PT830126E - Pseudo-emulsoes estabilizadas e seu processo de preparacao - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PSEUDO-EMULSÕES ESTABILIZADAS E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO A presente invenção está relacionada com novas formulações de composições galénicas heterogéneas, utilizáveis especialmente em dermatologia e em cosmetologia.

As formas galénicas heterogéneas constituem o grau último de complexidade devido à presença de compostos ao mesmo tempo lipófilos e hidrófilos: elas têm como vocação limpar, tratar, proteger e embelezar a pele, numa preocupação com o cuidado, o conforto e a aprovação do utilizador. A técnica da galénica sempre encontrou na realização das emulsões o seu grau de excelência.

Esta técnica foi essencialmente constituída desde sempre pela pesquisa e/ou aperfeiçoamento de substâncias emulsionantes ou tensioactivas que pudessem pôr em suspensão estável o óleo e a água considerados imiscíveis.

Estes emulsionantes são sempre de diferentes origens: sintéticos na sua maior parte ou naturais tais como as lecitinas por exemplo.

Quaisquer que sejam as suas origens e a força do seu poder emulsionante, o papel de um emulsionante pode ser comparado com o papel de detergentes, conhecidos pela sua agressividade tanto para as fibras têxteis, como para os tecidos cutâneos.

Por razões de fabrico industrial e de estabilidade física com o tempo, todas as emulsões cosméticas contêm emulsionantes que podem ser de natureza não iónica (exemplo: derivados oxietilenados ou não de sorbitol, derivados da sacarose), aniónica (sais de ácidos gordos) ou catiónica (derivados de amónio quaternário), os menos frequentemente utilizados, contudo, pois estão classificados entre os mais agressivos, e mais recentemente polímeros emulsionantes conhecidos sob a designação Pemulen®.

No entanto, estes emulsionantes, mesmo seleccionados entre os melhores, permanecem perigosos para a pele por várias razões. l A pele é recoberta por um filme protector denominado filme hidrolipídico de superfície (FHLS), que é constituído, em grande parte, por corpos gordos excretados pelas glândulas sebáceas e por lípidos provenientes da degradação das células no momento da fase de queratinização das células córneas.

Quando espalhada na pele, a emulsão dissocia-se, e a fase aquosa externa evapora-se, deixando no lugar o emulsionante que apresenta uma afinidade para os óleos ou corpos gordos do FHLS; é desta forma que ela facilita a eliminação posterior deste filme da superfície da epiderme.

Este filme será então empobrecido dia após dia. Apenas as peles gordas largamente dotadas de glândulas sebáceas secretoras de sebo poderão compensar esta destruição. É, no entanto, conhecido o fenómeno de seborreia reaccional ocasionado pela utilização de agentes tensioactivos demasiado agressivos para a limpeza quotidiana.

Quanto às peles secas, elas já são desfavorecidas por um FHLS deficiente.

Além disso, o cimento lipídico que liga as células córneas está desorganizado e já não desempenha o seu papel de barreira e, nalgumas categorias de peles fragilizadas ditas sensíveis, pessoas idosas, crianças pequenas atópicas, poderão sobrevir mais facilmente determinadas reacções.

Sabe-se, por outro lado, que o empobrecimento deste efeito de barreira aumenta a frequência de reacções irritantes ditas ortoérgicas e que a aplicação repetida de produtos neste tipo de pele pode conduzir, com o tempo, a reacções de sensibilização a um dos constituintes - reacções ditas alérgicas.

Os emulsionantes actuam, além disso, como adjuvantes da penetração transcutânea; nesta qualidade, eles revelam o efeito irritante ou alergizante de várias outras substâncias presentes na formulação, a qual seria perfeitamente tolerada na sua ausência.

Eles possuem um efeito citotóxico in vitro em cultura celular. Esta toxicidade ilustra a acção directa que podem exercer determinados emulsionantes, de acordo com a sua natureza e a sua concentração, sobre as células epidérmicas desprovidas da sua 2 protecção natural fragilizada e depois finalmente alisadas devido a alterações progressivas sofridas pela membrana citoplasmática.

