NO309429B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt peptid - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt peptid Download PDFInfo
- Publication number
- NO309429B1 NO309429B1 NO913020A NO913020A NO309429B1 NO 309429 B1 NO309429 B1 NO 309429B1 NO 913020 A NO913020 A NO 913020A NO 913020 A NO913020 A NO 913020A NO 309429 B1 NO309429 B1 NO 309429B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ser
- phe
- rha
- leu
- pro
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 9
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 34
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 20
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 13
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 102220114365 rs141538225 Human genes 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 5
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- FDWRIIDFYSUTDP-DUVQVXGLSA-N D-olivose Chemical compound C[C@H]1OC(O)C[C@@H](O)[C@@H]1O FDWRIIDFYSUTDP-DUVQVXGLSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N N-acetyllactosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N 0.000 description 2
- HESSGHHCXGBPAJ-UHFFFAOYSA-N N-acetyllactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HESSGHHCXGBPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUWPIQTXMGFCRB-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-amino-5-(4-methoxyphenyl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)C=C1 QUWPIQTXMGFCRB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MGHMWKZOLAAOTD-XMMPIXPASA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- JQLPMTXRCLXOJO-OAQYLSRUSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CN=C1 JQLPMTXRCLXOJO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- TXDGEONUWGOCJG-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TXDGEONUWGOCJG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N (2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CC=C21 VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KFEUJDWYNGMDBV-UHFFFAOYSA-N (N-Acetyl)-glucosamin-4-beta-galaktosid Natural products OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082661 2-naphthylalanyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710179738 6,7-dimethyl-8-ribityllumazine synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N D-Canaytose Natural products CC(O)C(O)C(O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-AGQMPKSLSA-N D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-AGQMPKSLSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008550 L-serines Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710186608 Lipoyl synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710137584 Lipoyl synthase 1, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710090391 Lipoyl synthase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N Mycarose Natural products CC1OC(O)CC(C)(O)C1O YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-ZTVVOAFPSA-N N-acetyl-D-mannosamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-ZTVVOAFPSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-OZRXBMAMSA-N N-acetyl-beta-D-mannosamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-OZRXBMAMSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M Patent blue Chemical compound [Na+].C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC(=CC=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000277289 Salmo salar Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001320 aldopentoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000001330 aldotetroses Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N mycarose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@](C)(O)CC=O JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220139156 rs774350715 Human genes 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZAHGOULTAJWDGV-UQKRIMTDSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 ZAHGOULTAJWDGV-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- 229940063296 testosterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Naturlig forekommende gonadoliberin (Gn-RH) fra forskjellige arter er dekapeptider med følgende strukturer:
[h- (human), p- (svin), o- (sau): Biochem. Biophys. Res. Commun. 43 (1971) 1334; g- (høne-1): South Africa J. Science 78 (1982) 124; g- (høne-II): Proe. Acad. Sei. USA 81 (1984) 3874; sa- (lachs): Proe. Nati. Acad. Sei. USA 80 (1983) 2794; pe- (Neunauge): J. Biol. Chem. 261 (1986) 4812-4819.]
Gn-RH blir i pattedyr hovedsakelig dannet i hypotalamus og bevirker i hypofysen til utskillelse av lutropin (LH) og folitropin (FSH).
Konkurrerende antagonister av Gn-RH hemmer over blokkeringen av Gn-RH-reseptorer dannelse av LH og FSH og dermed også syntesen av østrogen i hunndyr hhv. damer eller testosteron i hanndyr hhv. menn. I litteraturen er tallrike Gn-RH-antagonister blitt beskrevet [J.J. Nestor, Jr. et al. i: LH-RH and ints analogues (F. Labrie et al., eds.) Elsevier Science Publishers B.V. 1984, s. 24-35; A.S. Dutta, Drugs of the Future 13 (1988) 761-787.], og disse inneholder for det meste basiske aminosyrer i posisjon 6. Gjennom denne basiske ladningen i posisjon 6 blir peptidene mere vannoppløselige. Et negativt ledsagende fenomen ved denne basiske gruppen er derimot en histaminfrigjørende virkning. "Nal-Glu", der Arg i posisjon 5 ble erstattet og står i posisjon 6 D-4-p-metoksy-benzoyl-2-amino-smørsyre, har en sterk redusert histaminfri-gjøring [A. Phillips et al., Life Sei. 41 (1987) 2017-2022]. Lave basiske substitusjoner i posisjon 6, som f.eks. D-nikotinoyl-lysin [K. Folkers et al., Z. Naturforsch. 42b
(1987) 101-106; A. Ljungqvist et al., Biochem. Biophys.
Res.Commun. 148 (1987) 849-856]. D-citrullln eller D-hornocltrullin [S. Bajusz et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 85 (1988) 1637-1641] produserer likeledes histaminfrigjørin-gen.
I EP-A-263 521 (HOE 86/F 253) ble det gjennom substitusjon med glykosylerte sukkerforbindelser både oppnådd Gn-RH-agonister og Gn-RH-antagonister med gunstige egenskaper. For det første kunne vannoppløsligheten bli forbedret og for det andre kunne den anafylaktiske virkningen, som først og fremst fremkom for Gn-RH-antagonister bli redusert.
Gjennom erstatning av arginin i posisjon 8 med andre basiske aminosyrer som Nc-isopropyl-L-lysin [A. Ljungqvist et al., Biophys. Res. Commun. 148 (1987) 849-856] eller Ng.Ng'-dietyl-L-hornoarginin [C.-H. Less et al. Life Sei. 45 (1989) 697-702] kunne histaminfrigjøringen under bevaring av den antagonistiske virkningen bli redusert. Man gikk tidligere ut i fra at for reseptorbinding av Gn-RH i pattedyr har den basiske ladningen i posisjon 8 en viktig rolle (E. Hazum og P.M. Conn, Endocrine Reviews 9 (1988) 379-386).
Oppgaven som omfatter å redusere histaminfrigjøringen ved bevaring av den antagonistiske virkningen blir overraskende løst ved at i forhold til allerede kjent teknikk utveksles et Gn-RH-derivat inneholdende basisk ladning i posisjon 8 med glykosylert L-serin.
