JPS63264422A - 血栓症状の予防及び治療剤 - Google Patents
血栓症状の予防及び治療剤Info
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- JPS63264422A JPS63264422A JP6929788A JP6929788A JPS63264422A JP S63264422 A JPS63264422 A JP S63264422A JP 6929788 A JP6929788 A JP 6929788A JP 6929788 A JP6929788 A JP 6929788A JP S63264422 A JPS63264422 A JP S63264422A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
慶栗上公五皿北災
本発明は、１，２−ジエイコサペンタエニル−３ｎ−グ
リセロ−（３）−ホスホリル誘導体を含有してなる血栓
症状の予防及び治療剤に関し、更に詳述すれば従来のエ
イコサペンタエン酸（以下、ＥＰＡと略記する）と比較
して１７１０以下の投与量で迅速な血栓症状の予防及び
治療に有効な薬剤に関する。
リセロ−（３）−ホスホリル誘導体を含有してなる血栓
症状の予防及び治療剤に関し、更に詳述すれば従来のエ
イコサペンタエン酸（以下、ＥＰＡと略記する）と比較
して１７１０以下の投与量で迅速な血栓症状の予防及び
治療に有効な薬剤に関する。
来の び 明が しようとする課２従来、エイコ
サペンタエン酸（Ｅ Ｐ Ａ）が人体における血栓症状
の予防もしくは治療にある程度有効であることが知られ
ているが、実用上満足すべきものとは言えない。
サペンタエン酸（Ｅ Ｐ Ａ）が人体における血栓症状
の予防もしくは治療にある程度有効であることが知られ
ているが、実用上満足すべきものとは言えない。
題を解 するための手 び 用
本発明者らは上記事情を改善するために種々検討してい
るうちに、下記化学構造式（１）で示される１、２−ジ
エイコサペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ−（３）−ホス
ホコリン（以下、化合物（１）で示される１、２−ジエ
イコサペンタエニル−５ｎ−グリセロ−（３）−ホスホ
エタノールアミン（以下、化合物（２）で示す）よりな
る１、２−ジエイコサペンタエニル−８ｎ−グリセロ−
（３）−ホスホリル誘導体が顕著な薬理効果を有するこ
とを知見して本発明を完成するに至ったもので、その目
的とするところはＥＰＡと比較してはるかに微量の投与
量で迅速な血栓症状の予防及び治療に有効な作用を併せ
持つ、薬剤を提供することにある。
るうちに、下記化学構造式（１）で示される１、２−ジ
エイコサペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ−（３）−ホス
ホコリン（以下、化合物（１）で示される１、２−ジエ
イコサペンタエニル−５ｎ−グリセロ−（３）−ホスホ
エタノールアミン（以下、化合物（２）で示す）よりな
る１、２−ジエイコサペンタエニル−８ｎ−グリセロ−
（３）−ホスホリル誘導体が顕著な薬理効果を有するこ
とを知見して本発明を完成するに至ったもので、その目
的とするところはＥＰＡと比較してはるかに微量の投与
量で迅速な血栓症状の予防及び治療に有効な作用を併せ
持つ、薬剤を提供することにある。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明の血栓症状の予防及び治療剤は文献末記載の新規
化合物である（１）の化合物又は（２）の化合物を有効
成分として含有してなるものであるが、これら雨化合物
のうち（１）の化合物は、例えば次の方法により合成す
ることができる。
化合物である（１）の化合物又は（２）の化合物を有効
成分として含有してなるものであるが、これら雨化合物
のうち（１）の化合物は、例えば次の方法により合成す
ることができる。
即も、（１）の化合物は出発物質としてエイコサペンタ
エニルクロリドとＬ−α−グリセリルホスホリルコリン
の塩化カドミウム複合体とを用いて、これらを下記反応
式に従って反応させることにより製造することができる
。
エニルクロリドとＬ−α−グリセリルホスホリルコリン
の塩化カドミウム複合体とを用いて、これらを下記反応
式に従って反応させることにより製造することができる
。
（式中、Ｒは−（ＣＨ２）１−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，）
、−ＣＨｌを示す、） なお、エイコサペンタエニルクロリドはＥＰＡを公知の
方法で酸塩化物とすることにより製造できる。ＥＰＡは