Todas as emulsões actuais (ver, por exemplo, os documentos EP-A-0328355, EP-A-0293766 e FR-A-2710263) contêm emulsionantes em aplicação de um princípio fundamental de formulação definitivamente admitido; o papel do formulador consiste então em seleccionar um emulsionante e determinar a sua concentração. É neste contexto que os Requerentes efectuaram uma observação surpreendente e contrária a este princípio fundamental: em determinadas condições, é possível obter composições heterogéneas que se podem assemelhar a “pseudo-emulsões”, na ausência de emulsionantes. É por isso que a presente invenção tem como objecto uma composição farmacêutica e/ou cosmética sob a forma de pseudo-emulsão, caracterizada por consistir essencialmente em: (1) pelo menos uma fase aquosa contendo um único agente gelificante, (2) pelo menos uma fase lipídica contendo pelo menos um factor de consistência, com uma razão factor de consistência/fase lipídica total compreendida entre cerca de 0,06 θ 0,18, e pela referida composição ser desprovida de agentes tensioactivos.

As composições de acordo com a invenção estão particularmente adaptadas a uma utilização tópica e desempenham um papel de protecção ou de limpeza com um grande conforto para o utilizador, suprimindo tanto os emulsionantes, como as substâncias susceptíveis de serem ou se tomarem alergizantes ou irritantes.

Tais produtos serão pois de uma tolerância muito elevada.

Na verdade, os Requerentes constataram, de forma inesperada, que era possível a supressão dos emulsionantes com conservação de emulsões estáveis com o tempo, através do espessamento das fases antagonistas (hidrófilas e lipófilas) em presença. As duas fases são assim mantidas intimamente ligadas durante longos períodos, compatíveis 3 com a vida de um cosmético, e isto para diferentes proporções das fases, o que permite considerar toda uma gama de atta tolerância, desde os leites líquidos até aos cremes multo ricos e compactos.

Obtêm-se composições heterogéneas cuja estrutura microscópica é diferente da estrutura de uma emulsão. O factor de consistência presente na fase lipídica é uma substância semi-sólida à temperatura ambiente e com um ponto de fusão superior a 502C; solubilizada numa fase gorda a quente, ela reencontra a sua consistência semi-sólida e confere à fase lipídica, a frio, uma viscosidade e uma consistência que são reguladas pela percentagem desta substância. A razão factor de consistência/fase gorda total define a estabilidade com o tempo do produto.

Esta razão está, de acordo com um aspecto particularmente preferido da invenção, compreendida entre 0,08 e 0,15.

As composições de acordo com a invenção apresentam uma boa estabilidade após 5 meses a 40SC, tanto para as formas líquidas como para os cremes.

Estes factores de consistência são seleccionados entre os corpos gordos cerosos tais como hidrocarbonetos saturados, os triglicéridos e as gorduras vegetais que apresentam um ponto de fusão superior a 50eC, os mono e os diglicéridos. Estas substâncias podem ser de origem animal, vegetal ou sintética. A escolha efectuada remete para a origem sintética, que permite uma maior regularidade nas características físico-químicas, especialmente para os mono ou diésteres de gliceróis para os quais a percentagem relativa dos mono ou diglicéridos poderá variar entre 40 e 100%. Os ésteres de glicerol utilizados na qualidade de factor de consistência não possuem qualquer acção tensioactiva: eles têm um BLH perto de 3 e são essencialmente lipófilos.

Uma grande escolha de composição da fase gorda foi tomada possível pelas solubilidades preferenciais de cada um dos ésteres de glicerol num leque muito grande de óleos ou de ésteres gordos: por exemplo, óleos vegetais, óleos minerais, perhídroesqualeno, palmitato de isopropilo, óleos de silicone que conduzem a fases 4 oleosas mais ou menos ricas, mais ou menos fluidas, de exposição, de penetração e de efeito residual variados. A fase aquosa pode ser espessada através de gelificantes conhecidos pelo perito.