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptider med den generelle formel I, kjennetegnet ved
der
X betyr (C2~Cg)-alkanoyl;
A betyr D-Nal (2), D-Phe eller D-Trp, der aromaten eventuelt kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra rekken brom, klor, fluor, nitro, C^- C^-alkyl og C^-C4-alkoksy;
B betyr D-Phe, som eventuelt kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra rekken brom, klor, fluor, nitro, amino, Ci-C4-alkyl og Ci-C4-alkoksy;
C betyr D-Pal (3), D-Phe eller D-Trp, der aromatet av D-Phe og D-Trp eventuelt kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra rekken brom, klor, fluor, nitro, Ci-C4-alkyl og Ci-C4-alkoksy;
D betyr Tyr eller His;
E betyr D-SerCR<1>);
F betyr Leu, Trp eller Phe;
G betyr L-SerCR<1>);
H betyr Gly-NH2-, D-Ala-NH2eller Azagly-NH2;
R<*>betyr en glykosylrest;
samt fysiologisk tålbart salt derav, kjennetegnet ved at peptidene bygges opp ved fragmentkobling hvor man kondenserer et fragment med N-terminal fri aminogruppe med et fragment med C-terminal fri karboksylgruppe, avspalter en eller flere eventuelt temporært innførte beskyttelsesgrupper, og overfører det på denne måten oppnådde peptidet til fysiologisk tålbare salt derav.
R<1>kan eksempelvis være en glukofuranosyl- eller glukopyrano-syl-rest som kan avledes fra naturlig forekommende aldo-tetroser, aldopentoser, oligosakkarider, som di- og trisak-karider, samt stereoisomerer derav.
Disse glykosylrestene R<1>er avledet spesielt fra naturlig forekommende D- eller L-monosakkarider, i mikroorganismer, planter, dyr eller mennesker som ribose (Rib), arabinose (Åra), Xylose (Xyl), lyksose (Lyx), Allose (All), altrose (Alt), glukose (Gle), Mannose (Man), gulose (Gul), idose (Ido), galaktose (Gal), Talose (Tal), erytrose (Ery), treose (Thr), psikose (Psi), fruktose (Fru), sorbose (Sor), tagatose (Tag), xylulose (Xyu), fukose (Fuc), ramnose (Rha), olivose (Oli), oliose (Olo), mykarose (Mye), rodosamin (RN), N-acetyl-glukosamin (GlcNAc), N-acetyl-galaktosamin (GalNAc), N-acetyl-mannosamin (ManNAc) eller disakkarider, som maltose (Mal), laktose (Lac), cellobiose (Cel), gentibiose (Gen), N-acetyl-laktosamin (LacNAc), chitobiose (Chit), p<->galakto-pyranosyl-(1-3)- eller -(1-4)-N-acetyl-glukosamin, samt syntetiske derivater derav, som 2-desoksy-, 2-amino-, 2-acetamido- eller 2-halogeno-, fortrinnsvis bromo- og jod-sukker.
Dersom ikke annet er angitt, står aminosyrene uten stereobe-skrivelse for L-aminosyrer. Under fysiologisk tålbare salter forstår man spesielt slike med uorganske syrer, som HC1, HBr, H2SO4» , H3PO4• eller organiske syrer, som eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre.
Valg av beskyttelsesgrupper og syntesestrategi blir bestemt av typen og konfigurasjonen til aminosyrene samt koblingsbe-tingelser. Egnede fremgangsmåter er eksempelvis beskrevet i EP-A 263 521 og er de generelle fremgangsmåtene innen peptidkjemi (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bind 125) gjennom trinnvis oppbygning fra den C-terminale enden eller ved segmentkondensasjon. Syntese av serin-glykosider er beskrevet i EP-A 263 521.
For å holde den mulige rasemiseringen ved segmentkondensa-sjonen så lav som mulig, blir det her fortrinnsvis arbeidet med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) under tilsetning av 3- hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-l,2, 3-benzotriazin (HOObt). Som amino-beskyttelsesgrupper anvendes fortrinnsvis den gjennom katalytisk hydrering avspaltbare Z-resten eller Fmoc-resten som er avspaltbar ved sekundært amin.
Som spesielt gunstig er en segment-kobling ifølge skjemaet
Syntesen blir illustrert ved hjelp av følgende reaksjons-skjema. Gn-RH-antagonistene fremstilt ifølge oppfinnelsen virker hemmende på dannelsen av ganadotropin lutropin og follitropin og dermed også på syntesen av testosteron og østrogen. De kan bli anvendt som høydoserte Gn-RH-agonister ved gonadotropin-og steroid-avhengige sykdommer som eksempelvis beskrevet i EP-A 263 521, samt ved svangerskapskontroller, Pubertas precox, ved behandling av testosteron- og østrogen-avhengige tumorer som f.eks. prostatakreft og brystkreft; ved behandling av endometriose og myomer. Videre beskytter peptidene fremstilt ifølge oppfinnelsen kimkjertlene for røntgenstråling. Fordelene med antagonistene i forhold til de høydoserte agonistene er at den primære stimuleringsfasen til agonistene blir unngått.
Gn-RH-antagonistene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan bli applisert parenteralt, intranasalt eller som implantat som eksempelvis beskrevet i EP-A 263 521. Foretrukne anvendelses-former i mennesker er intranasal applikasjon eller anvendelse av implantater.
Ved hjelp av en doseringsforstøver blir det via en spraydyse oppløst omtrent 0,02-0,2 ml av en bufferoppløsning i den nødvendige mengden av virkestoffet og sprayet i nesen. Ved en parenteral applikasjon, kan doseringen bli senket med en tierpotens i forhold til den intranasale dosen.
Antagonistene ifølge oppfinnelsen blir applisert i voksne mennesker intranasalt i doser på 1-10 mg. Enkeltdosen i implantater utgjør omtrent 5-50 mg for et tidsrom på 4-8 uker. Ved parenteral applisering 0,1-1 mg/dag.
Peptidene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble utprøvet på hannrotter ved hjelp av vedvarende infusjon (MINIPUMPS) på atropisk virkning av androgenavhengige organer og på LH- og testosteron-senkende virkning i serum og blod. I hunnrotter ble den ovulasjonshemmende virkningen undersøkt. Histamin-frigjøringen ble undersøkt i peritonealmastceller fra rotter.
Testosteronsenkende virkning:
Den testosteronsenkende virkningen ble undersøkt i hannrotter i løpet av subkutan infusjon i løpet av 7 dager. Den biologiske virkningen på androgenavhengige organer og serumtestosteron ble oppført. Testforbindelsene ble admini-strert gjennom subkutan infusjon ved hjelp av minipumper i en rate på 30-120 ug/dag i 7 dager. Testforbindelsene ble oppløst i steril, 5% mannitoppløsning. Minipumpene ble implantert subkutant i nærheten av ryggen under narkose og ved sterile betingelser.
Serumtestosteron ble ekstrahert med dietyleter og bestemt ved hjelp av spesifikk RIA.
