JPS5838215A - コレステロールの低下剤 - Google Patents
コレステロールの低下剤Info
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- JPS5838215A JPS5838215A JP13743081A JP13743081A JPS5838215A JP S5838215 A JPS5838215 A JP S5838215A JP 13743081 A JP13743081 A JP 13743081A JP 13743081 A JP13743081 A JP 13743081A JP S5838215 A JPS5838215 A JP S5838215A
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- cholesterol
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発嬰は1.2−ジエイコサベンタエニルー8n−グリ
セロ−(3)−ホスホリル誘導体を含有して危るコレス
テロールの低下、血栓症状の予防及び治療剤に関し、更
に詳述すれば従来のエイコサペンタエン酸(以下EPA
と略記する)と比較して1710以下の投与量で迅速な
コレステロール低下作用を発揮すると共に、血栓症状の
予防及び治療にも有効な薬剤に関する。
セロ−(3)−ホスホリル誘導体を含有して危るコレス
テロールの低下、血栓症状の予防及び治療剤に関し、更
に詳述すれば従来のエイコサペンタエン酸(以下EPA
と略記する)と比較して1710以下の投与量で迅速な
コレステロール低下作用を発揮すると共に、血栓症状の
予防及び治療にも有効な薬剤に関する。
血液中のコレステロール量が上昇すると血管にコレステ
ロールが沈着し、カニ状動脈硬化症を起すといわれ、体
内のコレステロール量を低下させるととは動脈硬化の治
療及び予防に重要な意義を有するものである。
ロールが沈着し、カニ状動脈硬化症を起すといわれ、体
内のコレステロール量を低下させるととは動脈硬化の治
療及び予防に重要な意義を有するものである。
従来、エイコサペンタエン酸(EPA )が人体くおけ
る血漿コレステロールをある種度低下させる作用を有す
ること、及び血栓症状の予防もしくは治療にある程度有
効であることが知られているが、実用上溝・足すべきも
のとは言えない。
る血漿コレステロールをある種度低下させる作用を有す
ること、及び血栓症状の予防もしくは治療にある程度有
効であることが知られているが、実用上溝・足すべきも
のとは言えない。
本発明者らは上記・事情を改善するために種々検討して
いるうちに、下記化学構造式(1)で示すしる1、2−
ゾエイコサペンタエニルー8n−グリセロ−(3)−ホ
スホコリン(以下、化e物(1)で示す)又は下記化学
構造式(21 (2) で示される1、2−ジエイコサインタエニルーSn−グ
リセロ−(3)−ホスホエタノールアミン(以下、化合
物(2)で示す)よりなる1、2−ゾエイコサベンタエ
ニルー8n−グリセロ−+31−ホスホリル誘導体が顕
著な薬理効果を有することを知見して本発明を完成する
に至ったもので、その目的とする所はgPAと比較して
遥かに微量の投与量で迅速なコレステロールの低下作用
を発揮すると共に、血栓症状の予防及び治療に有効な作
用を併せ持つ、薬剤を提供することにある。
いるうちに、下記化学構造式(1)で示すしる1、2−
ゾエイコサペンタエニルー8n−グリセロ−(3)−ホ
スホコリン(以下、化e物(1)で示す)又は下記化学
構造式(21 (2) で示される1、2−ジエイコサインタエニルーSn−グ
リセロ−(3)−ホスホエタノールアミン(以下、化合
物(2)で示す)よりなる1、2−ゾエイコサベンタエ
ニルー8n−グリセロ−+31−ホスホリル誘導体が顕
著な薬理効果を有することを知見して本発明を完成する
に至ったもので、その目的とする所はgPAと比較して
遥かに微量の投与量で迅速なコレステロールの低下作用
を発揮すると共に、血栓症状の予防及び治療に有効な作
用を併せ持つ、薬剤を提供することにある。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明のコレステロール低下剤は文献未記載の新規化合
物である(1)の化合物又は(2)の化合物を有効成分
として含有してなるものであるが、これら両化合物のう
ち(1)の化合物は1例えば次の方法により合成するこ
とができる。
物である(1)の化合物又は(2)の化合物を有効成分
として含有してなるものであるが、これら両化合物のう
ち(1)の化合物は1例えば次の方法により合成するこ
とができる。
即ち、(1)の化合物は出発物質としてエイコサベンタ
エニルクロリVとL−α−グリセリルホスホリルコリン
の塩化カドミウム複合体とを用いて、これらを下記反応
式に従って反応させることにより製造することができる
。
エニルクロリVとL−α−グリセリルホスホリルコリン
の塩化カドミウム複合体とを用いて、これらを下記反応
式に従って反応させることにより製造することができる
。
−cocl
R−Coo−C市
R−COO−C−H+[:0dOlt)s(P7)冨0
)h C−0−P−0−CHs CHs 1’J (C
Hs )s夏 0 (H,0H) (1) (式中Rは−(CFh )s−(C’HCH−C迅)5
−C迅を示す)なお、エイコサインタエニルクロリドd
EPAを公知の方法で酸塩化つとすることによシ製造で
きる。EPAは特に海産生−に特徴的に多量に含有され
ている天然物質であシ、前記海産生物を原料として用い
て、これから単離して得ることかできる。EPAの精製
は硝酸鎖含浸ケイ駿カラムクロマトグラフィーにより、
純度99%以上とすることができる。
Hs )s夏 0 (H,0H) (1) (式中Rは−(CFh )s−(C’HCH−C迅)5
