JPH07500099A

JPH07500099A - カルシトニン、吸収エンハンサーとしてのグリシルリジン酸塩およびベンジルからなる医薬組成物

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Publication number: JPH07500099A
Application number: JP5506629A
Authority: JP
Inventors: キオディーニ，ラウラ; フォニオ，テオドロ; ピンツァ，マリオ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1991-10-11
Filing date: 1992-10-08
Publication date: 1995-01-05
Also published as: MX9205852A; IT1251685B; WO1993006854A1; CA2120755A1; BR9206707A; PT100946A; ITMI912703A0; AU2683492A; ITMI912703A1; EP0607229A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】カルシトニン、吸収エンハンサ−としてのグリシルリジン酸塩およびベンジルからなる医薬組成物本発明は、カルシトニンを含有する新規の医薬組成物と、粘膜を通るカルシトニンの吸収を高める新規の方法に関する。

カルシトニンは、天然および合成起源の両方があり、約３２アミノ酸を含有し、血清カルシウムレベルを調節する機能を有する、一連の薬理学上活性なペプチドである。

例えば、天然のヒト、サケおよびウナギカルシトニンならびに合成ウナギカルシトニンアナログであるエルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）を包含する種々のカルシトニンが、現在、商業的に入手可能であり、例えば、ベージェット病、グーデック病およびオステオポローシスの治療において、一般で用いられている。

ペプチドの投与に伴う重大かつよく知られた問題点は、経口投与した場合にそれらが酸および酵素誘導性の分解に対し感受性であることである。この理由のため、現在まで、非経口投与が投与の方法として最も広く用いられ、カルシトニンのような高分子量のペプチドのケースでは、唯一の重要で有効な投与方法であった。

とりわけ例えば、閉経後のオステオポローシスのカルシトニンによる治療において、注射による投与が規則的な間隔で長期間繰り返される場合、該投与が、患者にとって不便で不愉快であるということは、広く認識されている。かくして、例えば、舌下錠剤、生薬、肺内微粉末、経鼻満開、スプレー、微粉末、ゲル、軟膏およびインサートの形態で、さらに受け入れやすい非侵入性の他経路によるペプチドの投与に大きな関心がある。

多くのペプチド、とりわけ高分子量のものの重大な問題点は、それらが、例えば、粘膜のような生体膜を通ってほんのわずかに吸収されるにすぎず、よってペプチドの生物学的利用能が、しばしば大変低いことである。

かくして、ペプチドの上皮間吸収を改善する方法を見い出すためにかなりの研究が行われている。１つの解決手段は、アジュバントまたは吸収エンハンサ−を用いることであり、ペプチド吸収を向上する特性を有すると請求する化合物の膨大な公開報告書がある。

かくして、例えば、（欧州特許第２１４８９８号の）コリンエステル、（欧州特許第２１５６９７号の）アシルカルニチン、（日本国特許出願箱６１１２６０３４号の）アルドースとグルコサミン、（欧州特許第３７９４３号の）アスコルビン酸塩およびサリチル酸塩、（欧州特許第００９４１５７号の）アルファーシクロデキストリン、（欧州特許第１７３９９０号の）ピログルタメートエステル、（米国特許第４，４７６．１１６号の）キレート剤、（欧州特許第３７１０１０号の）エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレングリコール４００が、吸収エンハンサ−として提案されている。

活性剤がポリペプチドの吸収を向上することができるという多くの公開報告がある。例えば、欧州特許第１１５６２７号（アーマ−社（Ａｒｍｏｕｒ）　）　％英国特許第２，１２７，６８９号（サンド社（Ｓａｎｄｏｚ）　）　、米国特許第４．５４８．９２２号（カリ−（Ｃａｒｅｖ）ら）およびヒライ（Ｈｉｒａｉ）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔ、　Ｊ、Ｐｈａｒ、）　、９．１６５−１−８４頁（１９８１）を参照。しかし、活性剤吸収促進剤で認識された問題点は、それらが投与部位において炎症および組織病変を起こしうることである。これらの問題点は、該ペプチドを定期的に長期間にわたり投与した場合に大変重要となってくる。

本出願人らは、以前にグリシルリジン酸およびその塩が、カルシトニンの優れた吸収プロモーターであり、上記した局所毒性および炎症の問題が生じないことを見い出している。

カルシトニンおよびグリシルリジン酸塩からなる組成物が、本発明者らの欧州特許出願第３２７７５６号に記載されており、液体および固体の両処方を包含する。液体処方は、通常、保存剤を含有し、欧州特許出願第３２７７５６号は、適当な保存剤としてメチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートのようなアルキル叶ヒドロキシベンゾエート（パラベン）の使用に言及している。

しかし、その後、該パラベンの抗細菌および保存作用が、処方のグリシルリジン酸塩成分により減じられることが明らかにされている。加えて、さらにカルシトニンの吸収を増加させることが望ましいであろう。

本発明者らは、今回、驚くべきことに、カルシトニンおよびグリシルリジン酸塩からなる組成物中にベンジルアルコールを配合することが、グリシルリジン酸塩により減じられない保存作用をもたらすだけでなく、カルシトニンの吸収を相互依存的に向上させることを見い出した。かくして、ベンジルアルコールと組み合わせたグリシルリジン酸塩の使用は、ベンジルアルコールおよびグリシルリジン酸塩単独の個々の効果の合計よりもカルシトニンの経粘膜吸収を増加させる。

よって、本発明の第一の態様は、カルシトニンと、；有効量の吸収エンハンサ− であるグリシルリジン酸塩と、；有効量のベンジルアルコールと、医薬的に許容できるキャリアーとからなる医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、カルシトニンと一緒に吸収エンハンサ−である有効量のグリシルリジン酸塩、および有効量のベンジルアルコールを同時投与することからなる、カルシトニンの経粘膜吸収を向上する方法をも提供する。

保存剤は、一般に液体処方でのみ使用されるが、吸収エンハンサ−は、カルシトニンの液体および固体の両処方で必要であり、よって本発明は、その範囲内に、固体および液体の両組酸物を包含する。

