-R', -S(O)vN(R')-R', -C(NH)-N(H)-R', -C(NH)- N(R')-R', -N(H)-C(O)-R', -N(H)-C(S)-R', -N(R')-C(O)-R', -N(R')-C(S)-R', - " 15 N(H)-S(O)2-R', -N(R')-S(O)vR', -N(H)-C(O)-N(H)-R', -N(H)-C(S)-N(H)-R', -
- N(R')-C(O)-NH2, -N{R')-C(S)-NH2, -N(R')-C(O)-N(H)-R', -N(R')-C(S)-N(H)-R', " -N(H)-C(O)-N(R')-R', -N(H)-C(S)-N(R')-R', -N(R')-C(O)-N(R')-R', -N(R')-C(S)- — N(R')-R', -N(H)-S(O)2-N(H)-R', -N(R')-S(O)2-NH2, -N(R')-S(O)2-N(H)-R', - N(H)-S(O)2-N(R')-R', -N(R')-S(O)vN(R')-R', -N(H)-R', -N(R')-R', cicloalquila- 0 20 mino, e -R";
em que cada R', R', e R' em cada ocorrência são independen-
temente selecionados do grupo consistindo em alquila inferior, C&6 alquenila, C3-6 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em que a al- quila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, preferencialmente
25 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo con- sistindo em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, e em que C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 30 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em- Ry, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior,
alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substitul-
do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cic|oa|qui|amino, e em que cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroaril são opcionalmente substituí- dos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, - 5 NO2, -CN, alquila inferior, alquila inferior substitulda por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí- do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, ou R' e R' combinam-se ao nitrogênio ao qual estão ligados para formar um heteroci- 0 cloalquil de 5-7 membros ou um heteroaril de 5 a 7 membros contendo nitro-
lO gênio, que são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmen- te 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -NO2, -CN, -OH, -NH2, O-R', -S-R', -N(H)-R', - N(R")-R', -R", e -Ry; em que cada R' é independentemente selecionado do grupo 15 consistindo em alquila inferior, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, cicloalquila, hete-
- rocic|oa|qui|a, aril e heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, — ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em -Ry, flúor, -OH, - NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, al- 0 20 quiltio inferior substituldo por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cic|oa|-
qui|amino, e em que C3-6 alquenil ou C3-6 alquinil são opcionalmente substitu- Ídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em -Ry, flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi infe- 25 rior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituldo por flú- or, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, e em que o cicloalqui- la, heterocicloalquila, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, al- 30 quila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituldo por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino;
em que cada R' é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, alquenil inferior e alquinil inferior, em que a alquila inferior é opcio- nalmente substitulda por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, tam- bém 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em -Ry, flúor, 5 -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e ciclo- alquilamino, e em que o alquenil inferior ou alquinil inferior são opcionalmen- 0 te substituídos por um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em -Ry, flúor, -OH, - 10 NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cic|oa|qui|amino; em que cada Ry é selecionado do grupo consistindo em cicloal- .§ quila, heterocic|oa|qui|a, arila e heteroarila, em que o cicloalquila, heteroci- d5 cloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais, "" , preferencialmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes seleciona- . dos do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferi- or, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substitul- do por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituldo por flúor, monoalqui- 0 20 lamino, dialquilamino, e cic|oa|qui|amino.
Em aigumas modalidades, todas as ocorrências de alquila inferi- or opcionalmente substituida, alquenila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenila, alquinila inferior opcionalmente substitulda, ou C3-6 alquinila opcionalmente substituída, são opcionalmente substituídos por um ou mais, 25 também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -NO2, -CN, -OR'", -S-R'", -N(R'")-R", -O-C(O)-R'", -O-C(S)-R'", - C(O)-R'", -C(S)-R'", -C(O)-O-R'", -C(S)-O-R'", -C(O)-N(R'")-R'", -C(S)- N(R'")-R'", -S(O)2-N(R'")-R", -C(NH)-N(R'")-R", -N(R'")-C(O)-R'", -N(R'")- C(S)-R'", -N(R'")-S(O)2-R", -N(R'")-C(O)-N(R'")-R'", -N(R'")-C(S)-N(R'")- 30 R'", -N(R'")-S(O)2-N(R")-R'", -S(O)-R", -S(O),-R'", cicloalquila, heteroci- c|oa|qui|a, aril e heteroarila; em que cicloalquila, heterocic|oa|qui|a, aril e he- teroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, - NO2, -CN, -OR", -S-R'", -N(R'")-R'", -O-C(O)-R'", -O-C(S)-R", -C(O)-R'", - C(S)-R", -C(O)-O-R", -C(S)-O-R'", -C(O)-N(R'")-R'", -C(S)-N(R'")-R'", - S(O)2-N(R'")-R'", -C(NH)-N(R'")-R'", -N(R'")-C(O)-R'", -N(R'")-C(S)-R'", - 5 N(R'")-S(O),-R", -N(R'")-C(O)-N(R'")-R'", -N(R'")-C(S)-N(R'")-R'", -N(R'")- S(O)2-N(R'")-R'", -S(O)-R1", -S(O)2-R1", -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes sele- cionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi in- 0 ferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por 10 flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e -R1b; e todas as ocorrências de ci- cloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente subs- tituída, heterocicioalquila de 5-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitulda, ou nitro- gênio de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo heteroaril são " 15 opcionalmente substituldos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou - substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -NO2, -CN, - ' OR'", -S-R'", -N(R'")-R'", -O-C(O)-R'", -O-C(S)-R'", -C(O)-R'", -C(S)-R'", - C(O)-O-R'", -C(S)-O-R'", -C(O)-N(R'")-R'", -C(S)-N(R'")-R'", -S(O)2-N(R'")- R'", -C(NH)-N(R'")-R'", -N(R'")-C(O)-R'", -N(R'")-C(S)-R'", -N(R'")-S(O)2- 0 20 R'", -N(R'")-C(O)-N(R'")-R'", -N(R'")-C(S)-N(R'")-R'", -N(R'")-S(O)2-N(R'")- R'", -S(O)-R'", -S(O)2-R1', -R1b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2,a|cóxi inferior, alcóxi inferior substitul- do por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituldo por flúor, monoalqui- 25 lamino, dialquilamino, e -R'b; em que R'" é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -R'b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo con- sistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flú- or, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, 30 dialquilamino, e -R", e em que -R'b é selecionado do grupo consistindo em cicloalquila, heterocic|oa|qui|a, aril e heteroarila, em que cicloaIquila, hetero- cicloalquila, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais,
também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituldo por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino. 5 Em algumas modalidades, todas as ocorrências de alquila inferi- or opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substitulda, C&6 alquenila, alquinila inferior opcionalmente substituída, ou C3-6 alquinila opcionalmente substituída, são opcionalmente substituldos por um ou mais, 0 também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo
10 em flúor, -CN, -O-R", -S-R'", -N(R'")-R'", -C(O)-R", -C(S)-R'", -C(O)-O-R'", -C(O)-N(R")-R'", -C(S)-N(R'")-R'", -S(O)2-N(R'")-R'", -N(R")-C(O)-R'", - N(R'")-C(S)-R", -N(R'")-S(O),-R'", -S(O)-R'", -S(O)2-R", cicloalquila, hete- rocicloalquila, aril e heteroarila; em que cicloalquila, heterocic|oa|qui|a, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 15 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, - - CN, -O-R", -S-R'", -N(R'")-R'", -C(O)-R'", -C(S)-R'", -C(O)-O-R'", -C(O)- — " N(R'")-R", -C(S)-N(R")-R'", -S(O)2-N(R'")-R'", -N(R'")-C(O)-R", -N(R'")- " C(S)-R'", -N(R'")-S(O)2-R'", -S(O)-R1", -S(O)2-R1", -R1b, e alquila inferior op- cionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substi- 0 20 tuintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferi-
or, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substi- tuído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e -R'b; e todas as ocorrên- cias de cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcional- mente substituída, heterocicloalquil de 5-7 membros opcionalmente substitu- 25 Ído, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitulda, ou nitrogênio de 5-7 membros opcionalmente substituldo contendo heteroaril são opcionalmente substituldos por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -NO2, -CN, - OR'", -S-R", -N(R'")-R'", -O-C(O)-R", -O-C(S)-R'", -C(O)-R'", -C(S)-R'", - 30 C{O)-O-R'", -C(S)-O-R'", -C(O)-N(R")-R", -C(S)-N(R'")-R", -S(O)2-N(R'")- R'", -C(NH)-N(R")-R", -N(R'")-C(O)-R'", -N(R")-C(S)-R'", -N(R'")-S(O)2- R", -N(R'")-C(O)-N(R'")-R", -N(R'")-C(S)-N(R")-R", -N(R")-S(O)2-N(R'")-
R'", -S(O)-R'", -S(O)2-R'", -R'b, em que R1" é selecionado do grupo consis- tindo em hidrogênio, -R'b, e alquila inferior opcionalmente substituída por um ou mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por 5 flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e -R1b, e em que -R'b é selecionado do grupo consistindo em cicloalquüa, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em que cicloalquila, hetero- cjc|oa|qui|a, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou 0 mais, também 1, 2 ou 3 grupos ou substituintes selecionados do grupo con-
lO sistindo em halogênio, -CN, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substitu- Ído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoal- quilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino. "Alcóxi inferior" denota o grupo -OR", em que R' é alquila inferi- or. "Alcóxi inferior substituído" denota alcóxi inferior no qual R' é alquila infe- 15 rior substituído por um ou mais substituintes como aqui indicado, por exem- - _ plo, na descrição de compostos de Fórmula I, incluindo descrições de ciclo- " alquila, heterocicloalquila, aril e heteroaril substituídos, anexados a qualquer átomo disponlvel para fornecer um composto estável.
Preferencialmente, a substituição do alcóxi inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, também 1, 0 20 2, ou 3 substituintes.
Por exemplo, "alcóxi inferior substituído por flúor" deno- ta um grupo alcóxi inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente o alcóxi inferior é substituldo por 1, 2, 3, 4 ou 5 áto- mos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor.
Entende-se que as substitu- ições no alcóxi são quimicamente possÍveis e ligadas a qualquer átomo dis- 25 ponível para fornecer um composto estável. "Alquiltio inferior" denota o grupo -SR", em que R" é alquila inferior. "Alcóxi inferior substituído" denota alcóxi inferior no qual R' é alquila inferior substituído por um ou mais substituintes como aqui indicado, por e- xemplo, na descrição de compostos de Fórmula I, incluindo descrições de 30 cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroaril substituldos, anexados a quaiquer átomo disponível para fornecer um composto estável.
Preferenci- almente, a substituição do alcóxi inferior é com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes,
também 1, 2, ou 3 substituintes.
Por exemplo, "alcóxi inferior substituído por flúor" denota um grupo alcóxi inferior substituído por um ou mais átomos de flúor, em que preferencialmente o alcóxi inferior é substituldo por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2 ou 3 átomos de flúor.
Entende-se que as 5 substituições no alcóxi são quimicamente possÍveis e ligadas a qualquer á- tomo disponível para fornecer um composto estável. "Amino" ou "amina" denota o grupo -NH2. "Monoalquilamino" de- nota o grupo -NHRbb em que Rbb é alquila inferior. "Dialquilamino" denota o 0 grupo -NRbbR'", em que Rbb e R" são independentemente alquila inferior. 10 "Cicloalquilamino" denota o grupo -NRddR"', em que Rdd e R"" combinam-se com o nitrogênio para formarem um heterocicloalquil de 5-7 membros, ondeo o heterocicloalquil pode conter um heteroátomo adicional dentro do anel, como O, N, ou S, e também pode ser substituído por alquila inferior.
Exem- plos de heterocic|oa|qui| de 5-7 membros incluem, sem limitação, piperidina, " 15 piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, e tiomorfolina.
Entende-se que quando monoalquilamino, dialquilamino, ou cic|oa|qui|amino são substituin- " tes em outras metades, estas são quimicamente possÍveis e ligadas a qual- quer átomo disponlvel para fornecerem um composto estável.
Como aqui usado, o termo "composição" refere-se a uma formu- 0 20 lação adequada para administração a um paciente animal pretendido, para fins terapêuticos e que contém pelo menos um composto farmaceuticamente ativo e pelo menos um carregador ou excipiente farmaceuticamente ativo.
O termo "farmaceuticamente ativo" indica que o material indica- do não possui propriedades que fariam com que um médico relativamente 25 cuidadoso evitar a administração do material a um paciente, levando-se em consideração a doença ou condições a serem tratadas e a respectiva via de administração.
Por exemplo, é comumente exigido que tal material seja es- sencialmente estérila, exemplo, para in jetáveis.
No presente contexto, o termo "terapeuticamente eficaz" ou 30 "quantidade eficaz" indica que os materiais ou quantidade de material é efi- caz para prevenir, aliviar, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição médica, e/ou prolongar a sobrevivência do paciente sendo tra-
tado.
No presente contexto, os termos "sinergisticamente eficaz" ou "efeito sinérgico" indicam que dois ou mais compostos que são terapeutica- mente eficazes, quando usados em combinação, fornecem melhores efeitos 5 terapêuticos do que o efeito aditivo que seria esperado com base no efeito de cada composto usado por si mesmo.
Como aqui usado, os termos "ligante" e "modulador" são usados equivalentemente para referir-se a um composto que muda (exemplo, au- 0 menta ou diminui) a atividade de uma biomolécula-alvo, exemp/o, uma enzi- lO ma como uma quinase.
O termo "inibidor" refere-se a um modulador que di- minui a atividade da biomolécula-alvo.
Geralmente um ligante ou modulador será uma molécula pequena, em que "a molécula pequena refere-se a um composto com peso molecular de 1500 daltons ou menos, preferencialmente 1000 daltons ou menos, 800 daltons ou menos, ou 600 daltons ou menos." " 15 No contexto dos compostos ligados a um alvo, os termos "maior afinidade" e "seletivo" indicam que o composto liga-se mais firmemente do " que um composto de referência, ou o mesmo composto em uma condição " de referência, exemp/o, com uma constante menor de dissociação.
Em al- gumas modalidades, a maior afinidade (exemplo, seletividade) é pelo menos 0 20 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000, ou 10.000 dobras de maior afinidade.
Como aqui usado em conexão com compostos da invenção, o termo "sintetizar" e termos similares significam a sÍntese qulmica de um ou mais materiais precursores. 25 Por "ensaio" significa a criação de condições experimentais e a obtenção de dados com relação a um resultado particular das condições ex- perimentais.
Por exemplo, enzimas podem ser avaliadas com base em sua habilidade de agir sobre um substrato detectável.
Um composto ou Iigante pode ser avaliado com base em sua habilidade de se ligar a uma molécula 30 ou moléculas-alvo em particular.
Como aqui usado, o termo "modulante" ou "modulado" refere-se a um efeito de alteração da atividade biológica, especialmente uma atividade biológica associada com uma biomolécula particular como uma proteína qui- nase.
Por exemplo, um agonista ou antagonista de uma biomolécula em par- ticular modula a atividade daquela biomolécula, exemp/o, uma enzima, au- mentando (exemplo, agonista, ativador), ou diminuindo (exemplo, antagonis- 5 ta, inibidor) a atividade da biomolécula, como uma enzima.
Tal atividade é tipicamente indicada em termos de concentração inibitória (|C50) ou concen- tração de excitação (EC50) do composto para um inibidor ou ativador, res- pectivamente, com relação a, por exemplo, uma enzima. 0 No contexto do uso, o teste, ou triagem dos compostos que são
10 ou podem ser moduladores, o termo "entrar em contato" significa que os compostos estão em proximidade suficiente a uma molécula em particular, complexo, célula, tecido, organismo, ou outro material específico em que interações de ligação em potencial e/ou reação qulmica entre o composto e outro material específico possam ocorrer. 15 Como aqui usado em conexão com uma sequência de aminoá- cidos ou ácidos nucléicos, o termo "isolado" indica que a sequência está se- — parada de pelo menos uma porção das sequências do aminoácido ou ácido nucléico com o qual normalmente estaria associada.
Em conexão com sequências de aminoácidos ou ácidos nucléi- 0 20 cos, o termo "purificado" indica que a molécula do paciente constitui uma proporção significantemente maior das biomoléculas em uma composição do que a proporção observada em uma composição anterior, exemplo, em uma cultura celular.
A maior proporção pode ser 2, 5, 10 ou mais de 10 dobras, com relação à proporção encontrada na composição anterior. 25 A presente invenção está relacionada a compostos de Fórmula 1, e todas as fórmulas subgenéricas, que são moduladoras das protelnas qui- nases, por exemplo, sem limitação, os compostos são moduladores de pelo menos uma quinase selecionada do grupo consistindo emAbl, Aktl, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, 8-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHKI, 30 c-Raf-l, Csk, EGFR, EphA1 , EphA2, Eph82, Eph84, Erk2, Fak, FG FRI, FG FR2, FGFR3, FG FR4, Fltl, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3a, gsk3j3, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGFI R, IKK beta, lrak4, ltk, Jakl, jak2, jak3, Jnkl,
Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnkl, MLKI, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPKI, Piml, Pim2, Pim3, PKC alpha, PKC beta, PKC theta, Plkl, Pyk2, Ret, ROCKI, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, Trk8, Yes, e Zap70, incluindo quaisquer 5 mutações destas quinases, e o uso de tais compostos no tratamento de do- enças ou condições.
Alvos da quinase e indicações da invenção Proteínas quinases desempenham papéis fundamentais da pro- 0 pagação de sinais bioquímicos em diversas vias biológicas.
Mais de 500
10 quinases foram descritas, e quinases especlficas foram implicadas em uma ampla variedade de doenças ou condições (exemplo, indicações, incluindo, por exemplo sem limitação, câncer, doença cardiovascular, doença inflama-
- tória, doença neurológica, e outras doenças.
Da mesma forma, as quinases representam importantes pontos de controle para inteNenção terapêutica de 15 moléculas pequenas.
Proteínas quinases-alvo específicas contempladas pela presente invenção estão descritas na técnica, incluindo, sem limitação, — protelnas quinases como descritas na Aplicação de Patente dos EUA de ~ número de série 11/473,347 (ver também, publicação PCT WO2007002433), cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua totalidade, incluindo 0 20 todas as especificações, figuras e tabelas, e para todos os fins, assim como as seguintes: A-Raf: Quinase-alvo A-Raf (exemplo, v-raf murino sarcoma 3611 homólogo do oncogene viral 1) é uma quinase de serina/treonina 67,6 kDa decodificada pelo cromossomo Xp11.4-p11.2 (símbolo: ARAF). A proteína 25 madura compreende RBD (exemplo, domínio de ligação da Ras) e domlnio digital de zinco tipo forbol-ester/DAG, e está envolvida na transdução de si- nais mitogênicos da membrana celular para o núcleo. lnibidores da A-Raf podem ser úteis no tratamento de doenças neurológicas como demência multi-enfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Al- 30 zheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplásicas e complicações asso- ciadas, incluindo, sem limitação, melanoma, gliomas, sarcomas, carcinomas (exemplo, pulmão, mama, pancreático, cólon, hepatocelular,renal, do trato genital feminino, célula escamosa, carcinoma in situ), linfoma (exemplo, lin- foma histiocítico, linfoma não-Hodgkin), neurofibromatose (incluindo neopla- sia de células de Schwann), sÍndrome mielodisplásica, leucemia, angiogêne- se tumoral, cânceres da tireoide, fígado, ossos, pele, cérebro, sistema ner- 5 voso central, pâncreas, pulmão (exemplo, câncer das células pulmonares menores, câncer das células pulmonares não-pequenas), mama, cólon, be- xiga, próstata, trato gastrointestinal, endométrio, trompas de Falópio, testícu- los e ovário, e metástases dos tumores em outros tecidos; dor de origem 0 neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor aguda, dor crônica, 10 dor óssea, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; e doenças associadas com a regeneração ou degeneração muscular, incluindo, sem limitação, sar- copenia, distrofias musculares (incluindo, sem limitação, distrofias de Du- chenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioescapulohumeral, Mio- tônica, oculofaringeal, distrofia muscular congênita e distal, doenças neuro- " 15 motoras incluindo, sem lim itação, esclerose amiotrófica lateral, atrofia mus- - cular espinhal progressiva infantil, atrofia muscular espinhal intermediária, '" atrofia muscular espinhal juvenil, atrofia muscular do bulbo espinhal e atrofia -. muscular espinhal adulta), miopatias inflamatórias (incluindo, sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e miosite dos corpos de inclusão), doenças da 0 20 junção neuromuscular (incluindo, sem limitação, doença de Charcot-Marie- Tooth, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doen- ça do núcleo central, miopatia nemalina, miopatia miotubular, e paralisia pe- riódica), e doenças metabólicas do músculo (incluindo, sem limitação, defici- 25 ência de fosforilase, deficiência de maltase ácida, deficiência de fosfofructo- sequinase, deficiência da enzima desramificadora, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de carnitina palmatil transferase, defici- ência de fosforoglicerase quinase, deficiência de fosforoglicerase mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desami- 30 nase). B-Ra,f,:, Quinase-alvo 8-Raf (exemplo, v-raf murino sarcoma ho- mólogo do oncogene viral Bl) é uma quinase de serina/treonina 84,4 kDa decodificada pelo cromossomo 7q34 (sÍmbolo: BRAF). A proteína madura compreende os domínios RBD (exemplo, domlnio de Iigação da Ras), Cl, (exemplo, região 1 conseNada de proteína quinase C) e STK (exemplo, se- rina/treonina quinase). 5 A quinase-alvo 8-Raf está envolvida na transdução de sinais mitogênicos da membrana celular para o núcleo e pode desempenhar um papel nas respostas pós-sinápticas de neurônios do hipocampo.
