CN115581676A - 拉考沙胺片剂及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种拉考沙胺片剂及其制备工艺。其中，拉考沙胺片剂的制备工艺包括步骤：将拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂混合后，在剪切状态下喷入质量分数为1.5％～4.0％的粘合剂溶液制成湿颗粒，进行均质化和干燥处理，得到初始混合颗粒；将初始混合颗粒与第二填充剂、第二崩解剂、助流剂和润滑剂混合后，进行压片处理和包衣处理，得到拉考沙胺片剂。该工艺技术参数的重现性较好，多批次生产的产品质量指标稳定；降低工业化生产难度，减小产品质量波动，使工业化量产得到的拉考沙胺片剂具有片剂重量差异小、硬度波动范围小、主药溶出速度快等特点，批量放大时，能有效避免放大效应，具有很好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本申请属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种拉考沙胺片剂及其制备工艺。
背景技术
拉考沙胺(Lacosamide)也被称为拉科酰胺，其化学名为(2R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，化学结构式为：
拉考沙胺作为一种抗癫痫药物已在全球多个国家上市销售。拉考沙胺属于第三代抗癫痫药物，为新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，其通过选择性作用于慢失活钠通道并调节塌陷反应介导蛋白-2(CRMP-2)。一方面，增加处于慢失活状态下VGSC的比例，降低神经元细胞膜的兴奋性，终止癫痫放电过程中的长程高频放电，从而对短时高频放电及正常脑功能影响较小；另一方面，CRMP-2可能减慢甚至阻碍癫痫的发作并且减轻糖尿病的神经性疼痛。本品的双重作用机制已和传统的抗癫痫药物完全不同，使用传统药物无法控制癫痫症状的患者可进一步使用本品进行治疗。拉考沙胺治疗癫痫耐受性良好，日剂量可达到200-400mg/天。此外，拉考沙胺还可作为辅助药物与其他药物联合使用，抗癫痫治疗的疗效显著，极具开发价值。
为了进一步拓展拉考沙胺的临床应用，充分发挥其新型抗癫痫药物的优势，更好地满足医药行业对拉考沙胺制剂产品的需求，有必要开发出更高质量，工艺更为稳定，工艺重现性好的拉考沙胺制剂产品。拉考沙胺原料的流动性极差，特别是经过粉碎工序后，原料药更加蓬松绵软，给工业化生产的充填工序和压片工序带来了巨大的挑战。
目前，现有技术公开了采用湿法制粒制备拉考沙胺片的方法，通过处方研究内外加崩解剂、选用特殊型号的辅料和优化的用量比例等手段达到了保证含量均匀和快速溶出的目的；在该基础上将部分配浆粘合剂以干粉的形式内加，目的是提升本品溶出曲线的批内均一性。但是，湿法造粒过程得到的润湿性颗粒状态重现性较差；压片工序的主要技术指标包括硬度和重量差异等波动较大。特别地，当批量放大后，润湿性颗粒的状态发生了显著性变化，颗粒的流动性下降，压片工序片重波动明显增加，工艺的重现性和稳定性无法得到保证，因此，这样的技术成果很显然不能满足工业化大生产的要求。
发明内容
本申请的目的在于提供一种拉考沙胺片剂及其制备工艺，旨在一定程度上解决现有拉考沙胺片剂中拉考沙胺流动性差导致的压片工序关键指标不稳定，且工艺放大时重现性差，工业化生产难度较大，产品质量波动明显的技术问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种拉考沙胺片剂的制备工艺，包括以下步骤：
将拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂混合后，在剪切状态下喷入质量分数为1.5％～4.0％的粘合剂溶液制成湿颗粒，进行均质化和干燥处理，得到初始混合颗粒；
将所述初始混合颗粒与第二填充剂、第二崩解剂、助流剂和润滑剂混合后，进行压片处理和包衣处理，得到拉考沙胺片剂。
第二方面，本申请提供一种上述工艺制备的拉考沙胺片剂，包括如下重量份数的原料组分：