Testosteron-senkende virkning gjennom minipumpe-infusjon
Ovulasjonshemmende virkning:
Den ovulasjonshemmende virkningen ble testet i umodne hunnrotter som var blitt forbehandlet med PMSG (Pregnant Mare Serum Gonadotropin), for å indusere folikkelmodning. Spontan ovulasjon ble forhindret med barbiturat (Fenobarbital). En testdose på 800 ng LHRH ble injisert 2 timer etter antagnos-ten subkutant. Testforbindelsene, oppløst i 5% mannitoppløs-ning, ble injisert subkutant. Neste dag ble egglederen dissektert ut og farget med patentblå og de rørformige eggcellene ble tellet under mikroskop. Dosen av den ovulasjonshemmende virkningen til antagonistene (ED 100) ble bestemt. Rotte-antiovulasjonsanalyse
Histaminfrigjøring:
a) Tilberedning av den peritoneale cellesuspensjon Wistarotter ble avlivet. 50 ml av en 0,9$ NaCl-oppløsning
ble injisert i bukhulen og etter lett massasje ble bukhinnen åpnet. Væsken som inneholder de peritoneale cellene ble sugd ut ved hjelp av en Pasteurpipette og til slutt sentrifugert. De uttatte cellene ble videre suspendert og etter undersøkelse av levedyktighet fortynnet til IO<6>mastceller/ml.
b) Behandling av mastceller 150 ul av de løste gonadoliberin-antagonistene ble tilsatt
til en suspensjon av IO<5>mastceller i 150 ul 0,9$ NaCl-oppløsning. Etter 30 minutters inkubasjon ved 37°C ble reagensrøret sentrifugert og supernatanten tatt av. LHRH-antagonisten Ac-D-Nal-D-p-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Rha)-Leu-Arg-Pro-Azagly-NH2, kjent som en forbindelse som induserer histaminfrigjøringen av mastceller, ble anvendt som sammenligningsforbindelse. For bestemmelse av den totale histaminfrigjøringen (100$) ved mastcelle-suspensjonene hurtig kokt over en bunsenbrenner.
c) HPLC-bestemmelse av histaminnivået
En modifisert form av metodene beskrevet av Skofitsch et
al. (J. Chromatographie, 226, 53-59, 1981) og Siraganian og Hook (i Manual of Clinical Laboratory Immunology; eds:
Rose et al. American Society of Microbiology, Washington D.C., side 675, 1986) ble anvendt. I korte trekk ble det til 250 ul supernatant tilsatt 100 ul av en IN NaOH og 100 pl % ortoftaldialdehyd tilsatt og grundig omristet. Etter en reaksjonstid på 2 minutter ble fluoroforen omdannet til et sterkere fluoreserende og stabilt produkt gjennom surgjøring med 50 ul 3N HC1. Fra supernatanten ble 10 pl injisert på Chromspher C8 kolonnen (Chrompak FRW) av HPLC-systemet. Dette systemet består av en kromatograf SP 8100 (Spectra Physics) og en integrator SP 4270 (Spectra Physics) og en fluorescens-detektor LS-1 (Perkin Eimer). Fluorescensen ble ført opp ved ved 360 nm eksitasjon og 450 nm emissjonsbølgelengder. Histaminfrigjøring av peritoneale mastceller (pl/ml) (Resultatene er i prosent relativt til totalverdien av histaminfrigjøringen gjennom lysering av mastcellene ved koking)
Ytterligere anvendte forkortelser:
Eksemplene nedenfor beskriver foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
la. H-Ser[Rha(Ac3)]-0H
Til en oppløsning av 30 g (50 mmol) Fmoc-Ser[Rha(Ac3)]-0H i 150 ml dimetylformamid tilsetter man under omrøring 55 ml dietylamin. Etter 10 minutter blir oppløsningen redusert i høyt vakuum og resten pulverisert med MTB-eter. Presipitatet blir suget ut og vasket med MTB-eter. Substansen blir tørket i høyt vakuum.
Utbytte: 17,13 g (91#)
[a]D<26>= -31° (c=l, i iseddik)
lb. Fmoc-Leu-Ser[Rha(Ac3)]-0H
Til en suspensjon av 17 g (45 mmol) H-Ser[Rha(Ac3)]-0H i 100 ml dimetylformamid tilsetter man ved 0°C og under omrøring 20,4 g Fmoc-Leu-OObt. Etter 1 time er alt oppløst. Dette lar man stå over natten ved romtemperatur og reduserer dette i høyt vakuum. Resten blir oppløst i eddikester og etter hverandre utristet med 3 ml mettet NaHC03-oppløsning, vann, 2 ml med KHSO^buffer og 2 ganger med vann. Eddikesterfasen blir tørket over Na2S04, inndampet og resten felles ut av dietyleter/petroleter. Bunnfallet blir enda en gang digerert med petroleter og avsuget.
Utbytte: 22,2 g (69$)
[a]D<26>= -20° (c=l, i iseddik)
lc. Fmoc-Leu-Ser[Rha(Ac3)] -Pro-Azagly-NHtø
Til en oppløsning av 5 g HCIO4'H-Pro-Azagly-NH2(16,4 mmol), 11,7 g Fmoc-Leu-Ser[Rha(Ac3)]-0H og 2,7 g HOObt i 60 ml dimetylformamid tilsetter man ved 0"C under omrøring 2 ml N- etylmorfolin og 3,5 g DCC. Etter omrøring i 1 time ved 0"C lar man dette stå over natt ved romtemperatur. Den andre dagen blir presipitatet sugd ut og filtratet redusert. Resten blir løst opp i eddikester og etter hverandre vasket med vann, 2 ganger med mettet NaHC03-oppløsning, vann, 2 ganger med KHS04-buffer og vann, tørket over Na2S04. Oppløsningen blir redusert i vakuum og resten pulverisert med dietyleter.
Utbytte: 11,87 g (83*)
[a]D26= -54,8° (c-1, i iseddik)
ld. H-Leu-Ser [Rha(Ac3)] -Pro-Azagly-NH2
Til en oppløsning av 11,9 g (13,7 mmol) Fmoc-Leu-Ser[Rha(AC3)]-Pro-Azagly-NH2i 90 ml dimetylformamid tilsetter man under omrøring ved romtemperatur 15 ml dietylamin. Etter 10 minutter reduseres dette i høyt vakuum og resten blir pulverisert med dietyleter. Presipitatet blir sugd av og vasket med MTB-eter.