−C迅を示す)なお、エイコサインタエニルクロリドd
EPAを公知の方法で酸塩化つとすることによシ製造で
きる。EPAは特に海産生−に特徴的に多量に含有され
ている天然物質であシ、前記海産生物を原料として用い
て、これから単離して得ることかできる。EPAの精製
は硝酸鎖含浸ケイ駿カラムクロマトグラフィーにより、
純度99%以上とすることができる。
またL−α−グリセリルホスホリルコリンの塩化カドミ
ウム複合体は、例えば1,2−シアシル−8n−グリセ
ロ−(3)−ホスホコリンを1発物質として、これをテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシン1次いで塩化力p
ミウムで処理することにより製造できる。1,2−ジア
シル−8n−グリセロ−(3)−ホスホコリンも動物、
植物に広く分布している天然物で、例えば卵黄、大豆等
を原料として公知の方法で単離、ff製したものを用い
ることができる。
ウム複合体は、例えば1,2−シアシル−8n−グリセ
ロ−(3)−ホスホコリンを1発物質として、これをテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシン1次いで塩化力p
ミウムで処理することにより製造できる。1,2−ジア
シル−8n−グリセロ−(3)−ホスホコリンも動物、
植物に広く分布している天然物で、例えば卵黄、大豆等
を原料として公知の方法で単離、ff製したものを用い
ることができる。
(2)の化合物は出発物質としてEPAとSn−グリセ
ロ−3−ホスホリル−N、N−7タロイルエタノールア
ミン又は0−8n−グリセロ−3−ホスホリル−N−エ
タノールアミンのナトリウム塩とを反応させることKよ
り製造できる。
ロ−3−ホスホリル−N、N−7タロイルエタノールア
ミン又は0−8n−グリセロ−3−ホスホリル−N−エ
タノールアミンのナトリウム塩とを反応させることKよ
り製造できる。
Sn−グリセロ−3−ホスホリル−N、N−フタロイル
エタノールアミンは1,2−ジアシル−8n−グリセロ
−+31−ホスホエタノ−ルアきンにフタル酸を反応さ
せることにより製造することができる。1.2−ジアシ
ル−8n−グリセロ−(3)−ホスホエタノ−ルアiン
#Li1IJJ菌、動−1植物等に広く分布している天
然物で、例えば卵黄、大豆等を原料として公知の方法に
よシ単離、精製して得ることができるものである。
エタノールアミンは1,2−ジアシル−8n−グリセロ
−+31−ホスホエタノ−ルアきンにフタル酸を反応さ
せることにより製造することができる。1.2−ジアシ
ル−8n−グリセロ−(3)−ホスホエタノ−ルアiン
#Li1IJJ菌、動−1植物等に広く分布している天
然物で、例えば卵黄、大豆等を原料として公知の方法に
よシ単離、精製して得ることができるものである。
本発明のコレステロール低下作用と血![状の予防及び
治療効果を併せて持つ薬剤は、上記方法等で製造した(
])の化合物又は(2)の化合物を有効成分として含有
してなるものであるが、その製剤形態には特に制限がな
く、例えば液状、粉末状、粒状など従来公知の各種製剤
形態に製剤することができる。
治療効果を併せて持つ薬剤は、上記方法等で製造した(
])の化合物又は(2)の化合物を有効成分として含有
してなるものであるが、その製剤形態には特に制限がな
く、例えば液状、粉末状、粒状など従来公知の各種製剤
形態に製剤することができる。
(1)の化合物又は(2)の化合物の製剤中の含有率も
特に制限がなく、例えば(1)の化合物又は(2)の化
合物のみで製剤とすることもできるが、他の不活性物質
、増量剤、賦形剤等と併用しても良く、更に他の薬剤そ
の他との混合剤もしくは配合剤としても・良い、この場
合、(1)又は(2)の化合物の配合量は約0.1〜9
9.9%と広範囲に選択し得る。
特に制限がなく、例えば(1)の化合物又は(2)の化
合物のみで製剤とすることもできるが、他の不活性物質
、増量剤、賦形剤等と併用しても良く、更に他の薬剤そ
の他との混合剤もしくは配合剤としても・良い、この場
合、(1)又は(2)の化合物の配合量は約0.1〜9
9.9%と広範囲に選択し得る。
投与方法としては経口投与、その他剤形に応じて適宜投
与方法が選択される。
与方法が選択される。
(11又は(21の化合物の1日当りの体重50陶の人
間への投与量としては0.1〜0.2tで脱コレステロ
ール作用及び抗血栓作用を発揮する。
間への投与量としては0.1〜0.2tで脱コレステロ
ール作用及び抗血栓作用を発揮する。
而して、本発明の薬剤は有効成分として1,2−シエイ
コサインタエニル−8n −/ !J −k a −(
31−ホスホコリン((1)の化合物)又は1,2−ジ
エイコサインタエニルーSn−グリセロ−(3)−ホス
ホエタノールアミン((2)の化合物)を含有するもの
であシ、このためコレステロール低下作用は顕著なもの
であると共に、抗血栓作用において優れたものを示し、
更にその効果は短時間内に発現する。この場合、投与量
は極めて小量でよく、例えば従来知られているEP人と
比較した場合、約1/10以下の投与量で充分効果を発
現する。また更に、(1)の化合物及び(21の化合物
はいずれも天然物から合成されたものであり、副作用も
ほとんどない安全なものである。
コサインタエニル−8n −/ !J −k a −(
31−ホスホコリン((1)の化合物)又は1,2−ジ
エイコサインタエニルーSn−グリセロ−(3)−ホス
ホエタノールアミン((2)の化合物)を含有するもの
であシ、このためコレステロール低下作用は顕著なもの
であると共に、抗血栓作用において優れたものを示し、
更にその効果は短時間内に発現する。この場合、投与量
は極めて小量でよく、例えば従来知られているEP人と
比較した場合、約1/10以下の投与量で充分効果を発