特に海産生物に特徴的に多量に含有されている天然物質
であり、前記海産生物を原料として用いて、これから単
離して得ることができる。ＥＰＡの精製は硝酸銀含浸ケ
イ酸カラムクロマトグラフィーにより、純度９９％以上
とすることができる。
、−ＣＨｌを示す、） なお、エイコサペンタエニルクロリドはＥＰＡを公知の
方法で酸塩化物とすることにより製造できる。ＥＰＡは
特に海産生物に特徴的に多量に含有されている天然物質
であり、前記海産生物を原料として用いて、これから単
離して得ることができる。ＥＰＡの精製は硝酸銀含浸ケ
イ酸カラムクロマトグラフィーにより、純度９９％以上
とすることができる。
またＬ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩化カドミ
ウム複合体は、例えば１，２−ジアシル−８ｎ−グリセ
ロ−（３）−ホスホコリンを出発物質として、これをテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシド、次いで塩化カド
ミウムで処理することにより製造できる。１，２−ジア
シル−Ｓローグリセロ−（３）−ホスホコリンも動物、
植物に広く分布している天然物で、例えば卵黄、大豆等
を原料として公知の方法で単離、精製したものを用いる
ことができる。
ウム複合体は、例えば１，２−ジアシル−８ｎ−グリセ
ロ−（３）−ホスホコリンを出発物質として、これをテ
トラブチルアンモニウムヒドロキシド、次いで塩化カド
ミウムで処理することにより製造できる。１，２−ジア
シル−Ｓローグリセロ−（３）−ホスホコリンも動物、
植物に広く分布している天然物で、例えば卵黄、大豆等
を原料として公知の方法で単離、精製したものを用いる
ことができる。
（２）の化合物は出発物質としてＥＰＡとＳｎ−グリセ
ロ−３−ホスホリル−Ｎ、Ｎ−フタロイルエタノールア
ミン又は０−８ｎ−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ−エ
タノールアミンのナトリウム塩とを反応させることによ
り製造できる。
ロ−３−ホスホリル−Ｎ、Ｎ−フタロイルエタノールア
ミン又は０−８ｎ−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ−エ
タノールアミンのナトリウム塩とを反応させることによ
り製造できる。
Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ、Ｎ−フタロイル
エタノールアミンは１，２−ジアシル＝Ｓｎ−グリセロ
−（３）−ホスホエタノールアミンにフタル酸を反応さ
せることにより製造することができる。１，２−ジアシ
ル−３ｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールアミン
は細菌、動物、植物等に広く分布している天然物で、例
えば卵黄、大豆等を原料として公知の方法により単離、
精製して得ることができるものである。
エタノールアミンは１，２−ジアシル＝Ｓｎ−グリセロ
−（３）−ホスホエタノールアミンにフタル酸を反応さ
せることにより製造することができる。１，２−ジアシ
ル−３ｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールアミン
は細菌、動物、植物等に広く分布している天然物で、例
えば卵黄、大豆等を原料として公知の方法により単離、
精製して得ることができるものである。
本発明の血栓症状の予防及び治療効果を持つ薬剤は、上
記方法等で裏道した（１）の化合物又は（２）の化合物
を有効成分として含有してなるものであるが、その製剤
形態には特に制限がなく９例えば液状、粉末状、粒状な
ど従来公知の各種製剤形態に製剤することができる。
記方法等で裏道した（１）の化合物又は（２）の化合物
を有効成分として含有してなるものであるが、その製剤
形態には特に制限がなく９例えば液状、粉末状、粒状な
ど従来公知の各種製剤形態に製剤することができる。
（１）の化合物又は（２）の化合物の製剤中の含有率も
特に制限がなく１例えば（１）の化合物又は（２）の化
合物のみで製剤とすることもできるが、他の不活性物質
、増量剤、賦形剤等と併用しても良く。
特に制限がなく１例えば（１）の化合物又は（２）の化
合物のみで製剤とすることもできるが、他の不活性物質
、増量剤、賦形剤等と併用しても良く。
更に他の薬剤その他との混合剤もしくは配合剤としても
良い。この場合、（１）又は（２）の化合物の配合量は
約０．１〜９９．９％と広範囲に選択し得る。
良い。この場合、（１）又は（２）の化合物の配合量は
約０．１〜９９．９％と広範囲に選択し得る。
投与方法としては経口投与、その他剤形に応じて適宜投