Estas substâncias destinam-se a dar consistência à preparação, aumentando a viscosidade da fase aquosa. Para esta utilização, usam-se polímeros que possuem a propriedade de formar uma rede macromolecular em presença de água: um gel.

Os polímeros podem ser de origem vegetal - polioses (polissacáridos): gelose, goma, em particular as gomas de xantana, celulose, alginatos - ou derivados semi-sintéticos - em particular, os derivados da celulose como a metilcelulose, a etilcelulose e a hidroxipropilmetilcelulose, que são produtos muito utilizados devido à sua flexibilidade de utilização.

Eles podem também ser de natureza mineral - sílicas, silicatos, bentonas - ou ainda sintéticos como os polímeros acrílicos - carbopols (ou carbómeros), que são substâncias ácidas que é necessário neutralizar no momento da utilização para formar o polímero; este produto é assim sempre acompanhado de uma base (em geral, uma base orgânica como a trietanolamina).

Entre os polímeros acrílicos sintéticos, a categoria Synthalen® (homopolímero do ácido acrílico comercializado pela companhia 3V-Sigma), desprovida de resíduos de síntese como seja o benzeno, é particularmente adaptada.

As composições de acordo com a invenção estarão de preferência desprovidas de perfume.

Elas podem, além disso, conter um composto activo por via tópica, solúvel numa e/ou na outra das fases da emulsão, que servirá de veículo para o princípio activo. Entre os princípios activos susceptíveis de entrar nas composições de acordo com a invenção, podem citar-se aqueles que possuem propriedades de hidratante, emoliente, queratoplástico, regenerador, etc. 5

As pseudo-emulsões de acordo com a invenção estão particularmente adaptadas para a preparação de cremes solares, através da incorporação de um filtro ou de um ecrã solar.

De acordo com um modo de realização particularmente vantajoso, os conservantes estão igualmente ausentes das composições de acordo com a invenção.

Elas estão adaptadas para uma aplicação na pele sã e também, devido à sua perfeita tolerância, na pele lesada (abrasão superficial, queimaduras) e nas mucosas. A ausência de conservantes constitui uma vantagem suplementar para tais utilizações.

Esta tolerância perfeita foi demonstrada através de um teste epicutâneo sob emplastro oclusivo de 24 horas, na pele sã e na pele lesada (por laurilétersulfato a 0,5%). A avaliação da tolerância cutânea é seguida pela medida da microcirculação com laser doppler.

Sabe-se que os conservantes (apesar de autorizados) acabam por provocar reacções alérgicas devido à sua utilização repetida.

Os mais reputados neste caso são os libertadores de formol, a substância denominada Kathon CG (derivados isotiazolona) e mesmo os parabenos (ésteres para-hidroxibenzóicos). A sua supressão pura e simples permite aos numerosos utilizadores, já sensibilizados tanto pelas especialidades cosméticas como médicas (numerosos tópicos que contêm parabenos), utilizar estes produtos sem receio.

Além disso, não é aqui introduzida nenhuma outra substância que possua propriedades bacteriostóticas, mas que não esteja listada na lista positiva da CEE para evitar que, com o tempo, provoque tais inconvenientes. A mesma preocupação fez suprimir os perfumes ou qualquer substância introduzida em composições perfumantes susceptível de mascarar os odores. 6

Em compensação, esta supressão impõe um rigor particular na escolha das matérias-primas utilizadas nas formulações: a sua natureza, a sua qualidade e a sua pureza química devem ser tais que o seu carácter odorífero próprio seja muito fraco ou nulo. A realização à escala industrial deste tipo de mistura necessita de processos de fabrico muito particulares, complicados pela ausência de conservantes. É por isso que a presente invenção tem igualmente como objecto um processo de preparação de uma composição sob a forma de emulsão desprovida de agentes tensioactivos, caracterizado por se executarem, em atmosfera estéril, as seguintes etapas: a) preparação das fases aquosa e lipídica, respectivamente, a uma temperatura superior ou igual a cerca de 70SC, b) introdução, sob agitação elevada, da fase lipídica na fase aquosa, mantendo a temperatura superior ou igual a cerca de 70SC, c) arrefecimento da mistura até uma temperatura superior ou igual a cerca de 258C, sob agitação moderada, d) recuperação de uma emulsão regular estéril. O aspecto definitivo do produto só é atingido à temperatura de 25?C, quando as duas fases acabam por estar perfeitamente regulares.