本明細書中で用いる「グリシルリジン酸塩」なる語は、グリシルリジン酸およびそのカルボン酸塩の両方を意味することを意図している。詳細なグリシルリジン酸塩は、グリツルリジン酸アンモニウムおよび、例えば、グリシルリジン酸ナトリウムおよびグリシルリジン酸カリウムのようなアルカリ金属塩である。好ましい塩は、グリシルリジン酸アンモニウムである。

本明細書中で用いる「カルシトニン」なる語は、天然のカルシトニンのみならず、例えば、天然に存在するアミノ酸残基または配列の１つまたはそれより多くを、削除した、置換した、逆にするまたは他の誘導化、あるいはＮ−またはＣ−末端を修飾したもの等その種々の誘導化およびアナログをも包含する一連の薬理学上活性なポリペプチドに言及することを意図している。

以下、本明細書で用いる「カルシトニン」なる一般名辞は、天然または合成物のような全てのカルシトニンを意味することを意図している。

天然のカルシトニンの例は、構造ニーＴｈｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ −Ｈｌｓ−−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−１１ｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＮＯ３を有するヒトカルシトニン、ケミカル・アブストラクト・サービス登録番号（ＣＡＳ　ＲＮ）＝２１２１５−６２−３　ニーＴｈｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ −Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−５ｅｒ（ｌｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−−Ａｌａ−Ｆ’ｒｏ−Ｎ）１２を有するラットカルシトニン（ＣＡＳ　ＲＮ＝１１１１８−２５−５）：構造ニーＬｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −Ｇｌｎ−−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＯ３を有するサケカルシトニン（ＣＡＳ　ＲＮ＝４７９３１−８５−１）；構造ニーＬｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −Ｇｌｎ−−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＯ３を有するウナギカルシトニン（ＣＡＳ　ＲＮ＝５７０１４−０２−５）；構造。

Ｈ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−５ｅｒ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−−Ｌｙｓ　−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｌｓ− １，ｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ　−−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）１２を有する還元型ニワトリカルシトニンＩ　（ＣＡＳ　ＲＮ＝９６１５７−９８− １）；構造。

−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −Ｇｌｎ−−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＯ３を有するニワトリカルシトニンｎ　（ＣＡＳ　ＲＮ＝１０３４６８−６５−１）；構造ニーＡｌａ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ −Ｈｉｓ−−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＯ３を有する雄つンカルシトニン（ＣＡＳ　ＲＮ＝２６１１２−２９−８）；構造ニーＡｒｇ−Ｐｈｅ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ −Ｇｌｕ−−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）！２を有するブタカルシトニン（ＣＡＳ　ＲＮ＝１２３２１−４４−７）；構造ニーＴｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２を有するヒツジカルシトニン（ＣＡＳ　ＲＮ＝４０９８８−５７−６）を包含する。

１つまたはそれ以上のアミノ酸を削除したカルシトニンの例として、米国特許第４．５９７，９００号記載の、ｄｅｓ−［Ｓｅｒ”、　Ｔｙｒ”］−Ｇｌｙ”− 力ルシトニンおよび米国特許第４，３０４，６９２号記載のｄｅｓ−［Ｔｙｒ” ］−サケ・カルシトニンがある。

天然の配列を修飾したカルシトニンの例として、構造ニーＬｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−）１１ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−−Ｔｈｒ− Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−八１ａ−Ｇｌｙ− Ｔｈｒ−ＰｒＯ−ＮＨ２を有するウナギ１，７−カルバカルシトニン（エルカトニンＣＡＳ　ＲＮ＝６０７３１−４６−６）；構造ニーＬｙｓ−Ｌｅｕ−５ｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｌｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ −Ｇｉｎ−−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２を有すルサ’７１．７−’）力にバカルシト＝ン（ＣＡＳ　ＲＮ＝６０８６４− ３７−１）を有するヒト１，７−ジカルバカルシトニン（ＣＡＳ　ＲＮ＝６６８１１−５６−１）のような１，７−ジカルバカルシトニンを包含する。

本発明の関係において、特に好ましいカルシトニンはエルカトニン（ＣＡＳＲＮ＝６０７３１−４６−６）である。エルカトニンおよび関連する１、７−ジカルバカルシトニンの製造および特性は、英国特許第１．．５１６，９４７号（東洋醸造（株ＸＴｏｙｏ　Ｊｏｚｏ））に記載されている。

もう一つの好ましいカルシトニンは、天然のウナギ・カルシトニン（ＣＡＳＲＮ＝５７０１４−０２−５）である。ウナギ・カルシトニンの製造および特性は、米国特許第３．９８８，３０９号（マツダ（Ｍａｔｓｕｄａ）ら）に記載されている。

本発明の組成物は、適当には、薬理的に活性な物質の経粘膜量的および経皮的デリバリ−の分野で公知の方法により投与できる。該組成物は、例えば、経鼻、舌下、口内、直腸、腟および結腸粘膜ならびに皮膚に投与できる。これらのものは、ドロップ、エアロゾール、錠剤、カプセル、粉末、ゲル、軟膏、インサート、生薬、ペッサリー、膏薬および膜の形態をとることができる。該組成物は、例えば、欧州特許第１２７５３５号（ハダサー・メディカル・オーガニゼーンヨン（Ｈａｄａｓｓａｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ）　）記載の腸溶的にコートした固体経口組成物の形態をとることもできる。舌下および口内投与用の該組成物は、ＰＣＴ／ＧＢ９１１００６５１記載のカシュ剤の形態をとることもできる。かかるカシュ剤は、実質的にデンプンから形成され、適当には、０．３ないし１．０ｍｍの厚さを有する。

