CN109310771A - 包含多不饱和酮与皮质甾类化合物的联合疗法 - Google Patents

包含多不饱和酮与皮质甾类化合物的联合疗法 Download PDF

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Abstract

一种用于同时、平行、顺序或分开使用的协同药物组合物，其包含多不饱和酮、皮质甾类化合物和任选的开环甾类化合物配偶体卡泊三醇。该组合物可用于治疗和预防皮肤病。

Description

包含多不饱和酮与皮质甾类化合物的联合疗法
技术领域
本发明涉及药物组合物，其包含某些多不饱和长链酮与某些皮质甾类化合物如倍他米松或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物的组合。本发明还涉及所述药物组合物用于治疗或预防皮肤病如皮炎和银屑病的用途。
背景技术
本发明涉及用于治疗某些皮肤病如银屑病和皮炎的联合疗法。从最广泛的意义上讲，皮炎是皮肤的炎症。这是一种常见且损容的皮肤病，需要快速有效的治疗。然而，皮炎症状随着病症的不同形式而变化。症状从皮疹到波纹皮疹到片状皮肤和水疱都有所不同。尽管不同类型的皮炎具有不同的症状，但是存在一些常见的迹象，包括皮肤发红、肿胀、瘙痒、皮肤损伤以及有时渗出和瘢痕形成。
而且，其上出现症状的皮肤区域对于每种类型的皮炎都倾向于不同。皮炎的类型根据病情分类。接触性皮炎是由过敏原或刺激性物质引起的。所有接触性皮炎病例中，刺激性接触性皮炎占80％。
特应性皮炎在世界范围内非常普遍并且患病率增加。特应性皮炎是一种湿疹并且是一种炎症性、慢性复发性、非传染性和皮肤瘙痒症。
其他不太常见的皮炎形式包括疱疹样皮炎。它的特征是强烈发痒、慢性丘疹性皮疹，通常在伸肌表面对称分布，如颈后部、头皮、肘部、膝盖、背部、发际线、腹股沟或面部。
脂溢性皮炎是一种皮脂炎，其发生在皮脂腺附近并且是由皮脂过量引起的。这种情况往往会产生鳞状、片状的皮肤病症。
瘀滞性皮炎是小腿上的炎症，其由血液和液体积聚引起并且更可能发生在静脉曲张患者身上。
其他常见的皮肤病包括银屑病。这是一种自身免疫诱导的慢性皮肤病，其特征是红色、瘙痒和鳞状皮肤斑。一般而言，皮肤病、皮炎和牛皮癣特别容易损容，并且可能导致患者不愿意让人看到他们的病情。因此寻求成功治疗这些皮肤病。
皮肤病的常见治疗是给予一种或多种局部使用的皮质甾类化合物。本发明人现已发现某些多不饱和酮和某些皮质甾类化合物如倍他米松或药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的组合导致性能的协同改善。
发明内容
因此，从一个方面来看，本发明提供一种药物组合物，其包含：
(A)至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物：
R-L-CO-X (I)
其中R是任选被选自S、O、N、SO、SO2的一个或多个杂原子或杂原子基团中断的C10-24不饱和烃基，所述烃基包含至少4个非共轭双键；
L是在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥的连接基团，其中L在连接基团的主链中包含至少一个杂原子；和
X是吸电子基团；和
(B)一种或多种皮质甾类化合物配偶体，优选选自倍他米松、氯倍他索、卤米松、地塞米松、氟可托龙、去羟米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、卤倍他索、安西奈德、哈西奈德、曲安西龙、氢化可的松、阿氯米松、氟替卡松、莫米松、氯可托龙、氟轻松、地奈德、泼尼松、泼尼松龙和泼尼卡酯或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
在优选的实施方案中，倍他米松或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物是皮质甾类化合物配偶体。
从另一方面看，本发明提供一种药物试剂盒组合物，其用于同时、平行、顺序或分开使用，其包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含至少一种如本文所定义的化合物(I)和药学上可接受的稀释剂或载体，所述第二组合物包含至少一种如本文所定义的作为皮质甾类化合物配偶体例如倍他米松或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物的化合物(B)和药学上可接受的稀释剂或载体。
具体而言，本发明涉及如本文之前所定义的药物组合物或试剂盒，其中式(I)的化合物是：
或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。具体而言，皮质甾类化合物配偶体(B)是倍他米松或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
可以将至少一种其他皮质甾类化合物配偶体与倍他米松组合以实现预期的结果，例如，1或2种这样的化合物。或者，倍他米松(包括其盐、水合物或溶剂化物)可以被至少一种其他皮质甾类化合物配偶体取代，例如，1或2种这样的其他化合物(包括这些化合物的药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物)。
从另一方面来看，本发明提供如上所定义的药物组合物，其用于治疗或预防皮肤病，例如银屑病或皮炎。
