JPS5838215A - コレステロールの低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発嬰は１．２−ジエイコサベンタエニルー８ｎ−グリ
セロ−（３）−ホスホリル誘導体を含有して危るコレス
テロールの低下、血栓症状の予防及び治療剤に関し、更
に詳述すれば従来のエイコサペンタエン酸（以下ＥＰＡ
と略記する）と比較して１７１０以下の投与量で迅速な
コレステロール低下作用を発揮すると共に、血栓症状の
予防及び治療にも有効な薬剤に関する。

血液中のコレステロール量が上昇すると血管にコレステ
ロールが沈着し、カニ状動脈硬化症を起すといわれ、体
内のコレステロール量を低下させるととは動脈硬化の治
療及び予防に重要な意義を有するものである。

従来、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ　）が人体くおけ
る血漿コレステロールをある種度低下させる作用を有す
ること、及び血栓症状の予防もしくは治療にある程度有
効であることが知られているが、実用上溝・足すべきも
のとは言えない。

本発明者らは上記・事情を改善するために種々検討して
いるうちに、下記化学構造式（１）で示すしる１、２−
ゾエイコサペンタエニルー８ｎ−グリセロ−（３）−ホ
スホコリン（以下、化ｅ物（１）で示す）又は下記化学
構造式（２１ （２） で示される１、２−ジエイコサインタエニルーＳｎ−グ
リセロ−（３）−ホスホエタノールアミン（以下、化合
物（２）で示す）よりなる１、２−ゾエイコサベンタエ
ニルー８ｎ−グリセロ−＋３１−ホスホリル誘導体が顕
著な薬理効果を有することを知見して本発明を完成する
に至ったもので、その目的とする所はｇＰＡと比較して
遥かに微量の投与量で迅速なコレステロールの低下作用
を発揮すると共に、血栓症状の予防及び治療に有効な作
用を併せ持つ、薬剤を提供することにある。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明のコレステロール低下剤は文献未記載の新規化合
物である（１）の化合物又は（２）の化合物を有効成分
として含有してなるものであるが、これら両化合物のう
ち（１）の化合物は１例えば次の方法により合成するこ
とができる。

即ち、（１）の化合物は出発物質としてエイコサベンタ
エニルクロリＶとＬ−α−グリセリルホスホリルコリン
の塩化カドミウム複合体とを用いて、これらを下記反応
式に従って反応させることにより製造することができる
。

−ｃｏｃｌ Ｒ−Ｃｏｏ−Ｃ市 Ｒ−ＣＯＯ−Ｃ−Ｈ＋［：０ｄＯｌｔ）ｓ（Ｐ７）冨０ ）ｈ　Ｃ−０−Ｐ−０−ＣＨｓ　ＣＨｓ　１’Ｊ　（Ｃ
Ｈｓ　）ｓ夏 ０　　　（Ｈ，０Ｈ） （１） （式中Ｒは−（ＣＦｈ　）ｓ−（Ｃ’ＨＣＨ−Ｃ迅）５
−Ｃ迅を示す）なお、エイコサインタエニルクロリドｄ
ＥＰＡを公知の方法で酸塩化つとすることによシ製造で
きる。ＥＰＡは特に海産生−に特徴的に多量に含有され
ている天然物質であシ、前記海産生物を原料として用い
て、これから単離して得ることかできる。ＥＰＡの精製
は硝酸鎖含浸ケイ駿カラムクロマトグラフィーにより、
純度９９％以上とすることができる。

またＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩化カドミ
ウム複合体は、例えば１，２−シアシル−８ｎ−グリセ
ロ−（３）−ホスホコリンを１発物質として、これをテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシン１次いで塩化力ｐ
ミウムで処理することにより製造できる。１，２−ジア
シル−８ｎ−グリセロ−（３）−ホスホコリンも動物、
植物に広く分布している天然物で、例えば卵黄、大豆等
を原料として公知の方法で単離、ｆｆ製したものを用い
ることができる。

（２）の化合物は出発物質としてＥＰＡとＳｎ−グリセ
ロ−３−ホスホリル−Ｎ、Ｎ−７タロイルエタノールア
ミン又は０−８ｎ−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ−エ
タノールアミンのナトリウム塩とを反応させることＫよ
り製造できる。

Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ、Ｎ−フタロイル
エタノールアミンは１，２−ジアシル−８ｎ−グリセロ
−＋３１−ホスホエタノ−ルアきンにフタル酸を反応さ
せることにより製造することができる。１．２−ジアシ
ル−８ｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノ−ルアｉン
＃Ｌｉ１ＩＪＪ菌、動−１植物等に広く分布している天
然物で、例えば卵黄、大豆等を原料として公知の方法に
よシ単離、精製して得ることができるものである。

本発明のコレステロール低下作用と血！［状の予防及び
治療効果を併せて持つ薬剤は、上記方法等で製造した（
］）の化合物又は（２）の化合物を有効成分として含有
してなるものであるが、その製剤形態には特に制限がな
く、例えば液状、粉末状、粒状など従来公知の各種製剤
形態に製剤することができる。

（１）の化合物又は（２）の化合物の製剤中の含有率も
特に制限がなく、例えば（１）の化合物又は（２）の化
合物のみで製剤とすることもできるが、他の不活性物質
、増量剤、賦形剤等と併用しても良く、更に他の薬剤そ
の他との混合剤もしくは配合剤としても・良い、この場
合、（１）又は（２）の化合物の配合量は約０．１〜９
９．９％と広範囲に選択し得る。

投与方法としては経口投与、その他剤形に応じて適宜投
与方法が選択される。

（１１又は（２１の化合物の１日当りの体重５０陶の人
間への投与量としては０．１〜０．２ｔで脱コレステロ
ール作用及び抗血栓作用を発揮する。

而して、本発明の薬剤は有効成分として１，２−シエイ
コサインタエニル−８ｎ　−／　！Ｊ　−ｋ　ａ　−（
３１−ホスホコリン（（１）の化合物）又は１，２−ジ
エイコサインタエニルーＳｎ−グリセロ−（３）−ホス
ホエタノールアミン（（２）の化合物）を含有するもの
であシ、このためコレステロール低下作用は顕著なもの
であると共に、抗血栓作用において優れたものを示し、
更にその効果は短時間内に発現する。この場合、投与量
は極めて小量でよく、例えば従来知られているＥＰ人と
比較した場合、約１／１０以下の投与量で充分効果を発
現する。また更に、（１）の化合物及び（２１の化合物
はいずれも天然物から合成されたものであり、副作用も
ほとんどない安全なものである。

以下試験例により本発明を更に具体的に説明する。

〔試験例１〕 純度９８．０％以上の１，２−ジアシル−８ｎ−グリセ
ロ−（３）−ホスホコリン５０Ｆを無水エーテルに溶か
した。これにテトラプチルアンモニウムヒドロキシト９
の２５％メチルアルコール溶ｔｓ。

ｄを加えて２分間振とうした。５分径溶液は濁り、固形
物が沈殿してきた。２時間室″温にて放置した後、上澄
み液をデカンテーションによって除いた。

無水エーテル１００ｄで沈殿物を洗滌した後、１２５ｄ
のアルコールを加えて沸騰させた。Ｆ遇助材Ｉ・イト０
−Ｘ　−１’？−セル（Ｈｙｔｌｏ−８ｕｐｅｒ−Ｃｅ
ｌｌ）　１　ｆを加え、熱いうちにヂ過した。Ｐ液を冷
やして無水エーテル２５０ｄを加えると沈殿が生じた。

２５００　ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、上澄み液
をデカンテーションによって除き、４０ｄの沸騰水に溶
かした。これに塩化カドミウム水溶液（ＯｄＧｌｇ　・
２Ｈｚ　Ｏ）８　ｆ　／　２０　ｍｌ水を加えり、エチ
ルアルコール２５０ｄを加えて０〜５℃で１夜放置Ｌｆ
。Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩化カドミウ
ム複合体が無色針状結晶として析出した。収量は４５Ｆ
であった。とのＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの
塩化カドミウム複合体１１ｙ　（０，０１ｍｏｌｅ）を
５００ｍ１の三ロフラスコに入れ、直径５ｍのガラスピ
ーズ１００ｄを加エタ。

