PT98533B - Processo para a preparacao de antagonistas de gonadoliberinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Existem antagonistas competitivos da gonadoliberina Gn.....RH que inibem através do bloqueamento dos receptore© de Gn......RH a formação de LH e de 1-SH e corno con
sequência também a sintese de estrogênios nas femeas ou de testosterona nos machos, incluindo os seres humanos. Na literatura já foram descritos numerosos antagonistas de GnRH
[J.J.. Nestor, Jr. ei al. in:: LH.....RH and its analogues F.
Labrie et al., eds.) Elsevier Science Publishers B.V. 1984. pp24 35:; A.S. Dutta, Drugs of the Future 13 (1988) 761 787.. j , que contêm um acido a mi na do básico na posiça'o 6.. Lm virtude desta carga básica na posição 6 os pèptideos sáo solúveis em água.. Estes grupo© básicos têm no entanto uma consequência negativa por provocarem uma libertação de histarnina.. 0 "Mal.....Glu“ , no qual se substitui a Arg na posição 5 e que possui na posição 6 o ácido D--4---p-metoxibenzoil-2..... amino.....buii.ri.ca, possui uma libertação de histarnina fortemente reduzida Ι.Α. Phillips et al.„ , Life Sei. 41. (1987) 201?.....2022.]..
As substituições fracamente básicas na posição 6, como por exemplo a f.).....nicotinoil.....lisina [ K.. Folkers et al.. , Z..
Naturforseh., 42b (1987) 101.....106; A. Ljungqvist et al. ,
Biochem.. ELLophys.. Res. Comrnun.. 148 (1987) 849----856 ,J , D - citrulina ou D.....homocitrulina [8. Bajusz et al. , Proc.. Nu LI...
Acad. Sei... USA 85 (1988) 1637-1841] reduzem igualmente a libertação de histarnina..
Na Patente Lur o ceia EP.....A 263 521 (f lOE 86/f- 253) ubtiv©ram.....se agomistas de Gn.....RH e antagonistas de P,n.....PB com propriedades de interesse por substituição com açúcares ylicosilados. Em relação aos primeiros aumentou.....se a solubilidade em água e em relação aos segundos reduziu.....se a aotividade anafiiâtica, t u e s e p o d i a o b s e r v a r p r i n c i p a .1 rn e n t e nos antagonistas de Gn-RII.. • Por substituição da arginina na posição 8 t |.>or outro ácido arninado básico, corno por exemplo Ne..... -- 2 .....
isopropil L li.si.na [A.. !... jungqvist et al, Bi.ophys.. Res..
Cornrnun .. 1.48 (1987) 849 858 J ou N g, Ng * die t :í. 1 L ho rno a r gi n in a L C H.. Lses et a 1. , L.if e Sci.. 45 (1989) 697 702 Jf oi possivel reduzir a libertação de histarnina em virtude do poder antagonista do composto obtido .. Até ao presente tinha se, por consequência, corno um dado adquirido que para a ligação aos receptores da Gn.....RH em mamíferos e carga básica na posição 8 desempenhava um papel importante (E. Hazum e P.M. C ο η η , E n d o c r i n e R e v ::L ews 9 (1988) 379 386) .. 0 objectivo de reduzir a libertação de histarnina conservando a acçao antagonista foi atingido de modo surpreendente por introdução nos derivados de Gn.....RH em vez da carga básica referida na posição 8 de uma L......serina g I. ices i. la da nesta posição.. A presente invenção refere.....se a peptideos da formula geral I, 1. 2 3 4- 5 6 7 8 9 1.0 X ..... A ..... B ..... C ..... SER ..... D - E ..... F ..... G ..... Pro ..... II (1) em que
X A significa um grupo alcanoilo (C2'"C8) ; significa D.....Mal (2), D.....Fine ou D.....Trp, em que os grupeis aromáticos podem eventualmente conter um ou dois substituintes iguais ou diferentes constituidos por res i d uos sele c c i o n a d o s d o g ru p o bromo, cl o ro, f 1. u o r, nitro , alquilo.....C-|.....C4, especialmente rnetoxi
B significa D.....Phe, que pode eventualmente conter um ou d o is subst i t u 1. ntes i guais ou d i f erentes con st i t uidos por resíduos seleccionados do grupo bromo, cloro, flúor, n i t r o , a rn i na, a 1 q u i 1 o G-| 64 , e s p e c ::i.. a 1 rn e n t e rn e t i 1.. o, e alcoxi 0“|.....C4 , especialrnente rnetoxi; ..... 3 ..... i
C significa D Pal (3), D Phe ou D Trp, em que os grupos aromáticos de D Phe e de D Trp podem eventualmente conter um ou dois substituintes iguais ou diferentes constituídos por resíduos seleccionados do grupo bromo, cloro, f luor, nitro, alquilo.....C-|.....C4, especialrnente meti lo e alcoxi.....C-j --C4 , especialrnen te rnetoxi; D significa Tyr ou His; E si.gnif ica D Ser (R 1); F significa Leu, Trp ou Pine" G s i g n i. f i. c a I.... Ser (R 1)
H significa Gly MH2, D Ala MH2 ou Azagly MH2: R1 significa um resíduo g Li coe.Li o bem como os seus sais fisiologicarnente aceitáveis..
Sao preferidos os antagonistas de Gn.....RH da formula geral I em que:: X significa acetilo A significa D.....Mal (2)" B si.gnif ica D.....Phe (p.....Cl); C significa D.....Pal (3) ou D.....Trp; D significa Tyr E significa D.....Ser (R1) F significa Leu; G significa D.....Ala.....MH 2 0 u Az a g 1 y.....NI-
bem como os seus sais fisiologicarnente aceitáveis.. R1 é de preferência um resíduo glicosilo derivado de uma glicopiranose, de uma glicofuranose ou de um oligossacãrido. Os resíduos glicosilo podem estar ligados ao residuo de serina por meio de uma ligação a.....glicosidica ou |â.....glico..... si dica,. R1 pode ser por exemplo um residuo glu..... cofuranosilo ou glucopiranosilo derivado de aldotetroseno, 4 aidopentoseno ou oligoseacàridos, por exemplo dissacaridos ou irissacàridos, de ocorrência natural bem corno dos seu o es tereoisõrneros..
Estes residuos sSo de preferencia derivados de D™ ou de L·-·rnonossacáridos corno ribose (Rib) , arabinose (Ara), xilose (Xyl), Lixose (Lyx), a1ose (A11), Altrose (Alt) , glucose (Glc) , rnanose (Man) , guiose (làul), idose (Ido) , galactose (Gal) ·, talose ( la.1.) „ eritrose (Lry) , treose (Thr), psicose (Psi), frutose (Fru), sorbose (sor), tagatose (Tag) , xilulose (Xyu), fucose (l uc), rarnnose (Rha), o 1. i v o se (011.) , g a 1 a c t o s a rn 1. n a (G a I. N A c) ou N.....a c e t i 1—rn a η o © a rni n a (ManNAc) ou dissacáridos, corno rnaltose (Mal), lactose (Lac) , celobiose (Cel), gentibiose (Gien), N.....acetil.....íactosarnina (LacNAc) , quitobiose (Chit) ou β-galactopiranosil.....(1--3)-- ou ..... (1.....4) - N.....a c e t :i. 1.....g 1 u c o © a rn i n a, d e o c o r r ê n c i a n a t u r a ..I.. e rn microorganismos, plantas, animais ou no Homem, bem como os seu© derivados sintéti c os, c o rn o a ç u c ares 2—d e s o x i, 2 - ami η o, 2.....acetarnido ou 2.....halogeno, de preferencia bromo ou iodo»
No caso de nada ern contrário ser in..... dieado, os ácido© aminados ©em descritor da conforrnataçao são ácidos aminados I...... Por sais f isiologicarnen te aceitáveis entende-se especialrnente o© ©ais com ácidos inorgânicos, como HC..L, IIBr, H^&U^ ou H3PU4 ou com acido© orgânicos corno ácido ar..re tico, a .1 ri r. j ma..Leico, acido í u. rn a κ J.co, acido tartár.ico ou ácido cítrico„ A presenbe invenção refere.....se tarnbérn a urn processo para a preparação de peptideo© da formula geral I, caraoteriçado por se condensar um fragmento com urn grupo arnina N.....terminal, com um fragmento com um grupo carboxilo C..... terminal, se eliminarem um ou rnai.s grupos protectores eventualmente introduzido© para protecção temporária dos grupo© funcionai© e eventualmente transformar o peptideo deste modo obtido num seu sai fisiologiCamente aceitável. ..... 5 .....