個々の組成物は、経鼻、口内、舌下、直腸および膣粘膜に投与されるよう意図されている。

該組成物が鼻腔粘膜へのデリバリ−を意図とする場合、個々の投与形は、溶液、エアロゾール、ドロップ、ゲルおよび粉末である。

口内および舌下投与用の個々の投与形は、ゲル、懸濁液、錠剤、膏薬、粉末、軟膏、溶液、エアロゾールおよびカシュ剤である。

エアロゾール処方は、典型的には、生理学的に許容できる水性または非水性の溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液からなり、通常は密閉容器中に単もしくは複数投与量で存在する。該密閉容器は、噴霧化装置と用いるためのカートリッジまたは詰め替え用容器の形態をとることができ、あるいは、−回投与量経鼻吸入器（ｓｉｎｇｌｅ　ｄｏｓｅ　ｎａｓａｌ　１ｎｈａｌｅｒ）　（仏国特許出願ＦＲ２５７８４２６号を参照）または計量バルブを付けたエアロゾールディスペンサーのような一回使用装置（ｕｎｉｔａｒｙ　ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ　ｄｅｖｉｃｅ）の形態をとることもでき、それは容器の内容物を一回で使い果たすディスポーザブルを意図する。エアロゾールディスペンサーからなる投与形態の場合、該ディスペンサーは、噴射剤を含有し、それは圧縮空気のような加圧気体またはフルオロクロロ炭化水素のような有機噴射剤とすることができる。かかるエアロゾールディスペンサーは、当該分野でよく知られている。該エアロゾール投与形態は、ポンプ式の噴霧器の形態をとることもでき、かかる形態も当該分野でよく知られている。投薬エアロゾールスプレー用の噴霧または投薬装置は、典型的には、１０μｍよりも大きい大きさの粒子を投与するように設計されている。

有意な量の組成物が、口または鼻腔粘膜と接触して残留し、吸入されていないことを保証するため、該粒子は適当には、約１０ないし１６０μｍの大きさである。

該組成物を、液状スプレーとして投与することが意図される場合、液体組成物の粘度は、必要ならば公知方法に従って調整され、該組成物があスプレーできることを保証する。

該組成物を、直腸および膣粘膜に投与することが意図される場合、個々の投与形は、ペッサリー、生薬、溶液、泡沫、懸濁液、ゲル、軟膏、錠剤および軟ゼラチンカプセルを包含する。

直腸または膣投与用の組成物は、一般的に固体生薬もしくは半固体または液体処方を詰めた軟ゲラチンカプセルとして提供される。それゆえ、かかる生薬またはカプセル処方に用いる賦形剤は、室温および体温で所望の軟度の処方を提供するよう選択され、要すれば混合されることは明らかであろう。かくして、該生薬基剤またはキャリアーは、例えば、オイル、脂質、ポリグリコール化グリセリドおよびポリエチレングリコールから選択される１つもしくはそれ以上の成分からなりつる。該オイルおよび／または脂質は、好ましくは、主成分としてココナ・ソツオイル、ココナツツオイル画分（例えば、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）　）　、ヤシ仁オイル、ヤシ脂質、ココアバターまたはラードのような１つまたはそれ以上のトリグリセリドからなる。硬脂質生薬基剤の例は、ウイテブゾール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）およびサボシア−（Ｓ　ｕｐｐｏｃｉ　ｒｅ）を包含する。

飽和または不飽和のポリグリコール化グリセリドは、例えば、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）３５／　１０．３７１０２または４４／１４のゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）なる商標名で入手可能なもののようなＣ８−１８グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる飽和ポリグリコール化グリセリドニラプラゾール（Ｌ　ａｂｒａｓｏｌ）なる商標名で入手可能なもののような飽和ポリグリコール化Ｃ，Ｃ，。グリセリド：または、例えば、ラブラフイル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）　ＷＬ　２６０９　Ｂ　ＳまたはＭ２１２５Ｃ３のラブラフイルなる商標名で入手可能なもののようなｃ＋５−ｃｚｏグリセリドおよびポリエチレングリコールエステルからなる不飽和ポリグリコール化グリセリドである。カプセル処方に用いる場合、該ポリエチレングリコール成分は、好ましくは、ポリエチレングリコール−２００，３００，４００または６００のように室温で液体であり、それに対して、固体生薬の場合、高分子量のポリエチレングリコールが好ましＧＸ０該賦形剤の相対比率は、もちろん、とりわけ処方が要する軟度に依存する。

ポリグリフール化グリセリドを含有し、所望により、ポリエチレン・ソゲリコールを有してもよい。かかる組成物は、例えば、好ましくは、腸溶性コートした硬または軟ゼラチンカプセルのように経口投与にも適用できる。

該組成物が腸溶性コートされ、経口投与が意図される場合、典型的には、該カルシトニンが胃を素通りし、つづいて好ましくは、大腸で放出されることが確かなコート剤でコートした錠剤またはカプセルの剤型をとることができる。適当なコート剤として、アクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマー（例えば、オードラギットＳ　（ＥｕｄｒａｇｉｔＳ））のようなアニオン性ポリマーが挙げられる。

本処方に用いる溶媒または液体キャリアーは、好ましくは、水性であるが、生理学的に許容できる非水性溶媒から選択することもできる。非水性溶媒またはキャリアーの例は、アルコール、詳細には、ポリエチレングリコールおよびグリセロールのようなポリヒドロキシアルコール、ならびにベジタブルおよびミネラルオイルである。かかる非水性の溶媒またはキャリアーは、溶液、水中油型乳化液および油中水型乳化液を形成するために種々の濃度で水に添加できる。該溶媒は、好ましくは、水である。

溶媒またはキャリアーに加え、本発明の液体処方は、抗酸化剤、安定剤、保存剤、（例えば、カルバポール、ケルトロールまたはセルロース誘導体のような）粘度調整剤、（塩化ナトリウム、グリシンまたはマンニトールのような）筋肉緊張調整剤および緩衝剤のような賦形剤を含有することができる。所望により、さらに、例えば、ベンジルアルコールに加えて、パラベンのような保存剤を用いることができるが、通常必要ではない。

該組成物は、プロテアーゼ・インヒビター、好ましくは、例えば欧州特許第１２７５３５号記載のような非活性剤プロテアーゼ・インヒビターを含有することもできる。

一般に、上記した組成物は、例えば、［レミントンの医薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）Ｊ　、第１７版、マツダ・パブリッシング・カンノぐニー、１９８５年（１７ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　１９８５　）参照の、よく知られた製薬操作に従って製造することができる。軟ゼラチンカプセルは、例えば、ＷＯ８４１０３４１７または欧州特許出願第１２２４６３号記載のごと（製造できる。カッシュ剤処方は、例えば、ＰＣＴ／ＧＢ９１１００６５１記載のごとく製造できる。か（して、例えば、該活性成分は、かソシュ剤を形成する前にカッシュ剤混合物に配合し、あるいは層またはスプレーの形態にてカッシュ剤に付することかできる。