Utbytte: 7,71 g (87*)
le. Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)] -Leu-Ser[Rha(Ac3)] -Pro-Azagly-NH2
Til en oppløsning av 7,71 g (12 mmol) H-Leu-Ser[Rha(Ac3 )]-Pro-Azagly-NH2, 7,2 g Fmoc-D-Ser [Rha( Ac3)] og 1,68 g HOBt i 60 ml dimetylformamid tilsetter man under omrøring ved 0°C 2,52 g DCC. Dette blir omrørt i 1 time ved 0°C og latt stå over natt ved romtemperatur. Dette blir opparbeidet som i eksempel lc. For videre rensing blir forbindelsen kromatografert på kiselgel i metylenklorid/aceton (9:1) og metylenklo-rid/metanol (9:0,5).
Utbytte: 11,55 g (78*)
lf. H-D-Ser [Rha( Ac3)] -Leu-Ser [Rha( Ac3)] -Pro-Azagly-NH2
Til en oppløsning av 4,75 g (3,87 mmol) Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Rha(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2i 30 ml dimetylformamid tilsetter man ved romtemperatur og omrøring 4,2 ml dietyl amin. Etter 10 minutter blir dette redusert i høyt vakuum og resten blir pulverisert med dietyleter 2 ganger.
Utbytte: 3,46 g (89*)
[a]D2<6=>-63" (c=2, i iseddik)
lg. Z-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu
44,7 g (151,4 mmol) Z-Ser(tBu)-OH, 49,9 g (151,3 mmol) H-Tyr(tBu)-OtBu-HC1 og 20,4 g (151,1 mmol) HOBt blir løst opp i 200 ml dimetylformamid. Ved 0°C tilsetter man under omrøring 19.4 ml (151,6 mmol) N-etylmorfolin og 33,3 g (151,4 mmol) DCC. Dette blir omrørt i 1 time ved 0°C og latt stå ved romtemperatur over natt. Presipitatet blir sugd ut og filtratet redusert. Resten blir oppløst i eddikester og vasket etter hverandre med vann, KHSC^/KgSO/^-buffer, NaHC03~oppløsning og vann ekstrahert, tørket over Na2S04og redusert.
Utbytte: 87 g olje (100,8*)
lh. H-Ser-(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu•HC1
87,3 g (153 mmol) Z-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu blir oppløst i 600 ml metanol og omsatt med Pd/C-katalysator. Med autotitrator blir under tilsetning av metanolisk saltsyre ved pH 4,8 og gjennomledning av hydrogen hydrert. Etter endt hydrering blir katalysatoren sugd av over kiselgur og filtratet redusert og resten pulverisert med petroleter. Dette blir sugd av tørket over P2O5i høyvakuum.
Utbytte: 55,8 g (77*)
[a]]]<26>= +1.6° (c=l, i metanol)
Smp.: 109-111°C
li. Fmoc-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu
48.5 g (102,5 mmol) H-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-0tBu-HC1 , 43,75 g (102,5 mmol) Fmoc-D-Trp-0H og 13,83 g (102,4 mmol) HOBt blir løst i 200 ml dimetylformamid. Ved 0°C tilsetter man under
omrøring 13,1 ml (102,4 mmol) N-etylmorforolin og 22,55 g (102,5 mmol) DCC. Dette blir omrørt i 1 time ved 0°C og latt stå over natt ved romtemperatur. Deretter blir presipitatet sugd ut og filtratet redusert. Resten blir løst opp i eddikester og vasket etter hverandre med vann, KHSO4/K2SO4-buffer, NaHC03~oppløsning og omristet, tørket over Na2S04og redusert.
Utbytte: 93,0 g olje (107*, inneholder enda DC-urinstoff)
lk. H-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu
93,0 g (ca. 102 mmol) Fmoc-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu blir oppløst i 500 ml dimetylformamid. Til dette tilsetter man under omrøring 114,5 ml dietylamin, lar dette reagere i 10 minutter ved romtemperatur og reduserer dette i høyt vakuum. Resten blir pulverisert 3 ganger med petroleter og 2 ganger med dietyleter. Etter avdestillering av dietyleteren blir dette fordelt mellom eddikester og vann. Eddikesteren blir etter tørking over Na2S04destillert ut og resten pulverisert 2 ganger med dietyleter.
Utbytte: 72,5 g (114*) olje
11. Fmoc-D-p-Cl-Phe-OH
118,0 g (519 mmol) H-D-p-Cl-Phe-OH blir suspendert i 2000 ml dioksan/vann (1:1). Til dette tilsetter man 123 g NaHC03(1464 mmol) og 164,5 g (488 mmol) Fmoc-ONSu. Blandingen blir omrørt i 5 timer ved romtemperatur og latt stå over natt ved denne temperaturen. Det lille presipitatet blir sugd av, dioksanet blir destillert ut, surgjort med 2N HC1 (pH 2-3) og presipitatet sugd ut og omfattende vasket med vann. Fra 5 1 isopropanol blir forbindelsene omkrystallisert. Etter henstand i 3 timer ved 4°C blir det sugd av og presipitatet behandlet med petroleter og isopropanolet fjernet.
Utbytte: 167,6 g (Charge I, inneholder 0,76* Fmoc-L-pCl-Phe-OH)
Smp.: 172-174°C
[a]D2<6=>+22,3° (c=l, i dimetylformamid)
lm. Fmoc-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu
72,5 g (ca. 100 mmol) H-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-0tBu, 42,2 g (100 mmol) Fmoc-D-p-Cl-Phe-OH og 13,5 g (100 mmol) HOBt blir løst opp i 400 ml dimetylformamid. Til dette tilsetter man ved 0°C under omrøring 20,6 g (100 mmol) DCC. Dette blir omrørt i 1 time ved 0°C og latt stå over natt ved romtemperatur. DC-urinstoffet blir sugd av filtratet redusert. Resten blir løst opp i eddikester, på ny filtrert og etter hverandre ekstrahert med vann, NaHC03-oppløsning og vann, tørket over NagS04og redusert. Resten blir løst opp i dietyleter og videre utfelt med petroleter. Resten blir løst opp i 500 ml metanol, filtrert og 1,5 ml vann blir dråpevis tilsatt. Det krystallinske presipitatet blir sugd av og tørket over P2O5i høyt vakuum.
Utbytte: 80 g (77,8*)
[a]D2<6=>+4,9° (c=l, i metanol)
Smp.: 96-98°C
ln. H-D-p-C1-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu 80 g (77,9 mmol) Fmoc-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu blir løst i 600 ml dimetylformamid. Dertil tilsettes ved romtemperatur 80 ml dietylamin. Etter 20 minutters reaksjonstid ved romtemperatur blir dette redusert i høyt vakuum og resten blir pulverisert med petroleter. Dette blir gjentatt to ganger. Deretter blir forbindelsen løst opp i dietyleter, filtrert fra det uoppløslige og redusert. Dette forløpet blir gjentatt 2 ganger.
