TW201306835A - 因抗癌劑引起之末梢神經障礙之預防或治療用藥劑 - Google Patents

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Shoei Furukawa
Mitsuru Naiki
Tomoyuki Okada
Tomonori Matsumoto
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co
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Abstract

本發明的目的在於提供一種藥劑，該藥劑係對因抗癌劑的投藥而成為副作用顯現的末梢神經障礙的預防或治療有效。本發明提供一種含有碳數10的脂肪酸酯為有效成分的藥劑，係用於預防或治療至少含有1種抗癌劑的藥劑的投藥而產生的末梢神經障礙。以該化合物為有效成分的本發明藥劑，係做為預防或治療由於抗癌劑的投藥而引起的末梢神經障礙的藥劑，而有用性高者。

Description

因抗癌劑引起之末梢神經障礙之預防或治療用藥劑
本發明是關於碳數10的脂肪酸酯的新穎的醫藥用途，具體而言，是含有碳數10的脂肪酸酯作為有效成分之藥劑，該藥劑係用於預防或治療因投藥含有至少1種抗癌劑的藥劑而引起的末梢神經障礙。
今天，在癌(惡性腫瘤)的治療上，是適宜單獨使用或併用外科手術，放射線照射，化學療法。其中，在化學療法使用的抗癌劑(抗惡性腫瘤劑)，本來即為具有細胞毒性(細胞障礙性)的物質，由於不只是對癌細胞，也會傷害人的正常細胞而產生副作用，所以在盡可能的預防或減輕這種副作用下，對病人投藥使得能發揮充分的抗癌效果甚為重要。
抗癌劑投藥引起的副作用而言，有血液障礙，消化器障礙，神經障礙等多方面，而最近的趨勢是，特別是急性或慢性的神經障礙的問題在增大。其原因被認為是，由於發揮顯著的抗癌效果的新抗癌劑的主要副作用以神經障礙的情況為多，以及最近成為治療中心的多種藥劑併用療法的影響，對血液障礙或消化器障礙的副作用比較有改善。如此，現在，成為癌的化學療法引起的副作用的中心的神經障礙，由於神經細胞的再生困難，一旦發生就沒有有效的對策，而呈現嚴重的症狀，或會變成不可逆的障礙，所以成為在治療上重要的問題。
抗癌劑投藥引起的神經障礙除了中樞神經系，自律神經系，末梢神經系以外，在味覺等的感覺器也會有障礙。其中，發生頻率較高而成問題的，是刺痛或如灼燒痛等的疼痛，四肢末端的麻痺，灼熱感等的知覺不正常，知覺性運動失調，肌力的降低等的末梢神經系的神經障礙。在本發明中，引起末梢神經障礙的抗癌劑可以是任一種，但抗癌劑投藥引起的末梢神經系的病變，被認為主要是神經軸索的變性所引起的。軸索內的微小管是細胞分裂時形成紡錘體，或參與細胞內小器官的配置或物質的輸送等，在維持細胞的正常功能上扮演重要的角色。太平洋紫杉醇(paclitaxel)，剋癌易(docetaxel)等的紫杉烷(taxane)系藥劑，及長春新鹼(vincristine)，長春鹼(vinblastine)，長春地辛(vindesine)，溫諾平(vinorelbine)等的長春花生物鹼(vinca alkaloid)系藥劑，係以此微小管為標的而作用而抑制癌細胞的増殖，因而被認為正常的神經細胞的微小管也被傷害而引起神經障礙的情況為多。又，咸認奧沙利鉑(oxaliplatin)，卡鉑(carboplatin)，順鉑(cisplatine)，奈達鉑(nedaplatin)等鉑製劑是直接傷害神經細胞，結果衍生軸索障礙而引起神經障礙的情況為多。