与方法が選択される。
与方法が選択される。
（１）又は（２）の化合物の１日当りの体重５０ｋｇの
人間への投与量としては０．１〜０．２ｇで抗血栓作用
を発揮する。
人間への投与量としては０．１〜０．２ｇで抗血栓作用
を発揮する。
λ更９カー果
而して、本発明の薬剤は有効成分として１，２−ジエイ
コサペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ＝（３）−ホスホコ
リン（（１）の化合物）又は１，２−ジエイコサペンタ
エニル−３ｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールア
ミン（（２）の化合物）を含有するものであり、このた
め抗血栓作用において優れたものを示し、更にその効果
は短時間内に発現する。この場合、投与量は極めて小量
でよく、例えば従来知られているＥＰＡと比較した場合
、約１７１０以下の投与量で十分効果を発現する。また
更に、（１）の化合物及び（２）の化合物はいずれも天
然物から合成されたものであり、副作用もほとんどない
安全なものである。
コサペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ＝（３）−ホスホコ
リン（（１）の化合物）又は１，２−ジエイコサペンタ
エニル−３ｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールア
ミン（（２）の化合物）を含有するものであり、このた
め抗血栓作用において優れたものを示し、更にその効果
は短時間内に発現する。この場合、投与量は極めて小量
でよく、例えば従来知られているＥＰＡと比較した場合
、約１７１０以下の投与量で十分効果を発現する。また
更に、（１）の化合物及び（２）の化合物はいずれも天
然物から合成されたものであり、副作用もほとんどない
安全なものである。
以下、試験例により本発明を更に具体的に説明する。
１−Δニジｌ」冥し１±２之１≦フＬ二影肛＝Ｌ史欠純
度９８．０％以上の１，２−ジアシル−５ｎ−グリセロ
−（３）−ホスホコリン５０ｇを無水エーテルに溶かし
た。これにテトラブチルアンモニウムヒドロキシドの２
５％メチルアルコール溶液５０ｍＱを加えて２分間振盪
した。５分後溶液は濁り、固形物が沈殿してきた。２時
間室温にて放置した後、上澄み液をデカンテーションに
よって除いた。無水エーテル１００ｍＱで沈殿物を洗滌
した後、１２５ｍＱのアルコールを加えて沸騰させた。
度９８．０％以上の１，２−ジアシル−５ｎ−グリセロ
−（３）−ホスホコリン５０ｇを無水エーテルに溶かし
た。これにテトラブチルアンモニウムヒドロキシドの２
５％メチルアルコール溶液５０ｍＱを加えて２分間振盪
した。５分後溶液は濁り、固形物が沈殿してきた。２時
間室温にて放置した後、上澄み液をデカンテーションに
よって除いた。無水エーテル１００ｍＱで沈殿物を洗滌
した後、１２５ｍＱのアルコールを加えて沸騰させた。
濾過助材ハイドロ−スーパーセル（Ｈｙｔｌｏ−Ｓ ｕ
ｐｅｒ−Ｃｅｌｌ） １ ｇを加え、熱いうちに濾過し
た。炉液を冷して無水エーテル２５０ｄを加えると沈殿
が生じた。２５０Ｏｒｐｍで１０分間遠心分離した後。
ｐｅｒ−Ｃｅｌｌ） １ ｇを加え、熱いうちに濾過し
た。炉液を冷して無水エーテル２５０ｄを加えると沈殿
が生じた。２５０Ｏｒｐｍで１０分間遠心分離した後。
上澄み液をデカンテーションによって除き、４〇−の沸
騰水に溶かした。これに塩化カドミウム水′溶液（Ｃｄ
ＣＱ、・２Ｈ，Ｏ）８ｇ／２０ｍＱ水を加えた。
騰水に溶かした。これに塩化カドミウム水′溶液（Ｃｄ
ＣＱ、・２Ｈ，Ｏ）８ｇ／２０ｍＱ水を加えた。
エチルアルコール２５０ａｌｌを加えて０〜５℃で１夜
放置した。Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩化
カドミウム複合体が無色針状結晶として析出した。収量
は４５ｇであった。このＬ−α−グリセリルホスホリル
コリンの塩化カドミウム複合体１１ ｇ（０，０１ｍｏ
ｌ）を５００ｍＱの三ロフラスコに入れ、直径５Ｉのガ
ラスピーズ１００ｍＱｉ［Ｉえた。フラスコを氷にっけ
、激しく攪拌しながら６０．６ｇのエイコサペンタエニ
ルクロリドの無水クロロホルム溶液６ Ｑ ｍＱ（０、
２ｍｏｌ）を徐々に加えた。これに１１ ｍＱ（０、１
４ｍｏｌ）の無水ピリジンと１００−の無水クロロホル
ム混液を加えた。３０分後、温度２５℃にて更に攪拌し
た。反応液全部をブツフナー濾過装置（フィルターはっ
けない）に通してガラスピーズを除いた。ガラスピーズ
を５０−のクロロホルムで洗滌した。炉液を遠心して透
明な液体を得た。減圧下に溶媒を留去し、残渣からピリ