A selecção dos grupos protectores e o estratégia de síntese são determinadas pelo tipo de configuração dos ácidos bem como pelo tipo de condições de acoplamento.. Sao métodos apropriados por exemplo o método descrita em EP.....A 263 B21 ou os métodos da química dos p e p t i d e o s (I I o u b e n.....W e y 1, M e t h o d e n d e r 0 r g a n i s o h e n 0 h e rn :i. e , volume 125) por sisntese faseada a partir- da extremidade C..... terminal ou por condensação de segmentos.. A sintese de glicosideos de serina é descrita em EP.....A 263 521.. A fim de manter a possivel. racemizaçao tão baixa quanto possivel na condensação de segmentos utiliza.....se de preferéncia a diciclo.....hexilcarbodiirnida (DCC) c o rn a d i ç a o d e 3 h i d r o x i 4 o x o 3,4 d i h i d r o 1. ,2,3 b e η z o triaxina (HOObt) . Os grupos protectores da função arnina sao de preferencia resíduos Z cindiveis por hidrogenaçÊío cata..... 111 i. c a ou r e s i d u o s F rn o c cί n d i v ei s por a rn inas secu n dá r ::i.. a s.. E especialmente vantajoso um acoplamento de segmentos de acordo com o esquema (1.....5) !· (6.....10) .....> (1-10) A sintese é ilustrada por meio do seguinte esquema reac..... eional... 6 ESQUEMA 1
D-Pal(3) D-Nal— D-p-CJ-Phe-D-T rp— Ser- -Tyr-
Rha -D-$er-
Rha -Leu-Ser-
Prc
Azagly
I I |l6u [ tSu Z-OH HOlBu | DCC/HOBt jtBu | tSu -OtBu K/Pd | | tBu | tEu Fmoc-OH H-OtBu | DCC/HOBt | | tBu | tBu Fmoc -OtBu dea| tBu
I I | Z-OH H-NH, DCC/HOBt
Fmoc-OH H I tBu OtBu
|Ac, Fmoc-OObt H-OH Z-jH^Pd |ac, Fmoc-OH H -NH, NH,
Fmoc DEA jtBu | tBu -OtBu | | tBu I tBu
Ac-OH H DCC/HOObt
OtBu Fmoc-OH H DCC/HOBt Ac,
Ac Ac Ac Ac CFjCOOH/HS-CHj-CHj-SH DEA I -ΟΗ Η | DCC/HOObt {DCC/HOObt J |Ac, | tBu I tBu -OtBu Fmoc
I I I S^CO^ em metanol/água (9:1)1 -NH,
Os antagoniQtas de Gn.....RH de acordo com a
Presente invenção ac^ϋ<ϊΐη '-O|no inibidores da formação da© aonadotropinas lutotKOP-i-na e f o.,|j_trapina e como consequência também da sintese de tefetosteP-ona e de estrogénios.. Estes compostos podem ser utilizados COrno agonistas de Gin.....RH em altas doses nas doen<?aí# cM^hdente© de gonadotropina© e de esterõides, como por exemplo ©q descreve em EP.....A 263 521, bem como na regulação da fertilidade" na puberdade precoce; no tratamento de tumores dependente© de testosterona e de estrogénios como por exemplo do cancro da próstata e do cancro da mama; no tratamento de endometriose e de miomas. Para além disso os peptideoe de acordo com a presente invenção protegem as glândulas dos embriões dos raios X.. A vantagem dos antagonistas em comparação com os agonistas em altas doses reside no entanto em qUe a fase de estimulação Primária dos agonistas è evitada..
Us antagonistas de Gn.....RH cie acordo com a presente invenção podem ser administrados por- via parenteral ou intranasal ou sob a forma de implantações como se descreve
Por exemplo em EP.....A 263 521„ A© formas de aplicação preferida em seres humanos são aplicações intranasais ou a utilização d e i. m pl a n t a ç: õ e s.
Por meio de urn doseador de po pulverizam..... se no nariz através de uma tubeira de pulverização cerca de 0,02 a 0,2 ml de uma solução tampão activa.. Para uma aplicação parenteral as dosagens podem ser reduzidas em comparação com a dose intranasal em cerca de dez por cento.
As doses de aplicação antranasal cios antagonistas de acordo corn a presente invenção ©m pacientes humanos em estado de vigília são de 1 a 10 rng.. A dose unitária em implantações é cie cerca cie 5 a 50 mg para um .... 0 ...
per iodo de tempo de 4 a 8 sernanas.. Para a aplicaç:ão parental sao suficientes doses de 0,1 a 1 mg/dia..
Os peptideos de acordo com a presente invenção foram experimentados em ratos machos por meio de perfusao pro1ongada (ΜINIPUΜPS) para averiguar a actividade atropica sobre orgaos dependentes de androgénios e a actividade de redução da Lll e da testosterona no soro e no sangue.. Em ratas determinou.....se a actividade de inibição da ovulação. A libertação de histarnina foi verificada nas células mastocitárias peritoneais de ratos.
Actividade de redução da testosterona::
Experimentou.....se a actividade de redução da testosterona em ratos machos por perfusao subcutânea durante 7 dias., 0 efeito biológico sobre os orgaos dependentes de androgénios e sobre a testosterona da soro foi extraordinário. Os cornpostso em ensaio foram administrados por meio de perfusao subcutânea por meio de rninibombas a uma veocidade de 30 a 50 jig/dia durante 7 dias.. Os compostos em ensaio foram dissolvidos em solução estéril de maniiol a 5%.. As rninibombas foram implantadas subcutaneamente na região do dorso sob anestesia e em condições assépticas.. A testosterona do soro foi extraída com éter dietilico e foi determinada por rneio de RIA especifica»
Actividade de redução da testosterona por meio de perfusao por rninibombas..
Exemplo Dose por dia (j.tg/24 ! τ.. rato) 1 120 2 120 120 60 60 3 4. 9
Âctividade inibidora da ovulaçao:: A aoti.vi.dade inibidora da ovulação foi ensaiada ern ratas imaturas tratadas com PMSG (pregnant rnare serurn gonadotropin), a fim de induzir a maturação dos foliculos.. Evitou.....se a ovulação expontânea por meio de
Bar bi t ur a t (f eη obar b 1.t a 1.) .. I n j ec t ou se por via subcu t anca uma dose experimental, de 800 ng de LHRH duas horas apõs os antagonistas.. As substâncias em ensaio, dissolvidas numa solução de rnanitol a 5% foram injectados por via subcutânea..
No dia seguinte dissecaram.....se os ovidutos e coraram.....se com azul patente e contaram.....se ao microscópio as células dos ovos em forma tubular.. Determinou.....se a dose da acti.vi.dade inibidora da ovulaçao de todos os antagonistas (ED 100)..
Experiências de acçao antiovulatória em ratas
Exemplo 2 3 4
Dose inibidora da ovulação (ng por rata s.. .o. ) 120 256 512 64 64 L i b e r t a ç a o d a h i s t a m i n a :: a) Preparação da suspensão de células perito..... neai.s..