在如上述的狀況下，對抗癌劑的神經毒性的研究是無多大進展的領域，並未確立對上述紫杉烷系抗癌劑等副作用的末梢神經障礙令人滿意的預防或對症方法，所以現在是，為了麻痺症狀的緩和而使用甲鈷胺(mecobalamin)等的維他命B12製劑或中藥方的牛車腎氣丸等，對疼痛則使用抗 鬱藥(鹽酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride))，抗癲癇藥(carbamazepine)，抗不整脈藥(鹽酸脈序律)及腎上腺皮質類固醇(adrenocortical steroid)等，但效果有限。雖中止抗癌劑投藥為阻止末梢神經障礙的唯一的確實方法，但投藥中止後末梢神經障礙也會有持續或惡化的情況。對癌的治療抗癌劑的投藥是必要的，但激烈的末梢神經障礙使對癌有效性高的重要的抗癌劑的繼續投藥變成困難，成為癌治療上重大的問題。由如上述的現狀，在臨床現場對抗癌劑引起的末梢神經障礙，強烈需求更有效的預防或治療劑。
本發明是關於以含有碳數10的脂肪酸酯作為有效成分的藥劑，係預防或治療因抗癌劑所引起的末梢神經障礙的藥劑(在本申請案中，「末梢神經障礙」是可用同義語的[神經病變(neuropathy)]取代。又，「預防」及「治療」係均包含對抗癌劑引起的末梢神經障礙的「改善」或「減輕」)。專利文獻1中，有碳數8或碳數10乃至12的脂肪酸或脂肪酸酯具有類神經營養因子作用的說明。但是，專利文獻1只敘述類神經營養因子作用劑是做為對阿茲海默症(alzheimer)，帕金森病等的神經變性疾病，憂鬱症，不安障礙(神經症)等的精神疾病的預防、改善劑有用，對如本發明由於抗癌劑的副作用而發生的末梢神經障礙的預防或治療作用則沒有任何敘述。
又，非專利文獻1中，有報告蜂王漿(royal jelly)的特有成分的癸烯酸，對由抗癌劑的順鉑引起的神經突起的 退縮有抑制效果。但是，依據該學會的海報內容，則此癸烯酸是10-羥基-癸烯酸，與本發明藥劑的有效成分碳數10的脂肪酸酯，就該文獻之脂肪酸鏈的10位是由羥基所取代之點及不是酯之點而言，是具有不同構造的化合物。
如上述，碳數10的脂肪酸酯，對抗癌劑投藥引起的末梢神經障礙的預防或治療有效，是以往所未知的事。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開W02009/038110號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]第33屆日本分子生物學會年會第83屆日本生化學會大會合同大會講題：4P-0977一般講題(海報)「癸烯酸對順鉑引起的類神經細胞PC12細胞的突起退縮的作用」(2010年12月10日發表)
本發明的目的是，提供對抗癌藥劑投藥時產生的副作用末梢神經障礙的預防或治療有效的藥劑。
本發明者等由後述的實驗，發現碳數10的脂肪酸酯對抗癌劑引起的末梢神經障礙呈現優異的預防或治療效果，而完成本發明。即，本發明如下。
(1)一種以含有碳數10的脂肪酸酯為有效成分的藥劑， 係用於預防或治療因至少含有1種抗癌劑的藥劑的投 藥而產生的末梢神經障礙。
(2)前述(1)項所述的藥劑，而前述脂肪酸酯中的脂肪酸為癸烯酸。
(3)前述(2)項所述的藥劑，而前述癸烯酸是2-癸烯酸。
(4)前述(3)項所述的藥劑，而前述2-癸烯酸是反-2-癸烯酸。
(5)前述(1)至(4)任一項所述的藥劑，而在前述脂肪酸酯中的酯是烷酯。
(6)前述(1)至(4)任一項所述的藥劑，而前述脂肪酸酯中的酯是烯酯。
(7)前述(1)至(4)任一項所述的藥劑，而前述脂肪酸酯中的酯是環烷酯。
(8)前述(1)至(7)任一項所述的藥劑，而前述抗癌劑是微小管抑制劑。
(9)前述(8)項所述的藥劑，而前述微小管抑制劑是紫杉烷系藥劑。
(10)前述(9)項所述的藥劑，而前述紫杉烷系藥劑是太平洋紫杉醇或剋癌易。
(11)前述(9)項所述的藥劑，前述紫杉烷系藥劑是太平洋紫杉醇。
(12)前述(8)項所述的藥劑，而前述微小管抑制劑是長春花生物鹼類系藥劑。
(13)前述(12)項所述的藥劑，而前述長春花生物鹼類系藥劑是長春新鹼。
(14)前述(1)至(7)任一項所述的的藥劑，而前述抗癌劑是鉑製劑。
(15)前述(14)項所述的藥劑，而前述鉑製劑是奧沙利鉑或順鉑。
(16)前述(1)至(15)任一項所述的的藥劑，而前述末梢神經障礙是急性或慢性的疼痛，麻痺，知覺不正常，知覺過敏或感覺不正常。