本発明の該組成物は、ベージェット病（変形性骨炎）、閉経後のオステオポローシスを包含するオステオポローシス：グーデック病および種々の高カルシウム症のような疾病の治療に用いることができる（例えば、「ザ・フィジシャンス・デスクリファレンス（ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）Ｊ　、第４２版、１９８８年、１７９６および１７９７頁、（４２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　１９８８．　ｐａｇｅｓ　１７９６　ａｎｄ　１７９７）Ｊを参照）。

該組成物は、問題の疾病を治療するために有効なカルシトニン量を含有する投与量にて患者に投与されるであろう。

本発明の組成物の単位用量中の薬理的な活性物質の量は、カルシトニンの効力および該組成物の性質によって変化するであろう。しかし、一般に、ヒトに用いると意図されている組成物の単位用量は、典型的には、カルシトニンを１ないし４００インターナシヨナル・ユニット（Ｉ　ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｕｎｉｔｓ）　（Ｉ　、　Ｕ、　）含有する。エルカトニンの場合、単位用量は、好ましくは、５ないし２００１．Ｕ、含有する。典型的なエルカトニンの投与量摂生は、例えば、連日または隔日で、−回投与または分割投与で投与しつる一日当たり５ないし２００１．Ｕ、である。

「インターナショナル・ユニット」なる語は、ナショナル・インスチチュート・フォー・バイオロジカル・スタンダーズ・アンド・コントロール、プランチェ・レーン、サウス・ミムス、ポーターズ・バー、ハートフォードシアー、イーエフロ３キユージー、英国（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉ　ｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｔａｎｄａｒｄｓａｎｄ　Ｃｏｎｔｒｏｌ、　Ｂｌａｎｃｈｅ　Ｌａｎｅ、　５ｏｕｔｈ　Ｍｉｍ＋ｎｓ、　Ｐｏｔｔｅｒｓ　Ｂａｒ、　Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓ■奄窒■B ＥＮ６３ＱＧ、　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｌｍ）により確立された、ヒト、サケまたはブタカルシトニンまたはエルカトニンのインターナショナル・リファレンス・プレバレイジョン（１，Ｒ，Ｐ、）をいう。

該処方が、液体処方、とりわけスプレーの場合、典型的には、単位用量の容量は、５０ないし１３０ｍｃｌの範囲である。

本発明の組成物のｐＨは、組成物中の異なった成分の物理化学的な特性に従って広い範囲で変化しつる。しかし、適当には、該組成物のｐＨは、ｐＨ３ないし８の範囲で、好ましくは、約ｐＨ４から約ｐＨ７である。該ｐＨを調整し、適当な値に維持するため、緩衝剤を組成物中に含有めることができる。使用できる緩衝剤の例は、例えば、クエン酸とクエン酸ナトリウム、アセテートおよびホスフェートの混合物のようなりエン酸塩を包含する。上記した緩衝剤に（わえ、ｐＨを調節するため、例えば、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を組み込むことができる。

ベンジルアルコールの濃度は、組成物の全重量の０．１ないし５．０％（Ｗ／Ｗ）である。液体またはゲル組成物では、該ベンジルアルコールは、適当には、組成物１００ｍ１当たり領５ないし４ｇに対応する量で存在する。好ましくは、該ベンジルアルコールは、約２ｇ／１００ｍ１に対応する量で存在する。直腸また膣投与用の生薬、錠剤および軟ゼラチンカプセルでは、該ベンジルアルコールは、適当には、組成物１００ｇ当たり０．１ｇないし１ｇに対応する量で存在する。

好ましくは、該ベンジルアルコールは、１００ｇ当たり０．１ないし０．５ｇに対応する量で存在する。

吸収エンハンサ−１該グリシルリジン酸塩の濃度は、典型的には、組成物の全重量の少な（とも０．１％（Ｗ／Ｗ）　、適当には、０．１ないし１０％（Ｗ／Ｗ）　、そして、好ましくは、０．２ないし５％（Ｗ／Ｗ）である。

該組成物が液体またはゲル組成物の場合、該グリシルリジン酸塩は、適当には、組成物１００ｍ１当たり領５ないし５ｇに対応する量で存在する。好ましくは、該グリシルリジン酸塩は、約２ｇ／１００ｍ１に対応する量で存在する。直腸または膣投与用の生薬、錠剤および軟ゼラチンカプセルでは、該グリシルリジン酸塩は、適当には、組成物１００ｇ当たり０．１ないし２ｇに対応する量で存在する。好ましくは、該グリシルリジン酸塩は、１００ｇ当たり０．２ｇないし１ｇに対応する量で存在する。

水性組成物では、例えば、液体溶液またゲルのような最終的な医薬的剤型は、溶液のｐＨ１溶液のイオン強度およびグリシルリジン酸塩の濃度にも依存する。

一般的に、約５，５およびそれ以上のｐＨを有する組成物は、液体として存在するが、低ｐＨ値を有する組成物は粘度が大きくなる傾向にあり、ｐＨ約４．５でゲル形にて存在する。

ここで、該発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。

鼻腔、舌下、口内、直腸もしくは膜用処方実施例１−３表１実施例番号エルカトニン（ｍｃｇ）　３００　３００　３００（６５００１，Ｕ、／＋ａｇ　ｊテアシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物　４６３　４６３　４６３塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００　６００　６００ベンジルアルコール（ｇ）　０５　１　２蒸留水　１００ｍ１まで適量ＩＮ　ＮａＯＨｐ）Ｉ　６まで適量実施例１ないし３の処方は、約７０℃の温度に調整した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、塩化ナトリウム、蒸留水および水酸化ナトリウムを一緒に混合して調製した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ベンジルアルコールおよびエルカトニンを添加した。

