JPH0362697B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は、１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホリル誘導体を含有し
てなる血栓症状の予防及び治療剤に関し、更に詳
述すれば従来のエイコサペンタエン酸（以下、
EPAと略記する）と比較して1/10以下の投与量
で迅速な血栓症状の予防及び治療に有効な薬剤に
関する。 従来の技術及び発明が解決しようとする課題 従来、エイコサペンタエン酸（EPA）が人体
における血栓症状の予防もしくは治療にある程度
有効であることが知られているが、実用上満足す
べきものとは言えない。 課題を解決するための手段及び作用 本発明者らは上記事情を改善するために種々検
討しているうちに、下記化学構造式(1) で示される１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリン（以下、化合
物(1)で示す）又は下記化学構造式(2) で示される１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホエタノールアミン
（以下、化合物(2)で示す）よりなる１，２−ジエ
イコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホス
ホリル誘導体が顕著な薬理効果を有することを知
見して本発明を完成するに至つたもので、その目
的とするところはEPAと比較してはるかに微量
の投与量で迅速な血栓症状の予防及び治療に有効
な作用を併せ持つ、薬剤を提供することにある。 以上、本発明を詳細に説明する。 本発明の血栓症状の予防及び治療剤は文献未記
載の新規化合物である(1)の化合物又は(2)の化合物
を有効成分として含有してなるものであるが、こ
れら両化合物のうち(1)の化合物は、例えば次の方
法により合成することができる。 即ち、(1)の化合物は出発物質としてエイコサペ
ンタエニルクロリドとＬ−α−グリセリルホスホ
リルコリンの塩化カドミウム複合体とを用いて、
これらを下記反応式に従つて反応させることによ
り製造することができる。 （式中、Ｒは−（CH2）3−（CH＝CH−CH2）5−
CH3を示す。） なお、エイコサペンタエニルクロリドはEPA
を公知の方法で酸塩化物とすることにより製造で
きる。EPAは特に海産生物に特徴的に多量に含
有されている天然物質であり、前記海産生物を原
料として用いて、これから単離して得ることがで
きる。EPAの精製は硝酸銀含浸ケイ酸カラムク
ロマトグラフイーにより、純度99％以上とするこ
とができる。 またＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩
化カドミウム複合体は、例えば１，２−ジアシル
−Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリンを出発物質
として、これをテトラブチルアンモニウムヒドロ
キシド、次いで塩化カドミウムで処理することに
より製造できる。１，２−ジアシル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンも動物、植物に広く分布
している天然物で、例えば卵黄、大豆等を原料と
して公知の方法で単離、精製したものを用いるこ
とができる。 (2)の化合物は出発物質としてEPAとSn−グリ
セロ−(3)−ホスホリル−Ｎ，Ｎ−フタロイルエタ
ノールアミン又はＯ−Sn−グリセロ−(3)−ホス
ホリル−Ｎ−エタノールアミンのナトリウム塩と
を反応させることにより製造できる。 Sn−グリセロ−(3)−ホスホリル−Ｎ，Ｎ−フ
タロイルエタノールアミンは１，２−ジアシル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホエタノールアミンに
フタル酸を反応させることにより製造することが
できる。１，２−ジアシル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホエタノールアミンは細菌、動物、植物等
に広く分布している天然物で、例えば卵黄、大豆
等を原料として公知の方法により単離、精製して
得ることができるものである。 本発明の血栓症状の予防及び治療効果を持つ薬
剤は、上記方法等で製造した(1)の化合物又は(2)の
化合物を有効成分として含有してなるものである
が、その製剤形態には特に制限がなく、例えば液
状、粉末状、粒状など従来公知の各種製剤形態に
製剤することができる。 (1)の化合物又は(2)の化合物の製剤中の含有率も
特に制限がなく、例えば(1)の化合物又は(2)の化合
物のみで製剤とすることもできるが、他の不活性
物質、増量剤、賦形剤等と併用しても良く、更に
他の薬剤その他との混合剤もしくは配合剤として
も良い。この場合、(1)又は(2)の化合物の配合量は
約0.1〜99.9％と広範囲に選択し得る。 投与方法としては経口投与、その他剤形に応じ