Mataram.....se ratas Wistar por degolaçao. Injec..... taram.....se na cavidade abdominal 50 ml de uma solução de NaCl a 0,9 % e apòs uma ligeira massagem abriu.....se a parede abdominal... Aspirou.....se por meio de uma pipeta de Pasteur o liquido que contém as células peritoneais e em seguida centrifugou.....se.. As células separadas foram novamente suspensas e, após verificação da viabilidade, foram cliluidas • até 10 a rnastõcitos/ml.. 10
b) Ir a t a m e n t o d o s m a s t ó c x t o ©
Adicionaram.....se 150 jil das gonadoliberinas anta gonistas dissolvidas a urna suspensão de ΐΦ rnastõcitos em 150 jil de solução de NaCl a 0,9 %Após 30 minutos de incubação a 37°C centrifugaram se os tubos de ensaio e retirou-se o sobrenadante. Utilizou.....se como substância de comparação o antagonista da I....MRI I Ac.....D.....Islal.....D.....p.....Cl-D-Phe-D-Trp.....Ser.....Tyr-D.....Ser (Rha).....Leu-Ar<:i-Pro.....Azagly.....IMHg, conhecido como um composto que induz nos rnastõcitos a libertação de histamino.. Para a determinação da libertação de histarnina total (100 %) aqueceram—se rapidamente as suspensões de rnastõcitos num bico de Bunsen..
c) Determinação do nivel de histarnina por HPLC
Utilizou.....se uma forma modificada dos métodos descritos por Skofisch et a‘l. (J- Chrornatographie, 228, 53 -59, 1981) e Siraganian e Hook (in Manual of Clinicai
Laboratory Immunology; eds.,:: Rose et al... American Society of Microbiology» Washington D.C. , página 675, 1986)..
Resumidamente adicionaram.....se 100 jil de Na OH 1 N e 100 jil de ortoftaldialdeido a 250 jil do sobrenadante e agitou-se vigorosarnente. Após 2 minutos de reacçao tran© formou-se ° fluorforo num produto fluorescente estável por acidificação com 50 jil de HC1 3 N„ Injectararn.....se 10 jul do sobrenadante numa coluna de Chrornspher CB (Chrompak FRW) do sistema de HPLC..
Este sistema é consti.tuido por um crornatografo SP 8100 (Spoctra Physics), um integrador SP 4270 (Spectru
Physics) θ urn detector de fluorescência LS-1 (Perkin Elmer). A fluorescência foi medida com excitação a 380 nm e com um comprimento de onda de emissão de 450 nm.
Libertaç:ao de histarnina de mastócitos perito..... neais (jil/rnl) (Os resultados s a o expressos e rn p e r c e n t a g e rn relativamente ao valor total, da libertação de histarnina desencadeada por meio da li se de mastácitos adicionados com aquecimento) .. EXEMPLO 1.00 10 1 0,1 0,01 1 .....8,61 .....5 „ 37 .....2,16 2,82 0,33 2 0,0 0., 9 3,7 4,6 2,5 3 3,8 0,3 0,9 2,4 2,1 1,9 2,6 SUBSTANCIA DE COMPA RAÇAO 107,6 92,4 15,3 0utras abreviaturas u11.11.ziadas i D C C d i c 1. c 1 o ···· h e x 1.1 c a r b o d i i rn i d a [)1::-: A dietilarnina H 013t 1.....h i d r o x i b e n 2 o t r 1. a z o 1. o éter MTB éter metil.....tere.....butilieo
Mal 3.....(2.....n a f t i 1).....a 1 a η 1. na P a 1 3.....(2.....p i r i d i 1) - a 1 a n i n a
Os exemplos que se seguem destinam.....se a elucidar rnais completamente a presente invenção; EXEMPLO1 A o.....D.....M a 1.....D.....p.....01.....P h e.....D.....T r p -- Ser'.....T y r.....D.....S e r ( R h a) -· L e u.....Sor(Rha).....
Pr o.....Azagly.....Nl-lp
la.. I !.....Ser[Rha( Ac3 ) ].....OH A uma soluceio de 30 g (50 mrnol) de Frnoc.....
Ser [Rha( Ac3 ) J.....OH em 150 ml de dimetilf ormarnida adicionam.....se 50 ml de dietilarnina., Após 10 minutos concentra~se a solução â secura sob alto vácuo e tritura.....se o resíduo com éter MTB.. 12
Separa.....se o precipitado por filtração e lava.....se com éter ΜΓΒ..
Seca.....se a substância sob alto vácuo,. R e n d ::i„ rn e n t o:: 17 „ 13 g (91 %)
LaJ 2ΰΓ) = .....31° (c -1, ern ácido acético glacial)
1bF"rnoc Leu Ser· [Rha (Acg) J OH A urna suspensão de 17 g (45 rnrnol) de 1-1..... .....Ser |..Rha( Acp ) J.....OH ern 100 ml de dirnetilf orrnamidaadicionarn.....se a 0oC corn agitação 20.,4 rnl de Frnoc.....Leu.....QObt.. Após uma hora a dissolução está completa.. Deixa.....se em repouso de um dia para 0 outro a temperatura ambiente e concentra.....se a secura sob alto vácuo.. Dissolve.....se o residuo em acetato de etilo e lava..... .....se sucessivamente com 3 ml de solução de NaHCOg saturada, água, duas vezes com tampão de KHSO4 e duasvezes com água.,
Seca.....se a fase orgânica sobre NaSO^, concentra.....se a secura e precipita.....se o residuo a partir de éter diet.il.ic o/éter de petróleo.. Digere.....se o precepitado rnais uma vez com éter de petroleo e isola.....se por filtração.. R e n d i rn e n t o :: 22,2 g (69 %) [® .1 '~bp ::::· '2.0° (c=l, eui ácido acético glacial.) 1 c .. P" rnoc Leu S e r [ R h a (A c 3) J Pr o Az a g 1 y NHç A uma solução de 5 g de II.....Pro.....Azagly.....NHp (16,4 rnrnol), 11,7 g de Frnoc.....Leu.....Ser|..Rha( Aco, ) J.....OH e 2,7 g de HOObt em 60 rnl de dirnetilf orrn a rn ida adicionam.....se a 0o C com agitação 2 ml de N.....etilrnorf olina e 3,5 g de DCC.. Após urna hora de agitação a 0°C deixa.....se em repouso de urn dia para o outro á temperatura ambiente. Mo dia seguinte isola.....se o precipitado por filtração e concentra.....se o filtrado a secura.
Dissolve se o residuo ern acetato de etilo e lava se . sucessivarnente com água, duas vezes corn solução de NalICOp saturada, corn água, duas vezes corn tampão de KHSO4 e água e 13 seca.....se vácuo e
'tritura.....se o resíduo com éter dietxlico.
Rendimento:: 11,87 g (83%) L <3 J ^ ^ i") .....54,8° (c=1, e rn á c i d o a c é t i c o g 1 a c i a 1) 1 d.. H.....Leu.....S e r [ R h a (A c 3).J.....Pr o.....Az a g 1 y.....NH 2 A uma solução· de 11,9 g (13,7 rnmol) de F rn o c.....Leu.....Ser [Rha( Aco) j.....P ro.....A 2 a g 1 y.....MIL, em 90 rn 1 de dirnetilf ormarnida adicionam.....se com agitação á temperatura ambiente 15 ml de dietilarnina.. Apôs 10 minutos concentra.....se a soluçao â secura sob alto vácuo e tritura.....se o resíduo com éter clieti.li.coSepara.....se o precipitado por filtração e lava..... se com éter MTB.
Rendimento:: 7,71 g (87 %) le.. Frnoc D Ser [ Rha (A 03 ) ] Leu Ser [ Rha (A 03) ] Pr o Azagly islllp
A uma solução de 7,71 g (12 rnmol de H
I. .. e u -· S e r [. R h a (A c 3) J P r o A 2 a g 1 y ·-· N H 2, 7,2 g d e F:;' m o c D
Ser I, Rha ( Ac 3) J e 1,68 g de 11013 b em 60 ml de dimetilf orrnami.da adicionam.....se com agitação á temperatura ambiente 2,52 g de DCC. Deixa.....se em agitação durante uma hora a 0°C e em seguida seixa.....se em repouso de um dia para o outro á temperatura ambiente.. Segue-se o preocedirnento do Exemplo 1c.. Purifica se o produto obtido por crornatografia em gel de silica com cloreto de me ti leno/ acetona (9::1) e cloreto de rn e t i 1 e η o /meta η o 1 ( 9 :: 0,5) ..
