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20504ο A 6 Β6 五、發明説明（1 天然發生各類貢多桕林（Gn-RH)係具下列構造之十 狀類

h-, ρ- , ο -g-Gn-RH-1 g-Gn-RH-11 sa-Gn-RH pe-Gn-RH 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pr〇-Gly-HH2 Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Gln-Pr〇-Gly-NH2 Pgl-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pr〇-Gly-HH2 Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Leu-Pr〇-Gly-NH2 Pgl-His-Trp-Ser-Leu-Glu-Trp-Lys-Pr〇-Gly-NH2 〔h-(人），Q-(発），〇-(羊）：Biochem. Biophys. Res. Commun. 43 (1971) 1334; g-(雞 I ) :South Africa J. Science 78 (1982) 1 24； g-(雞 I ) :Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 3874 ; sa-(Ji 角、）：Proc . Natl. Acad . Sc i . USA 80 1 983 ) 2794; Pe-(八目饅）：J. Biol. Chem. 261 (1986) 4812 至 4819 頁〕。 Gn_RH主要在哺乳類動物之丘腦下部形成且在垂髏 内發生分泌黃體激素 [_lu tropin (LH)]及濾胞激素 [foil ίtropin (FSH)]〇 Gn- RH之競爭性拮抗劑係經由G.n- RH受體抑制LH及 FS Η之形成且因而抑制在雌性動物（或婦女）中雌激素 或在雄性動物（或男人）中睪固酮之合成。許多Gn—RH 括抗劑在文件中己有說明過[J. J. Nestor, Tr.諸位. 在：LH-RH及其類似物 （F. Labrie諸位，主编）E 1 se v ier (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 太帒尺燴ίΛ ffl中团Θ3 中4姐格（210x297公帒） 20504ο A 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) Science Publishers B. V. 1984, 24 至 35頁；A. S. Outta, Drugs Sf the Future 13 (1988) 761至 787頁] ，其中絶大多數在第6位置含有驗条胺基酸。在第6位 置中之鹼条基料使肽類更易溶於水中。然而，此種鹺系 基所伴隨不利現象偽組胺一分泌作用。在"N a 1 - G 1 u ”中 ，第5位置之Arg已被取代且在第6位置中之D-4-對甲 氣苯甲醯基基-2 -胺基丁酸已大大降低組胺分泌作用[A. Philips諸位，Life Sci. 41 (1987) 2017至 2022]。在 第6位置具較少鹼条取代作用，如D -菸鹼甲醯基離胺酸 i [K. Fol. kers 諸位.，Z. Naturforsch,. 426 (1987) 101 至 106; A. Ljungqvist諸位，Biochem. Biophys. Res. C o m m u n · 1 4 8 (1 9 8 7 ) 8 4 9 至 8 5 6 ] , D -瓜 g 酸或 D -高瓜氣 酸[S. Bajusz 諸位 Proc. Natl. Acad. Ser*. USA 85 ( 1 988 ) 1 637至1641]亦降低组氨釋出。 在EP-A 263521(H0E 86/F253)+,得到具有益性質 之Gn · RH催動劑及Gn-RH拮抗劑而以糖化糖取化。待定 言之，由Gn - RH拮抗劑所能見到者在其一方面傺增加水 中溶解度且在另一方面，降低了過敏作用。 若在8位置中之精胺酸以其它鹼糸胺基酸如N6-異丙 基-L-離胺酸取代，則可降低组胺釋出同時保留拮抗作 用用[A. Ljungqvist 諸位.，Biochem. B.iophys. Res. C o in m u η . 1 4 8 ( 1 9 8 7 ) 8 4 9 至 8 5 6 ],或者以 H g , N g ’ -二乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂- .線< 太蚝银R ϊΛ m Ψ因团定摁i&(CNS1 V4規格（210x297公;《Η 205046 五、發明説明（3 ) A 6 B6 基 -L -高精胺精在同- -位置取代亦然[c. - Η . L e e諸 位 0 L i f ft s cl -· 45 ( :1 989 ) 697 g 70 2 ] 0 迄 今 t 已 假設 在 位 置 8 中 之 鹺 之条 基 料 對G η — RH在 晡 乳 類 動 物 中 受體 結 合 扮 演 重 要 角 色（E. Η a z u m 及 P . Μ * Co m η • Eu C t 0 C r i n e Re v i e v S 9 (1988) 37 9至 386 ) 〇 與 在 第 8位 置 中 含鹼 条 基料 之 已 知 Gn 一 RH衍生 物 相 tb 較 $ 意 外 地逹 成 了 進一 步 降低 組 胺 釋 出 同 時 保留 拮 抗 劑 作 用 之 百 的而 在 此 位置 以 糖化 L- 絲 胺 酸 交 換 之。 本 發 明 偽關 於 式 I之 肽 類： 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 X - -A — B - -C- Se Γ - -D- E - -F — G - -Ρ Γ 0 一 Η (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中， X偽C2至C8烷醯基； A傜D-Nal(2), D-Phe或D-Trp,其中芳香族環任意地 以選自一条列包括溴、氯、氟、硝基、（^至匕烷基 (詳細言之，甲基）及（^至（：4-烷氣基（詳細言之 ,甲氧基）之一値或二痼相同或不同基取代； B偽D-Phe而任意地以選自一条列.包括溴、氛、氣、 硝基、胺基、匕至。烷基（詳細言之甲基）且6至 C4烷氣基（詳細言之，甲氣基）之一餾或二個相同 或不同基取代； C 偽 D-Pal(3), D-Phe或 D-Trp,其中 D-Phe及 D-Trp之 太姑.¾ R燴ίΛ用中因03 甲4捋栘（210x297公帒） 205046 A 6 B6 明 説 明 發 Λ 五

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A 自 選 以 基 地ιπι之 e15鹽 意 1 言 ；ph-A許 任C4細.，.，1)或);D 容 係至詳代lsurpR121所-R.，2) 環cl< 取^HrTr(NH.,上Gn基1( 族、基基rgsseu.sey-基理之醯Na 香基氧同17〇-101-〇1糖生1乙〇-芳硝烷不傺偽偽係係傺其式係僳 溴 括 包 列 糸 基 甲 之 言 细 詳 基 氧 甲 或 H2 a 或 値 一 之 、4或®MCf 、 1 xt^ ^ 0 、* 二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 傺 者 佳 較 中 其 劑 抗 拮 H2 裝< 線-