Da mesma forma, genes da família RAF decodificam quinases que são reguladas por 0 Ras e mediam respostas celulares a sinais de crescimento.
Sem dúvida, a 10 8-Quinase Raf é um componente-chave da via de sinalização da quinase RAS->Raf-> MEK->ERK/MAP, que desempenha um papel fundamental na regulação de crescimento celular, divisão e proliferação, e, quando constitu- tivelmente ativada, causa tumorigênese.
Entre várias isoformas da Quinase Raf, o tipo B, ou 8-Raf, é o ativador mais forte da corrente de sinalização de " 15 quinase MAP.
O gene BRAF é frequentemente mudado em uma variedade de — tumores humanos, especialmente melanoma maligno e carcinoma de cólon. " A mutação mais comum relatada foi uma transversão sem sentido da timina (T) para adenina (A) no nucleotídeo 1796 (T1796A; a mudança de aminoáci- 0 20 do na proteína 8-Raf é Va|<600> para Glú<600>) observado em 8Õ°/o dos tumores de melanoma maligno.
A análise funcional revela que esta transver- são é a única mutação detectada que causa ativação constitutiva da ativida- de da quinase 8-Raf, independente da ativação de RAS, convertendo a B- Raf em uma protelna de transformação dominante.
Baseado em preceden- 25 tes, tumores humanos desenvolvem resistência a inibidores da quinase mu- dando um aminoácido especifico no domínio catalltico como o "vigia". (Ba- lak, et. al., Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501). A mutação de Thr-529 em BRAF para lle é antecipada como mecanismo de resistência a inibidores BRAF, e isto pode ser visualizado como uma transição no códon 529 de 30 ACC para ATC.
Niihori et al., relatam que em 43 indivlduos com sÍndrome cardio- facio-cutânea (CFC), eles identificaram duas mutações de KRAS heterozigo-
tas em três indivíduos e oito mutações BRAF em 16 indivíduos, sugerindo que a desregulação da via RAS-RAF-ERK é uma base molecular comum para as três doenças relatadas (Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6). =a,fd :, Quinase-alvo c-Raf-l (exemplo, v-raf murino sarcoma 5 homólogo do oncogene viral 1) é uma STK 73.0 kDa decodificada pelo cro- mossomo 3p25 (sÍmbolo: RAFI). c-Raf-l pode ser alvo da mitocôndria por BCL2 (exemplo, oncogene de leucemia 2 de célula B) que é um regulador da morte celular por apoptose.
A c-Raf-l ativa melhora a resistência à apoptose 0 mediada por BCL-2, e a c-Raf-l fosforila a BAD (exemplo, protelna ligante 10 de BCL2). A c-Raf-l está implicada nos carcinomas, incluindo carcinoma de célula colorretal, ovariana, pulmonar e renal.
A c-Raf-l também está implica- da como um importante mediador da angiogênese tumoral (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). Os inibidores da c-Raf-l podem ser úteis no tra- tamento de leucemia mieloide aguda e sÍndromes mielodisplásicas (Crump, " 15 Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Os ativadores da Raf-l podem ser ú- teis no tratamento de tumores neuroendócrinos, como câncer de tireoide — medular, carcinoide, câncer de célula pulmonar pequena e feocromocitoma " (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42). Os inibidores da Raf (A-Raf e/ou 8-Raf e/ou c-Raf-l) podem ser 0 20 úteis no tratamento de doenças ou condições mediadas por A-Raf, 8-Raf ou c-Raf-l, selecionadas do grupo consistindo em doenças neurológicas como demência multienfarte, ferimento na cabeça, ferimento no cordão espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplásicas e complica- ções associadas, incluindo, sem limitação, melanoma, gliomas, sarcomas, 25 carcinomas (exemplo, pulmão, mama, pancreático, cólon, hepatocelular, re- nal, do trato genital feminino, célula escamosa, carcinoma in situ), linfoma (exemplo, linfoma histiocítico, linfoma não-Hodgkin), neurofibromatose (inclu- indo neoplasia de células de Schwann), sÍndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral, tumores neuroendócrinos como câncer da tireoide 30 medular, carcinoide, câncer de célula pulmonar pequena e feocromocitoma; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, sem limitação, dor agu- da, dor crônica, dor óssea, dor relacionada ao câncer e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, sem limitação, insuficiência cardíaca, derrame isquêmico, hipertrofia cardíaca, trombose (exemplo, sÍndromes de microan- giopatia trombótica), arteriosclerose, injúria de reperfusão e isquemia (e- xemplo, isquemia cerebrovascular, isquemia hepática); inflamação incluindo, 5 sem limitação, psoríase, artrite, e doenças e condições autoimunes, osteoar- trite, endometriose, cicatrização (exemplo, dérmica, de tecidos), reestenose vascular, doenças fibróticas, artrite reumatoide, doença inflamatória dos in- testinos (IBD); doenças de imunodeficiência, incluindo, sem limitação, re jei- 0 ção a transplante de órgãos, e doença enxerto versus hospedeiro; doenças 10 renais ou prostáticas, incluindo, sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim poHcístico, nefrosclerose, glomerulonefrite, hiperplasia da próstata; doenças metabólicas, incluindo, sem limitação, obesidade; infecção, incluin- do, sem limitação, vÍrus de He/icobacter py/ori, Hepatitis e /nf/uenza , febre e sepse; doenças pulmonares, incluindo, sem limitação, doença pulmonar obs- " 15 trutiva crônica (COPD), sÍndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS); doenças do desenvolvimento genético, incluindo, sem limitação, sÍndrome de Noona, sÍndrome de Costello, (sÍndrome faciocutaneoesquelética), sín- ~ drome de LEOPARD, sÍndrome cardio-faciocutânea (CFC), e anormaiidades de sÍndrome de crista neural causando doenças cardiovasculares, esqueléti- 0 20 cas, intestinais, de pele, cabelos e endócrinas.
Ensaios de Atividade da Quinase Um número de diferentes ensaios para atividade da quinase po- dem ser utilizados para avaliar os moduladores ativos e/ou determinar a es- pecificidade de um modulador para uma quinase em particular ou um grupo 25 de quinases.
Além do ensaio citado nos Exemplos abaixo, os conhecidos da técnica conhecerão outros ensaios que podem ser utilizados e podem modi- ficar um ensaio para uma aplicação particular.
Por exemplo, numerosos es- tudos com relação a quinases descrevem ensaios que podem ser usados.
Ensaios alternativos adicionais podem usar determinações de 30 ligação.
Por exemplo, este tipo de ensaio pode ser formatado em formato de transferência de energia de ressonância e fluorescência (FRET), ou utilizan- do um formato AlphaScreeen (Ensaio Homogêneo de Proximidade Lumines-
cente Amplificada) variando os reagentes do doador e receptor que estão ligados à estreptavidina ou ao anticorpo específico do fósforo. Técnicas Sintéticas Orqânicas Uma ampla variedade de técnicas sintéticas orgânicas existem 5 na técnica para facilitar a construção de moduladores potenciais. Muitos des- tes métodos sintéticos orgânicos são descritos em detalhes em fontes de referência-padrão utilizadas pelos estudiosos da técnica. Um exemplo de tal referência é Advanced Orqanic Chemistry; Reactions, Mechanisms and S- 0 tructure, New York, McGraw Hill, de março de 1994. Assim, as técnicas úteis 10 para sintetizar um modulador potencial da função da quinase estão pronta- mente disponíveis para os estudiosos da técnica de sÍntese qulmica orgâni- ca.
- Formas ou Derivados Alternativos dos Compostos Os compostos aqui contemplados estão descritos com referên- " 15 cia a fórmulas genéricas e compostos específicos. Além disso, compostos da invenção podem existir em um número de formas ou derivados diferen- - tes, todos dentro do escopo da presente invenção. Formas ou derivados al- ternativos incluem, por exemplo, (a) profármacos, e metabólitos ativos; (b) tautômeros, isômeros (incluindo estereoisômeros e regioisômeros), e mistu- 0 20 ras racêmicas; (C) sais e formulações farmaceuticamente aceitáveis e (d) formas sólidas, incluindo diferentes formas de cristais, sólidos polimórficos ou amorfos, incluindo hidratos e solvatos dos mesmos, e outras formas. (a) Profármacos e Metabólitos Além das presentes fórmulas e compostos aqui descritos, a in- 25 venção também inclui profármacos (geralmente profármacos farmaceutica- mente aceitáveis), derivados metabólicos ativos (metabólitos ativos), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Profármacos são compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis que, quando metabolizadas sob condições fisiológicas ou quando 30 convertidas por solvólise, rendem o composto ativo desejado. Os profárma- cos incluem, sem limitação, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureí- dos, solvatos, ou hidratos do composto ativo. Tipicamente, a profármaco é inativa, ou menos ativa do que o composto ativo, mas podem fornecer um manuseio, administração, e/ou propriedades metabólicas mais vantajosas.
Por exemplo, algumas profármacos são ésteres do composto ativo; durante a metabólise, o grupo éster é dividido para formar o fármaco ativo.
Ésteres 5 incluem, por exemplo, ésteres de um grupo ácido carboxílico, ou derivados S-acil ou O-acil dos grupos tiol, álcool ou fenol.
Neste contexto, um exemplo comum é um alquil éster de um ácido carboxílico.
Alguns profármacos são ativadas enzimaticamente para renderem o composto ativo, ou um composto 0 que, sob reação química, rende o composto ativo.
As profármacos podem 10 proceder da forma de profármaco para ativarem uma única etapa ou possui- rem uma ou mais formas intermediárias que possuem atividade ou podem ser inativas.
Como descrito em The Practice of Medicinal Chemistíy, Ch. 31- 32 (Ed.
Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), as profármacos " 15 podem ser conceitualmente divididas em duas categorias não-exclusivas, profármacos bioprecursoras e profármacos carregadores.
Geralmente, pro- fármacos bioprecursoras são compostos que são inativos ou possuem baixa " atividade comparada ao composto do fármaco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos protetores e é convertido para uma forma ativa 0 20 por metabolismo ou solvólise.
A forma ativa do fármaco e qualquer produto metabólico liberado deve possuir uma toxicidade aceitavelmente baixa.
Tipi- camente, a formação do composto de fármaco ativo envolve um processo metabólico ou reação que é de um dos seguintes tipos: Reações Oxidativas: Reações oxidativas são exemplificadas 25 sem limitação para reações como oxidação do álcool, carbonila e funcionali- dades ácidas, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos de carbono alicÍclico, oxidação de átomos de carbono aromático, oxidação de duplas ligações carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais contendo nitrogênio, oxidação da sÍlica, fósforo, arsênico e enxofre, N-desalquiíação 30 oxidativa, O- e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxidativa, assim co- mo outras reações oxidativas.
Reações Redutoras: Reações redutoras estão exemplificadas sem limitação para reações como a redução de funcionalidades da carboni- la, redução de funcionalidades do álcool e duplas ligações carbono-carbono, redução de grupos funcionais contendo nitrogênio, e outras reações de re- dução. 5 Reações sem mudança no estado oxidativo: Reações sem mu- dança no estado oxidativo estão exemplificadas sem limitação em reações como a hidrólise de ésteres e éteres, divisão hidrolítica de iigações simples carbono-nitrogênio, divisão hidrolítica de heterociclos não-aromáticos, hidra- 0 tação e desidratação em ligações múltiplas, novas Iigações atômicas resul-
lO tantes de reações de desidratação, desaiogenação hidrolltica, remoção da molécula de halida do hidrogênio, e outras reações similares.
Profármacos carregadores são compostos de fármacos que con- têm uma metade de transporte, exemplo, que melhora o consumo e/ou libe- ração localizada a um local de ação.
Preferencialmente para tal profármaco 15 carregador, a ligação entre a metade do fármaco e a metade do transporte é uma ligação covalente, a profármaco é inativa ou menos ativa do que o composto do fármaco, a profármaco e qualquer metade de transporte de " liberação são aceitavelmente não-tóxicos.
Para profármacos em que a me- tade de transporte pretende melhorar o consumo, tipicamente a liberação da 0 20 metade de transporte deve ser rápida.
Em outros casos, é desejável utilizar uma metade que forneça liberação lenta, exemplo, certos pollmeros ou ou- tras metades, como as ciclodextrinas- (Ver, exemplo, Cheng et al., Publ.
Pat.
EUA.
No. 20040077595, Apl.
No. 10/656,838, aqui incorporada por referên- cia.) Tais profármacos carregadoros são muitas vezes vantajosas paro fár- 25 macos administradas oralmente.
Em algumas ocasiões, a metade de trans- porte fornece uma libaraão-alvo do fármaco, por exemplo, o fármaco pode estar conjugado a um anticorpo ou fragmento de anticorpo.
Profármacos car- regadores podem, por exemplo, ser usadas para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: lipofilicidade aumentada, duração aumentadas dos 30 efeitos farmacológicos, especificidade local aumentada, toxicidade diminuída e reações adversas, e/ou melhora na formulação das fármacos (exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organo-
léptica ou fisioquímica indesejada). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxil com ácidos carboxílicos lipo- fílicos, ou de grupos de ácido carboxílico com álcoois, exemplo, álcoois alifá- ticos. Wermuth, supra. 5 Metabólitos, exemplo, metabólitos ativos, sobrepõem-se ao pro- fármacos como descrito acima, exemplo, profármacos bioprecursores. As- sim, tais metabólitos são compostos farmacologicamente ativos ou compos- tos que metabolizam-se para compostos farmacologicamente ativos que são 0 derivados resultantes de processos metabólicos no corpo de um paciente.
10 Destes, metabólitos ativos são tais compostos derivados farmacologicamen- te ativos. Para profármacos, o composto da profármaco é geralmente inativo ou de menor atividade do que o produto metabólico. Para metabólitos ativos, - o composto original pode ser um composto ativo ou um profármaco inativa. Por exemplo, em alguns compostos, um ou mais grupos alcóxi podem ser 15 metabolizados para grupos hidroxila enquanto mantêm a atividade farmaco- _ lógica e/ou os grupos carboxila podem ser esterificados, exemplo, por glucu- ronidação. Em alguns casos, há mais de um metabólito, em que um metabó- lito intermediário é mais uma vez metabolizado para fornecer um metabólito ativo. Por exemplo, em alguns casos, um composto derivado resultante da 0 20 glucuronidação metabólica pode ser inativo ou de baixa atividade, e ainda pode ser metabolizado para fornecer um metabólito ativo. Metabólitos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica, e suas atividades determinadas usando testes como os aqui descritos. Ver, exemplo, Bertolini et al., 1997, j. 25 Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra. (b) Tautômeros, Estereoisômeros e Reqioisômeros Entende-se que alguns compostos podem exibir tautomerismo. Em tais casos, as fórmulas aqui fornecidas expressamente mostram apenas 30 uma das formas tautoméricas possÍveis. É, portanto, compreensível que as fórmulas aqui fornecidas pretendem representar qualquer forma tautomérica dos compostos mostrados e não deve ser limitada meramente para a forma tautomérica específica mostrada pelos desenhos da fórmula.
Da mesma forma, alguns compostos, de acordo com a presente invenção, podem existir como estereoisômeros, exemplo, possuindo a mes- ma conectividade atômica de átomos covalentemente ligados, mas diferen- 5 ciando-se na orientação espacial dos átomos.
Por exemplo, compostos po- dem ser estereoisômeros ópticos, que contêm um ou mais centros quirais, e portanto, podem existir em duas ou mais formas estereoisoméricas (exem- plo, enantiômeros ou diastereômeros). Assim, tais compostos podem estar 0 presentes como estereoisômeros simples (exemplo, essencialmente livres
10 de outros estereoisômeros), racematos, e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros.
Como outro exemplo, estereoisômeros incluem isômeros geométricos, como de orietação cis- ou trans- dos substituintes em carbonos adjacentes de dupla ligação.
Todos os estereoisômeros simples, racematos e suas misturas pretendem estar dentro do escopo da presente invenção.
A 15 não ser quando especificado o contrário, todas as formas estereoisoméricas estão incluidas nas fórmulas aqui fornecidas.
Em algumas modalidades, um composto quiral da presente in- venção está em uma forma que contém pelo menos 8O°/j de um único isô- mero (60% de excesso enantiomérico ("e.e") ou excesso diastereomérico 0 20 ("d.e.")), ou pelo menos 85% (70% e.e. ou d.e.), 90% (80% e.e. ou d.e.),
95% (90% e.e. ou d.e.), 97.5% (95% e.e. ou d.e.), ou 99% (98% e.e. ou d.e.). Como geralmente compreendido pelos versados na técnica, um com- posto opticamente puro possuindo um centro quiral é aquele que consiste essencialmente em um de dois enantiômeros possÍveis (exemplo, é enanti- 25 omericamente puro), e um composto opticamente puro possuindo mais de um centro quiral é aquele diastereomericamente puro e enantiomericamente puro.
Em algumas modalidades, o composto está presente em forma opti- camente pura, tal forma opticamente pura sendo preparada e/ou isolada por métodos conhecidos na técnica (exemplo, por técnicas de recristalização, 30 técnicas sintéticas quirais (incluindo sÍntese de materiais iniciais opticamente puros)), e separação cromatográfica usando uma coluna quiral. (C) Sais e formulações farmaceuticamente aceitáveis
A não ser quando especificado o contrário, a especificação de um composto inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto.
As- sim, os compostos de Fórmula I podem estar na forma de sais farmaceuti- camente aceitáveis, ou podem ser formulados como sais farmaceuticamente 5 aceitáveis.
Formas contempladas de sais farmaceuticamente aceitáveis in- cluem, sem Iimitação, mono, bis, tris, tetraquis, e assim por diante.
Sais far- maceuticamente aceitáveis são não-tóxicos nas quantidades e concentra- ções nas quais são administrados.
A preparação de tais sais pode facilitar o 0 uso farmacológico alterando as características fisicas de um composto sem 10 preveni-lo de exercer seu efeito fisiológico.
Alterações úteis nas proprieda- des físicas incluem diminuir o ponto de derretimento para facilitar a adminis- tração transmucosal e aumentar a solubilidade para facilitar a administração
, de altas concentrações do fármaco.
Um composto da invenção pode ser su- ficientemente acídico, suficientemente básico, ou ambos os grupos funcio- " 15 nais, e assim reage com um número de bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente acei- tável. — Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos, como os que contêm cloreto, bromida, iodeto, hidrocloreto, acetato, 0 20 fenilacetato, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2-fenoxibenzoato, 2- acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metil- benzoato, bicarbonato, butino-l ,4 dioato, hexino-l ,6-dioato, caproato, capri- lato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formato, fumarato, glicola- to, gluconato, glucarato, glucuronato, glicose-6-fosfato, glutamato, heptanoa- 25 to, hexanoato, isetionato, isobutirato, gama-hidroxibutirato, fenilbutirato, lac- tato, malato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, ortofosfato, metafosfato, pirofos- fato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfglicerato, ftalato, propionato, fenilpropionato, pro- 30 piolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminosalicilato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, sulfamato, sulfonato, benzenossulfonato (ex. besilato), etanossulfonato (ex. esilato),
etano-l ,2-disulfonato, 2-hidroxietanossulfonato (ex. isetionato), metanossul- fonato (ex. mesilato), naftaleno-l -sulfonato, naftaleno-2-sulfonato (ex. napsi- lato), propanossulfonato, p-toluenossulfonato (ex. tosilato), xilenossulfonatos, cic(ohexilsulfamato, tartarato, e trifluoroacetato.
Estes sais de adição ácida 5 farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados usando o ácido corres- pondente apropriado.
Quando grupos acldicos funcionais, com ácido carboxílico ou fenol estão presentes, sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem 0 sais de adição básicos como os que contêm benzatina, cloroprocaina, colina,
10 etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t-butilamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaina, alum Ínio, cálcio, cobre, ferro, lltio, magnésio, manganês, potássio, sódio, zinco, amônio, e mono-, di- ou tri- alquilaminas, ou sais derivados de aminoácidos como L-histidina, L-glicina, 15 L-lisina, e L-arginina.
Por exemplo, ver Rem/ngton's Pharmaceutical Scien- ces, 19" ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Estes — sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados — usando-se a base correspondente apropriada.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por 0 20 técnicas-padrão.
Por exemplo, a forma de base livre de um composto pode ser dissolvida em um solvente adequado, como uma solução aquosa ou a- quosa com álcool contendo o ácido apropriado e então isolado por evapora- ção da solução.
Em outro exemplo, um sal pode ser preparado reagindo-se a base livre e o ácido em um solvente orgânico.
Se o composto particular for 25 um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser prepado por quaiquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica apropriada.
O sal farmaceuticamente aceitável de diferentes compostos po- de estar presente como um complexo.
Exemplos de complexos incluem o 30 complexo 8-cloroteofilina (análogo de, exemp/o, dimenidrinato: difenidramina 8-cloroteofilina (1 :1) em complexo; Dramamina) e vários complexos de inclu- são da ciclodextrina.