Rendimento:: 11,55 g (78 %)
If , H.....D.....Ser' L Rha ( Ac:3) J.....Leu Ser [ Rha ( Ac: 3) J.....Pro.....Azagly.....MH 2 A uma solução de 4,75 g (3,87 rnmol) de Frnoc:: D Ser [ Rha (A 03) J Leu Ser [ Rha (A03) J Pro Azagly NHg em 30 ..... 14 .....
rnl de dirneti. If orrnarnida adicionaram.....se com agi baça o 4,2 ml de dietilarnina, Após 10 minutos concentra.....se a solução à secura sob alto vácuo e tritura.....se o resíduo com éter dietilico..
Rendirnento :: 3,46 g (89 %) | (¾ 12 b p .....03° (c -- ;;| 5 e rn ã o :i d o a c é 11. c o g 1 a c ::i.. a 1.) lg. . Z.....Ser (tBu).....Tyr (tBu).....OtBu
Dissolveram.....se em 200 ml de dirne..... t ::i.. 1. f o r rn a rn i c :1 a 4 4,7 g (151., 4 rn rn o 1.) de Z.....S e r (113 u).....0II, 49,9 g (151,3 rnrnol) de H.....Tyr (tBu) -Gt Bu.. li Cl e 20,4 g (151,1 rnrnol) de HQBt.. A 0°C adicionam.....se com agitação 19,4 ml (151,8 mrnol) de N.....etilrnorf o li na e 33,3 de DCC.. Após uma hora de agitação a 0<SC deixa.....se em repouso de urn dia para o outro â temperatura ambiente,. Separa.....se o precipitado por filtração e concentra..... se o filtrado à secura.. Dissolve.....se o residuo em acetato de o tilo e extrai.....se sucessivarnente corn água, tampão de KHSG4/K2SO4, solução de Mal ICOp e água, seca.....se sobre b^SCbi. e concentra.....se a solução a secura sob vácuo..
Rendimento:: 87 g de um óleo (100,8 %) lh. . H Ser (tBu) 'Tyr (tBu) OtBu.. HC1
Dissolveram.....se em 600 ml de metanol 87,3 g (153 rnrnol) de Z.....Ser (tBu).....OtBu.. Submete.....se a hidrogenação num Autititrator apôs adição de ácido clorodrico rnetanõlico a pH 4,5 e corn passagem de hidrogénio através da solução„ Após terminada a hidrogenação remove.....se o catalizador por filtração através de terra filtrante, concentra.....se a secura e trutura -se o resuduo corn éter de petróleo. Separa-se por· filtração e seca-se sob alto vácuo sobre 1¾¾-
Ren d i rn ento: 55,8 g (77%) I, a J 2 ^ |~) f | G ° (c=1, e rn meba n o 1)
p..f.. 109.....:1.1.1 °c :1.1.,. Frnoc.....D.....Trp.....Ser (tBu).....Tyr (tBu).....OtBu
Dissolveram.....se em 200 ml cie dimetil..... f o r rn a rn 1.d a 48,5 g (1.02,5 rnrn o 1) d e I I····· Ser (t B u).....0tB u I ICI...., 4 3 , ?5 g (102,5 rnmol) de Frnoc.....D.....Trp.....OH e 13,83 g (1.02,4 rnmol) cie ! IORt „ A 0°C adi.cionam.....se com agitação 13,1 ml (102,3 rnmol) de N..... etilmorfolina e 22,55 g (1.02,5 rnmol) de DCC. Após uma hora de agitaçao a 0°C deixa.....se em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente.. Separa.....se o precipitado por filtração e c:oncentra.....se o filtrado â secura .. Dissolve.....se o residuo em acetato de e tilo e lava.....se sucessivamente corn água, tampão de KHSO4/K2SO4, solução de NaHCO;^ e água, seca.....se sobre Na2SO4 e concentra.....se a secura sob vácuo,,
Rendimento:; 93,0 g de óleo (1.07 % contém ainda ureia) ll< .. I I.....D.....Trp..... Ser (tBu).....Tyr (tBu).....OtBu
Dissolvem.....se em 500 ml 93,0 g (cerca de 102 rnmol) de Frnoc.....D.....Trp.....Ser(tBu)-Tyr(tBu).....OtBu.. A esta solução adicionam.....se corn agitação 11.4,5 ml de elietilarnina, deixa.....se reagir a temperatura ambiente e concentra.....se à secura sob alto vácuo.. Tritura.....se o residuo 3 vezes com éter de petróleo e duas vezes com éter dlétilico.. Após eliminar o éter diétilico por destilação, partilha.....se entre acetato de etilo e água.. Após secagem sobre Na2304, elimina.....se o acetato de etilo por destilação e tritura--se o residuo duas vezes corn éter diétilico.,
Rendimento:: 72,5 g (1.14 %) de urn óleo 11. Frnoc-D.....p.....01.....Phe.....OH
Suspende se ern 2000 rnl de dioxano/água (1:1) 118,0 g (519 rnrnol) de II D p-Cl Phe OH.. A esta suspensão adicionaram se 123 g de NaHCO3 (1.464 rnmol) e 164,5 g (488 1.6
mrnol) de Frnoe ONSu.. Agita se a mistura reaccional durante 5 horas â temperatura ambiente e deixa se em repousa de um dia para o outro à temperatura ambiente.. Elimina.....se a pequena quantidade de precipitado que se forma» elimina.....se o dioxano por destilação, aci.difica-se com HC1 2 N (pH 2,3), separa.....se 0 precipitado e lava.....se bem com água.. Re cristalina.....se O produto a partir de 5 litros de isopropanol... Af >ós deixar em repouso durante 3 horas a 4°0 filtra.....se a trata.....se 0 p r e !.:· 1 pita d 0 c 0 rn éter de petroleo a fim de eliminar O isopropanol.. R e n d i rn e n 10 :: 167,6 g (esta lâ fracçao contém 0 ,76 % de Frnoe··· 1...... p.....Cl.....Phe.....OH)
P.f.. 172°--174 °C l.txj 20|.)·.: ..|„ 22,3° (c01, em dirnetilf ormamida)
Irn.. F'moc.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Trp.....Ser (tBu).....Tyr (tBu).....OtBu
Dissolvem.....se em 400 ml de dirnetilf orrnarnida 72,5g (cerca de 100 mrnol) de H.....D.....Trp..... S e r (t B u)....."Γ y r (t B li ).....0113 u, 4 2,2 g (10 0 m rn o 1) d e F m o c.....13.....p.....C1.....P h e..... OH e 13,5 g (100 mrnol) de IIOBt., A esta solução adicionam.....se a 0o C com agi. taça o 20,6 g (100 mrnol) de DGC, Após uma hora de agitação a 0°C deixa.....se em repouso de um dia para o outro a temperatura ambiente. Separa.....se a DC.....ureia por filtração e concentra.....se o filtrado à secura,. Dissolve.....se o residuo em acetato de etilo, filtra.....se novamente e eextrai.....se sucessivamente com água, solução de MaHCO^ e água, seca se sobre NaHCOg e água, seca.....se sobre NapSO4 e concentra.....se á secura.. Dissolve.....se o residuo com éter dietílico e precipita..... se novamente no estado amorfo corn éter de petroleo.. Dissolve..... se o residuo em 500 ml de metanol, filtra.....se e adicionam.....se gota a gota 1,5 ml. de agua. Isola.....se o precipitado cristalino por f iltr aç:ao e seca.....se sobre PgOcj sob alto vácuo.. R e n dimento; 80 g (77,8 %) J„7
1.. ot I 1' i") l 4,9° ( c=1e m rn e t a η ο I)
Pf.. 96.....98 °C
In .. H.....D.....p.....Cl.....Phe-D.....Trp.....Ser (tBu).....Tyr (tBu).....OtBu
Dissolvem.....se em 600 ml de dirnetilfor - marnida 80 g (77,9 mrnol) de Frnoc.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Trp.....Ser (tBu)..... T y r (tBu).....OtBu. A esta solução adicionam.....se a temperatura ambiente 81 ml de dietilamina.. Após 20 minutos de reacçiío a temperatura ambiente concentra-se a solução â secura sob alto vácuo e tritura.....se o residuo com éter de petróleo,, Repete.....se esta sequência de opeeraçÕes ma is uma vez.. Em seguida dissolve.....se o produto em éter dietilico, separam.....se os insolúveis por filtração e concentra.....se ã secura,, Repete.....se este procedi.mento ainda duas vezes..