実施例４−１０以下の組成物は、実施例１−３記載の方法に従って調製した。

表２実施例番号エルカトニン　（ｍｃｇ）　３６９０　３６９０　３６９０　７３８０　７３８０　７３８０　７３８０（６５００１，Ｕ、７ｍｇ　ポテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　０．５２　５　０．５１　２　５クエン酸（ｍｇ）　３７　３７　３７　３７　３７　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物　４６３　４６３　４６３　４６３　４６３　４６３　４６３（ｍｇ）塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００　６００　６００　６００　６００　６００　６００へ７ゾルアルコール（ｇ）　２　２　２　２　２　２　２蒸留水　１００ｍ１に適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ６に適量実施例１１−１５以下の組成物は、実施例１−３記載の方法に従って調製した。

表３実施例番号エルカトニン（ｍｃｇ）　３６９０　３６９０　７３８０　７３８０　７３８０（６５００１，Ｉｌ、／ｍｇ　ポテンシー）クリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２　２　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７　３７　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）　４６３　４６３　４６３　４６３　４６３塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００　６００　６００　６００　６００ヘンシルアルコール（ｇ）　０．５　４　０．５　１　４蒸　留　水　ｉｏＱｍｉに適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ６に適量実施例１６−１９表４実施例番号エルカトニン（ｍｃｇ）　３６９０　３６９０　７３８０　７３８０（６５００１，Ｕ、／ｍｇ　Ｋテンンー）クリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物（＋１１ｇ）　４６３　４６３　４６３　４６３塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００　６００　６００　６００ヘンノルアルコールＣｇ）　０．５　１　０．５　１メチル　ｐ−しドロキノヘンゾエート（ａ＋ｇ）　１３０　１３０　１３０　１３０ブロヒＡｐ−ヒドロキシヘンゾエー）（ｍｇ）　２０　２０　２０　２０蒸留水　１００ｍ１に適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ６に適量実施例１６から１９の処方は、約７０℃の温度に調整した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、塩化ナトリウム、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、蒸留水および水酸化ナトリウムを一緒に混合して調製した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ベンジルアルコールおよびエルカトニンを添加した。

実施例２０−２１以下の組成物は、実施例１から３記載の方法に従って調製した。

表５実施例番号エルカトニン（ｍｃｇ）　３６９０　７３８０（６５００１，Ｕ、／ｍｇ　ボテｙｙシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）　４６３　４６３塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００　６００ベニジルアルコール（ｇ）　２　２蒸　留　水　１００ｍ１に適量０、ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ４，５に適量実施例２０および２１の処方は、ゲルである。

実施例２２エルカトニン（ｍｃｇ）　７３８０（６５００１，Ｕ、／ｍｇ　ポｉン１ｚ−）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）２酢酸（ｍｇ）　２００酢酸ナトリウム三水和物（ｍｇ）　２００塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００ベンジルアルコール（ｇ）２蒸　留　水　ｍｌに適量　１００１Ｎ　ＮａＯＨｐＨに適量　５．３実施例２２の処方は、約７０℃の温度に調節した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、酢酸、酢酸ナトリウム三水和物、塩化ナトリウム、蒸留水および水酸化ナトリウムを一緒に混合して調製した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ベンジルアルコールおよびエルカトニンを添加した。

試行Ａ吸収エンハンサ−としてのグリシルリジン酸アンモニウム２％およびベンジルアルコール２％を含有する実施例３で報告した調製物を、例えば、血清中のカルシウム濃度の低下等、ラットにおける薬理動態活性を以下の調製物：ベンジルアルコール（参照調製物Ａ）を除いて実施例３と同じ組成の処方ニゲリシルリジン酸アンモニウム（参照調製物Ｂ）を除いて実施例３と同じ組成の処方；ベンジルアルコールおよびグリシルリジン酸アンモニウム（参照調製物Ｃ）を除いて実施例３と同じ組成の処方と比較した。

該調製物を、体重１６０±２０ｇの１０匹のスブシーグ・ドーリ−（Ｓ　ｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）ラットの群に、１００ｍｃｌ／ｋｇ体重の容量で、小さなカテーテルを用いて経鼻投与した。−晩、拘束した該動物を、エルカトニンを回収する前に、１５分間、２％　トリブロモエタノール（ＴＨＥ）（９ｍｌ／ｋｇ体重、腹膜投与）で麻酔した。

該産物の投与後、０．３０．６０．１２０および１８０分に、各々動物の尾部の静脈から得た血液サンプルで、（原子吸光分光光度計ＶＡＲＩＡＮ　３０／４０で）血清カルシウム濃度を測定した。

該結果を、基準値（０時間）と比較した血清カルシウム濃度の残存率として表し、表６に報告する。

該調製物の相対効力を評価するために、該ＡＵＣ（０−１８０分）値を算出した：該残存血清カルシウムで算出したＡＵＧは、低いＡＵＧはど、より大きな薬理動態的な効果があることを示唆する。該ＡＵＧ　（０−１８０分）値ならびに試験調製物および、グリシルリジン酸アンモニウムまたはベンジルアルコールの一方を含有しない参照調製物Ｃと比較した参照調製物ＡおよびＣの間の差（ΔＡ、ＵＣ）を表７に報告する。

得られた結果は、グリシルリジン酸アンモニウムおよびベンジルアルコールの組み合わせによる明らかな相乗効果を示している。

表６基準値と比較した血清カルシウムの残存率０　３０分　６０分　１２０分　１８０分実施例３で報告した　１００　８３．０　７３．７　７８．７　８８．０本発明の調製物参照調製物Ａ　１００　８５．０　７６．１　９４．７　８９．０参照調製物８　１００　ｇ９，６　９０．５　９２．０　８９．５参照調製物Ｃ１００１０１，４９３，５９１，７９＋、、７表７残存血清カルシウムで算出したＡＵＧ　（０−１８０分）ＡＵＣΔＡＵＣ実施例３で報告した　１４．７５１　２．３１８本発明の調製物参照調製物Ａ　１５．８８４　１．１８５参照調製物Ｂ　１６．５３４　５３５参照調製物ＣＩ７．０６９試行Ｂ吸収エンハンサ−としてのグリシルリジン酸アンモニウム２％およびベンジルアルコール１％を含有する実施例２で報告した調製物を、例えば、血清中のカルシウム濃度の低下等、ラットにおける薬理動態活性の試験において以下の調製物：ベンジルアルコールを除いて実施例２と同じ組成の処方（参照調製物Ａ）ニゲリシルリジン酸アンモニウムを除いて実施例２と同じ組成の処方（参照調製物Ｂ）；ベンジルアルコールおよびグリシルリジン酸アンモニウムを除いて実施例２と同じ組成の処方（参照調製物Ｃ）と比較した。