フラスコを氷にグけ、激しく攪拌しながら６０．６炉の
エイコサペンタエニルクロリドの無水クロロホルム溶液
６０　ｄ　（０，２ｍｏｌ）　　を徐々に加えた。

これに１１　ａｔ　（０，１４ｍｏｌ）の無水ビリシン
と１００ｄの無水クロロホルム混液を加えた。３０分後
温度２５０にて更に攪拌した６反応液全部をプツフナー
ー過装＠（フィルターはつけない）に通してだラスピー
ズを除いた。ガラスピーズ’１５０ｄのクロロホルムで
洗滌した。Ｆ液を遠心し工透明な液体を得た。減圧下に
溶媒を留去し、残液からビリシンを完全に除くために、
真空デシケータ−に−夜装置した。残渣に無水アセトン
５００１を加え、遠心して沈殿を得た。同様に、アセト
ン１００ｍ１で２回、エーテル１００１で２回洗滌して
残液を乾燥させた。クロロホルム−メチルアルコール−
水（５：４：１）２００ｍｌに浴かし等鷺のイオン交換
樹脂（アンバーライトＩＲ−４５，アンバ−ライトＩＲ
Ｃ−５０）の混合カラムに通し、塩化力）′ミウムとピ
リジンを完全に除いた。流出液１７ｃ５Ｑｄのクロロホ
ルムと１５０１のアセトンを加えて再結晶後、遠心分離
して精製した。収音は１１．６　Ｆであった。これをさ
らにシリカダル力ラムうロマトグラフィーにかけて精製
した。クロマトグラフィー条件を以下に記述した。

シリカダル　：　　ＩＫｆ サンプル量　：１１．６ｆ 流　　　　　普　　：　　　４０ｄ／ｍｉｎ溶媒条件 Ｆ　２　　　ＣＨ（Ｊｉ　−ＭｅＯＨ（８５：　１５　
）　　　　１２．０Ｆ　３　　　　　　　　　（７０：
３０）　　　　　６．０Ｆ４　　　　　　　　　（６５
：３５）　　　　　６．０Ｆ　５　　　　　　　　　（
６０：４０）　　　　　８．０Ｆ　６　　　　　　　　
　（５０：５０）　　　　　８．０Ｆ　７　　　　　　
　　　（４０：６０）　　　　　８．０・− １，２−ジエイコサベンタエニルーＳｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンはＦ５，６．７に溶出サレ喪。収量
は６，５２であった。

１．２−ノエイコサペンタエニルー８ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンの物理的および化学的性質は以下に
示すものであった。

■　物理的性質 融点 ２２９−２３１Ｃ 元素分析　　　　ＣＨＮＰ 計算値ｅ％ｌ　　　　　６９．８　９．３０　１．７０
　３．７０実測値！％ｌ　　　　　６９．６　９．２１
　１．６８　３．７４このものの赤外線吸収スペクトル
を第１図に示した。測定はＫＢｒ法によった。

■　化学的性質 １．２−ゾエイコサベンタエニルー８ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）分析 １．２−ジエイコサベンタエニルー８ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンを以下に示す条件でＴＬＣにかけて
分析した結果ＴＬＣ上で単一のスポットを与えた。Ｒｆ
直は、０．３５であった。

ＴＬＣ条件 シリカｒルデレート：厚さ０．２５諺、２０Ｘ２０傷展
開溶媒　　　　：　ＣＨＣｌｓ−Ｍｅｏｌ（−ＬＯ−酢
酸（５０：２５：４：８）検出は浸硫Ｗ１５０％水溶液
をオールガラス製噴霧器で乾燥シリカクー９ルデレート
に吹きつけ、１８０℃で２０分間加熱した。

１．２−ジエイコサペンタエニルー８ｎ−グリセＤ　−
（３１−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロマトグラ
フィー（ＧＣ）分析 １．２−４７エイコサインタエニルーＳ　ｎ　−クリセ
ロ−（３）−ホスホコリンにメタノール性５％塩酸を加
えて封管し、これを３時間湯浴中に放貧してメタツリシ
スを行なった後、内容物を分液漏斗に移し、１０倍量の
イオン交換水を加えて生成した脂肪酸メチルエステルを
石油エーテルで抽出した。