(d) Outras formas do composto No caso de agentes que são sóiidos, compreende-se pelos en- tendidos na técnica que os compostos e sais podem existir em diferentes formas de cristal ou polimórficas, ou podem ser formulados como cocristais, 5 ou podem estar em forma amorfa, ou em uma combinação (exemplo, parci- almente cristalino, parcialmente amorfo, ou misturas de polimorfos), todos pretendendo estar dentro do escopo da presente invenção e fórmulas espe- cificadas.
Enquanto sais são formados por adição ácido/base, exemplo, uma 0 base livre ou ácido livre do composto de interesse forma uma reação áci- lO do/básico com uma base ou ácido de adição correspondentem respectiva- mente, resultando em uma interação de carga iônica, cocristais são uma no- va espécie química que é formada entre compostos neutros, resultando no composto e uma espécie molecular adicional na mesma estrutura de cristal.
Adicionalmente, as fórmulas pretendem cobrir formas hidratadas " 15 ou solvadas assim como desidratadas ou não solvadas das estruturas identi- ficadas.
Por exemplo, as estruturas indicadas incluem formas hidratadas e — não-hidratadas.
Outros exemplos de solvatos incluem as estruturas em " combinação com um solvente adequado, como isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina. 0 20 Administração Os métodos e compostos tipicamente serão usados na terapia para pacientes humanos.
Porém, também podem ser usados para tratar in- dicações similares ou idênticas em outros pacientes animais.
Os compostos de Fórmula I podem ser administrados por diferentes vias, incluindo injeção 25 (exemplo, parenteral, incluindo intravenosa, intraperitoneal, subcutânea e intramuscular), oral, transdermal, transmucosal, retal, ou inalante.
Tais for- mas de dosagem devem permitir que o composto atinja as células alvo.
Ou- tros fatores são bem conhecidos na técnica, e incluem considerações como toxicidade e formas de dosagem que retardam o composto ou composição 30 de exercer seus efeitos.
Técnicas e formulações geralmente podem ser en- contradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21" edi- ção, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (aqui incorpo-
rada por referência). Em algumas modalidades, as composições compreenderão car- regadores ou excipientes, que podem ser escolhidos para facilitar a adminis- tração do composto por uma via particular.
Exemplos de carregadores inclu- 5 em carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares como lactose, gli- cose, ou sucrose, tipos de amidos, derivados de celulose, gelatina, lipídios, lipossomos, nanopartículas, e similares.
Os carregadores também incluem líquidos fisiologicamente compatíveis como solventes ou para suspensões, 0 incluindo, por exemplo, soluções estéreis de água para injeção (WFl), soIu-
lO ção salina, solução de dextrose, solução de Hank, solução de Ringer, óleos vegetais, óleos minerais, óleos animais, polietileno glicóis, parafina llquida, e similares.
Em algumas modalidades, a administração oral pode ser usada.
Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser formuladas em formas 15 de dosagem oral convencional como cápsulas, comprimidos, e preparações llquidas como xaropes, elixires, e gotas concentradas.
Os compostos de Fórmula I podem ser combinados com excipientes sólidos, opcionalmente — triturando uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, a- pós adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter, por exemplo, 0 20 comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas rígidas, cápsulas moles, soluções (exemplo, soluções aquosas, alcoólicas, ou oleosas), e similares.
Excipientes adequados são, em particular, preenchedores como açúcares, incluindo lactose, glicose, sucrose, manitol ou sorbitol; preparações de celu- lose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de 25 batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, sódio carboximetiicelulose (CMC), e/ou po|ivini|pirro|idona (PVP: povidona); excipientes oleosos, incluindo óleos vegetais e animais, como óleo de giras- sol, óleo de oliva, ou óleo de fígado de bacalhau.
As formulações de dosa- gem oral também podem conter agentes desintegrantes, como a polivinilpir- 30 rolidona de ligação cruzada, ágar, ou ácido alglnico, ou seus sais, como al- ginato de sódio; um lubrificante, como talco ou estearato de magnésio; um plastificante, como glicerol ou sorbitol; um adoçante, como sucrose, frutose,
lactose, ou aspartame; um agente natural ou artificial, como óleo de hortelã, salicilato de metila ou sabor cereja; ou corantes ou pigmentos, que podem ser usados para identificação ou caracterização de diferentes doses ou combinações.
Também fornecidos são núcleos de drágeas com revestimen- 5 tos adequados.
Para este fim, soluções de açúcar concentrado podem ser usadas, que podem opcionalmente conter, por exemplo, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, so- luções de Iaca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. 0 Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente
10 incluem cápsulas de encaixe feitas de geíatina (cápsulas de gel), assim co- mo cápsulas macias e lacradas feitas de gelatina, e um plastificante, como glicerol ou sorbitol.
As cápsulas de encaixe podem conter os ingredientes ativos em mistura com um preenchedor como a lactose, ligantes como ami- dos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmen- 15 te, estabilizadores.
Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dis- solvidos ou suspensos em llquidos adequados, com óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos.
Em algumas modalidades, a injeção (administração parenteral) pode ser usada, exemp/o,, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e/ou 0 20 subcutânea.
Compostos de Fórmula I para injeção podem ser formulados em soluções de llquido estérila, preferencialmente em tampões ou soIuções fisiologicamente compatíveis, como solução salina, solução de Hank, ou so- lução de Ringer.
Dispersões também podem ser preparadas em soIuções não-aquosas, como glicerol, propileno glicol, etanol, polietileno glicóis 1Íqui- 25 dos, triacetina, e óleos vegetais.
As soluções também podem conter um conservante, com metilparabeno, propilparabeno, cIorobutanoi, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares.
Em adição, os compostos podem ser formu- lados em forma sólida, incluindo, por exemplo, formas liofilizadas, e redissol- vido ou suspenso antes do uso. 30 Em algumas modalidades, a administração transmucosal ou transdermal pode ser usada.
Em tais formulações de compostos de Fórmula l, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados.
Tais penetrantes são geraimente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, sais de bile e derivados do ácido fusídico.
Além disso, detergentes podem ser usados para facilitar a permeação.
A administração transmucosa, por exemplo, pode ser através de sprays nasais 5 ou supositórios (retal ou vaginal). As composições de compostos de Fórmula I para administração tópica podem ser formulados como óleos, cremes, lo- ções, pomadas e similares, pela escolha de carregadores apropriados co- nhecidos na técnica.
Carregadores adequados incluem óleos vegetais ou 0 minerais, petrolato branco (parafina mole branca), gorduras ou óleos de ca- lO deia ramificada, gorduras animais e álcool de alto peso molecular (maior do que C12). Em algumas modalidades, os carregadores são selecionados de forma que o ingrediente ativo é solúvel.
Emulsificantes, estabilizantes, hu- mectantes e antioxidantes também podem ser incluídos como agentes que fornecem cor ou fragrância, se desejado.
Cremes para aplicação tópica são " 15 preferencialmente formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha auto-emulsificante e água, em cuja mistura o ingrediente ativo, ~ dissolvido em uma pequena quantidade de solvente (exemplo, um óleo), é " adicionado.
Adicionalmente, a administração por meio transdermal pode compreender um adesivo transdermal ou uma bandagem impregnada com 0 20 um ingrediente ativo, e opcionalmente um ou mais carregadores ou diluentes conhecidos na técnica.
Para ser administrada na forma de um sistema de liberação transdermal, a administração da dosagem será contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.
Em algumas modalidades, os compostos são administrados co- 25 mo inalantes.
Os compostos de Fórmula I podem ser formulados como um pó seco ou uma solução, suspensão, ou aerossol adequados.
Pós e solu- ções podem ser formulados com aditivos adequados conhecidos na técnica.
Por exemplo, pós podem incluir uma base em pó adequada como lactose ou amido, e soluções podem compreender propileno glicol, água estérila, eta- 30 nol, cloreto de sódio e outros aditivos, como sais de ácido, álcali e tampão.
Tais soluções ou suspensões podem ser administradas por inalação via s- pray, bomba, atomizador, ou nebulizador, e similares.
Os compostos de
Fórmula I também podem ser usados em combinação com outras terapias inaladas, por exemplo, corticosteroides como proprionato de fluticasona, di- propionato de beclometasona, triamcinolona acetomida, budesonida, e fu- roato de mometasona; beta agonistas como albulterol, salmeterol, e formote- 5 rol; agentes anticolinérgicos como brometo de ipratroprium ou tiotroprium; vasodilatadores como treprostinal e iloprost; enzimas com DNAase; proteí- nas terapêuticas; anticorpos de imunoglobulina; um oligonucleotídeo, como um DNA de cadeia simples ou dupla ou RNA, RNAS1; antibióticos como to- 0 bramicina; antagonistas do receptor muscarlnico; antagonistas do leucotrie-
lO no; antagonistas da citoquina; inibidores da protease; cromolina sódica; ne- docril sódico; e cromoglicato de sódio.
As quantidades de vários compostos a serem administrados po-
- dem ser determinadas por procedimentos padrões, levando-se em conta fatores como a atividade do composto (in vitro, exemplo, o |C5o do composto 15 vs. alvo, ou atividade in vivo em modelos de eficácia animal), resultados far- macocinéticos em modelos animais (exemplo, meia-vida biológica ou biodis- ponibilidade), idade, tamanho, e peso do paciente, e a doença associada com o paciente.
A importância destes e outros fatores é bem conhecida dos versados na técnica.
Geralmente, uma dose varia de 0.01 a 50 mg/kg, e 0 20 também de 0.1 a 20 mg/kg, no paciente sendo tratado.
Doses múltiplas po-
dem ser usadas.
Os compostos de Fórmula I também podem ser usados em combinação com outras terapias para tratar a mesma doença.
Tal uso em combinação inclui a administração dos compostos e uma ou mais terapias 25 em tempos diferentes, ou a coadministração do composto e uma ou mais terapias.
Em algumas modalidades, a dosagem pode ser modificada por um ou mais dos compostos da invenção ou outras terapias usadas em combina- ção, exemplo, redução na quantidade dosada com relação a um composto ou terapia usado sozinho, por métodos bem conhecidos dos versados na 30 técnica.
Entende-se que o uso em combinação inclui o uso com outras terapias, fármacos, procedimentos médicos, etc., em que a outra terapia ou procedimento pode ser administrada em tempos diferentes (exemplo, dentro de um período curto, como dentro de horas (exempio, 1, 2, 3, 4-24 horas), ou dentro de um período mais longo (exemplo, 1-2 dias, 2-4 dias, 4-7 dias, 1- 4 semanas) do que um composto de Fórmula l, ou ao mesmo tempo do 5 composto de Fórmula I.
O uso em combinação também inclui o uso com uma terapia ou procedimento médico que é administrado uma vez ou infre- quentemente, como cirurgia, juntamente com um composto de Fórmula l administrado dentro de um período curto ou longo de tempo ou após a outra 0 terapia ou procedimento.
Em algumas modalidades, a presente invenção
10 fornece a liberação de um composto de Fórmula I e uma ou mais fármacos terapêuticas fornecidas por uma via diferente de administração ou pela mesma via de administração.
O uso em combinação para qualquer via de administração inclui a liberação de um composto de Fórmula I e uma ou mais fármacos terapêuticas fornecidas pela mesma via de administração em 15 conjunto com qualquer formulação, incluindo formulações em que os dois compostos estão quimicamente ligados de forma que mantêm sua atividade terapêutica quando administrados.
Em um aspecto, a outra terapia com o fármaco pode ser coadministrada com um composto de Fórmula I.
O uso em combinação por coadministração inclui a administração de coformulações ou 0 20 formulações de compostos quimicamente unidos, ou a administração de dois ou mais compostos em formulações separadas dentro de um perlodo curto de tempo (exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3 horas, até 4 horas), ad- ministrados pela mesma via ou vias diferentes.
A coadministração de formu- lações separadas inclui a coadministração por liberação através de um dis- 25 positivo, por exemplo, o mesmo dispositivo para inalação, a mesma seringa, etc., ou a administração a partir de dispositivos diferentes dentro de um perl- odo curto de tempo um do outro.
As coformulações de um composto de Fórmula I e uma ou mais terapias com fármacos adicionais fornecidos pela mesma via inclui a preparação dos materiais juntos, para que possam ser 30 administrados por um dispositivo, incluindo os compostos separados combi- nados em uma formulação, ou compostos que são modificados de forma que fiquem unidos quimicamente, e ainda assim mantenham sua atividade bioló-
gica. Tais compostos quimicamente unidos podem possuir uma ligação que é substancialmente mantida in vivo, ou a ligação pode se quebrar in vivo, separando os dois componentes ativos.
EXEMPLOS 5 Exemplos relacionados à presente invenção são descritos abai- xo. Na maioria dos casos, técnicas alternativas podem ser usadas. Os e- xemplos pretendem ser ilustrativos e não limitantes ou restritivos ao escopo da invenção. Em alguns exemplos, o resultado da espectrometria de massa 0 indicado para um composto pode ter mais de um valor devido à distribuição 10 do isótopo de um átomo na molécula, como um composto possuindo um substituinte do bromo ou cloro. A não ser quando especificamente indicado, a enumeração da Fórmula e do grupo R usado para os seguintes exemplos não está relacio- nada a tal enumeração em outras seções desta aplicação. Os reagentes e 15 solventes usados nestes exemplos podem prontamente ser substituldos por alternativas apropriadas como conhecido na técnica, e o isolamento dos produtos é prontamente obtido por métodos conhecidos na técnica, incluin- " do, sem limitação, a extração, cristalização e métodos cromatográficos. Exemplo 1: SÍntese dos compostos de Fórmula lb ou ld em que A é -C(O)"n 0 20 Compostos de Fórmula lb ou ld, como definidos nos parágrafos
[0010] e [0016], respectivamente, em que A é -C(O)-, podem ser preparados em cinco etapas como descrito no Esquema 1. Esquema 1 N R2 R2 ,==\ Etapa 1 O _ Etapa 2 O, )—\ Etapa 3 0,\ "> h . µ F' ,Hk-R4 r ,¥,-R4 /"°', ,yN-e," "°',u-t:' R2 R2 Etapa 5 (R1)m 0\ —
P Etapa 4 O, — crÁ N N'k (Árj—N' )—{ R' R11 F ,N-L/2 F /N"L'2 " (Ar >NHR'$ 5 R4 6 Fórmuia lb ou id R4 Etapa 1 - SÍntese do composto 2:
O composto 1 (R' e R' como definido no parágrafo [0004]) é dis- solvido em um solvente anidro (por exemplo, tetra-hidrofurano) sob atmosfe- ra de nitrogênio. A solução é resfriada com a ajuda de um banho de gelo seco e acetona. A esta solução é adicionada uma base (ex, n-butilítio), se- 5 guido por 1,2-bis(c|orodimeti|si|i|)etano em baixa temperatura (tipicamente abaixo de -70°C). A mistura resultante é agitada em baixa temperatura por 1- 2 horas. A esta solução adiciona-se uma base (exemplo, n-butilítio), seguido por cloroformato de etila. A mistura de reação é permitida aquecer a tempe- 0 ratura ambiente e então agitada a temperatura ambientepor 1-3 dias. A mis- lO tura de reação é enxaguada por uma solução ácida, agitada a temperatura ambiente por algumas horas, e então basificada. A mistura é extraída com um solvente orgânico (exemplo, diclorometano ou acetato de etila). O com- posto desejado 2 é purificado por cromatografia. Etapa 2 - Síntese do composto 3: 15 Ao composto 2 em um solvente orgânico (exemplo, diclorometa- no) adiciona-se piridina, seguido por um agente acilante apropriado, isocia- — nato, ou cloreto de sulfonil como o cloreto de propano-l-sulfonila. A mistura h-.
de reação é agitada a temperatura ambiente por mais de 12 horas e a mistu- ra é então derramada em água. A camada orgânica é separada e a camada 0 20 aquosa é extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, dicloro- metano). O composto desejado 3 (L2 e R3 como definido no parágrafo
[0004], ou L2 é S(O)2 para Fórmula Ib) é purificado por cromatografia. Etapa 3 - SÍntese do composto 4: Ao composto 3 em uma mistura de solventes (exemplo, tetra- 25 hidrofurano e água) adiciona-se uma base (exemplo, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio). A suspensão resultante é agitada em um banho de óleo aquecido por mais de 10 horas. A mistura de reação é resfriada a temperatu- ra ambiente e então acidificada com uma solução ácida como ácido hidrocló- rico concentrado. A camada aquosa é separada e extralda com um solvente 30 orgânico apropriado (exemplo, acetato de etila). O composto desejado 4 é purificado por cromatografia. Etapa 4 - SÍntese do composto 5:
A uma suspensão do composto 4 em um solvente anidro (exem- plo, diclorometano), resfriado com banho de gelo e água, adiciona-se cloreto de oxalila ientamente, seguido por dimetilformamida. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente por algumas horas. Após a remoção do 5 solvente e excesso de cloreto de oxalila, o resíduo é usado na próxima etapa sem mais purificação. Etapa 5 - SÍntese do composto de Fórmula lb ou ld: A uma amina apropriada 6 (Ar, m, R' e R" como definido no pa- 0 rágrafo [0004]) em um solvente anidro (exemplo, tetra-hidrofurano) adiciona- lO se uma base (exemplo, trietilamina). A esta mistura, resfriada com um banho de gelo e sal, uma solução do composto 5 em solvente anidro (exemplo, te- tra-hidrofurano) é adicionada lentamente. A mistura resultante é agitada em baixa temperatura por mais de 12 horas. O composto desejado de Fórmula lb (L2 is S(O)2) ou ld é purificado por cromatografia. 15 Exemplo 2: SÍntese do composto de Fórmula lc ou Ie.
_ Compostos de Fórmula lc ou le, como definidos nos parágrafos
[0014] e [0020], respectivamente, podem ser preparados em cinco etapas como descrito no Esquema 2. Esquema 2 0 R2 Br \ / Etapa 1 · N' B' « b — Etapa 2 B' R2 — Etapa 3 R3 """""""""" F' "NQ F' "NH2 F' ÀN-G 7 8 9 Etapa 4 ¥" è;j <R' R2 (R"k 'tj ;,<" " (A')-B(oHh 10 R4 11 R4 Fórmula lc ou le 20 Etapa 1 - SÍntese do composto 8: O composto 7 (R' como definido no parágrafo [0004]) é dissolvi- do em um solvente apropriado (exemplo, metanol). A esta solução adiciona- se catalisador (exemplo, paládio em carbono). A suspensão é então coloca-
da sob atmosfera de hidrogênio e agitada a temperatura ambiente por mais de 12 horas. O catalisador é removido por filtração em uma almofada de celi- te e lavado com um solvente apropriado (ex, metanol). O filtrado é concen- trado sob pressão reduzida para fornecer o composto 8, que é usado na 5 próxima etapa sem mais purificação. Etapa 2 - SÍntese do composto 9: Ao composto 8 em um solvente orgânico (exemplo, diclorometa- no) adiciona-se uma base (exemplo, piridina), seguido por um agente acilan- 0 te apropriado, isocianato, ou cloreto de sulfonila. A mistura resultante é agi- lO tada a temperatura ambiente por mais de 12 horas. A mistura de reação é então derramada em água. A camada orgânica é separada e a camada a- quosa é extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorome- tano). Os solventes orgânicos são então combinados. O composto desejado 9 (L2 e R' como definido no parágrafo [0004], ou L2 é S(O)2 para Fórmula lc) 15 é purificado por cromatografia.
_ Etapa 3 - SÍntese do composto 10: Ao composto 9 em um solvente orgânico (exemplo, terahidrofu- rano ou diclorometano) adiciona-se uma base (exemplo, hidreto de sódio), a baixa temperatura, seguido por um agente acilante apropriado (exemplo, 0 20 halida). A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente ou aquecida em banho de óleo como necessário, por algumas horas. A mistura de reação é então derramada em água. A camada orgânica é coletada e a camada a- quosa é extralda com um solvente orgânico apropriado (exemplo, acetato de etila ou diclorometano). Os solventes orgânicos são então combinados. O 25 composto desejado 10 (R' como definido no parágrafo [0004]) é purificado por cromatografia. Etapa 4 - SÍntese do composto de Fórmula lc ou Ie: Uma mistura do composto 10, um ácido borônico apropriado 11 (Ar, m e R' como definidos no parágrafo [0004]), e um catalisador (exemplo, 30 tetraquis(trifenilfosfino)paládio) em uma mistura de base (exemplo, solução aquosa de carbonato de potássio) e um solvente orgânico apropriado (e- xemplo, acetonitrilo) é aquecida em um banho de óleo ou irradiada em um sistema de micro-ondas a mais de 1OO°C por um tempo apropriado depen- dendo dos materiais iniciais.
A mistura de reação é derramada em água e então extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorometa- no ou acetato de etila). Os solventes orgânicos são então combinados.
O 5 composto desejado de Fórmula lc (L2 é S(Ó)2) ou ld é purificado por croma- tografia.