本申请第一方面提供的拉考沙胺片剂的制备工艺，将拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂混合后，在剪切状态下喷入质量分数为1.5％～4.0％的粘合剂溶液制成湿颗粒，通过均质化和干燥处理，制成初始混合颗粒；然后与第二填充剂、第二崩解剂、助流剂和润滑剂混合，压片，包衣，即得到得到拉考沙胺片剂。其中，粘合剂溶液黏度较大，其包裹拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂的混合颗粒形成“球核”结构，有利地促进了物料颗粒的形成，促进其流动性。粘合剂溶液的浓度对颗粒性质的影响非常显著，过低的浓度不利于“球核”结构的形成，无法有效改善流动性；过高的浓度则使得制备的颗粒粘结性过高，束缚药物无法快速崩解释放。本申请通过对粘合剂溶液的浓度严格限定在质量分数为1.5％～4.0％，该浓度范围内的粘合剂溶液黏稠度适中，润湿效果较好，能有效地包裹极为蓬松的拉考沙胺原料，经剪切得到的湿颗粒均呈现大小均一的小圆球状，使初始混合颗粒流动性强，增加了压片工序的可行性，同时使拉考沙胺混合均匀。当工艺放大时提高重现性，降低工业化生产难度，减小产品质量波动，使工业化量产得到的拉考沙胺片剂具有片剂重量差异小、硬度波动范围小、主药溶出速度快等特点，能很好满足产品的临床应用要求。此外，该工艺技术参数的重现性较好，多批次生产的产品质量指标稳定；批量放大时，能有效避免放大效应，具有很好的工业化应用前景。
本申请第二方面提供的拉考沙胺片剂，该拉考沙胺片剂由上述工艺制成，将配比范围内的原料组分按上述工艺制剂，制备的拉考沙胺片剂的整体质量更佳，片剂重量差异小、硬度波动范围小、主药溶出速度快的特点，能很好满足产品的临床应用要求。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例提供的拉考沙胺片剂的制备工艺的流程示意图；
图2是本申请实施例1～2、对比例1～2和市售“维派特”(参比制剂)在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中0～60分钟内的溶出曲线；
图3是本申请实施例1～2、对比例1～2和市售“维派特”(参比制剂)在0.1mol/L盐酸介质介质中0～60分钟内的溶出曲线；
图4是本申请实施例1～2、对比例1～2和市售“维派特”(参比制剂)在pH4.5醋酸盐缓冲液中0～60分钟内的溶出曲线；
图5是本申请实施例1～2、对比例1～2和市售“维派特”(参比制剂)在水介质中0～60分钟内的溶出曲线；
图6是本申请实施例1提供的中批量(2000片)初始混合颗粒的状态照片；
图7是本申请实施例2提供的放大批量(5000片)初始混合颗粒的状态照片。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a，b或c中的至少一项(个)”，或，“a，b和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a，b，c，a-b(即a和b)，a-c，b-c，或a-b-c，其中a，b，c分别可以是单个，也可以是多个。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请说明书实施例中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请说明书实施例相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请说明书实施例公开的范围之内。具体地，本申请说明书实施例中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
如附图1所示，本申请实施例第一方面提供一种拉考沙胺片剂的制备工艺，包括以下步骤：
S10.将拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂混合后，在剪切状态下喷入质量分数为1.5％～4.0％的粘合剂溶液制成湿颗粒，进行均质化和干燥处理，得到初始混合颗粒；
S20.将初始混合颗粒与第二填充剂、第二崩解剂、助流剂和润滑剂混合后，进行压片处理和包衣处理，得到拉考沙胺片剂。
本申请实施例第一方面提供的拉考沙胺片剂的制备工艺，将拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂混合后，在剪切状态下喷入质量分数为1.5％～4.0％的粘合剂溶液制成湿颗粒，通过均质化和干燥处理，制成初始混合颗粒；然后与第二填充剂、第二崩解剂、助流剂和润滑剂混合，压片，包衣，即得到得到拉考沙胺片剂。其中，粘合剂溶液黏度较大，其包裹拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂的混合颗粒形成“球核”结构，有利地促进了物料颗粒的形成，促进其流动性。粘合剂溶液的浓度对颗粒性质的影响非常显著，过低的浓度不利于“球核”结构的形成，无法有效改善流动性；过高的浓度则使得制备的颗粒粘结性过高，束缚药物无法快速崩解释放。本申请实施例通过对粘合剂溶液的浓度严格限定在质量分数为1.5％～4.0％，该浓度范围内的粘合剂溶液黏稠度适中，润湿效果较好，能有效地包裹极为蓬松的拉考沙胺原料，经剪切得到的湿颗粒均呈现大小均一的小圆球状，使初始混合颗粒流动性强，增加了压片工序的可行性，同时使拉考沙胺混合均匀。当工艺放大时提高重现性，降低工业化生产难度，减小产品质量波动，使工业化量产得到的拉考沙胺片剂具有片剂重量差异小、硬度波动范围小、主药溶出速度快等特点，能很好满足产品的临床应用要求。此外，该工艺技术参数的重现性较好，多批次生产的产品质量指标稳定；批量放大时，能有效避免放大效应，具有很好的工业化应用前景。