从另一方面来看，本发明提供一种在动物受试者(例如哺乳动物例如啮齿动物(小鼠、大鼠、兔)、猴(或其他非人灵长类动物)、猪或其他实验动物用作研究皮肤病的模型中治疗或预防皮肤病例如银屑病或皮炎的方法。另一种合适的哺乳动物受试者是有此需要的患者。在一个实施方案中，本发明包括向所述受试者(例如人患者)施用有效量的如前所定义的药物组合物。
从另一方面来看，本发明提供一种在有此需要的患者中治疗、例如减轻其症状、或预防皮肤病例如银屑病或皮炎的方法，其包括向所述患者、优选人施用有效量的式(I)的至少一种化合物和向所述患者同时、平行、分开或顺序施用有效量如本文所定义的至少一种化合物(B)(例如1、2或3种这样的化合物)。在顺序施用中，可以首先给予任一化合物。
从另一方面来看，本发明提供一种在有此需要的患者中治疗、例如减轻其症状、或预防皮肤病例如银屑病或皮炎的方法，其包括：
(i)鉴定已接受式(I)的化合物或化合物(B)的患者；
(ii)向所述患者施用有效量的如本文所定义的化合物(B)的至少一种或如本文之前所定义的式(I)的化合物的至少一种，以使所述患者同时给予至少一种式(I)化合物和至少一种化合物(B)。
在优选实施方案中，1、2或3种化合物B将适用于与本发明与1或2种化合物B优选用于许多发明应用。
从另一方面来看，本发明提供了如本文之前所定义的药物组合物在制备用于治疗或预防皮肤病，例如银屑病或皮炎的药物中的用途。
从另一方面来看，本发明提供了制备如本文之前所定义的药物组合物的方法，包括在至少一种药物赋形剂存在下将至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物与至少一种化合物(B)或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物混合。
定义
术语低级烷基在本文中用于指C1-6烷基，优选C1-4烷基，尤其是C1-3烷基。这些烷基可以是直链或支链的，优选是直链的。
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其中至少一种化合物(I)和至少一种皮质甾类化合物配偶体(例如，1、2或3种这样的化合物)在单一组合物中共混在一起。本发明还涉及试剂盒形式的药物组合物，其中活性化合物以单独的组合物提供，但设计用于同时、平行、分开或顺序施用。本文定义的任何治疗或预防皮肤病的方法包括同时、平行、分开或顺序施用活性组分或施用本发明的组合物。
本发明的药物组合物是“组合”，其意指一种剂量单位形式的固定组合，或非固定组合，例如用于组合施用的试剂盒，其中式(I)化合物和至少一种皮质甾类化合物配偶体(例如，1、2或3个这样的化合物)可以在同一时间(例如并行)独立地施用或在时间间隔内单独施用，尤其是在这些时间间隔允许组合配偶体显示合作，最好是协同效应的情况下。
因此，本文所用的“药物组合物”是指适合于药物用途的产品，其由混合、掺合或组合多于一种活性成分产生，并包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”或“固定剂量”是指活性成分，例如，式(I)的化合物和皮质甾类化合物配偶体如倍他米松以单一实体或剂量的形式同时给予患者。药物组合物也可以是“非固定组合”，这意味着活性成分，例如，式(I)的化合物和组合配偶体倍他米松作为单独的实体同时、平行、伴随或顺序施用于患者，没有特定的时间限制，其中这样的施用在有此需要的动物体内提供治疗有效水平的两种化合物。
本文所用的“皮质甾类化合物配偶体”是指通常适用于本发明预期目标的合成或半合成的皮质甾类化合物。优选的皮质甾类化合物包括以下：倍他米松、氯倍他索、卤米松、地塞米松、氟可托龙、去羟米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、卤倍他索、安西奈德、哈西奈德、曲安西龙、氢化可的松、阿氯米松、氟替卡松、莫米松、氯可托龙、氟轻松、地奈德、泼尼松、泼尼松龙和泼尼卡酯或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。倍他米松及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物是特别优选的皮质甾类化合物配偶体。
以下关于本发明优选化合物的所有讨论同样适用于本发明的这些方面。
详述
本发明涉及至少一种式(I)化合物和至少一种皮质甾类化合物配偶体，特别是1、2或3种这类化合物的组合疗法，其中1或2种化合物对于许多发明应用是优选的。在优选的实施方案中，倍他米松或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物是皮质甾类化合物配偶体。我们惊奇地发现这种联合疗法产生协同作用。我们的研究结果表明，HaCaT细胞的增殖和活力降低，药物组合物的降低幅度大于单独使用化合物所预期的降低，即化合物的组合产生的总体效果大于个别元素。
本发明的药物组合物
本发明依赖于至少一种式(I)化合物与至少一种皮质甾类化合物配偶体例如倍他米松或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物的治疗组合。式(I)的化合物是
R-L-CO-X (I)
其中R是任选被选自S、O、N、SO、SO2的一个或多个杂原子或杂原子基团中断的C10-24不饱和烃基，所述烃基包含至少4个非共轭双键；