(17)前述(1)至(16)任一項所述的藥劑，而前述藥劑是注射劑。
(18)前述(1)至(16)任一項所述的藥劑，而前述藥劑是經口劑。
(19)前述(17)或(18)項所述的藥劑，而前述藥劑是環糊精包合物(inclusion compound)。
(20)前述(1)至(16)任一項所述的藥劑，而前述藥劑是外用劑。
(21)前述(20)項所述的藥劑，而前述外用劑是貼付劑。
(22)一種前述(1)至(7)任一項所述的碳數10的脂肪酸酯的用途，係用於預防或治療因含有至少1種抗癌劑的藥劑的投藥而產生的末梢神經障礙。
(23)一種對含有至少1種抗癌劑的藥劑的投藥而產生的末梢神經障礙的預防或治療方法，其特徵為，對因含有至少1種抗癌劑的藥劑的投藥而產生末梢神經障礙的病人，投藥有效量的前述(1)至(7)任一項所述的碳數10的脂肪酸酯。
(24)一種前述(1)至(7)任一項所述的碳數10的脂肪酸酯之用途，係用於製造對因含有至少1種抗癌劑的藥劑的投藥而產生的末梢神經障礙的預防或治療用醫藥。
本發明藥劑的碳數10的脂肪酸酯具有優異的預防或治療對抗癌劑的投藥引起的末梢神經障礙的藥理作用，有用性極高。
本發明是關於含有碳數10的脂肪酸酯為有效成分的藥劑，係用於預防或治療因含有至少1種抗癌劑的藥劑的投藥引起的末梢神經障礙。
做為本發明藥劑的有效成分而可利用的脂肪酸酯是由碳數10的脂肪酸及醇所形成的脂肪酸酯，這些脂肪酸酯可單獨或將2種以上配合而使用。碳數10的脂肪酸而言，直鏈飽和脂肪酸的癸酸(capric acid)，直鏈不飽和脂肪酸的癸烯酸(decenoic acid)，支鏈不飽和脂肪酸的香葉酸(gerenic acid)等的任一種都可以，但理想是2-癸烯酸，3-癸烯酸，9-癸烯酸等的碳鏈的雙鍵為1個的不飽和脂肪酸，更理想的是這些的反式異構物，特別理想是反-2-癸烯酸。
另一方面，本發明藥劑中形成脂肪酸酯的酯部分的醇而言，可舉烷醇，烯醇，環烷醇等。
烷醇是沒有特別的限定，但理想是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，異 戊基，新戊基，三級戊基，己基，異己基，庚基，異庚基，辛基，異辛基，壬基，異壬基，癸基，異癸基，十一基，異十一基，十二基，異十二基等的碳數1至12的直鏈狀或支鏈狀的烷基的醇。
烯醇是沒有特別的限定，但理想的可舉乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，二級丁烯基，三級丁烯基，戊烯基，異戊烯基，新戊烯基，三級戊烯基，己烯基，異己烯基，庚烯基，異庚烯基，辛烯基，異辛烯基，壬烯基，異壬烯基，癸烯基，異癸烯基，十一烯基，異十一烯基，十二烯基，異十二烯基等的碳數2至12的直鏈狀或支鏈狀的烯基的醇，更理想的可舉，壬烯基，異壬烯基，癸烯基，異癸烯基，十一烯基，異十一烯基等的碳數9至11的鏈狀或支鏈狀的烯基的醇。
環烷醇是沒有特別的限定，但理想是可舉環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基等的碳數3至8的環烷基的醇，更理想是可舉環戊基，環己基等的碳數5或6的環烷基的醇。
本發明藥劑的有效成分的碳數10的脂肪酸酯，可使用專利文獻1所述的公知化合物或市售品，但也可以已知的方法製造。例如，碳數10的脂肪酸與醇加以脫水縮合也可以製造，脫水縮合反應是可使用公知的方法。
公知的縮合方法而言，例如，將碳數10的脂肪酸與醇，在適當的縮合劑(例如，二環己基碳二亞胺(DCC)，N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺．HCl等)的存在下反 應。反應通常可在溶媒(例如，二氯甲烷等)中實施。醇的使用量是，通常，對碳數10的脂肪酸1莫耳而言，為0.5至2莫耳(理想是1至1.5莫耳)。