在一些实施例中，上述步骤S10中，将拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂混合后，在剪切状态下喷入粘合剂溶液制成湿颗粒的步骤包括：将拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂制成混合物料后，在剪切转速为1000～1500rpm的条件下将粘合剂溶液在2～4分钟内喷入混合物料中，得到湿颗粒。本申请实施例在高速剪切条件下喷入粘合剂溶液，一方面，高速剪切能够使喷入粘合剂溶液迅速与拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂混合，形成“球核”包裹结构，将混合物料制成湿颗粒状态；另一方面，粘合剂以溶液的形式喷入混合物料中，通过湿法制粒工艺加入粘合剂溶液，不但能提高粘合剂与混合物料的混合分散效果；而且能改善初始混合颗粒的流动性，而且造粒操作过程具有很好的安全性，多批次包括放大工艺时制备得到的湿颗粒状态均类似，为大小均匀的小圆球，工艺的重现性良好，放大效应小，有利于工业化生产。另外，在高剪切条件下将粘合剂溶液在2～4分钟内喷入混合物料中，将剪切制粒的时间控制在2～4min，以确保粘合剂溶液的充分散布以及合适的颗粒受力强度，保证湿颗粒较好的润湿状态。在一些具体实施例中，在剪切转速优选1200～1500rpm。
在一些实施例中，均质化和干燥处理的步骤包括：采用孔径不高于1.18mm的筛网对湿颗粒进行湿整粒，得到均质化的湿颗粒；流化干燥均质化的湿颗粒，对干燥后的颗粒采用孔径不高于0.85的筛网进行干整粒，得到初始混合颗粒。得到初始混合颗粒粒径均匀，使后续压片可压性及所得拉考沙胺片剂的均匀度得到提高。
在一些实施例中，干燥处理的流化温度为50～80℃。在该温度范围内进行干燥处理，既能提高干燥效率，又能保证所得拉考沙胺片剂的稳定性。通过干燥处理，可以减少颗粒中的水分含量。具体地，本申请实施例中干燥处理温度包括但不限于50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃等。
在一些实施例中，初始混合颗粒的粒径不高于0.85mm；粒径≤0.85mm的初始混合颗粒与第二填充剂、第二崩解剂、助流剂和润滑剂进行压片、包衣，最终得到的拉考沙胺片剂具有片剂重量差异小、硬度波动范围小、主药溶出速度快等特点，能很好满足产品的临床应用要求。此外，该工艺技术参数的重现性较好，多批次生产的产品质量指标稳定；批量放大时，能有效避免放大效应，具有很好的工业化应用前景。
在一些实施例中，初始混合颗粒的含水量不高于4.0％，通过干燥处理，使初始混合颗粒的干燥失重含水量不超过4.0％，初始颗粒的水分控制可以有效改善物料的粘性，保证压片工序不会产生粘冲等现象。
在一些实施例中，粘合剂溶液中粘合剂包括羟丙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮中的至少一种；进一步优选羟丙基纤维素。其中，羟丙基纤维素(Hydroxypropyl cellulose，HPC)是由碱性纤维素与环氧丙烷在高温高压下反应得到的非离子型纤维素醚，常温下溶于水和多种有机溶剂，具有良好的热塑性、黏结性和成膜性，可以用作常见的干湿粘合剂。HPC在水中可溶胀形成胶体溶液，不同浓度的胶体溶液对于颗粒的包裹性有着极为显著的差异。HPC根据分子量的不同分为很多规格，常见的包括ELF、EF、LF、JF、GF、MF和HF等。
在一些实施例中，粘合剂溶液的添加量为拉考沙胺、第一填充剂和第一崩解剂的总质量的50～80％。本申请实施例中发现，拉考沙胺片剂湿法制粒的制粒效果，不但受到羟丙基纤维素等粘合剂浓度的影响，还受到粘合剂用量的影响；当粘合剂溶液中羟丙基纤维素浓度在1.5％～4.0％范围内，粘合剂溶液与初始混合颗粒内物料(即，拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂)的质量比为50％～80％时，其能在极为疏松的物料表面较好地散布开，对物料有着更好的润湿性。通过制粒过程包裹流动性极差、极为疏松的拉考沙胺原料，得到流动性好的颗粒，有效改善压片过程片剂重量不均的现象，从而有效保证片剂的含量，增强制剂工序的顺畅性。
