JP6801704B2

JP6801704B2 - ヘキサデセン酸誘導体

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Publication number: JP6801704B2
Application number: JP2018500126A
Authority: JP
Inventors: 古川　昭栄; 昭栄古川; 秀文福光; 仁美宗宮; 眞嗣中出; 篤大八木; 貴司北島; 健介久須美
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-02-15
Filing date: 2017-02-14
Publication date: 2020-12-16
Anticipated expiration: 2037-02-14
Also published as: JPWO2017141911A1; WO2017141911A1

Description

本発明は、ヘキサデセン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、当該ヘキサデセン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

神経細胞は、情報伝達機能を有する細胞であり、その損傷は重大な脳神経機能の喪失となって顕れる。脳、脊髄の中枢神経では軸索の再生はほとんど期待できないので、神経細胞に損傷、変性がある場合、残存神経細胞の賦活化による機能的神経回路の修復が必要である。神経栄養因子は、神経細胞の分化、生存維持、シナプスの機能の成熟などの促進を介して、これを実現するタンパク質群である。

神経栄養因子の中でも、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）などは神経成長因子（ＮＧＦ）をプロトタイプとして５０％以上の配列ホモロジーをもつニューロトロフィンファミリーを構成する。神経細胞の活性化は、細胞外に分泌された神経栄養因子が高親和性受容体（Ｔｒｋｓ）と結合し、神経細胞内でＭＡＰキナーゼ（mitogen-activated protein(MAP) kinases）を活性化（リン酸化）するＭＡＰキナーゼ情報伝達経路を介してシグナル伝達を活性化し、転写因子のＣＲＥＢ（c-AMP-response element binding protein）の活性化などを通して数多くの遺伝子発現を制御することにより行われる。

したがって、ＭＡＰキナーゼを介する細胞内情報伝達経路を活性化できれば、神経細胞の変性や細胞死が成因となる神経障害を治療できる可能性がある。また、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）といくつかの疾患との関連についての報告がある。具体的には、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）がパーキンソン病と関連するとの報告（非特許文献１参照）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）がアルツハイマー病と関連するとの報告（非特許文献２参照）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）がうつ病と関連するとの報告（非特許文献３参照）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）が双極性うつ病と関連するとの報告（非特許文献４参照）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）が不安症と関連するとの報告（非特許文献５参照）がある。また、ハンチントン病の遺伝子変異マウスのシナプス機能低下が脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の投与で回復するとの報告（非特許文献６参照）やＭＡＰキナーゼリン酸化阻害剤の投与により抑うつ状態を惹起するとの報告（非特許文献７参照）がある。

したがって、神経栄養因子は、神経障害の治療剤としての効果が期待される。しかし、神経栄養因子は高分子タンパク質であるため、末梢から投与をしても血液脳関門を通過できず脳実質もしくは脳・脊髄の神経細胞に到達するのが困難という問題がある。そこで、低分子化合物で神経細胞を活性化させる神経栄養因子様の作用を有する医薬や神経栄養因子の産生・分泌を促進する医薬を探索する試みがなされている。

炭素数が１０の不飽和脂肪酸であるｔｒａｎｓ−２−デセン酸のエステル誘導体が、ＭＡＰキナーゼ情報伝達経路を介するシグナル伝達を活性化する神経栄養因子様作用を有することが報告されている（特許文献１）。

また、４−ハイロドパーオキシ−ｔｒａｎｓ−２−デセン酸誘導体が、ＭＡＰキナーゼ情報伝達経路を介するシグナル伝達を活性化する神経栄養因子様作用を有することが報告されている（特許文献２）。

また、ｔｒａｎｓ−２−デセン酸のチオエステル誘導体が、ＭＡＰキナーゼ情報伝達経路を介するシグナル伝達を活性化する神経栄養因子様作用を有することが報告されている（特許文献３）。