ジンを完全に除くために、真空デシケータ−に−夜装置
した。残渣に無水アセトン５００−を加え、遠心して沈
殿を得た。同様に、アセトン１００ｆｆＩＱで２回、エ
ーテ＃１００ｍＱで２回洗滌して残渣を乾燥させた。ク
ロロホルム−メチルアルコール−水（５： ４ ： １
）２００−に溶かし等量のイオン交換樹脂（アンバーラ
イトＩＲ−４５゜アンバーライトＩＲＣ−５０）の混合
カラムに通し、塩化カドミウムとピリジンを完全に除い
た。流出液に５０ｄのクロロホルムと１５０ｍ１ｌのア
セトンを加えて再結晶後、遠心分離して精製した。収量
は１１．６ｇであった。これをさらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけて精製した。クロマトグラフ
ィー条件を以下に記述した。
放置した。Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンの塩化
カドミウム複合体が無色針状結晶として析出した。収量
は４５ｇであった。このＬ−α−グリセリルホスホリル
コリンの塩化カドミウム複合体１１ ｇ（０，０１ｍｏ
ｌ）を５００ｍＱの三ロフラスコに入れ、直径５Ｉのガ
ラスピーズ１００ｍＱｉ［Ｉえた。フラスコを氷にっけ
、激しく攪拌しながら６０．６ｇのエイコサペンタエニ
ルクロリドの無水クロロホルム溶液６ Ｑ ｍＱ（０、
２ｍｏｌ）を徐々に加えた。これに１１ ｍＱ（０、１
４ｍｏｌ）の無水ピリジンと１００−の無水クロロホル
ム混液を加えた。３０分後、温度２５℃にて更に攪拌し
た。反応液全部をブツフナー濾過装置（フィルターはっ
けない）に通してガラスピーズを除いた。ガラスピーズ
を５０−のクロロホルムで洗滌した。炉液を遠心して透
明な液体を得た。減圧下に溶媒を留去し、残渣からピリ
ジンを完全に除くために、真空デシケータ−に−夜装置
した。残渣に無水アセトン５００−を加え、遠心して沈
殿を得た。同様に、アセトン１００ｆｆＩＱで２回、エ
ーテ＃１００ｍＱで２回洗滌して残渣を乾燥させた。ク
ロロホルム−メチルアルコール−水（５： ４ ： １
）２００−に溶かし等量のイオン交換樹脂（アンバーラ
イトＩＲ−４５゜アンバーライトＩＲＣ−５０）の混合
カラムに通し、塩化カドミウムとピリジンを完全に除い
た。流出液に５０ｄのクロロホルムと１５０ｍ１ｌのア
セトンを加えて再結晶後、遠心分離して精製した。収量
は１１．６ｇであった。これをさらにシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにかけて精製した。クロマトグラフ
ィー条件を以下に記述した。
９１力ゲル力ラムクロマトグラフイー条シリカゲル：１
ｋｇ サンプル量：１１．６ ｇ 流 量： ４ Ｑ ｍＱ／＋ｎｉｎ産−蛮一条一
花 Ｆ２ ＣＨＣら−ＭｅＯＨ（８５：１５） １
２．０Ｆ３ （７０： ３０）
６．０Ｆ４ （６５：３５） ６
．０Ｆ５ （６０： ４０） ８
．０Ｆ６ ｎ （５０： ５０）
８．０１．２−ジエイコサペンタエニル−３ｎ−グリ
セロ−（３）−ホスホコリンはＦ５，６．７に溶出され
た。収量は６．５ｇであった。
ｋｇ サンプル量：１１．６ ｇ 流 量： ４ Ｑ ｍＱ／＋ｎｉｎ産−蛮一条一
花 Ｆ２ ＣＨＣら−ＭｅＯＨ（８５：１５） １
２．０Ｆ３ （７０： ３０）
６．０Ｆ４ （６５：３５） ６
．０Ｆ５ （６０： ４０） ８
．０Ｆ６ ｎ （５０： ５０）
８．０１．２−ジエイコサペンタエニル−３ｎ−グリ
セロ−（３）−ホスホコリンはＦ５，６．７に溶出され
た。収量は６．５ｇであった。
１．２−ジエイコサペンタエニル〜Ｓｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンの物理的及び化学的性質は以下に示
すものであった。
３）−ホスホコリンの物理的及び化学的性質は以下に示
すものであった。
■物理的性質
融 点 ２２９〜２３１℃
元素分析 ＣＨＮ Ｐ
計算値（％） ６９．８ ９．３０ １，７０ ３．
７０実測値（％） ６９．６ ９．２１ １，６８
３．７４このものの赤外線吸収スペクトルを第１図に示
した。測定はＫＢｒ法によった。
７０実測値（％） ６９．６ ９．２１ １，６８
３．７４このものの赤外線吸収スペクトルを第１図に示
した。測定はＫＢｒ法によった。
■化学的性質
１．２−ジエイコサペンタエニル−８ｎ−グリセロ−＜
３）−ホスホコリンの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）分析 １．２−ジエイコサペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンを以下に示す条件でＴＬ−Ｃにかけ
て分析した結果、ＴＬＣ上で単一のスポットを与えた。