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P 或 或 H2 H2 類鐽 鹽側 許具 容或 所 _ 上直 理偽 生基 其烷 及 6 太/ίϊΛΐί! Φ因規格（210x297公贷） A 6 B6 205046 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1僳以衍自糖基吡喃糖、糖基呋喃或寡糖類之糖基較 佳。皆可將糖基以α-及/3-糖苷化而鏈結至絲胺酸 殘基上。 . 例如，R1可為呋喃萄糖基或吡喃葡糖基而衍自天然 發生丁醛糖、戊醛糖、寡糖類如二糖、三糖及其立體異 構物。 待定言之，這些糖基R1係衍自在徹有機體、植物、 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 動物或人類中所發生之D-或L-單糖類，如核糖（R〖b)、 阿拉伯（Ara)、木糖（Xyl)、來穌糖（Lyx)、阿洛糖（All) 、阿卓糖（Alt)、葡萄糖（Glc)、甘露糖 （Man)、古羅糖 (Gnl)、艾杜糖（Ido)、半乳糖（Gal)、塔羅糖CTal)、赤 蘚糖（Ery)、蘇阿糖（Thr)、阿洛酮糖（Psi)、果糖（Fru) 、山梨糖（Sor·)、塔格糖（Tag)、木酮糖 （Xyu)、岩藻糖 (Fuc)、鼠李糖（Rha)、橄攬糖（Oli)、雜糖（01〇)、脱氫 鏈絲菌糖、玫瑰红胺[rhodosamine (RN)]、N-乙酵基-葡 萄糖胺（Glc NAc)、N -乙醯基半乳糖胺 （GalNAc)、N -乙 醯基甘露糖胺（Man NAc)或二糖類如麥芽糖（Mai)、乳糖 (Lac)、纖維乙糖（Cel)、龍瞭糖（G.en)、H-乙醏基乳糖 胺（LacNAc)、甲殼乙糖（Chit),冷-吡喃半乳糖基- (1,3) 或- (1,4 )-N -乙醛基葡萄糖胺及其合成衍生物，如2 -去 氧基2 -胺基-，2 -乙醛胺基-或2 -鹵基（而以溴基-及 碩基較佳）-糖類。 -7 - 疳诮用中团 中4規格（210x297公；»·) 205046 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（6) 除非9加指明，否則不用立體描述符號之胺基酸代 表L-胺基酸。特定言之，所諝生理上所容許鹽類意指 這些而具有無機酸如Hcl、HBr、H2S04、H3P〇4或有機酸 類如乙酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸 Ο 本發明更有關於式I肽類之製法，包括將具有N -終 端游離胺基之片段及具有C-終端游離羧基之片段縮合， 消去已暫時引入之一種或更多種保護基以保護官能基， 且視情況合宜，將依此方式所得肽轉化成為其生理上所 容許鹽類。 保護基及合成策略之選擇係由胺基酸之本質及構形 和偶合修件之本質決定。合宜方法例如在 EP-A 263521 或狀化學一般方法(Houbeu - Veyl , Methoden der O.rganischen Chemie〔有機化學方法〕125册）中有說明 而以從C-終端逐步合成或行分段縮4。絲氨酸糖苷類之 合成在EP-A-263521號中有説明。 為了在分段縮合作用中儘可能保持低的外消旋化作 用，在此方面以使用二環己基羰二.亞胺（DCC)並加入3-羥基-4-羰基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪（HOOBt)較佳。 所使用較佳胺基-保護基偽Z基而以催化氫化消除或Finoc 基係以第二胺消除。 已證明根據下列流程圖之分段偶合偽待別有益。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 205046 A 6 B6 五、發明説明（7 )

(1-5) + (6-10) ^ (1-10) 其合成僳以下列反應流程圖説明。 流程圖I D-Pal ⑶ D.Nal— D-p-01-Phe " D-Trp*~Ser·" -Tyr-

Rha D-Sor-

Rha Leu Ser- _Prc •Azagly

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jtBu [tBu Z-OH H-OtBu I DCC/HOBt I tBu I tBu -OtBu I |H2/Pd I I I I tBu I tBu Fmoc-OH H -OtBu I DCC/HOBt I tBu I Fmoc — 丨 dea|I I Fmoc-OH H 一 I DCC/HOBt I tBu -OtBu

Fmoc-OObt H (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 2-OH H-NH2 DCC/HOBt tBu I tBu OtBu

Fmoc 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

Ac- Ac Ac Ac I Ac

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Fmoc DEA I H DCC/HOObt I tBu ItBu· -OtBu tBu I tBu