Utbytte: 64,9 g olje (104,9*)
lo. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu 64,9 g (ca. 77,9 mmol) H-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu, 19,8 g (76,95 mmol) Ac-D-Nal-OH og 12,46 g (76,4 mmol)
HOObt blir oppløst opp i 500 ml dimetylformamid. Ved 0°C tilsetter man under omrøring 16,93 g (76,95 mmol) DCC. Dette blir omrørt i 1 time ved 0°C og latt stå over natt ved romtemperatur. Deretter blir DC-urinstoffet sugd ut, filtratet redusert og resten pulverisert med eddikester. Presipitatet blir sugd av og tørket.
Utbytte: 47,9 g (59*)
Smp.: 224-228° under dekomponering
[a]D2<6>= -12,6° (c=l, i 90* eddiksyre)
lp. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-OH
47,6 g (45,6 mmol) Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr( tBu)-0tBu blir redusert i en blanding av 350 ml 90* vandig trifluoreddiksyre og 35 ml 1,2-dimerkaptoetan ved romtemperatur og resten blir pulverisert med dietyleter og sugd av. For ytterligere rensing blir forbindelsen oppløst varm i isopropanol og utfelt med petroleter.
Utbytte: 33,67 g
Smp.: 196°C under dekomponering (sintret ved 159°C)
[a]D2<6=>-3,5° (c=l, 1 metanol)
lq. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser [Rha( Ac 3 )]-Pro-Azagly-NH2
Til en oppløsning av 1 g (1 mmol) H-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser [Rha(Ac3 )] -Pro-Azagly-NH2 , 875 mg Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-OH og 163 mg HOObt i 4 ml dimetylformamid tilsetter man ved 0°C under omrøring 210 mg DCC. Etter 1 time ved 0°C lar man dette stå over natt ved romtemperatur. Den andre dagen blir presipitatet sugd ut og filtratet redusert. Resten blir redusert og pulverisert med MTB-eter. Råforbin-delsen blir kromatografert i metylenklorid/metanol/eddiksyre/vann (9:1:0,1:0,1).
Utbytte: 1,09 g (59*)
[a]D2<6=>-48,5° (c=l, i iseddik)
Ir. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Rha)-Leu-Ser(Rha)-Pro-Azagly-NH2
Til en oppløsning av 400 mg (0,21 mmol) Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser [Rha( Ac3)] -Leu-Ser [Rha(Ac3 )] -Pro-Azagly-NH2i 4 ml 90* vandig metanol tilsetter man ved romtemperatur og under omrøring 360 mg K2C03. Dette blir omrørt i 10 minutter, surgjort med KHSOjj-buffer og 2 ganger ekstrahert med n-pentanol. De samlede n-pentanolfasene blir redusert og renset på kiselgel i n-butanol/iseddik/vann (63:9,5:27,5) ved kromatografi.
Utbytte: 112 mg (27*)
[a]D2<6=>-38,2" (c=l, i iseddik)
EKSEMPEL 2
Ac-D-Nal -D-p-Cl-Phe-Pal-Ser-Tyr-D-Ser(Rha)-Leu-Ser(Rha)-Pro-Azagly-NH2
2a. Fmoc-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu
Til en oppløsning av 3,88 g Fmoc-D-Pal-OH (10 mmol), 4,73 g HC1-H-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu og 1,25 g HOBt i 40 ml dimetylformamid tilsetter man ved 0°C under omrøring 1,3 ml etylmorfolin og 2,2 g DCC. Det blir omrørt i 1 time ved 0°C og blir latt stå over natt ved romtemperatur. Presipitatet blir sugd av og resten oppløst i eddikester. Etter hverandre blir dette ekstrahert med vann, mettet NaHC03-oppløsning, KHS04~buffer og vann, tørket over natriumsulfat og redusert.
Utbytte: 3,74 g (46,3*)
Smp.: 86-88°C
[a]D2<3=>+10,1° (c=l, i MeoH)
2b. H-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu
Til en oppløsning av 3,74 g Fmoc-D-Pal-Ser(tBu)-0tBu i 20 ml dimetylformamid tilsetter man ved romtemperatur 4,8 ml dietylamin. Etter 10 minutter blir dette redusert og resten pulverisert etter hverandre med 2 ml petroleter og løst opp i dietyleter. Utfelt presipitat blir sugd av og dietyleter-oppløsningen blir redusert.
Utbytte: 2,7 g olje
2c. Fmoc-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser(tBu )-Tyr(tBu )-OtBu Til en oppløsning av ovennevnte 2,7 g H-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu, 2,16 g Fmoc-p-Cl-D-Phe-OH og 0,62 g HOBt i 30 ml dimetylformamid tilsetter man ved 0°C under omrøring 1,02 g DCC. Dette blir omrørt i 1 time ved 0°C og latt stå over natt ved romtemperatur. Presipitatet blir sugd av og filtratet redusert og resten blir opparbeidet som i eksempel 2a. Resten blir felt ut av dietyleter/petroleter.
Utbytte: 3,25 g
Smp.: 98-102°C
[a]D2<3=>+12,0°(c=l, i MeOH)
2d. H-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser (tBu )-Tyr (tBu )-OtBu 3,0 g Fmoc-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-0tBu blir som i eksempel 2b omsatt med 3,1 ml dietylamin i 50 ml dimetylformamid.
Utbytte: 1,6 g olje
2e. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu
Til en oppløsning av ovennevnte 1,6 g H-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser( tBu)-Tyr (tBu)-OtBu, 0,5 g Ac-D-Nal-OH og 0,32 g HOObt i 20 ml dimetylformamid tilsetter man ved 0°C og under omrøring 0,43 g DCC. Dette blir omrørt i 1 time ved 0°C og latt stå over natt ved romtemperatur. Presipitatet blir sugd av og filtratet redusert. Resten blir etter pulverisering med eddikester sugd av.
Utbytte: 1,43 g
Smp.: 208-210°C
[a]D23=7,0°(c=l, i iseddik)
2f. Åc-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-OH-trifluoracetat 1,4 g (1,39 mmol) Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu blir ført inn i en blanding av 15 ml 90* vandig trifluoreddiksyre og 1,5 ml 1,2-dimerkaptoetan. Dette blir latt stå i 1 time ved romtemperatur og inndampet. Resten blir pulverisert med dietyleter og sugd av.
