CN104434874B - 一种牛磺熊去氧胆酸胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种牛磺熊去氧胆酸胶囊及其制备方法，其处方为：牛磺熊去氧胆酸220g～280g；淀粉22g～28g；乳糖25g～35g；微晶纤维素5g～7g；羟丙甲纤维素1g～2g；硬脂酸镁1g～2g；羟丙基纤维素2g～5g。本发明通过对处方的不同配比，采用了合适的粘合剂、稳定剂和崩解剂，使得制备的胶囊制剂的溶出行为与柱状压缩粉胶囊的溶出行为相当或者相同。

Description

一种牛磺熊去氧胆酸胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及到一种牛磺熊去氧胆酸胶囊及其制备方法。

背景技术

近些年来胆结石、胆囊炎的发病率逐渐升高，我国成年人大概为10％，中年妇女甚至高达15％以上。常见的胆石是胆固醇结石和胆色素结石及二者的混合结石。临床上常用的是手术疗法和溶石疗法，手术疗法不仅增加病人的痛苦，且易引起并发症或造成严重后果。溶石疗法常用的药物有鹅去氧胆酸(CDCA)、熊去氧胆酸(UDCA)、猪去氧胆酸等。CDCA副作用大，易引起腹泻和肝损害。UDCA的溶石效力优于CDCA，且副作用小得多，但长期服用可出现结石表面钙化现象。猪去氧胆酸也是胆固醇结石的良好溶剂，但口服可能部分不溶，可能引起胆汁郁积。

牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)是UDCA在胆汁中的生理活性形式，具有溶解胆固醇和保护肝细胞等多种生理功能。富含TUDCA的胆汁中的磷脂可以与胆固醇结合生成多层胆固醇磷脂泡，成为溶解和转运胆固醇的重要途径。多层磷脂泡内1mol磷脂可以结合2mol胆固醇。研究表明牛磺熊去氧胆酸是在回肠末端主动转运吸收的，不发生质子化，提示牛磺熊去氧胆酸在小肠内停留时间长，可以在小肠内充分发挥作用。其作用机制主要为：(1)增加胆汁酸的分泌总量；(2)改变了胆汁亲水亲油组成比例，增加了亲水性胆汁酸，从而降低了胆汁的疏水性。(3)可以抑制肝脏胆固醇的合成，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于胆汁中胆固醇逐渐溶解。临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。它能增加胆汁酸的分泌，抑制肝脏胆固醇的合成，从而有利于胆汁中胆固醇的溶解。临床研究结果显示，牛磺熊去氧胆酸溶石效力几乎是UDCA的3倍，并可保护CDCA所致肝损害，没有结石表面钙化现象，毒副反应低，安全，临床耐受性良好，具有很好的临床应用价值。

牛磺熊去氧胆酸制剂由意大利贝斯迪大药厂研制，1991年首次在意大利上市，2007年以商品名滔罗特(taurolite)获准在中国销售，目前国内仅原研一家上市销售，剂型为胶囊剂，尚不能满足临床需求；且其制备工艺及设备要求高，胶囊内容物为柱状压缩粉(即需压制成柱状后方充填入囊)，其具备良好的溶出行为。在工业化生产上，目前主要采用牛磺熊去氧胆酸与辅料混合后制粒的制备工艺，进行颗粒充填胶囊。但该工艺存在产品溶出行为过快，与填充柱状压缩粉的胶囊体外溶出行为不符程度较高。由于采用柱状压缩粉的胶囊体已经在市场上销售，其溶出度曲线、溶出行为符合人体吸收规律，而现有的胶囊剂的溶出行为与柱状压缩粉的胶囊溶出行为差距较大，特别是在前期的溶出速度较原研公司产品相比速度太快。因此研究一种制备工艺成本低、适合工业化生产，同时保持与柱状压缩粉的溶出行为相当的牛磺熊去氧胆酸制剂是迫切需要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有良好溶出行为的牛磺熊去氧胆酸胶囊制剂，以及制备这种胶囊制剂的方法。

为达上述目的，本发明的过一个实施例中提供了一种牛磺熊去氧胆酸胶囊，其处方为：

牛磺熊去氧胆酸220g～280g；淀粉22g～28g；乳糖25g～35g；

微晶纤维素5g～7g；羟丙甲纤维素1g～2g；硬脂酸镁1g～2g；

羟丙基纤维素2g～5g。

作为本发明的优化实施方案，羟丙基纤维素为高取代羟丙基纤维素。

作为本发明的优化实施方案，纯化水的处方量为20g～40g。

本发明的另一个实施例中公开了制备上述处方的方法：

该方法包括以下步骤：

(1)将牛磺熊去氧胆酸过筛或者粉碎后过筛备用；将羟丙纤维素加入剧烈搅拌的纯化水中，混匀、静置、消泡后得到粘合剂；

(2)将处方量的牛磺熊去氧胆酸、淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合搅拌均匀，然后加入粘合剂继续搅拌均匀，并切碎制成软材；