また、炭素数が１６の不飽和脂肪酸であるヘキサデセン酸のエステル誘導体として、以下の化合物がハコフグの毒性皮膚分泌物として報告されている（非特許文献８）。

国際公開第２００９／０３８１１０号国際公開第２０１４／１４２２７６号国際公開第２０１２／０６０３９６号

Ann Neurol.2002 Jan; 51(1):133-6 J Neural Transm.2005 May;112(5):703-11.Epub 2004 Sep14 Neuropsychopharmacology.2003 Feb; 28(2):397-401.Epub 2002 Aug29 Br J Psychiatry. 2006 Oct; 189:317-23 Psychopharmacology(Berl).2005 Jun; 180(1):95-9.Epub 2005 Jan 26 J Neurosci. 2007 Apr 18; 27(16): 4424-34 BIOL PSYCHIATRY 2007 ; 61: 661-670 Toxicon, 1988, Vol.26, No. 7, pp651-663

本発明は、神経栄養因子様の作用を有する新規脂肪酸エステル誘導体を提供することを課題とする。

本発明者らは上記課題に鑑み鋭意検討した結果、ヘキサデセン酸がＭＡＰキナーゼの活性化作用を有するという知見に基づき、以下に示すヘキサデセン酸誘導体を見出し、本発明に至った。

本発明は、以下の態様を有する。
［１］
（２Ｅ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ヘキサデセンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
［２］
２−（ジエチルアミノ）エチル（２Ｅ）−２−ヘキサデセノエートまたはその薬学的に許容される塩。
［３］
［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
［４］
神経栄養因子様作用剤である、［３］に記載の医薬組成物。
［５］
神経障害を予防および／または治療するための、［３］に記載の医薬組成物。
［６］
神経障害が神経変性疾患である、［５］に記載の医薬組成物。
［７］
神経変性疾患が、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、または脳梗塞、脳塞栓、もしくは脳脊髄損傷後の神経機能障害である、［６］に記載の医薬組成物。
［８］
神経障害が精神疾患である、［５］に記載の医薬組成物。
［９］
精神疾患がうつ病または不安障害である、［８］に記載の医薬組成物。
［１０］
神経障害が疼痛である、［５］に記載の医薬組成物。
［１１］
［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、神経障害の予防および／または治療方法。
［１２］
神経障害の予防および／または治療のための［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１３］
神経障害の予防および／または治療剤を製造するための［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

特許文献１において、炭素数が１０、１１および１２の脂肪酸エステル誘導体のＭＡＰキナーゼの活性化が測定されている。ここで、炭素数が１０のｔｒａｎｓ−２−デセン酸のメチルエステル、およびエチルエステルにおいて高いＭＡＰキナーゼの活性化（リン酸化）が観察された（特許文献１、図１、化合物７および８を参照）。一方、炭素数１１の脂肪酸であるｔｒａｎｓ−１０−ウンデセン酸のメチルエステルおよびエチルエステル、並びに炭素数１２の脂肪酸であるドデカン酸のメチルエステルおよびエチルエステルにおいて、ｔｒａｎｓ−２−デセン酸エステル誘導体と比較して、ＭＡＰキナーゼの活性化能の著しい減少が観察された（特許文献１、図２、化合物１７、１８、２２、２３を参照）。このことは、脂肪酸の炭素数の増大が、ＭＡＰキナーゼの活性化において不利な影響を及ぼすことを示唆している。したがって、より炭素数が長い脂肪酸であるｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセン酸の誘導体である本発明の化合物が神経栄養因子様の作用を有することは、特許文献１から全く予想することができない結果である。

また、上述の通り非特許文献８は、炭素数が１６の不飽和脂肪酸であるヘキサデセン酸のエステル誘導体を開示するが、ｔｒａｎｓ−２−ヘキサデセン酸のエステル誘導体のＭＡＰキナーゼ活性化能を何ら開示していない。

以下で、（２Ｅ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ヘキサデセンアミド、２−（ジエチルアミノ）エチル（２Ｅ）−２−ヘキサデセノエートおよびそれらの薬学的に許容される塩を、「本発明の化合物」とも呼ぶ。