Utbytte: 1,1 g
Smp.: 264°C (under dekomponering)
2g. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser [Rha(Ac3)]-Pro-Azagly-NHg
Til en oppløsning av 1 g (1 mmol) H-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser [Rha(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2 , 838 mg ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-OH-trifluoracetat og 163 mg HOObt i 4 ml dimetylformamid tilsetter man 0,13 ml N-etylmorfolin og 210 mg DCC. Dette blir opparbeidet som beskrevet i eksempel lq, men uten kolonnerensning.
Utbytte av råforbindelse: 1,55 g (85*)
2h. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ser(Rha)-Leu-Ser (Rha)-Pro-Azagly-NH2
Til en oppløsning av 1,5 g (0,8 mmol) rå Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ser [Rha( Ac3 )] -Leu-Ser [Rha(Ac3 )]-Pro-Azagly-NH2i 15 ml 90* vandig metanol tilsettes under omrøring ved romtemperatur 1,4 g K2C03. Dette blir opparbeidet som beskrevet i eksempel lr.
Råmaterialet blir kromatografert på kiselgel i metylenklorid-/metanol/vann/eddiksyre (20:4:1,5:5) og metanol/vann/eddiksyre (1:1:1).
Utbytte: 270 mg (22*)
[a]D<26=>-45°(c=l, i iseddik)
EKSEMPEL 3
Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Rha)-Leu-Ser(Xyl )-Pro-Azagly-NH2
3a. H-Ser[Xyl(Ac3)]-0H
16,37 g Fmoc-Ser[Xyl(Ac3)]-OH blir omsatt i 100 ml dimetylformamid analogt eksempel la med 30,8 ml dimetylamin.
Utbytte: 9,65 g (95*)
3b. Fmoc-Leu-Ser[Xyl(Ac3)]-0H
9,65 g (26,65 mmol) H-Ser[Xyl(Ac3)]-0H blir analogt eksempel lb omsatt med 12 g Fmoc-Leu-OObt i 70 ml dimetylformamid.
Utbytte: 12,8 g (69*)
3c. Fmoc-Leu-Ser[Xyl(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2
12,8 g (18,65 mmol) Fmoc-Leu-Ser[Xyl(Ac3)]-0H blir analogt eksempel lc omsatt med 5,7 g HCIO4•H-Pro-Azagly-NH2 , 3,04 g HOObt, 2,36 ml N-etylmorfol in og 3,91 g DCC.
Utbytte: 11,6 g (73*)
3d. H-Leu-Ser [Xyl(Ac3)] -Pro-Azagly-NH2
11,6 g (13,8 mmol) Fmoc-Leu-Ser[Xyl(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2blir analogt eksempel ld omsatt med 15,2 ml dietylamin i 100 ml dimetylformamid.
Utbytte: 7,47 g (86*)
3e. Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)] -Leu-Ser[Xyl(Ac3)] -Pro-Azagly-NH2 7,47 g H-Leu-Ser[Xyl(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2blir analogt eksempel le omsatt med 7,25 g Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)]-0H, 1,7 g HOBt og 2,54 g DCC.
Utbytte: 10,48 g (71*)
[a]D<26=>-57° (c=l, i iseddik)
3f. H-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Xyl(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2
2 g (1,65 mmol) Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Xyl(Ac3)]-Pro-Azagly-NHg blir omsatt analogt eksempel lf med 1,8 ml dietylamin i 15 ml dimetylformamid.
Utbytte: 1,47 g (90*)
[a]D26= -68°(c=l, i iseddik)
3g. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-Trp-Ser-Try-D-Ser(Rha)-Leu-Ser(Xyl )-Pro-Azagly-NHg
990 mg (1 mmol) H-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser(Xyl(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2blir analogt eksepel lq omsatt med 875 mg Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Try-OH, 163 mg HOObt og 210 mg DCC.
Utbytte: 1,07 g (59*)
[a]D2<6=>-45° (c=l, i iseddik)
3h. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Try-D-Ser(Rha)-Leu-Ser (Xyl )-Pro-Azagly-NH2
560 mg (0,3 mmol) Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Try-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Xyl(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2blir omsatt analogt eksempel lr med 497 mg K2C03i 5 ml 90* vandig metanol.
Utbytte: 80 mg (26*)
[a]D26=-39° (c=l, i iseddik)
EKSEMPEL 4
Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Try-D-Ser (Rha)-Leu-Ser (Fuc) - Pro-Azagly-NH2
4a. H-Ser[Fuc(Ac3)]-0H
11,82 g (19,73 mmol) Fmoc-Ser[Fuc(Ac3)]-0H blir omsatt
analogt eksempel la med 21,7 ml dietylamln 1 50 ml dimetylformamid.
Utbytte: 7,08 g (95*)
4b. Foc-Leu-Ser[Fuc(Ac3)]-OH
7,08 g (18,78 mmol) H-Ser-[Fuc(Ac3)]-0H blir omsatt analogt eksempel lb med 8,41 g Fmoc-Leu-OObt i 100 ml dimetylformamid.
Utbytte: 8,23 g (68*)
4c. Fmoc-Leu-Ser[Fuc(Ac3)]-Pro-Azagly-NItø
8,2 g (11,51 mmol) Fmoc-Leu-Ser[Fuc(Ac3)]-0H blir analogt eksempel lc omsatt med 3,5 g HCIO4'H-Pro-Azagly-NH2, 1,88 g HOObt, 1,46 mol N-etylmorf ol in og 2,42 g DCC i 60 ml dimetylformamid.
Utbytte: 6,87 g (69*)
4d. H-Leu-Ser[Fuc(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2
6,87 g (7,93 mmol) Fmoc-Leu-Ser[Fuc(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2blir omsatt analogt eksempel ld med 8,7 ml dietylamin i 50 ml dimetylformamid.
Utbytte: 4,49 g (88*)
4e. Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Fuc(Ac3)]-Pro-Azagly-NH24,49 g (6,97 mmol) H-Leu-Ser(Fuc)-Pro-Azagly-NH2blir omsatt analogt eksempel le med 4,18 g Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)]-0H, 976 mg HOBt og 1,47 g DCC i 40 ml dimetylformamid.
Utbytte: 6,64 g (77*)
[a]D<26>= -23,3°(c-1, i iseddik)
4f. H-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Fuc(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2
6,6 g (5,38 mmol) Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Fuc(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2blir omsatt analogt eksempel lf med 6 ml dietylamin i 20 ml dimetylformamid.