(3)将软材过筛后进行干燥，干燥完毕后加入处方量的硬脂酸镁，进行终混，终混完成后将药物填充至胶囊中，即得牛磺熊去氧胆酸胶囊。

其中，在步骤(1)中，可以将牛磺熊去氧胆酸过80目筛或者粉碎后过80目筛。

其中，在步骤(2)中，可以将处方量的牛磺熊去氧胆酸、淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合搅拌5～10分钟，加入粘合剂继续搅拌5分钟，切碎3分钟，制成软材。

其中，在步骤(3)中，可以将切碎后的软材在干燥盘上铺匀，铺盘厚度小于2cm，在45～50℃条件下干燥。

其中，在步骤(3)中，可以将干燥后的颗粒用40目筛整粒，加入硬脂酸镁后终混10分钟。

本发明通过对处方的不同配比，采用了合适的粘合剂、稳定剂和崩解剂，使得制备的胶囊制剂的溶出行为与柱状压缩粉胶囊的溶出行为相当或者相同。

附图说明

图1为实施例1与原研市售品在水中的溶出曲线对比图；

图2为实施例2与原研市售品在水中的溶出曲线对比图；

图3为实施例3与原研市售品在水中的溶出曲线对比图；

图4为实施例3与原研市售品在pH5.5磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比图。

具体实施方式

实施例1：胶囊内容物对溶出行为的影响

预试样品胶囊内容物的组分为

制备工艺：

①将牛磺熊去氧胆酸及其余辅料过80目筛，备用。

②精密称取处方量牛磺熊去氧胆酸以及淀粉、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁，先将除主药外的辅料混合均匀，再将主药与预混好的辅料混合均匀。

③混合后的物料置胶囊充填机中，调节装量进行胶囊充填。

④中间体检测，测定溶出曲线，计算f2因子。

采用以上处方工艺进行小试样品制备，将所制得的样品与市售品进行溶出对比，结果见图1。由图可知，实施例1样品中不含有稳定剂和粘合剂，与市售品在水中f2因子小于50，二者溶出行为不相似，需对处方1进行调整。

实施例2：粘合剂对溶出行为的影响

表2：样品胶囊内容物的组分为：

粘合剂1为乙基纤维素，粘合剂2为10％淀粉浆。

将上述处方21～25制备成成品，制备过程为：

(1)原料前处理：牛磺熊去氧胆酸过80目筛或者粉碎后过80目筛；

(2)配方：领取检验合格的牛磺熊去氧胆酸(以二水合物计)、淀粉、乳糖、微晶纤维素、粘合剂(羟丙甲纤维素等)、硬脂酸镁、高取代羟丙纤维素，按批处方量称取。

(3)粘合剂的配制：按粘合剂处方组成，将高取代羟丙纤维素缓慢加入剧烈搅拌的30份纯化水中，混匀，静置，消泡后备用。

(4)混合、制粒：将称量好的牛磺熊去氧胆酸(以二水合物计)、淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素依次加入到湿法混合颗粒机中，搅拌5～10分钟。加入高取代羟丙纤维素(H-HPC)水溶液适量，搅拌约5分钟，切碎约3分钟，使软材搓之成团，触之即散。软材过40目筛网，进行制粒。

(5)干燥：将制得的湿颗粒在方盘上铺匀，铺盘厚度≤2cm，推入热风循环式烘箱在45-50℃条件下干燥，每20分钟检查温度并翻料、测定水分。水分控制在1.0％～3.0％。

(6)整粒、终混：将制得的干颗粒用40目筛整粒，向合格颗粒中加入处方量硬脂酸镁，进行终混，终混时间为10分钟。

(7)充填：确定装量(每粒含牛磺熊去氧胆酸250mg)，装量差异限度为320±5％。按确定的装量取1号胶囊(红色、白色)充填。

(8)包装：充填合格的胶囊，在磨光机上去粉，包装，成品检测。

将制备的胶囊和原研胶囊进行溶出度实验，采用2010年版药典二部附录ⅩC第二法进行水中的溶出试验，其试验结果如图2。

结果分析：处方21中加入了粘合剂羟丙基纤维素，处方22中未加入任何粘合剂，处方24中加入了粘合剂1，处方25中加入了粘合剂2。

A、从图2可以看出，处方21和处方23的曲线较为接近，说明辅料用量的小范围改变对溶出行为的影响较小，不具备显著性的影响。

B、处方21和处方22与原研胶囊的溶出行为相比，处方22的溶出行为与原研的差别较大，处方21的溶出行为与原研的差别较处方22小，说明处方21的溶出行为更接近原研产品；说明加入粘合剂的处方可以使胶囊的溶出行为更接近原研产品。