て適宜投与方法が選択される。 (1)又は(2)の化合物の１日当りの体重50Kgの人間
への投与量としては0.1〜0.2ｇで抗血栓作用を発
揮する。 発明の効果 而して、本発明の薬剤は有効成分として１，２
−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホコリン（(1)の化合物）又は１，２−ジエ
イコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホス
ホエタノールアミン（(2)の化合物）を含有するも
のであり、このため抗血栓作用において優れたも
のを示し、更にその効果は短時間内に発現する。
この場合、投与量は極めて小量でよく、例えば従
来知られているEPAと比較した場合、約1/10以
下の投与量で十分効果を発現する。また更に、(1)
の化合物及び(2)の化合物はいずれも天然物から合
成されたものであり、副作用もほとんどない安全
なものである。 以下、試験例により本発明を更に具体的に説明
する。 〔試験例〕 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの製造 純度98.0％以上の１，２−ジアシル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリン50ｇを無水エーテルに溶
かした。これにテトラブチルアンモニウムヒドロ
キシドの25％メチルアルコール溶液50mlを加えて
２分間振盪した。５分後溶液は濁り、固形物が沈
殿してきた。２時間室温にて放置した後、上澄み
液をデガンテーシヨンによつて除いた。無水エー
テル100mlで沈殿物を洗滌した後、125mlのアルコ
ールを加えて沸騰させた。過助剤ハイトロ−ス
ーパーセル（Hytlo−Super−Cell）１ｇを加え、
熱いうちに過した。液を冷して無水エーテル
250mlを加えると沈殿が生じた。2500rpmで10分
間遠心分離した後、上澄み液をデカンテーシヨン
によつて除き、40mlの沸騰水に溶かした。これに
塩化カドミウム水溶液（CdCl2・2H2O）８ｇ／
20ml水を加えた。エチルアルコール250mlを加え
て０〜５℃で１夜放置した。Ｌ−α−グリセリル
ホスホリルコリンの塩化カドミウム複合体が無色
針状結晶として析出した。収量は45ｇであつた。
このＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩化
カドミウム複合体11ｇ（0.01mol）を500mlの三
口フラスコに入れ、直径５mmのガラスビーズ100
mlを加えた。フラスコを氷につけ、激しく攪拌し
ながら60.6ｇのエイコサペンタエニルクロリドの
無水クロロホルム溶液60ml（0.2mol）を徐々に
加えた。これに11ml（0.14mol）の無水ピリジン
と100mlの無水クロロホルム混液を加えた。30分
後、温度25℃にて更に攪拌した。反応液全部をブ
ツフナー過装置（フイルターはつけない）に通
してガラスビーズを除いた。ガラスビーズを50ml
のクロロホルムで洗滌した。液を遠心して透明
な液体を得た。減圧下に溶媒を留去し、残渣から
ピリジンを完全に除くために、真空デシケーター
に一夜放置した。残渣に無水アセトン500mlを加
え、遠心して沈殿を得た。同様に、アセトン100
mlで２回、エーテル100mlで２回洗滌して残渣を
乾燥させた。クロロホルム−メチルアルコール−
水（５：４：１）200mlに溶かし等量のイオン交
換樹脂（アンバーライトIR−45，アンバーライ
トIRC−50）の混合カラムに通し、塩化カドミウ
ムとピリジンを完全に除いた。流出液に50mlのク
ロロホルムと150mlのアセトンを加えて再結晶後、
遠心分離して精製した。収量は11.6ｇであつた。
これをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにかけて精製した。クロマトグラフイー条件を
以下に記述した。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー条件 シリカゲル：１Kg サンプル量：11.6ｇ 流量：40ml／min 溶媒条件
Sn−グリセロ−(3)−ホスホリル誘導体を含有し
てなる血栓症状の予防及び治療剤に関し、更に詳
述すれば従来のエイコサペンタエン酸（以下、
EPAと略記する）と比較して1/10以下の投与量
で迅速な血栓症状の予防及び治療に有効な薬剤に
関する。 従来の技術及び発明が解決しようとする課題 従来、エイコサペンタエン酸（EPA）が人体
における血栓症状の予防もしくは治療にある程度
有効であることが知られているが、実用上満足す
べきものとは言えない。 課題を解決するための手段及び作用 本発明者らは上記事情を改善するために種々検
討しているうちに、下記化学構造式(1) で示される１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリン（以下、化合