Utbytte: 4,82 g (90*)
[a]D26= -45°(c-1, i iseddik)
4g. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Try-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser [Fuc (Ac 3 )]-Pro-Azagly-NH2 1 g (1 mmol) H-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Fuc(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2bli omsatt analogt eksempel 2g med 838 mg Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-OH-trifluoracetat, 0,13 ml N-etylmorfolin, 163 mg HOObt og 210 mg DCC i 4 ml dimetylformamid.
Utbytte: 1,35 g (74*)
4h. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ser(Rha) -Leu-Ser (Fuc)-Pro-Azagly-NH2
1,35 g Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ser[Rha(Ac3)]-Pro-Azagly-NH2blir omsatt analogt eksempel 2h med 1,24 g K2C03i 15 ml 90* metanol.
Utbytte: 170 mg (15*)
[a]D2<6>=-17,3°(c-1, i iseddik)
EKSEMPEL 5
Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ser(Rha)-Leu-Ser(Rha)-Pro-D-Ala-NH2
5a. Fmoc-Pro-D-Ala-NH2
Til en oppløsning av 5,4 g (16 mmol) Fmoc-Pro-OH, 2 g HC1-H-D-Ala-NH2og 2,24 g HOBt i 30 ml dimetylformamid tilsetter man ved 0°C under omrøring 3,36 g DCC. Dette blir omrørt i 1 time ved 0°C og latt stå over natt ved romtemperatur. Presipitatet blir sugd av og filtratet redusert. Resten blir løst opp i eddikester og ristet etter hverandre med vann, 2 ganger med mettet NaHC03-oppløsning, vann, KHSC^-buffer og vann. Dette fører til at Fmoc-Pro-D-Ala-NH2faller ut i eddikesterfasen og blir sugd av. Eddikestermorvæsken blir redusert og fluoriscert med dietyleter og sugd av.
Samlet utbytte: 5,76 g (88*)
[a]D26= -29°(c=l, i eddikester)
5b. H-Pro-D-Ala-NH2
Til en oppløsning av 5,66 g (13,9 mmol) Fmoc-Pro-D-Ala-NH2i 30 ml dimetylformamid tilsetter man ved romtemperatur 15,3 ml dietylamin. Etter 6 minutter blir oppløsningen redusert i høyt vakuum. Resten blir pulverisert med dietyleter.
Utbytte: 2,47 g (96*)
5c. Fmoc-Leu-Ser[Rha(Ac3)]-Pro-D-Ala-NHg
Til en oppløsning av 9,5 g (13,35 mmol) Fmoc-Leu-Ser [Rha(Ac3)] -0H, 2,4 g H-Pro-D-Ala-NH2og 2,17 g HOOBt tilsetter man ved 0°C og under omrøring 2,8 g DCC. Dette blir omrørt i 1 time ved 0°C og latt stå over natt ved romtemperatur. Presipitatet blir sugd av filtratet redusert. Resten blir løst opp i en blanding av eddikester/pentanol (10:2) og vasket etter hverandre med vann, 2 ganger med mettet NaHC03-oppløsning, vann, KHSO^buffer og vann. Den organiske fasen blir tørket over Na2S04og redusert. Resten blir feilt ut av dietyleter/petroleter og sugd av.
Utbytte: 7,75 g (66*)
[a]D<26>= -38° (c=l, i iseddik)
5d. H-Leu-Ser[Rha(Ac3)]-Pro-D-Ala-NH2
7,7 g Fmoc-Leu-Ser[Rha(Ac3 )]-Pro-D-Ala-NH2 blir omsatt analogt eksempel ld med 9,7 ml dietylamin i 30 ml dimetylformamid .
Utbytte: 5,25 g (90*)
5e. Fmoc-D-Ser [Rha(Ac3)] -Leu-Ser[Rha(Ac3)] -Pro-D-Ala-NH2
5,2 g (8,8 mmol) Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)]-0H blir omsatt analogt eksempel le med 5,25 g H-Leu-Ser[Rha(Ac3)]-Pro-D-Ala-NHg, 1,23 g HOBt og 1,84 g DCC i 50 ml dimetylformamid.
Utbytte: 8,01 g (73*)
[a]D<26>= -43,3° (c-1, i iseddik)
5f. H-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Rha(Ac3)]-Pro-D-Ala-NH2
4 g (3,23 mmol) Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Rha(Ac3)]-Pro-D-Ala-NH2blir omsatt analogt eksempel lf med 3,6 ml dietylamin i 10 ml dimetylformamid.
Utbytte: 2,98 g (91*)
[a]D26= -49°(c-1, i iseddik)
5g. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser [Rha(Ac3)]-Pro-D-Ala-NH2
838 mg (1 mmol) Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-OH-trifluoracetat blir omsatt analogt eksempel 2g med 1 g H-D-Ser [Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Rha(Ac3 )]-Pro-D-Ala-NH2, 163 mg HOObt, 0,13 ml N-etylmorfolin og 210 mg DCC i 9 ml.
Utbytte: 1,36 g (74*)
[a]D<26>= -25° (c-1, i iseddik)
5h. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ser(Rha)-Leu-Ser (Rha)-Pro-D-Ala-NH2
1,34 g (0,74 mmol) blir omsatt analogt eksempel 2h med 1,24 g K2CO3i 15 ml 90* vandig metanol.