Exemplo 3: SÍntese do composto de Fórmula em que L1 é -CH?NR11-, Compostos de Fórmula I, como definido no parágrafo [0004] em 0 que L1 é -CH2NR"-, podem ser preparados em três etapas como descrito no
10 Esquema 3 - Método A, ou uma etapa como descrito no Esquema 3 - Méto- do B.
Esquema 3 - Método A R2
^ R2 N R2 Eta.p,a 3~ :R'k =
HO \"/ f,Êtapa.1 rd H R,Et'Pa.2 LdtÁ LR' (R'k ( Ar , )Â )r' F ,NRq F N_í2 r .N- á C>J _ R1$ f N-l2 4 R¢ 12 © 13 r4 " \6" A' / NHR1i Fwmula I L¶ m R4 CH2NHRt1
Etapa 1 - SÍntese do composto 12: _ O composto 4 (preparado como descrito no Esquema 1, Etapa 3 15 no Exemplo 1) é dissolvido em um solvente apropriado (exemplo, tetra- 0 hidrofurano). A esta solução adiciona-se um agente redutor apropriado (e- xemplo, tetra-hidroaluminato de lítio) a baixa temperatura (tipicamente abai- xo de -30°C). A mistura resultante é agitada a temperatura ambiente por 2- 24 horas.
Sulfato de sódio é adicionado e a mistura é agitada a temperatura 20 ambiente por 30 minutos.
A mistura é filtrada através de uma almofada de celite e lavada com um solvente apropriado (exemplo, acetato de etila). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 12, que é usado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 2 - SÍntese do composto 13: 25 O composto 13 (LG é um grupo de saída adequado) é preparado convertendo-se o composto 12 em um mesilato ou triflato reagindo com o cloreto de sulfonila correspondente em um solvente orgânico apropriado.
Também pode ser convertido no brometo correspondente reagindo por um agente apropriado (exemplo, tribrometo de fósforo) na presença de uma ba-
se apropriada (exemplo, piridina). Etapa 3 - SÍntese do composto de Fórmula em que L1 é -CH?NR"m: A uma mistura do composto 13 e uma base (exemplo, carbonato de césio) em um solvente orgânico apropriado (exemplo, acetonitrila), amina 5 6 é adicionada. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente ou aquecida em banho de óleo como necessário, por 2-24 horas. A mistura de reação é derramada em água e então extraída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorometano ou acetato de etila). Os solventes orgâ- 0 nicos são então combinados. O composto desejado de Fórmula l é purifica- lO do por cromatografia. Esquema 3 - Método B N R2 R2 Etapa 3 (R1),r R2 K_:yy,_,F3'a:7,_4R3 ,:::~,,, (Á'>k11 F' rT':' 1 63 R4 64 R4
6. Formuía t L| = CH'2NHR11 - Etapa 1 - Preparação do composto 63: A fenilamina substituida 1 (R' e R' como definido no parágrafo
[0004]) em um solvente apropriado (exemplo, tetra-hidrofurano) são adicio- 15 nados uma base (exemplo, trietilamina) e halida ácida (exemplo, cloreto áci- D do ou cloreto de sulfonil) em um solvente orgânico apropriado sob uma at- mosfera de nitrogênio. A mistura resultante é agitada a temperatura ambien- te por 2-24 horas. A mistura de reação é então derramada em uma solução ácida e extralda por um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorome- 20 tano ou acetato de etila).As camadas orgânicas são combinadas. O compos- to desejado 63 (L2 e R' como definido no parágrafo [0004]) é purificado por cristalização ou cromatografia. Etapa 2 - Preparação do composto 64: O composto 63 em um solvente apropriado (e.g. tetra- 25 hidrofurano) sob uma atmosfera de nitrogênio, é resfriado em um banho de acetona/gelo seco. A esta solução adiciona-se uma base (exemplo, lítio dii- sopropilamida) e então um reagente apropriado (exemplo, N,N-dimetil for- mamida). A mistura de reação é agitada por 0,5 a 3 horas a baixa temperatu-
ra (<50°C) e então permitida a aquecer a temperatura ambiente. A mistura de reação é derramada em água e extralda com um solvente orgânico apro- priado (exemplo, diclorometano ou acetato de etila). O composto desejado 64 é purificado por cromatografia. 5 Etapa 3 - SÍntese do composto de Fórmula em que L1 é -CH2NR"+: A uma mistura do composto 64 em um solvente orgânico apro- priado (exemplo, acetonitrilo), adiciona-se amina 6 (Ar, m, R1 e R11 como definido no parágrafo [0004]), e agente redutor (exemplo, trietilsilano e ácido 0 trifluoroacético). A mistura de reação é aquecida em banho de óleo por 2-24 10 horas. A mistura de reação é concentrada, derramada em água e então ex- traída com um solvente orgânico apropriado (exemplo, diclorometano ou a- cetato de etila). As camadas orgânicas são então combinadas. O composto desejado de Fórmula I é purificado por cromatografia. Alternativamente, compostos de Fórmula I em que L1 é - 15 CH2NR"- pode ser preparado por redução dos compostos de Fórmula lb ou _ ld em que A é -C(O)- (exemplo, preparado como descrito no Exemplo 1) por um agente redutor apropriado (exemplo, borano ou hidreto de diisobutilalu- — mínio). Exemplo 4: SÍntese da 6-c|oro-2-f|úor-N-[6-(5-meti|-tiazo|-2-i|amino)-piridin-3- 0 20 il]-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-OO11.
A 6-C|oro-2-f|úor-N-[6-(5-meti|-tiazo|-2-ilamino)-piridin-3-il]-3- (propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-OO11 foi sintetizada em seis etapas a partir da 4-cIoro-2-fluoroanilina 14 como mostrado no Esquema 4. Esquema 4
",!i!,:= sg,,, j!j)l!gcl ,-%< Etapa 5 Etapa 3 " '°>;,Á< c:yi!N-?< O Ci\_ Etapagii4 " ""{J""'
JP 20 t 0 "yto Etapa 6 HNY^Íl O C) Á"""2 :"°':'b2s'8°o 22 Etapa 1 - Preparação do 3-amino-6-cloro-2-ácido fluorobenzóico etil éster (15): 4-Cloro-2-fluoroanilina (14, 12 mL) foi dissolvida em 200 mL de -- tetra-hidrofurano anidro sob atmosfera de nitrogênio em um frasco de fundo 5 arredondado de 1 L com 3 pescoços. A mistura foi resfriada a -78°C (banho — de gelo seco/acetona) e n-butilítio (2,5 M, 45 mL) foi lentamente adicionado gota-a-gota, mantendo a temperatura abaixo de -70°C. A mistura foi agitada 0 a -70°C por 30 minutos.
1,2-Bis(clorodimetiIsilH)etano (24,80 g) foi dissolvido em 80 mL 10 de tetra-hidrofurano anidro e lentamente adicionado gota-a-gota à mistura de reação enquanto mantinha-se a temperatura abaixo de -70°C. A mistura re- sultante foi agitada a -78°C por 1 hora, e então n-butlítio (2,5 M, 45 mL) foi lentamente adicionado gota-a-gota mantendo a temperatura abaixo de - 70°C. A mistura foi então agitada por 30m minutos a -78°C, e então aqueci- 15 da a 15°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a -78°C e n-butilltio (2,5 M, 50 mL) foi lentamente adicionado gota-a-gota mantendo a temperatu- ra abaixo de -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 90 minutos, então 13,40 mL de etilcloroformato foi lentamente adicionado gota-a-gota manten- do a temperatura abaixo de -70°C. A mistura de reação foi Ientamente aque- 20 cida a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por 64 horas.
A reação foi enxaguada por adição cuidadosa de uma solução de 50 mL de ácido hidroclórico concentrado em 160 mL de água enquanto resfria-se com um banho de gelo/água.
A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas, e então tornada básica por adição de carbonato de potássio.
A mistu- 5 ra foi extraída com 3 x 100 mL de acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura e secos com sulfato de magnésio.
Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado com cromato- grafia em coluna de sÍlica-gel eluindo com acetato de etila em hexano para 0 fornecer o composto desejado (15, 17 g, 72%). 10 Etapa 2 - Preparação do 6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-ácido §e.n,zóico etil ester (17): 3-Amino-6-cloro-2-ácido fluorobenzóico etil éster (15, 17 g) foi dissolvido em 785 mL de diclorometano, ao qual 13,2 mL de piridina foi adi- cionado, seguido por propanoj-sulfonilcloreto (16, 12.8 g). A mistura de re- " 15 ação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, e então derramado em 400 mL de água.
A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extralda com 200 mL de diclorometano.
Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio para fornecerem um óleo alaranjado (41g). A trituração em 150 mL de dietileter removeu o sal de piridina como 0 20 um sólido branco.
O filtrado de éter foi concenrado para fornecer um óleo alaranjado, que foi purificado em cromatografia em coluna de sÍlica-gel elu- indo com acetato de etila em hexano para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo-claro (17, 20 g, 57%). Etapa 3 - Preparação do 6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-ácido 25 benzóico {18): 6-C|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-ácido benzóico etil éster (17, 20 g) foi dissolvido em uma mistura de 500 mL de tetra- hidrofurano e 150 mL de água.
Hidróxido de lltio (12,95 g) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada a 90°C por 17 horas.
A mistura foi resfriada 30 a temperatura ambiente, e então trazida a pH = 1 com ácido hidroclórico concentrado (-36 mL). A camada aquosa foi separada e extralda com 3 x 400 mL de acetato de etila.
Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados para fornecerem um sólido bege (25 g). O sólido foi triturado em 100 mL de dietil éter por 30 minutos, filtrados, lavados com 50 mL de dietil éter e secos para fornecerem o composto dese- jado como um sólido branco (18, 16 g, 87°4). 5 Etapa 4 - Preparação do 6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-ácido benzóico (19): 6-C|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-ácido benzóico 18 foi suspenso em diclorometano anidro (30 mljg). Dimetilformamida (2 gotas) foi 0 adicionado e a suspensão resfriada em um banho de gelo/água.
Cloreto de
10 oxalil (5 eq) foi lentamente adicionado gota-a-gota.
O banho foi então remo- vido e a mistura de reação agitada a temperatura ambiente por 2 a 3 horas e os sólidos desapareceram lentamente.
Diclorometano e o excesso de cloreto de oxalil foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi usado sem mais purificação na próxima etapa. 15 Etapa 5 - Preparação da N-(6-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-2-flúor-3-(propano- 1-sulfonilamino)-benzamida (21): 6-Bromo-piridin-3-ilamina (20, 3.16g, 18.26 mmol) foi dissolvida em 55 mL de tetra-hidrofurano anidro.
Trietilamina (1,85 g, 2,55 mL, 18,26 mmol) foi adicionada e a mistura resfriada em um banho de gelo/sal.
Uma 0 20 solução de 6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-c|oreto de benzoil (19,
3,58 g, 12,17 mmol) em 55 mL de tetra-hidrofurano anidro foi lentamente adicionado gota-a-gota à mistura de reação.
A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, e então dilulda com 180 mL de aceta- to de etila, lavada com 2 x 70 mL com água e uma vez com 110 mL de sal- 25 moura, seca em sulfato de magnésio e concentrado para fornecer um resí- duo marrom.
O resíduo foi purificado por cromatografia de flash em sÍlica- gel, eluindo com 1°/, de metanol, para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (21, 6,9 g, 66%). Etapa 6 - Preparação da 6-c|oro-2-f|úor-N-[6-(5-meti|-tiazo|-2-i|amino)-piridin- 30 3-i|]-3-(propano-1-su|foni|amino)-benzamida (P-OO11): N-(6-bromo-piridin-3-il)-6-cloro-2-fNor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida (21, 250 mg, 0.555 mmol) foi colocada em um frasco de micro-ondas juntamente com acetato de paládio (12,5 mg, 0,055 mmol), BINAP (69 mg, 0,111 mmol), terc-butóxido de potássio (124 mg, 1,11 mmol) e 2-amino-5-metil-tiazole (22, 190 mg, 1,66 mmol). Dimetilformamida (2,5 mL) foi adicionado e o frasco lacrado. A mistura foi então colocada no 5 micro-ondas a 150°C por 3 horas. A mistura preta foi dilulda com 50 mL de acetato de etila e lavada com 15 mL de água, e então 15 mL de 0,67 M de soIução de ácido hidroclórico, 15 mL de água e finalmente 15 mL de salmou- ra. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio. Após remoção do sol- 0 vente, o reslduo foi purificado por TLC preparativa e então HPLC para forne- lO cer o composto desejado como um sólido branco (P-OO11, 10 mg). MS (ESl) [M+H"]" = 483.8. Exemplo 5: SÍntese da 6-c|oro-2-f|úor-N-[6-isopropi|amino)-piridin-3-i|1-3- (propano-l -sulfonilamino)-benzamida P-O005, A 6-C|oro-2-f|úor-N-[6-isopropi|amino)-piridin-3-i|]-3-(propano-1- " 15 sulfonilamino)-benzamida P-O005 foi sintetizada em três etapas a partir da 2- bromo-5-nitro-piridina 23 como mostrado no Esquema 5. Esquema 5 Etapa3 —( _^_ Ct, ,,ANy':' À,,:m'ÁNQ':k'Áh"Q""'°L"" ' "" '""' 9C? rj 0 23 24 H 25 26 'Cl) "$—?
F 19 rj HN-HO
Ô P©O05 F HNàS"o Etapa 1 - Preparação da 6-isopropilamino-3-nitro piridina (25): 2-Bromo-5-nitro-piridina (23, 400 mg) foi colocado em um frasco 20 de micro-ondas. lsopropilamina (24, 3 mL) foi adicionado e o frasco lacrado. A mistura foi então aquecida a 120°C por 30 minutos usando um micro- ondas Biotage lnitiator EXP. A mistura bruta foi então absoNida em coluna e purificada por cromatografia em sÍlica-gel. As frações contendo o composto desejado foram combinadas e concentradas para fornecerem o composto 25 desejado como um sólido amarelo. Etapa 2 - Preparação da N*2*-isopropil-piridina-2,5-diamina (26): A 6-isopropilamino-3-nitro piridina 25 foi dissolvida em metanol (35 mljg). Paládio em catalisador de carbono(1O% úmida, -100 mg) foi adi-
cionado e a suspensão foi colocada sob atmosfera de hidrogênio em tempe- ratura ambiente por uma noite (-18 horas). O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de celite e lavada com 2 x 10 mL de metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto de- 5 sejado, que foi usado na próxima etapa sem mais purificação. Etapa 3 - Preparação da 6-c|oro-2-f|úor-N-(6-isopropi|amino-piridin-3-i|)-3- (propano-l -sulfonilamino)-benzam ida (P-O005): N*2*-isopropil-piridina-2,5-diamina (26, 155 mg, 1.01 mmol) foi 0 dissolvida em 4 mL de tetra-hidrofurano anidro. Trietilamina (103 mg, 142 10 EL, 1.01 mmol) foi adicionada e a mistura resfriada em um banho de ge- lo/sal. 6-Cloro-2-fNor-3-(propano-1-sulfonilamino)-cioreto de benzoil (19, 200 mg, 0.68 mmol) em 4 mL de tetra-hidrofurano anidro foi então lentamente adicionado gota-a-gota. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambi- ente por 20 horas, e então diluldo com 30 mL de acetato de etila, lavado 15 com 3 x 10 mL de água e 15 mL de salmoura. Após remoção do solvente, o - reslduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o com- posto desejado como um sólido branco (P-O005, 35 mg). MS (ESl) [M+H"]" =
429.0. 6-Cloro-N-(6-cic|openti|amino-piridin-3-i|)-2-f|úor-3-(propano-1- 0 20 sulfonilamino)-benzamida P-O009, 6-Cloro-N-(6-cic|opropi|amino-piridin-3-i|)- 2-flúor-3-(propano-1 -sulfonilamino)-benzamida P-O015, 6-Cloro-2-flúor-3- (propano-1-su|foni|amino)-N-{6-[(tiofen-2-i|meti|)-amino]-piridin-3-iI}- benzamida P-O016, e N-(6-Benzilamino-piridin-3-il)-6-cloro-2-fNor-3- (propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-O017, q,_cyN,"b , rj a, / \ N,"'\— n d ó / _\ rj HN-,j=o f hn_S=o p-o009 o ,pa)015 q , é>j'©";'°'_' rj Um,y:H"/ \ rj f hn7p"o f hn-s=o P-O0l6 o > e p-o017 d , 25 foram preparados seguindo-se o protocolo do Esquema 5, substituindo-se a isopropilamina 24 por ciclopentilamina, ciclopropilamina, tiofen-2-il- metilamina e benzilamina, respectivamente, na Etapa 1. MS (ESl) [M+H"]" P- O009 = 455.2, P-O015 = 427.0, P-O016 = 483.2 e P-O017 = 477.2. Exemplo 6: SÍntese da N-(2-acetilamino-pirimidin-5-il)-6-cloro-2-flúor-3- 5 (propano-l -sulfonilamino)-benzamida P-O004. N-(2-Aceti|amino-pirimidin-5-i|)-6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida P-O004 foi sintetizado em três etapas a partir da 2- amino-5-nitropirimidina 27 como mostrado no Esquema 6,
0 Esquema 6 Etapa 3 ,, _qO N1_ Cl~ N^yNO' O N^YNQ2 O N7NH2 CG HN-C _J-NH _Ü % H,NAN* Et= 1 ^NAN* Et=2 ^> N +O " r_/ N" O)" )—( rj 27 H 28 H 29 Cl' P.O004 F HN@'O F HN"S"O O 19 Õ
10 Etapa 1 - Preparação da N-(5-nitro-pirimidin-2-il)-acetamida (28): 2-Amino-5-nitropirimidina (27, 500 mg) foi supensa em 5 mL de anidrido acético.
A mistura foi aquecida a 160°C por duas horas, e então res- friada a temperatura ambiente.
Os sólidos foram filtrados e lavados com 5 mL de água, e então suspensos em 10 mL de água e o pH foi trazido a 8-9 15 por adição de 25% de solução de hidróxido de amônia.
Os sólidos foram fil- 0 trados, lavados com 2 x 10 mL de água fria e recristalizados a partir do ace- tato de etila para fornecerem o composto desejado como agulhas beges (28, 382 mg, 58%). Etapa 2 - Preparação da N-(5-amino-pirimidin-2-il)-acetamida (29): 20 N-(5-Nitro-pirimidin-2-il)-acetamida (28, 620 mg) foi suspensa em 31 mL de metanol.
Paládio em catalisador de carbono (iO°/o úmida, 60 mg) foi adicionado e a suspensão foi colocada sob atmosfera de hidrogênio por 17 horas.
O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de celite e lavado com 2 x 30 mL de metanol.
O fiitrado foi concentrado sob pressão 25 reduzida para fornecer o composto desejado como agulhas amarelo claras (29, 520 mg, 100%). Etapa 3 - Preparação da N-(2-aceti|amino-pirimidin-5-i|)-6-c|oro-2-f|úor-3- (propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-O004:
N-(5-amino-pirimidin-2-il)-acetamida (29, 154 mg, 1,01 mmol) foi dissolvida em 3 mL de tetra-hidrofurano anidro.
Trietilamina (103 mg, 142 µL, 1.01 mmol) foi adicionada e a mistura resfriada em um banho de ge- lo/sai. 6-C|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-c|oreto de benzoil (19, 200 5 mg, 0.68 mmol) em 3 mL de tetra-hidrofurano anidro foi então lentamente adicionado gota-a-gota.
A mistura resultante foi agitada a temperatura ambi- ente por 18 horas, e então diluído com 20 mL de acetato de etila, lavado com 2 x 10 mL de água e 10 mL de salmoura.
A camada orgânica foi seca 0 em sulfato de magnésio.
Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado
10 por cromatografia em sÍlica-gel para fornecer o composto desejado como um sólido branco (P-O004, 55 mg, 19%). MS (ESl) [M+H"]" = 430.2. Exemplo 7: SÍntese da N-(6-acetilamino-pirimidin-5-il)-2,6-difluoro-3- (propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-O008. N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-2,6-dif|uoro-3-(propano-1- 15 sulfonilamino)-benzamida P-O008 foi sintetizada em três etapas a partir do
_ 2,6-difluoro-3-nitro-ácido benzóico 30 e N-(5-amino-piridin-2-il)-acetamida 31 como mostrado no Esquema 7. " Esquema 7
0 '°! ': .A)¢r"!S:-1>:: '7/ =' 30 NO2 31 32 F NO2 d:-ONµ ')-\ """ " d:^QrNH ':- 0 )ÀÍ /"j"°F' '" O' ,rL? /— 33 F NH2 16 P-O008 O
Etapa 1 - Preparação da N-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-nitro- 20 benzamida (32): 2,6-difluoso-3-nitro-ácido benzóico (30, 500 mg) foi dissolvida em 15 mL de diclorometano anidro.
N,N-Dimetilformamida (1 gota) foi então adicionada e a mistura resfriada a 5°C em um banho de água/gelo.
Cloreto de oxalil (,1 mL, 5 eq) foi lentamente adicionado gota-a-gota.
A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por duas horas, e então concen- trada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo amarelo sólido, que foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano anidro e lentamente adicionado go- ta-a-gota a uma solução de N-(5-amino-piridin-2-il)-acetamida (31, 558 mg, 5 1,5 eq) e trietilamina (0,52 mL) em 10 mL de tetra-hidrofurano anidro.
A sus- pensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por uma noite.
A mis- tuta foi diluída com 50 mL de acetato de etila, lavada com 2 x 25 mL de á- gua, e então 25 mL de salmouram seca em sulfato de magnésio, e concen- 0 trada para fornecer o composto bruto desejado como um sólido marrom (32,
10 980 mg, 84%), que foi usado na próxima etapa sem mais purificação.
Etapa 2 - Preparação da N-(6-acetilamino-piridin-3-il)-3-amino-2,6-difluoro4- benzamida (33): N-(6-Acetilamino-pirimidin-3-il)-2,6-difluoro-3-nitro-benzamida (32, 950 mg) foi suspensa em 15 mL de metanol.