これを以下に示す条件でＧＣ分析に供試した結果、エイ
コサペンタエン酸メチルエステルの純度は９８．０％で
あった。

ａｃ４件 カラム充てん剤：５％シラー７０Ｐ／８０−１８０−１
Ｏ０ユニポートＢキヤリヤーがス：Ｎ雪 検出器　：　ＦＩＤ カ　　ラ　　ム　　　　：１ｍ　　　　　■、Ｄ、　　
　３語カラム温度　　：２００℃ 検出器温度：２３０Ｃ 注入温度　＝２３０℃ ４５、Ｏｆの１．２−ジアシル−Ｓｎ−クリセロー（３
）−ホスホエタノールアンンの１．５１ベンゼン溶液に
無水フタル酸１０．Ｏｆ、　）リエチルアミン１０％水
溶液２５ｍを加えてゆるやかに加熱還流【７た。得られ
たフタル酸誘導体に１．５１ｆ）グエチルエーテルを−
加えて２時間攪拌した後、５．Ｑ　ｍｏｌのナトリウム
メトキシドのメタノール溶液を１滴ずつ沈殿が生ずるま
で加えた。エーテルで徹底的に洗滌後、遠心した。沈殿
物をメチルアルコールＷ斌似１　禍−１の丁七−ソ雫Ｉ
幼且１イ詰制御４このフタル酸誘導体（Ｓｎ−グリセロ
−３−ホスホリル−Ｎ、Ｎ−７タロイルエタノールアミ
ンのナトリウム塩か０−８ｎ−グリセロ−３−ホスホリ
ル−Ｎ−エタノールアミンのナトリウム塩）のメチルア
ルコール溶液１０．０　ｍ　ｍｏｌｅｓ　（３，６７１
）にＥＰＡのカリウム塩２０．Ｏｍ　ｍｏｌｅｓ　（６
，４５ｆ”）を加え、メチルアルコールをロータリーエ
バポレーターで留去した。これＫ　Ｅ　Ｐ　Ａ　４０．
Ｏｍ　ｍｏｌｅｓ（１１，５ｆ　）を加え、微量のメチ
ルアルコールを７０℃でロータリーエバポレーターで留
去した。

次に３０．Ｏｍ　ｍｏｌｅｓのＥＰＡの無水物を加え、
フラスコ１ｇ栓をしてグリセロール湯浴８０〜８５Ｃで
４０時間回転させた。次いで、反応物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにかけた。ｗｃ１画分のクロロホ
ルム溶出画分に遊離脂肪酸が溶出し、第２　画分ツメチ
ルアルコール：クロロホルム−１゜：　９　（Ｖ／Ｖ）
　　溶出画分に目的物質であルＯ−（１，２−ジエイコ
サペンタエニルー８ｎ−ダリセロー３−ホスホリル）−
Ｎ、Ｎ−７タロイルエタノールアミンが得られた。収量
ｈ７．ｏｆであった。これを更にシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて精製した。クロマトグラフィー
の条件は下記のものであった。

シリカゲル　：　　２５０ｆ サンプル量　　　　７．Ｏｆ 流　　　　　量　　　　　Ｉ　　Ｑ　ｗＬｔ／ｍ１ｎＦ
　Ｉ　　　ＣＨ（Ｊｓ　　　　　　　　　　　　　３．
ＯＦ　２　　０ＨＣｅｘ　−ＭｅＯＨ（９５：５）　　
　　　２．０）’　３　　　　　　　　　　（９０：１
０）２．０Ｆ　４　　　　　　　　　　（８５：１５）
２．０Ｆ　５　　　　　　　　　　（８０：２０）２．
０１．２−ジエイコサペンタエニルー８ｎ−グリセロ−
＜３１−ホスホエタノールアミンＨＦ３，４゜５に溶出
された。収量は３．１８　？であった。

１．２−ゾエイコサベンタエニルー８ｎ−グリセロ−（
３１−ホスホエタノールアミンの物理的および化学的性
質は以下に示すものであった。

■　物理的性質 融点 １７９−１８１℃ 元累分析　　　ＣＨＮＰ ３１算値　　　６９．０　８．９０　１，８０　４．０
０を第２図に、また１ｇ３図に核磁気共鳴スペクトルを
示した。核磁気共鳴スペクトルの測定はＣＤＣｈを用い
て行なった。