Fmoc · DEA IAc, I

OtBu Fmoc-OH H I tBu I tBu -OtBu Fmoc

DCC/HOBtAc, I CF,COOH/HS-CHj-CH,-SH DEA I I I -OH H I I I DCC/HOObt

Ac3 |ac,

Ac, -OH 2- H2/Pd Ac3 CH H -DCC/HO Ac3 -NH， •NH，

Ac3

Ac3

Ac3

Obt .NH， NH， -NH, -NH, _NH， K2C〇3在甲酵/水（9:1)中 -NH, 太R疳谪用Ψ圆Η宅捸m(CNS)平4姐格（210x297公资） 9 - A 6 B6 205046 五、發明説明（8 ) 根據本發明之Gn-RH拮抗劑之作用偽抑制性腺激素 即黃體激素及濾泡激素之形成且因而亦抑制睪固酮及雌 激素之合成。彼等之用途如高劑量Gn_RH催動劑而於如 在EP-A 263521號中所說明與性腺激素-及類固醇有關之 異常，及在生育控制；發身過早；治療與睪固酮、及雌 激素有關腫瘤如攝護腺癌及乳癌；治療子宮内膜異位及 子宮肌瘤。此外，根據本發明之肽類保護性腺免於X -射 線影轡。然而，與高劑量催動劑相比較，拮抗劑之優點 為避免催動劑之初刺激相。 根據本發明之Gn-RH拮抗劑傺以如在 EP-A 263251 號中所說明方式以非經腸、择内投藥或作為植入體人類 中較佳投藥形式偽#内投藥或使用植入體。 使用儀錶計量蓀化器而經由噴嘴噴蓀約〇.〇2至0.2 毫升之緩衝溶液其中將所需數量的具活性物質溶於鼻内 。與鼻内劑量相比較，非經腸投藥i劑量傺被降低約逹 其十分之一。 根據本發明，用於成人而經#内投藥催動劑劑量偽 1至10毫克。在每一種情況下，於植入體内單一種劑量 偽約5至50毫克歴4至8週。用於非經腸投藥方面，〇.1 至1毫克/天之量偽足夠的。 已試驗過根據本發明之肽類若以連缠輸液（小型S 浦）入雄鼠之血清及血液中，則對與雄激素有關器官具 -10 - 太紙张用中团03 ^:熄進（CNS) V4姐格（210x297公货） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 205046 A 6 B6 五、發明説明（9 ) 萎 縮 性 效 應 具 LH -和睪固酮降低效應 0 己 試 驗 過 對 雌 鼠 具 抑 制 排 卵 效 應 〇 組 胺 釋 出 係 使 用 腹 膜 肥 大 細 胞 檢 驗 0 睪 固 酮 -降低效應： 於 皮 下 輸 入 期 間 試 驗 對 雄 鼠 之 睪 固 酮 降 低 效 應 歴 7 天 〇 記 錄 對 與 雄 激 素 有 關 器 官 之 生 物 效 應 且 血 清 中 之 睪 固 酮 〇 投 藥 試 驗 化 合 物 而 使 用 小 型 幫 浦 並 以 30 至 50撤 克 / 天 經 由 皮 下 輸 入 歴 7 天 0 將 試 驗 化 合 物 溶 於 經 滅 菌 具 5¾強 度 甘 露 醇 溶 液 中 〇 將 小 型 幫 浦 在 麻 醉 及 無 菌 條 件 下 經 由 皮 下 植 入 鼠 之 背 部 區 域 中 〇 將 血 清 睪 固 酮 以 二 乙 醚 萃 取 後 以 專 一 性 R IΑ測定。 以 小 犁 浦 输 對 睪 同 酮 -降低之效應 例 毎 天 劑 景 ( 撤 克 / 24小 時 / 鼠 ) 1 1 20 2 120 3 120 4 60 5 60 徙昍一抑制钕應： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 為了引發濾泡成熟而在〔己以PMSG (懷孕雌馬血清 性腺激素）預處理〕未成熟雌鼠中試驗排卵抑制效應。 自然排卵傜以巴必妥酸鹽 （P h e η 〇 b a r b i t a 1 )防止。於投 藥拮抗劑歷2小時後經由皮下注射入800毫克LHRH之試驗 -11 - 205046 A 6 B6 五、發明説明（IQ 劑量。將試驗物質溶於5¾強度甘露醇溶液後經由皮下注 射。於第二天，切出輸卵管後，以專利藍（Patent Blue) 染色。並且然後在顯撤鏡下計數管内卵母細胞數目。對 全部拮抗劑測定用於排卵抑制效應（ED100)之劑量。 鼠抗排卵檢定： 排昍抑制畺 ί毎售窟.序下沣射 1 120 2 256 3 512 4 64 5 64 組胺釋出： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 a) 製備腹膜内細胞懸浮劑 以截頭方式將威士達鼠殺死。’將50毫升0.9%強度 N a C 1溶液注射至腹腔内後，並於小心按摩後，打開腹壁 。使用巴斯德吸管抽取含腹腔细胞之流體後離心之。將 成粒細胞再懸浮，而於試驗能活力後，稀釋達1〇6肥大 細胞/毫升。 b) 處理肥大細胞 將150徹升經溶解貢多桕林拮抗劑加至105肥大細 胞在150徹升0.9%強度NaCl溶液中之懸浮劑内。於37t： -12 - 205046 A 6 B 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（1 9 孵養歴30分鐘後，將試管離心後，移除上清液。使用 LHRH括抗劑 Ac-D_Nal-D_p-Cl-D-Phe_D-Trp-Ser*_Tyr_D-Ser*(Rha)-Leu-Arg-Pr*〇-Azagly-NH2 (已知傷一種化合物 而藉肥大細胞引發釋出組胺）作為比較物質。為了測定 總組胺釋出量（100¾)，而將肥大細胞懸浮劑在本生燈上 快速煮沸。 c ) Η P L C測定组胺濃度 使用由Skofitsch諸位（J. Chromatography, 226, 53至59，1981)及Siraganian和Hook (在免疫學臨床實 驗手册；Rose諸位出版，華府之美國徹生物協會，675 頁，1986)中所説明方法之改良形式。簡言之，將1〇〇 徹升IN NaOH及100徹升鄰苯二甲g加至250徹升上清液 中後，劇烈振搖。於2分鐘之反應時間後，螢光團被轉 化作更強的營光且以50徹升3H HC1酸化方式安定産物。 將10撤升上清液注射至 HPLC条統i Chromsphur* C8柱 (Chrompak FRW出品）内。此条統包括SP 8100層析儀 (Spectra Physics公司出品）及 SP 4270積分器（Spectra Physics出品）及LS-2螢光偵測器（Pe.rk in Elmer·)。螢光 傜在360奈米波長激發且450nm放射出去之量。 從腹腔肥大细胞中所釋出之組胺董（微升/毫升） ,(所給予結果係相對於煮沸肥大細胞溶解造成釋放出 組胺之總值而以百分比計） -13 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 205046 A 6 B6 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（ M_ 100 ίο 1 1 -8.61 -5.37 -2.16 2 0.0 0.9 3.7 5 3.8 0.3 0.9 比較物質 107.6 92.4 15.3 所使用其它簡寫為： DCC 二環己基羧二亞胺 DEA 二乙胺 HOBt 1 -羥基苯并二唑 MTB醚 甲基第二丁基醚 Na 1 3- (2-萘基）-丙胺酸 Pal 3 - ( 3 -吡啶基）-丙胺酸 下列例說明本發明： 例1 Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D_Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Rha) - Leu -Se(Rha)-Pr〇-Azagly-NH2 la.H-Ser[Rha(AC3 )]-0H 將55毫升二乙胺加至30克（50毫莫耳）Fmoc-Ser[Rha (A C3)]-0H在150毫升二甲基甲醯胺之經攪拌溶液中。於 10分鐘法，溶液以高真空濃縮後，殘留物與MTB醚和液 研磨。將沉澱物抽氣過濾掉後，以MTB醚清洗。物質在 -14 -