其他，可將碳數10的脂肪酸先變換為羧酸鹵化物後，在鹼的存在下或不存在下，與醇反應。變換成為羧酸鹵化物可使用例如，亞硫醯氯(thionyl chloride)，硫醯氯(sulfuryl chloride)，三氯化磷，五氯化磷，草醯氯，磷醯氯(phosphoryl chloride)等的鹵化劑。鹼而言，可舉三乙胺，吡啶等。醇的使用量是，通常，對碳數10的直鏈脂肪酸1莫耳而言，為0.5至2莫耳(理想是1至1.5莫耳)。使用鹼時，鹼的使用量是，通常對碳數10的脂肪酸1莫耳而言，為1至5莫耳程度。
上述的反應終了後，使用公知的精製及單離操作(例如，抽出，層析法，蒸餾，再結晶等)，而可得目的化合物的碳數10的脂肪酸酯。
如此而得的化合物之例示於表1。以下，個別化合物的稱呼，是使用表中的化合物編號。
上述表1及表2所提的化合物中，關於文獻中未記述的化合物8、9、12、14、15及17，可使用反-2-癸烯酸與對應各酯部分的適當的醇為出發原料而以上述反應合成，以矽膠層析法等精製，而得油狀的各化合物。
本發明藥劑是以含有碳數10的脂肪酸酯為有效成分，是有用於預防或治療由抗癌劑的投藥引起的末梢神經障礙。產生末梢神經障礙的抗癌劑而言，有一種是對微小管加以傷害而引起末梢神經障礙的抗癌劑。這種藥劑而言，可舉太平洋紫杉醇、剋癌易等的紫杉烷系藥劑，長春新鹼、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、溫諾平(vinorelbine)等的長春花生物鹼類系藥劑。其他，有一種由於神經細胞傷害引起之軸索障礙而引起末梢神經障礙的 抗癌劑。這種藥劑而言，可舉奧沙利鉑(oxaliplatin)，卡鉑(carboplatin)，順鉑(cisplatine)，奈達鉑(nedaplatin)等的鉑製劑。
這些抗癌劑引起的末梢神經障礙而言，可舉刺痛或如灼燒痛等的疼痛，四肢末端的麻痺，灼熱感等的知覺不正常，對冷感刺激的過敏等的知覺過敏，感覺消失、感覺麻痺或失調感等的感覺不正常，知覺性運動失調，肌力的低下等。為本發明的預防或治療對象的由抗癌劑引起的末梢神經障礙，不只是使用一種類的抗癌劑的單劑療法產生的末梢神經障礙，還包含使用組合作用機制不同的複數種藥劑而投藥的多劑併用療法，及為能發揮作用機制不同的藥劑最大的有效性而在藥劑的組合及投藥方法上下工夫的生化調變(biochemical modulation)的療法產生的末梢神經障礙。
本發明的碳數10的脂肪酸酯可與適當的醫藥用載體或稀釋劑適宜組合而製劑化成為各種劑形(經口劑，注射劑，外用劑等)。又，本發明藥劑亦可為將碳數10的脂肪酸酯與其他的醫藥活性成分組合的配合劑。再者，本發明藥劑也可與環糊精等作為包合物而製劑化。如此，而可得到藥理活性的増強，安定性的提高，持續化，處理的容易性等的情況。包合物例如，可以將碳數10的脂肪酸酯與α-、β-或γ-環糊精混合而形成，如此，例如可看到經口投藥時的藥理活性的増強。
要將本發明的藥劑做為經口劑時，可將碳數10的脂 肪酸酯與適當的添加劑，例如賦形劑、結合劑、崩壊劑、光澤劑、増量劑、濕潤化劑、緩衝劑、保存劑、香料等適宜組合的處方而製成錠劑、散劑、頼粒劑或膠囊劑。或，注射劑時，在含有碳數10的脂肪酸酯的溶液或懸浮液中添加安定劑、保存劑、等張化劑等而製成注射劑。要製成外用劑時，可製劑化成為例如貼付劑、凝膠劑、軟膏、霜劑等的外用劑等。即，將碳數10的脂肪酸酯與適當的基劑混合、熔融、乳化等而調製，貼付劑時係將其展延塗布在支持體上。貼付劑，凝膠化劑等而言，例如可做成使用有機凝膠化劑的組成。又，隨各外用劑的劑形而可適宜選擇通常使用的保存劑、抗氧化劑、著香劑、黏著劑等而添加於處方中。
本發明的理想的投藥量是，考慮用法、病患的年齡、性別、症狀等的程度而可適宜増減，通常成人每日1至1000mg，理想是5至300mg，1日1次或分成數次而投藥。
實施例
下文，舉示本發明藥劑的新穎的藥理作用，即有關抗癌劑投藥引起的末梢神經障礙的預防或治療作用的藥理試驗結果的一例，但本發明並不受這些實施例的任何限定。