L是在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥的连接基团，其中L在连接基团的主链中包含至少一个杂原子；和
X是吸电子基团；或其盐、或水合物或溶剂化物。
基团R优选包含5至9个双键，优选5或8个双键，例如5个或8个双键，例如5至7个双键，如5或6个双键。这些键应该是非共轭的。如果双键不与羰基官能团共轭，也是优选的。
存在于基团R中的双键可以是顺式或反式构型，但是，如果存在的大部分双键(即至少50％)是顺式构型，则是优选的。在进一步有利的实施方案中，基团R中的所有双键均为顺式构型，或者所有双键均为顺式构型，除了最接近羰基的双键，其可以是反式构型。
基团R可具有10-24个碳原子，优选12-20个碳原子，特别是17-19个碳原子。
虽然R基团可被至少一个杂原子或杂原子基团中断，但这不是优选的，R基团主链优选仅含有碳原子。
R基团可带有多达三个取代基，例如选自卤素，Cl-6烷基，例如，甲基或C1-6烷氧基。如果存在，取代基优选是非极性的，并且例如小的基团，例如甲基。然而，如果R基团保持未取代，则是优选的。
R基团优选为亚烷基。
R基团优选是直链的。它优选衍生自天然来源，例如长链脂肪酸或酯。特别地，R基团可以衍生自AA、EPA或DHA。
因此，从另一方面来看，本发明使用式(I')的化合物
R-L-CO-X (I')
其中R是C10-24未取代的不饱和亚烷基，所述基团包含至少4个非共轭双键；
L是在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥的连接基团，其中L在连接基团的主链中包含至少一个杂原子；和
X是吸电子基团或其盐；
理想情况下，R是直链的。因此，R优选是不饱和C10-24聚亚烷基链。
连接基团L在R基团和羰基之间提供1至5个主链原子，优选2至4个主链原子的桥连基团，例如2个原子。接头主链中的原子可以是碳和/或是杂原子，例如N、O、S、SO、SO2。原子不应形成环的一部分，连接基团的主链原子可以被例如具有诸如C1-6烷基、氧代、烷氧基或卤素的基团的侧链取代。
连接基团的优选组分是-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)-、-NH-、-S-、-O-、-CH＝CH-、-CO-、-SO-、-SO2-，其可以以任何(化学上有意义的)顺序相互结合形成连接基团。因此，通过使用两个亚甲基和-S-基团，形成接头-SCH2CH2-。应理解，接头的至少一个组分在主链中提供杂原子。
连接基团L在主链中含有至少一个杂原子。如果与R基团连接的连接基团的第一主链原子是杂原子或杂原子基团，也是优选的。
如果连接基团L在主链中含有至少一个-CH2-连接，则是非常优选的。理想情况下，与羰基相邻的连接基团的原子是-CH2-。
优选基团R或基团L(取决于L基团的大小)提供位于羰基的α、β、γ或δ，优选羰基的β或γ的杂原子或杂原子组。优选杂原子是O、N或S或硫衍生物如SO。
因此，高度优选的连接基团L是-NH2CH2、-NH(Me)CH2-、-SCH2-、-SOCH2-或-COCH2-
连接基团不应包含环。
高度优选的连接基团L是SCH2、NHCH2和N(Me)CH2。
从另一方面来看，本发明使用式(II)的化合物
R-L-CO-X (II)
其中R是直链C10-24未取代的不饱和亚烷基，所述基团包含至少4个非共轭双键；
L是-SCH2-、-OCH2-、-SOCH2或–SO2CH2-；并且
X是吸电子基团或其盐；
基团X是吸电子基团。在这方面合适的基团包括O-C1-6烷基、CN、OCO2-C1-6烷基、苯基、CHal3,CHal2H、CHalH2，其中Hal代表卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选氟。
在优选的实施方案中，吸电子基团是CHal3，特别是CF3。
因此优选的式(I)的化合物是式(III)的那些
R-Y1-Y2-CO-X (III)
其中R和X如本文之前所定义；
Y1选自O、S、NH、N(C1-6-烷基)、SO或SO2，并且
Y2是(CH2)n或CH(C1-6烷基)；或
其中n是1至3，优选1。
此外，优选的式(I)的化合物是式(IV)的那些
R-Y1-CH2-CO-X (IV)
其中R是直链C10-24未取代的不饱和亚烷基，所述基团包含至少4个非共轭双键；
X如本文之前所定义(例如CF3)；并且
Y1选自O、S、SO或SO2。
高度优选的用于本发明的化合物如下所述。
其中，X如本文之前所定义，例如为CF3。
以下化合物是用于本发明的高度优选的：
应当理解，本发明的药物组合物可以包含一种或多种如本文之前所定义的式(I)的化合物，例如1、2或3种这样的化合物，其中1或2种化合物对于大多数发明应用是优选的。也能够使用这些化合物中任意化合物的盐、水合物或溶剂合物。
皮质甾类化合物
本发明组合物的第二组分(化合物B，即皮质甾类化合物配偶体)是一种皮质甾类化合物，优选合成或半合成的皮质甾类化合物，特别是倍他米松或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。倍他米松是下式的化合物：
在本发明的任何组合物中，皮质甾类化合物可以盐或非盐形式存在。具体而言，在本发明的任何组合物中，倍他米松可以以盐或非盐形式存在。如果使用盐形式，则任何常规盐形式都是可能的。
倍他米松是已知的商业产品，能够使用任何已知的商业形式的倍他米松。方便地，使用的盐形式是戊酸盐、乙酸盐或丙酸盐。考虑到可以在其上形成盐的多个羟基的存在，盐可以是单盐形式、二盐形式或三盐形式。