Rendimento:: 64,9 g de um óleo (104,9 %) 10.. Ac.....D.....Mal.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Trp.....Ser (tBu).....Tyr (tBu).....OtBu
Dissolvem.....se em 500 rnl de dirnetilfor..... marnida 64,9g (cerca de 77,9 mrnol) de li.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Trp..... S e r (t B u).....OtBu, 1.9,8 g (76,95 rn rn o 1) de Ac:.....D.....Mal.....OH e 12,46 g
(76,4 rnrnol) de ! 100 bt.. A 0 ° 0 adicionam—se a com agitação 16,90 rnl (76,95 mrnol) de DCC. Após urna hora de agitação a 0°C deixa.....se ern repouso de urn dia para o outro à temperatura ambiente.. Ern seguida separa.....se a DC.....ureia por filtração, concentra-se o filtrado â secura e tritura.....se o residuo com acetato de etila.. Isola.....se o precipitado por filtração e seca.....se,.
Rendimento: 47,9 g (59 %) P.. f ., 224.....228°C c o rn d e e o mp o s i ç ã o 1.. ®..! ^^|") .....12,6° (c=l, ern acido acético a 90 %)
lp. Ac.....D.....Nai......D.....p.....C1.....Ph e.....D.....Trp.....Ser.....Tyr.....OH ..... 18
Concentra.....se a secura a temperatura arn..... biente uma solução de 47,6 g (45,6 rnrnol) de Ac -D.....Mal.....D.....p.....Cl.....
Phe.....D.....Trp.....Ser(tBu).....Tyr(tbu).....OtBu numa mistura de 350 ml de acido trifluoroacido aquoso a 90 % e 3b mi dee 1,2 dirnercaptoetano, tritura.....se o rresiduo com éter dietilico e separa.....se por 'Filtração.. Para melhor purificação diissolve.....se o produto a quente ern isopropanol e precipita.....se com éter de petroleo..
Rendimento:: 33,67 g P.f.. 196° C corn decomposição (sinterizaçao a 159°C) [a:"| 2bp .....3 tj 5 ° (c=1, e I n l o e t a η ο I.) lq.. Ac D Nal D p 01. Phe-·-D Trp Ser Tyr D Ser [ Rh a ( Ac 3) J Leu
Ser [ Rha (A<:xj) j Pro A2ag 1.y MHo A uma solução de Ig (1 rnrnol) de II.....D.....
Ser |„Rha( Acçj) J.....Leu.....Ser |..Rha( A03 ) J.....Pro.....Azagly.....MHp , 875 mg de Ac..... D.....Mal~D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Trp.....Ser.....Tyr.....OH e 1633 mg de HOObt ern 4 ml de dirnrnetilfoorrnarnida adicionaarn.....se corn agitação a 0°O 210 mg de DCC.. Deixa-se em agitação durante uma hora a 0°C e em seguida deixa se em repouso de um dia para o outro a temperatura ambiente.. No dia seguinte separa.....se o precipitado por filtração e conccentra.....se o filtrado á secura.. Concentra..... se o resíduo ã secura e tritura.....se com éter MTB.. Purifica.....se o produto impuro obtido por crornatograf ia em gel de si li ca c o 1 d c 1. o r e t o d e rn e t i 1 e η o / m e t a η o 1 / á c i d o a c é t i c o /água (0 :: 1.:: 0.. 1:: 0 ., 1) .. R e n d i rn e n t o:: 1. ,09 g (59%) - .....48,5° (c=l, em ácido acético glacial) lr ., Ac:.....D.....Mal.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Trp.....Ser.....Tyr.....D.....Ser (Rha).....Leu.....
Ser ( Rha).....Pro.....Azagly.....NI-I2 :1..9 §
A urna solução de 400 mg (0,21 rnrnol) de
Ac.....D -Mal.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Trp.....Ser.....Tyr.....D.....Ser!.. Rha (Aog) j.....Leu.....
Ser [ R h a (A (¾ ) j P r o.....A z a g I. y.....M Hg e rn 4 rn 1. d e rn e t a η o 1 a q u o s o a 9 0 % adicionam-se com agitação â temperatura ambiente 350 mg de K9CO3.. Agita-se durante 10 minutos, acidifica.....se com tampão de KHSCJ4 e extrai.....se duas vezes com n.....pentanol, Concentram.....se as fases de n.....pentanol reunidas è secura e purifica.....se por cr orna togr afia em gel de silica com n.....butanol/.....ácido acético glacial/água (63:9,5:27,5) ..
Rendimento:: 112 g (27 %) Ι.α .....38,2° (c=l, ern ácido acético glacial) EXEMPLO......2
Ac.....D.....Mal.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Pal.....Ser.....Tyr.....D.....Ser(Rha).....Leu.....Ser(Rha).....
Pr o.....Azagly.....Ml b 2a.. Fmoo 13 Pa 1 Ser (tBu) Tyr (tBu) 0113u
A uma solução de 3,88 g de Frnoc.....D.....Pal.....OH (10 rn rn α I.) , 4,7 3 g d e I ICI... II.....S e r (t B u).....1" y r (t B u).....(31B u e 1., 3 5 g d e HOBt em 40 ml de dirnetilforrnarnida adicionam.....se a 0°C com agitação 1,3 ml de etilrnorfol.ina e 2,2 DCC. Agita.....se durante urna hora a 0°C e deixa.....se ern repouso de urn dia para o outro à temperatura ambiente,. Separa.....se o precipitado por filtração e dissolve.....se o residuo ern acetato de etilo. Extrai-se sucessivamente corn água, solução saturada de Mal ICOg , tampão de KHSO4 e água, seca.....se sobre sulfato de sódio ee concentra..... se á secura,
Renclirnento: 3,74 g (46,3%)
P..f„ 86.....88°C |Vj26D - +10,1° (c=l, ern Me OH) 2b .. I-I.....D.....Pal.- -Ser· ( tBu).....Tyr (tBu).....OtBu 20
A uma solução de 3,74 g de Frnoe.....D-Pai..... S e r ( t 13 u) T y r (t B u) 01 B u em d i. rn e t i. I f"o r m a rn i d a adicionam se a temperatura ambiente 4,8 ml de dietinarnina.. Após 10 minutos concentra.....se â secura, tritura.....se o resíduo com 2 rni de éter de petróleo e dissolve.....se ern éter dietilico.. Separa.....se o precipitado por filtração e concentra.....se á secura a solução em éter dietilico. R e n d i rn e n t o:: 2,7 g cl e u rn ó 1 e o 2c.. Frnoe.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Pal.....Ser (tBu).....Tyr (tBu) -OtBu A uma solução de 2,7 g do produto anterior II.....D.....Pal.....Ser (tBu).....Tyr (tBu).....OtBu, 2,16 g de Frnoe.....p.....Cl..... D.....Phe.....OH e 0,62 g de l-IOBt em 30 rni de dirnetilformarnida adicionam.....se a 0°C com agitaç:ao 1,02 g de DCC.. Após uma hora de agitação a 0*0 deixa.....se em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente. Separa se o precipitado por fil tração, concentra.....se o filtrado â secura e processa.....se como no Exemplo 2aPrecipita se o resicluo a partir de éter d i e t i I. i c o / é t e r d e p e t r ó 1 e o „
Rendimento:: 3,25 g P.f. 98.....102 °C
[V|26n = U.2,0° (c=l, ern Me OH) 2d.. H D p Cl Phe-D-Pal Ser (tBu) T yr (tBu) OtBu
Fazem.....se reagir 3 g de Frnoe.....D.....p.....Cl--Phe-D..... P a 1.....Sor (t B u).....T y r (t B u.) -· 0113 u e rn 50 rn 1 d e d i rn e t i. 1 f o r rn a rn i d a c o m 3,1 rni de clietilarnina de rnodo análogo ao do Exemplo 2b-
Rendirnento:: 1,6 g de um óleo
Ac.....D.....Na 1 -D -~-pCl.....Pine.....D.....Pal......Ser (tBu).....Tyr(tBu).....OtBu 21
A uma solução de 1,6 g do produto anterior II.....D.....p Cl Phe D Pal.....Ser(tBu).....Tyr(tBu).....OtBu,0,5 g de
Ac.....D.....Mal.....OH e 0,32 g de HOObt, em 20 ml de dimetilforrnarni.da adicionam.....se com agitação a 0°C 0,43 g de DGC.. Deixa.....se em agitação durante uma hora a 0°C e em seguida deixa.....se em repouso de um dia para o outro ã temperatura ambiente..