藥理試驗：對抗癌劑誘發末梢神經障礙大鼠的痛覺過敏的作用
本發明藥劑對投藥抗癌劑時產生的末梢神經障礙的效果，係檢視本發明藥劑對投藥抗癌劑予動物引起的觸感痛(allodynia，以通常不會引起痛的觸覺刺激所引起的痛) 等的痛覺過敏的作用。
1、本發明藥劑反復腹腔內投藥對抗癌劑引起的痛覺過敏的效果
[1]對太平洋紫杉醇投藥引起的痛覺過敏的效果
(1)實驗動物的編組
實驗動物的6週齡雄性SD系大鼠，測定對機械刺激的50%反應閥值(測定方法將後述)及體重，每1組8隻，編成如下述的7組。
．正常對照組．發病對照組．被驗藥0.25mg/kg/日預防投藥組．被驗藥0.50mg/kg/日預防投藥組．被驗藥0.25mg/kg/日治療投藥組．被驗藥0.25mg/kg/日治療投藥組．鎮頑癲(gabapentin)30mg/kg/日治療投藥組(陽性對照)
(2)太平洋紫杉醇誘發末梢神經障礙大鼠的製作
使用含太平洋紫杉醇6mg/ml的汰癌勝(taxol)(註冊商標)注射液30mg(美國必治妥施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)製)。對上述正常對照組以外的各組的大鼠，以生理食鹽水稀釋成為2mg/ml的太平洋紫杉醇以2mg/kg的用量每隔1日在腹腔內投藥4次，製成太平洋紫杉醇誘發末梢神經障礙大鼠。又，正常對照組是，將汰癌勝(註冊商標)注射液的溶媒Cremophor EL(註冊商標， Sigma公司製)與乙醇的等量混合液，以生理食鹽水稀釋3倍的溶液同樣投藥。
(3)被驗藥的投藥
在被驗藥的預防投藥組，係自太平洋紫杉醇開始投藥起至13日止，將化合物4在腹腔內反復投藥0.25mg/kg/日或0.50mg/kg/日的用量。又，對被驗藥治療投藥組及鎮頑癲(gabapentin)治療投藥組，在太平洋紫杉醇投藥開始14日後起27日後止，將化合物4以0.25mg/kg/日或0.50mg/kg/日的用量，將鎮頑癲以30mg/kg/日的用量，分別在腹腔內反復投藥。
(4)對機械刺激的50%反應閥值(reaction threshold，反應臨界值)的測定(馮佛雷(Von Frey)試驗)的結果
於底為金屬網的透明壓克力籠中，放入上述(1)所述的7組大鼠，約3分鐘馴化後，在太平洋紫杉醇投藥開始起於3、7、14、21、28、35及42日後測定右後肢對機械刺激的50%反應閥值。又，被驗藥之投藥期間中，係自被驗藥最終投藥至24小時後測定。
測定是依據Chaplan等(Journal of Neuroscience Methods,53卷，1號，55-63頁，1994年)及Dixon等(Annual Review of Pharmacology and Toxicology，20卷，441-462頁，1980年)的方法，使用馮佛雷纖維細絲(Von Frey filament,North Coast Medical Inc.製)而實施。8支纖維細絲[刺激荷重(g)：0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、15.0]中，由2.0g的纖維細絲開始，以纖維細絲輕度 彎曲程度的力，在腳底垂直接觸2至3秒鐘，以後肢呈現逃避反應時做為陽性反應。又，除去纖維細絲瞬間逃避時也作為陽性。見到陽性反應時，以向下1個強度，未見到反應時則以上1個較強的纖維細絲同樣給予刺激，以反應由陰性轉為陽性，或由陽性轉為陰性之點做為最初之2反應。之後連續4次以同樣的上升-下降(up-down)法實施刺激。使用對合計6次的刺激的反應，測定對機械刺激的50%反應閥值，算出各組的平均值±標準偏差。又，進行到15.0g的刺激而無陽性反應時以15.0g，陽性反應持續到0.4g時，則以0.25g，分別做為個別的50%反應閥值。