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 205046 A 6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（1為 高真空下乾燥。 産率：117. 13克（91¾) C α , ] Β6 = - 3 1 ° ( C = 1 ,在冰醋酸中）lb. Fmoc-Leu-Ser[Rha(Ac3 )]-〇H 將20.4克Fmoc-Leu-OObt加至於0¾以17克（45毫莫 耳）H-Ser [Rha(AC3)]-0H在100毫升二甲基甲醯胺中之 經攪拌懸浮劑中。於1小時後，全部溶解，將溶液留 置在室溫過夜後，在高真空下濃缩。將殘留物溶於乙 酸乙酯中後，以振搖方式依順序以下列物質萃取：飽和 NaHC03溶液（3次）、水、KHS04缓衝劑（2次）及水 (2次）。以乙酸乙酯相在Ha2S04上乾燥後濃縮之，殘 留物從二乙醚/石油醚中再沉澱出。又將沉澱物以石油 醚消化後，抽氣過濾之。 産率：22 . 2克（69¾) C a ] g6 =-20° (C = l,在冰醋酸中）lc. Fmoc-Leu-Ser [Rha (Ac3 ) ]Pro-Azagly-NH2 將2毫升N -乙基嗎啡啉及3.5克DCC加至在0 C而由 5 克 HC104.H-Pro-Azagly-NH2 (16.. 4 毫莫耳），11.7 克 Fmoc-Leu-Ser[Rha(Ae3 )]_〇H 及 2.7克 HOObt在 60毫升二 甲基甲醯胺中之經攪拌懸浮劑内。於Ot：摄拌歴1小時後 ,將混合物在室溫下放置過夜。於次日，將沉澱物抽氣 過濾後，濃縮濾液。將殘留物溶於乙酸乙酯中後，依順 -15 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 太疳诮m Ψ团Μ玄组格（210x297公奸） 205046 A 6 B6 五、發明説明（1今 序以下列物質清洗：水、飽和的NaHCOs溶液（2次） 水、KHSik緩衝劑（2次）及水且在Na2S〇4之上乾燦。 將溶液抽真空濃縮後，殘留物與二乙醚和液研磨。 産率：1 1 . 8 7 克（8 3 S!) 〔a〕ge=-54.8° (C = l,在冰醋酸中） ld. H-Leu-Ser[Rha(AC3 )]-Pr〇_Azagly-NH2 將15毫升二乙胺加至在室溫而由11.9克 （13.7¾契 耳）Fmoc-Leu-Ser[Rha( AC3 )]_Pr〇_Azagly-NH2 在 毫升 二甲基甲醯胺之經搜拌溶液中。於1〇分鐘後，將混合物 在高真空下濃縮夜。殘留物與二乙艇和液研磨。將沉截 物抽氣過濾後以MTB醚清洗。 産率：7 . 7 1 克（8 7 % ) le. Fmoc-D-SertRhaCAes )]-Leu-Ser(Rha(Ac3 )]-Ργ〇Άζ a g 1 y - Ν Η2 將2.52克DCC加至於0¾而由7.71克（l2毫莫耳） uu 7 9 "S? 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 H-Leu-Ser[Rha(Ac3 )] -Proo-Azagly'Nli2 '. -D-SerUhaUca )]及1.68克HOBt在6〇毫升二甲基甲酿胺 中之經擻拌溶液内。將混合物留置於0t下並棵伴歴1 J 時後，在室溫下放置過夜◊以如在冽1〇中所說明方式進 行操作〇物質又在砂膠上以層析纯化而以甲院/丙 酮（9:1)及二氛甲烷/甲醇（9:0.5)洙出。 産率：11 . 55克（78¾) -16 - 太蚯祺尺疳这用Φ困規格（210x297公始 205046 A 6 B 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（15) lf. H~D_Ser[Rha( AC3 )] - Leu-Ser [Rha ( Ac3 )] - P r o -Azagly-NH2 將4.2毫升二乙胺加至於室溫而以4.75克（3. 8 7毫莫 S)Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser[Rha(Ac3)]-Pr〇-Azagly-NH2在30毫升二甲基甲醯胺中之經攪拌溶液内。 將混合物在高真空下濃縮後，殘留物與二乙醚和液研磨 Ο 産率：3.46克（89%) 〔a〕gs=-63° ( C = 2 ,在冰醋酸中） lg. Z-Ser (tBu)-Tyr (tBu) - OtBu 將 4 4 . 7 克（1 5 1 · 4 毫莫耳）Z - S e r (t B u ) - 0 H , 4 9 . 9 克 (151.3毫莫耳）}1-了丫「（1^11)-(^8^.}}(：1及20.4克（151.1 毫莫耳）H0Bt溶於200毫升二甲基甲醯胺中。將19.4毫升 (151.6毫莫耳）N -乙基嗎啡啉及33.3克（151.4毫莫耳） DCC在ου加入並攪拌之。將混合~物在〇1〇留置而加 以攪拌歴1小時後，在室溫放置。將沉澱物抽氣過濾後 ，濃縮濾液。將殘留物溶於乙馥乙酯後，依順序以水 、KHS04/K2S〇4 缓衝剤、NaHC03 溶液及水萃取，在 N a2 S 04之上乾燥後潺縮之。 産率：87克油（100.8!«) lh. H-Ser - (tBu)-Tyr (tBu)-OtBu-HCl 將87.3克（153毫奠耳）2-56广（七8|^-了7「（七811)-〇〇11 -17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 太皈<6 R Λ ίΛ m Φ 囷 Μ «:塊rn(CNS)帘4姐格（210x297公 A 6 B6 205046 五、發明説明（16) 溶於600毫升甲醇中後，加人Pd/C催化劑。在自動消失 劑上進行氫化作用而加入PH 4.5之甲醇化氫氣酸且通入 氫氣。於氳化作用完成後，催化劑經由矽藻土濾除，將 滅液濃缩後，殘留物與石油醚和液研磨。將彼抽氣過濾 後，在P205上以高真空乾燥。 産率：5 5 . 8 克（7 7 5S) 〔a〕S6= + 63° (C = l,在甲醇中） 焰點109至111¾ 1 i . Fmoc-D-Trp-Ser (tBu) - Tyr (tBu)-OtBu 將48.5克（102.5毫莫耳）11-56「（1811)-了71'(1811)-(^81； -H C 1 , 4 3 . 7 5 克（1 0 2 . 5 毫其耳）F m o c - D - T r* p - 0 H 及 1 3 . 8 3 克 (102.4毫莫耳）HoBt溶於200毫升二甲基甲醯胺中。將 13.1毫升（102.3毫莫耳）及22.55克（102.5毫莫耳）DCC於 Ot：加入同時攪拌。將混合物留置於〇亡並攪拌歴1小時 後，在室溫放置過夜。於將沉澱物抽氣過濾後，將濾液 濃縮之。將殘留物溶於乙酸乙酯中後，此振搖方式依順 序以水、K H S 〇4 / K2 S 〇4緩衝劑、N a H C 03 溶液及水萃取， 在N az S 04之上乾燥後港縮之。 産率：93.0克油（1071仍含DC -脲） lk.H-D-Trp-Ser (tBu)-Tyr (tBu)-OtBu 將 9 3 . 0 克（約 1 0 2 毫莫耳）F π o c - D - T r p - S e r (t B u )-了7「（1811)-(^811溶於500毫升二甲基甲醯胺中。將114.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 20504ο A 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明（17) 毫升二乙胺加至其中同時搜拌，容許反應在室溫下發生 歴10分鐘以後，混合物在高真空下濃縮之。殘留物先後 與石油醚（3次）及二乙醚（2次）兩液研磨。二乙醚 以蒸餾方式移除後，進行分佈介於乙酸乙酯及水之間。 於在Na2S04之上乾燥後，乙酸乙酯以蒸餾方式移除後， 殘留物與二乙醚和液研磨二次。 産率：72 . 5克（1 14¾)油。 1 1 . Fmoc_D_p_C1-Phe-0H 將118.0克（5.9毫其耳）H-D-p-Cl-Phe-0H懸浮於 2000毫升二噚烷/水（1:1)中。再將123克HaHC03 (14 6 4 毫莫耳）及164.5克（488毫莫耳）卩111〇{；-0»511加至其中。將 此混合物在室溫下攪拌歴5小時後，在此溫度下留置過 夜。抽氣過濾少許沉澱物，以蒸蹓方式移除幾乎全部的 二鸣烷，將混合物以HC1酸化（PH2至3),沉澱物以抽 氣過濾後，以水徹底清洗。此物質以* 5升異丙醇再結晶 。於4 t放置歷3小時後，將沉澱物以油氣過濾並以石 油醚處理而此偽為了移除異丙醇。 産量：167.6克（第1批，含0.76$卩111〇(：,-1-?-(：1-?1^-01〇 熔點172至174¾ 〔a〕0= + 22.3° (C = l,在二甲基甲醛胺中） lm.Fmoc-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu 將72.5克（約100毫莫耳）11-0-1>?-56「（1;811)-丁7「 -19 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -線· 太认张突舟]Λ用屮团K «:捸迆（CNS)甲4银格（210x297公货） 205046 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（1? (1^11)_01811，42.2克（100毫莫耳）|?111〇(；_0_9_01_卩}16_0}1 及13.5克（100毫莫耳）H0Bt溶於400毫升二甲基甲醯胺中 。將20.6克（100毫莫耳）DCC於0 t：加人其中同時攪拌。 將混合物在ου下攪拌歴1小時後，在室溫放置過夜。 DC -脲以抽氣過濾後濃缩濾液。將殘留物溶於乙酸乙酯 中後再度過濾•依順序以水、NaHC03溶液及水清洗，在 Na2S04之上乾燥後濃縮之。將殘留物於二乙醚中後以石 油醚非是形地再沉澱出。將殘留物溶於500毫升甲醇中 ，過濾後，滴加入1.5毫升水中。抽氣過濾晶形沉澱物 後在P2 〇5上於高真空下乾燥之。 産率：80克（77 . 8¾) 〔a〕B6 = + 4.9° (C = l,在甲醇中） 熔點96至98=。 ln. H-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser (tBu)-Tyr (tBu)-OtBu 將8〇克（77.9毫莫耳）卩111〇(；_〇_0_〇1_卩116_〇_11「？_561' (tBu)-Tyr(tBu)-〇tBu溶於600毫升二甲基甲醯胺中。將 81毫升二乙胺於室溫下加至其中。於室溫歴20分鐘之各 應時間後，混合物在高真空下濃縮之，殘留物與石油醚 和液研磨。重覆二次。然後將物質溶於二乙醚中，過濾 以移除下溶物後濃縮之。重覆此方法2次。 産率：64.9克油（104.9S!) lo. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Pha-D-Trp-Ser(tBu)-Tyr (tBu)-OtBu _- 20 -_ 太认张K泞ϋί用屮团团宏摁迆（0^)中4铒柊（210x297公货） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂- 線. A 6 B6 205046 五、發明説明ί9 ) 將64.9克（約77.9毫莫耳）[1-0”-(：1-?}16-0-1>?-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-0tBu,19.8*(76.95«^5)Ac-D-»131-011及12.46克（76.4毫莫耳）11001)1;溶於 500毫升二甲 基甲醛胺中。將1 6 . 9 3克（7 6 . 9 5毫莫耳）D C C在0 1C加入 同時攪拌。將混合物在ου下攪拌歴1小時後，在室溫 放置過夜。然後將DC-脲以抽氣過濾，濃縮濾液。殘留 物與乙酸乙酯和液研磨。將沉澱物抽氣過濾後乾燥之。 産率：47 . 9克（59¾) 溶點224至228 C並分解 〔ct〕g6 = -12.64° (C = l,在 90% 強度乙酸中）