物(1)で示す）又は下記化学構造式(2) で示される１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホエタノールアミン
（以下、化合物(2)で示す）よりなる１，２−ジエ
イコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホス
ホリル誘導体が顕著な薬理効果を有することを知
見して本発明を完成するに至つたもので、その目
的とするところはEPAと比較してはるかに微量
の投与量で迅速な血栓症状の予防及び治療に有効
な作用を併せ持つ、薬剤を提供することにある。 以上、本発明を詳細に説明する。 本発明の血栓症状の予防及び治療剤は文献未記
載の新規化合物である(1)の化合物又は(2)の化合物
を有効成分として含有してなるものであるが、こ
れら両化合物のうち(1)の化合物は、例えば次の方
法により合成することができる。 即ち、(1)の化合物は出発物質としてエイコサペ
ンタエニルクロリドとＬ−α−グリセリルホスホ
リルコリンの塩化カドミウム複合体とを用いて、
これらを下記反応式に従つて反応させることによ
り製造することができる。 （式中、Ｒは−（CH2）3−（CH＝CH−CH2）5−
CH3を示す。） なお、エイコサペンタエニルクロリドはEPA
を公知の方法で酸塩化物とすることにより製造で
きる。EPAは特に海産生物に特徴的に多量に含
有されている天然物質であり、前記海産生物を原
料として用いて、これから単離して得ることがで
きる。EPAの精製は硝酸銀含浸ケイ酸カラムク
ロマトグラフイーにより、純度99％以上とするこ
とができる。 またＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩
化カドミウム複合体は、例えば１，２−ジアシル
−Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリンを出発物質
として、これをテトラブチルアンモニウムヒドロ
キシド、次いで塩化カドミウムで処理することに
より製造できる。１，２−ジアシル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンも動物、植物に広く分布
している天然物で、例えば卵黄、大豆等を原料と
して公知の方法で単離、精製したものを用いるこ
とができる。 (2)の化合物は出発物質としてEPAとSn−グリ
セロ−(3)−ホスホリル−Ｎ，Ｎ−フタロイルエタ
ノールアミン又はＯ−Sn−グリセロ−(3)−ホス
ホリル−Ｎ−エタノールアミンのナトリウム塩と
を反応させることにより製造できる。 Sn−グリセロ−(3)−ホスホリル−Ｎ，Ｎ−フ
タロイルエタノールアミンは１，２−ジアシル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホエタノールアミンに
フタル酸を反応させることにより製造することが
できる。１，２−ジアシル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホエタノールアミンは細菌、動物、植物等
に広く分布している天然物で、例えば卵黄、大豆
等を原料として公知の方法により単離、精製して
得ることができるものである。 本発明の血栓症状の予防及び治療効果を持つ薬
剤は、上記方法等で製造した(1)の化合物又は(2)の
化合物を有効成分として含有してなるものである
が、その製剤形態には特に制限がなく、例えば液
状、粉末状、粒状など従来公知の各種製剤形態に
製剤することができる。 (1)の化合物又は(2)の化合物の製剤中の含有率も
特に制限がなく、例えば(1)の化合物又は(2)の化合
物のみで製剤とすることもできるが、他の不活性
物質、増量剤、賦形剤等と併用しても良く、更に
他の薬剤その他との混合剤もしくは配合剤として
も良い。この場合、(1)又は(2)の化合物の配合量は
約0.1〜99.9％と広範囲に選択し得る。 投与方法としては経口投与、その他剤形に応じ
て適宜投与方法が選択される。 (1)又は(2)の化合物の１日当りの体重50Kgの人間
への投与量としては0.1〜0.2ｇで抗血栓作用を発
揮する。 発明の効果 而して、本発明の薬剤は有効成分として１，２
−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホコリン（(1)の化合物）又は１，２−ジエ
イコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホス
ホエタノールアミン（(2)の化合物）を含有するも
のであり、このため抗血栓作用において優れたも
のを示し、更にその効果は短時間内に発現する。
この場合、投与量は極めて小量でよく、例えば従
来知られているEPAと比較した場合、約1/10以
下の投与量で十分効果を発現する。また更に、(1)
の化合物及び(2)の化合物はいずれも天然物から合
成されたものであり、副作用もほとんどない安全
なものである。 以下、試験例により本発明を更に具体的に説明