如果使用单盐形式的倍他米松，则盐能够存在于17位。二盐形式通常包含分子的17和21位的盐。
合适的形式包括倍他米松二丙酸盐、倍他米松戊酸盐、倍他米松醋酸盐和倍他米松磷酸钠。
尽管主要参考倍他米松描述了本发明，但是可以设想其他的皮质甾类化合物也可以与式(I)的化合物组合以形成协同组合。
可能的进一步的皮质甾类化合物包括以下：氯倍他索、卤米松、地塞米松、氟可托龙、去羟米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、卤倍他索、安西奈德、哈西奈德、曲安西龙、氢化可的松、阿氯米松、氟替卡松、莫米松、氯可托龙、氟轻松、地奈德、泼尼松、泼尼松龙和泼尼卡酯。
优选的选择包括倍他米松、氯倍他索、卤倍他索、二氟拉松、醋酸氟轻松、哈西奈德、安西奈德、去羟米松、曲安西龙、莫米松、氟替卡松、卤米松、氢化可的松、氟氢缩松、地奈德、氟轻松和阿氯米松或其盐。
具体的皮质甾类化合物包括氯倍他索丙酸盐、倍他米松二丙酸盐、卤倍他索丙酸盐、二氟拉松二醋酸盐、醋酸氟轻松、哈西奈德、安西奈德、去羟米松、曲安奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、卤米松、醋酸氟轻松、戊酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氟氢缩松、曲安奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、地奈德、氟轻松醋酸盐和阿氯米松二丙酸盐。
特别优选使用倍他米松类皮质甾类化合物，例如倍他米松、地塞米松和氟可托龙或其盐。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含：
(A)式(I)的化合物：
或其盐；和
(B)皮质甾类化合物配偶体，其选自倍他米松、氯倍他索、卤米松、地塞米松、氟可托龙、去羟米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、卤倍他索、安西奈德、哈西奈德、曲安西龙、氢化可的松、阿氯米松、氟替卡松、莫米松、氯可托龙、氟轻松、地奈德、泼尼松、泼尼松龙和泼尼卡酯或其盐，尤其是倍他米松、地塞米松和氟可托龙或其盐。
或者，并且如上所讨论的，本发明的组合物可以包含倍他米松并且另外包含一种或多种其它皮质甾类化合物(例如1、2或3种)以增强本发明的组合物的性质。合适的另外的皮质甾类化合物包括氯倍他索、卤米松、地塞米松、氟可托龙、去羟米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、卤倍他索、安西奈德、哈西奈德、曲安西龙、氢化可的松、阿氯米松、氟替卡松、莫米松、氯可托龙、氟轻松、地奈德、泼尼松、泼尼松龙和泼尼卡酯或其盐。或者，一种或多种前述皮质甾类化合物可以取代倍他米松(包括其盐、水合物及其溶剂合物)，只要实现预期的发明效果。
将本发明的组合物与通常与药物中的诸如倍他米松的皮质甾类化合物一起使用的其他化合物组合也在本发明的范围内。例如，倍他米松能够与克霉唑和任选的庆大霉素组合。倍他米松能够与水杨酸组合，例如用于治疗银屑病皮肤病。倍他米松与卡泊三醇的组合也是银屑病的已知疗法，因此设想在本发明的组合物中包含卡泊三醇。
因此，从另一方面来看，本发明提供一种如前所述的药物组合物或试剂盒，其进一步包含克霉唑、庆大霉素、水杨酸或卡泊三醇或其盐、水合物或溶剂化物。
具体而言，我们发现式(I)化合物、皮质甾类化合物配偶体和卡泊三醇的组合，特别是倍他米松、卡泊三醇和式(I)化合物例如本文定义的化合物A的组合，导致意想不到的协同效应。我们在实施例中证明，该组合导致细胞活性的协同减少，使得式(I)的化合物成为治疗由许多皮肤病如银屑病引起的炎症和瘙痒的其他药物的理想佐剂。
还设想本文定义的式(I)的化合物和诸如倍他米松的皮质甾类化合物配偶体可以与一种或多种皮质甾类化合物配偶体组合，所述皮质甾类化合物配偶体选自卡泊三醇或他卡西醇或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。卡泊三醇优选为其水合物或其一水合物的形式。
存在于本发明组合物中的每种化合物的量以摩尔计确定，并且每种化合物的比例优选为皮质甾类化合物与化合物(I)的比例为20:1至1:1摩尔，例如15:1至5:1摩尔。因此，以摩尔计通常存在过量的皮质甾类化合物。
组合物中本发明化合物的量通常由医生根据所需剂量确定。
皮肤病
如上所述，本发明针对皮肤病，特别是银屑病和皮炎。具体而言，设想本发明的组合物可以减轻与所讨论的皮肤病症相关的炎症和/或瘙痒。
本发明的联合疗法可用于治疗各种不同形式的皮炎，例如特应性皮炎或接触性皮炎。因此，本发明化合物可用于治疗接触性皮炎，例如过敏性接触性皮炎或刺激性接触性皮炎。
引起接触性皮炎的过敏原或刺激物的性质可以变化很大，并且许多人对不同的过敏原/刺激物具有不同的反应。
过敏性接触性皮炎的最常见原因之一是漆树属(Toxicodendron)的植物：毒常春藤、毒橡树和毒漆树。在银杏果实中发现的某些烷基间苯二酚如双酚是强烈的皮肤刺激物。其他过敏原包括镍、金、秘鲁香脂(Myroxylon pereirae)和铬。