本発明の化合物は、ＭＡＰキナーゼ情報伝達経路を介するシグナル伝達を活性化することに加え、神経栄養因子様の作用を有することから、神経障害の予防および／または治療剤として有用である。また、神経障害の中で、認知症；アルツハイマー病；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；糖尿病性ニューロパシー；脳梗塞、脳塞栓、または脳脊髄損傷後の神経機能障害；ダウン症；ハンチントン病；脊髄小脳失調症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症；オリーブ橋小脳萎縮症；皮質基底核変性症；びまん性レビー小体病；線条体−黒質変性症；舞踏病−無定位運動症；ジストニア；メージ症候群；晩発性小脳皮質萎縮症；家族性痙性対麻痺；運動神経病；マッカードジョセフ病；Ｐｉｃｋ病；脳卒中または脳血管障害（例えば、脳出血もしくはくも膜下出血後、または脳血栓もしくは塞栓発症後の脳梗塞および脳梗塞後の神経機能障害）；脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎）；脳腫瘍（例えば、星状膠細胞腫等）；感染症に伴う脳脊髄疾患（例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロッツフェルド−ヤコブ病）；またはてんかんなどの、神経変性疾患の予防および／または治療剤として有用である。神経障害の中で、精神疾患の予防および／または治療剤として有用である。さらに、精神疾患の中で、統合失調症、神経症、心身症、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、原発性過眠症、反復性過眠症、突発性過眠症、不眠症）、うつ病、または不安障害の予防および／または治療剤として有用である。神経障害の中で、疼痛の予防および／または治療剤として有用である。また、疼痛の中で、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、心因性疼痛、内臓痛、体性痛、関連痛、交感神経非依存性疼痛、交感神経依存性疼痛、癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性疼痛の予防および／または治療剤として有用である。

βアミロイド脳室内投与アルツハイマーモデルマウスに、各化合物を７日間連続投与した後における、Ｙ字迷路試験の結果を示した図である。

本発明の一態様は、以下に示す（２Ｅ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ヘキサデセンアミドまたはその薬学的に許容される塩である。

また、本発明の一態様は、以下に示す２−（ジエチルアミノ）エチル（２Ｅ）−２−ヘキサデセノエートまたはその薬学的に許容される塩である。

遊離体の本発明の化合物は、公知の方法で相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。薬学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。適当な薬学的に許容される塩としては、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩のような無機酸塩、または、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩およびグルコン酸塩のような有機酸塩）が挙げられる。

また、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、公知の方法で相当する溶媒和物に変換することができる。

また、遊離体の本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に形成される共結晶であってもよい。ここで、共結晶とは、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶のことである。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、国際公開第２００６／００７４４８号に記載のものを含む。

本発明の一態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物である。以下で、「本発明の医薬組成物」とも呼ぶ。当該医薬組成物には、薬学的に許容され通常用いられる、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、流動性促進剤などを添加して調製できる。賦形剤として、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤として、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤として、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などが、崩壊剤として、例えば、澱粉、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウムなどが、界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０などが、流動性促進剤として、例えば、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムなどが、その他の添加剤としては、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硝酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。

本発明の医薬組成物の投与形態は特に限定されず、経口または非経口のいずれの投与形態でもよい。また、投与形態に応じて適当な剤形とすることができ、例えば注射剤、あるいはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤などの経口剤、直腸投与剤、油脂性坐剤、水性坐剤などの各種製剤に調製することができる。

本発明の化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。

本発明の医薬組成物は、神経栄養因子様作用剤として使用され得る。

また、本発明の医薬組成物は、神経障害を予防および／または治療するために使用され得る。神経障害とは、神経細胞の変性・細胞死に起因しその機能が損なわれる病態をいい、神経変性疾患、精神疾患、疼痛を含む。神経変性疾患は、認知症；アルツハイマー病；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；糖尿病性ニューロパシー；脳梗塞、脳塞栓、または脳脊髄損傷後の神経機能障害；ダウン症；ハンチントン病；脊髄小脳失調症；歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症；オリーブ橋小脳萎縮症；皮質基底核変性症；びまん性レビー小体病；線条体−黒質変性症；舞踏病−無定位運動症；ジストニア；メージ症候群；晩発性小脳皮質萎縮症；家族性痙性対麻痺；運動神経病；マッカードジョセフ病；Ｐｉｃｋ病；脳卒中または脳血管障害（例えば、脳出血もしくはくも膜下出血後、または脳血栓もしくは塞栓発症後の脳梗塞および脳梗塞後の神経機能障害）；脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎）；脳腫瘍（例えば、星状膠細胞腫等）；感染症に伴う脳脊髄疾患（例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロッツフェルド−ヤコブ病）；てんかんなどをいう。精神疾患は、神経症、心身症、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、原発性過眠症、反復性過眠症、突発性過眠症、不眠症）、うつ病（双極性うつ病を含む）、不安障害、総合失調症等をいう。疼痛は、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、心因性疼痛、内臓痛、体性痛、関連痛、交感神経非依存性疼痛、交感神経依存性疼痛、癌性疼痛、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性疼痛などをいう。