試験する方法学は、試行Ａに記載したのと同じであった。

血清カルシウムの残存率の結果を表８に報告する。該ＡＵＧおよびΔＡＵＣ値を表９に報告する。

表８基準値と比較した血清カルシウムの残存率本発明の調製物参照調製物Ａ　１００　８１．４　７９．６　ｇ９．８　８６．１参照調製物Ｂ　１００　８７．６　９２．０　８７．６　８５．８参照調製物Ｃ１００９６，８８７，７９０，４９０，４表９残存血清カルシウムで算出したＡＵＣ（０−１８０分）ＡＵＣΔＡＵＣ実施例２で報告した　１４．６３１　１．９５９本発明の調製物参照調製物Ａ　Ｉ５．５３５　１．０５５参照調製物Ｂ　１６．０９０　５００参照調製物ＣＩ６．５９０実施例２３および２４表１０実施例番号サケカルシトニン（ｍｃｇ）　９０９０　１８１８０（５５００１，Ｕ、／ａｇ　＃テンンー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７クエン酸ナトｌＪ’７ムニ水和物（ａ＋ｇ）　４６３　４６３ベンジルアルコール（ｇ）　２　２塩化ナトリウム（＋ｎｇ）　６００　６００蒸　留　水　１００ｍ１に適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ６に適量実施例２３および２４の処方は、約７０℃の温度に調節した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、塩化ナトリウム、蒸留水および水酸化ナトリウムを一緒に混合して調製した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ベンジルアルコールおよびサケカルシトニンを添加した。

実施例２５および２６表１１実施例番号ウナギカルシトニン（ａ＋ｃｇ）　１００００　２００００（５０００Ｌ　Ｕ、／ｉｇ　ポテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）　４６３　４６３ベンジルアルコール（ｇ）　２　２塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００　、　６００蒸　留　水　１００ｍ１に適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ６に適量実施例２５および２６の処方は、約７０℃の温度に調節した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、塩化ナトリウム、蒸留水および水酸化ナトリウムを一緒に混合して調製する。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ベンジルアルコールおよびウナギカルシトニンを添加する。

実施例２７および２８表　１２　実施例番号ニワトリカルシトニンＴｌ　（ａ＋ｃｇ）　１００００　２００００（５０００１，Ｕ、／ｍｇ　ポテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７クエン酸ナトリウム三水和物（ｍｇ）　４６３　４６３ベンジルアルコール（ｇ）　２　２塩化ナトリウム（Ｉｌｇ）　６ｏｏ　６ｏ。

蒸留水　１００ｍ１に適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ５に適量実施例２７および２８の処方は、約７０’Ｃの温度に調節した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、塩化ナトリウム、蒸留水および水酸化ナトリウムを一緒に混合して調製した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ベンジルアルコールおよびニワトリカルシトニン■ を添加した。

実施例２９および３０表　１３　実施例番号ヒトカルシトニン（ｍｃｇ）　２５０　５００（２００１，υ、　／ｍｇ　ボテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）　４６３　４６３ベンジルアルコール（ｇ）　２　２塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００　６００蒸　留　水　１００ｍ１に適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ６に適量実施例２９および３０の処方は、約７０°Ｃの温度に調節した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、塩化ナトリウム、蒸留水および水酸化ナトリウムを一緒に混合して調製する。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ベンジルアルコールおよびヒトカルシトニンを添加する。

実施例３１および３２表　１４　実施例番号ブタカルシトニン（ｍｇ）　８３４　１６６８（６０１，Ｕ、／ｍｇｍデポシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）　４６３　４６３ベンジルアルコール（ｇ）　２　２塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００　６００蒸　留　水　１００ｍ１に適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ６に適量実施例３１および３２の処方は、約７０’Ｃの温度に調節した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、塩化ナトリウム、蒸留水および水酸化ナトリウムを一緒に混合してｔＩＲ製した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ベンジルアルコールおよびブタカルシトニンを添加した。

経鼻投与用の粉末実施例３３および３４表　１５　実施例番号エルカトニン（ｍｇ）　３．６９　７、３８（６５００１、Ｕ、　／ｍ　ｇポｆンシ−）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２．０　２．０ベンジルアルコール（ｇ）　２．０　２．０適量のラクトース（ｇ）　２５．０　２５．０実施例３３および３４の処方は、ラクトースを、ベンジルアルコールおよびエルカトニンの水溶液で湿潤させ、真空下に乾燥することにより調製した該乾燥粉末をグリシルリジン酸アンモニウムと混合し、該最終混合物を硬ゼラチンカプセル（各カプセル２５ｍｇ）に入れる。

該粉末を、カプセルに穴をあけた後、経鼻吸入器を用いて投与する。

舌下錠剤実施例３５および３６表１６実施例番号エルカトニン（ｍｇ）　７．７　１５．４（６５００１、Ｕ、　／ｍ　ｇポテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　４．０　４．０ベンジルアルコール（ｇ）　４．０　４．０シュークロース（ｇ）　３５．　Ｏ３５，０マンニトール（ｇ）　３５．　Ｏ３５，０ポリエチレングリコール６０００（ｇ）　１０．０　１０．０適員のラクトース（ｇ）　１２０．０　１２０．０実施例３５および３６の処方は、マンニトールおよびラクトースをシュークロースと一緒に混合することにより調製する。得られた混合物を、ベンジルアルコールおよびエルカトニンの水溶液で湿潤し、ステンレス・スチール・スクリーンを通して粉状化し、真空下に乾燥する。該乾燥顆粒をポリエチレングリコールおよびグリシルリジン酸アンモニウムと混合し、次いで、各々１２０ｍｇの錠剤に圧縮する。