する。 〔試験例〕 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの製造 純度98.0％以上の１，２−ジアシル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリン50ｇを無水エーテルに溶
かした。これにテトラブチルアンモニウムヒドロ
キシドの25％メチルアルコール溶液50mlを加えて
２分間振盪した。５分後溶液は濁り、固形物が沈
殿してきた。２時間室温にて放置した後、上澄み
液をデガンテーシヨンによつて除いた。無水エー
テル100mlで沈殿物を洗滌した後、125mlのアルコ
ールを加えて沸騰させた。過助剤ハイトロ−ス
ーパーセル（Hytlo−Super−Cell）１ｇを加え、
熱いうちに過した。液を冷して無水エーテル
250mlを加えると沈殿が生じた。2500rpmで10分
間遠心分離した後、上澄み液をデカンテーシヨン
によつて除き、40mlの沸騰水に溶かした。これに
塩化カドミウム水溶液（CdCl2・2H2O）８ｇ／
20ml水を加えた。エチルアルコール250mlを加え
て０〜５℃で１夜放置した。Ｌ−α−グリセリル
ホスホリルコリンの塩化カドミウム複合体が無色
針状結晶として析出した。収量は45ｇであつた。
このＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩化
カドミウム複合体11ｇ（0.01mol）を500mlの三
口フラスコに入れ、直径５mmのガラスビーズ100
mlを加えた。フラスコを氷につけ、激しく攪拌し
ながら60.6ｇのエイコサペンタエニルクロリドの
無水クロロホルム溶液60ml（0.2mol）を徐々に
加えた。これに11ml（0.14mol）の無水ピリジン
と100mlの無水クロロホルム混液を加えた。30分
後、温度25℃にて更に攪拌した。反応液全部をブ
ツフナー過装置（フイルターはつけない）に通
してガラスビーズを除いた。ガラスビーズを50ml
のクロロホルムで洗滌した。液を遠心して透明
な液体を得た。減圧下に溶媒を留去し、残渣から
ピリジンを完全に除くために、真空デシケーター
に一夜放置した。残渣に無水アセトン500mlを加
え、遠心して沈殿を得た。同様に、アセトン100
mlで２回、エーテル100mlで２回洗滌して残渣を
乾燥させた。クロロホルム−メチルアルコール−
水（５：４：１）200mlに溶かし等量のイオン交
換樹脂（アンバーライトIR−45，アンバーライ
トIRC−50）の混合カラムに通し、塩化カドミウ
ムとピリジンを完全に除いた。流出液に50mlのク
ロロホルムと150mlのアセトンを加えて再結晶後、
遠心分離して精製した。収量は11.6ｇであつた。
これをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにかけて精製した。クロマトグラフイー条件を
以下に記述した。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー条件 シリカゲル：１Kg サンプル量：11.6ｇ 流量：40ml／min 溶媒条件
【表】
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンはF5，６，７に溶出さ
れた。収量は6.5ｇであつた。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの物理的及び化学的性質
は以下に示すものであつた。 物理的性質 融 点 229〜231℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値(%) 69.8 9.30 1.70 3.70 実測値(%) 69.6 9.21 1.68 3.74 このものの赤外線吸収スペクトルを第１図に
示した。測定はKBr法によつた。 化学的性質 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラ
フイー（TLC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンを以下に示す条件で
TLCにかけて分析した結果、TLC上で単一の
スポツトを与えた。Rf値は0.35であつた。 TLC条件 シリカゲルプレート：厚さ0.25mm、20×20cm 展開溶媒：CHCl3−MeOH−H2O−酢酸
（50：25：４：８） 検出は濃硫酸50％水溶液をオールガラス製噴霧
器で乾燥シリカゲルプレートに吹き付け、180℃
で20分間加熱した。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロ
マトグラフイー（GC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンにメタノール性５％塩酸
を加えて封管し、これを３時間湯浴中に放置して
メタノリシスを行つた後、内容物を分液漏斗に移
し、10倍量のイオン交換水を加えて生成した脂肪