刺激性接触性皮炎的常见原因是刺激性(强碱性)肥皂、清洁剂和清洁产品。刺激性接触性皮炎可分为由化学刺激物引起的形式和由物理刺激物引起的形式。涉及的常见化学刺激物包括溶剂(酒精、二甲苯、松节油、酯、丙酮、酮等)；金属加工液(纯油、含表面活性剂的水基金属加工液)；胶乳；煤油；环氧乙烷；局部用药和化妆品中的表面活性剂(十二烷基硫酸钠)；碱(排水清洁剂、含有碱液残留物的强力肥皂)。物理刺激性接触性皮炎最常见的原因可能是空调湿度低。此外，许多植物直接刺激皮肤。
另一种形式的接触性皮炎是光接触性皮炎。该皮肤病症是由暴露于紫外线(320-400nm UVA)引起的。
本发明还可以得到特应性皮炎的治疗。特应性皮炎是一种湿疹并且是一种炎症性、慢性复发性、非传染性和皮肤瘙痒症。
其他不太常见的待治疗的皮炎包括疱疹样皮炎、脂溢性皮炎和淤滞性皮炎。
治疗是指至少下列之一：
(i).抑制疾病，即阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发或至少一种临床或亚临床症状，或
(ii).缓解或减轻疾病的一种或多种临床或亚临床症状。
预防是指(i)预防或延迟哺乳动物中发生的疾病的临床症状的出现。
对待治疗的受试者的益处是统计学上显著的或至少对患者或医生可察觉。通常，技术人员可以理解何时进行“治疗”。特别优选的是，本发明的药物组合物用于治疗即治疗已表现的病症而非预防。可能的是，本发明的药物组合物在治疗性使用比预防性使用时更有效。
本发明的药物组合物可用于任何动物受试者，特别是哺乳动物，更特别是人或用作疾病模型的动物(例如，大鼠、小鼠、猪、猴等)。例如，在一种用途中，本发明的药物组合用作动物受试者的阳性对照，以测试其他化合物的活性和/或副作用。
为了治疗疾病，需要将有效量的活性药物组合物给予患者。“治疗有效量”是指这样的药物组合物的量，当给予动物用于治疗状态、疾病或病症时，足以实现这种治疗。“治疗有效量”将根据药物组合物、疾病及其严重程度和待治疗受试者的年龄、体重、身体状况和反应性而变化，并且最终将由随之而来的医生决定。
根据本发明治疗皮肤病可能是必须以一定的间隔重新给予本发明的药物组合物。合适的剂量方案可由医生开处方。
本发明的药物组合物通常包含活性组分与至少一种药学上可接受的载体的混合物，所述载体是根据预期的给药途径和标准药学实践选择的。
术语“载体”是指与活性化合物一起施用的稀释剂、赋形剂和/或载体。本发明的药物组合物可含有一种以上载体的组合。此类药物载体在本领域中是众所周知的。药物组合物还可包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂等。药物组合物还可含有其他活性成分，例如，其他用于治疗皮肤病的药物。
应当理解，根据本发明使用的药物组合物可以是口服、肠胃外、透皮、舌下、局部、植入、鼻腔或肠内给药(或其他粘膜给药)的悬浮剂、胶囊或片剂的形式，其可以使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制。本发明的药物组合物也可以配制成纳米颗粒制剂。
然而，对于皮肤病的治疗，本发明的药物组合物优选局部给药。因此，药物组合物可以以乳膏、凝胶、泡沫、药膏或软膏的形式提供。
本发明的药物组合物可含有0.01至99％重量/体积的活性物质。治疗剂量通常为约10至2000mg/天，优选约30至1500mg/天组合的活性组分。可以使用其他范围，包括例如50-500mg/天，50-300mg/天，100-200mg/天或组合的活性组分。
施用可以是每天一次，每天两次，或更经常，并且可以在疾病或病症的维持期期间减少，例如，每隔一天或每隔两天一次，而不是每天一次或每天两次。剂量和施用频率将取决于确认缓解期维持的临床体征，本领域技术人员已知的至少一种或多种优选超过一种急性期临床症状的减少或缺失。
下面参考以下非限制性实施例和附图进一步描述本发明。
附图说明
图1显示了本发明的组合疗法的结果。与单独的每种抑制剂相比，用cPLA2α抑制剂化合物A和皮质甾类化合物倍他米松17,21-二丙酸盐的共同治疗显示出对降低角质形成细胞增殖和活力的协同作用。每次处理8次技术重复的系列进行2-4次独立实验的平均值和标准偏差。
图2显示与单独的每种抑制剂相比，用皮质甾类化合物倍他米松和维生素D类似物倍他米松的共同治疗显示出对角质形成细胞增殖和活力的协同作用。每次处理8次技术重复的系列进行2-4次独立实验的平均值和标准偏差。倍他米松和倍他米松的使用是已知的协同银屑病治疗。添加图2以显示本发明的结果与图2中的结果相当，证明了协同作用的存在。
图3显示化合物A对永生化角质形成细胞细胞系HaCat细胞活力的剂量反应。所呈现的数据是每次处理8次技术重复的系列进行23次独立实验的平均值和标准偏差。星号(*)表示与对照(100％)相比具有显著差异(*P≤0.05；**P≤0.01；***P≤0.001；****P≤0.0001)。
图4显示倍他米松对永生化角质形成细胞细胞系HaCat细胞活力的剂量反应。所呈现的数据是每次处理8次技术重复的系列进行23次独立实验的平均值和标准偏差。星号(*)表示与对照(100％)相比具有显著差异(*P≤0.05；**P≤0.01；***P≤0.001；****P≤0.0001)。
图5显示与单独的每种抑制剂相比，用化合物A和倍他米松的共同治疗对人角质形成细胞活力具有协同作用。所呈现的数据是每次处理8次技术重复的系列进行23次独立实验的平均值和标准偏差。星号(*)表示与对照(100％)相比和在以条显示的抑制剂之间具有显著差异(*P≤0.05；**P≤0.01；***P≤0.001；****P≤0.0001)。