口内錠剤実施例３７および３８表１７実施例番号エルカトニン（ｍｇ）　７．７　１５．４（６５００１、Ｕ、　／ｍ　ｇポテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　４．０　４．０ベンジルアルコール（ｇ）　４．０　４．０シュークロース（ｇ）　３０．０　３０．０マンニトール（ｇ）　３５．　Ｏ３５，０ポリエチレングリコール６０００（ｇ）　１５．０　１５．０カーボポール９３４　（ｇ）　１５．　Ｏ１５，０適量のラクトース（ｇ）　１５０．Ｏ１５０，０実施例３７および３８の処方は、マンニトールおよびラクトースをシュークロースと一緒に混合することにより調製する。得られた混合物を、ベンジルアルコールおよびエルカトニンの水溶液で湿潤し、ステンレス・スチール・スクリーンを通して粉状化し、真空下に乾燥する。該乾燥顆粒をグリシルリジン酸アンモニウム、カーポポールおよびポリエチレングリコールと混合し、次いで、各々１５０ｍｇの錠剤に圧縮する。

結腸デリバリ−用経口錠剤実施例３９および４０表１８実施例番号エルカトニン（ｍｇ）　１５．４　３０．８（６５００１、Ｕ、　／ｍ　ｇボテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　６．０　６．０ベンジルアルコール（ｇ）　４．０　４．０プレーゼラチン化デンプン（ｇ）　８０．０　８０．０マグネシウムステアレート（ｇ）　２．０　２．０適量のラクトース（ｇ）　２１０．０　２１０．０オードラギツトＳ　（ＥｕｄｒａｇｉｔＳ）　（ｇ）　２０．０　２０．０ポリエチレングリコール６０００（ｇ）　２．０　２°０実施例３９および４０の処方は、プレーゼラチン化デンプンおよびラクトースを一緒に混合することにより調製する。得られた混合物を、ベンジルアルコールおよびエルカトニンの水溶液で湿潤し、ステンレス・スチール・スクリーンを通して粉状化し、真空下に乾燥する。該乾燥顆粒をグリシルリジン酸アンモニウムおよびマグネシウムステアレートと混合し、次いで、各々２１ｏｍｇの錠剤に圧縮する。

該錠剤をポリエチレングリコールおよびオードラギットの水性懸濁液で最終重量２３２ｍｇ／錠剤に被覆した。

膣投与用投薬実施例４１および４２表１９実施例番号エルカトニン（ｍｇ）　１５．４　３０．８（６５００１、Ｕ、　／ｍ　ｇポテンソー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　８．０　８．０ベンジルアルコール（ｇ）　８．０　８．０コーンスターチ（ｇ）　１８０．０　１８０．０アジピン酸（ｇ）　１４０．０　１４０．０重炭酸ナトリウム（ｇ）　１１０．０　１１０．０マグネシウムステアレート（ｇ）　２０．０　２０．０適量のラクトース（ｇ）　１６００．０　１６００．０実施例４１および４２の処方は、グリシルリジン酸アンモニウム、コーンスターチ、アジピン酸およびラクトースを一緒に混合すること（こより調製する。得られた混合物を、ベンジルアルコールおよびエルカトニンの水溶液で湿潤し、ステンレス・スチール・スクリーンを通して粉状化し、真空丁に乾燥する。該乾燥顆粒を重炭酸ナトリウムおよびマグネシウムステアレートと混合し、次Ｉｌ）で、各々１．６ｇの錠剤に圧縮する。

直腸投与用の投薬実施例４３エルカトニン（ｍｇ）　１５．４（６５００１，Ｕ、／ｍｇポテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　６．０ベンジルアルコール（ｇ）　４．０蒸留水（ｇ）　１００．０適量の硬化脂（ｇ）　１５００．０実施例４３の処方は、約７０℃の温度に調整した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、ベンジルアルコールおよび蒸留水を一緒に混合することにより調製する。該溶液を約４０℃に冷却し、エルカトニンを溶解し、次いで、得られた溶液を約４０℃で融解する硬化脂に配合する。

最終混合液を生薬鋳型に流し込み、室温に冷却し、かくして各々１．５ｇの生薬が得られる。

膣または直腸投与用処方実施例４４−４６表２０実施例番号エルカトニン（ｍｇ）　７．４　１４．８　２９．６（６５００１、Ｕ、　／ｍ　ｇボテンシー）ポリエチレングリコール６００（ｇ）　５５０．０　５５０．０　５５０．０ゲルシア４４／１４　（ｇ）　４００．０　４００．０　４００．０蒸留水（ｇ）　４２．１４２．１４２．１グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　５．０　５．０　５．０ベンジルアルコール（ｇ）　２．０　２．０　２．０塩化ナトリウム（ｍｇ）　３００．０　３００．０　３００．０クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）　２３１．５　２３１．５　２３１．５水酸化ナトリウム（ｍｇ）　３５０．０　３５０．０　３５０．０クエン酸（ｍｇ）　１８．５　１ｇ。５　１８．５実施例４４から４６の処方は、約７０℃の温度に調整した温水槽中でグリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、蒸留水およびエルカトニンを一緒に混合することにより調製した。

得られた溶液を、約５５℃に冷却し、約５５℃に加熱したゲルシア、ポリエチレングリコールおよびベンジルアルコールの混合物の中へ処方化した。

該最終混合物を約３０℃に冷却し、軟ゼラチンカプセルへ充填した（各々のカプセルにＩｇ）。

実施例４７−４９表２１実施例番号エルカトニン（ｍｇ）　？、４　１４．８　２９．６（６５００１，Ｕ、／ｍｇポｆン’、ｉ−）ポリエチレングリコール６００　（ｇ）　４００．０　４００．０　４００．０ウイツチゾール　Ｓ　５５　（ｇ）　４５０．０　４５Ｇ、０　４５０．０ミグリオール　８１２（ｇ）　１００°０　１００．０　１００．０蒸留水（ｇ）　４２．１４２．１４２．１グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　５．０　５．０　５．０ベンジルアルコール（ｇ）　２．０　２．８　２．０塩化ナトリウム（ｍｇ）　３００．０　３００．０　３００．０クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）　２３１．５　２３１．５　２３１．５水酸化ナトリウム（ｍｇ）　３５０．０　３５０．０　３５０．０クエン酸（ｍｇ）　１８．５　１８．５　１８．５実施例４７から４９の処方は、約７０℃の温度に調整した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、蒸留水およびエルカトニンを一緒に混合して調製した・得られた溶液を、約５５℃に冷却し、約５５℃に加熱したウィッチゾール、ミグリオール、ポリエチレングリコールおよびベンジルアルコールの混合液に取り込ませた。