■　化学的性質 １．２−ジエイコサ被ンタエニルーＳｎ−グＵセロ−（
３）−ホスホコリンの薄層クロマトグラフィー　（ＴＬ
Ｃ）分析 １．２−ソエイコサインタエニルーＳｎ−グリセロ−（
３）−ホスホエタノールアミンを以下に示す条件でＴＬ
Ｃにかけて分析した結果、ＴＬＣ上で単一のスポットを
与えた。Ｒｆ値は０．９０であった。

ＴＬＣ条件 シリカ）ｆルデレート：厚さＱ、２５ｍ、　　２Ｑｘ２
Ｑｃｓｓ展開溶媒”　　　：　ＣＨＣ／ｌｓ　−ＭｅＯ
Ｈ−Ｈ２Ｏ−酢酸（５０：２５：４：８）検出は濃硫酸
５０％水溶液をオールガラス製噴霧器で乾燥シリカゲル
グレートに吹きつけ、１８０℃で２０分間加熱した。

１．２−ジエイコサペンタエニルー８ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロマトグラフ
ィー（ＧＣ）分析 １．２−ジエイコサインタエニルーＳ　ｎ　−ｆ　’）
七ロー（３１−ホスホエタノ−ルアミンにメタノール性
５％塩酸を加えて封青し、３時間湯浴中に放置しメタツ
リシスを行なった０次いで分液漏斗に移しこれに１０倍
波のイオン交換水を加えて生成［７た脂肪酸メチルエス
テルを石油エーテルで抽出し、以下に示す条件でＧＣ分
析に供試した結果エイコサヘンタエン酸メチルエステル
の＋ＭＩＪｔ９ｓ、２％であった。

ＧＣ条件 カラム充てん剤：５％シラー７０Ｐ／８（）−１００ｍ
ｅｓｈユニポートＢキ瀞リヤーガス　二Ｎ２ 検　　出　　器　　：ＦＩＤ カラム：１ｍ　　）、ｐ、　　３１１１力ラム温度　：
２００　Ｃ 検出器温度　：２３０　Ｃ 注入ｒ＠変　＝２３０℃ 供試飼料の１１１１！１１！ 上記方法で製造した（１）の化合物（純度９８．Ｏｗｔ
％（Ｃ，Ｌ下、単に％で示す）　）　、（２＋の化合物
（純度９８．２％）及び比較対照薬剤としてエイコサイ
ンクエン酸メチルエステル（純度９９．９％）を用いて
第１表に示すＡ−Ｆの飼料を調製した。同表中Ａ−Ｄは
比較飼料で、Ｅ及びＦが本発明に係る薬剤を含有するも
のである。

る。

カゼイン　　　　　　　　　　　　　　　　１８．５ツ
リー　　　　　　　　　　　　　４ ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　５殿　　　
粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　３塩　　
類畳　　　　　　　　　　　　　　　　　　４コール酸
ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
２５ビタミン類＋ＩＩＯ，２５ 畳　塩類の組成は第３表のとおシである。

４）臀ビタミン類の組成は第４表のとおりである。

硫酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　７．２リン酸第二ナトリクム　　　　　　　　　　　
　　　　　９．４リン酸第二カリウム　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２５．８第１リン酸カルシウム　
　　　　　　　　　　　　　　　１４．６乳酸カルシウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　３５．１クエン
酸第二鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．２
ビタミンＢ＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０，２ビオチン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．ｏ１イノシトール　　　　　　　　　
　　　　　　　　１゜ノぐラアミノ安息香酸　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１ビタミン”　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５０ビタミンＫ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０４動
物試験 実験動物としてウィスター系ラットの雄で体重１８０〜
２００ｆのものを用いて、まず予備飼育を行なった。即
ち、予備飼育期間（１週間）を通じ、コレステロールを
１％含有する供試飼料Ｂを１日１回の割合で夕方に投与
した。飼料の１回の投与量は体重の１０％に設定した。

なお、飼育条件は体重が平均化するように、各群６匹ず
つを１０群に分けた゛。

１週間の予備飼育の後、予備飼育に続いて２週間の動物
試験に移行し、第１表Ａ−Ｆの供試飼料を上記と同一条
件で投与した。

飼育期間終了後ラットをクロロホルムで麻酔させてその
心臓から採血し、へ・母リンを加えて凝固を防止した後
、遠心分離を行なって血清を分離し、これを冷蔵庫に保
存してキリアユ法によシ血清中のコレステロール含有量
を測定した。結果を第５表に示した。

飼料　（Ｗ／ｄり　　　（ＩＩＦ／ｄｌ）　　　　　（
ｑ／ｄりＢ　　　２４１．７　　　　１６１．５　　　
　　８０．２Ｃ１７８，０１３８，０４０，Ｏ Ｄ　　　１８０．５　　　　１４４．４　　　　　３６
．ＩＥ　　　１６０．１　　　　１２４．４　　　　　
３５．７Ｆ　　　１５５．３　　　　１１４．９　　　
　　４０．４また、肝臓中のコレステロールの測定に際
しては、まず肝臓の全重量を測定してからその０．５　
ｆを精秤し、これをクロロホルムとメタ７１−ルとの混
合液に浸して冷蔵庫に保存し、キリアユ法によりそのコ
レステロール含有量を測定した。結果を第６表に示した
。

Ａ　　　　Ｉｏ、０　　　　　９．０　　　　　　１．
ＯＢ　　　　４１．０　　　　　３７．７　　　　　　
３．３Ｃ２２，９２０，１２，８ Ｄ　　　　Ｉ６．６　　　　　１４．１　　　　　　２
．５Ｅ　　　　１４．０　　　　　１２．３　　　　　
　１．７Ｆ　　　　１３，１　　　　　１１．６　　　
　　　１．５第５表の結果から明らかなように、本発明
の薬剤を含有する試験飼料Ｅ、Ｆで飼育したラットの血
清コレステロール量は薬剤を含ま力いＢ、及びすでに脱
コレステロール作用が知られているＣ１Ｄと比較すると
エステル型コレステｐ−ル及び遊離型コレステロールな
らびに全コレステロールのすべての場合において低下し
ていた。Ｉ！６表からは本発明の薬剤を含有する試験飼
料Ｅ、　Ｆで飼育したラットの肝コレステロールに対し
ても従来の脱コレステロール剤であるＥＰＡを含む飼料
Ｃ２Ｄと比較して著しくすぐれた脱コレステロール作用
を示すことが明らかとなった。試験飼料Ｅ、　　Ｆはエ
ステル型コレステロール、遊離型コレステロールおよび
全コレステロールに対してすぐれた効果を示し、その値
はコレステロールを含まない飼料果を示していた。以上
の試験結果からして、本発明の薬剤の有効成分である１
、２−ゾエイコサベンタエニルーＳｎ　−（３１−ホス
ホコリン及ヒｌ、２−ジエイコサインタエニルーＳ　ｎ
　−（３１−ホスホエタノールアミンは従来の脱コレス
テロール剤よりも束髪の投与で顕著なコレステロール低
下作用を発揮するととが明らかとなった。

更に、本発明薬剤を用いて行なった抗血／ＩＮ板凝集作
用試験により本発明を説明する。

ｒ試験側２〕 抗血小板凝集作用試験 供試薬剤は（１）の化合物（純度９８．０％）　、　＋
２１の化合物（純度９８．２％）並びに比較対象薬剤と
してエイコサペンタエン酸メチルエステル（純度９９．
９％）とアセチルサルチル酸（純度９９．０％）で、試
験方法はゾーン法によりウサギの血小板を豊富に含む血
漿を調製し、試験管内実験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）でのＡ
ＤＰ及びコラーゲンによる凝集に対しての抑制作用を試
験し、５０％以上の抑制作用を示す場合に有効とみなし
て最小有効濃度（ＭＥＣ）を求めた。試験結果を第７表
及び第８表に示した。

第７表 ｆｉ？に７，８表の結果から明らか表とおり、本発明の
有効成分である１、２−ジエイコサペンタエニルー８ｎ
−グリセロ−（３）−ホスホコリンと１＃　２−ゾエイ
コサインタエニルーＳｎ−グリセロ−＋３１−ホスホエ
タノールアミンはＡＤＰ及びコラーゲンによる血小板凝
集に対して顕著な抑制作用を示し、いずれも比較対照物
であるエイ・コーサペンタエン酸メチルエステル又はア
スピリンよりも強い血小板抑制作用を示した。

以上の試験結果からして、本発明の有効取分であるｌ、
２−ジエイコサベンタエニルー８ｎ−グリセロ−（３）
−ホスホコリンおよび１．２−ジエイコサペンタエニル
ー８ｎ−グリセロ−＋３１−ホスホエタノールアミンは
エイコサペンタエン酸メチルエステル及びアスピリンよ
りも少量の投与で顕著な血小板凝集抑制作用を発揮する
ことから、血橙症状の予防および治療にきわめて有効な
ものである。

【図面の簡単な説明】

第１図ａｌ、２−ジエイコサペンタエニル−８ｎ−グリ
セロ−（３）−ホスホコリンのＫＢｒ錠剤法により測定
した赤外線吸収スペクトル、第２図はＬ２−ジエイコサ
ペンタエニルー８ｎ−グリセロ−（３１−ホスホエタノ
ールアミンのＫＢｒ　　錠剤法によシ測定した赤外線吸
収スペクトル、第３図は１．　２−ジエイコサペンタエ
ニルー８ｎ−グリセロ−（３１−ホス央エタノールアミ
ンをＣＤＣｌ５を用いて測定した核磁気共鳴スペクトル
である。 出願人　　常　　盤　　　　　繁 代理人　　弁理士筒　畑　端　世 弁理士　小　島　隆　司 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １　事件の表示 昭和５６年特許願第１３７４３０号 ２　発明の名称 コレステロールの低下、血栓症状の予防及び治療剤 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　三重県松阪市久保町大字下垣戸１１３９−７氏名
　　　　常　　　盤　　　　　　　繁４代理人 住所　東京都中央区銀座４丁目１３番１８号６　補正の
内容 （１＋　　明細書第８頁第１６行目乃至第１７行目「１
．２−ノエイコサベンタエニルーＳｎ−グリセロ−（３
）ホスホコリン」とあるのを１１，２−ノエイコサベン
タエニルー８ｎ−ダリセロー（３）　−ホスホコリン」
と訂正する。 （２）同第９頁第６行目乃至第７行目「ハイ）。 −スーパーセル（Ｈｙｔｌｏ−８ｕｐｅｒ−ｃｅｌｌ　
）　Ｊとあるのを「ハイクロス−パーセル（Ｈｙｆｌｏ
−８ｕｐｅｒ−Ｃｅｌｌ）、１と訂正する。 （３）同第１２頁第１０行目乃至第１２行目「元素分析
　ＣＨＮＰ 計算ｆｉ（％）　６９．８　９，３０　１，７０　３．
７０実徂ｊ［直（％）　　　６９．６　　９，２１　　
１，６８　　３．７４　　Ｊとあるのを 「元素分析　ＣＨＮ　　　ＯＰ 計算Ａ６ｊ（％）　　６９．８　９，３０　１．７０　
１５．４４　３．７０実１１１１１直（％）　　　６９
６　　９２１　　１６８　　１５．７７　　３．７４Ｊ
と訂正する。 （４４）同第１７頁第４行月乃至第６行目［元素分析、
ＣＨＮ　　　Ｐ 計算（直（＠　　　６９．０　　８．９０　　１，８０
　　４．００実測１１ｉ（４）６９．２　８，８８　１
，８３　３．９６　Ｊとあるのを 「元素分析　ＣＨＮ　　　ＯＰ ａ１　算１直００　６９゜０　　８．９０　　１．８０
　　１６．３０　　４．００実迎ｊ１直（＠６９．２　
　８，８８　　１．８３　　１６．１３　　３．９６　
　Ｊと削正する。 （５）同第１９頁第１６行目「基礎資料」とあるのを「
基礎飼料」と訂正する。 （６）同第１９頁第１９行目ｒ０．０３％」とあるをｒ
　５１．０　（ＭＥＣ）　Ｊと訂正する。 以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．２−’／エイコｆ４ンタエニルー５ｎ−１”ｌＪ七
   ロー（３）−ホスホコリン又は１，２−ゾエイコサペン
   タエニルー３ｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノ−ル
   ア２ンよシなる１、２−ジエイコサベンタエニルー８ｎ
   −グリセロ−（３）−ホスホリル誘導体を有効成分とし
   て含有してなることを特徴とするコレステロールの低下
   、血栓症状の予防及び治療剤。