C、处方23和处方24、处方25相比，处方23的溶出行为更好；说明常规的粘合剂不具有减缓药物释放的作用，而高取代羟丙基纤维素可以使得药物的溶出速率降低，使处方21的溶出行为与原研产品更加接近。

实施例3：稳定剂对溶出行为的影响

表3样品胶囊内容物的组成

稳定剂1为山嵛酸甘油酯，稳定剂2为乙基纤维素。

将上述处方参考实施例2中的方法制备成胶囊，并与原研胶囊在相同的条件下进行溶出度实验，采用2010年版药典二部附录ⅩC第二法进行水、pH5.5磷酸盐缓冲液中的溶出试验，其实验结果如图3、图4所示。

结果分析：

A、从图3可以看出，处方31和处方33的曲线较为接近，说明辅料用量的小范围改变对溶出行为的影响较小，不具备显著性的影响。

B、处方31和处方32与原研胶囊的溶出行为相比，处方32的溶出行为与原研的差别较大，处方31的溶出行为与原研的差别较处方32小，说明处方31的溶出行为更接近原研产品；说明加入粘合剂羟丙甲纤维素的处方可以使胶囊的溶出行为更接近原研产品。

C、处方34和处方35中加入了其余常规稳定剂，但是其溶出效果与处方32相比，溶解速率并未明显降低，与原研产品的溶出行为相差较远，说明现有的常规稳定剂对溶出行为的影响较弱。

D、处方33和处方34、处方35相比，其溶出行为与原研曲线更加接近，且对溶出行为的影响明显大于其他稳定剂，说明本发明中的稳定剂不仅仅起到保持片剂稳定性的作用，而且可以明显降低溶出效率，使得本发明的处方样品与原研产品的溶出行为接近。

结论：

本发明的胶囊制剂，降低了崩解剂的用量，并通过配置最优的稳定剂和粘合剂，达到让胶囊的溶出速率降低，特别是让胶囊在前期的溶出速率大大降低，与原研的胶囊产品的溶出行为保持基本一致，行为符合人体吸收规律。

Claims (6)

1.一种牛磺熊去氧胆酸胶囊，其处方为：

牛磺熊去氧胆酸220g～280g；淀粉22g～28g；乳糖25g～35g；

微晶纤维素5g～7g；羟丙甲纤维素1g～2g；硬脂酸镁1g～2g；

羟丙基纤维素2g～5g；所述羟丙基纤维素为高取代羟丙基纤维素；

制备牛磺熊去氧胆酸胶囊的方法包括以下步骤：

(1)将牛磺熊去氧胆酸过筛或者粉碎后过筛待用；将羟丙纤维素加入剧烈搅拌的纯化水中，混匀、静置、消泡后得到粘合剂；

(2)将处方量的牛磺熊去氧胆酸、淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合搅拌均匀，然后加入粘合剂继续搅拌均匀，并切碎制成软材；

(3)将软材过筛后进行干燥，干燥完毕后加入处方量的硬脂酸镁，进行终混，终混完成后将药物填充至胶囊中，即得牛磺熊去氧胆酸胶囊。

2.如权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸胶囊，其特征在于：所述处方中还加入了纯化水，纯化水的处方量为20g～40g。

3.如权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸胶囊，其特征在于：在所述步骤(1)中，将牛磺熊去氧胆酸过80目筛或者粉碎后过80目筛。

4.如权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸胶囊，其特征在于：在所述步骤(2)中，将处方量的牛磺熊去氧胆酸、淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合搅拌5～10分钟，加入粘合剂继续搅拌5分钟，切碎3分钟，制成软材。

5.如权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸胶囊，其特征在于：在所述步骤(3)中，将切碎后的软材在干燥盘上铺匀，铺盘厚度小于2cm，在45～50℃条件下干燥。

6.如权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸胶囊，其特征在于：在所述步骤(3)中，将干燥后的颗粒用40目筛整粒，加入硬脂酸镁后终混10分钟。