Paládio em catalisador de 15 carbono(1O% úmida, 100 mg) foi adicionado e a suspensão foi colocada sob atmosfera de hidrogênio por 17 horas.
O catalisador foi removido por filtra- ção em uma almofada de celite e lavado com 2 x 20 mL de metanol.
O filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado como um sólido preto (33, 750 mg, 86%). 0 20 Etapa 3 - Preparação da N-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-
(propano-l -sulfonilamino)-benzamida P-O008): N-(6-Acetilamino-pirimidin-3-il)-3-amino-2,6-difluoro-benzamida (33, 700 mg) foi dissolvida em 35 mL de piridina. 4-dimetil-amino-piridina (1 eq) foi adicionada seguida por propano-l-cloreto de sulfonil (16, 0.80 g, 2.3 25 eq). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias, e então a 70°C por 18 horas.
A piridina foi removida sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em sÍlica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (P-O008, 10 mg, 1%). MS (ESI) [M+H"]" = 412.9. 30 Compostos adicionais podem ser preparados seguindo-se o pro- tocolo do Esquema 7, substituindo-se propano-l-cloreto de sulfonil 16 por um cloreto de sulfonila adequado na Etapa 3. Os seguintes compostos po-
dem ser preparados por este método: N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(2-flúor- benzenossulfonilamino)-benzamida (P-O097), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(3-flúor- 5 benzenossulfonilamino)-benzamida (P-0098), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,6-difluoro- benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-0099), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,4-difluoro-
0 10 benzenossulfonilamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-OlOO), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(2,5-difluoro- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-benzamida (P-Ol 01 ), 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3-fNor-4-metóxi- benzenossulfonilamino)-fenil]-nicotinam ida (P-O102), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(4-trifluorometil- " 15 benzenossulfonilamino)-benzamida (P-Ol 03), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(4-difluorometóxi- - benzenossulfonüamino)-2,6-difluoro-benzamida (P-Ol 04), " N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(3-difluorometóxi- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-benzamida (P-Ol 05), 0 20 N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difIuoro-3-(4-isopropil- benzenossulfonilamino)-benzamida (P-OI 06), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-3-(4-terc-butiP benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-benzamida (P-Ol 07), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(4-propil- 25 benzenossulfonilamino)-benzamida (P-OI 08), N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-2,6-dif|uoro-3-(piridina-2- sulfonilamino)-benzamida (P-O109), N-(6-Acetilamino-piridin-3-i!)-2,6-difluoro-3-(piridina-3- sulfonilamino)-benzamida (P-O11O), 30 N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3- (dimetilaminossu!fonilamino)-benzamida (P-O111), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difIuoro-3-(piperidina-1-
sulfonilamino)-benzamida (P-O112), N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-2,6-dif|uoro-3-(morfo|ina-4- sulfonilamino)-benzamida (P-O113), N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-2,6-dif|uoro-3-(tetra-hidro-piran-4- 5 sulfonilamino)-benzamida (P-O114), N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-3-cic|opentanossu|foni|amino-2,6- difluoro-benzamida (P-O115), N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(pirrolidina-1- 0 sulfonilamino)-benzamida (P-O116), e 10 N-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2,6-difluoro-3-(3,3,3-trifluoro- propano-1-sulfonilamino)-benzamida (P-O117). A tabela a seguir indica o número do composto na Coluna 1, o cloreto de sulfonil usado na Etapa 3 na Coluna 2, e o composto resultante na Coluna 3: Cloreto de sulfonila Composto !!úmer0 do Composto na Etapa 3
M , A ,ç&?k!'íÇ , P-0097 ,,!àò ,? Ad»R9s,A !'-0098 >,ÃF 0 Àc';?'::,í 15 P-0099 ,,!:,? H
'^'°° ) ,,si?'
F P-OlOl ) c1!èò í '"'°' i ,,sàòc<" 0 ) '"°'°' ) >9"' '"°'°' I ,,!àg°r' P-OlOS i Q sà QÁü, P-O106 I c,si í| — p-oí07 ! CA " l 0 \ :::: ) ci) O '-°"° ,,sàò!3 P-O'lj ,,sèt"
P-O112 ,,sèy A,Çh; ": #!4y
H P-O113 ,,SCqG° Aj¢r#: í' k!4;O h' "l jC° ' cA ° P-O114 Àj¢r"2 l tl"'° h À S,jR:?hS"sP >P .
P-O115 0 . h O (yà 'EiL,3.y P-O116 ,,F%d An"n"^ D è h h ç;è orcF' À5,gl: jj #Ar"" PAl17 h Exemplo 8: SÍntese da pirrolidina-l-ácido carboxílico {5-f6-cloro-2-flúor-3- (propano-1-su|foni|amino)-benzoi|amino]-piridin-2-i|}-amida P-O006. .- Pirrolidina-l -ácido carboxllico {5-[6-cloro-2-flúor-3-(propano-1 - 5 su|foni|amino)-benzoi|amino]-piridin-2-i|}-amida P-O006 foi sintetizada em quatro etapas a partir da 2-amino-5-nitro-piridina 34 como mostrado no Es- quema 8. 0 Esquema 8 ,NO2 Yo2 NO? F==\ " Etapa 2 ?, Ê=y:µnK! à' c,}'k,: =' Á" ":;" . C'd:A: =!)-NH"'^ r ;y-Nk:: +,K2 rj P-O006 ° ":"'3d f HNjj=o 19 O Etapa 1 - Preparação de isopropenil éster (5-nitro-piridin-2-il)-ácido carbâmi- lO CO (35):
2-Amino-5-nitro-piridina (34, 500 mg) foi dissolvida em 5 mL de tetra-hidrofurano anidro.
N-metil-morfolina (436 mg, 1,2 eq) foi adicionado e a mistura resfriada a -1O°C em um banho de gelo/sal de acetona.
Uma soIu- ção de cloroformato de isopropenil (520 mg) em 5 mL de tetra-hidrofurano foi 5 então lentamente adicionado gota-a-gota enquanto manteve-se a temperatu- ra abaixo de -1O°C.
A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por uma noite, e então diluída com 25 mL de acetato de etila e 20 mL de á- gua.
A camada aquosa foi separada e extraída com 2 x 25 mL de acetato de 0 etila.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 25 mL de sal- lO moura meio saturada e secos em sulfato de magnésio.
Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sÍlica-gel eluindo com acetato de etila em hexano para fornecer o composto desejado como um sólido branco (35, 0.52 g, 65 %). Etapa 2 - Preparação da pirrolidina-l-ácido carboxílico (5-nitro-piridin-2-il)- " 15 amida (37): (5-Nitro-piridin-2-il)-ácido carbâmico isopropenil ester (35, 160 mg) foi dissolvido em 2 mL de tetra-hidrofurano anidro.
N-Metilpirrolidina (6 — mg, 0.1 eq) foi adicionada, seguida de pirrolidina (36, 51 mg, 1 eq). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma noite, formando um precipitado. 0 20 O precipitado foi filtrado, lavado com 1 mL de tetra-hidrofurano e seco para fornecer um sólido branco.
Um composto adicional foi obtido por concentra- ção do filtrado sob pressão reduzida e trituração do resíduo em dietil éter (-5 mL) para fornecer o composto desejado como um sólido bege (37, 0,12 g, 71 o/j 25 Etapa 3 - Preparação da pirrolidina-l-ácido carboxílico (5-nitro-piridin-2-il)- amida (38): Pirrolidina-l-ácido carboxÍlico-(5-Nitro-pirimidin-2-il)-acetamida (37, 115 mg) foi dissolvida em 10 mL de metanol.
Paládio em catalisador de carbono foi adicionado e a suspensão colocada sob atmosfera de hidrogênio 30 por 64 horas.
O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de celite e lavado com 2 x 10 mL de metanol.
O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado como um sólido cinza
(38, 0.1 g, 100 °/0). Etapa 4 -Preparação da pirrolidina-l-ácido carboxílico {5-[6-cloro-2-flúor-3- (propano-1-su|foni|amino)-benzoi|amino]-piridin-2-i|}-amida (P-O006): Pirrolidina-l-ácido carboxÍlico-(5-Nitro-pirimidin-2-il)-amida (38, 5 100 mg) foi dissolvida em 2 mL de tetra-hidrofurano anidro. Trietilamina (49 mg, 67 µL, 0,48 mmol) foi adicionada e a mistura resfriada em um banho de gelo/sal. 6-C|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-c|oreto de benzoil (19, ' 100 mg, 0.34 mmol) em 1 mL de tetra-hidrofurano anidro foi então lentamen- 0 te adicionado gota-a-gota. A mistura resultante foi agitada a temperatura 10 ambiente por 60 horas, e então diluído com 20 mL de acetato de etila, lava- do com 2 x 10 mL de água e 10 mL de salmoura. A camada orgânica foi se- ca em sulfato de magnésio. Após remoção do solvente, o resíduo foi purifi- cado com cromatografia em coluna de sÍlica-gel eluindo com acetato de etila em hexanos para fornecer o composto desejado como um sólido branco (P- 15 0006, 5 mg, 3 %). MS (ESl) [M+H"]" = 484.0. Exemplo 9: SÍntese de 6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-N- quinolin-3-il-benzamida P-O013. 6-Cioro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-N-quino|in-3-i|- benzamida P-O013 foi sintetizada em uma etapa a partir da 3-aminoquinolina 0 20 39 como mostrado no Esquema 9.
Esquema 9 ="' , ,;: "7Á rj """' q>:"")-' ,_/ F HN"/?k F hn_Sk"o 39 19 O "O P-O013 O Etapa 1 - Preparação da 6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-N- quinolin-3-il-benzamida (P-O013): 3-Aminoquinolina (39, 172 mg, 1,19 mmol) foi dissolvida em 5 25 mL de tetra-hidrofurano anidro. Trietilamina (120 mg, 170 µL, 1.19 mmol) foi adicionada e a mistura resfriada em um banho de gelo/sal. 6-Cloro-2-flúor-3- (propano-1-su|foni|amino)-c|oreto de benzoil (19, 250 mg, 0.80 mmol) em 5 mL de tetra-hidrofurano anidro foi então lentamente adicionado gota-a-
gota. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas, e então diluído com 30 mL de acetato de etila, lavado com 3 x 10 mL de água e 15 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um resíduo amarelo-claro (400 mg), que foi ainda 5 triturado em acetato de etila para fornecer o composto desejado como um sólido branco (P-O013, 110 mg, 32%). MS (ESl) [M+H"]" = 421.9.
N-(6-Aceti|amino-piridin-3-i|)-6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzamida P-O002, 6-Cloro-2-flúor-N-(6-metóxi-piridin-3-il)-3- 0 (propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-O003, 6-Cloro-N-(3,5-dimetil- 10 jsoxazo|-4-i|)-2-flúor-3-(propano-1-su|foni|amino)-benzamida P-O007, 6-cloro- N-[5-(4-c|oro-feni|)-2H-pirazo|-3-i|]-2-f|úor-3-(propano-1 -sulfonilamino)- benzamida P-OOlO, 6-c|oro-N-[5-(4-c|oro-benzi|)-[1,3,4]tiadiazo|-2-i|]-2-f|úor- 3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-O012, [2-[6-Cloro-2-flúor-3- (propano-1 -su|foni|amino)-benzoi|amino]-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-(5E)-ilideno]- 15 ácido etil éster acético P-O014, e 6-Cloro-2-fNor-N-imidazo[1,2-a]piridin-3-il- _ 3-(propano-1-sulfonilamino)-benzamida P-OOl 8, - d°N->:F> µ HN_SaO '°^U":ijh Fj F HN-, *C, zZ:íh mF hn"s"o p-o002 õ , p-o003 O , p-o007 O , CÍ>~, & ct 0 "; :b'L) µ 't:":g:h µ F HN-Sk F HN"SkO P-®l0 qO ,Pw0012 O , " -, , :/)-NH"' ÍÒ~H"À rj Ó' _ r" Ó' F HN~,Y"O F HN-S=O P-O014 ° , e P-O018 d , 20 foram preparados seguindo o protocolo da Esquema 9, substituindo-se 3- aminoquinolina 39 com N-(5-amino-piridin-2-il)-acetamida; 6-metóxi-piridin-3- ilamina; 3,5-dimetil-isoxazok4-ilamina; 5-(4-c|oro-feni|)-2H-pirazo|-3-i|amina; 5-(4-cloro-benzil)-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamina; [2-amino-4H-[1,3,4]tiadiazin-(5E)- ilideno]-ácido acético etil ester; e imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ilamina, respectiva- 25 mente. MS (ESl) [M+H"]" P-O002 = 429.2, P-O003 = 402.2, P-O007 = 389.9,
P-OOlO = 471.2, P-O012 = 503.0, P-O014 = 478.9 e P-O018 = 411.0. Exemplo 10: SÍntese de 6-cloro-2-fNor-3-(propano-1-sulfonilamino)-N- quinolin-3-il-benzamida P-O013. 6-C|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-N-piridin-3-il- 5 benzamida P-OOO1 foi sintetizado em duas etapas a partir do 6-cloro-2-flúor- 3-(propano-1-sulfonilamino)-ácido benzóico 18 como mostrado no Esquema
10.
Esquema 10 0 q "S-k ,nh2 C/ 'EÁ ih ~'= "" F2NjÇ'" fli 'm' F 1 8HN:Srb ,ó:,,: "HNzsd Etapa 1 - Preparação de 6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|fonilamino)-c|oreto 10 de benzoil (19): Ao 6-cloro-2-flúor-3-(propano-1-sulfonilamino)-ácido benzóico (18, 502 mg, 1.70 mmol, preparado como na Etapa 3 do Esquema 4, Exem- plo 4) em 35 mL de diclorometano, cloreto de oxalil (5 mL, 2,0 M em diclo- " rometano), N,N-dimetilformamida (100 z L, 0.001 mol) foram adicionados. A 15 mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A reação 0 foi concentrada para fornecer o composto 19, usado sem mais purificação. Etapa 2 - Preparação da 6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-N- piridin-3-il-benzamida (P-OOOl): Ao 6-c|oro-2-f|úor-3-(propano-1-su|foni|amino)-c|oreto de benzoil 20 (19, 0.200 g, 0.64 mmol) em 10.0 mL de diclorometano, piridin-3-ilamina (40,
0.126 g, 1.34 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (7.8 mg, 0.064 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a temperatura ambiente por uma noite. A mistura de reação foi derramada em água e extralda com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro 25 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado com cromatografia em colu- na de sílica gel eluindo 5°/0 de metanol em diclorometano para fornecer o composto desejado (P-OOOl, 0.15 g, 63°4). MS (ESl) [M+H"]" = 371 .1. Exemplo 11: Síntese do propano-l-ácido sulfônico {2,4-difluoro-3-[(5-metil-
isoxazo1-3-i|amino)-meti|1-feni|}-amida P-O019. Amida de ácido {2,4-difluoro-3-[(5-metikisoxazol-3-ilamino)- metil]-fenil}-propano-1-sulfônico P-O019 foi sintetizado em três etapas a partir de 2,4-difluoro-fenilamina 41 como mostrado no Esquema 11. 5 Esquema 11 H,N'ÇÍ'+ -~"°2"' =' "Ê"sÇ'm' F 16 41 42
0 —f-g ' ,1? Èij,, "':N""'àgy?yX ' 43, 44 Pn0019
Etapa 1 - Preparação do propano-l -ácido sulfônico (2,4-difluoro-fenil)-amida (42): A 2,4-difluoro-fenilamina (41, 3.0 mL, 29.8 mmols) em 50 mL de
- tetra-hidrofurano, trietilamina (9.13 mL, 65.5 mmols) e propano-l-cloreto de 10 sulfonil (16, 2.90 mL, 25.8 mmols) foram adicionados sob uma atmosfera de — nitrogênio.
A reação foi agitada a temperatura ambiente por uma noite.
A reação foi derramada em 1 M de HCl e extralda com acetato de etila.
A ca- D mada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada.
O filtrado foi concentrado para fornecer o composto desejado (42,2.0 15 g, 28%), que foi usado sem purificação na próxima etapa.
Etapa 2 - Preparação de amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro-3-formil- fenil)-sulfônico (43): Para amida de ácido propano-l-ácido (2,4-difluoro-fenil)- sulfônico (42, 1.5 g, 6.38 mmol) em 10 mL de tetra-hidrofurano sob uma at- 20 mosfera de nitrogênio, resfriado em um banho de acetona/gelo seco a -78°C, lltio diisopropilamida (0.80 M em tetra-hidrofurano, 24 mL, preparado a fres- co a partir do n-butilítio e diisopropilamina) foi adicionada.
Após 30 minutos, N,N-dimetil-formamida (542 µL, 7.01 8 mmols) foi adicionado gota-a-gota à reação.
A reação foi agitada por 30 minutos a -78°C e então permitida a se- 25 car à temperatura ambiente por 40 minutos.
A reação foi derramada em á-
gua e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal- moura, seca em sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coIuna em sÍlica-gel eluindo com 5% de ace- tato de etila em hexano para fornecer um sólido amarelo-claro (43, 300 mg, 5 18%). MS(ESI)[M-H"]" = 262.3.
Etapa 3 - Preparação de amida de ácido propano-1-{2,4-difluoro-3-[(5-metil- isoxazo|-3-i|amino)-meti|1-feni|}-sulfônico (P-O019): Para 5-metiPisoxazol-3-ilamina (44, 0.13 g, 1.3 mmol) em 20 mL 0 de acetonitrila, amida de ácido propano-1-(2,4-dif|uoro-3-formi|-feni|)- 10 sulfônico (43, 0.35 g, 1.3 mmol), trietiisilano (1 mL, 7 mmol) e ácido trifluoro- acético (0.5 mL, 7 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agita- da a 80°C por uma noite. A mistura de reação foi concentrada, e então der- ramada em carbonato de potássio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro. Após remoção do 15 agente secante e do soIvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em , sÍlica-gel para fornecer o composto desejado como um sólido branco P- O019, , 0.22 g, 48 %). MS (ESl) [M-H+] = 346.95.
N-{5-[2,6-Difluoro-3-(propano-1 -suKonilamino)-benzilamino]- piridin-2-il}-acetamida P-0020, amida de ácido propano-1-[2,4-difluoro-3- 0 20 (quino|in-3-i|aminometi|)-feni|]-su|fônico P-0021, amida de ácido propano-l- {3-[(6-cloro-piridin-3-i|amino)-metil]-2,4-dif|uoro-feni|}-sulfônico P-0022, e a- mida de ácido propano-1-{2,4-difluoro-3-[(6-metóxi-piridin-3-ilamino)-metil]- fenil}-sulfônico P-0023, h 1"CLnh "Á , C>nla' , f hn+\~_ ' "_h_ p-0020 o ,p-0021 ? "ÇNj F, jO l N" r, " """ T) , """'t~O O ' '"+\~_ " ""+\_ p-0022 " S elP-0023 ° , 25 foram preparados seguindo o protocolo do Esquema 11, substituindo a 5- metikisoxazol-3-ilamina 44 por N-(5-amino-piridin-2-il)-acetamida, quinolin-3-
ilamina, 6-cloro-piridin-3-ilamina, e 6-metóxi-piridin-3-ilamina, respectivamen- te.
MS (ESl) [M+H"]" P-0020 = 399.35, P-0021 = 392.40, P-0022 = 376.95, e P-0023 = 372.55. Exemplo 12: SÍntese de amida de ácido quinolina-3-[2,6-difluoro-3-(propano- 5 1-su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico P-0024 e amida de ácido propano-1-{2,4- dif|uoro-3-[(quino|in-3-i|meti|)-amino1-feni|}-su|fônico P-0025. Amida de ácido quinolina-3-[2,6-difluoro-3-(propano-1- su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico P-0024 e amida de propano-l -{2,4-difluoro-3- 0 [(quinolin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-sulfônico P-0025 foram sintetizados em três
10 etapas a partir de amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro-3-formiPfenil)- sulfônico 43 como mostrado no Esquema 12. Esquema 12 f"ji ;O S'epj "4^1 :: ""? "f"k£ÁX:H, 45 46 43 ççr°°'. "Ê"lÍÍtI:H, = çc,: °;íy" 47 46 P4024 0 ÇÇjR' A-?ÇÍ:h2 '= cq4?#_!^ 48 46 P-0025
Etapa 1 - Preparação de ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)- 15 benzóico (45): A um frasco de reação, amida de ácido propano-l-ácido sulfôni- co (2,4-dif|uoro-3-formi|-feni|)-su|fônico (43, 3.00 g, 11.4 mmol) e oxona (9.10 g, 14.8 mmol) e 30 mL de N,N-dimetilformamida anidra foram adicionados sob nitrogênio.
A mistura foi agitada a temperatura ambiente por uma noite, 20 e então enxaguada com 250 mL de solução de ácido hidroclórico a 1 M e extraída com 250 mL de acetato de etila.