Separa.....se o precipitado por filtração e concentra.....se o filtrado â secura.. Após triturar o residuo com acetato de etilo isola.....se por filtração..
1¾ e n d i rn e n t o:: 1,43 g P„f. 208.....210°C L«J2Bp - 7,0° (c=l, em ácido acético glacial)
2f.. tr i f 1 u ο r o a c e t a t o d e A c - D.....N a I......D.....p.....C1.....P h e.....D.....P a 1.....Ser·.....7' y r.....0 H I n c o r p o r a rn.....s e 1,4 g (I., 3 9 rn rn ο 1) cl e A c.....D.....N a I......D.....p.....C1......P h e.....D.....P a 1.....
Ser (tBu).....Tyr (tBu).....OtBu nurna rni.str.ira dee 15 rnl de ác:;i..do trifluoroacético aquoso a 90 % e 1,5 rnl de 1,2..... dirnercaptoetano.. Deixa.....se ern repouso durante urna hora â temperatura ambiente e concentra.....se â secura ., Tritura.....se o residuo com éter dl.etílico e isola.....se por filtração..
Rendimento:: 1,1 g P.. f.. 264 °C ( com dee o rn p o s ::i.. ç a o) 2g ., Ac.....D.....Mal.....D.....p.....01......Phe D.....pal......Ser.....Tyr.....D.....Ser L Rha (Acej) ].....Leu.....
Ser [ Rha (Acg ) J.....Pro.....Azãgly.....Ml-lg A uma solução de 1 g (1 rnrnol) de H.....D..... S e r L R h a (A C3 ) J.....Leu.....S e r [ R h a (A cr j) J.....P r o.....Azag 1 y.....NH2 , 838 rn g d e t r i f 1. u o r o a c e t a t o d e Ac:.....D.....Mal.....D.....p.....C1 · P h e.....D.....Pal.....Ser.....Tyr...............011 e 163 g de HOObt ern 4 rnl. de dirnetilforrnamida adicionam.....se 0,13 g de M.....etilrnorf olina e 210 mg de DOO.. Seguiu.....se p procedimento do Lxernplo lq mas sem purificação por cro..... rn a t o g r a f i a ern coluna.. 22
Rendimento em produto impuro:: 1,55 g (85%) 2 h.. Λ c.....D.....N a I......D.....p.....C ].......P h e.....D.....P a 1.....Ser-.....T y r.....D.....S e r (R h a).....L e u.....
Ser (Rha).....Pr o.....Azagly.....NII2 A uma solução de 1,5 g (0,8 rnmol) de Ac..... D 01. Phe D Pa 1 Ser' Iyr D Ser [ Rha (A 1:::3).] I....eu 8er [ Rha (A03) J Pro
Azagly.....IMH2 em 15 ml de metanol aquoso a 90 % adicionam.....se com agitação â temperatura ambiente 1,4 g de K2CO3. Segue-se o p r o c e d i rn e n t o d o E x e m p 1 o 1 r.. 0 produto impuro é purificado por cro..... matografia através de gel de sílica com cloreto de me..... tilo/metanol/água/ácido acético (20::4::1,5::5) e meta η o 1 / â g ua/á c i. d o a c é t i c o (1.:: 1:: 1) ..
Rendimento: 270 rng (22 %) 1..®.] ^^|") ':: -45° (c=l, em ácido acético glacial.) EXEMPLO......3
Ac:.....D.....N a 1 -· D.....p.....Cl......P he.....D.....Trp.....Ser.....Tyr.....D.....Ser (Rha).....Leu.....S e r (X y 1).....
Pr o.....Azagly.....Nl-lg
3a.. H.....Ser[Xyl(Ac3)].....OH
Fazem se reagir 16,37 g de Frnoc
Ser|..Xyl( Ac^) J.....OH em 100 ml. de dimetilformamida com 30,8 rnl de dirnetilarnina de modo análogo ao do Exemplo la..
Rendimento:: 9,65 g (95 %)
3 b ,. F111 oc.....Leu.....Ser [ Xy 1 (Ac 3) J.....OH
Fazem.....se reagir 9,65 g de II.....Ser..... I. Xyl (At:>·.·)) j.....OH em 70 ml de dimetilf orrnarnida com 1.2 g de Frnoc.....
Leu.....00bt de modo análogo ao do Exemplo 1 b.. 23
Rendirnen to :: 12,8 g (69 %) 3c.. Frnoc.....Leu.....Ser |„ Xy 1 (Ac 3) J.....Pro.....Azagly.....NI I q
Fazern.....se reagir 12,8 g cie Frnoc Leu -
Ser [Xyl( A 03 ).].....OH com 5,7 g de HCIO4J-I.....Pro.....Azagly.....Nl-lo ·, 3,04 g de HOObt, 2,36 ml de N.....etilrnorfolina e 3,91 g de DCC de modo análogo ao do Exemplo 1c R e n d i m e n t o:: 11,6 g (7 3 %) 3d.. I I.....I..,.eu.....Ser [ Xyl ( Ac: 3) ].....Pro.....Azagly.....NH 2
Fazem.....se reagir 11,6 g de F rnoc: Leu.....
Ser [Xyl( A03 ) ].....Pro.....Azagly.....NHg em 100 rnl de dimetilf ormarnicla com 15,2 ml de clietilarnina de modo análogo ao do Exemplo Icl.. R en d 1. rnen b o :: 7,47 g (86 5) 8e.. Frnoc D Ser [ Rha (AC3 ) ] Leu Ser |„ Xyl (Aco ) J Pro Azagly Nlb
Fazern.....se reagir 7,47 g de I I.....Leu.....
Serl.Xyl(Ac3) J.....Pro.....Azagly.....NI 12 com 7,25 g de F'rnoc:.....D.....
Ser I. Rha ( Ac: 3) J.....OH, 1,7 g de l-IObt e 2,54 g de DCC de ruo do análogo ao do Exemplo lo.. 1¾ e n d i rn e n t, o:: 1.0,4 8 g (71 %) U«J2tjr) .....57°C (c:""l, em ácido acético glacial) 3f, I I.....D.....Ser- [. Rha(Ac:3) J.....Leu.....Ser [.Xyl(Ac;:3) ,J -Pro.....Azagly.....NHq
Fazem.....se reagir 2 g (1,65 rnrnol) de Frnoc:..... D.....S e r I. R h a (A 03 ) J.....L e u.....S e r |„ X y 1 (A 03) J.....P r o.....A z a g 1 y.....N I Iq c 0 m 1,8 rn 1 , de clietilarnina ern 15 rnl. de dimetilformarnida de rnodo análogo ao do Exemplo If.. • ..... 24 .....
Rendi.rnento: 1,47 g (90 %) L«J2bn ~ ..... 68°C (c=l, ern ácido acético glacial) 3g.. Ac::.....D.....Nal-D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Trp~Ser.....Tyr.....D--Ser [ Rha (Ac3) J.....Leu.....
Ser[Xyl(Acg)J.....Pro.....Azagly.....MH2
Fazem-se reagir 990 rng (1 rnrnol) de H.....D-Ser |.. Rha (A cg ) J.....Leu
Ser [,XyI.( Acg ) J Pro Azagly NHg com 875 rng de Ac D Mal D p Cl.