在一些实施例中，本申请实施例无需将羟丙基纤维素等粘合剂以干粉的形式添加的混合物料中，而是直接将其在常温下溶于纯化水中，持续搅拌获得质量分数在1.5％～4.0％范围内的粘合剂溶液，单纯以浆液的形式，在高剪切状态下喷洒入拉考沙胺、第一填充剂和第一崩解剂的预混合颗粒中。该过程需控制羟丙基纤维素的加入量和高剪切的时间，保证粘合剂溶液和颗粒内物料的质量比≥50％，从而达到均匀散布的效果；同时质量比应≤80％，保证高剪切颗粒不会结块，影响后续的干燥和过筛处理。高剪切制粒的时间控制在2～4min，以确保粘合剂溶液的充分散布以及合适的颗粒受力强度，保证湿颗粒较好的润湿状态。
在一些实施例中，上述步骤S20中，将初始混合颗粒与第二填充剂、第二崩解剂、助流剂和润滑剂混合后，进行压片处理和包衣处理，得到拉考沙胺片剂。本申请实施例制得的拉考沙胺片剂具有片剂重量差异小、硬度波动范围小、主药溶出速度快等特点，能很好满足产品的临床应用要求。此外，该工艺技术参数的重现性较好，多批次生产的产品质量指标稳定；批量放大时，能有效避免放大效应，具有很好的工业化应用前景。
在一些实施例中，拉考沙胺片剂中，拉考沙胺、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂的质量比为(50～200)：(80～100)：(30～60)：(1.2～4)：(1～2)：(1.5～3)；拉考沙胺片剂中各原料组分的该配比同时确保了拉考沙胺片剂的药效和稳定性，以及工艺可行性。采用上述比例范围内的原料，制备的拉考沙胺片剂的整体质量更佳，工艺的可重现性好，放大过程中物料的状态接近，工序指标的波动小，放大效应较低。
在一些实施例中，第一填充剂和第二填充剂的质量比为1：(2～2.5)；该配比能同时确保对拉考沙胺片剂片芯内层和外层的填充效果。
在一些实施例中，第一崩解剂和第二崩解剂的质量比为1：(0.5～1.0)，该配比能同时确保拉考沙胺片剂的片芯内层和外层的崩解效果，从而确保拉考沙胺的释放效果。
在一些实施例中，第一填充剂和第二填充剂分别独立的选自微晶纤维素、乳糖中的至少一种。这些填充剂均具有强吸水性，可促进拉考沙胺片剂中拉考沙胺的溶出，同时保证物料的可压性。
本申请实施例崩解剂的加入分成第一崩解剂和第二崩解剂两份加入制备工艺中，具体地，第一崩解剂和拉考沙胺、填充剂先进行预混合，随后加入粘合剂溶液高剪切制粒，干燥造粒得到初始混合颗粒；而第二崩解剂以颗粒外加入的形式与初始混合颗粒、填充剂、助流剂和润滑剂混合压片、包衣，得到最终的拉考沙胺片剂。
在一些实施例中，第一崩解剂剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的至少一种。在一些实施例中，第二崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧基淀粉钠中的至少一种。进一步崩解剂优选低取代羟丙基纤维素，其既可以作为干粘合剂也可以作为崩解剂，一方面发挥粘合作用有效粘结颗粒，制成拉考沙胺片剂之后，另一方面通过自身崩解作用释放拉考沙胺原料，防止因高取代羟丙基纤维素溶液高剪切制粒后形成的包围骨架阻滞原料的释放和溶解，达到有效平衡。综上，通过低取代羟丙基纤维素良好的干粘合作用，可有效确保颗粒的流动性和可压性；而颗粒内和颗粒外崩解剂的双重作用有效增加了所得拉考沙胺片剂的溶出度，缩短片剂的崩解时限，保证产品质量和疗效。
在一些实施例中，助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的至少一种；这些助流剂均有利于在压片时确保顺利加料和出片，减少黏冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观。
在一些实施例中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种，这些润滑剂作为赋形剂之一，可以改善物料的流动性，有利于后续压片工序的顺畅性，促进工业化放大生产的实现。在一些实施例中，润滑剂可分两次添加，如：先将初始混合颗粒与第二填充剂、第二崩解剂、助流剂和1～2份润滑剂混合，然后再与余下的0.5～2份润滑剂混合。分两次加入润滑剂可以进一步提高颗粒流动性。润滑剂的分次加入可以充分保证润滑剂分散均匀，确保润滑效果，同时防止润滑剂长时间混合造成的过润滑现象，影响片剂的可压性和崩解效果。
在一些实施例中，本申请拉考沙胺片剂还可以添加其他赋形剂，例如其他崩解剂、着色剂和助溶剂等。在一些具体实施例中，着色剂和/或助溶剂可以在第一混合处理过程中加入。
在一些实施例中，拉考沙胺的粒度D90为20～200μm；更优选粒度D90为50～100μm。通过选择该粒度范围的拉考沙胺，可以确保所得拉考沙胺片剂较快的体外溶出释放度，有效保证其生物利用度。
在一些实施例中，拉考沙胺片剂的片径为8～12mm。该片径范围的拉考沙胺片剂厚度适中，片形更为美观，患者服用时顺应性较好。在一些具体实施例中，拉考沙胺片剂的片径包括但不限于8～9mm、9～10mm、10～11mm、11～12mm等。