Utbytte: 230 mg (20*)
[cx]D<26=>-36°(c-1, i iseddik)
Claims (2)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt peptid med generell formel I
der
X betyr (C2-Cg)-alkanoyl;
A betyr D-Nal (2), D-Phe eller D-Trp, der aromaten eventuelt
kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra rekken brom, klor, fluor, nitro, C^- C^-alkyl og C^-C4~alkoksy;
B betyr D-Phe, som eventuelt kan være substituert med en
eller to like eller forskjellige rester fra rekken brom, klor, fluor, nitro, amino, C^-C4-alkyl og C^-C^-alkoksy;
C betyr D-Pal (3), D-Phe eller D-Trp, der aromatet av D-Phe
og D-Trp eventuelt kan være substituert med en eller to like eller forskjellige rester fra rekken brom, klor, fluor, nitro, C^-C4-alkyl og Ci-C4~alkoksy;
D betyr Tyr eller His;
E betyr D-SerCR<1>);
F betyr Leu, Trp eller Phe;
G betyr L-SerU<1>);
H betyr Gly-NH2-, D-Ala-NH2eller Azagly-NH2;
R<1>betyr en glykosylrest;
samt fysiologisk tålbart salt derav,karakterisert vedat peptidene bygges opp ved fragmentkobling hvor man kondenserer et fragment med N-terminal fri aminogruppe med et fragment med C-terminal fri karboksylgruppe, avspalter en eller flere eventuelt temporært innførte beskyttelsesgrupper, og overfører det på denne måten oppnådde peptidet til fysiologisk tålbare salt derav.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 hvor
X betyr acetyl;
A betyr D-Nal(2);
B betyr D-Phe(p-Cl);
C betyr D-Pal(3) eller D-Trp;
D betyr Tyr;
E betyr D-SerU<1>);
F betyr Leu;
H betyr D-Ala-NHg eller azagly-NHg;
eller fysiologisk tålbart salt derav,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4024779 | 1990-08-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913020D0 NO913020D0 (no) | 1991-08-02 |
| NO913020L NO913020L (no) | 1992-02-05 |
| NO309429B1 true NO309429B1 (no) | 2001-01-29 |
Family
ID=6411646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913020A NO309429B1 (no) | 1990-08-04 | 1991-08-02 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt peptid |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5434138A (no) |
| EP (1) | EP0477499B1 (no) |
| JP (1) | JP3164844B2 (no) |
| KR (1) | KR100191700B1 (no) |
| AT (1) | ATE100822T1 (no) |
| AU (1) | AU641035B2 (no) |
| CA (1) | CA2048407C (no) |
| DE (1) | DE59100945D1 (no) |
| DK (1) | DK0477499T3 (no) |
| ES (1) | ES2062628T3 (no) |
| IE (1) | IE65965B1 (no) |
| IL (1) | IL99062A (no) |
| NO (1) | NO309429B1 (no) |
| NZ (1) | NZ239233A (no) |
| PT (1) | PT98533B (no) |
| TW (1) | TW205046B (no) |
| ZA (1) | ZA916097B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5691314A (en) * | 1996-03-18 | 1997-11-25 | The Medical College Of Hampton Roads | Adjunctive therapy |
| CN1301771A (zh) * | 1999-12-27 | 2001-07-04 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人促性腺释放激素11和编码这种多肽的多核苷酸 |
| US11805833B1 (en) * | 2019-05-10 | 2023-11-07 | Julie Vahos | Flexible hair extension with form retention capability |
| WO2023101490A1 (ko) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | 애니젠 주식회사 | 가니렐릭스의 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54148722A (en) * | 1978-05-12 | 1979-11-21 | Takeda Chem Ind Ltd | Nonapeptide and its preparation |
| US5073624A (en) * | 1985-04-09 | 1991-12-17 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
| US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
| DE3634435A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Analoga von gonadoliberin mit verbesserter loeslichkeit, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
| DK163689A (da) * | 1988-04-08 | 1989-10-30 | Sandoz Ag | Peptidderivater |
-
1991
- 1991-07-30 DK DK91112817.1T patent/DK0477499T3/da active
- 1991-07-30 AT AT91112817T patent/ATE100822T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 EP EP91112817A patent/EP0477499B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 ES ES91112817T patent/ES2062628T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 DE DE91112817T patent/DE59100945D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 PT PT98533A patent/PT98533B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 AU AU81548/91A patent/AU641035B2/en not_active Ceased
- 1991-08-02 IE IE276991A patent/IE65965B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CA CA002048407A patent/CA2048407C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-02 NO NO913020A patent/NO309429B1/no unknown
- 1991-08-02 NZ NZ239233A patent/NZ239233A/xx unknown
- 1991-08-02 ZA ZA916097A patent/ZA916097B/xx unknown
- 1991-08-02 IL IL9906291A patent/IL99062A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 KR KR1019910013368A patent/KR100191700B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-05 JP JP21913991A patent/JP3164844B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-06 TW TW080106149A patent/TW205046B/zh active
-
1993
- 1993-11-12 US US08/151,056 patent/US5434138A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100191700B1 (ko) | 1999-06-15 |
| DE59100945D1 (de) | 1994-03-10 |
| CA2048407C (en) | 2001-10-23 |
| DK0477499T3 (da) | 1994-05-30 |
| PT98533B (pt) | 1999-01-29 |
| KR920004417A (ko) | 1992-03-27 |
| CA2048407A1 (en) | 1992-02-05 |
| ES2062628T3 (es) | 1994-12-16 |
| AU8154891A (en) | 1992-02-06 |
| ATE100822T1 (de) | 1994-02-15 |
| TW205046B (no) | 1993-05-01 |
| JPH05148299A (ja) | 1993-06-15 |
| JP3164844B2 (ja) | 2001-05-14 |
| IL99062A (en) | 1995-07-31 |
| ZA916097B (en) | 1992-04-29 |
| US5434138A (en) | 1995-07-18 |
| IE912769A1 (en) | 1992-02-12 |
| NO913020D0 (no) | 1991-08-02 |
| EP0477499A1 (de) | 1992-04-01 |
| IE65965B1 (en) | 1995-11-29 |
| IL99062A0 (en) | 1992-07-15 |
| NO913020L (no) | 1992-02-05 |
| EP0477499B1 (de) | 1994-01-26 |
| NZ239233A (en) | 1993-09-27 |
| AU641035B2 (en) | 1993-09-09 |
| PT98533A (pt) | 1992-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930008095B1 (ko) | Lhrh 길항제로서 유용한 lhrh의 노나펩타이드 및 데카펩타이드 동족체 | |
| CA2022444C (en) | Lhrh analogs | |
| KR850001158B1 (ko) | 펩타이드의 제조방법 | |
| KR0161972B1 (ko) | 크기가 감소된 lhrh 동족체 | |
| EP1003774B1 (en) | GnRH ANTAGONISTS BEING MODIFIED IN POSITIONS 5 AND 6 | |
| EP0049628B1 (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of lhrh, useful as lhrh antagonists, methods of making them, and their pharmaceutical uses | |
| EP0097031B1 (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of lhrh useful as lhrh antagonists, their preparation and compositions containing them | |
| US20060276626A1 (en) | Methods for the production of peptide derivatives | |
| AU594652B2 (en) | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
| DK149046B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lhrh-analoge nonapeptid- ogdecapeptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| HUT62015A (en) | Process for producing cyclic gonadotropin releasing hormone antagonists | |
| EP0400065A1 (en) | HORMONE RELEASE HORMONE RELEASE HORMONE (LHRH) ANALOGS. | |
| NO309429B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt peptid | |
| HU185427B (en) | Process for preparing antagonists of hormone releasing luteinizing hormone | |
| HU190949B (en) | Process for producing peptides antagonistic with hormones for releasing gonadotropine | |
| CN112500455A (zh) | 一种多肽固液组合合成戈那瑞林的方法 | |
| US4419347A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
| KR0142195B1 (ko) | 고나도리베린의 경쟁적 길항제 |