As camadas orgânicas foram lava- das com 3 x 100 mL de solução de ácido hidroclórico a 1 M e secas sob sul-
fato de magnésio. Após remoção do agente secante e do solvente, o resíduo foi seco in vacuo para fornecer o composto desejado (45, 2.9 g, 91 °/0). Etapa 2 - Preparação de amida de ácido propano-l-ácido sulfônico (3- amino-2,4-dif|uoro-feni|)-su|fônico (46): 5 A um frasco de reação, ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1- sulfonilamino)-benzóico (45, 2.88 g, 10.3 mmol), trietilamina (2.09 g, 20.6 mmol) e difenilfosforil azida (3.21 g, 11.7 mmol) e 84 mL de terc-butanol ani- dro foram adicionados sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida em 0 um banho de óleo a 105°C por uma noite, e então resfriada a temperatura 10 ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 3 x 250 mL de água, 250 mL de salmoura, seca com sulfato de magnésio, fil- trada e concentrada in vacuo para fornecer 4.1 g de amina Boc-protegida bruta, que foi purificada em cromatografia de coIuna em sÍlica-gel usando hexano: acetato de etila como eluente para fornecer 3.3 g da amina Boc- 15 protegida. lsto foi dissolvido em 50 mL de diclorometano e 16 mL de ácido _ trifluoroacético foi adicionado, e a reação agitada a temperatura ambiente até que não houvesse material inicial por TLC. A reação foi neutralizada der- ramando-se em uma solução saturada resfriada de bicarbonato de sódio e extraída em 3 x 150 mL de diclorometano. Os extratos orgânicos combina- 0 20 dos foram lavados com 50 mL de salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecerem o composto desejado (46,
1.94 g, 75%). Etapa 3a - Preparação de amida de ácido quinolina-3-[2,6-difluoro-3- (propano-1 -su|foni|amino)-feni|1-carboxÍlico (P-0024): 25 Em um frasco de reação, ácido 3-quinolina carboxílico (47, 39.1 mg, 0.23 mmol), 1.5 mL de tetra-hidrofurano anidro, 1 gota de Nn- dimetilformamida anidra e cioreto de oxalil (86 mg, 0.68 mmol) foram adicio- nados sob nitrogênio. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 1,5 horas, e então concentrada até a secura, e o resíduo foi diluído com 2 mL de 30 tetra-hidrofurano anidro. A esta solução, trietilamina (15.8 mg, 0.16 mmol) e amida de ácido propano-l-sulfônico (3-amino-2,4-difluoro-fenü)-sulfônico (46, 100 mg, 0.40 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante um final de semana. A mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAC (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo, e então purificados por cromatografia em coluna de sÍíica-gel (hexano:etil acetato 5 como gradiente) para fornecerem o composto desejado (P-0024, 33 mg, 36%). MS (ESl) [M+H"]" = 406.1. Etapa 3b - Preparação de amida de ácido propano-1-{2,4-difluoro-3- [(quino|in-3-i|metil)-amino1-feni|}-su|fônico (P-0025): 0 Em um frasco de reação, amida de ácido propano-l-ácido sulfô- lO nico (3-amino-2,4-dif|uoro-feni|)-su|fônico (46, 155 mg, 0.62 mmol), 2 mL de acetonitrila anidra, 3-quinolina carboxaldeído (48, 100 mg, 0.64 mmol), ácido trifluoroacético (431 mg, 3.78 mmol) e trietilsilano (425 mg, 3.65 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 80°C por uma noite, e então resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo, à qual 10 15 mL de uma solução aquosa de 10% de carbonato de potássio foi adicionada. lsto foi extraldo em 3 x 15 mL de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (15 mL), secos em sulfato de sódio anidro, fil- — trados e concentrados in vacuo. O reslduo foi purificado por cromatografia de coluna em sÍlica-gel (hexano:etil acetato como gradiente) para fornecer o 0 20 composto desejado (P-0025, 70 mg, 29%). MS (ESl) [M+H"]" = 392.0.
Exemplo 13: SÍntese de amida de ácido propano-1-[2,4-difluoro-3-(quinolin- 3-i|oximeti|)-feni|1-su|fônico P-0026. Amida de ácido propano-1-[2,4-dif|uoro-3-(quino|in-3-i|oximeti|)- fenil]-sulfônico P-0026 foi sintetizada em três etapas a partir da amida de 25 ácido propano-1-(2,4-dif|uoro-3-formi|-feni|)-su|fônico 43 como mostrado no Esquema 13. Esquema 13
_É-kQ° i±Z1 !"k"?:, ÍÁ "È"#Ç{ 49 50 43 cçj^'._!"n7',= CçÈÇLk!" $1 50 p4026 0 Etapa 1 - Preparação de amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro-3- hidroximetil-fenil)-sulfônico (49): A um frasco de reação, amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro- 3-formiPfenil)-sulfônico (43, 1.00 g, 3.80 mmol) 20 mL de metanol, e boroi- 5 dreto de sódio(0.29 g, 7.60 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. A rea- ção foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, e então derramada em 50 mL de dihidrogenofosfato de sódio aquoso a 10%. A mistura foi extraída com 3 x 50 mL de diclorometano e os extratos orgânicos combinados foram " secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para forne- _ 10 cerem o composto desejado (49,0.97 g, 96%), usado na próxima etapa sem mais purificação.
0 Etapa 2 - Preparação de amida de ácido propano-1-(3-bromometil-2,4- difluoro-fenH)-sulfônico (50): A um frasco de reação sob nitrogênio contendo trifenilfosfina su- 15 portada em poIlmero (2.45 g, 4.41 mmol) em 5 mL of acetonitrila, bromina (0.70 g, 4.41 mmol) foi adicionada, seguida por uma soIução de amida de ácido propano-1-(2,4-difluoro-3-hidroximetiPfenil)-sulfônico (49, 0.97 g, 3.67 mmol) em 5 mL de acetonitrila. A mistura de reação foi agitada a 60°C por aproximadamente 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e o pollmero lava- 20 do com 5 mL de acetato de etila. O filtrado e lavado foram concentrados in vacuo para fornecerem o composto desejado (50, 0.91 g, 76%), usado na próxima etapa sem mais purificação- Etapa 3 - Preparação de amida de ácido propano-1-[2,4-difluoro-3-(quinolin- 3-i|oximeti|)-feni|]-su|fônico (P-0026): 25 Em um frasco de reação, 3-hidroxiquinolina (51, 442 mg,
3.05 mmols) e 5 mL de N,lV-dimetilformamida anidra foram adicionados sob nitrogênio. Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 183 mg,
4.57 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos, e então amida de ácido propano-1-(3-bromometil- 5 2,4-difluoro-fenil)-sulfônico (50, 500 mg, 1.52 mmol) foi adicionado e a mistu- ra agitada a temperatura ambiente por uma noite. A mistura de reação foi neutralizada com ácido acético e extraída em 3 x 20 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, 0 filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia 10 de coluna em sÍlica-gel (hexano: acetato de etila como gradiente), seguido por uma segunda purificação em cromatografia de coIuna em sÍlica-gel para fornecer o composto desejado (P-0026, 50 mg, 8%). MS (ESl) [M+H"]" = - 393.0. Compostos adicionados podem ser preparados seguindo-se o 15 protocolo do Esquema 13, opcionalmente substituindo-se amida de ácido _ propano-1-(2,4-dif|uoro-3-formi|-feni|)-su|fônico 43 por N-(2,4-difluoro-3- formi|-feni|)-4-trif|uorometj|-benzenossu|fonamida (preparado seguindo o pro- - tocolo do Esquema 11, Exemplo 11, etapas 1 e 2 usando 4-trifluorometil- cloreto de benzenossulfonil na Etapa 1 no lugar depropano-l-cloreto de sul- 0 20 fonil 16) na Etapa 1 e 3-hidroxiquinolina 51 com um álcool adequado na eta- pa 3. Os seguintes compostos podem ser preparados por este método: N-{5-[2,6-Difluoro-3-(propano-1 -sulfonilamino)-benzilóxi]-piridin- 2-il}-acetamida (P-0091), Amida de ácido propano-1-[3-(2-amino-piridin-3-iloximetil)-2,4- 25 difluoro-fenil]-sulfônico (P-0092), Amida de ácido propano 1-[2,4-difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-i|oximeti|)-feni|]-su|fônico (P-0093), N-{5-[2,6-Dif|uoro-3-(4-trif|uorometi|-benzenossu|foni|amino)- benzilóxi]-piridin-2-il}-acetamida (P-0094), 30 N-[3-(2-Amino-piridin-3-i|oximeti|)-2,4-dif|uoro-fenil]-4- trifluorometil-benzenossulfonamida (P-0095), e N-[2,4-Difluoro-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloximetil)-fenil]-4-
trifluorometikbenzenossulfonamida (P-0096).
A seguinte tabela indica o número do composto na Coluna 1, o aldeído usado na Etapa 1 na Coluna 2, o álcool usado na Etapa 3 na Coluna 3, e o composto resultante na Coluna 4: Número do AJdeí'deo na Álcooi na Composto composto __L Etapal _J__ Eta£a 3 '-"' I °: ', ;°'ij" ) À#sNr I AjÇr°' : }i" I.
P-0092 : 'r#%iy C::, Í,Í::jr"#:'K\j 0 P-0093 o; ' ,- X"" çí;r°' (g¥,y°X,1M!aj 5 P-0094 o:?§!àg"" A ç °" AÁs4IH9sy" °;j?k!'gy"' çí;;, ÇÇ; l , 7%y& P-009S ^~ ' : N?Kr' P-0096 o;',j Xij"' g,y°" rNKj r HO 0 Exemplo 14: SÍntese de 2,6-difiuoro-3-(propano-1-su|foni|amino)-N-quino|in- 3-il-benzamida P-0027. 2,6-dif|uoro-3-(propano-1-su|foni|amino)-N-quino|in-3-i|- 10 benzamida P-0027 foi sintetizado em duas etapas a partir do 2,6-difluoro-3- (propano-1-suifonilamino)-ácido benzóico 45 como mostrado no Esquema
14. Esquema 14 ççr""; A"é?:,° = Cçrh:?'T:" 39 45 P-0027 Etapa 1 - Preparação de 2,6-dif|uoro-3-(propano-1-sulfoni|amino)-N-quino|in- 15 3-il-benzamida (P-0027): Ao frasco de reação, ácido 2,6-difluoro-3-(propano-1-
sulfonilamino)-benzóico (45, 250 mg, 0.90 mmol), 5 mL de diclorometano anidro e N,N-dimetilformamida anidra (6.54 mg, 0.09 mmol) foram adiciona- dos sob nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada a O°C e cloreto de oxalil (568 mg, 4.48 mmol) foi adicionado gota-a-gota. lsto foi agitado a temperatu- 5 ra ambiente por 3 horas, e então concentrado in vacuo O resíduo foi diluído com 5 mL de tetra-hidrofurano anidro e trietilamina (136 mg, 1.34 mmol) e 3- aminoquinolina (39, 194 mg, 1.34 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por um final de semana, e então 0 concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna 10 em sÍlica-gel (hexano:etil acetato como gradiente) para fornecer o composto desejado (P-0027, 163 mg, 45 %). MS (ESl) [M+H"]" = 406.1.
Exemplo 15: SÍntese de compostos adicionais.
Compostos adicionais podem ser sintetizados em seis etapas de acordo com o seguinte Esquema 15 ou em quatro etapas de acordo com o " 15 Esquema 16 a seguir.
Esquema 15 ^ - ':çLN:,c'íh ='S1,x"o w -I?¥, m +:jeg: +Ra-COO: r'AnjÇLnAo " Or'An^Tn"2 ::'-',O:C,O"'ARj|"h"' 0 S,,p4 OF ~ O"" St,p $ F F 55 H F 56 H H F 57 58 59 Etapa 1 - Preparação da ácido metil éster (2,4-difluoro-fenil)-ácido carbâmico (52): 20 A 2,4-difluoroanilina 41, carbonato de potássio, e água, metil CIO- roformato 51 é adicionado lentamente gota-a-gota. A reação é então agitada a O°C e então permitida resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação é extraída com acetato de etila e lavada com HCl diluldo (pH=2), du- as vezes com bicarbonato de sódio saturado, duas vezes com salmoura, e 25 seca com sulfato de magnésio. A remoção de solvente fornece o composto desejado como um sólido bruto. Etapa 2 - Preparação do ácido 2,6-difluoro-3-metoxicarbonilamino-ácido benzóico (53):
Ao ácido metil éster (2,4-difluoro-fenil)-ácido carbâmico 52 em tetra-hidrofurano a -78 °C, 2.5 eq. de lltio diisopropilamida é adicionado.
A- pós 15 minutos, dióxido de carbono sólido é adicionado e a reação é permi- tida esquentar a temperatura ambiente.
A mistura de reação é extraída com 5 acetato de etila e lavada com HCl diluído (pH=2). O composto desejado é isolado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel.
Etapa 3 - Preparação do ácido metil éster (3-amino-2,4-difluoro-fenil)-ácido carbâmico (54): 0 A ácido 2,6-difluoro-3-metoxicarbonilamino-benzóico 53, terc-
lO butanol anidro, e trietilamina, difenilfosforil azida é adicionada.
A ação é a- quecida em banho de óleo a 105°C por uma noite.
A reação é resfriada a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila.
A camada orgânica é lavada 3x com água, e 1x com salmoura, seca em sulfato de magnésio e filtrada e concentrado in vacuo para fornecer a amina bruta Boc-protegida, " 15 que é purificada por cromatografia de coluna em sÍlica-gel.
A amina purifica-
_ da Boc-protegida é dissolvida em diclorometano, ácido trifluoroacético é adi- cionado e a reação agitada a temperatura ambiente, monitorando-se em _ 'X
TLC o desaparecimento do material inicial.
A reação final é neutralizada der- ramando-se em uma solução saturada resfriada de carbonato de hidrogênio 0 20 sódico e então extraída 3x em diclorometano.
Os extratos orgânicos combi-
nados são lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para fornecerem o composto dese jado.
Etapa 4 - Preparação do composto 56: Em um frasco de reação, o ácido carboxílico 55 (R" é opcional- 25 mente heteroaril substituído), tetra-hidrofurano anidro, 1 gota de dimetilfor- mamida anidra, e cloreto de oxalil são adicionados sob nitrogênio.
A mistura de reação é permitida agitar a temperatura ambiente por 1.5 horas, e então concentrada à secura.
O resíduo resultante é diluldo com tetra-hidrofurano anidro, e então trietilamina e ácido (3-amino-2,4-dif|uoro-feni|)-meti| ester 30 carbâmico 54 são adicionados e permitidos a agitar a temperatura ambiente por uma noite.
A reação é dilulda com água extraída 3x em acetato de etila.
Os extratos orgânicos são secos sob sulfato de magnésio, filtrados e con-
centrados in vacuo para fornecerem o composto desejado como um sólido bruto, que é purificado por cromatografia de coluna em sÍlica-gel (hexano: acetato de etila como gradiente). Etapa 5 - Preparação do composto 57: 5 Ao composto 56 em dioxano, um volume igual de 1 N de hidróxi- do de lítio é adicionado.
A reação é permitida agitar a 60°C e monitorada por TLC.
Quando completa, a reação é extraída com 1 N de HCl aquoso e aceta- to de etila.
A camada orgânica é seca em sulfato de magnésio anidro, filtrado 0 e solventes voláteis removidos para fornecer o composto desejado como um
10 sólido bruto.
Etapa 6 - Preparação do composto 59: Ao composto 57, tetra-hidrofurano é adicionado, seguido pela adição do composto 58 (R' é dialquilamino, alquila inferior opcionalmente substitulda, cicloalquila opcionalmente substituída. heterocicloalquila opcio- 15 nalmente substitulda, arila opcionalmente substitulda ou heteroarila opcio- nalmente substituída) como uma solução em tetra-hidrofurano, e então adi- cionando piridina.
O frasco da reação é permitido agitar a temperatura ambi- » ente.
Após 23 horas, a reação é derramada em água e 1N de HCl aquoso e extraldo com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, 0 20 seca em sulfato de sódio anidro e filtrada.
O filtrado foi concentrado e purifi-
cado por cromatograf ia de coluna em sÍlica-gel (hexano: acetato de etila co- mo gradiente) para fornecer o composto desejado.
Esquema 16 ho»,,,=!,,:jÇL,o, ,::::,O: Rai:jÇlNO, B 60 F 61 F 55 62 F
'"P' óa ""' . Á ÇL,,,b » R" N ' T NHZ , Rb-SO,Cl H H H S7 F 58 59 F
Etapa 1 - Preparação da 2,6-difluoro-3-nitro-fenilamina (61): 25 Ácido 2,6-Difluoro-3-nitrobenzóico 60 é convertido em 2,6- difluoro-3-nitro-fenilamina 61 seguindo os métodos descritos no Esquema 15, Etapa 3.
Etapa 2 - Preparação do composto 62: 2,6-Difluoro-3-nitro-fenilamina 61 reage com o composto 55 se- guindo os métodos descritos no Esquema 15, Etapa 4, para fornecer o com- posto desejado 62. 5 Etapa 3 - Preparação do composto 57: Ao composto 62 em etanol e tetra-hidrofurano, -3 cc de pasta de liga de raney em água é adicionada.
A reação é colocada em um hidrogena- dor de parr sob hidrogênio em 241,31 kPa (35 psi) e monitorado por TLC até 0 que todo o material inicial é consumido.
A reação é filtrada e todos os sol-
lO ventes voláteis são removidos para fornecer o composto desejado como só- lido bruto.
Etapa 4 - Preparação do composto 59: O composto 57 reage com o composto 58 seguindo os métodos descritos no Esquema 15, Etapa 6, para fornecer o composto desejado 59. " 15 Os seguintes compostos podem ser obtidos seguindo-se o pro-
_ tocolo do Esquema 15 ou Esquema 16: 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(2-f|úor-benzenossu|foni|amino)- — W fenil]-nicotinamida (P-0028), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(3-f|úor-benzenossu|fonilamino)- 0 20 fenil]-nicotinamida (P-0029), 6-Aceti|amino-N-[3-(2,6-dif|uoro-benzenossu|foni|amino)-2,6- difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0030), 6-Aceti|amino-N-[3-(2,4-difluoro-benzenossu|foni|amino)-2,6- difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0031 ), 25 6-Aceti|amino-N-[3-(2,5-dif|uoro-benzenossu|foni|amino)-2,6- difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0032), 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(3-flúor-4-metóxi- benzenossu|foni|amino)-feni|]-nicotinamida (P-0033), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(4-trif|uorometi|- 30 benzenossu|foni|amino)-feni|]-nicotinamjda (P-0034), 6-Aceti|amino-N-[3-(4-dif|uorometóxi-benzenossu|fonilamino)- 2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0035),
6-Aceti|amino-N-[3-(3-dif|uorometóxi-benzenossu|foni|amino)- 2,6-difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0036), 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(4-isopropil- benzenossulfonilamino)-fenü]-nicotinamida (P-0037), 5 6-AcetiIamino-N-[3-(4-terc-butiPbenzenossulfonilamino)-2,6- difluoro-fenil]-nicotinamida (P-0038), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(4-propi|-benzenossu|foni|amino)- fenil]-nicotinamida (P-0039), 0 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(piridina-2-su|foni|amino)-feni|]-
10 nicotinamida (P-0040), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(piridina-3-su|foni|amino)-feniI]- nicotinamida (P-0041), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(dimeti|aminossu|foni|amino)- fenil]-nicotinamida (P-0042), " 15 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(piperidina-1 -su|foni|amino)-feni|]-
_ nicotinamida (P-0043), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(morfo|ina-4-sulfoni|amino)-feni|]- " ~ nicotinamida (P-0044), '" 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(tetra-hidro-piran-4- 0 20 sulfonilamino)-fenil]-nicotinamida (P-0045), 6-Aceti|amino-N-(3-cic|opentanesu|foni|amino-2,6-dif|uoro-feni|)- nicotinamida (P-0046), 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(pirrolidina-1-su|foni|amino)-feni|]- nicotinamida (P-0047), 25 6-Aceti|amino-N-[2,6-dif|uoro-3-(3,3,3-trif|uoro-propano-1- su|fonj|amino)-feni|]-nicotinamida (P-0048), amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(2-fNor- benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0049), amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3-fNor- 30 benzenossu|fonilamino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0050), amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,6-difluoro- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍ|ico (P-0051 ),
amida de ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,4-difluoro- benzenossulfoni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍ|ico (P-0052), amida de ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(2,5-difluoro- benzenossulfonilam jno)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍ|ico (P-0053), 5 amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3-flúor- 4-metóxi-benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0054), amida de ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(4- trif|uorometi|-benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0055), 0 amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(4-difluorometóxi- 10 benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-fenil]-carboxí|ico (P-0056), amida de ácido 1H-Pirroio[2,3-b]piridina-5-[3-(3-difluorometóxi- benzenossu|foniiamino)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍ|ico (P-0057), amida de ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(4- isopropi|-benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0058), " 15 amida de ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[3-(4-terc-butik benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍ|ico (P-0059), — amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(4- "" propi|-benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0060),
h amida de ácido 1 H-Pirroto[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3- D 20 (piridina-2-suKonilamino)-fenil]-carboxÍlico (P-0061 ), amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3- (piridina-3-sulfonilamino)-fenil]-carboxAico (P-0062), amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3- (dimeti|aminossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0063), 25 amida de ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3- (piperidina-1 -sulfonilamino)-fenü]-carboxÍlico (P-0064), amida de ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3- (morfo|ina-4-su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0065), amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(tetra- 30 hidro-piran-4-su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0066), amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-ácido carboxílico (3- cic|opentanesu|foni|amino-2,6-dif|uoro-fenil)-carboxÍlico (P-0067),
amida de ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3- (pirro|idina-1-sulfoni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0068), amida de ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3-(3,3,3- trifluoro-propano-l -su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0069), 5 amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(2- f|úor-benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0070), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(3- f|úor-benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0071 ), 0 amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,6-difluoro- 1O benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍlico (P-0072), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,4-difluoro- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍ|ico (P-0073), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(2,5-difluoro- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍ|ico (P-0074), " 15 amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-dif!uoro-3-(3- f|úor-4-metóxi-benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0075), ~ amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4- " ~5 trif|uorometi|-benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0076),
h amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(4-difluorometóxi- 0 20 benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍ|ico (P-0077), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(3-difluorometóxi- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍ|ico (P-0078), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4- isopropi|-benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0079), 25 amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[3-(4-terc-butil- benzenossu|foni|amino)-2,6-dif|uoro-feni|]-carboxÍ|ico (P-0080), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(4- propi|-benzenossu|foni|amino)-feni|]-carboxÍlico (P-0081 ), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3- 30 (piridina-2-su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0082), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3- (piridina-3-su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0083),
amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3- (dimeti|aminossu|fonilamino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0084), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3- (piperidina-1 -su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0085), 5 amida de ácido 3H-|midazot4,5-b]piridina-6-[2,6-dif|uoro-3- (morfo|ina-4-su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0086), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3-(tetra- hidro-piran-4-su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0087), 0 amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-ácido carboxílico (3- 10 cic|opentanesu1foni|amino-2,6-dif|uoro-fen il)-carboxÍlico (P-0088), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3- (pirrolidina-1 -su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-0089), amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-{2,6-difluoro-3-(3,3,3- trifluoro-propano-l -su|foni|amino)-feni|]-carboxÍlico (P-0090), " 15 amida de ácido 6-Acetilamino-N-[2,6-difluoro-3-(propano-1- , su|foni|amino)-feni|]-nicotjnamida (P-O118), amida de ácido 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina-5-[2,6-difluoro-3- —" (propano-1-su|foni|amino)-feni|]-carboxÍ|ico (P-O119), and ~ amida de ácido 3H-lmidazo[4,5-b]piridina-6-[2,6-difluoro-3- 0 20 (propano-l -sulfonilamino)-fenil]-carboxÍIico (P-Ol 20).