Phe D írp Ser Tyr OH, 168 mg de HOGfot e 210 mg de DGC de modo análogo ao do Exemplo Iq.. R e n d i rn e n t o:: 1,07 g (59 %) ! j-μ 126 45°C (c"~l, ern ácido acético glacial) 3h .. Ac.....D.....Mal.....D.....p.....01.....Phe.....D.....TV p.....Ser.....Tyr.....D.....Ser (Rha).....Leu.....Ser ·· ( Xyl).....Pro.....Azagly.....MI I2
Fazem.....se reagir 560 rng (0,3 rnrnol) de Ac..... D.....Mal.....D.....p "Cl.....Phe.....D.....Trp.....Ser.....Tyr.....D.....Ser [. Rha (Ac0 ) J.....Leu.....Ser |, Xyl..... ( A cg ) j.....Pro.....Azagly.....Nll·) com 497 mg de KpCOçi ern 5 rnl de metanol. aquoso a 90% de modo análogo ao do Exemplo l.r,.
Rendimento:: 80 rng (26 %) | α 1 -1·Y) - ..... 39°C (oVl, ern ácido acética glacial) EXEMPLO......4
Ac.....D.....Mal......D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Pal.....Ser.....Tyr.....D.....Ser ( Rha).....Leu.....Ser (Fuc).....
Pro.....Azagly.....NHp
4 a H.....S e r [ F u c (A 03 ) J.....0 H
Fazem.....se reagir 11,82 g de Frnoc.....
Ser|,.Fuc( AC3) J.....OH em 50 rnl de climetilforrnamida com 21,7 ml de dl et 11 a rnl, na de modo análogo ao do Exernplo la „ 25
Rendimento:: 7,08 g (95 %)
4 b .. F rn o o L e u S e r [ F u c (A c 3) J 0 H
Fazem se reagir 7,08 g de H Ser [Fuc( Ac>:>) J OH em 100 ml de dimetilf ormarnida com 8,41 g de Fmoc-Leu.....GObt de modo análogo ao do Exemplo lb.
Rendimento:: 8,23 g (88 %) 4c Frnoc.....Leu -Ser [ Fuc (Ac 3) ].....Pro.....Azagly.....NH 2
Fazem.....se reagir 8,2 g de Frnoc.....Leu.....Ser..... |„ Fuc (A Ce,) .J.....OH com 3,5 g de HCIQ4 .. H-Pro.....Azagly.....IMH2 , 1,88 g de HOObt, 1,48 ml de N.....etilrnorf olina 2,42 g de DCC em 60 ml de dimetilf ormarnida de modo análogo ao do Exemplo lc.
Rendimento: 6,87 g (69 %} 4 d .. H L e u Ser [ F u c ( A c 3) ] P r o A 2 a g 1 y N H q
Fazern.....se reagir 6,87 g de Frnoc.....Leu.....Ser..... |.,Fuc( A 03) J.....Pro.....Azagly.....Nl-lg ern 50 rnl de dimetilf ormarnida coro 8,7 rnl de di et ilumina de modo análogo ao do Exemplo ld„ R e n d ;:i.. rn e n t o:: 4,49 g (88 %) 4 e .. F rn o c ·· D Ser |„ R h a (A <:::g ) J L e u Ser- [. F u c (A 03 ) J P r o A 2 a g 1 y Μ Hy
Fazem-se reagir 4,49 g de H.....Leu.....Ser(Fuc).....
Pro.....Azagly.....MH3 corn 4,18 g de Frnoc.....D.....Ser|..Rha(Ac3) J.....OH, 1,47 gg de DCC em 40 rnl de dimetilf ormarnida de modo análogo ao tio Exemplo le..
Rendimento:: 6,64 g (77 %) • [ caí J = ..... 23,3°C (c=l, ern ácido acético glacial) 26 .....
4f.. Η D Ser I. Rha (Ac 3) j !....eu Ser |„ Fuc (Ac 3) J Pro Azag 1 y NH g
Fazem.....se reagir 6,6 g (5,38 mmol) de F m o c.....D.....Ser [ R ha (A 03 ) .].....L e u.....Ser I. F u c ( A 03 ) J.....P r o.....A z a g 1 y.....N Hg c o m 6 rnl de dietilamina em 20 ml de dimetilformarnida de modo análogo ao do Exemplo lf.. R e n d i. rn e n t o :: 4,8 2 g (90 %) |..aj2fjr) = ..... 45°C (c=l, ern ácido acético glacial) 4g.. Ac.....D.....Mal.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Pai.....Ser.....Tyr.....D.....Ser [Rha(AC3) .J.....Leu.....
Ser [ Fuc (A 03 3 J.....Pro.....Azagly.....NHg
Fazem.....se reagir 1 g (l mmol) de H--D.....
Ser [ Rha (Acg ) ].....Leu.....Ser p”uc( AC3 ) J.....Pro.....Azagly.....NFb com 838 mg de
Ac D Mal D p Cl Phe -D Pal Ser Tyr OHtrif luoroacetato , 0,13 rnl de N etilrnorf o li na , 163 mg de HOOtot e 210 mg de DCC em 4 ml de dimetilformarnida de modo análogo ao do Exemplo 2g„ R e n d 1. rn e n t o:: 1, , 3 5 g (7 4 %) 4hAc:.....D.....Mal......D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Pal.....Ser.....Tyr.....D -Ser.....Tyr·.....D.....8er (Rha).....
Leu.....Ser (Fuc:).....Pro.....Azagly.....MH 9
Fazem.....se reagir 1,35 g de Ac.....D.....Mal.....D.....p..... 01.....Phe.....D.....Pal.....Ser.....Tyr.....D.....Ser [ Rha (A03 ) J- Leu.....Ser |„Fue( Acg ) J.....Pro.....
Azagly.....NHg com 1,24 g de KgCOg em 15 ml de metanol aquoso a 90 % de modo análogo ao do Exemplo 2h.
Rendimento:: 170 mg (15 %) |>]2fc,p ::::: 17,3 ° C (c=1, o rn ácido a c é t x c o glacial) EXEMPLO......5 , Ac.....D.....Mal.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Pal-Ser.....Tyr· -D.....Ser(Rha).....Leu.....Ser(Rha)..... • Pro.....D.....Ala.....Nilo • ..... 27 .....
5a.. Frnαc.....Pro.....D.....Ala.....Nll-j A uma solução de 5,4 g (16 rnrnol) de Frnoc.....
Pro.....011, 2 g de HC1..H.....D.....Ala-NH2 e 2,4 g de HOBt em 00 ml de dirnetillforrnarnida adicionam.....se a 0°C com agitação 3,36 g de DOC.. Deixa.....se em agitação durante uma hora a 0°0 e em seguida deixa.....se em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente.. Separa.....se o precipitado por filtração e concentra..... se o filtrado à secura.. Dissolve.....se o resíduo em acetato de et Lio e agita.....se sucessivamente com água, duas vezes com solução saturada de NaHCOg, água, tampão de KHSO4 e água..
Concentra.....se á secura as águas rnaes de acetato de etilo, tritura.....se com éter dietilico e isola.....se o produto por filtração..
Rendimento total:: 5,76 g (88 %) 5b.. H.....Pro.....Ala.....MH2 A uma solução de 5,66 g (13,9 rnrnol) de
Frnoc.....Pro.....D.....Ala.....IMH2 em 30 ml de dimetilforrnarnida adicionam se à temperatura ambiente 15,3 ml de dietilarnina „ Após 6 minutos concentra.....se a solução â secura sob alto vácuo.. Tritura.....se o resíduo com éter die tilico..