在一些具体实施例中，提供一种拉考沙胺片剂，将一定浓度羟丙基纤维素(质量分数3％)的粘合剂溶液，以一定用量(与初始混合颗粒内物料的质量比为67％)喷入拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂的混合物料中进行高剪切混合处理，该浓度和用量范围内的粘合剂溶液黏稠度适中。润湿效果较好，经高剪切得到的湿颗粒均呈现大小均一的小圆球状，能有效地包裹极为蓬松的拉考沙胺原料，使初始混合颗粒流动性强，增加了压片工序的可行性，同时使拉考沙胺混合均匀，保证了片剂剂量的稳定。特定浓度的粘合剂溶液可以有效减少了拉考沙胺与水的过分接触，提高所得拉考沙胺片剂的稳定性，减少变色现象的出现。本实施例经过批量放大研究后，得到另一个更大批量的实施例，该用量比例下的粘合剂溶液制备得到的湿颗粒状态仍为大小均一的小圆球状，证实本发明人提供的制备方法具备很好的放大效果，工艺的重现性强，有效避免了放大过程中的放大效应。下游工序的各项指标波动小，说明该制备方法具有很好的应用前景。
本申请实施例第二方面提供一种上述工艺制备的拉考沙胺片剂，包括如下重量份数的原料组分：
本申请实施例第二方面提供的拉考沙胺片剂，该拉考沙胺片剂由上述工艺制成，将配比范围内的原料组分按上述工艺制剂，制备的拉考沙胺片剂的整体质量更佳，片剂重量差异小、硬度波动范围小、主药溶出速度快的特点，能很好满足产品的临床应用要求。
在一些具体实施例中，拉考沙胺的重量可以为50份、100份、150份、200份等。第一填充剂可以为25份、第二填充剂可以为60份，或者，第一填充剂可以为28份、第二填充剂可以为60份，或者，第一填充剂可以为30份、第二填充剂可以为65份，或者，第一填充剂可以为32份、第二填充剂可以为68份等。粘结剂的重量为1.2份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.8份等。第一崩解剂可以为25份、第二崩解剂可以为20份，或者，第一崩解剂可以为30份、第二崩解剂可以为25份，或者，第一崩解剂可以为25份、第二崩解剂可以为25份，或者，第一崩解剂可以为30份、第二崩解剂可以为20份等。助流剂的重量可以为1份、1.2份、1.4份、1.6份、1.8份、2份等。润滑剂的重量可以为1.5份、2.0份、2.5份、3份等。按上述重量份，将拉考沙胺、第一填充剂、第一崩解剂进行预混合处理，加入粘合剂溶液进行高剪切混合处理，然后进行干燥、整粒处理，得到粒径≤0.85mm的初始混合颗粒。得到的初始混合颗粒再按上述重量份与第二填充剂、第二崩解剂、助流剂和润滑剂进行第二混合处理，压片包衣后得到拉考沙胺片剂。采用上述比例范围内的原料，制备的拉考沙胺片剂的整体质量更佳，工艺的可重现性好，放大过程中物料的状态接近，工序指标的波动小，放大效应较低。
在一些实施例中，粘合剂溶液中粘合剂包括羟丙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮中的至少一种。
在一些具体实施例中，第一填充剂和第二填充剂分别独立的选自微晶纤维素、乳糖中的至少一种。
在一些具体实施例中，第一崩解剂剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的至少一种。
在一些具体实施例中，第二崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧基淀粉钠中的至少一种。
在一些具体实施例中，助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的至少一种。
在一些具体实施例中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种。
在一些具体实施例中，拉考沙胺的粒度D90为20～200μm。
在一些具体实施例中，拉考沙胺片剂的片径为8～12mm。
本申请上述实施例的优异效果在前文均有详细论述，在此不再赘述。
为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本申请实施例拉考沙胺片剂及其制备工艺的进步性能显著的体现，以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
一种拉考沙胺片剂的制备方法，具体步骤如下：
1、将拉考沙胺200g(D90约为100μm)、第一微晶纤维素52g、低取代羟丙基纤维素46g于湿法制粒机中混合均匀，高剪切状态下喷入羟丙基纤维素浆液200g(将羟丙基纤维素均匀分散在水中，形成粘稠胶体溶液，固含量3％)制成软材，剪切时间3min，1.18mm孔径筛网整粒，在流化温度55℃条件下烘干至水分≤4.0％，0.85mm孔径筛网整粒，得到初始混合颗粒；