本発明の化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。

本発明の化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。

本発明の化合物の神経障害に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、βアミロイドタンパク産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制薬（例えば、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、βアミロイドタンパク凝集阻害作用薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等）、脳機能賦活薬（例えば、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等）、ドパミン受容体作動薬（ドパミン受容体刺激薬）、ドパミン遊離促進薬（ドパミン分泌促進薬あるいはドパミン放出促進薬）、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、ドパミン拮抗薬、炭酸リチウム、セロトニン作動薬、セロトニン拮抗薬（例えば、５−ＨＴ_２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ_３拮抗薬、５−ＨＴ_４拮抗薬、５−ＨＴ_７拮抗薬）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬（ＤＣＩ）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）補充薬、抗コリン薬、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、高脂血症治療薬、アポトーシス阻害薬、神経再生・分化促進薬、降圧薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬等）、抗不安薬、抗てんかん薬、抗けいれん薬、抗攣縮薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン（例えば、ＰＴＨ等）、カルシウムチャネル遮断薬（カルシウム拮抗薬）、カルシウム受容体拮抗薬、オピオイド受容体作動薬、Ｎ−メチル−Ｄ−２−アミノ−５−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、ＶＲ−１受容体作動薬、神経筋接合部遮断薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、ＧＡＢＡＡ受容体調節薬（例えば、ＧＡＢＡＡ受容体作動薬等）、ＧＡＢＡＢ受容体調節薬、プロスタグランジン類、コレシストキニン拮抗薬、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬、局所麻酔薬、神経栄養因子（例えば、ニューロトロフィン、ＴＧＦ−βスーパーファミリー、ニューロカインファミリー、増殖因子等）、交感神経作動薬、副交感神経作動薬、交感神経抑制薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、プロスタグランジン受容体作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、高張浸透圧薬、血管拡張薬、代謝賦活薬、利尿薬（例えば、チアジド系利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬等）、末梢血流改善薬、免疫抑制薬、免疫グロブリン、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸受容体拮抗薬、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害薬、抗めまい薬、貧血治療薬、重金属中毒治療薬、ムスカリン受容体アゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、神経再生促進薬、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬、終末糖化産物（ＡＧＥ）阻害薬、活性酸素消去薬、筋弛緩薬等が挙げられる。

本発明の化合物の投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜増減できるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇ好ましくは５〜３００ｍｇで、これを１日１回または数回に分けて投与できる。

以下で本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の記載およびＲｆ値の記載に際して示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるかまたはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。

実施例１
（２Ｅ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ヘキサデセンアミド

アルゴン雰囲気下、０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（ＣＡＳ登録番号：１０８−００−９）（１０４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−ヘキサデク−２−エン酸（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に希釈した。ここへ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２７１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２１６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４９ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温へ昇温し、終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、冷水と冷飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜０／１）で精製し、下記物性値を有する表題の化合物を無色油状物として、２９６ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ，７７％）取得した。

Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (t, 3H), 1.04 - 1.36 (m, 20H), 1.44 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.47 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 5.78 (brd, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.81 (m, 1H)。

実施例２
２−（ジエチルアミノ）エチル（２Ｅ）−２−ヘキサデセノエート

アルゴン雰囲気下、０℃において、２−（ジエチルアミノ）エタノール（ＣＡＳ登録番号：１０８−０１−０）（１．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−ヘキサデク−２−エン酸（１．８ｇ，７．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に希釈した。ここへＥＤＣＩ（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え，室温へ昇温し、終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、冷水と冷飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜０／１）で精製し、下記物性値を有する表題の化合物を無色油状物として、１．３３ｇ（３．７６ｍｍｏｌ，５３％）取得した。

Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (t, 3H), 1.01 (brt, 6H), 1.40 - 1.56 (m, 22H), 2.16 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.74 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 5.82 (brd, 1H), 6.95 (m, 1H)。

参考例１
（Ｅ）−エチル４−ハイドロパーオキシデク−２−エノエート

特許文献２の実施例１に記載の方法にしたがって製造した。

参考例２
（Ｅ）−Ｓ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）デク−２−エンチオエート

特許文献３の実施例５５に記載の方法にしたがって製造した。

生物学的実施例１
βアミロイド脳室内投与アルツハイマーモデルマウスにおける記憶改善作用
（１）飼育法
雄性Ｓｌｃ：ｄｄＹ系マウス（５週齢で入荷、使用時７週齢）を日本エスエルシー株式会社より購入し、設定温度：２３°Ｃ（実測値：２１．４〜２２．９°Ｃ）、設定湿度：５５％（実測値：４８．５〜６０．６％）、明暗：各１２時間（照明：午前６時〜午後６時）、換気回数：１２回／時（フィルターを通した新鮮空気）に維持された飼育室で飼育した。

（２）モデル動物作製法
アミロイド-βタンパク質（２５−３５、製造元：ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ロット番号：ＡＷ１４０８９、以下、「βアミロイド」と呼ぶ）を注射用水で２ｍＭとなるように溶解し、定温保管庫内（設定温度：３７°Ｃ、実測値：３７．４〜３８．３°Ｃ）で４日間インキュベーションした。偽手術群用に注射用水を用意した。なお、調製はクリーンベンチ内で行い、使用する器具および容器は滅菌済みのものを使用した。

βアミロイドをマウス脳室内に投与することにより、アルツハイマーの病態モデルを作製した。βアミロイドの脳室内投与は以下の方法で実施した。動物をペントバルビタールナトリウム（投与液量：１０ｍＬ／ｋｇ、東京化成工業株式会社）４０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与し、麻酔した。麻酔後、頭皮にレボブピバカイン塩酸塩（ポプスカイン（登録商標）０．２５％注、丸石製薬株式会社）を皮下投与（０．１ｍＬ）した。動物の頭頂部の毛を刈り、頭部を脳定位固定装置に固定した。頭皮をヨードチンキで消毒後に切開して、頭蓋骨を露出させ、頭蓋骨上の結合組織を綿棒で取り除いた後、ブロワーで乾燥させて前項（ｂｒｅｇｍａ）の位置を見やすくした。歯科用ドリルを用いてｂｒｅｇｍａより側方１ｍｍ（右側）、後方０．２ｍｍの頭蓋骨にステンレスパイプ刺入用の穴を開けた。骨表面から２．５ｍｍの深さまで外径０．５ｍｍのシリコンチューブおよびマイクロシリンジに接続されたステンレスパイプを垂直に刺入した。脳室内にβアミロイド溶液３μＬ（６μｍｏｌ／３μＬ）をマイクロシリンジポンプで３分間かけて注入した。なお、偽手術群は、注射用水３μＬをマイクロシリンジポンプで３分間かけて注入した。注入後は、ステンレスパイプを挿入したまま３分間静置し、ステンレスパイプをゆっくりと外した。その後、頭蓋穴を非吸収性骨髄止血剤（ネストップ（登録商標）、アルフレッサファーマ株式会社）で塞ぎ、頭皮を縫合した。動物を脳定位固定装置から外し、飼育ケージに戻した。なお、ステンレスパイプおよびシリコンチューブは滅菌済みのものを使用した。

モデル作製日から参考例１および２の化合物、並びに実施例２の化合物を７日間連続で経口または腹腔内投与し、βアミロイド誘発の認知機能障害に対する作用を評価した。試験開始７日後にＹ字型迷路試験を行い、認知機能に対する作用を評価した。

（３）評価法（Ｙ字迷路試験）
７日目の投与の１時間後に行った。動物をＹ字型迷路のＡのアームに置き、８分間迷路内を自由に探索させた。動物が測定時間内に移動したアームの順番を記録し、アームに移動した回数を数え、総エントリー数とした。次にこの中で連続して異なる３つのアームを選択した回数を数え、この数を自発的交替行動数とした。また、動物の行動はＤＶＤレコーダーを用いてＤＶＤ−Ｒに記録した。さらに、下記の式を用いて自発的交替行動率を算出した。