酸メチルエステルを石油エーテルで抽出した。こ
れを以下に示す条件でGC分析に供給した結果、
エイコサペンタエン酸メチルエステルの純度は
98.0％であつた。 GC条件 カラム充填剤：５％シラー7CP／80−100meshユ
ニポートＢ キヤリアーガス：N2 検出器：FID カラム：１ｍ I.D. ３mm カラム温度：200℃ 検出器温度：230℃ 注入温度：230℃ １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンの製造 45.0ｇの１，２−ジアシル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホエタノールアミンの1.5ベンゼン溶液
に無水フタル酸10.0ｇ、トリエチルアミン10％水
溶液25mlを加えてゆるやかに加熱還流した。得ら
れたフタル酸誘導体に1.5のジエチルエーテル
を加えて２時間攪拌した後、5.0molのナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液を１滴ずつ沈殿が
生ずるまで加えた。エーテルで徹底的に洗滌後、
遠心した。沈殿物をメチルアルコールに溶解し、
過剰のアセトンで再結晶して精製した。このフタ
ル酸誘導体（Sn−グリセロ−３−ホスホリル−
Ｎ，Ｎ−フタロイルエタノールアミンのナトリウ
ム塩かＯ−Sn−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ
−エタノールアミンのナトリウム塩）のメチルア
ルコール溶液10.0ｍmoles（3.67ｇ）にEPAのカリ
ウム塩20.0ｍmoles（6.45ｇ）を加え、メチルアル
コールをロータリーエバポレーターで留去した。
これにEPA40.0ｍmoles（11.5ｇ）を加え、微量の
メチルアルコールを70℃でロータリーエバポレー
ターで留去した。次に30.0ｍmolesのEPAの無水
物を加え、フラスコに栓をしてグリセロール湯浴
80〜85℃で40時間回転させた。次いで、反応物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけた。
第１画分のクロロホルム溶出画分に遊離脂肪酸が
溶出し、第２画分のメチルアルコール：クロロホ
ルム＝10：９（Ｖ／Ｖ）溶出画分に目的物質であ
るＯ−（１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−
グリセロ−(3)−ホスホリル）−Ｎ，Ｎ−フタロイ
ルエタノールアミンが得られた。収量は7.0ｇで
あつた。これを更にシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにかけて精製した。クロマトグラフイー
の条件は下記のものであつた。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー条件 シリカゲル：250ｇ サンプル量：7.0ｇ 流量：10ml／min 溶媒条件
セロ−(3)−ホスホコリンはF5，６，７に溶出さ
れた。収量は6.5ｇであつた。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの物理的及び化学的性質
は以下に示すものであつた。 物理的性質 融 点 229〜231℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値(%) 69.8 9.30 1.70 3.70 実測値(%) 69.6 9.21 1.68 3.74 このものの赤外線吸収スペクトルを第１図に
示した。測定はKBr法によつた。 化学的性質 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラ
フイー（TLC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンを以下に示す条件で
TLCにかけて分析した結果、TLC上で単一の
スポツトを与えた。Rf値は0.35であつた。 TLC条件 シリカゲルプレート：厚さ0.25mm、20×20cm 展開溶媒：CHCl3−MeOH−H2O−酢酸
（50：25：４：８） 検出は濃硫酸50％水溶液をオールガラス製噴霧
器で乾燥シリカゲルプレートに吹き付け、180℃
で20分間加熱した。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロ
マトグラフイー（GC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンにメタノール性５％塩酸
を加えて封管し、これを３時間湯浴中に放置して
メタノリシスを行つた後、内容物を分液漏斗に移
し、10倍量のイオン交換水を加えて生成した脂肪
酸メチルエステルを石油エーテルで抽出した。こ
れを以下に示す条件でGC分析に供給した結果、
エイコサペンタエン酸メチルエステルの純度は
98.0％であつた。 GC条件 カラム充填剤：５％シラー7CP／80−100meshユ