最終的な溶液を、約３０℃に冷却し、軟ゼラチンカプセルに充填した（各々のカプセルにＩｇ）。

経皮投与用投薬実施例　５０エルカトニン（ｍｇ）　６（６５００１、Ｕ、　／ｍ　ｇボｆン’ｉ−）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）２ベンジルアルコール（ｇ）２カーポポール９３４（ｇ）　２クエン酸（ｍｇ）　３７クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）　４６３塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００蒸　留　水　１００ｇに適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ６に適量実施例５０の処方は、約７０℃の温度に調整した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、塩化ナトリウム、カーボポール９３４、水酸化ナトリウムおよび蒸留水の一部を一緒に混合して調製する。得られたゲルを、室温に冷却し、次いで、残りの部分の蒸留水中のエルカトニンおよびベンジルアルコール溶液を添加する。

該最終的なゲルを、各々の膏薬に５００ｍｇ充填する。

経鼻、舌下、口内、直腸または膣投与用処方実施例５１−５２表２２実施例番号エルカトニン（ｍｃｇ）　３６９０　７３８０（６５００１，Ｕ、／ｍｇ　ポテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）　４６３　４６３マンニトール（ｇ）　３．３　３．３ベニジルアルコール（ｇ）　２　２蒸　留　水　１００ｍ１に適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ６に適量実施例５１および５２の該処方は、約７０℃の温度に調整した温水槽中でグリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、マンニトール、蒸留水および水酸化ナトリウムを混合して調製した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ベンジルアルコールおよびエルカトニンを添加した。

実施例５３−５４表２３実施例番号エルカトニン（ｍ　ｃ　ｇ）　３６９０　７３８０（６５００１，Ｕ／ａｇ　ポテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）　２　２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）　４６３　４６３グリシン（ｇ）　１．６　１．６ベンジルアルコール（ｇ）　２　２蒸　留　水　１００ｍ１に適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ６に適量実施例５３および５４の調製物は、約７０℃の温度に調整した温水槽中で、グリシルリジン酸アンモニウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムニ水和物、グリシン、蒸留水および水酸化ナトリウムを一緒に混合することにより調製した。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ベンジルアルコールおよびエルカトニンを添加した。

実施例５５−５６表２３実施例番号エルカトニン（ｍ　ｃ　ｇ）　１４８００２９６００１４８００２９６００１４８００２９６００（６５００１，Ｕ、／ｍｇ　Ｋテンシー）グリシルリジン酸アンモニウム（ｇ）２２２２２２クエン酸（ｍｇ）　３７　３７　３７　３７　３７　３７クエン酸ナトリウムニ水和物（ｍｇ）４６３４６３４６３４６３４６３４６３塩化ナトリウム（ｍｇ）　６００６θ０−　−　−　−マンニトール（ｇ）　−−３，３３，３−−グリシン（ｇ）　−−−−１，６１，６ベニジルアルコール（ｇ）　２　２　２　２　２　２蒸　留　水　１００ｍ１に適量ＩＮ　ＮａＯＨｐＨ５に適量該組成物は、実施例１と同類の方法で調製する。

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Claims

【特許請求の範囲】

１．カルシトニンと、有効量の吸収エンハンサーであるグリシルリジン酸塩と、有効量のベンジルアルコールと、医薬的に許容できるキャリアーとからなる医薬組成物。
２．グリシルリジン酸塩が、グリシルリジン酸アンモニウムである請求項１記載の組成物。
３．グリシルリジン酸塩が、該組成物の全重量の少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）に対応する濃度で存在する請求項１または２記載の組成物。
４．ベンジルアルコールの濃度が、０．１ないし５．０％（ｗ／ｗ）である請求項１から３記載のいずれかの組成物。
５．カルシトニンが、エルカトニンである請求項１から４記載のいずれか１つの組成物。
６．付加的にポリグリコール化グリセリドを含有する請求項１から５記載のいずれか１つの組成物。
７．経鼻、舌下、口内、直腸または膣粘膜に適用するのに適当な液状、ゲルまたは半固体の形態である請求項１から６記載のいずれか１つの組成物。
８．該グリシルリジン酸塩が、組成物１００ｍ１当たり０．５ないし５ｇに対応する量で存在し、該ベンジルアルコールが、組成物１００ｍ１当たり０．５ないし４ｇに対応する量で存在する請求項１から７記載のいずれか１つの組成物。
９．キャリアーとして、約ｐＨ６に緩衝された水溶液と、；無毒で有効量の保存剤と、；組成物１００ｍ１当たり２０．０００−２００．０００インターナショナルユニットのエルカトニンと、約２ｇのグリシルリジン酸塩と、約２ｇのベンジルアルコールとからなる液体医薬組成物。
１０．スプレーとしての投与用に充填されている請求項１から９記載のいずれか１つの組成物。
１１．直腸または膣投与のための請求項１から６記載のいずれか１つの組成物。
１２．グリシルリジン酸塩が、組成物１００ｇ当たり０．１ないし２ｇに対応する量で存在し、ベンジルアルコールが、組成物１００ｇ当たり０．１ないし１ｇに対応する量で存在する請求項１１記載の組成物。
１３．約４ないし約７の範囲のｐＨを有する請求項１から１２記載のいずれか１つの組成物。
１４．実質的に、実施例１から６０に出典して記載のごとく、カルシトニン、ペンジルアルコールおよびグリシルリジン酸塩を含有する医薬組成物。
１５．実質的に、実施例１ないし６０に出典して記載のごとく、カルシトニン、ベンジルアルコールおよびグリシルリジン酸塩を含有する医薬組成物の製造方法。