lp. Ac-D-Hal-D-p-Cl-Phe_D-Trp-Ser-Tyr~OH 將47.6克（45.6毫莫耳）六(：-0431-0-?-(：1-卩1^-0-1> p-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-〇tBu置於 350毫升 90¾強度水性三 氣乙酸及35毫升1,2-二巯乙烷之混合物中並於室溫下濃 縮之，將殘留物與乙醚和液研磨後抽氣過濾之。進一步 純化物質而以溶於熱異丙醇中後，以石油醚沉澱出。 産率：33 . 67克 熔點1961並分解（超過159C軟化）. C a ) E6 = - 3 . 5 ° (C = l,在甲醇中） lq. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D~Ser[Rhe (Ac3 )]-Leu-Ser[Rha(Ac3 )]-Pr〇-Azagly~NH2 將210毫克DCC加至1克（1毫莫耳）H-D-Ser[Rha -21 - 太级张Η度诎用伞团因宏熄進（CNS)甲4姆格（210x297公货） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明¢0) (AC3 )]-Leu-Ser[Rha(Ac3 )]-Pro-Azagly-NH2 , 875 毫克 A c - D - H a 1 - D - p - C 1 - P h e - D - T r p - S e r - T y r - 0 H 及 1 6 3 毫克 HOObt在4毫升二甲基甲醯胺在〇Ί〇之溶液（經攪拌）中 。於ου歷1小時後，將混合物在室溫下放置過夜。於 次曰，將沉澱物抽氣過濾後將濾液濃縮之。將殘留物濃 縮後給ΜΤΒ_和液研磨。粗製物質在矽膠上層析並以二 氣甲烷/甲醇/乙酸/水/9:1:0.1:0.1)洗出。 産率：1.09克（59¾) C α ] Ε6 = - 4 8 . 5 0 ( C = 1 ,在冰醋酸中） lr.Ac-D-Hal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Rha)-Leu-Ser (Rha) - Pro-Azagly-NH2 將360毫克K2C03加至於室溫由400毫克（0.21毫莫 5 ) Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Rha) -Leu-Ser(Rha)-Pr〇-Azagly-NH2 在 4毫升 90¾強度水性甲 醇之經攪拌溶液中。將混合物在10<攪拌，以KHS04緩 衝劑酸化後，以正-戊醇萃取二次。將經結合的正-戊醇 相濃縮後，在矽膠上以層析純化而以正-丁醇/冰醋酸 / 水（63:9.5:27.5)洗出。 産率：1 12毫克（27¾) [α ] Β6 = - 3 8 . 2 ° (C = l,在冰醋酸中） 例2 Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D~Ser (Rha)_ -22 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂. 線- 太认银尺泞试用Ψ团03¾:熄rniCNS)甲4姐格（210乂297公货） 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 20504^ A 6 _B_6_ 五、發明説明（21) Leu-Ser (Rha) - Pro-Azagly-NH2 2a.Fmoc-D-Pal-Ser (tBu) - Tyr (tBu)-OtBu 將1.3毫升乙基嗎啡啉及2.2克DCC加至於0¾而由 3.88 克 Fmoc_D-Pal-OH (10毫莫耳），4.73Hcl-H-Ser (t-Bu)-Tyr(tBu)-OtBu 及 1.35克 HOBt 在 40毫升二甲基甲 醯胺之經攪拌溶液中。將混合物在0 C下攪拌歴1小時 後在室溫下留置過度。將沉澱物抽氣過濾後，以殘留物 溶於乙酸乙酯中，溶液依順序以水、飽和、KHSCb 溶液 •KHS04缓衝液及水萃取，在硫酸鈉之上乾燥後濃縮之 〇 産率：3 . 7 4 克（4 6 . 3 3；) 熔點861C至881 C α ) I3 = + 10.1° (C = l,在 MeOH 中） 2b.H-D-Pal-Ser (tBu)-Tyr (tBu) - OtBu 將4.8毫升二乙胺加至3.74克卩/〇(：-0-卩31-56广（181^ -Tyr(tBu)-〇tBu在20毫升二甲基甲醯胺（在室溫）之溶 液中。於10分鐘後，將混合物濃縮後，殘留物依順序與 石油醚（二次）及溶於二乙醚中。將.所得沉澱物抽氣過 濾後，將二乙醚溶液濃縮之。 産率：2 . 7克油 2c.Fmoc-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-〇tBu 將1.02克 DCC加至於Ot而由上述2.7克H-D-Pal- -23 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 線· 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 205046 A6 __B_6__ 五、發明説明（25 Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OtBu, 2.16克 Fmoc-p-Cl-D-Phe-〇H 及0.62克HOBt在30毫升二甲基甲醯胺之經攪拌溶液中。 將混合物在0 t：下攪拌歷1小時後，在室溫放置過度。 沉澱物以抽氣過濾後，將濾液濃缩，殘留物以如在例2a 中之方式操作。將殘留物二乙醚/石油醚再沉澱出。 産量 ：3 . 2 5克 熔點98 t：至1021C 〔α〕纪= + 12.0° (C = l,在甲醇中） 2d.H-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser (tBu)-Tyr (tBu) - OtBu 將 3.0 克 Fmoc_D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser*(tBu)-Tyr (tBu)-OtBu與3.1毫升二乙胺在50毫升二甲基甲醛胺中 而以如在例2b中之方式起反應。 産量：1 . 6克油 2e.Ac-D-Nal~D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-0 t B u 將0.03克0(：(：加至於〇1[：而由上述1.0克}1-0-(：卜 Phe-D-Pal-Ser(tBu)-Tyr(tBii)-〇tBu, 0.5 克 Ac-D-Nal-0H及0.32克HOBt在20毫升二甲基甲醛胺之經攪拌溶液内 。將混合物在Ot：下攪拌歴1小時後，於室溫下放置過 度。沉澱物以抽氣過濾後，將濾液濃縮。殘留物與乙酸 乙酯和液研磨後，抽氣過濾之。 産率：1.43克 -2 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 太紙张R疳ίΛ用屮团因宅锶迆（CNS)甲4頫格（210x297公货） A 6 B6 20504^ 五、發明説明尽3) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶點208 =至2ΐου 〔α〕δ3=7.0° (C = l,在冰醋酸中） 2f.Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Ty.r-0H 三氣乙酸 鹽 將1.4(1.39毫莫耳）厶<：-0-1<31-0-?-(：1-卩1^-0-卩3卜56广 (tBu)-Tyr(tBu)-〇tBu克引入15毫升90X強度水性三氟乙 酸及1.5毫升1,2-二魏基乙烷之混合物中。將混合物在 室溫留置歷1小時後，濃縮之。殘留物與二乙醚和液研 磨後，抽氣過濾之。 産率：1 . 1克 溶點264 Ϊ：(並分解） 2g.Ac-D_Nal-D-p-Cl-Phe-D_Pal_Ser-Tyr-D-Ser[Rha (AC3 )]-Leu-Ser[Rha(AC3 )]-Pro-Azagly-HH2 將0.13毫升N -乙基嗎啡啉及210毫克DCC加至由1克 (1毫莫耳）H-D-Ser[Rha(AC3 )]-Leu-€er[Rha(AC3 )]-Pro -Azagly-NH2 , 838毫克 Ac-D-Na卜D-pCl-Phe-D-Pal-Ser 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -Tyr-〇H三氟乙酸鹽，及163毫克HOBt在4毫升二甲基甲 酸胺之溶液中。