2、加入第二微晶纤维素124g、交联聚维酮44g、微粉硅胶3g、硬脂酸镁3g于上述初始混合颗粒中，一起于混合机中混合2min，再加入硬脂酸镁2g，混合2min后，进行压片、包衣，得到拉卡沙胺片剂。
实施例2
一种拉考沙胺片剂的制备方法，具体步骤如下：
1、将拉考沙胺500g(D90约为100μm)、第一微晶纤维素130g、低取代羟丙基纤维素115g于湿法制粒机中混合均匀，高剪切状态下喷入羟丙基纤维素浆液500g(将羟丙基纤维素均匀分散在水中，形成粘稠胶体溶液，固含量3％，粘合剂溶液与初始混合颗粒内物料的质量比为67％)制成软材，剪切时间3min，1.18mm孔径筛网整粒，在流化温度55℃条件下烘干至水分≤4.0％，0.85mm孔径筛网整粒，得到初始混合颗粒；
2、加入第二微晶纤维素310g、交联聚维酮110g、微粉硅胶7.5g、硬脂酸镁7.5g于上述初始混合颗粒中，一起于混合机中混合2min，再加入硬脂酸镁5g，混合2min后进行压片、包衣，得到拉卡沙胺片剂。
实施例3
一种拉考沙胺片剂的制备方法，具体步骤如下：
1、将拉考沙胺200g(D90约为100μm)、第一微晶纤维素52g、低取代羟丙基纤维素46g于湿法制粒机中混合均匀，高剪切状态下喷入羟丙基纤维素浆液150g(将羟丙基纤维素均匀分散在水中，形成粘稠胶体溶液，固含量4％，粘合剂溶液与初始混合颗粒内物料的质量比为50％)制成软材，剪切时间3min，1.18mm孔径筛网整粒，在流化温度55℃条件下烘干至水分≤4.0％，0.85mm孔径筛网整粒，得到初始混合颗粒；
2、加入第二微晶纤维素124g、交联聚维酮44g、微粉硅胶3g、硬脂酸镁3g于上述初始混合颗粒中，一起于混合机中混合2min，再加入硬脂酸镁2g，混合2min后进行压片、包衣，得到拉卡沙胺片剂。
上述实施例1～3制备的拉考沙胺片剂中，2000片批量的拉考沙胺片所用物料及投入量如表1所示：
表1
对比例1
一种拉考沙胺片剂的制备方法，具体步骤如下：
1、将拉考沙胺100g(D90约为100μm)、第一微晶纤维素26g、低取代羟丙基纤维素23g于湿法制粒机中混合均匀，高剪切状态下喷入羟丙基纤维素浆液100g(将1.3g羟丙基纤维素均匀分散在水中，形成粘稠胶体溶液，固含量1.3％，粘合剂溶液与颗粒内物料的质量比例为67％)制成软材，剪切时间3min，1.18mm孔径筛网整粒，在流化温度55℃条件下烘干至水分≤4.0％，0.85mm孔径筛网整粒，得到初始混合颗粒；
2、加入第二微晶纤维素62.7g、交联聚维酮23g、微粉硅胶1.5g、硬脂酸镁1.5g于上述初始混合颗粒中，一起于混合机中混合2min，再加入硬脂酸镁1g，混合2min后进行压片、包衣，得到拉卡沙胺片剂。
对比例2
一种拉考沙胺片剂的制备方法，具体步骤如下：
1、将拉考沙胺100g(D90约为100μm)、第一微晶纤维素26g、低取代羟丙基纤维素23g于湿法制粒机中混合均匀，高剪切状态下喷入羟丙基纤维素浆液100g(将1.4g羟丙基纤维素均匀分散在水中，形成粘稠胶体溶液，固含量1.4％，粘合剂溶液与颗粒内物料的质量比例为67％)制成软材，剪切时间3min，1.18mm孔径筛网整粒，在流化温度55℃条件下烘干至水分≤4.0％，0.85mm孔径筛网整粒，得到初始混合颗粒；
2、加入第二微晶纤维素62.6g、交联聚维酮23g、微粉硅胶1.5g、硬脂酸镁1.5g于上述初始混合颗粒中，一起于混合机中混合2min，再加入硬脂酸镁1g，混合2min后进行压片、包衣，得到拉卡沙胺片剂。
对比例3
一种拉考沙胺片剂的制备方法，具体步骤如下：
1、将拉考沙胺100g(D90约为100μm)、第一微晶纤维素26g、低取代羟丙基纤维素23g于湿法制粒机中混合均匀，高剪切状态下喷入羟丙基纤维素浆液100g(将4.1g羟丙基纤维素均匀分散在水中，形成粘稠胶体溶液，固含量4.1％，粘合剂溶液与颗粒内物料的质量比例为67％)制成软材，剪切时间3min，1.18mm孔径筛网整粒，在流化温度55℃条件下烘干至水分≤4.0％，0.85mm孔径筛网整粒，得到初始混合颗粒；
2、加入第二微晶纤维素59.9g、交联聚维酮23g、微粉硅胶1.5g、硬脂酸镁1.5g于上述初始混合颗粒中，一起于混合机中混合2min，再加入硬脂酸镁1g，混合2min后进行压片、包衣，得到拉卡沙胺片剂。
对比例4
一种拉考沙胺片剂的制备方法，具体步骤如下：
1、将拉考沙胺100g(D90约为100μm)、第一微晶纤维素26g、低取代羟丙基纤维素23g于湿法制粒机中混合均匀，高剪切状态下喷入羟丙基纤维素浆液100g(将4.5g羟丙基纤维素均匀分散在水中，形成粘稠胶体溶液，固含量4.5％，粘合剂溶液与颗粒内物料的质量比例为67％)制成软材，剪切时间3min，1.18mm孔径筛网整粒，在流化温度55℃条件下烘干至水分≤4.0％，0.85mm孔径筛网整粒，得到初始混合颗粒；