Neste processo, qualquer substância sólida deve ser previamente esterilizada e introduzida quer directamente através de vácuo no reactor (de acordo com a técnica do leito fluidisado) quer previamente dissolvida numa solução, que deverá sofrer uma filtração esterílizante prévia.

Cada uma das fases é mantida a uma temperatura superior a 70®C durante toda a duração da mistura, da filtração e da transferência para a cuba de fabrico, através de sistemas de isolamento térmico. 7 O processo de fabrico é original no sentido em que a fase gorda mantida a 70eC é introduzida, sob aaitacáo elevada de tipo Turbina, durante um tempo muito curto - 5 a 10 minutos -, na fase aquosa, ligeiramente gelificada através de uma neutralização parcial; a velocidade de agitação estará vantajosamente compreendida entre 20 e 30 m/s. O final da neutralização realiza-se em seguida, antes do arrefecimento sob agitação moderada: esta pode ser obtida mais particularmente através de sistemas de hélice, âncora, a velocidades inferiores ou iguais a cerca de 2 m/s.

Em seguida, o armazenamento e a distribuição em embalagens elas próprias estéreis asseguram a protecção perfeita.

Os exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar a invenção.

Nestes exemplos, far-se-á referência à figura em anexo, que representa a evolução do fluxo sanguíneo cutâneo após a aplicação de composições sob emplastros oclusivos.

Exemplo 1: leite desmaquilhador

Fase aauosa: 90% 79 a 75 g 11 a15g . água desmineralizada ou termal . glicerina . polímero carboxivinflico (sem vestígio de benzeno) 0,3% q.s.p. pH 6 . trietanolamina extra pura 10%

Fase aorda: . parafina líquida . monoestearato de glicerol 8,5 g 1.5 g 8

Exemplo 2: creme para peles secas e sensíveis

Fase aquosa; 80%

água desmineralizada 69 a 65 g glicerina 11 a15g polímero carboxivinilico (sem benzeno) 0,25% TEA extra pura q.s.p. pH

Fase gorda: 20% 2,4 g 5g 2g 6,6 g 5g . monoestearato de glicerol (40%) . óleo mineral . óleo de silicone . óleo vegetal . perhidroesqualeno

Pode adicionar-se a esta fase a vitamina E natural ou sob a forma de acetato, num máximo de 0,5%, como protector contra a oxidação.

Outro exemplo da fase gorda: 20% . monoestearato de glicerol com 100% de monoéster 2,5 g . ciclometicona 6 g . cosbiol 7,5 g . óleo de sésamo 4 g

Exemplo 3: creme para peles “deslipidadas” ou atópicas

Fase aouosa: 70% 59 a 55 g 11 a 15g 0,2% . água desmineralizada ou termal . glicerol . polímero carboxivinilico 9 30%

Fase aorda: . monoestearato de glicerol 2,6 g . óleo vegetal 15,4 g . perhidroesqualeno 8g . parafina líquida 4g

Exemplo 4: creme solar de ecrã total

No exemplo anterior, pode dispersar-se 4 a 8% de dióxido de titânio micronizado e previamente esterilizado na fase gorda.

Exemplo 5: avaliação da tolerância cutânea O estudo é realizado por medida da microcirculação cutânea com laser doppler, após agressão com laurilsulfato de sódio (LSS), seguida de aplicação dos produtos sob emplastros oclusivos durante 24 h.

As medidas são efectuadas: • a DO: antes de qualquer aplicação do produto. - a D1:1 h após remover o emplastro com LSS. - a D2:1 h após remover os emplastros com os produtos e o emplastro de controlo com água. - a D3: 24 h após remover os emplastros com os produtos e o emplastro de controlo com água.