３）−ホスホコリンの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）分析 １．２−ジエイコサペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンを以下に示す条件でＴＬ−Ｃにかけ
て分析した結果、ＴＬＣ上で単一のスポットを与えた。
Ｒｆ値は、０．３５であった。
ＴＬＣ条件
シリカゲルプレート：厚さ０．２５ｎｙｎ、２０Ｘ２０
■展開溶媒 ： ＣＨＣＱ、 −ＭｅＯＨ−Ｎ２
０−酢象（５０：２５：４：８） 検出は濃硫准５０％水溶液をオールガラス製噴霧器で乾
燥シリカゲルプレートに吹き付け、１８０℃で２０分間
加熱した。
■展開溶媒 ： ＣＨＣＱ、 −ＭｅＯＨ−Ｎ２
０−酢象（５０：２５：４：８） 検出は濃硫准５０％水溶液をオールガラス製噴霧器で乾
燥シリカゲルプレートに吹き付け、１８０℃で２０分間
加熱した。
１．２−ジエイコサペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロマトグラフ
ィー（Ｇ 、Ｃ）分析 １．２−ジエイコサペンタエニル−５ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンにメタノール性５％塩酸を加えて封
管し、これを３時間湯浴中に放置してメタツリシスを行
った後、内容物を分液漏斗に移し、１０倍量のイオン交
換水を加えて生成した脂肪酸メチルエステルを石油エー
テルで抽出した。
３）−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロマトグラフ
ィー（Ｇ 、Ｃ）分析 １．２−ジエイコサペンタエニル−５ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンにメタノール性５％塩酸を加えて封
管し、これを３時間湯浴中に放置してメタツリシスを行
った後、内容物を分液漏斗に移し、１０倍量のイオン交
換水を加えて生成した脂肪酸メチルエステルを石油エー
テルで抽出した。
これを以下に示す条件でＧＣ分析に供試した結果、エイ
コサペンタエン酸メチルエステルの純度は９８．０％で
あった。
コサペンタエン酸メチルエステルの純度は９８．０％で
あった。
ＧＣ条件
カラム充填剤 ：５％シラー７ＣＰ／８０−１８０−１
Ｏ０ユニポートＢ キャリアーガス：Ｎ２ 検 出 器 ： ＦＩＤ カ ラ ム ：１ｍ １．Ｄ、 ３ｍｍカ
ラム温度：２００℃ 検出器温度：２３０℃ 注入温度：２３０’Ｃ ４５，０ｇの１，２−ジアシル−５ｎ−グリセロ−（３
）−ホスホエタノールアミンの１．５Ｑベンゼン溶液に
無水フタル酸１０．０ｇ、トリエチルアミン１０％水溶
液２５ｍＱを加えてゆるやかに加熱還流したー。得られ
たフタル酸誘導体に１．５０のジエチルエーテルを加え
て２時間攪拌した後、 ５．Ｏｍｏｌのナトリウムメト
キシドのメタノール溶液を１滴ずつ沈殿が生ずるまで加
えた。エーテルで徹底的に洗滌後、遠心した。沈殿物を
メチルアルコールに溶解し、過剰のアセトンで再結晶し
て精製した。
Ｏ０ユニポートＢ キャリアーガス：Ｎ２ 検 出 器 ： ＦＩＤ カ ラ ム ：１ｍ １．Ｄ、 ３ｍｍカ
ラム温度：２００℃ 検出器温度：２３０℃ 注入温度：２３０’Ｃ ４５，０ｇの１，２−ジアシル−５ｎ−グリセロ−（３
）−ホスホエタノールアミンの１．５Ｑベンゼン溶液に
無水フタル酸１０．０ｇ、トリエチルアミン１０％水溶
液２５ｍＱを加えてゆるやかに加熱還流したー。得られ
たフタル酸誘導体に１．５０のジエチルエーテルを加え
て２時間攪拌した後、 ５．Ｏｍｏｌのナトリウムメト
キシドのメタノール溶液を１滴ずつ沈殿が生ずるまで加
えた。エーテルで徹底的に洗滌後、遠心した。沈殿物を
メチルアルコールに溶解し、過剰のアセトンで再結晶し
て精製した。
このフタル酸誘導体（Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリル
−Ｎ、Ｎ−フタロイルエタノールアミンのナトリウム塩
か０−８ｎ−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ＝エタノー
ルアミンのナトリウム塩）のメチルアルコール溶液１０
．Ｏｍｍｏｌｅｓ（３，６７ｇ）にＥＰＡのカリウム塩
２０ 、 Ｏｍｍｏｌｅｓ（６，４５ｇ）を加え、メチ
ルアルコールをロータリーエバポレーターで留去した。
−Ｎ、Ｎ−フタロイルエタノールアミンのナトリウム塩
か０−８ｎ−グリセロ−３−ホスホリル−Ｎ＝エタノー
ルアミンのナトリウム塩）のメチルアルコール溶液１０
．Ｏｍｍｏｌｅｓ（３，６７ｇ）にＥＰＡのカリウム塩