現する。また更に、(1)の化合物及び(21の化合物
はいずれも天然物から合成されたものであり、副作用も
ほとんどない安全なものである。
以下試験例により本発明を更に具体的に説明する。
〔試験例1〕
純度98.0%以上の1,2−ジアシル−8n−グリセ
ロ−(3)−ホスホコリン50Fを無水エーテルに溶か
した。これにテトラプチルアンモニウムヒドロキシト9
の25%メチルアルコール溶ts。
ロ−(3)−ホスホコリン50Fを無水エーテルに溶か
した。これにテトラプチルアンモニウムヒドロキシト9
の25%メチルアルコール溶ts。
dを加えて2分間振とうした。5分径溶液は濁り、固形
物が沈殿してきた。2時間室″温にて放置した後、上澄
み液をデカンテーションによって除いた。
物が沈殿してきた。2時間室″温にて放置した後、上澄
み液をデカンテーションによって除いた。
無水エーテル100dで沈殿物を洗滌した後、125d
のアルコールを加えて沸騰させた。F遇助材I・イト0
−X −1’?−セル(Hytlo−8uper−Ce
ll) 1 fを加え、熱いうちにヂ過した。P液を冷
やして無水エーテル250dを加えると沈殿が生じた。
のアルコールを加えて沸騰させた。F遇助材I・イト0
−X −1’?−セル(Hytlo−8uper−Ce
ll) 1 fを加え、熱いうちにヂ過した。P液を冷
やして無水エーテル250dを加えると沈殿が生じた。
2500 rpmで10分間遠心分離した後、上澄み液
をデカンテーションによって除き、40dの沸騰水に溶
かした。これに塩化カドミウム水溶液(OdGlg ・
2Hz O)8 f / 20 ml水を加えり、エチ
ルアルコール250dを加えて0〜5℃で1夜放置Lf
。L−α−グリセリルホスホリルコリンの塩化カドミウ
ム複合体が無色針状結晶として析出した。収量は45F
であった。とのL−α−グリセリルホスホリルコリンの
塩化カドミウム複合体11y (0,01mole)を
500m1の三ロフラスコに入れ、直径5mのガラスピ
ーズ100dを加エタ。
をデカンテーションによって除き、40dの沸騰水に溶
かした。これに塩化カドミウム水溶液(OdGlg ・
2Hz O)8 f / 20 ml水を加えり、エチ
ルアルコール250dを加えて0〜5℃で1夜放置Lf
。L−α−グリセリルホスホリルコリンの塩化カドミウ
ム複合体が無色針状結晶として析出した。収量は45F
であった。とのL−α−グリセリルホスホリルコリンの
塩化カドミウム複合体11y (0,01mole)を
500m1の三ロフラスコに入れ、直径5mのガラスピ
ーズ100dを加エタ。
フラスコを氷にグけ、激しく攪拌しながら60.6炉の
エイコサペンタエニルクロリドの無水クロロホルム溶液
60 d (0,2mol) を徐々に加えた。
エイコサペンタエニルクロリドの無水クロロホルム溶液
60 d (0,2mol) を徐々に加えた。
これに11 at (0,14mol)の無水ビリシン
と100dの無水クロロホルム混液を加えた。30分後
温度250にて更に攪拌した6反応液全部をプツフナー
ー過装@(フィルターはつけない)に通してだラスピー
ズを除いた。ガラスピーズ’150dのクロロホルムで
洗滌した。F液を遠心し工透明な液体を得た。減圧下に
溶媒を留去し、残液からビリシンを完全に除くために、
真空デシケータ−に−夜装置した。残渣に無水アセトン
5001を加え、遠心して沈殿を得た。同様に、アセト
ン100m1で2回、エーテル1001で2回洗滌して
残液を乾燥させた。クロロホルム−メチルアルコール−
水(5:4:1)200mlに浴かし等鷺のイオン交換
樹脂(アンバーライトIR−45,アンバ−ライトIR
C−50)の混合カラムに通し、塩化力)′ミウムとピ
リジンを完全に除いた。流出液17c5Qdのクロロホ
ルムと1501のアセトンを加えて再結晶後、遠心分離
して精製した。収音は11.6 Fであった。これをさ
らにシリカダル力ラムうロマトグラフィーにかけて精製
した。クロマトグラフィー条件を以下に記述した。
と100dの無水クロロホルム混液を加えた。30分後
温度250にて更に攪拌した6反応液全部をプツフナー
ー過装@(フィルターはつけない)に通してだラスピー
ズを除いた。ガラスピーズ’150dのクロロホルムで
洗滌した。F液を遠心し工透明な液体を得た。減圧下に
溶媒を留去し、残液からビリシンを完全に除くために、
真空デシケータ−に−夜装置した。残渣に無水アセトン
5001を加え、遠心して沈殿を得た。同様に、アセト
ン100m1で2回、エーテル1001で2回洗滌して
残液を乾燥させた。クロロホルム−メチルアルコール−
水(5:4:1)200mlに浴かし等鷺のイオン交換
樹脂(アンバーライトIR−45,アンバ−ライトIR
C−50)の混合カラムに通し、塩化力)′ミウムとピ
リジンを完全に除いた。流出液17c5Qdのクロロホ
ルムと1501のアセトンを加えて再結晶後、遠心分離
して精製した。収音は11.6 Fであった。これをさ
らにシリカダル力ラムうロマトグラフィーにかけて精製
した。クロマトグラフィー条件を以下に記述した。
シリカダル : IKf
サンプル量 :11.6f
流 普 : 40d/min溶媒条件
F 2 CH(Ji −MeOH(85: 15
) 12.0F 3 (70:
30) 6.0F4 (65
:35) 6.0F 5 (
60:40) 8.0F 6
(50:50) 8.0F 7
(40:60) 8.0・− 1,2−ジエイコサベンタエニルーSn−グリセロ−(
3)−ホスホコリンはF5,6.7に溶出サレ喪。収量
は6,52であった。
) 12.0F 3 (70:
30) 6.0F4 (65
:35) 6.0F 5 (
60:40) 8.0F 6
(50:50) 8.0F 7
(40:60) 8.0・− 1,2−ジエイコサベンタエニルーSn−グリセロ−(
3)−ホスホコリンはF5,6.7に溶出サレ喪。収量