Ren dirnen to :: 2,74 g (96 %) 5c.. Frnoc.....Leu.....Ser[Rha(Ac3) J.....Pro.....D.....Ala.....WH2 A urna solução de 9,5 g (13,35 rnrnol.) de F rn o e.....I.... e u.....S e r [.. R h a (A cg ) ].....0II, 2,4 g d e I í.....P r o.....D.....A1 a.....N 1b e 2,17 g de HOQbt adicionam.....se a 0°C com agitação 2,8 g de DCC„ Deixa..... se em agitação durante uma hora a 0°C e ern seguida deixa se ern repouso de urn dia para o outro a temper atura ambiente.. Separa.....se o precipitado por filtração e concentra.....se o 28
filtrado α secura.. Dissolve.....se o residuo numa mistura de acetato de etilo/pentanol (10::1.) e lava.....se sucessivamente com agua, duas vezes com solução saturada de NaHCO^, água, tampão de KHSO4 e água. Seca-se a fase orgânica sobre IsU^SU^ e concentra.....se à secura.. Precipita.....se o residuo a partir de éter dietilico/éter de petróleo e isola.....se por filtração..
Rendimento:: 7,76 g (68 %) 5 d,. H Leu S e r |.. R h a (A c 3) J P r o D Ala W112
Fazem.....se reagir 7,7 g de Frnoc.....Leu..... S e r |„ R h a (A 03 ) J.....P r o.....D.....A1 a.....NHç e rn 3 0 rn 1 d e d i rn e t i 1 f o r rn a rn 1. d a c o rn 9,7 ml de di.ebilami.na de rnodo análogo ao do Exemplo 1 d..
Rendimento:: '5,25 g (90 %) 5e.. Frnoc.....D.....Ser [ Rha (Acro,) „|.....I....eu.....Ser' [. Rha (Acg ) J.....Pr o.....D.....Ala.....Nl-·^
Fazem.....se reagir 5,2 g (8,8 rnrnol) de F'rnoc..... D.....Ser[Rha(Ac^) .J.....OH corri 5,25 g de H.....Leu.....Ser|..Rha( AC3) J.....Pro.....D.....
Ala.....MH 2, 1,23 g de HOI3t e 1,84 g de DCC em 50 ml de dimetilformarnida de modo análogo ao do Exemplo le..
Rendimento:: 8,01 g (73 %) 1..(¾ Κ,:;'|·) - ..... 43,3°C (c~=l, em ácido acético glacial.) 5f.. H D Ser |„ Rha (Ac 3) J Leu Ser [ Rha (Ac 3) J Pro D Ala MH q
Fazem.....se reagir 4 g (3,23 rnrnol) dee Frnoc..... D.....S e r |„ R h a (A C3 ) J.....L e u.....S e r |„ 1¾ h a (A C3 ) J.....P r o.....D.....A1 a.....N l-^ c o rn 3,6 rn 1 d e dietilarnina em 10 ml de dimetilformarnida de modo análogo ao do Exernplo lf.. t Rendimento:: 2,98 g (91 %) ; iv.:i26d =.....49°c ( cfí., em ácido acético glacial) 29
5g .. Ac D Na 1 D p CI Phe D F1 a 1 Ser· Tyr D Ser [ Rha (Ac 3) J I....eu
Ser L Rha (A cg ) J.....Pr o.....D.....A..La.....NHg
Fazern.....se reagir 838 mg (1 rnrnol) de Ae.....D.....
Mal.....D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Pal.....Ser.....Tyr.....OH.. trifluoroac::etato corn 1 g de H D SerLRha(Ac3) J Leu Ser [Rha (Ac 3),] Pro D Ala MH 2, 163 rng de HOObt, 0,13 rnl de N etilmorfolina e 210 mg de DCC em 9 ml de dirnetilforrnamida de modo análogo ao do Exemplo 2g..
Ren dirnen to:: 1,36 g (74 %) [a ] :·: 25°C (c-1, em ácido acético glacial) 5h.. Ac.....D.....Mal......D.....p.....Cl.....Phe.....D.....Pal-Ser.....Tyr.....D.....Ser (Rha).....Leu..... S e r (R h a).....P r o.....D.....Ala.....MIL)
Fazem.....se reagir 1,34 g (0,74 mmol) de Ac..... D Mal D p -Cl Phe D Pal Ser Tyr D -Ser [. Rha (Aeg) j Leu Ser [ Rha (Ac:;:;) | Pr o Ala -Μ PI2 corn 1,24 g de K2CO3 em 15 ml de metanol aquoso a 90 % de modo análogo ao do Exemplo 2h, R e n d i. rn e n t o:: 230 rn g (20 %) = ..... 36°C (C"":l, ern ácido acético glacial) E......E......I......V......I.......N......D......I.......C......A......C.....0......i......§ ·- lã .....
Processo para a preparação de urn pêptideo da fórrnula geral I, 1 2 3 4 5 6 7 8 3 10 X ..... A 13 ..... C ..... SER ..... D ..... E - F ..... G ..... Pro ..... II (I) ern que X significa urn grupo aleanoilo (Co Cfj) : A significa D··-Mal (2), D.....Phe ou D.....Trp, em que os grupas aromático© podem eventualmente conter urn ou dois 30
Claims (1)
- s u b s t i t u i n t e s i g u a i s o u d i f e r e n t e s c o n s t i t u i d o s p o r residuos seleccionados do grupo bromo, cloro, fluor, n ± t r o, a I. q u i. I. o.....C -|.....C 4 e a 1. c o x :i......C j.....("14; B s i. g n i f i c a D.....P h e , q u e p o d e even t u a 1 rn e n t e c o n t e r u rn o u dois subsiituintes iguais ou diferentes constituídos por residuos seleccionados do grupo bromo, cloro, fluor, nitro, a mina, alquilo C-j O4 , e alcoxi .....C|.....C4 , C significa D.....Pal (3), D Phe ou D.....Trp, em que os grupos aromáticos de D Phe e de D Trp podem eventualmente conter um ou dois substituintes iguais ou diferentes constituidos por residuos seleccionados do grupo bromo, cloro, fluor, nitro, alquilo.....C-)-04, e alcoxi.....G-j.....C4, D ísignifica Tyr ou His; E significa D.....Ser (R·*·) ; F significa Leu, Trp ou Phe; G s i g n i fica L.....Ser' CR·1"); H s i g n i. f i c a G1 y.....N H 2, D - A1 a.....N H 2 o u A z a g I. y.....N H 2; R-*- significa um resíduo glicosilo ou os seus sais fisiologicarnente aceitáveis, caracterizado por se condensar um fragmento com um grupo amina N terminal com um fragmento com um grupo carboxilo C.....terminal, se eliminarem um ou mais grupos proteetores eventualmente introduz i dos para protecç:So temporária dos grupos funcionais e eventualmente transformar o peptideo deste modo obtido num seu sal fisiologicarnente aceitável, ..... 2§ ..... Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por X significa ocetilo A significa D.....Mal (2); B significa D.....Phe (p.....Cl); c significa D.....Pai (3) ou D.....Irp:; D significa Tyr E signif ica D.....Ser (R1) F significa Leu G significa D.....Ala.....MH ç ou Azagly.....MH y.. ..... 3§ ..... Processo para a preparação cie uma composição farmacêutica que contém um péptideo da formula geral I de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 ou um seu sal fisiológicamente aceitável caraeterizado por se incorporar como ingrediente activo numa forma cie apresentaç:ão adequada um peptideo da 'fórmula geral I ou um seu sal fisiologicarnente aceitável em conjunto com um veiculo fisiologicamente aceitável e eventualmente com outros a d i tivo s, adjuvantes e/ou conservantes. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 4 de Agosto de 1990, sob o nS P 40 24 779..1.. Lisboa, 1 de Agosto de 1991 - r;-- . .. '· ·. f..... 32 RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE GONADOLIBERINAS E DE COMPOSICOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM A invenção refere.....se a um processo para a preparaçao cie um pépti.deo da formula geral I, 1. 2 3 4. 5 6 7 8 9 íí 3 A ..... B ..... C - - SER ..... D - - E ..... F ..... 0 ..... Pr o ..... H (I) ou os seus sais fisiológica mente acei...... táveis, que compreende condensar.....se um fragmento com um grupo amina N -terminal com um fragmento com um grupo carboxilo 0 .....terminal, eliminarem.....se um ou rnais grupos protestares eventualmente introduzidos para protecçao temporária dos grupos funcionais e eventualmente transformar o peptideo deste modo obtido num seu sal fisiologicarnente aceitável...
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