ニポートＢ キヤリアーガス：N2 検出器：FID カラム：１ｍ I.D. ３mm カラム温度：200℃ 検出器温度：230℃ 注入温度：230℃ １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンの製造 45.0ｇの１，２−ジアシル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホエタノールアミンの1.5ベンゼン溶液
に無水フタル酸10.0ｇ、トリエチルアミン10％水
溶液25mlを加えてゆるやかに加熱還流した。得ら
れたフタル酸誘導体に1.5のジエチルエーテル
を加えて２時間攪拌した後、5.0molのナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液を１滴ずつ沈殿が
生ずるまで加えた。エーテルで徹底的に洗滌後、
遠心した。沈殿物をメチルアルコールに溶解し、
過剰のアセトンで再結晶して精製した。このフタ
ル酸誘導体（Sn−グリセロ−３−ホスホリル−
Ｎ，Ｎ−フタロイルエタノールアミンのナトリウ
ム塩かＯ−Sn−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ
−エタノールアミンのナトリウム塩）のメチルア
ルコール溶液10.0ｍmoles（3.67ｇ）にEPAのカリ
ウム塩20.0ｍmoles（6.45ｇ）を加え、メチルアル
コールをロータリーエバポレーターで留去した。
これにEPA40.0ｍmoles（11.5ｇ）を加え、微量の
メチルアルコールを70℃でロータリーエバポレー
ターで留去した。次に30.0ｍmolesのEPAの無水
物を加え、フラスコに栓をしてグリセロール湯浴
80〜85℃で40時間回転させた。次いで、反応物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけた。
第１画分のクロロホルム溶出画分に遊離脂肪酸が
溶出し、第２画分のメチルアルコール：クロロホ
ルム＝10：９（Ｖ／Ｖ）溶出画分に目的物質であ
るＯ−（１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−
グリセロ−(3)−ホスホリル）−Ｎ，Ｎ−フタロイ
ルエタノールアミンが得られた。収量は7.0ｇで
あつた。これを更にシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにかけて精製した。クロマトグラフイー
の条件は下記のものであつた。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー条件 シリカゲル：250ｇ サンプル量：7.0ｇ 流量：10ml／min 溶媒条件
【表】
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンはF3，４，
５に溶出された。収量は3.18ｇであつた。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンの物理的及び
化学的性質は以下に示すものであつた。 物理的性質 融 点 179〜181℃ 実素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値(%) 69.0 8.90 1.80 4.00 計測値(%) 69.2 8.88 1.83 3.96 このもののKBr法による赤外線吸収スペク
トルを第２図に、また第３図に核磁気共鳴スペ
クトルを示した。核磁気共鳴スペクトルの測定
はCDCl3を用いて行つた。 化学的性質 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラ
フイー（TLC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホエタノールアミンを以下に
示す条件でTLCにかけて分析した結果、TLC
上で単一のスポツトを与えた。Rf値は0.90であ
つた。 TLC条件 シリカゲルプレート：厚さ0.25mm、20×20cm 展開溶媒：CHCl3−MeOH−H2O−酢酸（50：
25：４：８） 検出は濃硫酸50％水溶液をオールガラス製噴霧
器で乾燥シリカゲルプレートに吹き付け、180℃
で20分間加熱した。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロ
マトグラフイー（GC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンにメタノール
性５％塩酸を加えて封管し、これを３時間湯浴中
に放置しメタノリシスを行つた。次いで分液漏斗
に移しこれに10倍量のイオン交換水を加えて生成
した脂肪酸メチルエステルを石油エーテルで抽出
し、以下に示す条件でGC分析に供試した結果エ
イコサペンタエン酸メチルエステルの純度は98.2
％であつた。 GC条件 カラム充填剤：５％シラー7CP／80−100meshユ