差異顯著性的檢定是，在正常對照組與發病對照組間，以及，發病對照組與鎮頑癲投藥組間是使用2組檢定(魏克森(Wilcoxon)檢定或t檢定)。又，發病對照組與被驗藥投藥組間則實施非參數或參數Dunnett型多重比較檢定。使用SAS System Version 8.2(SAS前臨床軟體套(SAS Preclinical Package Ver.5.0,SAS Institute Japan))解析，以p<0.05做為有差異顯著。
將上述試驗結果之一例示於第1圖及第2圖。將太平洋紫杉醇反復投藥4次的發病對照組對機械刺激的50%反應閥值是，由太平洋紫杉醇投藥開始14日後起至42日止，比正常對照組顯著降低。與此相較，第1圖是表示自太平洋紫杉醇投藥開始起至13日止，將被驗藥(化合物4)預防性地在腹腔內反復投藥的結果。在被驗藥0.5mg/kg/日投藥的預防投藥組，由太平洋紫杉醇投藥開始14日後起28 日後止，呈現比發病對照組顯著性高的50%反應閥值。又，將非酯體的反-2-癸烯酸同樣以0.50mg/kg/日的用量在腹腔內投藥，但對機械刺激的50%反應閥值與發病對照組無差異未見到對由太平洋紫杉醇投藥誘發的痛覺過敏的預防效果。
另一方面，第2圖表示50%反應閥值有顯著降低的太平洋紫杉醇投藥開始14日後起27日後止的被驗藥(化合物4)在腹腔內治療性地反復投藥的結果。太平洋紫杉醇的投藥21日後起35日後止的被驗藥0.25mg/kg/日治療投藥組及太平洋紫杉醇投藥28日後的被驗藥0.5mg/kg/日治療投藥組中，呈現比發病對照組顯著高的50%反應閥值。
[2]對奧沙利鉑投藥引起的痛覺過敏的效果
(1)實驗動物編組
將實驗動物的6週齡雄性SD系大鼠，測定對機械刺激的50%反應閥值及體重，每組8隻編成下述7組。
．正常對照組．發病對照組．被驗藥0.25mg/kg/日預防投藥組．被驗藥0.50mg/kg/日預防投藥組．被驗藥0.25mg/kg/日治療投藥組．被驗藥0.50mg/kg/日治療投藥組．普瑞巴林(Pregabalin)10mg/kg/日治療投藥組(陽性對照)
(2)奧沙利鉑誘發末梢神經障礙大鼠的製作
對上述正常對照組以外的各組大鼠，以葡萄糖注射液溶解奧沙利鉑成為4mg/ml的溶液，以4mg/kg的用量每週2次，在4週內在腹腔內投藥計8次，製成奧沙利鉑誘發末梢神經障礙大鼠。
又，對正常對照組，將葡萄糖注射液同樣投藥。
(3)被驗藥的投藥
對被驗藥預防投藥組，在奧沙利鉑開始投藥起至27日後止，以0.25mg/kg/日或0.50mg/kg/日的用量將被驗藥(化合物4)在腹腔內反復投藥。又，被驗藥治療投藥組或普瑞巴林治療投藥組，在奧沙利鉑投藥開始14日後起27日後止，以0.25mg/kg/日或0.50mg/kg/日的用量將被驗藥(化合物4)在腹腔內反復投藥。在同期間內，以10mg/kg/日的用量將普瑞巴林經口反復投藥。
(4)對機械刺激的50%反應閥值的測定(馮佛雷試驗)的結果
使用上述(1)所述的7組大鼠，與上述1、[1](4)同樣實施試驗。在奧沙利鉑投藥的開始前，以及，投藥開始於7、14、21、28、33及40日後測定各組的50%反應閥值。算出各組的平均值±標準偏差，差異顯著性的檢定是與上述1、[1](4)同樣實施。
將上述試驗的結果之一例示於第3圖及第4圖。反復投藥奧沙利鉑的發病對照組對機械刺激的50%反應閥值，在奧沙利鉑投藥開始14日後起40日後止，比正常對照組顯著降低。與此相較，第3圖是將被驗藥(化合物4)在奧 沙利鉑投藥開始即刻起27日後止預防性地在腹腔內反復投藥的結果之曲線圖，在奧沙利鉑投藥21日後起28日後止的被驗藥0.25mg/kg/日預防投藥組及奧沙利鉑投藥21日後起33日後止的被驗藥0.5mg/kg/日預防投藥組中，呈現比發病對照組顯著高的50%反應關值。
另一方面，第4圖表示在50%反應閥值顯著降低的奧沙利鉑投藥開始14日後起27日後止將被驗藥(化合物4)治療性地在腹腔內反復投藥的結果之曲線圖。在奧沙利鉑投藥28日後的被驗藥0.25mg/kg/日治療投藥組及奧沙利鉑投藥21日後起33日後止的被驗藥0.5mg/kg/日治療投藥組中，呈現比發病對照組顯著高的50%反應閥值。