图6显示用倍他米松和倍他米松与化合物A的共同治疗对人角质形成细胞活力具有协同作用。所呈现的数据是每次处理8次技术重复的系列进行1次独立实验的平均值和标准偏差。星号(*)表示与对照(100％)相比和在以条显示的抑制剂之间具有显著差异(*P≤0.05；**P≤0.01；***P≤0.001；****P≤0.0001)。
具体实施方式
实施例1
在实验中使用以下化合物：
共同治疗化合物A和倍他米松：
方法：
细胞培养物：
在37℃、5％CO2的湿润气氛中，将自发永生化的非致瘤性皮肤角质形成细胞系HaCaT维持在补充有5％(v/v)FBS、0.3mg/ml谷氨酰胺和0.1mg/ml庆大霉素的DMEM中。每3-4天以1:3-1:4的分瓶比例使用胰酶-EDTA进行继代培养，以确保活性增殖细胞。
刃天青测定法：
将细胞以每孔2500个细胞的密度接种在96孔板中的完全补充的培养基中。培养72小时后，将细胞在0.25％FBS/DMEM中饥饿血清过夜以停止增殖、同步化细胞并增加细胞对治疗的敏感性。在第4天，用cPLA2α抑制剂化合物A和皮质甾类化合物倍他米松17,21-二丙酸盐(Sigma Aldrich#B1152)处理细胞，并在37℃、5％CO2的湿润气氛中孵育2小时，然后在544nm激发和590nm发射波长读取荧光。在显微镜下观察细胞以评估在加入刃天青之前可能的形态变化和应激迹象。每次处理以8个孔的系列进行实验并重复2-3次。
结果：
与单独的每种抑制剂相比，用cPLA2α抑制剂化合物A和皮质甾类化合物倍他米松的共同治疗显示出对降低角质形成细胞增殖和活力的协同作用。
进行初始实验以确定单独的化合物A的剂量反应。该抑制剂在10μM时略微降低细胞增殖和活力，而5μM未显示任何影响(图1)。在此基础上，设计组合治疗实验，其中组合亚有效剂量的化合物A抑制剂和倍他米松。
处理24小时后，单独的50μM倍他米松和5或10μM化合物A对降低HaCaT细胞的增殖和存活率几乎没有或没有影响，而15μM化合物A明显降低了约70％的活力。然而，当组合亚有效5和10μM剂量的化合物A和倍他米松时，观察到显著的约40％和约80％的增殖和活力降低(图1)。这种观察到的对细胞增殖和活力的协同作用的趋势表明共同治疗对皮肤病的有益效果。
几种关键途径在皮肤病如银屑病和特应性皮炎中失调。cPLA2α抑制剂代表了对治疗由诸如银屑病和皮炎等许多皮肤病引起的炎症和瘙痒的其他药物的有希望的辅助治疗。
实施例2
共同治疗倍他米松和卡泊三醇
方法：
细胞培养物：
在37℃、5％CO2的湿润气氛中，将自发永生化的非致瘤性皮肤角质形成细胞系HaCaT维持在补充有5％(v/v)FBS、0.3mg/ml谷氨酰胺和0.1mg/ml庆大霉素的DMEM中。每3-4天以1:3-1:4的分瓶比例使用胰酶-EDTA进行继代培养，以确保活性增殖细胞。
刃天青测定法：
将细胞以每孔2500个细胞的密度接种在96孔板中的完全补充的培养基中。培养72小时后，将细胞在0.25％FBS/DMEM中饥饿血清过夜以停止增殖、同步化细胞并增加细胞对治疗的敏感性。在第4天，用皮质甾类化合物倍他米松17,21-二丙酸盐(Sigma Aldrich#B1152)和维生素D类似物倍他米松水合物(Sigma Aldrich#C4369)处理细胞24小时。在第5天，根据制造商的说明(RnD Systems，UK)添加刃天青，并在37℃、5％CO2的湿润气氛中孵育2小时，然后在544nm激发和590nm发射波长读取荧光。在显微镜下观察细胞以评估在加入刃天青之前可能的形态变化和应激迹象。每次处理以8个孔的系列进行实验并重复2-3次。
结果：
与单独的每种抑制剂相比，用皮质甾类化合物倍他米松和维生素D类似物倍他米松的共同治疗显示出对降低角质形成细胞增殖和活力的协同作用。
已经建立了倍他米松和倍他米松组合治疗银屑病。我们在此测试了这种已建立的共同治疗方法以验证我们的方法。在24小时处理之后，单独的50μM的倍他米松和10μM的倍他米松分别显示出10％和20％的细胞增殖降低，而当组合给予时则增加到约35％的降低。这种观察到的对细胞增殖和活力的协同作用的趋势显示了刃天青测定的相关性，并证实了先前报道的倍他米松和倍他米松共同治疗对皮肤病的有益作用。
实施例3
化合物A和倍他米松显示对永生化角质形成细胞系HaCat细胞活力的剂量反应。
细胞培养物：
在37℃、5％CO2的湿润气氛中，将自发永生化的非致瘤性皮肤角质形成细胞系HaCaT维持在补充有5％(v/v)FBS、0.3mg/ml谷氨酰胺和0.1mg/ml庆大霉素的DMEM中。每3-4天以1:3-1:4的分瓶比例使用胰酶-EDTA进行继代培养，以确保活性增殖细胞。
刃天青测定法：
将细胞以每孔3000个细胞的密度接种在96孔板中的完全补充的培养基中。培养48-72小时后，将细胞在0.25％FBS/DMEM中饥饿血清过夜以停止增殖、同步化细胞并增加细胞对治疗的敏感性。第二天，用化合物A和倍他米松二丙酸盐处理细胞24小时。第二天，根据制造商的说明(RnD Systems，UK)添加刃天青，并在37℃、5％CO2的湿润气氛中孵育2小时，然后在544nm激发和590nm发射波长读取荧光。在显微镜下观察细胞以评估在加入刃天青之前可能的形态变化和应激迹象。每次处理以8个孔的系列进行实验并重复2-3次。
结果
在该研究中，进行实验以确定倍他米松二丙酸盐和化合物A的剂量响应。发现化合物A在15μM时影响细胞活力，而在1-10μM剂量下没有观察到细胞活力受损的迹象(图3)。
另一方面，Hacat角质形成细胞对倍他米松的抗性高达200μM(图4)。看到的影响很小，因为溶剂DMSO的浓度高于倍他米松(图4)。