２０ 、 Ｏｍｍｏｌｅｓ（６，４５ｇ）を加え、メチ
ルアルコールをロータリーエバポレーターで留去した。
これにＥＰＡ４０．Ｏｍｍｏｌｅｓ（１１，５ｇ＞を加
え、微量のメチルアルコールを７０’Ｃでロータリーエ
バポレーターで留去した。
え、微量のメチルアルコールを７０’Ｃでロータリーエ
バポレーターで留去した。
次に３０ 、 ＯｍｍｏｌｅｓのＥＰＡの無水物を加え
、フラスコに栓をしてグリセロール湯浴８０〜８５℃で
４０・時間回転させた。次いで、反応物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけた。第１画分のクロロホ
ルム溶出画分に遊離脂肪酸が溶出し、第２画分のメチル
アルコール：クロロホルム＝１０ ： ９（Ｖ／Ｖ）溶
出画分に目的物質である０−（１，２−ジエイコサベン
タエニルーＳｎ−グリセロ−３−ホスホリル）−Ｎ、Ｎ
−フタ口イルエタノ−ルアミンが得られた。収量は７．
０ｇであった。
、フラスコに栓をしてグリセロール湯浴８０〜８５℃で
４０・時間回転させた。次いで、反応物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけた。第１画分のクロロホ
ルム溶出画分に遊離脂肪酸が溶出し、第２画分のメチル
アルコール：クロロホルム＝１０ ： ９（Ｖ／Ｖ）溶
出画分に目的物質である０−（１，２−ジエイコサベン
タエニルーＳｎ−グリセロ−３−ホスホリル）−Ｎ、Ｎ
−フタ口イルエタノ−ルアミンが得られた。収量は７．
０ｇであった。
これを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ
て精製した。クロマトグラフィーの条件は下記のもので
あった。
て精製した。クロマトグラフィーの条件は下記のもので
あった。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー条シリカゲル：
２５０ｇ サンプル量ニア、０ｇ 流 量： Ｉ Ｑ ｔＩＩＱ／ｍｉｎ亙−媒−
ゑ−狂 ＦＩ ＣＨＣＱ、 ３．０Ｆ
２ ＣＨＣＱ３−ＭｅＯＨ（９５：５） ２．
０Ｆ３ ７７ （９０：１０） ２
．０Ｆ４ （８５：１５） ２．
０１．２−ジエイコサペンタエニル−８ｎ−グリセロ−
（３）−ホスホエタノールアミンはＦ３，４゜５に溶出
された。収量は３．１８ｇであった。
２５０ｇ サンプル量ニア、０ｇ 流 量： Ｉ Ｑ ｔＩＩＱ／ｍｉｎ亙−媒−
ゑ−狂 ＦＩ ＣＨＣＱ、 ３．０Ｆ
２ ＣＨＣＱ３−ＭｅＯＨ（９５：５） ２．
０Ｆ３ ７７ （９０：１０） ２
．０Ｆ４ （８５：１５） ２．
０１．２−ジエイコサペンタエニル−８ｎ−グリセロ−
（３）−ホスホエタノールアミンはＦ３，４゜５に溶出
された。収量は３．１８ｇであった。
１．２−ジエイコサペンタエニル−３ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホエタノールアミンの物理的及び化学的性質
は以下に示すものであった。
３）−ホスホエタノールアミンの物理的及び化学的性質
は以下に示すものであった。
■物理的性質
融 点 １７９〜１８１℃
元素分析 ＣＨＮＰ
計算値（％） ６９．０ ８．９０ １．８０ ４．
００実測値（％）６９．２ ８，８８ １，８３ ３．
９にのもののＫＢｒ法による赤外線吸収スペクトルを第
２図に、また第３図に核磁気共鳴スペクトルを示した。
００実測値（％）６９．２ ８，８８ １，８３ ３．
９にのもののＫＢｒ法による赤外線吸収スペクトルを第
２図に、また第３図に核磁気共鳴スペクトルを示した。
核磁気共鳴スペクトルの測定はＣＤＣｆ１．を用いて行
った。
った。
■化学的性質
１．２−ジエイコサペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンの薄層クロマトグラフィー（Ｔ Ｌ
Ｃ）分析 １．２−ジエイコサペンタエニル−８ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホエタノールアミンを以下に示す条件でＴＬ
Ｃにかけて分析した結果、ＴＬＣ上で単一のスポットを
与えた。Ｒｆ値は０．９０であった。
３）−ホスホコリンの薄層クロマトグラフィー（Ｔ Ｌ
Ｃ）分析 １．２−ジエイコサペンタエニル−８ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホエタノールアミンを以下に示す条件でＴＬ
Ｃにかけて分析した結果、ＴＬＣ上で単一のスポットを
与えた。Ｒｆ値は０．９０であった。
ＴＬＣ条件
シリカゲルプレート：厚さ０．２５ｍ、２０Ｘ２０ｃｍ
展開溶媒 ： ＣＨＣＱ、−ＭｅＯＨ−Ｈ，Ｏ−
酢酸（５０： ２５ ： ４．： ８） 検出は濃硫酸５０％水溶液をオールガラス製噴霧器で乾