は6,52であった。
1.2−ノエイコサペンタエニルー8n−グリセロ−(
3)−ホスホコリンの物理的および化学的性質は以下に
示すものであった。
3)−ホスホコリンの物理的および化学的性質は以下に
示すものであった。
■ 物理的性質
融点
229−231C
元素分析 CHNP
計算値e%l 69.8 9.30 1.70
3.70実測値!%l 69.6 9.21
1.68 3.74このものの赤外線吸収スペクトル
を第1図に示した。測定はKBr法によった。
3.70実測値!%l 69.6 9.21
1.68 3.74このものの赤外線吸収スペクトル
を第1図に示した。測定はKBr法によった。
■ 化学的性質
1.2−ゾエイコサベンタエニルー8n−グリセロ−(
3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラフィー(TLC
)分析 1.2−ジエイコサベンタエニルー8n−グリセロ−(
3)−ホスホコリンを以下に示す条件でTLCにかけて
分析した結果TLC上で単一のスポットを与えた。Rf
直は、0.35であった。
3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラフィー(TLC
)分析 1.2−ジエイコサベンタエニルー8n−グリセロ−(
3)−ホスホコリンを以下に示す条件でTLCにかけて
分析した結果TLC上で単一のスポットを与えた。Rf
直は、0.35であった。
TLC条件
シリカrルデレート:厚さ0.25諺、20X20傷展
開溶媒 : CHCls−Meol(−LO−酢
酸(50:25:4:8)検出は浸硫W150%水溶液
をオールガラス製噴霧器で乾燥シリカクー9ルデレート
に吹きつけ、180℃で20分間加熱した。
開溶媒 : CHCls−Meol(−LO−酢
酸(50:25:4:8)検出は浸硫W150%水溶液
をオールガラス製噴霧器で乾燥シリカクー9ルデレート
に吹きつけ、180℃で20分間加熱した。
1.2−ジエイコサペンタエニルー8n−グリセD −
(31−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロマトグラ
フィー(GC)分析 1.2−47エイコサインタエニルーS n −クリセ
ロ−(3)−ホスホコリンにメタノール性5%塩酸を加
えて封管し、これを3時間湯浴中に放貧してメタツリシ
スを行なった後、内容物を分液漏斗に移し、10倍量の
イオン交換水を加えて生成した脂肪酸メチルエステルを
石油エーテルで抽出した。
(31−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロマトグラ
フィー(GC)分析 1.2−47エイコサインタエニルーS n −クリセ
ロ−(3)−ホスホコリンにメタノール性5%塩酸を加
えて封管し、これを3時間湯浴中に放貧してメタツリシ
スを行なった後、内容物を分液漏斗に移し、10倍量の
イオン交換水を加えて生成した脂肪酸メチルエステルを
石油エーテルで抽出した。
これを以下に示す条件でGC分析に供試した結果、エイ
コサペンタエン酸メチルエステルの純度は98.0%で
あった。
コサペンタエン酸メチルエステルの純度は98.0%で
あった。
ac4件
カラム充てん剤:5%シラー70P/80−180−1
O0ユニポートBキヤリヤーがス:N雪 検出器 : FID カ ラ ム :1m ■、D、
3語カラム温度 :200℃ 検出器温度:230C 注入温度 =230℃ 45、Ofの1.2−ジアシル−Sn−クリセロー(3
)−ホスホエタノールアンンの1.51ベンゼン溶液に
無水フタル酸10.Of、 )リエチルアミン10%水
溶液25mを加えてゆるやかに加熱還流【7た。得られ
たフタル酸誘導体に1.51f)グエチルエーテルを−
加えて2時間攪拌した後、5.Q molのナトリウム
メトキシドのメタノール溶液を1滴ずつ沈殿が生ずるま
で加えた。エーテルで徹底的に洗滌後、遠心した。沈殿
物をメチルアルコールW斌似1 禍−1の丁七−ソ雫I
幼且1イ詰制御4このフタル酸誘導体(Sn−グリセロ
−3−ホスホリル−N、N−7タロイルエタノールアミ
ンのナトリウム塩か0−8n−グリセロ−3−ホスホリ
ル−N−エタノールアミンのナトリウム塩)のメチルア
ルコール溶液10.0 m moles (3,671
)にEPAのカリウム塩20.Om moles (6
,45f”)を加え、メチルアルコールをロータリーエ
バポレーターで留去した。これK E P A 40.
Om moles(11,5f )を加え、微量のメチ
ルアルコールを70℃でロータリーエバポレーターで留
去した。
O0ユニポートBキヤリヤーがス:N雪 検出器 : FID カ ラ ム :1m ■、D、
3語カラム温度 :200℃ 検出器温度:230C 注入温度 =230℃ 45、Ofの1.2−ジアシル−Sn−クリセロー(3
)−ホスホエタノールアンンの1.51ベンゼン溶液に
無水フタル酸10.Of、 )リエチルアミン10%水
溶液25mを加えてゆるやかに加熱還流【7た。得られ
たフタル酸誘導体に1.51f)グエチルエーテルを−
加えて2時間攪拌した後、5.Q molのナトリウム
メトキシドのメタノール溶液を1滴ずつ沈殿が生ずるま
で加えた。エーテルで徹底的に洗滌後、遠心した。沈殿
物をメチルアルコールW斌似1 禍−1の丁七−ソ雫I
幼且1イ詰制御4このフタル酸誘導体(Sn−グリセロ
−3−ホスホリル−N、N−7タロイルエタノールアミ
ンのナトリウム塩か0−8n−グリセロ−3−ホスホリ
ル−N−エタノールアミンのナトリウム塩)のメチルア
ルコール溶液10.0 m moles (3,671
)にEPAのカリウム塩20.Om moles (6
,45f”)を加え、メチルアルコールをロータリーエ
バポレーターで留去した。これK E P A 40.