实施例4
与单独的每种抑制剂相比，用化合物A和倍他米松的共同治疗显示出对永生化角质形成细胞系HaCat细胞活力的协同作用。实施例4采用与实施例3相同的测定。
如图3/4所示，化合物A和倍他米松中发现的次优剂量的活力效应为10μM和50μM(图3/4)。还将化合物A和倍他米松的组合与已经建立的倍他米松和卡泊三醇的组合进行比较。治疗24小时后，倍他米松(50μM)和卡泊三醇(10μM)的剂量显示HaCat细胞增殖降低45％。但化合物A(10μM)与倍他米松(50μM)的组合适度降低了额外25％的活力，接近70％(图5)。这种观察到的对细胞活力的协同作用的趋势表明化合物A和倍他米松的共同治疗对皮肤病的有益效果。
实施例5
与单独的每种抑制剂相比，化合物A与维生素D类似物卡泊三醇和皮质甾类化合物受体激动剂倍他米松的共同治疗在双重和三重组合中对永生化角质形成细胞细胞系HaCat存活率显示出协同作用。
细胞培养物：
在37℃、5％CO2的湿润气氛中，将自发永生化的非致瘤性皮肤角质形成细胞系HaCaT维持在补充有5％(v/v)FBS、0.3mg/ml谷氨酰胺和0.1mg/ml庆大霉素的DMEM中。每3-4天以1:4的分瓶比例使用胰酶-EDTA进行继代培养，以确保活性增殖细胞。
刃天青测定法：
将细胞以每孔3000个细胞的密度接种在96孔板中的完全补充的培养基中。培养72小时后，将细胞在0.25％FBS/DMEM中饥饿血清过夜以停止增殖、同步化细胞并增加细胞对治疗的敏感性。第二天，用化合物A、维生素D类似物倍他米松和皮质甾类化合物受体激动剂倍他米松二丙酸盐处理细胞24小时。第二天，根据制造商的说明(RnD Systems，UK)添加刃天青，并在37℃、5％CO2的湿润气氛中孵育2小时，然后在544nm激发和590nm发射波长读取荧光。在显微镜下观察细胞以评估在加入刃天青之前可能的形态变化和应激迹象。每次处理以8个孔的系列进行实验并重复2-3次。
结果：
进行初始实验以确定单独的化合物A和倍他米松和倍他米松的剂量反应。设计组合治疗，其中组合了亚最佳剂量的抑制剂化合物A和倍他米松和倍他米松。将化合物A与倍他米松和倍他米松的组合与已建立的倍他米松和倍他米松组合进行比较。处理24小时后，12μM的倍他米松和50μM的倍他米松显示45％的细胞存活率降低，当与7μM的化合物A给予相同浓度的倍他米松时，则增加至接近80％的细胞存活率降低。此外，7μM的化合物A与50μM的倍他米松的组合导致60％的降低。
同样，8μM的倍他米松和30μM的倍他米松对细胞活力没有任何影响。然而，添加7μM的该双重组合导致几乎80％的降低，这远远好于与化合物A具有相似剂量的相同剂量的倍他米松和倍他米松的双重组合。
这些结果表明，化合物A可用作其他药物的辅助治疗，用于治疗由许多皮肤病如银屑病引起的炎症和瘙痒。

Claims (27)

1.一种药物组合物，其包含：
(A)至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物：
R-L-CO-X (I)
其中R是任选被选自S、O、N、SO、SO2中的一个或多个杂原子或杂原子基团中断的C10-24不饱和烃基，所述烃基包含至少4个非共轭双键；
L是在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥的连接基团，其中L在连接基团的主链中包含至少一个杂原子；和
X是吸电子基团；和
(B)一种或多种皮质甾类化合物配偶体，优选选自由倍他米松、氯倍他索、卤米松、地塞米松、氟可托龙、去羟米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、卤倍他索、安西奈德、哈西奈德、曲安西龙、氢化可的松、阿氯米松、氟替卡松、莫米松、氯可托龙、氟轻松、地奈德、泼尼松、泼尼松龙和泼尼卡酯或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物组成的组，尤其是倍他米松或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是固定组合或非固定组合。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于同时、平行、顺序或分开使用，其包含试剂盒，所述试剂盒包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含至少一种如权利要求1所定义的化合物(I)和药学上可接受的稀释剂或载体，所述第二组合物包含至少一种如权利要求1所定义的化合物(B)和药学上可接受的稀释剂或载体。
4.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述化合物(B)是倍他米松、地塞米松或氟可托龙或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
5.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述化合物(B)是倍他米松或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
6.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述化合物(B)是倍他米松二丙酸盐、倍他米松戊酸盐、倍他米松醋酸盐或倍他米松磷酸钠。