又，在上述各藥理試驗中被驗藥的抑制痛覺過敏的效果，在被驗藥的反復投藥終了後也持續。又，如被驗藥的治療效果的結果(第2圖或第4圖)所示，本發明藥劑與鎮頑癲的投藥量(30mg/kg/日)或普瑞巴林的投藥量(10mg/kg/日)相較，以0.25mg/kg/日或0.50mg/kg/日的低用量表現效果。
2.本發明藥劑對太平洋紫杉醇引起的痛覺過敏的單次腹腔內投藥的效果
(1)太平洋紫杉醇誘發末梢神經障礙大鼠的製作及被驗藥的投藥
實驗動物是使用6週齡雄性SD系大鼠(1組6隻)，與上述1、[1](2)同樣，製作太平洋紫杉醇誘發末梢神經障礙大鼠。被驗藥是在太平洋紫杉醇的投藥開始18日至25 日後或在20至27日後之間，都以0.3mg/kg的用量在腹腔內單次投藥。
(2)對機械刺激的50%反應閥值的測定(馮佛雷試驗)的結果
使用上述(1)的大鼠，與上述1、[1](4)同樣實施馮佛雷試驗，分別測定個別的50%反應閥值。被驗藥投藥1小時後或5小時後的50%反應閥值中，由較高的50%反應閥值以下述式算出50%反應閥值的恢復率(%)。
50%反應閥值的恢復率(%)=[(被驗藥投藥1小時後或5小時後的50%反應閥值-被驗藥投藥前的50%反應閥值)÷(正常閥值一被驗藥投藥前的50%反應閥值)]×100
將此試驗的結果之一例示於表3。
由表3可明白，將本發明藥劑在腹腔內單次投藥時，對由太平洋紫杉醇投藥引起的痛覺過敏也有優異的改善作用。
3.本發明藥劑的經口投藥對太平洋紫杉醇引起的痛覺過敏的效果
(3)本發明化合物的α-環糊精(CD)包合物的製作
將化合物4的懸浮液(2.0mg/L)5mL與1% α-CD水溶液混合，攪拌一夜，製成化合物4的α-CD包合物。
(2)實驗動物的編組
實驗動物的6週齡雄性SD系大鼠是，1組為6隻並編成下述6組而進行試驗。
．被驗藥懸浮液0.3mg/kg經口投藥組．被驗藥懸浮液3mg/kg經口投藥組．含有被驗藥0.3mg/kg的α-CD晶籠物經口投藥組．含有被驗藥3mg/kg的α-CD晶籠物經口投藥組．α-CD經口投藥組．被驗藥0.3mg/kg經腹腔投藥組
(3)太平洋紫杉醇誘發末梢神經障礙大鼠的製作及被驗藥的投藥
與上述1、[1](2)同樣，製成太平洋紫杉醇誘發末梢神經障礙大鼠。被驗藥是使用化合物4，在太平洋紫杉醇的投藥開始39日後，對被驗藥懸浮液經口投藥組或對含有被驗藥的α-CD晶籠物經口投藥組，以被驗藥換算值為0.3mg/kg或3mg/kg的用量經口單次投藥，對被驗藥腹腔 內投藥組則以0.3mg/kg的用量在腹腔內單次投藥。又，對α-CD經口投藥組則將α-CD溶液以15mg/kg的用量經口單次投藥。
(4)對機械刺激的50%反應閥值的測定(馮佛雷試驗)的結果
使用上述(2)的大鼠，與上述1、[1](4)同樣實施馮佛雷試驗，測定各組的被驗藥投藥前、1、5、24小時後的50%反應閥值。又，算出各組的AUC(表示自被驗藥投藥起50%反應閥值隨時間的經過而變化的曲線圖中的曲線與橫軸(時間軸)所包圍的部分的面積)，算出以被驗藥0.3mg/kg腹腔內投藥組的AUC做為100時的各組的相對比。
將此試驗結果的一例示於表4。
由表4可明白，將本發明藥劑經口投藥時，對由太平洋紫杉醇投藥引起的痛覺過敏表現具有優異的改善作用。再者，將本發明藥劑做成α-CD晶籠物而經口投藥，可看到呈現更優異的效果。
[產業上的利用可能性]
本發明藥劑對投藥抗癌劑的太平洋紫杉醇或奧沙利鉑而製作的觸感痛(allodynia)動物模型中對發生的機械性刺激的痛覺過敏有優異的預防或治療效果。因此，本發明藥劑是，做為對人或動物由於抗癌劑引起的四肢末端的麻痺等的知覺不正常或疼痛等的痛覺過敏的末梢神經障礙的預防或治療的藥劑而有用性高的藥劑。
第1圖表示，檢視本發明藥劑對太平洋紫杉醇投藥產生的痛覺過敏的預防投藥的效果的結果。
第2圖表示，檢視本發明藥劑對太平洋紫杉醇投藥產生的痛覺過敏的治療投藥的效果的結果。
第3圖表示，檢視本發明藥劑對奧沙利鉑投藥產生的痛覺過敏的預防投藥效果的結果。