Estes compostos são mostrados na tabela seguinte, em que a coluna 1 fornece o número do composto, a coluna 2 o composto de ácido carboxllico 55 usado na Etapa 4 do Esquema 15 ou Etapa 2 do Esquema 16, a coluna 3 o composto de cloreto de sulfonil 58 usado na Etapa 16 ou Es- 25 quema 15 ou Etapa 4 do Esquema 16, e coluna 4 o composto resultante 59. N° do Composto 55 Composto 58 Composto resultante 59 I composto I p-0028 À íNrr "°' aSèõ? :Y,J° :xN%, ? h ~ o r ,,Sc,A ) Ad??:íaF . p-oq" ÀNj(Nr°' h o c,!:,)? ) Á,d:?k':o4 '"'° ÀC °' h o QSiír' ) A^¢r°:)?'#!'g' 0 p-003l À jí;: °' h o ,sj I AµÍg: "(' Á '"°°" À t; °' h o
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O ¢" i " ° :ÍèkA"°'èò P4120 C t ~ OH >qÍ ll "N tl "N Exemplo 12: Ensaios de Atividade da Quinase Ensaios para a atividade das quinases, incluindo, sem limita- ção, Fms, Kit, B-Raf, 8-Raf V60OE, 8-Raf V60OE/T529I e c-Raf-l são co- "" 5 nhecidos na técnica, por exemplo, como descrito na Publicação de Patente dos EUA Número US20070032519 e Aplicação de Patente dos EUA de nú- ,~ 0 mero de série 11/473,347 (ver também, publicação PCT WO2007002433), as revelações das quais são aqui incorporadas por referência em sua totali- dade incluindo todas as especificações, figuras e tabelas, e para todos os 10 fins.
Compostos representativos em triagem por pelo menos um dos métodos descritos acima, ou por métodos similares, possuindo lC50 de me- nos de 10 µM sob as condições de teste empregadas são mostrados nas tabelas 2a (A-Raf), 2b (8-Raf), 2c (8-Raf V60OE), 2d (c-Raf-l), 2e (Brk), 2f 15 (Btk), 2g (Csk), 2h (Fak), 2i (Fms), 2j (Kdr), 2k (Kit), 21 (Lck), 2m (Lyn), 2n (Src), 20 (TrkA), e 2p (Yes).
Tabela 2a. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase A-Raf com |C50 S 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
A-Raf P-OOOl, p-oq02, p-o004, p-o005, p-o006, p-o008, p-o009, p-ooio, P-OOll, P-O0l2, p-o013, p-o015, p-o016, P-O0l7, p-0020, P-002l, p4)025, p-®2-6, p-o027
Tabela 2b. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase 8-Raf com |C50.z 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
" I b-rm I p-o002, p-o004, p-o008, P-OOll, p-oô13, pao15, p-o016, p-o017, P-O0l8, P-0027 I Tabela 2c. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase + 5 8-Raf V60OE com |C50 G 10 µM sob as condições de teste empreqadas. B-Raf P-OOOl, p-o002, p-o004, p-o005, .p-o008, P-OOll, P-O0l3, p-o015, p-oq16, P-O0l7, v60oe P-O018, P-0020, P-0021., P-002S, P-ô026, P-0027 Tabela 2d. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase c-Raf-l com |C50 S 10 µM sob as condições de teste empreqadas. 0 c-Raf-l: P-OOOl, P-O002, P-OÔ04, PAO08, P-O009, P-OOIl, P-O0l3, P-O015, P-O016, P4017, · p-0020, p-0021, p-0027 10 Tabela 2e. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Brk com |C50,í 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
F I p-o002 Tabela 2f. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Btk com |C50 G 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
P 15 | Btk: I P-OOll I ~ Tabela 2q. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Csk com lC50 s 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
I Csk: I 'P-O002 ,¢.~ Tabela 2h. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase 0 20 Fak com |C50 s 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
I Fak: | P-O002 Tabela 2i. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Fms com |C50 G 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
Fmm P-®1O, F"0O26 I 25 Tabela 2j. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Kdr com |C50 g 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
| Kdr". l P-OO11 l Tabela 2k. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Kit com lC5,0,g 10 µM sob as condições de teste empreçjadas.
30 I Kit: jp-0oíl Tabela 21. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Lck com |C50 £ 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
I Lck: I P-O002 Tabela 2m. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase " Lyn com |C50 G 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
Lyn: | P-O002 + 5 Tabela 2n. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Src com |C50 S 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
I Src: j P-O002, P-OOll , Tabela 20. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase 0 TrkA com |C50 S 10 µM sob as condições de teste empreqadas.
TrkA: P40Q2, P-OOll 10 Tabela 2p. Compostos representativos com atividade relacionada à quinase Yes com lCm s 10 µM sob as condições de teste empreqadas. p"""" Exemplo 13: Eficácia dos Compostos em Combinação com aqentes Quimio- 15 terápicos de cuidado-padrão em quatro linhaqens celulares de câncer hu- - mano. Compostos da invenção, como os compostos da Fórmula I, em combinação com um agente quimioterápico padrão, como 5-fluorouracila, _ carboplatin, dacarbazina, gefitinib, oxaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomi- D 20 da, ou vinblastina, podem ser avaliados para sua eficácia na eliminação de células tumorais humanas. Tais ensaios são conhecidos na técnica, por e- xemplo, como descrito na Aplicação de Patente dos EUA número serial 11/473,347.
Exemplos adicionais de certos métodos contemplados pela pre- 25 sente invenção podem ser encontrados nas seguintes aplicações: Apl. Pat.
EUA N° 2006/058339; Apl. Pat. EUA N° 2006/058340; Apl. Pat. EUA N° 2007/0032519; e Apl. Pat. EUA N° 11/473,347, submetido em 21 de junho de 2006 (Equivalente ao PCT publicado como WO 2007/002433), cada um dos quais são aqui incorporados por referência em suas totalidades incluindo 30 todas as especificações, figuras, e tabelas, e para todos os fins.
Todas as patentes e outras referências citadas na especificação são indicativas do nlvel de habilidade dos conhecidos da técnica à qual a invenção pertence, e são incorporados por referência em suas totalidades, incluindo quaisquer tabelas e figuras, na mesma extensão como se cada " referência tivesse sido incorporada por referência em sua totalidade indivi-
+ dualmente. 5 Aqueles versados na técnica prontamente aproveitarão a pre- sente invenção, uma vez que é bem adaptada para obter as finalidades e vantagens citadas, além das aqui inerentes.
Os métodos, variâncias e com- posições aqui descritos como presentes representantes das modalidades 0 preferidas são exemplares e não pretendidos como limitações do escopo da
10 invenção.
As mudanças e outros usos ocorrerão para os versados na técni- ca, que são englobadas dentro do espírito da invenção, como definido pelo escopo das reivindicações.
A invenção aqui descrita em ilustração pode adequadamente ser praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limi- " 15 tações, que não sejam aqui reveladas especificamente.
Assim, por exemplo,
_ em cada ocasião dentro dos termos "compreendendo", "consistindo essenci- almente em" e "consistindo em" pode ser substituída com qualquer um dos "" dois outros termos.
Assim, para uma modalidade da invenção usando um dos termos, a invenção também inclui outra modalidade em que um destes 0 20 termos é substituldo por outro destes termos.
Em cada modalidade, os ter-
mos possuem seu significado estabelecido.
Assim, por exemplo, uma moda- lidade pode englobar um método "compreendendo" uma série de etapas, outra modalidade englobaria um método "consistindo essencialmente" nas mesmas etapas, e uma terceira modalidade englobaria um método "consis- 25 tindo" nas mesmas etapas.
Os termos e expressões que podem ser empre- gadas são usadas como termos da descrição e não de limitação, e não há intenção de que o uso de tais termos e expressões excluindo quaisquer e- quivalentes das caracterlsticas mostradas e descritas ou suas porções, mas é reconhecido que várias modificações são possÍveis dentro do escopo da 30 invenção reivindicada.
Assim, deve-se compreender que embora a presente invenção tenha sido especificamente revelada por modalidades de preferên- cia e caracterlsticas opcionais, a modificação e variação dos conceitos aqui descritos pode ser reseNada aos versados na técnica, e que tais modifica- ções e variações são consideradas dentro do escopo desta invenção como " definido pelas reivindicações em anexo. Além disso, em que as caracterlsticas e aspectos da invenção « 5 são descritos em termos de grupos de Markush ou outro agrupamento de alternativas, os versados na técnica reconhecerão que a invenção também é descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush ou outro grupo. 0 Da mesma forma, a não ser quando indicado o contrário, quando 10 vários valores numéricos são fornecidos para as modalidades, modalidades adicionais são descritas tomando 2 valores diferentes nos pontos finais de uma variação. Tais variações também estão dentro do escopo da invenção descrita. Assim, modalidades adicionais estão dentro do escopo da in- " 15 venção e dentro das seguintes reivindicações.
·~ .Ô

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto possuindo a estrutura qulmica da Fórmula I, (R1)m R2 ( Ar ) L1 i NrL2 b R3 l è R4 Fórmula I ou um sal, um profármaco, um tautômero, ou isômero do mesmo, 0 em que: 5 Ar é heteroarila opcionalmente substituída; R' em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, " alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcio- lO nalmente substitulda, arila opcionalmente substitulda, heteroarila opcional- - mente substitulda, -NO2, -CN, -O-R', -N(R')-R', -C(X)-N(R')-R', -C(X)-R', - S(O)vN(R')-R', -S(O)n-R', -O-C(X)-R', -C(X)-O-R', -C(NH)-N(R')-R', -N(R')- " '"7 C(X)-R', -N(R')-S(O)vR', -N(R')-C(X)-N(R')-R', e -N(R')-S(O)vN(R')-R'; .- méO,1,2,3,4ou5; 0 15 n éO, 1,ou 2; R' é hidrogênio, alquila inferior ou halogênio; L2 é selecionado do grupo consistindo em -S(O)2-, -C(X)-, -C(X)- N(R'°)-, e -S(O)2-N(R'°)-; R3 é alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 cicloalquila 20 opcionalmente substituída, heterocic|oa|qui|a opcionalmente substitulda, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substitulda; L1 é selecionado do grupo consistindo em uma ligação, -N(R")-, -O-, -S-, -C(x)-, -C(R"R")-X-, -X-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, -N(R")- C(R"R")-, -O-C(X)-, -C(X)-O-, -C(X)-N(R")-, -N(R")-C(X)-, -S(O)-, -S(O)r, 25 -S(O)2-N(R")-, -N(R")-S(O)2-,-C(NH)-N(R")-,-N(R")-C(NH)-,-N(R")-C(X)- N(R")-, e -N(R")-S(O)2-N(R")-; XéOouS;
R', R'() e cada R"são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais " substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2 , alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por fiúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior - 5 substituído por flúor, monoalquilamino, monoalquilamino substituldo por flú- or, dialquilamino, dialquilamino substituído por flúor, e -NR1'R"; R5, R6, R8, e R9 em cada ocorrência são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior opcional- mente substitulda, 3-6 alquenila opcionalmente substituída, C3-6 alquinila op- lO cionalmente substitulda, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclo- alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroa- rila opcionalmente substitulda, ou R8 e R9 combinam-se com o nitrogênio com o qual estão anexa- dos para formarem um nitrogênio opcionalmente substituldo de 5-7 membros 15 contendo heterocicloalquil ou um nitrogênio opcionalmente substituldo de 5
_ ou 7 membros contendo heteroarila; R' em cada ocorrência é independentemente selecionado do " '" grupo consistindo em alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alqueni- la, C3-6 alquinila opcionalmente substitulda, cicloalquila opcionalmente subs- r- 0 20 tituída, heterocic|oa|qui|a opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituida; R'2 e R13 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em hidrogênio, fiúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alcóxi inferior, alquililtio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR14R15, em que as cadeias de 25 alquila de alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, ou dialquilamino são opcionalmente substituídos por um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substitul- do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cic|oa|qui|amino; ou 30 R12 e Rg combinam-se com o carbono ao qual estão anexados para formarem um cicloalquil monocÍclico de 3-7 membros ou heterocicloal- quil monocÍclico de 5-7 membros, em que o cicloalquil monocíclico ou hete-
rocicloalquil monocíclico são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, " alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi infe- rior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flú- - 5 or, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino; e R14 e R15 em cada ocorrência independentemente combinam-se com o nitrogênio ao qual estão anexados para formarem um heterocicloalquil de 5-7 membros ou heterocicloalquil substituldo de 5-7 membros por um ou 6 mais substituintes do grupo consistindo em flúor, -OH, -NH2,a|qui|a inferior, 10 alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituldo por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, porém, de que quando L, é uma Iigação, -NR"m , -O-, -S-, -C(X)-, -S(O)-, ou -S(O)r, Ar não é 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ila, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazina-7-ila, 7H-pirr*-[2,3- I ij~ )
N N 15 d]pirimidina-5-ila, ou 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-5-ila, isto é, H , em —""" que indica o ponto de ligação a L1.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L, é uma /_ 0 ligação, -N(R")-, -N(R")-C(X)-, -N(R")-S(O)2-, -N(R")-C(NH)-, -N(R")- C(X)-N(R")-, or -N(R")-S(O)2-N(R")-, e R' é hidrogênio, flúor ou cloro. 20
3. Composto de acordo com a Reivindicação 2, em que L1 é - N(R")-, -N(R")-C(X)-, ou -N(R")-S(O)r.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que L1 é - N(R")-C(O)-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L1 é - 25 C(X)-N(R")-, -C(R"R")-X-, -X-C(R"R")-, -C(R"R")-N(R")-, ou -N(R")- C(R"R")-, e R' é hidrogênio, flúor, ou cloro.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- (R'),, 5, em que C3) é selecionada do grupo consistindo em
¢:?'",jíi,]',d:Ê',?:íj ),Q:ji:j " em que 4" indica o ponto de ligação do anel de Ar a L1;
PéO, 1,2,ou3; 5 R1' em cada ocorrência é independentemente selecionado do b grupo consistindo em -OH, -NH,, -CN, -NO2, -C(O)-OH, -S(O)2-NH2, -C(O)- NH,, -O-R", -S-R", -N(R")-R", -N(R")-C(O)-R", -N(R")-S(O)vR", - S(O)2-R", -C(O)-R", -C(O)-O-R", -C(O)-N(R")-R", -S(O)vN(R")-R", ha- logênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em 10 que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistido em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior
. substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e hetero- arila, em que a cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroaril como R16, ou
" j^ 15 como substituintes da alquila inferior, são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em -OH, -NH2, -CN, r -NO2, -C(O)-OH, -S(O)2-NH2, -C(O)-NH2, -O-R", -S-R", -N(R")-R", -N(R")- 0 C(O)-R", -N(R")-S(O),-R", -S(O)rR", -C(O)-R", -C(O)-O-R", -C(O)-
N(R")-R", -S(O)2-N(R'9)-R'8, halogênio, alquila inferior, alquila inferior subs- 20 tituída por flúor, e cicloalquilamino; R" em cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquHa, heterocic|oa|qui|a, aril e heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, 25 alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substitul- do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cic|oa|qui|a, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, em que a cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroaril como R" ou como substituintes do alquila inferior, são opcionalmente substi- tuídos por um ou mais substituintes do grupo consistindo em -OH, -NH2, - 30 CN, -NO2, -C(O)-OH, -S(O)2-NH2, -C(O)-NH2, -O-R", -S-R", -N(R")-R", -
N(R")-C(O)-R", -N(R")-S(O)2-R", -S(O)rR", -C(O)-R", -C(O)-O-R", - C(O)-N(R")-R", -S(O)2-N(R").R",ha|ogênio, alquila inferior, alquila inferior " substituída por flúor e cic|oa|qui|amino; R18 em cada ocorrência é independentemente selecionado do -m 5 grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, aril e heteroarila, em que a alquila inferior é opcionalmente substitulda por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior 0 substituldo por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cjc|oa|qui[amino; e 10 R" em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou al- quila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substi- tuído por flúor. " 15
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que L2 é ~' -S(O)r.
8. Composição compreendendo um carregador farmaceutica- ~^ mente aceitável e um composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 7. f 0 20
9. Kit compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou uma composição como definida na reivindi- cação 8.
10. Método para tratar um paciente sofrendo de ou em risco de uma doença ou condição mediada por Raf, compreendendo administrar ao 25 paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou uma composição como definida na reivindi- cação 9.