7.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中在式(I)中，所述基团X是CHal3，优选是CF3。
8.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中在式(I)中，所述基团R是直链未取代的C10-24不饱和亚烷基，其包含至少4个非共轭双键。
9.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中L是-SCH2-。
10.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述式(I)的化合物具有下式：
其中X如权利要求1中定义，例如为CF3。
11.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中式(I)的化合物是化合物A或化合物A2：
X＝CF3＝化合物A
X＝CF3＝化合物A2
特别是当化合物(B)是倍他米松或其盐时。
12.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述组合物中化合物(A)与化合物(B)的摩尔比是1:1至1:20。
13.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其进一步包含克霉唑、庆大霉素、水杨酸或卡泊三醇或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
14.根据权利要求13所述的组合物，其进一步包含卡泊三醇或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
15.根据权利要求14所述的组合物，包含化合物A、倍他米松或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物和卡泊三醇或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
16.根据权利要求1至15所述的药物组合物，其用于治疗或预防皮肤病例如银屑病或皮炎。
17.一种在有此需要的患者中治疗皮肤病例如银屑病或皮炎、例如减轻其症状、或预防皮肤病例如银屑病或皮炎的方法，其包括向所述患者、优选人施用有效量的根据权利要求1至15所述的组合物。
18.一种在有此需要的患者中治疗皮肤病例如银屑病或皮炎、例如减轻其症状、或预防皮肤病例如银屑病或皮炎的方法，其包括向所述患者、优选人施用有效量的权利要求1至13所定义的至少一种式(I)的化合物以及向所述患者同时、平行、分开或顺序施用权利要求1至15所定义的至少一种化合物(B)。
19.一种在有此需要的患者中治疗皮肤病例如银屑病或皮炎、例如减轻其症状、或预防皮肤病例如银屑病或皮炎的方法，其包括：
(i)鉴定已分别接受如权利要求1-15所定义的式(I)的化合物或化合物(B)的患者；
(ii)向所述患者施用有效量的如权利要求1-15所定义的至少一种化合物(B)或至少一种式(I)的化合物，以向所述患者同时给予式(I)的化合物和化合物(B)。
20.一种在有此需要的动物受试者中治疗皮肤病例如银屑病或皮炎、例如减轻其症状、或预防皮肤病例如银屑病或皮炎的方法，其包括向所述动物施用有效量的根据权利要求1至15所述的组合物。
21.一种在有此需要的动物受试者中治疗皮肤病例如银屑病或皮炎、例如减轻其症状、或预防皮肤病例如银屑病或皮炎的方法，其包括向所述动物施用有效量的权利要求1至15所定义的至少一种式(I)的化合物以及向所述动物同时、平行、分开或顺序施用权利要求1至15所定义的至少一种化合物(B)。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述动物受试者是啮齿动物、猴或猪。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述药物组合物或有效量的式I的化合物和化合物B用作阳性对照。
24.一种根据权利要求1至15所述的组合物在制备用于治疗或预防皮肤病例如银屑病或皮炎的药物中的用途。
25.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其包含任选与一种或多种另外的皮质甾类化合物或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物组合的倍他米松或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中另外的皮质甾类化合物选自由氯倍他索、卤米松、地塞米松、氟可托龙、去羟米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、卤倍他索、安西奈德、哈西奈德、曲安西龙、氢化可的松、阿氯米松、氟替卡松、莫米松、氯可托龙、氟轻松、地奈德、泼尼松、泼尼松龙和泼尼卡酯或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂化物组成的组。
27.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其形式适于局部给药，例如乳膏、凝胶、泡沫或软膏。
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