混合物以如在例1 q中，之方式加工但不必 行柱純化。 粗製物質産率：1.55克（85¾) 2h.Ac-D-Hal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ser(Rha)-Leu-Ser (Rha) - Pro-Azagly-Nfe -25 - 太妖從尺疳ίΛ用Ψ团囷定Atm(CNS)中4規格（210x297公货） 205046 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2今 將1.4克K2C03加至於室溫由1.5克（0.8毫莫耳）粗 製 A c - D - H a 1 - D - p - C 1 - P h e - D - P a 卜 S e「- T y r* - D - S e r [ R h a (AC3 )]--Leu-Ser[Rha(AC3 )]-Pr〇-Azagly-NH2 在 15 毫升 90%強度含水甲醇之經搜拌溶液中。以如在例ir之方式 進行操作。粗製物質在矽膠上層析而以二氣甲烷/甲醇 /水/乙酸 （20:4:1.5:5)及甲醇/水/乙酸（1:1:1)洗 出。 産率：270毫克（22¾) C a ] E6 =-45° ( C = 1 ,在冰醋酸中） 例·？ Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Rha) - Leu -Ser(Xyl)-Pro-Azagly-NHa 3a.H-Ser[Xyl(AC3 )]-〇H 將16.37克卩111〇<：-561*[<71(4(：3)]-0}1〔在100毫升二 甲基甲醯胺中〕以如在例la中之方k而與30.8毫升二甲 基胺起反應。 産率：9 . 65克（95¾) 3b.Fmoc-Leu-Ser[Xyl(Ac3 )]-〇H 9.65克（26.65毫莫耳）11-561'[乂71(&〇3)]-〇}1與12克 Fmoc-Leu-OOBt在70毫升二甲基甲醯胺以類似於例lb中 之方式起反應。 産率：12.8克（69¾) -2 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 太板珞尺疳iA用Ψ团团宅捃m(CNS) 痴榕（210乂297公修） 2〇5〇4ό A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（25 3c.Fmoc-Leu-Ser[Xyl ( AC3 ) ] - Pro-Azagly-NH2 將12.8克（18.65毫莫耳）卩111〇(：-1(611-561'[乂71(六0!3)]-OH與 5.7克 HCICU · H -Pro - Azagly-NH2，3.04克 HOObt， 2.36毫升N -乙基嗎啡啉及3.91克DCC以類似於例1c之方 式起反應。 産率：11.6克（73¾) 3d.H-Leu-Ser[Xyl ( Ac>3 ) ] - Pro-Azagly-NH2 將11.6克（13.8毫莫耳）卩111〇(：-1161»-561'[乂71(/^3)]- , 卩1*〇-/^3817^2與15.2毫升二乙胺在100毫升二甲基甲 醯胺而以類似於例Id中之方式起反應。 産率：7 . 4 7 克（8 6 !U) 3e.Fmoc-D-Ser[Rha(Ac^ )]-Leu-Ser[Xyl(Ac3 )]~Pro-Azagly-b 將 7.47 克 H-Leu-Ser[Xyl (Ac,3 )]-Pr〇-Azagly-NH2 與 「111〇<:-0-561'[1^3(六(：,3)]-011,1.7克110&1;及2.54克0(：(：而 以類似於le中之方式起反應。 産率：10.48 克（7U) C a ) E6 =-57° (C = l,在冰醋酸中） 3f.H-D-Ser[Rha(Ac3 )]-Leu-Ser[Xyi)Ac3 ) ]-Pro-Azagly-HH2 將 2克（1.65毫莫耳）卩111〇(：-0-56「[1^3(戌〇3)]-1^11-Ser· (Xy 1 (AC3 )]-Pro-Azagly-NH2 與 1.8 毫升二乙胺在 15 毫升二甲基甲醯胺中以類似於例If中之方式反應。 -27 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H2 太蚯?&尺庶ίΛ用Φ因团玄痴格（210x297公货） 20504ο A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2§ 産率：1 .47克（90¾) C a ] g6 = - 6 8 ° (C = l,在冰醋酸中） 3g.Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr_D-Ser (Rha)-Leu-Ser(Xyl)-Pro-Azagly-NH2 將 990毫克（1 毫莫耳）H-D-Ser[Rha(Ac3)]-Leu-Ser [Xyl (te3 )-Pr〇-Azagly-NH2 與 875毫克 Ac-D-Nal-D-p-Cl -P h e - D - T r p - S e r - T y r* - 0 Η , 1 6 3 毫克 Η 0 0 B t 及 2 1 0 毫克 D C C 而以類似於lq中之方式起反應。 産率：1 . 0 7 克（5 9 3!) 〔ex〕g6 =-45° ( C = 1 ,在冰醋酸中） m 4. Ac-D-Na1-D_P_C1-Phe-D-Pa1~Ser_Tyr_D_Ser (Rha) - Leu -Ser(Fuc)-Pr〇-Azagly-HH2 4a.H-Ser[Fuc(Ac3 )]-0H 將11.82克（19.33毫莫耳）卩111〇<：-56「[?11<:(六(：3)]-011 與21.7毫升二乙胺在50毫升二甲基甲醛胺中而以類似於 例la中之方式起反應。 産率：7 . 0 8 克（9 5 J；) 4b.Fmoc-Leu-Ser[Fuc(Ac3 )]-〇H 將7.08克（18.78毫莫耳）11-561'[卩1»(：以〇3)]-011 與8.41克Fmoc-Leu-00fct在100毫升二甲基甲醯胺中而以 類似於例lb之方式起反應。 -2 8 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂_ 太蚯ft;? /iiiiffl Ψ团01¾锶迆（CNS)甲4跺格（210x297公货） A 6 B6 20504ο 五、發明説明2(7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 産率：8.2 3 克（6 8 X ) 4c.Fmoc-Leu-Ser [Fuc (Ac3 )J-Pr〇-Azagly~NH2 將8.2克（11.51毫莫耳）卩111〇(：-1^11-561'[1711(；(為。3)] OH 與 3.5 克 HC1CU . H - Pro - Azagly-NH2，1.88 克 HOObt, 1.46毫升N -乙基嗎啡啉及2.42克DCC在60毫升二甲基甲 醛胺中而以類似於例1(：之方式起反應。 産率：6.87克（69¾) 4d.H-Leu-Ser[Fuc(AC3)]-Pr〇-Azagly-NH2 將6.87克（7.93毫莫耳）卩1#〇<：-1^11-561*[?11(：(/\03)]-?^-六23817^2與8.7毫升二乙胺在50毫升二甲基甲 醯胺中而以類似於例Id之方式起反應。 産率：4.49克（88¾) 4e . Fmoc-D-Ser [Rha (AC3 ) ] -Leu-Ser[Fuc (Α〇3 ) ]-Pro-Azag 1 y-NH2 將4.49克（6.77毫冥耳）11-1^11-56「（？1«(：)-?1'〇-六238^ -NH2 與 4.18 克 Fmoc-D-Ser[Rha(Ac3 )]_〇H，976 毫克 HOBt 及1.47克DCC在40毫升二甲基甲醯胺中而以類似於&中 之方式起反應。 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 産率：6 . 64克（77¾) C a ] g® = - 2 3 . 