燥シリカゲルプレートに吹き付け、１８０℃で２０分間
加熱した。
展開溶媒 ： ＣＨＣＱ、−ＭｅＯＨ−Ｈ，Ｏ−
酢酸（５０： ２５ ： ４．： ８） 検出は濃硫酸５０％水溶液をオールガラス製噴霧器で乾
燥シリカゲルプレートに吹き付け、１８０℃で２０分間
加熱した。
１．２−ジエイコサペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ−（
３）−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロマトグラフ
ィー（ＧＣ）分析 １．２−ジエイコサペンタエニル−８ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホエタノールアミンにメタノール性５％塩酸
を加えて封管し、これを３時間湯浴中に放置しメタツリ
シスを行った。次いで分液漏斗に移しこれに１０倍量の
イオン交換水を加えて生成した脂肪酸メチルエステルを
石油エーテルで抽出し、以下に示す条件でＧＣ分析に供
試した結果エイらサペンタエン酸メチルエステルの純度
は９８．２％であった。
３）−ホスホコリンの構成脂肪酸のガスクロマトグラフ
ィー（ＧＣ）分析 １．２−ジエイコサペンタエニル−８ｎ−グリセロ−（
３）−ホスホエタノールアミンにメタノール性５％塩酸
を加えて封管し、これを３時間湯浴中に放置しメタツリ
シスを行った。次いで分液漏斗に移しこれに１０倍量の
イオン交換水を加えて生成した脂肪酸メチルエステルを
石油エーテルで抽出し、以下に示す条件でＧＣ分析に供
試した結果エイらサペンタエン酸メチルエステルの純度
は９８．２％であった。
ＧＣ条件
カラム充填剤 ：５％シラー７ＣＰ／８０−１８０−１
Ｏ０ユニポートＢ キャリアーガス二Ｎ２ 検 出 器 ：ＦＩＤ カ ラ ム ：１ｍ １．Ｄ、 ３ｍｍ
カラム温度：２００’Ｃ 検出器温度：２３０℃ 注入温度：２３０℃ 小 供試薬剤は上記方法で製造した（１）の化合物（純度９
８．０重量％（以下、単に％で示す。））、（２）の化
合物（純度９８．２％）並びに比較対象薬剤としてエイ
コサペンタエン酸メチルエステル（純度９９．９％）と
アセチルサルチル酸（純度９９．０％）で、試験方法は
ボーン法によりウサギの血小板を豊富に含む血漿を調製
し、試験管内実験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でのＡＤＰ及び
コラーゲンによる凝集に対しての抑制作用を試験し、５
０％以上の抑制作用を示す場合に有効とみなして最小有
効濃度（ＭＥＣ）を求めた。試験結果を第１表及び第２
表に示した。
Ｏ０ユニポートＢ キャリアーガス二Ｎ２ 検 出 器 ：ＦＩＤ カ ラ ム ：１ｍ １．Ｄ、 ３ｍｍ
カラム温度：２００’Ｃ 検出器温度：２３０℃ 注入温度：２３０℃ 小 供試薬剤は上記方法で製造した（１）の化合物（純度９
８．０重量％（以下、単に％で示す。））、（２）の化
合物（純度９８．２％）並びに比較対象薬剤としてエイ
コサペンタエン酸メチルエステル（純度９９．９％）と
アセチルサルチル酸（純度９９．０％）で、試験方法は
ボーン法によりウサギの血小板を豊富に含む血漿を調製
し、試験管内実験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）でのＡＤＰ及び
コラーゲンによる凝集に対しての抑制作用を試験し、５
０％以上の抑制作用を示す場合に有効とみなして最小有
効濃度（ＭＥＣ）を求めた。試験結果を第１表及び第２
表に示した。
第 １ 表
第 ２ 表
第１，２表の結果から明らかな通り、本発明の有効成分
である１、２−ジエイコサペンタエニル−Ｓｎ−グリセ
ロ−（３）−ホスホコリンと１，２−ジエイコサペンタ
エニル−８ｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールア
ミンはＡＤＰ及びコラーゲンによる血小板凝集に対して
顕著な抑制作用を示し、いずれも比較対照物であるエイ
コサペンタエン酸メチルエステル又はアスピリンよりも
強い血小板抑制作用を示した。
である１、２−ジエイコサペンタエニル−Ｓｎ−グリセ
ロ−（３）−ホスホコリンと１，２−ジエイコサペンタ
エニル−８ｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールア
ミンはＡＤＰ及びコラーゲンによる血小板凝集に対して
顕著な抑制作用を示し、いずれも比較対照物であるエイ
コサペンタエン酸メチルエステル又はアスピリンよりも
強い血小板抑制作用を示した。
以上の試験結果からして、本発明の有効成分である１、
２−ジエイコサペンタエニル−３ｎ−グリセロ−（３）