2、加入第二微晶纤维素59.5g、交联聚维酮23g、微粉硅胶1.5g、硬脂酸镁1.5g于上述初始混合颗粒中，一起于混合机中混合2min，再加入硬脂酸镁1g，混合2min后进行压片、包衣，得到拉卡沙胺片剂。
上述对比例1～4制备的拉考沙胺片剂中，1000片批量的拉考沙胺片所用物料及投入量如表2所示：
表2
为了验证本申请实施例的进步性，进行了如下性能测试：
1、以实施例1～3和对比例1～4所得的拉考沙胺片剂进行溶出曲线检测，为模拟体内不同吸收状态下的产品溶出释放度，选择pH6.8磷酸盐缓冲液(模拟肠液)、0.1mol/L盐酸溶液(模拟胃液)、pH4.5醋酸盐缓冲液和水四种介质进行溶出曲线考察。桨法50rpm条件下，与参比制剂RLD(市售原研制剂“维派特”100mg规格产品)对比溶出行为，取样时间点为5min、10min、15min、30min和60min。具体的：
表3显示了参比制剂RLD、实施例1～3和对比例1～4在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的溶出曲线数据，曲线图如附图2所示：
表3
表4显示了参比制剂RLD、实施例1～3和对比例1～4在0.1mol/L盐酸溶液介质中的溶出曲线数据，曲线图如附图3所示：
表4
表5显示了参比制剂RLD、实施例1～3和对比例1～4在pH4.5醋酸盐缓冲液介质中的溶出曲线数据，曲线图如附图4所示：
表5
表6显示了参比制剂RLD、实施例1～3和对比例1～4在水介质中的溶出曲线数据，曲线图如附图5所示：
表6
由上述测试结果可知，市售产品“维派特”在四个介质中的溶出行为均为快速溶出，即15min累积溶出量≥85％。实施例1～3和对比例1～4在四介质的溶出曲线结果显示，实施例1～3在四个介质中的溶出行为均能和参比制剂达到相似，不同介质中15min的累积溶出量均超过85％，且实施例1～3的溶出速率整体更接近于参比制剂，一定程度上更好地保证了药物的快速释放和迅速起效。
而对比例1和2中羟丙基纤维素的浓度低于1.5％，其在四介质的溶出曲线普遍较快，但由于其无法很好地形成“球核”结构，导致其粉末含量较多，物料流动性差，压片时的重量差异不合格，重量和硬度的指标均波动较大，因此无法实现工艺的顺利生产和放大，不具备大规模生产的可能性。
而对比例3～4由于粘合剂的用量相对偏高，羟丙基纤维素的浓度均超过了4.0％，高剪切制粒时得到的软材部分开始呈现“结块”状态，导致制得到初始混合颗粒大颗粒比例较多，且颗粒硬度普遍偏高，因此溶出行为普遍较慢，特别在区分力介质pH6.8介质中，已经无法达到15min累积溶出量超过85％的要求，溶出行为与参比制剂不相似，影响药物的临床效果。
2、以实施例1～3和对比例1～4制备拉考沙胺片剂过程中得到的第二混合颗粒(即步骤2中压片前的总混颗粒)进行有关流动性的粉体学指标评价，主要包括堆密度、振实密度、卡尔指数和休止角，评价颗粒的流动性；以实施例1～3和对比例1～4中压片工序素片的重量差异评价颗粒流动性影响下，下游工艺的可及性和放大的可行性。具体指标结果见下表7所示：
表7
其中，卡尔指数是制剂领域常用来界定物料流动性的指标，其计算公式为(振实密度－堆密度)/振实密度×100％。卡尔指数越小，流动性越好。当卡尔指数大于30％时，表明物料的流动性非常差。另一方面，休止角越小，说明摩擦力越小，物料的流动性越好；一般认为，当休止角小于等于30度时，流动性好，休止角小于等于40度时，可以满足生产过程中对于流动性的要求。颗粒的流动性指标测试结果显示，当HPC的固含量在本申请实施例规定的限度范围内时，实施例1～3的总混颗粒流动性得到了明显大幅的提升，颗粒流动性特别好，完全满足制剂生产的要求，进而压片过程中充填顺利，压片的重量差异较小。
由上述测试结果可知，实施例1和实施例2历经批量放大研究后，得到的试验产品，该用量比例下的粘合剂溶液制备得到的湿颗粒状态均为大小匀称的小圆球状，在放大过程中包括物料状态在内的所有指标均没有显著的变化。说明本申请实施例提供的制备方法具备很好的放大效果，优化和限定的工艺参数及技术指标合理，工艺的重现性好，有效避免了放大过程中的放大效应。因此，下游工序的各项指标波动小，说明该制备工艺具有很好的应用前景。实施例3限定了本品羟丙基纤维素的使用量在本发明的1.5％～4.0％范围内能达到产品溶出和流动性的平衡，过低的羟丙基纤维素用量无法改进产品的流动性；过高的羟丙基纤维素用量会造成溶出曲线的下降，影响产品的体内吸收。
而对比例1～2由于羟丙基纤维素的浓度偏低，制粒效果不充分，物料没有得到均匀润湿粘结，导致流动性能的提升不显著，压片过程物料充填量波动较大，因此片重波动较大，重量差异不合格，因此该工艺不具备放大的可及性。对比例3～4由于羟丙基纤维素的浓度偏高，制粒工艺下，湿颗粒的状态差异较大，存在明显的“结块”现象，制得的颗粒偏大偏硬。