3 ° (C = l，在冰醋酸中） 4f.H-D-Ser[Rha(Ac3 )]-Leu-Ser[Fuc(flc3 )]-Pro-Azagly-NH2 將6.6克（5.38毫莫耳）卩111〇<;-0-56「[1^3(4(：3)]- -2 9 _ 太燴功 ffl Ί» 因 组枋（210x297公货） 205046 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2¾ Leu-Ser(Fuc( Ac 3 )]-Pr*〇-Azagly-NH2 與 6 毫升二乙胺在 20毫升二甲基甲醯胺中以類似於例if中之方式反應。 産率：4 . 8 2 克（9 0 J：) C α ] Ε6 = - 4 5 ° (C = l,在冰醋酸中） 4g.Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Ser [Rha (Α〇3 )]-Leu-Ser [Fuc (Ac 3 ) 3 - Pr〇-Azagly-NH2 將 1 克（1 毫莫耳）H-D-SerfRhaiAcsil-Leu-Ser-tFucUcs )]-Pro_Azagly-NH2 與 838 毫克 Ac-D-Nal-D-p-Cl -Phe-D-Pal-Ser-Tyr-OH,三氟乙酸鹽，0·. 13 毫克 N -乙 基嗎啡啉，163毫克HOObt及210毫克DCC在4毫升二甲基 甲醛胺中以類似於2g之方式起反應。 産率：1.35克（74SS) 4h.Ac-D-Nal_D-p-Cl-Phe-D_Pal_Ser~Tyr-D_Ser(Rha)-Leu-Ser (Fuc)-Pro-Azag ly-NH2 將 1.35 Ser[Rha(Ac3 )]- Leu-Ser [Fuc (A〇3 )]-Pr〇-Azagly-HrHs 與1.24克K2C03在15毫升90¾強度甲醇中以類似於例2h中 之方式起反應。 産率：1 7 0毫克（1 5 S!) ία： Β6 = - 1 7 . 3 3 ( C = 1 ,在冰醋酸中） -30 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太紙银Κ飧诎用ΨΗ Η :锶miCNS)甲4規格（210x297公册） 20504b 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ___B_6_ 五、發明説明金9 ) 例B Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-Ser-Tyr-D-Ser (Rha) - Leu-Ser (Rha) - Pr〇-D-Ala_NH2 5a.Fmoc-Pr〇-D-Ala_NH2 將3.36克卩(：(：加至於010而由5.4克（16毫莫耳邝111〇(：-Pro-OH , 2 克 HCl-D-Ala-NH2 及 2.24 克 HOBt 在 30 毫升二 甲基甲醯胺中之經攪拌溶液内。將混合物在Ot攪拌歴 1小時後，在室溫放置過夜。沉澱物以抽氣過濾後，將 濾液濃縮之。將殘留物溶於乙酸乙酯中後，以振搖方式 ，依順序以水、飽和N a H C 03溶液（2次）、水、ΚΗ S 04缓衝 液及水萃取。於此期間，F m 〇 c - P r 〇 - D - A 1 a - Ν Η2在乙酸乙 酯相中沉澱出，抽氣過濾之。將乙酸乙酯母液濃縮後與 二乙醚和液研磨，抽氣過濾之。 結合産率：5 . 76克（88¾) C a ] g6 =-29° ( C = 1 ,在乙酸乙酯中） 5b.H_Pro_D~Ala-NH2 將15.3毫升二乙胺加至於室溫由5.66克（13.9毫莫 耳）Fmoc-Pr〇-p-Ala-NH2 在30毫升二甲基甲醯胺中之溶 液内。於6分鐘後，溶液以高真空濃縮之。殘留物與二 乙醚和液研磨。 産率：2 . 4 7 克（9 6 S!) 5c.Fmoc-Leu-Ser[Rha(A〇3 )]-Pr〇-D~Ala-NH2 -31 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- A 6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（3 0) 將2.8克0(：(：加至於010由9.5克（13.35毫莫耳）厂111〇(：-Leu-Ser[Rha( Ac.3 )]-〇H, 2.4 克 H-Pro-D-Ala-NC2 及 2.17 克HOObt之經攪拌之液中。將混合物在〇〇規拌歴1小 時後，在室溫留置過夜。沉澱物以抽氣過濾後，將濾液 濃縮之。將殘留物溶於乙酸乙酯及戊醇（10: 2)之混合物 中後，依順序以水、飽和NaHC03溶液（2次）、水、KHS04 缓衝液及水清洗。有機相在Na2S04之上乾燥後，濃縮之 。殘留物從二乙醚/石油醚沉澱出後，抽氣過濾之。 産率：7 . 7 5 克（6 6 S；) C a ] g6 =-38° (C = l,在冰醋酸中） 5d.H-Leu-Ser [Rha (Ac3 )] - Pr〇-D-Ala-HH2 將 7.7克 Fmoc-Leu-SerfRhaiAcs )]_Pr〇-D-Ala_NH2 與4.7毫升二乙胺在30毫升二甲基甲醯胺中而以類似於 Id中之方式起反應。 産率：5 . 25克（90¾) 5e. Fmoc-D-Ser [Rha (Α〇3 ) ] - Leu-Ser [Rha( h〇：3 ) ] -Pr〇-D-A 1 a - H H2 將5.2克（8.8毫莫耳）卩〇1〇(：-〇-56^[1^3(冉〇3)]-〇11與 5.25克 Leu-Ser[Rha(Ac3 )]Pro-D-Ala-NH2 , 1.23克 HOBt 及1.84克DCC在50毫升二甲基甲醯胺中而以類似於 le中 之方式起反應。 産率：8 . 0 1 克（7 3 S：) -32 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 太紙张R疳ίΛ用中团03宏锶m(CNS)甲4鴂格m〇x297公修） A 6 B6 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 五、發明説明（31) « 〔ct〕g6=-43.3° (C = l,在冰醋酸中） 5f.H-D~Ser[Rha(Ac3 )]-Leu-Ser[Rha(Ac3 )]-Pr〇-D-Ala -NH2 將 4克（3.23毫莫耳）卩〇1〇(：-0-561'[卩113(/\<；3)]_1^11-5 6「（1^3(众(：3)]-?^〇-0413-(^2與3.6毫升二乙胺在10毫 升二甲基甲醯胺中並以類似於例If中之方式反應。 産率：2.98 克（9150 C a ] ge = - 4 9 ° (C = l,在冰醋酸中） 5g.Ac-D-Hal-D-p-Cl_Phe-D-Pal-Ser-Tyr_D-Ser[Rha (Ac3 )]-Leu-Ser[Rha(A〇3 )]-Pro-D-Ala-HH2 將 838 毫克（1 毫莫耳）Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-卩31-56^-了7「-(^三氟乙酸鹽，1克11-0-561'[1^3(&3)]-Leu-Ser[Rha(Ac3)]-Pr*〇-D-Ala-NH2, 163 毫克 HOObt, 0.13毫升N -乙基嗎啡啉及210毫克DCC在9毫升二甲基甲 醒胺中而以類似於例2g之方式起反應。 産率：1.36克（74¾) 〔a〕g6 = - 2 5 ° ( C = 1 ,在冰醋酸中） 5h. Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal-Se.r-Tyr-D-Ser (Rha)-Leu-Ser* (Rha) - Pr〇-D-Ala-NH2 將 1.34克（0.74毫莫耳）Ac-D-Nal-D-p-Cl-Phe-D-Pal -Ser-Tyr-D-Ser[Rha(Ae3 )]-Leu-Ser[Rha(A〇3 )]-Pro-D -Ala-NH2與1.24克K2C03在15毫升90¾強度水性甲醇中以 -33 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- A 6 B6 五、發明説明（3 2)類似於例2h中之方式起反應。産率：230毫克（20¾)[α ] Εβ =-36° (C = l,在冰醋酸中） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) '裝. 訂_ 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -34 -