ニポートＢ キヤリアーガス：N2 検出器：FID カラム：1mI.D.3mm カラム温度：200℃ 検出器温度：230℃ 注入温度：230℃ 抗血小板凝集作用試験 供試薬剤は上記方法で製造した(1)の化合物（純
度98.0重量％（以下、単に％で示す。））、(2)の化
合物（純度98.2％）並びに比較対象薬剤としてエ
イコサペンタエン酸メチルエステル（純度99.9
％）とアセチルサルチル酸（純度99.0％）で、試
験方法はボーン法によりウサギの血小板を豊富に
含む血漿を調製し、試験管内実験（in vitro）で
のADP及びコラーゲンによる凝集に対しての抑
制作用を試験し、50％以上の抑制作用を示す場合
に有効とみなして最小有効濃度（MEC）を求め
た。試験結果を第１表及び第２表に示した。
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンはF3，４，
５に溶出された。収量は3.18ｇであつた。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンの物理的及び
化学的性質は以下に示すものであつた。 物理的性質 融 点 179〜181℃ 実素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値(%) 69.0 8.90 1.80 4.00 計測値(%) 69.2 8.88 1.83 3.96 このもののKBr法による赤外線吸収スペク
トルを第２図に、また第３図に核磁気共鳴スペ
クトルを示した。核磁気共鳴スペクトルの測定
はCDCl3を用いて行つた。 化学的性質 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリンの薄層クロマトグラ
フイー（TLC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホエタノールアミンを以下に
示す条件でTLCにかけて分析した結果、TLC
上で単一のスポツトを与えた。Rf値は0.90であ
つた。 TLC条件 シリカゲルプレート：厚さ0.25mm、20×20cm 展開溶媒：CHCl3−MeOH−H2O−酢酸（50：
25：４：８） 検出は濃硫酸50％水溶液をオールガラス製噴霧
器で乾燥シリカゲルプレートに吹き付け、180℃
で20分間加熱した。 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロ
マトグラフイー（GC）分析 １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリ
セロ−(3)−ホスホエタノールアミンにメタノール
性５％塩酸を加えて封管し、これを３時間湯浴中
に放置しメタノリシスを行つた。次いで分液漏斗
に移しこれに10倍量のイオン交換水を加えて生成
した脂肪酸メチルエステルを石油エーテルで抽出
し、以下に示す条件でGC分析に供試した結果エ
イコサペンタエン酸メチルエステルの純度は98.2
％であつた。 GC条件 カラム充填剤：５％シラー7CP／80−100meshユ
ニポートＢ キヤリアーガス：N2 検出器：FID カラム：1mI.D.3mm カラム温度：200℃ 検出器温度：230℃ 注入温度：230℃ 抗血小板凝集作用試験 供試薬剤は上記方法で製造した(1)の化合物（純
度98.0重量％（以下、単に％で示す。））、(2)の化
合物（純度98.2％）並びに比較対象薬剤としてエ
イコサペンタエン酸メチルエステル（純度99.9
％）とアセチルサルチル酸（純度99.0％）で、試
験方法はボーン法によりウサギの血小板を豊富に
含む血漿を調製し、試験管内実験（in vitro）で
のADP及びコラーゲンによる凝集に対しての抑
制作用を試験し、50％以上の抑制作用を示す場合
に有効とみなして最小有効濃度（MEC）を求め
た。試験結果を第１表及び第２表に示した。
【表】
【表】
第１、２表の結果から明らかな通り、本発明の
有効成分である１，２−ジエイコサペンタエニル
−Sn−グリセロア−(3)−ホスホコリンと１，２
−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホエタノールアミンはADP及びコラーゲ
ンによる血小板凝集に対して顕著な抑制作用を示
し、いずれも比較対照物であるエイコサペンタエ
ン酸メチルエステル又はアスピリンよりも強い血
小板抑制作用を示した。 以上の試験結果からして、本発明の有効成分で
ある１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリン及び１，２−ジエイコ
サペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホスホエ
タノールアミンはエイコサペンタエン酸メチルエ
ステル及びアスピリンよりも小量の投与で顕著な
血小板凝集抑制作用を発揮することから、血栓症
状の予防及び治療に極めて有効なものである。
有効成分である１，２−ジエイコサペンタエニル