Om moles(11,5f )を加え、微量のメチ
ルアルコールを70℃でロータリーエバポレーターで留
去した。
次に30.Om molesのEPAの無水物を加え、
フラスコ1g栓をしてグリセロール湯浴80〜85Cで
40時間回転させた。次いで、反応物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにかけた。wc1画分のクロロホ
ルム溶出画分に遊離脂肪酸が溶出し、第2 画分ツメチ
ルアルコール:クロロホルム−1゜: 9 (V/V)
溶出画分に目的物質であルO−(1,2−ジエイコ
サペンタエニルー8n−ダリセロー3−ホスホリル)−
N、N−7タロイルエタノールアミンが得られた。収量
h7.ofであった。これを更にシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて精製した。クロマトグラフィー
の条件は下記のものであった。
フラスコ1g栓をしてグリセロール湯浴80〜85Cで
40時間回転させた。次いで、反応物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにかけた。wc1画分のクロロホ
ルム溶出画分に遊離脂肪酸が溶出し、第2 画分ツメチ
ルアルコール:クロロホルム−1゜: 9 (V/V)
溶出画分に目的物質であルO−(1,2−ジエイコ
サペンタエニルー8n−ダリセロー3−ホスホリル)−
N、N−7タロイルエタノールアミンが得られた。収量
h7.ofであった。これを更にシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて精製した。クロマトグラフィー
の条件は下記のものであった。
シリカゲル : 250f
サンプル量 7.Of
流 量 I Q wLt/m1nF
I CH(Js 3.
OF 2 0HCex −MeOH(95:5)
2.0)’ 3 (90:1
0)2.0F 4 (85:15)
2.0F 5 (80:20)2.
01.2−ジエイコサペンタエニルー8n−グリセロ−
<31−ホスホエタノールアミンHF3,4゜5に溶出
された。収量は3.18 ?であった。
I CH(Js 3.
OF 2 0HCex −MeOH(95:5)
2.0)’ 3 (90:1
0)2.0F 4 (85:15)
2.0F 5 (80:20)2.
01.2−ジエイコサペンタエニルー8n−グリセロ−
<31−ホスホエタノールアミンHF3,4゜5に溶出
された。収量は3.18 ?であった。
1.2−ゾエイコサベンタエニルー8n−グリセロ−(
31−ホスホエタノールアミンの物理的および化学的性
質は以下に示すものであった。
31−ホスホエタノールアミンの物理的および化学的性
質は以下に示すものであった。
■ 物理的性質
融点
179−181℃
元累分析 CHNP
31算値 69.0 8.90 1,80 4.0
0を第2図に、また1g3図に核磁気共鳴スペクトルを
示した。核磁気共鳴スペクトルの測定はCDChを用い
て行なった。
0を第2図に、また1g3図に核磁気共鳴スペクトルを
示した。核磁気共鳴スペクトルの測定はCDChを用い
て行なった。
■ 化学的性質
1.2−ジエイコサ被ンタエニルーSn−グUセロ−(
3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラフィー (TL
C)分析 1.2−ソエイコサインタエニルーSn−グリセロ−(
3)−ホスホエタノールアミンを以下に示す条件でTL
Cにかけて分析した結果、TLC上で単一のスポットを
与えた。Rf値は0.90であった。
3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラフィー (TL
C)分析 1.2−ソエイコサインタエニルーSn−グリセロ−(
3)−ホスホエタノールアミンを以下に示す条件でTL
Cにかけて分析した結果、TLC上で単一のスポットを
与えた。Rf値は0.90であった。
TLC条件
シリカ)fルデレート:厚さQ、25m、 2Qx2
Qcss展開溶媒” : CHC/ls −MeO
H−H2O−酢酸(50:25:4:8)検出は濃硫酸
50%水溶液をオールガラス製噴霧器で乾燥シリカゲル
グレートに吹きつけ、180℃で20分間加熱した。
Qcss展開溶媒” : CHC/ls −MeO
H−H2O−酢酸(50:25:4:8)検出は濃硫酸
50%水溶液をオールガラス製噴霧器で乾燥シリカゲル
グレートに吹きつけ、180℃で20分間加熱した。
1.2−ジエイコサペンタエニルー8n−グリセロ−(
3)−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロマトグラフ
ィー(GC)分析 1.2−ジエイコサインタエニルーS n −f ’)
七ロー(31−ホスホエタノ−ルアミンにメタノール性
5%塩酸を加えて封青し、3時間湯浴中に放置しメタツ
リシスを行なった0次いで分液漏斗に移しこれに10倍
波のイオン交換水を加えて生成[7た脂肪酸メチルエス
テルを石油エーテルで抽出し、以下に示す条件でGC分
析に供試した結果エイコサヘンタエン酸メチルエステル
の+MIJt9s、2%であった。
3)−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロマトグラフ
ィー(GC)分析 1.2−ジエイコサインタエニルーS n −f ’)
七ロー(31−ホスホエタノ−ルアミンにメタノール性
5%塩酸を加えて封青し、3時間湯浴中に放置しメタツ
リシスを行なった0次いで分液漏斗に移しこれに10倍
波のイオン交換水を加えて生成[7た脂肪酸メチルエス
テルを石油エーテルで抽出し、以下に示す条件でGC分
析に供試した結果エイコサヘンタエン酸メチルエステル
の+MIJt9s、2%であった。
GC条件
カラム充てん剤:5%シラー70P/8()−100m
eshユニポートBキ瀞リヤーガス 二N2 検 出 器 :FID カラム:1m )、p、 3111力ラム温度 :
200 C 検出器温度 :230 C 注入r@変 =230℃ 供試飼料の1111!11! 上記方法で製造した(1)の化合物(純度98.Owt
%(C,L下、単に%で示す) ) 、(2+の化合物
(純度98.2%)及び比較対照薬剤としてエイコサイ
ンクエン酸メチルエステル(純度99.9%)を用いて
第1表に示すA−Fの飼料を調製した。同表中A−Dは
比較飼料で、E及びFが本発明に係る薬剤を含有するも
のである。
eshユニポートBキ瀞リヤーガス 二N2 検 出 器 :FID カラム:1m )、p、 3111力ラム温度 :
200 C 検出器温度 :230 C 注入r@変 =230℃ 供試飼料の1111!11! 上記方法で製造した(1)の化合物(純度98.Owt
%(C,L下、単に%で示す) ) 、(2+の化合物
(純度98.2%)及び比較対照薬剤としてエイコサイ
ンクエン酸メチルエステル(純度99.9%)を用いて
第1表に示すA−Fの飼料を調製した。同表中A−Dは
比較飼料で、E及びFが本発明に係る薬剤を含有するも
のである。
る。
カゼイン 18.5ツ
リー 4 ゼラチン 5殿
粉 5
セルロース 3塩
類畳 4コール酸
ナトリウム 0.