Claims (1)

1. 205；爾

   六 申4專利範团 1 .-褪如式（I)之 (民國82 (Subffl i tted on 利申請案第80106149號 atent Appln. No. 80106149 申請專利範圍中文本-附件Η 11 alms in Chinese ~ Enel . (I) 年1Z月曰送呈） pece功伙.Μ ,. 1993) 肽類 2 3 X Λ B c 4 β s 5 6 7 9 ο 1± D E F G P i /1% 中 ί、 基0 , 烷2) #fv eff1 至 2 -c D 係偽 X Λ a Ν D 或 eh p P r T 地 .意 任 璟 族 香 Ϊ方 中 其 基代 烷収 C4蕋 至同 C,不 、或 0 0 0 相 、傾 0 二 、Hji 氛個r 1 溴之 括甚 包取 列烷 糸 _ 1 U 自至 逛C, 以及 、 或 氣個 ' 1 氛之 、 基 溴氣 括烷 包C4 列至 糸01 一 且 自基丨 菝烷代 以C4取 地至基 意C1,同 任 、不 基或 胺同 、相 基値 偽碉二 D 而 Θ 自0 以 地 意 , 任 3)係 1(環 pa族、 D-香基 係芳硝 C D (請先閲讀背面之注专事項再填寫本頁) 至 C1 P 溴之 D-括ffi 中包氣 其.列烷 ，糸 P 一 C ΤΓΙ-至 CI 及 基 烷 D 或 β 及 Θ 之 P Γ T 、 個 0 二 、 或 氛値 代 取 同 不 或 同 目 At 經濟部屮央櫺準局貝工消贽合作社印M s •或 Γ y T 俗係係 係係 D E F G π Γ e s - D R e 或);p 丨rR, T ( Γ • e u s e I H Iy G s a z Λ 或 b I a Λ - D 5 3 本纸張尺度逍用中Β Η家標準（CNS)T4規格（210x297公蝥） A7 B7 C7 D7 經浒部屮央標準而员工消贽合作社印^ 六、申請專利範ffi R1係源自鼠李糖，木糖或岩薄糖之糖基； 其中 Ser 係絲氨酸； Pro 係脯氨酸； Nal 係3-(2-蔡基）-丙氨酸； Phe 係苯基丙氨酸； Trp 係色氨酸； Pal 係3-(3-批症基）-丙氛酸； Tyr 係酪氨酸 His 係組氨酸 Leu 係白氨酸 Gly 係甘氨酸 .Ala 係丙氨酸 Azaglj 係HI12-NH-C0NH2 ; 及，較佳者*其生理上可容許之鹽類。 2,根據申請專利範圍第1項式（I)之呔，其中 X係乙醯基； Λ 偽 D - N a 1 ( 2 ); B 係 D-Phe (p-C I ); C 係 D-Pal(3)或 D-.Τγρ; ‘ D 傜 Tyr ; E 偽 D-Ser (R1 )； F ^ leu i G 係 D - Λ 1 a - fl II2 或 Λ z a g 1 y - N II2 ; 並且製得其生理上可容許之鹽類。 36 本紙張尺度適用中g國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） ................................《 .................R..............................訂…：.{...................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2〇ό〇^° a? Β7 C7 ___D7_ 六 '申請4利範園· · 3. —種製備根據申請專利範圍第 1 或 2 項 式（I)肽之方法，包括將N -端游離胺基之片段與C -端 ..1 游離羧基之片$缩合，將已暫時引入保護官能基之一 種或更多種保謎基移除後，視倩況合宜將依此方式所 得之肽轉化成為其生理上可容許之鹽類。 4. 一種供降低血清性腺激素*睪固酮及雌激素之藥學組成物，其 係含有如申請專利範圍第1或2項之式（I)呔類或其生理上 可容許之鹽類。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _汊. .訂* 經濟部屮央櫺準局負工消费合作社印製 .線· -37 - 本紙張尺度適用中H S家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐）