JPS6353968B2 - - Google Patents
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Description
本発明は１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホリル誘導体を含有し
てなるコレステロールの低下剤に関し、更に詳述
すれば従来のエイコサペンタエン酸（以下EPA
と略記する）と比較して1/10以下の投与量で迅速
なコレステロール低下作用を発揮する薬剤に関す
る。 血液中のコレステロール量が上昇すると血管に
コレステロールが沈着し、カユ状動脈硬化症を起
すといわれ、体内のコレステロール量を低下させ
ることは動脈硬化の治療及び予防に重要な意義を
有するものである。 従来、エイコサペンタエン酸（EPA）が人体
における血漿コレステロールをある程度低下させ
る作用を有することが知られているが、実用上満
足すべきものとは言えない。 本発明者らは上記事情を改善するために種々検
討しているうちに、下記化学構造式(1) で示される１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリン（以下、化合
物(1)で示す）又は下記化学構造式(2) で示される１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホエタノールアミン
（以下、化合物(2)で示す）よりなる１，２−ジエ
イコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホス
ホリル誘導体が顕著な薬理効果を有することを知
見して本発明を完成するに至つたもので、その目
的とする所はEPAと比較して遥かに微量の投与
量で迅速なコレステロールの低下作用を発揮する
薬剤を提供することにある。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明のコレステロール低下剤は文献未記載の
新規化合物である(1)の化合物又は(2)の化合物を有
効成分として含有してなるものであるが、これら
両化合物のうち(1)の化合物は、例えば次の方法に
より合成することができる。 即ち、(1)の化合物は出発物質としてエイコサペ
ンタエニルクロリドとＬ−α−グリセリルホスホ
リルコリンの塩化カドミウム複合体とを用いて、
これらを下記反応式に従つて反応させることによ
り製造することができる。 （式中Ｒは−（CH2）3−（CH＝CH−CH2）5−CH3
を示す） なお、エイコサペンタエニルクロリドはEPA
を公知の方法で酸塩化物とすることにより製造で
きる。EPAは特に海産生物に特徴的に多量に含
有されている天然物質であり、前記海産生物を原
料として用いて、これから単離して得ることがで
きる。EPAの精製は硝酸銀含浸ケイ酸カラムク
ロマトグラフイーにより、純度99％以上とするこ
とができる。 またＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩
化カドミウム複合体は、例えば１，２−ジアシル
−Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリンを出発物質
として、これをテトラブチルアンモニウムヒドロ
キシド、次いで塩化カドミウムで処理することに
より製造できる。１，２−ジアシル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンも動物、植物に広く分布
している天然物で、例えば卵黄、大豆等を原料と
して公知の方法で単離、精製したものを用いるこ
とができる。 (2)の化合物は出発物質としてEPAとSn−グリ
セロ−３−ホスホリル−Ｎ，Ｎ−フタロイルエタ
ノールアミン又はＯ−Sn−グリセロ−３−ホス
ホリル−Ｎ−エタノールアミンのナトリウム塩と
を反応させることにより製造できる。 Sn−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ，Ｎ−フ
タロイルエタノールアミンは１，２−ジアシル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホエタノールアミンに
フタル酸を反応させることにより製造することが
できる。１，２−ジアシル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホエタノールアミンは細菌、動物、植物等
に広く分布している天然物で、例えば卵黄、大豆
等を原料として公知の方法により単離、精製して
得ることができるものである。 本発明のコレステロール低下作用を持つ薬剤
は、上記方法等で製造した(1)の化合物又は(2)の化
合物を有効成分として含有してなるものである
が、その製剤形態には特に制限がなく、例えば液
状、粉末状、粒状など従来公知の各種製剤形態に
製剤することができる。 (1)の化合物又は(2)の化合物の製剤中の含有率も
特に制限がなく、例えば(1)の化合物又は(2)の化合
物のみで製剤とすることもできるが、他の不活性
物質、増量剤、賦形剤等と併用しても良く、更に
他の薬剤その他との混合剤もしくは配合剤として
も良い。この場合、(1)又は(2)の化合物の配合量は
約0.1〜99.9％と広範囲に選択し得る。 投与方法としては経口投与、その他剤形に応じ
て適宜投与方法が選択される。 (1)又は(2)の化合物の１日当りの体重50Kgの人間
への投与量としては0.1〜0.2ｇで脱コレステロー
ル作用を発揮する。 而して、本発明の薬剤は有効成分として１，２
−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホコリン（(1)の化合物）又は１，２−ジエ
イコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホス
ホエタノールアミン（(2)の化合物）を含有するも
のであり、このためコレステロール低下作用は顕
著なものであると共に、その効果は短時間内に発
現する。この場合、投与量は極めて小量でよく、
例えば従来知られているEPAと比較した場合、
約1/10以下の投与量で充分効果を発現する。また
更に、(1)の化合物及び(2)の化合物はいずれも天然
物から合成されたものであり、副作用もほとんど
ない安全なものである。 以下試験例により本発明を更に具体的に説明す
る。 試験例 １ １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの製造 純度98.0％以上の１，２−ジアシル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリン50ｇを無水エーテルに溶
かした。これにテトラブチルアンモニウムヒドロ
キシドの25％メチルアルコール溶液50mlを加えて
２分間振とうした。５分後溶液は濁り、固形物が
沈殿してきた。２時間室温にて放置した後、上澄
み液をデカンテーシヨンによつて除いた。無水エ
ーテル100mlで沈殿物を洗滌した後、125mlのアル
コールを加えて沸騰させた。過助材ハイフロス
ーパーセル（Hyflo−Super−Cell）１ｇを加え、
熱いうちに過した。液を冷やして無水エーテ
ル250mlを加えると沈殿が生じた。2500rpmで10
分間遠心分離した後、上澄み液をデカンテーシヨ
ンによつて除き、40mlの沸騰水に溶かした。これ
に塩化カドミウム水溶液（CdCl2・2H2O）８
ｇ／20ml水を加えた。エチルアルコール250mlを
加えて０〜５℃で１夜放置した。Ｌ−α−グリセ
リルホスホリルコリンの塩化カドミウム複合体が
無色針状結晶として析出した。収量は45ｇであつ
た。このＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの
塩化カドミウム複合体11ｇ（0.01mole）を500ml
の三口フラスコに入れ、直径５mmのガラスビーズ
100mlを加えた。フラスコを氷につけ、激しく撹
拌しながら60.6ｇのエイコサペンタエニルクロリ
ドの無水クロロホルム溶液60ml（0.2mol）を
徐々に加えた。これに11ml（0.14mol）の無水ピ
リジンと100mlの無水クロロホルム混液を加えた。
30分後温度25℃にて更に撹拌した。反応液全部を
ブツフナー過装置（フイルターはつけない）に
通してガラスビーズを除いた。ガラスビーズを50
mlのクロロホルムで洗滌した。液を遠心して透
明な液体を得た。減圧下に溶媒を留去し、残渣か
らピリジンを完全に除くために、真空デシケータ
ーに一夜放置した。残渣に無水アセトン500mlを
加え、遠心して沈殿を得た。同様に、アセトン
100mlで２回、エーテル100mlで２回洗滌して残渣
を乾燥させた。クロロホルム−メチルアルコール
−水（５：４：１）200mlに溶かし等量のイオン
交換樹脂（アンバーライトIR−45−、アンバー
ライトIRC−50）の混合カラムに通し、塩化カド
ミウムとピリジンを完全に除いた。流出液に50ml
のクロロホルムと150mlのアセトンを加えて再結
晶後、遠心分離して精製した。収量は11.6ｇであ
つた。これをさらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにかけて精製した。クロマトグラフイー
条件を以下に記述した。
Sn−グリセロ−(3)−ホスホリル誘導体を含有し
てなるコレステロールの低下剤に関し、更に詳述
すれば従来のエイコサペンタエン酸（以下EPA
と略記する）と比較して1/10以下の投与量で迅速
なコレステロール低下作用を発揮する薬剤に関す
る。 血液中のコレステロール量が上昇すると血管に
コレステロールが沈着し、カユ状動脈硬化症を起
すといわれ、体内のコレステロール量を低下させ
ることは動脈硬化の治療及び予防に重要な意義を
有するものである。 従来、エイコサペンタエン酸（EPA）が人体
における血漿コレステロールをある程度低下させ
る作用を有することが知られているが、実用上満
足すべきものとは言えない。 本発明者らは上記事情を改善するために種々検
討しているうちに、下記化学構造式(1) で示される１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリン（以下、化合
物(1)で示す）又は下記化学構造式(2) で示される１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホエタノールアミン
（以下、化合物(2)で示す）よりなる１，２−ジエ
イコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホス
ホリル誘導体が顕著な薬理効果を有することを知
見して本発明を完成するに至つたもので、その目
的とする所はEPAと比較して遥かに微量の投与
量で迅速なコレステロールの低下作用を発揮する
薬剤を提供することにある。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明のコレステロール低下剤は文献未記載の
新規化合物である(1)の化合物又は(2)の化合物を有
効成分として含有してなるものであるが、これら
両化合物のうち(1)の化合物は、例えば次の方法に
より合成することができる。 即ち、(1)の化合物は出発物質としてエイコサペ
ンタエニルクロリドとＬ−α−グリセリルホスホ
リルコリンの塩化カドミウム複合体とを用いて、
これらを下記反応式に従つて反応させることによ
り製造することができる。 （式中Ｒは−（CH2）3−（CH＝CH−CH2）5−CH3
を示す） なお、エイコサペンタエニルクロリドはEPA
を公知の方法で酸塩化物とすることにより製造で
きる。EPAは特に海産生物に特徴的に多量に含
有されている天然物質であり、前記海産生物を原
料として用いて、これから単離して得ることがで
きる。EPAの精製は硝酸銀含浸ケイ酸カラムク
ロマトグラフイーにより、純度99％以上とするこ
とができる。 またＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩
化カドミウム複合体は、例えば１，２−ジアシル
−Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリンを出発物質
として、これをテトラブチルアンモニウムヒドロ
キシド、次いで塩化カドミウムで処理することに
より製造できる。１，２−ジアシル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンも動物、植物に広く分布
している天然物で、例えば卵黄、大豆等を原料と
して公知の方法で単離、精製したものを用いるこ
とができる。 (2)の化合物は出発物質としてEPAとSn−グリ
セロ−３−ホスホリル−Ｎ，Ｎ−フタロイルエタ
ノールアミン又はＯ−Sn−グリセロ−３−ホス
ホリル−Ｎ−エタノールアミンのナトリウム塩と
を反応させることにより製造できる。 Sn−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ，Ｎ−フ
タロイルエタノールアミンは１，２−ジアシル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホエタノールアミンに
フタル酸を反応させることにより製造することが
できる。１，２−ジアシル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホエタノールアミンは細菌、動物、植物等
に広く分布している天然物で、例えば卵黄、大豆
等を原料として公知の方法により単離、精製して
得ることができるものである。 本発明のコレステロール低下作用を持つ薬剤
は、上記方法等で製造した(1)の化合物又は(2)の化
合物を有効成分として含有してなるものである
が、その製剤形態には特に制限がなく、例えば液
状、粉末状、粒状など従来公知の各種製剤形態に
製剤することができる。 (1)の化合物又は(2)の化合物の製剤中の含有率も
特に制限がなく、例えば(1)の化合物又は(2)の化合
物のみで製剤とすることもできるが、他の不活性
物質、増量剤、賦形剤等と併用しても良く、更に
他の薬剤その他との混合剤もしくは配合剤として
も良い。この場合、(1)又は(2)の化合物の配合量は
約0.1〜99.9％と広範囲に選択し得る。 投与方法としては経口投与、その他剤形に応じ
て適宜投与方法が選択される。 (1)又は(2)の化合物の１日当りの体重50Kgの人間
への投与量としては0.1〜0.2ｇで脱コレステロー
ル作用を発揮する。 而して、本発明の薬剤は有効成分として１，２
−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホコリン（(1)の化合物）又は１，２−ジエ
イコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホス
ホエタノールアミン（(2)の化合物）を含有するも
のであり、このためコレステロール低下作用は顕
著なものであると共に、その効果は短時間内に発
現する。この場合、投与量は極めて小量でよく、
例えば従来知られているEPAと比較した場合、
約1/10以下の投与量で充分効果を発現する。また
更に、(1)の化合物及び(2)の化合物はいずれも天然
物から合成されたものであり、副作用もほとんど
ない安全なものである。 以下試験例により本発明を更に具体的に説明す
る。 試験例 １ １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの製造 純度98.0％以上の１，２−ジアシル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリン50ｇを無水エーテルに溶
かした。これにテトラブチルアンモニウムヒドロ
キシドの25％メチルアルコール溶液50mlを加えて
２分間振とうした。５分後溶液は濁り、固形物が
沈殿してきた。２時間室温にて放置した後、上澄
み液をデカンテーシヨンによつて除いた。無水エ
ーテル100mlで沈殿物を洗滌した後、125mlのアル
コールを加えて沸騰させた。過助材ハイフロス
ーパーセル（Hyflo−Super−Cell）１ｇを加え、
熱いうちに過した。液を冷やして無水エーテ
ル250mlを加えると沈殿が生じた。2500rpmで10
分間遠心分離した後、上澄み液をデカンテーシヨ
ンによつて除き、40mlの沸騰水に溶かした。これ
に塩化カドミウム水溶液（CdCl2・2H2O）８
ｇ／20ml水を加えた。エチルアルコール250mlを
加えて０〜５℃で１夜放置した。Ｌ−α−グリセ
リルホスホリルコリンの塩化カドミウム複合体が
無色針状結晶として析出した。収量は45ｇであつ
た。このＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの
塩化カドミウム複合体11ｇ（0.01mole）を500ml
の三口フラスコに入れ、直径５mmのガラスビーズ
100mlを加えた。フラスコを氷につけ、激しく撹
拌しながら60.6ｇのエイコサペンタエニルクロリ
ドの無水クロロホルム溶液60ml（0.2mol）を
徐々に加えた。これに11ml（0.14mol）の無水ピ
リジンと100mlの無水クロロホルム混液を加えた。
30分後温度25℃にて更に撹拌した。反応液全部を
ブツフナー過装置（フイルターはつけない）に
通してガラスビーズを除いた。ガラスビーズを50
mlのクロロホルムで洗滌した。液を遠心して透
明な液体を得た。減圧下に溶媒を留去し、残渣か
らピリジンを完全に除くために、真空デシケータ
ーに一夜放置した。残渣に無水アセトン500mlを
加え、遠心して沈殿を得た。同様に、アセトン
100mlで２回、エーテル100mlで２回洗滌して残渣
を乾燥させた。クロロホルム−メチルアルコール
−水（５：４：１）200mlに溶かし等量のイオン
交換樹脂（アンバーライトIR−45−、アンバー
ライトIRC−50）の混合カラムに通し、塩化カド
ミウムとピリジンを完全に除いた。流出液に50ml
のクロロホルムと150mlのアセトンを加えて再結
晶後、遠心分離して精製した。収量は11.6ｇであ
つた。これをさらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにかけて精製した。クロマトグラフイー
条件を以下に記述した。
【表】
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンはF5、６、７に溶出さ
れた。収量は6.5ｇであつた。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの物理的および化学的性
質は以下に示すものであつた。 物的性質 融 点 229−231℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｐ 計算値(%) 69.8 9.30 1.70 15.44 3.70 実測値(%) 69.6 9.21 1.68 15.77 3.74 このものの赤外線吸収スペクトルを第１図に
示した。測定はKBr法によつた。 化学的性質 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラ
フイー（TLC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンを以下に示す条件で
TLCにかけて分析した結果TLC上で単一のス
ポツトを与えた。Rf値は、0.35であつた。 TLC条件 シリカゲルプレート：厚さ0.25mm、20×20cm 展開溶媒：CHCl3−MeOH−H2O−酢酸
（50：25：４：８） 検出は濃硫酸50％水溶液をオールガラス製噴
霧器で乾燥シリカゲルプレートに吹きつけ、
180℃で20分間加熱した。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの構成脂肪酸のガス
クロマトグラフイー（GC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンにメタノール性５％
塩酸を加えて封管し、これを３時間湯浴中に放
置してメタノリシスを行なつた後、内容物を分
液漏斗に移し、10倍量のイオン交換水を加えて
生成した脂肪酸メチルエステルを石油エーテル
で抽出した。これを以下に示す条件でGC分析
に供試した結果、エイコサペンタエン酸メチル
エステルの純度は98.0％であつた。 GC条件 カラム充てん剤：５％シラ−7CP／80−
100meshユニポートＢ キヤリヤーガス：N2 検出器：FID アラム：１ｍ I.D.3mm カラム温度：200℃ 検出器温度：230℃ 注入温度：230℃ １，２−ジエイコサペンタニル−Sn−グリセ
ロ−(3)−ホスホエタノールアミンの製造 45.0ｇの１，２−ジアシル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホエタノールアミンの1.5ベンゼン溶液
に無水フタル酸10.0ｇ、トリエチルアミン10％水
溶液25mlを加えてゆるやかに加熱還流した。得ら
れたフタル酸誘導体に1.5のジエチルエーテル
を加えて２時間撹拌した後、5.0molのナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液を１滴づつ沈殿が
生ずるまで加えた。エーテルで徹底的に洗滌後、
遠心した。沈殿物をメチルアルコールに溶解し、
過剰のアセトンで再結晶して精製した。このフタ
ル酸誘導体（Sn−グリセロ−(3)−ホスホリル−
Ｎ，Ｎ−フタロイルエタノールアミンのナトリウ
ム塩かＯ−Sn−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ
−エタノールアミンのナトリウム塩）のメチルア
ルコール溶液10.0ｍmoles（3.67ｇ）にEPAのカリ
ウム塩20.0ｍmoles（6.45ｇ）を加え、メチルアル
コールをロータリーエバポレーターで留去した。
これにEPA40.0ｍmoles（11.5ｇ）を加え、微量の
メチルアルコールを70℃でロータリーエバポレー
ターで留去した。次に30.0ｍmolesのEPAの無水
物を加え、フラスコに栓をしてグリセロース湯浴
80〜85℃で40時間回転させた。次いで、反応物を
シリカゲルクロマトグラフイーにかけた。第１画
分のクロロホルム溶出画分に遊離脂肪酸が溶出
し、第２画分のメチルアルコール：クロロホルム
＝10：９（Ｖ／Ｖ）溶出画分に目的物質である０
−（１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−３−ホスホリル）−Ｎ，Ｎ−フタロイルエ
タノールアミンが得られた。収量は7.0ｇであつ
た。これを更にシリカゲルクロマトグラフイーに
かけて精製した。クロマトグラフイーの条件は下
記のものであつた。
セロ−(3)−ホスホコリンはF5、６、７に溶出さ
れた。収量は6.5ｇであつた。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの物理的および化学的性
質は以下に示すものであつた。 物的性質 融 点 229−231℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｐ 計算値(%) 69.8 9.30 1.70 15.44 3.70 実測値(%) 69.6 9.21 1.68 15.77 3.74 このものの赤外線吸収スペクトルを第１図に
示した。測定はKBr法によつた。 化学的性質 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラ
フイー（TLC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンを以下に示す条件で
TLCにかけて分析した結果TLC上で単一のス
ポツトを与えた。Rf値は、0.35であつた。 TLC条件 シリカゲルプレート：厚さ0.25mm、20×20cm 展開溶媒：CHCl3−MeOH−H2O−酢酸
（50：25：４：８） 検出は濃硫酸50％水溶液をオールガラス製噴
霧器で乾燥シリカゲルプレートに吹きつけ、
180℃で20分間加熱した。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの構成脂肪酸のガス
クロマトグラフイー（GC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンにメタノール性５％
塩酸を加えて封管し、これを３時間湯浴中に放
置してメタノリシスを行なつた後、内容物を分
液漏斗に移し、10倍量のイオン交換水を加えて
生成した脂肪酸メチルエステルを石油エーテル
で抽出した。これを以下に示す条件でGC分析
に供試した結果、エイコサペンタエン酸メチル
エステルの純度は98.0％であつた。 GC条件 カラム充てん剤：５％シラ−7CP／80−
100meshユニポートＢ キヤリヤーガス：N2 検出器：FID アラム：１ｍ I.D.3mm カラム温度：200℃ 検出器温度：230℃ 注入温度：230℃ １，２−ジエイコサペンタニル−Sn−グリセ
ロ−(3)−ホスホエタノールアミンの製造 45.0ｇの１，２−ジアシル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホエタノールアミンの1.5ベンゼン溶液
に無水フタル酸10.0ｇ、トリエチルアミン10％水
溶液25mlを加えてゆるやかに加熱還流した。得ら
れたフタル酸誘導体に1.5のジエチルエーテル
を加えて２時間撹拌した後、5.0molのナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液を１滴づつ沈殿が
生ずるまで加えた。エーテルで徹底的に洗滌後、
遠心した。沈殿物をメチルアルコールに溶解し、
過剰のアセトンで再結晶して精製した。このフタ
ル酸誘導体（Sn−グリセロ−(3)−ホスホリル−
Ｎ，Ｎ−フタロイルエタノールアミンのナトリウ
ム塩かＯ−Sn−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ
−エタノールアミンのナトリウム塩）のメチルア
ルコール溶液10.0ｍmoles（3.67ｇ）にEPAのカリ
ウム塩20.0ｍmoles（6.45ｇ）を加え、メチルアル
コールをロータリーエバポレーターで留去した。
これにEPA40.0ｍmoles（11.5ｇ）を加え、微量の
メチルアルコールを70℃でロータリーエバポレー
ターで留去した。次に30.0ｍmolesのEPAの無水
物を加え、フラスコに栓をしてグリセロース湯浴
80〜85℃で40時間回転させた。次いで、反応物を
シリカゲルクロマトグラフイーにかけた。第１画
分のクロロホルム溶出画分に遊離脂肪酸が溶出
し、第２画分のメチルアルコール：クロロホルム
＝10：９（Ｖ／Ｖ）溶出画分に目的物質である０
−（１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−３−ホスホリル）−Ｎ，Ｎ−フタロイルエ
タノールアミンが得られた。収量は7.0ｇであつ
た。これを更にシリカゲルクロマトグラフイーに
かけて精製した。クロマトグラフイーの条件は下
記のものであつた。
【表】
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンはF3、４、
５に溶出された。収量は3.18ｇであつた。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンの物理的およ
び化学的性質は以下に示すものであつた。 物理的性質 融 点 179−181℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｐ 計算値(%) 69.0 8.90 1.80 16.30 4.00 実測値(%) 69.2 8.88 1.83 16.13 3.96 このもののKBr法による赤外線吸収スペク
トルを第２図に、また第３図に核磁気共鳴スペ
クトルを示した。核磁気共鳴スペクトルの測定
はCDCl3を用いて行なつた。 化学的性質 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラ
フイー（TLC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホエタノールアミンを以下に
示す条件でTLCにかけて分析した結果、TLC
上で単一のスポツトを与えた。Rf値は0.90であ
つた。 TLC条件 シリカゲルプレート：厚さ0.25mm、20×20cm 展開溶媒：CHCl3−MeOH−H2Or酢酸（50：
25：４：８） 検出は濃硫酸50％水溶液をオールガラス製噴
霧器で乾燥シリカゲルプレートに吹きつけ、
180℃で20分間加熱した。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの構成脂肪酸のガス
クロマトグラフイー（GC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホエタノールアミンにメタノ
ール性５％塩酸を加えて封管し、３時間湯浴中
に放置しメタノリシスを行なつた。次いで分液
漏斗に移しこれに10倍量のイオン交換水を加え
て生成した脂肪酸メチルエステルを石油エーテ
ルで抽出し、以下に示す条件でGC分析に供試
した結果エイコサペンタエン酸メチルエステル
の純度は98.2％であつた。 GC条件 カラム充てん剤：５％シラ7CP／80−100mesh
ユニポートＢ キヤリヤーガス：N2 検出器：FID カラム：１ｍ I.D.3ｍ カラム温度：200℃ 検出器温度：230℃ 注入温度：230℃ 共試飼料の調製 上記方法で製造した(1)の化合物（純度98.0wt％
（以下、単に％で示す））、(2)の化合物（純度98.2
％）及び比較対照薬剤としてエイコサペンタエン
酸メチルエステル（純度99.9％）を用いて第１表
に示すＡ〜Ｆの飼料を調製した。同表中Ａ〜Ｄは
比較飼料で、Ｅ及びＦが本発明に係る薬剤を含有
するものである。
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンはF3、４、
５に溶出された。収量は3.18ｇであつた。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンの物理的およ
び化学的性質は以下に示すものであつた。 物理的性質 融 点 179−181℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｐ 計算値(%) 69.0 8.90 1.80 16.30 4.00 実測値(%) 69.2 8.88 1.83 16.13 3.96 このもののKBr法による赤外線吸収スペク
トルを第２図に、また第３図に核磁気共鳴スペ
クトルを示した。核磁気共鳴スペクトルの測定
はCDCl3を用いて行なつた。 化学的性質 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラ
フイー（TLC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホエタノールアミンを以下に
示す条件でTLCにかけて分析した結果、TLC
上で単一のスポツトを与えた。Rf値は0.90であ
つた。 TLC条件 シリカゲルプレート：厚さ0.25mm、20×20cm 展開溶媒：CHCl3−MeOH−H2Or酢酸（50：
25：４：８） 検出は濃硫酸50％水溶液をオールガラス製噴
霧器で乾燥シリカゲルプレートに吹きつけ、
180℃で20分間加熱した。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの構成脂肪酸のガス
クロマトグラフイー（GC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホエタノールアミンにメタノ
ール性５％塩酸を加えて封管し、３時間湯浴中
に放置しメタノリシスを行なつた。次いで分液
漏斗に移しこれに10倍量のイオン交換水を加え
て生成した脂肪酸メチルエステルを石油エーテ
ルで抽出し、以下に示す条件でGC分析に供試
した結果エイコサペンタエン酸メチルエステル
の純度は98.2％であつた。 GC条件 カラム充てん剤：５％シラ7CP／80−100mesh
ユニポートＢ キヤリヤーガス：N2 検出器：FID カラム：１ｍ I.D.3ｍ カラム温度：200℃ 検出器温度：230℃ 注入温度：230℃ 共試飼料の調製 上記方法で製造した(1)の化合物（純度98.0wt％
（以下、単に％で示す））、(2)の化合物（純度98.2
％）及び比較対照薬剤としてエイコサペンタエン
酸メチルエステル（純度99.9％）を用いて第１表
に示すＡ〜Ｆの飼料を調製した。同表中Ａ〜Ｄは
比較飼料で、Ｅ及びＦが本発明に係る薬剤を含有
するものである。
【表】
第１表中基礎飼料の組成は第２表に示すもので
ある。
ある。
【表】
【表】
【表】
動物試験
実験動物としてウイスター系ラツトの雄で体重
180〜200ｇのものを用いて、まず予備飼育を行な
つた。即ち、予備飼育期間（１週間）を通じ、コ
レステロールを１％含有する供試飼料Ｂを１日１
回の割合で夕方に投与した。飼料の１回の投与量
は体重の10％に設定した。なお、飼育条件は体重
が平均化するように、各群６匹ずつを10群に分け
た。 １週間の予備飼育の後、予備飼育に続いて２週
間の動物試験に移行し、第１表Ａ〜Ｆの供試飼料
を上記と同一条件で投与した。 飼育期間終了後ラツトをクロロホルムで麻酔さ
せてその心臓から採血し、ヘパリンを加えて凝固
を防止した後、遠心分離を行なつて血清を分離
し、これを冷蔵庫に保存してキリアニ法により血
清中のコレステロール含有量を測定した。結果を
第５表に示した。
180〜200ｇのものを用いて、まず予備飼育を行な
つた。即ち、予備飼育期間（１週間）を通じ、コ
レステロールを１％含有する供試飼料Ｂを１日１
回の割合で夕方に投与した。飼料の１回の投与量
は体重の10％に設定した。なお、飼育条件は体重
が平均化するように、各群６匹ずつを10群に分け
た。 １週間の予備飼育の後、予備飼育に続いて２週
間の動物試験に移行し、第１表Ａ〜Ｆの供試飼料
を上記と同一条件で投与した。 飼育期間終了後ラツトをクロロホルムで麻酔さ
せてその心臓から採血し、ヘパリンを加えて凝固
を防止した後、遠心分離を行なつて血清を分離
し、これを冷蔵庫に保存してキリアニ法により血
清中のコレステロール含有量を測定した。結果を
第５表に示した。
【表】
また、肝臓中のコレステロールの測定に際して
は、まず肝臓の全重量を測定してからその0.5ｇ
を精秤し、これをクロロホルムとメタノールとの
混合液に浸して冷蔵庫に保存し、キリアニ法によ
りそのコレステロール含有量を測定した。結果を
第６表に示した。
は、まず肝臓の全重量を測定してからその0.5ｇ
を精秤し、これをクロロホルムとメタノールとの
混合液に浸して冷蔵庫に保存し、キリアニ法によ
りそのコレステロール含有量を測定した。結果を
第６表に示した。
【表】
第５表の結果から明らかなように、本発明の薬
剤を含有する試験飼料Ｅ、Ｆで飼育したラツトの
血清コレステロール量は薬剤を含まないＢ、及び
すでに脱コレステロール作用が知られているＣ、
Ｄと比較するとエステル型コレステロール及び遊
離型コレステロールならびに全コレステロールの
すべての場合において低下していた。第６表から
は本発明の薬剤を含有する試験飼料Ｅ、Ｆで飼育
したラツトの肝コレステロールに対しても、従来
の脱コレステロール剤であるEPAを含む飼料Ｃ、
Ｄと比較して著しくすぐれた脱コレステロール作
用を示すことが明らかとなつた。試験飼料Ｅ、Ｆ
はエステル型コレステロール、遊離型コレステロ
ールおよび全コレステロールに対してすぐれた効
果を示し、その値はコレステロールを含まない飼
料Ａの場合に近い値であり、従来の脱コレステロ
ール剤であるEPAを含む飼料Ｃと比較して著し
くすぐれた効果を示していた。以上の試験結果か
らして、本発明の薬剤の有効成分である１，２−
ジエイコサペンタエニル−Sn−(3)−ホスホコリ
ン及び１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−
(3)−ホスホエタノールアミンは従来の脱コレステ
ロール剤よりも少量の投与で顕著なコレステロー
ル低下作用を発揮することが明らかとなつた。
剤を含有する試験飼料Ｅ、Ｆで飼育したラツトの
血清コレステロール量は薬剤を含まないＢ、及び
すでに脱コレステロール作用が知られているＣ、
Ｄと比較するとエステル型コレステロール及び遊
離型コレステロールならびに全コレステロールの
すべての場合において低下していた。第６表から
は本発明の薬剤を含有する試験飼料Ｅ、Ｆで飼育
したラツトの肝コレステロールに対しても、従来
の脱コレステロール剤であるEPAを含む飼料Ｃ、
Ｄと比較して著しくすぐれた脱コレステロール作
用を示すことが明らかとなつた。試験飼料Ｅ、Ｆ
はエステル型コレステロール、遊離型コレステロ
ールおよび全コレステロールに対してすぐれた効
果を示し、その値はコレステロールを含まない飼
料Ａの場合に近い値であり、従来の脱コレステロ
ール剤であるEPAを含む飼料Ｃと比較して著し
くすぐれた効果を示していた。以上の試験結果か
らして、本発明の薬剤の有効成分である１，２−