25ビタミン類+IIO,25 畳 塩類の組成は第3表のとおシである。
リー 4 ゼラチン 5殿
粉 5
セルロース 3塩
類畳 4コール酸
ナトリウム 0.
25ビタミン類+IIO,25 畳 塩類の組成は第3表のとおシである。
4)臀ビタミン類の組成は第4表のとおりである。
硫酸マグネシウム
7.2リン酸第二ナトリクム
9.4リン酸第二カリウム
25.8第1リン酸カルシウム
14.6乳酸カルシウ
ム 35.1クエン
酸第二鉄 3.2
ビタミンB+
0,2ビオチン
0.o1イノシトール
1゜ノぐラアミノ安息香酸
0.1ビタミン”
50ビタミンK
O,04動
物試験 実験動物としてウィスター系ラットの雄で体重180〜
200fのものを用いて、まず予備飼育を行なった。即
ち、予備飼育期間(1週間)を通じ、コレステロールを
1%含有する供試飼料Bを1日1回の割合で夕方に投与
した。飼料の1回の投与量は体重の10%に設定した。
7.2リン酸第二ナトリクム
9.4リン酸第二カリウム
25.8第1リン酸カルシウム
14.6乳酸カルシウ
ム 35.1クエン
酸第二鉄 3.2
ビタミンB+
0,2ビオチン
0.o1イノシトール
1゜ノぐラアミノ安息香酸
0.1ビタミン”
50ビタミンK
O,04動
物試験 実験動物としてウィスター系ラットの雄で体重180〜
200fのものを用いて、まず予備飼育を行なった。即
ち、予備飼育期間(1週間)を通じ、コレステロールを
1%含有する供試飼料Bを1日1回の割合で夕方に投与
した。飼料の1回の投与量は体重の10%に設定した。
なお、飼育条件は体重が平均化するように、各群6匹ず
つを10群に分けた゛。
つを10群に分けた゛。
1週間の予備飼育の後、予備飼育に続いて2週間の動物
試験に移行し、第1表A−Fの供試飼料を上記と同一条
件で投与した。
試験に移行し、第1表A−Fの供試飼料を上記と同一条
件で投与した。
飼育期間終了後ラットをクロロホルムで麻酔させてその
心臓から採血し、へ・母リンを加えて凝固を防止した後
、遠心分離を行なって血清を分離し、これを冷蔵庫に保
存してキリアユ法によシ血清中のコレステロール含有量
を測定した。結果を第5表に示した。
心臓から採血し、へ・母リンを加えて凝固を防止した後
、遠心分離を行なって血清を分離し、これを冷蔵庫に保
存してキリアユ法によシ血清中のコレステロール含有量
を測定した。結果を第5表に示した。
飼料 (W/dり (IIF/dl) (
q/dりB 241.7 161.5
80.2C178,0138,040,O D 180.5 144.4 36
.IE 160.1 124.4
35.7F 155.3 114.9
40.4また、肝臓中のコレステロールの測定に際
しては、まず肝臓の全重量を測定してからその0.5
fを精秤し、これをクロロホルムとメタ71−ルとの混
合液に浸して冷蔵庫に保存し、キリアユ法によりそのコ
レステロール含有量を測定した。結果を第6表に示した
。
q/dりB 241.7 161.5
80.2C178,0138,040,O D 180.5 144.4 36
.IE 160.1 124.4
35.7F 155.3 114.9
40.4また、肝臓中のコレステロールの測定に際
しては、まず肝臓の全重量を測定してからその0.5
fを精秤し、これをクロロホルムとメタ71−ルとの混
合液に浸して冷蔵庫に保存し、キリアユ法によりそのコ
レステロール含有量を測定した。結果を第6表に示した
。
A Io、0 9.0 1.
OB 41.0 37.7
3.3C22,920,12,8 D I6.6 14.1 2
.5E 14.0 12.3
1.7F 13,1 11.6
1.5第5表の結果から明らかなように、本発明
の薬剤を含有する試験飼料E、Fで飼育したラットの血
清コレステロール量は薬剤を含ま力いB、及びすでに脱
コレステロール作用が知られているC1Dと比較すると
エステル型コレステp−ル及び遊離型コレステロールな
らびに全コレステロールのすべての場合において低下し
ていた。I!6表からは本発明の薬剤を含有する試験飼
料E、 Fで飼育したラットの肝コレステロールに対し
ても従来の脱コレステロール剤であるEPAを含む飼料
C2Dと比較して著しくすぐれた脱コレステロール作用
を示すことが明らかとなった。試験飼料E、 Fはエ
ステル型コレステロール、遊離型コレステロールおよび
全コレステロールに対してすぐれた効果を示し、その値
はコレステロールを含まない飼料果を示していた。以上
の試験結果からして、本発明の薬剤の有効成分である1
、2−ゾエイコサベンタエニルーSn −(31−ホス
ホコリン及ヒl、2−ジエイコサインタエニルーS n
−(31−ホスホエタノールアミンは従来の脱コレス
テロール剤よりも束髪の投与で顕著なコレステロール低
下作用を発揮するととが明らかとなった。
OB 41.0 37.7
3.3C22,920,12,8 D I6.6 14.1 2
.5E 14.0 12.3
1.7F 13,1 11.6
1.5第5表の結果から明らかなように、本発明
の薬剤を含有する試験飼料E、Fで飼育したラットの血
清コレステロール量は薬剤を含ま力いB、及びすでに脱
コレステロール作用が知られているC1Dと比較すると
エステル型コレステp−ル及び遊離型コレステロールな
らびに全コレステロールのすべての場合において低下し
ていた。I!6表からは本発明の薬剤を含有する試験飼
料E、 Fで飼育したラットの肝コレステロールに対し
ても従来の脱コレステロール剤であるEPAを含む飼料
C2Dと比較して著しくすぐれた脱コレステロール作用
を示すことが明らかとなった。試験飼料E、 Fはエ
ステル型コレステロール、遊離型コレステロールおよび
全コレステロールに対してすぐれた効果を示し、その値
はコレステロールを含まない飼料果を示していた。以上
の試験結果からして、本発明の薬剤の有効成分である1
、2−ゾエイコサベンタエニルーSn −(31−ホス
ホコリン及ヒl、2−ジエイコサインタエニルーS n
−(31−ホスホエタノールアミンは従来の脱コレス
テロール剤よりも束髪の投与で顕著なコレステロール低
下作用を発揮するととが明らかとなった。
更に、本発明薬剤を用いて行なった抗血/IN板凝集作
用試験により本発明を説明する。
用試験により本発明を説明する。
r試験側2〕
抗血小板凝集作用試験
供試薬剤は(1)の化合物(純度98.0%) 、 +
21の化合物(純度98.2%)並びに比較対象薬剤と
してエイコサペンタエン酸メチルエステル(純度99.
9%)とアセチルサルチル酸(純度99.0%)で、試
験方法はゾーン法によりウサギの血小板を豊富に含む血
漿を調製し、試験管内実験(in vitro)でのA
DP及びコラーゲンによる凝集に対しての抑制作用を試
験し、50%以上の抑制作用を示す場合に有効とみなし
て最小有効濃度(MEC)を求めた。試験結果を第7表
及び第8表に示した。
21の化合物(純度98.2%)並びに比較対象薬剤と
してエイコサペンタエン酸メチルエステル(純度99.
9%)とアセチルサルチル酸(純度99.0%)で、試
験方法はゾーン法によりウサギの血小板を豊富に含む血
漿を調製し、試験管内実験(in vitro)でのA
DP及びコラーゲンによる凝集に対しての抑制作用を試
験し、50%以上の抑制作用を示す場合に有効とみなし
て最小有効濃度(MEC)を求めた。試験結果を第7表
及び第8表に示した。
第7表
fi?に7,8表の結果から明らか表とおり、本発明の
有効成分である1、2−ジエイコサペンタエニルー8n
−グリセロ−(3)−ホスホコリンと1# 2−ゾエイ
コサインタエニルーSn−グリセロ−+31−ホスホエ
タノールアミンはADP及びコラーゲンによる血小板凝
集に対して顕著な抑制作用を示し、いずれも比較対照物
であるエイ・コーサペンタエン酸メチルエステル又はア
スピリンよりも強い血小板抑制作用を示した。
有効成分である1、2−ジエイコサペンタエニルー8n
−グリセロ−(3)−ホスホコリンと1# 2−ゾエイ
コサインタエニルーSn−グリセロ−+31−ホスホエ
タノールアミンはADP及びコラーゲンによる血小板凝
集に対して顕著な抑制作用を示し、いずれも比較対照物
であるエイ・コーサペンタエン酸メチルエステル又はア
スピリンよりも強い血小板抑制作用を示した。
以上の試験結果からして、本発明の有効取分であるl、
2−ジエイコサベンタエニルー8n−グリセロ−(3)
−ホスホコリンおよび1.2−ジエイコサペンタエニル
ー8n−グリセロ−+31−ホスホエタノールアミンは
エイコサペンタエン酸メチルエステル及びアスピリンよ
りも少量の投与で顕著な血小板凝集抑制作用を発揮する
ことから、血橙症状の予防および治療にきわめて有効な
ものである。
2−ジエイコサベンタエニルー8n−グリセロ−(3)
−ホスホコリンおよび1.2−ジエイコサペンタエニル
ー8n−グリセロ−+31−ホスホエタノールアミンは
エイコサペンタエン酸メチルエステル及びアスピリンよ
りも少量の投与で顕著な血小板凝集抑制作用を発揮する
ことから、血橙症状の予防および治療にきわめて有効な
ものである。
第1図al、2−ジエイコサペンタエニル−8n−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンのKBr錠剤法により測定
した赤外線吸収スペクトル、第2図はL2−ジエイコサ
ペンタエニルー8n−グリセロ−(31−ホスホエタノ
ールアミンのKBr 錠剤法によシ測定した赤外線吸
収スペクトル、第3図は1. 2−ジエイコサペンタエ
ニルー8n−グリセロ−(31−ホス央エタノールアミ
ンをCDCl5を用いて測定した核磁気共鳴スペクトル
である。 出願人 常 盤 繁 代理人 弁理士筒 畑 端 世 弁理士 小 島 隆 司 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 1 事件の表示 昭和56年特許願第137430号 2 発明の名称 コレステロールの低下、血栓症状の予防及び治療剤 3 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 三重県松阪市久保町大字下垣戸1139−7氏名
常 盤 繁4代理人 住所 東京都中央区銀座4丁目13番18号6 補正の
内容 (1+ 明細書第8頁第16行目乃至第17行目「1
.2−ノエイコサベンタエニルーSn−グリセロ−(3
)ホスホコリン」とあるのを11,2−ノエイコサベン
タエニルー8n−ダリセロー(3) −ホスホコリン」
と訂正する。 (2)同第9頁第6行目乃至第7行目「ハイ)。 −スーパーセル(Hytlo−8uper−cell
) Jとあるのを「ハイクロス−パーセル(Hyflo
−8uper−Cell)、1と訂正する。 (3)同第12頁第10行目乃至第12行目「元素分析
CHNP 計算fi(%) 69.8 9,30 1,70 3.