第4圖表示，檢視本發明藥劑對奧沙利鉑投藥產生的痛覺過敏的治療投藥效果的結果。
由於本案的圖為試驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (21)

  1. 一種含有碳數10的脂肪酸酯作為有效成分的藥劑，係用於預防或治療因至少含有1種抗癌劑的藥劑的投藥而產生的末梢神經障礙。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的藥劑，其中，前述脂肪酸酯中的脂肪酸是癸烯酸。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的藥劑，其中，前述癸烯酸是2-癸烯酸。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的藥劑，其中，前述2-癸烯酸是反-2-癸烯酸。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的藥劑，其中，在前述脂肪酸酯中的酯是烷酯。
  6. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的藥劑，其中，前述脂肪酸酯中的酯是烯酯。
  7. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的藥劑，其中，前述脂肪酸酯中的酯是環烷酯。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的藥劑，其中，前述抗癌劑是微小管抑制劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的藥劑，其中，前述微小管抑制劑是紫杉烷系藥劑。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的藥劑，其中，前述紫杉烷系藥劑是太平洋紫杉醇或剋癌易。
  11. 如申請專利範圍第9項所述的藥劑，其中，前述紫杉烷系藥劑是太平洋紫杉醇。
  12. 如申請專利範圍第8項所述的藥劑，其中，前述微小管抑制劑是長春花生物鹼(vinca alkaloid)系藥劑。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的藥劑，其中，前述長春花生物鹼系藥劑是長春新鹼。
  14. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的藥劑，其中，前述抗癌劑是鉑製劑。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的藥劑，其中，前述鉑製劑是奧沙利鉑或順鉑。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的藥劑，其中，前述抗癌劑引起之末梢神經障礙是急性或慢性的疼痛、麻痺、知覺不正常、知覺過敏或感覺不正常。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述的藥劑，其中，前述藥劑是注射劑。
  18. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述的藥劑，其中，前述藥劑是經口劑。
  19. 如申請專利範圍第17項或第18項所述的藥劑，其中，前述藥劑是環糊精包合物。
  20. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述的藥劑，其中，前述藥劑是外用劑。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的藥劑，其中，前述外用劑是貼付劑。
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