結果
結果を図１に示す。なお、図１における「Ｓｈａｍ」は、偽手術群である。また、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は、βアミロイドのみの投与群である。「参考例１」は、βアミロイドと参考例１の化合物（２５μｇ／ｋｇ）とを投与した群である。「参考例２」は、βアミロイドと参考例２の化合物（１．５ｍｇ／ｋｇ）とを投与した群である。「実施例２」は、βアミロイドと実施例２の化合物（１．５ｍｇ／ｋｇ）とを投与した群である。「ドネペジル」は、βアミロイドとドネペジル（０．５ｍｇ／ｋｇ）とを投与した群である。

βアミロイドを脳室内に投与したＣｏｎｔｒｏｌ群は偽手術群と比較して、投与７日目において、自発的交替行動率（％）の有意な低下が認められ、短期記憶障害が認められた。陽性対照薬のドネぺジルは、投与７日目において、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較して、自発的交替行動率を有意に増加させた。参考例１および２の化合物は、投与７日目において、媒体対照群と比較して、自発的交替行動率を有意に増加させた。一方、実施例２の化合物は、投与７日目において、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較して自発的交替行動率を有意に増加させた。

以上より、参考例および実施例の化合物は、βアミロイド誘発の短期記憶障害に対して改善作用を示した。

生物学的実施例２
神経細胞の樹状突起および細胞数に及ぼす影響
（１）神経細胞培養法
妊娠１６日目のマウスから胎児を摘出し、胎児の大脳皮質から初代培養神経細胞を調製した。細胞は９６ウェルプレートに播種し、１０％牛胎児血清を含むＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ）で１晩培養した。培養２日目にＢ２７サプリメント（Invitrogen）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Invitrogen）に交換し、３日間培養した。

（２）化合物添加方法
化合物はＢ２７サプリメントを含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で調製し、培養２日目に１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭを除去した後に添加した。

（３）評価法
化合物処置３日後に、４％パラホルムアルデヒドで細胞を固定し、マウス抗ｂｅｔａ−ＩＩＩＴｕｂｕｌｉｎ抗体（Clone Tuj1，R&D Systems）で神経突起を免疫染色した。また、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Invitrogen）により細胞核を染色した。ＩｍａｇｅＥｘｐｒｅｓｓ（Molecular Devices）で染色画像を取得し、付属の画像解析ソフトで神経突起長、神経突起数および神経突起分岐数を計測した。また、細胞核数を計測した。
その結果、本発明の化合物は、陽性対照である神経栄養因子（ＢＤＮＦ）と同様の効果（例えば、化合物の用量に依存的な、神経細胞数を増大させる作用）を示すことが分かった。

［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・２−（ジエチルアミノ）エチル（２Ｅ）−２−ヘキサデセノエート… １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） … ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） … １０ｇ
・微結晶セルロース … ８７０ｇ

製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・２−（ジエチルアミノ）エチル（２Ｅ）−２−ヘキサデセノエート…２００ｇ
・マンニトール … ２０ｇ
・蒸留水 … ５０Ｌ

本発明の化合物は、ＭＡＰキナーゼ情報伝達経路を介するシグナル伝達を活性化し、神経栄養因子様の作用を有することから、神経障害の予防および／または治療剤として好適に利用することができる。

Claims

（２Ｅ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ヘキサデセンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
２−（ジエチルアミノ）エチル（２Ｅ）−２−ヘキサデセノエートまたはその薬学的に許容される塩。
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
神経栄養因子様作用剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
神経障害を予防および／または治療するための、請求項３に記載の医薬組成物。
神経障害が神経変性疾患である、請求項５に記載の医薬組成物。
神経変性疾患が、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、または脳梗塞、脳塞栓、もしくは脳脊髄損傷後の神経機能障害である、請求項６に記載の医薬組成物。
神経障害が精神疾患である、請求項５に記載の医薬組成物。
精神疾患がうつ病または不安障害である、請求項８に記載の医薬組成物。
神経障害が疼痛である、請求項５に記載の医薬組成物。
神経障害の予防および／または治療のための請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
神経障害の予防および／または治療剤を製造するための請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。