70実徂j[直(%) 69.6 9,21
1,68 3.74 Jとあるのを 「元素分析 CHN OP 計算A6j(%) 69.8 9,30 1.70
15.44 3.70実11111直(%) 69
6 921 168 15.77 3.74J
と訂正する。 (44)同第17頁第4行月乃至第6行目[元素分析、
CHN P 計算(直(@ 69.0 8.90 1,80
4.00実測11i(4)69.2 8,88 1
,83 3.96 Jとあるのを 「元素分析 CHN OP a1 算1直00 69゜0 8.90 1.80
16.30 4.00実迎j1直(@69.2
8,88 1.83 16.13 3.96
Jと削正する。 (5)同第19頁第16行目「基礎資料」とあるのを「
基礎飼料」と訂正する。 (6)同第19頁第19行目r0.03%」とあるをr
51.0 (MEC) Jと訂正する。 以上
セロ−(3)−ホスホコリンのKBr錠剤法により測定
した赤外線吸収スペクトル、第2図はL2−ジエイコサ
ペンタエニルー8n−グリセロ−(31−ホスホエタノ
ールアミンのKBr 錠剤法によシ測定した赤外線吸
収スペクトル、第3図は1. 2−ジエイコサペンタエ
ニルー8n−グリセロ−(31−ホス央エタノールアミ
ンをCDCl5を用いて測定した核磁気共鳴スペクトル
である。 出願人 常 盤 繁 代理人 弁理士筒 畑 端 世 弁理士 小 島 隆 司 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 1 事件の表示 昭和56年特許願第137430号 2 発明の名称 コレステロールの低下、血栓症状の予防及び治療剤 3 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 三重県松阪市久保町大字下垣戸1139−7氏名
常 盤 繁4代理人 住所 東京都中央区銀座4丁目13番18号6 補正の
内容 (1+ 明細書第8頁第16行目乃至第17行目「1
.2−ノエイコサベンタエニルーSn−グリセロ−(3
)ホスホコリン」とあるのを11,2−ノエイコサベン
タエニルー8n−ダリセロー(3) −ホスホコリン」
と訂正する。 (2)同第9頁第6行目乃至第7行目「ハイ)。 −スーパーセル(Hytlo−8uper−cell
) Jとあるのを「ハイクロス−パーセル(Hyflo
−8uper−Cell)、1と訂正する。 (3)同第12頁第10行目乃至第12行目「元素分析
CHNP 計算fi(%) 69.8 9,30 1,70 3.
70実徂j[直(%) 69.6 9,21
1,68 3.74 Jとあるのを 「元素分析 CHN OP 計算A6j(%) 69.8 9,30 1.70
15.44 3.70実11111直(%) 69
6 921 168 15.77 3.74J
と訂正する。 (44)同第17頁第4行月乃至第6行目[元素分析、
CHN P 計算(直(@ 69.0 8.90 1,80
4.00実測11i(4)69.2 8,88 1
,83 3.96 Jとあるのを 「元素分析 CHN OP a1 算1直00 69゜0 8.90 1.80
16.30 4.00実迎j1直(@69.2
8,88 1.83 16.13 3.96
Jと削正する。 (5)同第19頁第16行目「基礎資料」とあるのを「
基礎飼料」と訂正する。 (6)同第19頁第19行目r0.03%」とあるをr
51.0 (MEC) Jと訂正する。 以上
Claims (1)
- 1.2−’/エイコf4ンタエニルー5n−1”lJ七
ロー(3)−ホスホコリン又は1,2−ゾエイコサペン
タエニルー3n−グリセロ−(3)−ホスホエタノ−ル
ア2ンよシなる1、2−ジエイコサベンタエニルー8n
−グリセロ−(3)−ホスホリル誘導体を有効成分とし
て含有してなることを特徴とするコレステロールの低下
、血栓症状の予防及び治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13743081A JPS5838215A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | コレステロールの低下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13743081A JPS5838215A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | コレステロールの低下剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6929788A Division JPS63264422A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | 血栓症状の予防及び治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5838215A true JPS5838215A (ja) | 1983-03-05 |
JPS6353968B2 JPS6353968B2 (ja) | 1988-10-26 |
Family
ID=15198438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13743081A Granted JPS5838215A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | コレステロールの低下剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5838215A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59128328A (ja) * | 1983-01-07 | 1984-07-24 | Q P Corp | コレステロ−ル低下剤 |
US5231090A (en) * | 1990-07-30 | 1993-07-27 | University Of Miami | Treatment for hypercholesterolemia |
US20160024125A1 (en) * | 2013-03-11 | 2016-01-28 | Life Science Nutrition As | Natural lipids containing non-oxidizable fatty acids |
-
1981
- 1981-09-01 JP JP13743081A patent/JPS5838215A/ja active Granted
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59128328A (ja) * | 1983-01-07 | 1984-07-24 | Q P Corp | コレステロ−ル低下剤 |
US5231090A (en) * | 1990-07-30 | 1993-07-27 | University Of Miami | Treatment for hypercholesterolemia |
US20160024125A1 (en) * | 2013-03-11 | 2016-01-28 | Life Science Nutrition As | Natural lipids containing non-oxidizable fatty acids |
US10259833B2 (en) | 2013-03-11 | 2019-04-16 | Bergen Teknologioverføring As | Natural lipids containing non-oxidizable fatty acids |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6353968B2 (ja) | 1988-10-26 |
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