−Sn−グリセロア−(3)−ホスホコリンと１，２
−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)
−ホスホエタノールアミンはADP及びコラーゲ
ンによる血小板凝集に対して顕著な抑制作用を示
し、いずれも比較対照物であるエイコサペンタエ
ン酸メチルエステル又はアスピリンよりも強い血
小板抑制作用を示した。 以上の試験結果からして、本発明の有効成分で
ある１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリン及び１，２−ジエイコ
サペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホスホエ
タノールアミンはエイコサペンタエン酸メチルエ
ステル及びアスピリンよりも小量の投与で顕著な
血小板凝集抑制作用を発揮することから、血栓症
状の予防及び治療に極めて有効なものである。
第１図は１，２−ジエイコサペンタエニル−
Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリンのKBr錠剤法
により測定した赤外線吸収スペクトル、第２図は
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセ
ロ−(3)−ホスホエタノールアミンのKBr錠剤法
により測定した赤外線吸収スペクトル、第３図は
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセ
ロ−(3)−ホスホエタノールアミンをCDCl3を用い
て測定した核磁気共鳴スペクトルである。
Sn−グリセロ−(3)−ホスホコリンのKBr錠剤法
により測定した赤外線吸収スペクトル、第２図は
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセ
ロ−(3)−ホスホエタノールアミンのKBr錠剤法
により測定した赤外線吸収スペクトル、第３図は
１，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グリセ
ロ−(3)−ホスホエタノールアミンをCDCl3を用い
て測定した核磁気共鳴スペクトルである。
Claims (1)
- １ １，２−ジエイコサペンタエニル−Sn−グ
リセロ−(3)−ホスホコリン又は１，２−ジエイコ
サペンタエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホスホエ
タノールアミンよりなる１，２−ジエイコサペン
タエニル−Sn−グリセロ−(3)−ホスホリル誘導
体を有効成分として含有してなることを特徴とす
る血栓症状の予防及び治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6929788A JPS63264422A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | 血栓症状の予防及び治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6929788A JPS63264422A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | 血栓症状の予防及び治療剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13743081A Division JPS5838215A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | コレステロールの低下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63264422A JPS63264422A (ja) | 1988-11-01 |
| JPH0362697B2 true JPH0362697B2 (ja) | 1991-09-26 |
Family
ID=13398493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6929788A Granted JPS63264422A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | 血栓症状の予防及び治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63264422A (ja) |
-
1988
- 1988-03-25 JP JP6929788A patent/JPS63264422A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63264422A (ja) | 1988-11-01 |
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