通过粒径筛分测试发现，实施例1～3的总混颗粒中，不能通过40目筛网的颗粒比例约为25％，而对比例3～4的总混颗粒中不能通过40目筛网的颗粒比例约为50％，颗粒大小不均一使得压片工序片重差异波动大，工艺的可行性大大降低。
3、对实施例2的拉考沙胺片剂产品和市售参比制剂RLD的初始和40℃/75％RH条件下存储6月后，分别测试杂质含量，对稳定性进行评估，对比结果如下表8所示：
表8
注释：RRT1.4、RRT0.8分别表示不同杂质的相对保留时间，其中，RRT0.80代表相对保留时间为0.80的杂质，RRT1.4代表相对保留时间为1.4的杂质。
由上述测试结果可知，根据实施例2及市售参比制剂有关物质数据可知，本申请实施例2制备所得拉考沙胺片剂稳定性很好，在高温高湿条件下实施例样品的各杂质均未发现有明显的增长，优于市售参比制剂。说明本申请实施例制备的拉考沙胺片剂也具有很好的存储稳定性。
4、对实施例1提供的中批量(2000片)初始混合颗粒的形貌状态进行拍摄，拍摄结果如附图6所示；对实施例2提供的大批量(5000片)初始混合颗粒的形貌状态进行拍摄，拍摄结果如附图7所示。从附图6和7可见，本申请提供的拉考沙胺片剂的制备工艺，当工艺放大时提高了重现性，降低了工业化生产难度，减小产品质量波动，从而使得量产得到的拉考沙胺片剂具有片剂重量差异小、硬度波动范围小、主药溶出速度快等特点，能很好满足产品的临床应用要求。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种拉考沙胺片剂的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
将拉考沙胺与第一填充剂和第一崩解剂混合后，在剪切状态下喷入质量分数为1.5％～4.0％的粘合剂溶液制成湿颗粒，进行均质化和干燥处理，得到初始混合颗粒；
将所述初始混合颗粒与第二填充剂、第二崩解剂、助流剂和润滑剂混合后，进行压片处理和包衣处理，得到拉考沙胺片剂。
2.如权利要求1所述的拉考沙胺片剂的制备工艺，其特征在于，所述初始混合颗粒的粒径不高于0.85mm；
和/或，所述初始混合颗粒的含水量不高于4.0％。
3.如权利要求1所述的拉考沙胺片剂的制备工艺，其特征在于，所述粘合剂溶液中粘合剂包括羟丙基纤维素、聚乙烯吡络烷酮中的至少一种；
和/或，所述粘合剂溶液的添加量为所述拉考沙胺、所述第一填充剂和所述第一崩解剂的总质量的50～80％。
4.如权利要求1～3任一项所述的拉考沙胺片剂的制备工艺，其特征在于，所述在剪切状态下喷入所述粘合剂溶液制成湿颗粒的步骤包括：将所述拉考沙胺与所述第一填充剂和所述第一崩解剂制成混合物料后，在剪切转速为1000～1500rpm的条件下将所述粘合剂溶液在2～4分钟内喷入所述混合物料中，得到所述湿颗粒。
5.如权利要求4所述的拉考沙胺片剂的制备工艺，其特征在于，所述均质化和干燥处理的步骤包括：采用孔径不高于1.18mm的筛网对所述湿颗粒进行湿整粒，得到均质化的湿颗粒；流化干燥所述均质化的湿颗粒，对干燥后的颗粒采用孔径不高于0.85的筛网进行干整粒，得到所述初始混合颗粒；
和/或，所述干燥处理的流化温度为50～80℃。
6.如权利要求1或5所述的拉考沙胺片剂的制备工艺，其特征在于，所述第一填充剂和所述第二填充剂的质量比为1：(2～2.5)；
和/或，所述第一崩解剂和所述第二崩解剂的质量比为1：(0.5～1.0)。
7.如权利要求6所述的拉考沙胺片剂的制备工艺，其特征在于，所述拉考沙胺片剂中，所述拉考沙胺、填充剂、崩解剂、所述粘合剂、所述助流剂和所述润滑剂的质量比为(50～200)：(80～100)：(30～60)：(1.2～4)：(1～2)：(1.5～3)。
8.如权利要求7所述的拉考沙胺片剂的制备工艺，其特征在于，所述第一填充剂和所述第二填充剂分别独立的选自微晶纤维素、乳糖中的至少一种；
和/或，所述第一崩解剂剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的至少一种；
和/或，所述第二崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧基淀粉钠中的至少一种；
和/或，所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的至少一种；
和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种。
9.如权利要求1所述的拉考沙胺片剂的制备工艺，其特征在于，所述拉考沙胺的粒度D90为20～200μm；
和/或，所述拉考沙胺片剂的片径为8～12mm。
10.一种如权利要求1～9任一项所述工艺制备的拉考沙胺片剂，其特征在于，包括如下重量份数的原料组分：
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