ジエイコサペンタエニル−Sn−(3)−ホスホコリ
ン及び１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−
(3)−ホスホエタノールアミンは従来の脱コレステ
ロール剤よりも少量の投与で顕著なコレステロー
ル低下作用を発揮することが明らかとなつた。
第１図は１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリンのKBr錠剤法
により測定した赤外線吸収スペクトル、第２図は
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセ
ロ−(3)−ホスホエタノールアミンのKBr錠剤法
により測定した赤外線吸収スペクトル、第３図は
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセ
ロ−(3)−ホスホエタノールアミンをCDCl3を用い
て測定した核磁気共鳴スペクトルである。
Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリンのKBr錠剤法
により測定した赤外線吸収スペクトル、第２図は
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセ
ロ−(3)−ホスホエタノールアミンのKBr錠剤法
により測定した赤外線吸収スペクトル、第３図は
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセ
ロ−(3)−ホスホエタノールアミンをCDCl3を用い
て測定した核磁気共鳴スペクトルである。
Claims (1)
- １ １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリン又は１，２−ジエイコ
サペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホスホエ
タノールアミンよりなる１，２−ジエイコサペン
タエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホスホリル誘導
体を有効成分として含有してなることを特徴とす
るコレステロールの低下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13743081A JPS5838215A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | コレステロールの低下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13743081A JPS5838215A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | コレステロールの低下剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6929788A Division JPS63264422A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | 血栓症状の予防及び治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5838215A JPS5838215A (ja) | 1983-03-05 |
| JPS6353968B2 true JPS6353968B2 (ja) | 1988-10-26 |
Family
ID=15198438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13743081A Granted JPS5838215A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | コレステロールの低下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838215A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59128328A (ja) * | 1983-01-07 | 1984-07-24 | Q P Corp | コレステロ−ル低下剤 |
| US5231090A (en) * | 1990-07-30 | 1993-07-27 | University Of Miami | Treatment for hypercholesterolemia |
| WO2014140934A2 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Life Science Nutrition As | Natural lipids containing non-oxidizable fatty acids |
-
1981
- 1981-09-01 JP JP13743081A patent/JPS5838215A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5838215A (ja) | 1983-03-05 |
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