−ホスホコリン及ｒｊ １９２− シエイコサペンタエ
ニルーＳｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールアミ
ンはエイコサペンタエン酸メチルエステル及びアスピリ
ンよりも小量の投与で顕著な血小板凝集抑制作用を発揮
することから、血栓症状の予防及び治療に極めて有効な
ものである。
２−ジエイコサペンタエニル−３ｎ−グリセロ−（３）
−ホスホコリン及ｒｊ １９２− シエイコサペンタエ
ニルーＳｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールアミ
ンはエイコサペンタエン酸メチルエステル及びアスピリ
ンよりも小量の投与で顕著な血小板凝集抑制作用を発揮
することから、血栓症状の予防及び治療に極めて有効な
ものである。
第１図は１，２−ジエイコサペンタエニル−５ｎ−グリ
セロ−（３）−ホスホコリンのＫＢｒ錠剤法により測定
した赤外線吸収スペクトル、第２図は１．２−ジエイコ
サペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタ
ノールアミンのＫＢｒＢｒ法により測定した赤外線吸収
スペクトル、第３図は１，２−ジエイコサベンタエニル
ー８ｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールアミンを
ＣＤＣらを用いて測定した核磁気共鳴スペクトルである
。
セロ−（３）−ホスホコリンのＫＢｒ錠剤法により測定
した赤外線吸収スペクトル、第２図は１．２−ジエイコ
サペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタ
ノールアミンのＫＢｒＢｒ法により測定した赤外線吸収
スペクトル、第３図は１，２−ジエイコサベンタエニル
ー８ｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールアミンを
ＣＤＣらを用いて測定した核磁気共鳴スペクトルである
。
Claims (1)
- １、１，２−ジエイコサペンタエニル−Ｓｎ−グリセロ
−（３）−ホスホコリン又は１，２−ジエイコサペンタ
エニル−Ｓｎ−グリセロ−（３）−ホスホエタノールア
ミンよりなる１，２−ジエイコサペンタエニル−Ｓｎ−
グリセロ−（３）−ホスホリル誘導体を有効成分として
含有してなることを特徴とする血栓症状の予防及び治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6929788A JPS63264422A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | 血栓症状の予防及び治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6929788A JPS63264422A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | 血栓症状の予防及び治療剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13743081A Division JPS5838215A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | コレステロールの低下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63264422A true JPS63264422A (ja) | 1988-11-01 |
| JPH0362697B2 JPH0362697B2 (ja) | 1991-09-26 |
Family
ID=13398493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6929788A Granted JPS63264422A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | 血栓症状の予防及び治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63264422A (ja) |
-
1988
- 1988-03-25 JP JP6929788A patent/JPS63264422A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0362697B2 (ja) | 1991-09-26 |
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