Os resultados estão representados na figura em anexo.

Este estudo englobava uma referência do mercado: Tolériane, apresentado como um produto de alta tolerância, sem conservante.

As amostras efectuadas com os produtos A, B e C correspondentes, respectivamente, aos exemplos 1,2 e 3 são muito melhor toleradas do que o produto de referência. 10 O aumento da microcirculação, testemunha de uma inflamação local ligada a uma irritação, é da mesma ordem que aquela observada com o controlo LSS + água.

Este aumento é significativamente inferior à evolução do produto de referência.

Lisboa i! 2 OUT. 2001

Por Pierre Fabre Dermo-Cosmetique

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Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica e/ou cosmética sob a forma de pseudo-emulsão estabilizada, caracterizada por consistir essencialmente em: (1) pelo menos uma fase aquosa contendo um único agente gelificante, seleccionado entre o grupo que compreende as polioses tais como a gelose, as gomas de xantana, a celulose, os alginatos e os derivados hemi-sintéticos da celulose e polímeros acrílicos tal como o Synthalen®, (2) pelo menos uma fase lipídica contendo pelo menos um factor de consistência, com uma razão factor de consistência/fase lipídica total compreendida entre cerca de 0,06 e 0,18, e pela referida composição ser desprovida de agentes tensioactivos.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela razão factor de consistência/fase lipídica total estar compreendida entre 0,08 e 0,15.
3. 3. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo factor de consistência presente na fase lipídica ser seleccionado entre o grupo que compreende as ceras, os hidrocarbonetos saturados, os monoglicéridos, os diglicéridos, os triglicéridos e as gorduras vegetais que apresentam um ponto de fusão superior a cerca de 508C.
4. 4. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por conter, além disso, pelo menos um princípio activo em pelo menos uma das fases da pseudo-emulsão estabilizada.
5. 5. Processo de preparação de uma composição sob a forma de pseudo-emulsão estabilizada de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se executarem, em atmosfera estéril, as seguintes etapas: 1 a) preparação das fases aquosa e lipídica, respectivamente, a uma temperatura superior ou igual a cerca de 70°C, b) introdução, sob agitação elevada, da fase lipídica na fase aquosa, mantendo a temperatura superior ou igual a cerca de 703C, c) arrefecimento da mistura até uma temperatura de cerca de 251 2C, sob agitação moderada, d) recuperação de uma emulsão regular estéril.
6. 6. Composição susceptível de ser obtida pelo processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por ser desprovida de agentes tensioactivos e de conservantes.
7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por apresentar a seguinte fórmula: Fase aquosa: 90% . água desmineralizada ou termal 79 a 75 g .glicerina 11 a 15 g . polímero carboxivinflico (sem vestígio de benzeno) 0,3% . trietanolamina extra pura q.s.p. pH 6 Fase aorda: 10% . parafina líquida 8,5 g . monoestearato de glicerol 1,5 g 2 1 Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por apresentar a 2 seguinte fórmula: 80% Fase aquosa: . água desmineralizada 69 a 65 g . glicerina 11 a 15g . polímero carboxivinílico (sem benzeno) 0,25% . TEA extra pura q.s.p. pH' Fase aorda: 2f)% . monoestearato de glicerol (40%) 2,4 g . óleo mineral 5g . óleo de silicone 2 g . óleo vegetal 6,6 g . perhidroesqualeno 5g 9. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por seguinte fórmula: Fase aauosa: 7n% . água desmineralizada ou termal 59 a 55 g . glycerol 11 a 15 g . polímero carboxivinílico 0,2% Fase aorda: an% . monoestearato de glicerol 2,6 g . óleo vegetal 15,4 g . perhidroesqualeno 8g . parafina líquida *g 3
8. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por conter, além disso, 4 a 8% em peso de dióxidode titânio.
9. 11. Composição de acordo com uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada por conter, além disso, um agente activo por via tópica. Lisboa, 12 OUT. 2001 Por Pierre Fabre Dermo-Cosmetique

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