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Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
CL2008001943A1 (es) 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
JP2011513331A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジンＲＡＦ阻害剤
CA2716951A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20110003809A1 (en) * 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
US20110003859A1 (en) * 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102124000B (zh) * 2008-06-17 2014-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡啶化合物
AR073501A1 (es) 2008-09-08 2010-11-10 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina inhibidores de la tirosinoquinasa
KR20110063574A (ko) 2008-09-29 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항증식성 화합물
EP2398797B1 (en) 2009-02-17 2013-11-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrimido[5,4-d]pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
AU2010232670B2 (en) 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
SG178853A1 (en) * 2009-08-28 2012-04-27 Array Biopharma Inc Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
WO2011025968A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. 1h-pyrazolo [ 3, 4-b] pyridine compounds for inhibiting raf kinase
US20120157439A1 (en) * 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
WO2011025938A2 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20120157453A1 (en) * 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CA2772575A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
BR112012012156A2 (pt) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
AU2010321883A1 (en) 2009-11-18 2012-05-31 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112012015745A2 (pt) 2009-12-23 2016-05-17 Plexxikon Inc compostos e métodos para a modulação de quinase, e indicações dos mesmos
WO2011117382A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridyltriazoles
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
CA2803055A1 (en) * 2010-06-25 2011-12-29 Novartis Ag Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2616467A1 (en) 2010-09-13 2013-07-24 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US20130023531A1 (en) 2011-01-27 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido[5,4-d]pyrimidylamino phenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
BR112013020041B1 (pt) 2011-02-07 2021-11-23 Plexxikon, Inc Compostos e composições para a modulação de quinases e uso dos mesmos
WO2012113774A1 (en) * 2011-02-24 2012-08-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
WO2012118492A1 (en) * 2011-03-01 2012-09-07 Array Biopharma Inc. Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors
GEP20156417B (en) 2011-04-05 2015-12-25 Pfizer Ltd Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin-related kinases
BR112013029163A2 (pt) 2011-05-17 2017-01-31 Plexxikon Inc modulação quinase e indicações dos mesmos
EP2711010B1 (en) 2011-05-20 2018-10-31 Capital, Business Y Gestión De Finanzas, S.L Pharmaceutical composition
EP2729466B1 (en) 2011-07-08 2015-08-19 Novartis AG Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
WO2013029043A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013040515A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013097224A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Beigene, Ltd. Fused tricyclic compounds as raf kinase inhibitors
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013138527A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 The Chinese University Of Hong Kong Methods for analyzing massively parallel sequencing data for noninvasive prenatal diagnosis
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014047648A1 (en) * 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
US20150218172A1 (en) 2012-10-04 2015-08-06 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors
WO2014053965A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Tropomyosin-related kinase inhibitors
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
CN103834003B (zh) * 2012-11-26 2019-02-19 杨子剑 含有克里唑蒂尼结构的新化合物以及制备方法和用途
CN103848985B (zh) * 2012-11-30 2018-03-02 杨子剑 含有舒尼替尼类似物结构的新化合物以及制备方法和用途
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
FR3000494B1 (fr) * 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
FR3000493A1 (fr) * 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
KR20150103751A (ko) 2013-01-10 2015-09-11 그뤼넨탈 게엠베하 Crac 채널 억제제로서의 피라졸릴계 카복스아미드 ｉ
AU2014204977A1 (en) 2013-01-10 2015-08-20 Grunenthal Gmbh Pyrazolyl-based carboxamides II as CRAC channel inhibitors
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101663864B1 (ko) * 2013-04-19 2016-10-07 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
EP3004060B1 (en) * 2013-05-30 2019-11-27 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
EP3013798B1 (en) 2013-06-28 2018-06-27 BeiGene, Ltd. Fused tricyclic urea compounds as raf kinase and/or raf kinase dimer inhibitors
WO2014206344A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Beigene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
US20170305857A1 (en) 2013-12-20 2017-10-26 Pfizer Limited N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20170197939A1 (en) 2014-04-15 2017-07-13 Pfizer Inc. Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors Containing Both A 1H-Pyrazole And A Pyrimidine Moiety
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016010662A1 (en) * 2014-07-16 2016-01-21 Development Center For Biotechnology Quinoxaline compounds, method for preparing the same and use thereof
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
ES2774177T3 (es) 2014-09-15 2020-07-17 Plexxikon Inc Compuestos heterocíclicos y usos de estos
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6946194B2 (ja) 2015-05-06 2021-10-06 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する化合物の固体形態
HUE047657T2 (hu) 2015-05-06 2020-05-28 Plexxikon Inc Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise
EP3298013A1 (en) 2015-05-22 2018-03-28 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
CN107801378A (zh) 2015-05-22 2018-03-13 普莱希科公司 用于治疗braf‑v600相关的疾病的plx‑8394或plx‑7904
SI3322706T1 (sl) 2015-07-16 2021-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituirane pirazolo(1,5-A)piridinske spojine kot zaviralci ret-kinaze
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
GB201514021D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Arner Elias Set Jeno Novel Pyridines and their use in the treatment of cancer
CA2999253C (en) 2015-09-21 2021-10-26 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10724102B2 (en) 2015-10-26 2020-07-28 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
CN108349870B (zh) * 2015-11-26 2020-03-10 正大天晴药业集团股份有限公司 调节激酶活性的化合物的中间体的制备方法
WO2017100201A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10160747B2 (en) 2016-03-16 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CU20180125A7 (es) 2016-04-04 2019-05-03 Loxo Oncology Inc Formulaciones líquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil) -pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-alpirimidin-3-il)-3 hidroxipirrolidina-1-carboxamida
BR112018070017A2 (pt) 2016-04-04 2019-02-05 Loxo Oncology Inc métodos de tratamento de cânceres pediátricos
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
AU2017268371B2 (en) 2016-05-18 2020-11-19 Array Biopharma Inc. Preparation of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo(1,5-A)pyrimidin-3-y l)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
SG11201811470PA (en) 2016-06-30 2019-01-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JP7193460B2 (ja) 2016-12-23 2022-12-20 プレキシコン インコーポレーテッド Ｃｄｋ８調節およびその適応症のための化合物および方法
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018146469A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 Oblique Therapeutics Ab Heteroarylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer
JP2020506244A (ja) 2017-02-07 2020-02-27 オブリーク セラピューティクス アーベー ヘテロシクリルスルホニル置換ピリジンおよび癌の治療におけるそれらの使用
MX2019009356A (es) 2017-02-07 2019-09-19 Oblique Therapeutics Ab Sulfinilpiridinas y su uso en el tratamiento del cancer.
MA47458A (fr) 2017-02-07 2019-12-18 Oblique Therapeutics Ab Pyridines à substitution hydrocarbylsulfonyle et leur utilisation dans le traitement du cancer
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
ES2896502T3 (es) 2017-03-20 2022-02-24 Plexxikon Inc Formas cristalinas de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)benzoico que inhiben el bromodominio
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CA3070505C (en) 2017-07-25 2023-09-26 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CN111247152A (zh) 2017-09-20 2020-06-05 璧辰医药技术股份有限公司 作为激酶抑制剂的环状亚氨基嘧啶衍生物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
CA3079029A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
TWI803530B (zh) 2017-10-27 2023-06-01 美商普雷辛肯公司 調節激酶之化合物之調配物
CN111971286B (zh) 2018-01-18 2023-04-14 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2019143994A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
CA3087578C (en) 2018-01-18 2023-08-08 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
CA3094336A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
CA3224945A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
WO2020176579A1 (en) * 2019-02-26 2020-09-03 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Thienyl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
BR112021019957A2 (pt) 2019-04-09 2021-12-07 Plexxikon Inc Azinas condensadas para modulação de ep300 ou cbp e indicações da mesma
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
US20220396575A1 (en) * 2019-08-30 2022-12-15 Tsd Life Sciences Co., Ltd. Imidazopyridine derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
IL294214A (en) 2019-12-27 2022-08-01 Schr?Dinger Inc Cyclic compounds and methods of using them
AU2021261383A1 (en) 2020-04-23 2022-11-17 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
CN116322690A (zh) 2020-08-21 2023-06-23 奥普纳生物有限公司 组合的药物抗癌疗法
JP2023541047A (ja) 2020-09-10 2023-09-27 シュレーディンガー， インコーポレイテッド がんの治療のための複素環式ペリ縮環ｃｄｃ７キナーゼ阻害剤
EP4263541A1 (en) * 2020-12-18 2023-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG New aryl-pyrido-pyrimidin-one derivatives
JP2024505890A (ja) 2021-01-26 2024-02-08 シュレーディンガー， インコーポレイテッド がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法

Family Cites Families (340)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2234705A (en) 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
FR1579473A (pt) 1966-10-21 1969-08-29
DE2413258A1 (de) 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
IL46853A0 (en) 1974-03-20 1975-05-22 Bayer Ag Novel alkoxycarbonylphenylureas,their preparation and their use as herbicides
GB1573212A (en) 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
AU567140B2 (en) 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
DE3642315A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5688655A (en) 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US6054270A (en) 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5700637A (en) 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US5658775A (en) 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
EP0432216A1 (en) 1988-09-01 1991-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5527681A (en) 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5800992A (en) 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
AU7906691A (en) 1990-05-23 1991-12-10 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
ES2111065T5 (es) 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
WO1993002556A1 (en) 1991-07-26 1993-02-18 University Of Rochester Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
GB9127531D0 (en) 1991-12-31 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compound
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
JPH06135946A (ja) 1992-10-30 1994-05-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピラジン誘導体
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
JPH09500357A (ja) 1993-03-01 1997-01-14 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ピロロ−ピリジン誘導体
US5700809A (en) 1993-03-01 1997-12-23 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
NZ261593A (en) 1993-03-01 1996-09-25 Merck Sharp & Dohme 3-piperazinylmethly-1h-indolopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US5840485A (en) 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
AU686186B2 (en) 1993-05-27 1998-02-05 Aventisub Ii Inc. Topologically segregated, encoded solid phase libraries
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5631236A (en) 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
GB9319297D0 (en) 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Indole derivatives
US6045996A (en) 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US6468742B2 (en) 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5965452A (en) 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
GB9408577D0 (en) * 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
GB9412719D0 (en) 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
US5763198A (en) 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
AU699196B2 (en) 1994-08-10 1998-11-26 Merck Sharp & Dohme Limited Tetrahydropyridinylmethyl derivatives of pyrrolo 2,3-b pyridine
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5837815A (en) 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
NL9500022A (nl) * 1995-01-05 1996-08-01 Ihc Syst Bv Inrichting voor de magnetische-inductieve meting van de hoeveelheid mengsel die door een buisleiding stroomt.
GB2298199A (en) 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
US5959098A (en) 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
CA2216796C (en) 1995-03-30 2003-09-02 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US6110456A (en) 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
AU6526896A (en) 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5866411A (en) 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
US5721118A (en) 1995-10-31 1998-02-24 The Regents Of The University Of California, San Diego Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US5725838A (en) 1996-05-31 1998-03-10 Resolution Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled D4 receptor ligands
WO1997046313A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Eos Biotechnology, Inc. Immobilised linear oligonucleotide arrays
CA2248784A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use
DE69737631T3 (de) 1996-08-12 2011-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. MEDIKAMENTE ENTHALTEND Rho-KINASE INHIBITOREN
JPH10130269A (ja) 1996-09-04 1998-05-19 Nippon Chemiphar Co Ltd カルボリン誘導体
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
EP0948495B1 (en) 1996-11-19 2004-04-14 Amgen Inc., Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
US6294330B1 (en) 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
US6243980B1 (en) 1997-03-07 2001-06-12 Tropix, Inc. Protease inhibitor assay
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
WO1998047899A1 (en) 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6096718A (en) 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
SG72827A1 (en) 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
WO1999000386A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Resolution Pharmaceuticals Inc. Dopamine d4 receptor ligands
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
PT901786E (pt) 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
US6161776A (en) 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
AU8908198A (en) 1997-08-15 1999-03-08 Hyseq, Inc. Methods and compositions for detection or quantification of nucleic acid species
ES2260157T3 (es) 1997-09-11 2006-11-01 Bioventures, Inc., Metodo para ser dispositivos de alta densidad.
US6178384B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
JP2001526255A (ja) 1997-12-23 2001-12-18 ワーナー−ランバート・カンパニー 炎症性疾患およびアテローム性動脈硬化症を治療または予防するチオ尿素およびベンズアミド化合物、組成物並びに方法
EP1067929A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3368299A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU3367999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2002510630A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬
AU3210899A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1067930A4 (en) 1998-04-02 2002-09-18 Merck & Co Inc GONADOLIBER'S ANTAGONISTS
WO1999051773A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Phylos, Inc. Addressable protein arrays
US6048695A (en) 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
EP1459743B9 (en) 1998-08-17 2012-08-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of glaucoma
JP2002523448A (ja) 1998-08-28 2002-07-30 サイオス インコーポレイテッド ｐ３８−αキナーゼのインヒビター
WO2000012514A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
NZ510587A (en) 1998-09-18 2003-11-28 Abbott Gmbh & Co 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
PL346700A1 (en) 1998-09-18 2002-02-25 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
IT1303759B1 (it) 1998-11-17 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento migliorato per la preparazione di acido 7-azaindolil-3-carbossilico.
US6277489B1 (en) 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
WO2000041698A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
CA2366260A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
PL200804B1 (pl) 1999-03-17 2009-02-27 Astrazeneca Ab Pochodne amidowe, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US6653309B1 (en) * 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
US6221653B1 (en) 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
TWI234557B (en) 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
BR0011063A (pt) 1999-06-03 2002-04-16 Knoll Gmbh Compostos de benzotiazinona e benzoxazinona
US6653151B2 (en) 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
SK1512002A3 (en) 1999-07-30 2002-11-06 Abbott Gmbh & Co Kg 2-pyrazolin-5-ones
CN1390219A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
WO2001024236A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Infineon Technologies North America Corp. Semiconductor structures having a capacitor and manufacturing methods
GB9924962D0 (en) 1999-10-21 1999-12-22 Mrc Collaborative Centre Allosteric sites on muscarinic receptors
DE60037597T2 (de) 1999-11-22 2008-12-11 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Imidazol- Derivate
US20010008765A1 (en) 1999-12-06 2001-07-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
JP2003518123A (ja) 1999-12-21 2003-06-03 スージェン・インコーポレーテッド ４−置換７−アザ−インドリン−２−オンおよびその蛋白質キナーゼ阻害剤としての使用
DE60029138T2 (de) 1999-12-22 2007-06-06 Sugen, Inc., San Francisco Verwendung von Indolinonverbindungen zur Herstellung von Pharmazeutika für die Modulation der Funktion c-kit Proteintyrosinkinase
FR2805259B1 (fr) 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20020061892A1 (en) 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
DE60103136T2 (de) 2000-03-06 2004-10-28 Smithkline Beecham Plc, Brentford Imidazolderivate als Raf-Kinase Inhibitoren
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2001278886A (ja) 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
AU2001287268A1 (en) 2000-03-29 2001-10-08 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Method of identifying inhibitors of tie-2
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2002000657A2 (en) 2000-06-26 2002-01-03 Lilly Icos Llc Condensed pyrazindione derivatives
AP2001002266A0 (en) 2000-08-31 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives.
DE60112312T2 (de) 2000-09-21 2005-12-29 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Imidazolderivate als raf-kinase-inhibitoren
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PL365746A1 (en) 2001-02-27 2005-01-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising bicalutamide
AU2002303145A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
KR100865262B1 (ko) 2001-04-11 2008-10-24 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 시각 기능 장애 개선제
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0114417D0 (en) 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
WO2002102783A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
GB0121488D0 (en) 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0121490D0 (en) 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Ciompounds
JP2005504793A (ja) 2001-09-05 2005-02-17 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてのヘテロサイクルカルボキサミド誘導体
US7375105B2 (en) 2001-09-05 2008-05-20 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridine substituted furan derivatives as Raf kinase inhibitors
GB0121494D0 (en) 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2003022832A1 (en) 2001-09-05 2003-03-20 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridylfurans and pyrroles as raf kinase inhibitors
WO2003020698A2 (en) 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
EP1452525A4 (en) 2001-10-30 2005-01-26 Nippon Shinyaku Co Ltd AMIDE DERIVATIVES AND CORRESPONDING MEDICAMENTS
US20030119839A1 (en) 2001-12-13 2003-06-26 Nan-Horng Lin Protein kinase inhibitors
BR0307151A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Astrazeneca Ab Composto ou um sal do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou de um seu sal, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, como um ser humano, que necessita de um tratamento do tipo referido, e, processos para a preparação de 5-bromo-7- azaindol, e para a produção de 5-metóxi-7-azaindol
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
DE60316542T2 (de) 2002-03-28 2008-07-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
US7291630B2 (en) 2002-03-28 2007-11-06 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases
AU2003224257A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
JP4570955B2 (ja) 2002-07-09 2010-10-27 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
EP1388341A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR20120104412A (ko) * 2002-09-06 2012-09-20 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
AU2003272548A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US7183241B2 (en) 2002-10-15 2007-02-27 Exxonmobil Research And Engineering Company Long life lubricating oil composition with very low phosphorus content
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
US7589207B2 (en) 2002-12-13 2009-09-15 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as CCR5 antagonists
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
CN100594023C (zh) 2003-02-03 2010-03-17 诺瓦提斯公司 药物制剂
MXPA05008520A (es) 2003-02-12 2005-10-20 Pfizer Derivados de 2-(sulfo-fenil)-aminotiazol antiproliferativos.
MXPA05008441A (es) 2003-02-14 2005-10-19 Wyeth Corp Derivados de heterociclil-3-sulfonilindazol o azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
OA13151A (en) * 2003-02-26 2006-12-13 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors.
JP2007524374A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｙｋ２結晶構造および使用
EP2295433A3 (en) 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
US7612086B2 (en) 2003-05-16 2009-11-03 Eisai R & D Management Co. Ltd. JNK inhibitors
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
KR20130023381A (ko) 2003-07-17 2013-03-07 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 활성 화합물
CL2004001884A1 (es) 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
US20050164300A1 (en) 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
EP1667983A4 (en) 2003-09-23 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme PYRAZOL MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
CN1863774B (zh) * 2003-10-08 2010-12-15 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
AU2004308299B2 (en) 2003-12-19 2011-11-24 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of Ret modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
EP1704236B1 (en) 2003-12-24 2017-11-29 DuPont Nutrition Biosciences ApS Proteins
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
EP1722789A2 (en) 2004-03-08 2006-11-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
JP2007223901A (ja) * 2004-03-24 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
KR101298967B1 (ko) 2004-03-30 2013-09-02 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌
KR20070002081A (ko) 2004-04-02 2007-01-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｒｏｃｋ 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한아자인돌
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
EP1773305A2 (en) 2004-05-25 2007-04-18 Yale University Corporation Method for treating skeletal disorders resulting from fgfr malfunction
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
WO2006009755A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7140816B2 (en) 2004-07-20 2006-11-28 H&S Tool, Inc. Multi-functional tube milling head
US7709645B2 (en) 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
AU2005269387A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361763B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
EP1789393A2 (en) 2004-07-30 2007-05-30 GPC Biotech AG Pyridinylamines
CA2583428A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
MX2007005643A (es) * 2004-11-10 2008-03-13 Cgi Pharmaceuticals Inc Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas.
EP1833787A2 (en) 2004-11-30 2007-09-19 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
US7531568B2 (en) 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
JP4954086B2 (ja) 2004-12-08 2012-06-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー １ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
ES2543607T3 (es) * 2005-03-10 2015-08-20 Gilead Connecticut, Inc. Ciertas amidas sustituidas, método de obtención, y método de su uso
WO2006114180A1 (de) 2005-04-25 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
FR2884821B1 (fr) 2005-04-26 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
BRPI0610066A2 (pt) 2005-05-17 2010-05-25 Plexxikon Inc compostos que modulam atividade de c-kit e c-fms e usos para estes
MX2007014619A (es) 2005-05-20 2009-02-13 Vertex Pharma Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa.
MX295245B (es) * 2005-06-21 2012-01-26 Mitsui Chemicals Inc Derivado de amida e insecticida que contiene el mismo.
EP2395004B1 (en) 2005-06-22 2016-01-20 Plexxikon Inc. Pyrrolo [2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
DE102005029382B3 (de) 2005-06-24 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Alkoxymethylyl-substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
PL2099797T3 (pl) * 2005-08-09 2011-03-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory kinaz białkowych
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
EP1931658A2 (en) 2005-09-07 2008-06-18 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds
KR20080042170A (ko) 2005-09-07 2008-05-14 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 활성 화합물
CA2621474A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1,3-disubstituted indole derivatives for use as ppar modulators
JP2009530415A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬組成物
US7963673B2 (en) 2006-05-30 2011-06-21 Finn Bruce L Versatile illumination system
US8461161B2 (en) * 2006-11-15 2013-06-11 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Substituted pyrazines as inhibitors of kinase activity
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
BRPI0720695A2 (pt) 2006-12-21 2014-02-18 Plexxikon Inc Compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para estes
RU2009137190A (ru) 2007-03-08 2011-04-20 Плексксикон, Инк. (Us) Соединения, обладающие активностью в отношении ppar
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
JP2010526848A (ja) 2007-05-11 2010-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 難溶性薬物用の医薬組成物
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
BRPI0721883A2 (pt) 2007-07-23 2014-02-18 Pharmathen Sa Composição farmacêutica contendo antagonista de canal de cálcio de dihidropiridina e processo para a preparação da mesma
JP2011513331A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジンＲＡＦ阻害剤
CA2716951A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20110003809A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
US20110003859A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
UA103319C2 (en) * 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102421775A (zh) 2009-03-11 2012-04-18 普莱希科公司 抑制Raf激酶的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物
RU2011141123A (ru) 2009-03-11 2013-04-20 Плексксикон, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RAF-КИНАЗ
WO2010104899A1 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Glaxosmithkline Llc Thiazole sulfonamide and oxazole sulfonamide kinase inhibitors
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
AU2010232670B2 (en) 2009-04-03 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Propane- I-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
SG175877A1 (en) 2009-05-04 2011-12-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112012012156A2 (pt) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
AU2010321883A1 (en) 2009-11-18 2012-05-31 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112012015745A2 (pt) 2009-12-23 2016-05-17 Plexxikon Inc compostos e métodos para a modulação de quinase, e indicações dos mesmos
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
BR112013020041B1 (pt) 2011-02-07 2021-11-23 Plexxikon, Inc Compostos e composições para a modulação de quinases e uso dos mesmos
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
BR112013029163A2 (pt) 2011-05-17 2017-01-31 Plexxikon Inc modulação quinase e indicações dos mesmos
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG11201504754QA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
EP3004060B1 (en) 2013-05-30 2019-11-27 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
JP2015073357A (ja) 2013-10-02 2015-04-16 日産自動車株式会社 ステータアッセンブリの成型装置及び成型方法
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
ES2774177T3 (es) 2014-09-15 2020-07-17 Plexxikon Inc Compuestos heterocíclicos y usos de estos
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6946194B2 (ja) 2015-05-06 2021-10-06 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する化合物の固体形態
HUE047657T2 (hu) 2015-05-06 2020-05-28 Plexxikon Inc Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise
EP3298013A1 (en) 2015-05-22 2018-03-28 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
CN107801378A (zh) 2015-05-22 2018-03-13 普莱希科公司 用于治疗braf‑v600相关的疾病的plx‑8394或plx‑7904
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2999253C (en) 2015-09-21 2021-10-26 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017100201A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10160747B2 (en) 2016-03-16 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JP7193460B2 (ja) 2016-12-23 2022-12-20 プレキシコン インコーポレーテッド Ｃｄｋ８調節およびその適応症のための化合物および方法
ES2896502T3 (es) 2017-03-20 2022-02-24 Plexxikon Inc Formas cristalinas de ácido 4-(1-(1,1-di(piridin-2-il) etil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)benzoico que inhiben el bromodominio
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CA3070505C (en) 2017-07-25 2023-09-26 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CA3079029A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
TWI803530B (zh) 2017-10-27 2023-06-01 美商普雷辛肯公司 調節激酶之化合物之調配物

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