JPH05148299A

JPH05148299A - ゴナドリベリン拮抗薬

Info

Publication number: JPH05148299A
Application number: JP3219139A
Authority: JP
Inventors: Wolfgang Koenig; ウオルフガング、ケーニヒ; Juergen Sandow; ユルゲン、ザンドブ; Cenek Kolar; ツエネツク、コラール
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1990-08-04
Filing date: 1991-08-05
Publication date: 1993-06-15
Anticipated expiration: 2016-05-14
Also published as: IL99062A; ATE100822T1; JP3164844B2; DE59100945D1; NZ239233A; PT98533A; IE912769A1; ES2062628T3; DK0477499T3; CA2048407A1; ZA916097B; NO913020L; KR920004417A; EP0477499A1; IE65965B1; IL99062A0; AU8154891A; TW205046B; PT98533B; US5434138A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式１２３４５６７８９１０Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｈ（例えば、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−
Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−Ｎ
Ｈ_２）を有するペプチド。および、Ｎ末端遊離アミノ基
を有するフラグメントと、Ｃ−末端遊離カルボキシル基
を有するフラグメントを縮合し、得られたペプチドをそ
の生理学的に許容される塩に転換する上記のペプチドの
製造法。【効果】これらのペプチドは、ゴナドトロピンのルト
ロピンおよびフォリトロピンの形成およびテストステロ
ンおよびエストロゲンの合成に対する抑制作用を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】天然に存在する様々な種類のゴナ
ドリベリン（Ｇｎ−ＲＨ）は、下記の構造を有するデカ
ペプチドである。ｈ−、ｐ−、ｏ− Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂ ｇ−Ｇｎ−ＲＨ−Ｉ Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Gln-Pro-Gly-NH₂ ｇ−Ｇｎ−ＲＨ−ＩＩ Pgl-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH₂ ｓａ−Ｇｎ−ＲＨ Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Leu-Pro-Gly-NH₂ ｐｅ−Ｇｎ−ＲＨ Pgl-His-Tyr-Ser-Leu-Glu-Trp-Lys-Pro-Gly-NH₂ ［ｈ−（ヒト）、ｐ−（ブタ）、ｏ−（ヒツジ）：Bioc
hem. Biophys. Res.Commun., 43(1971), 1334；ｇ−
（ニワトリＩ）：South Africa J. Science,78(1982),
124；ｇ−（ニワトリＩＩ）：Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 81(1984), 3874；ｓａ−（サケ）：Proc. Natl. A
cad. Sci. USA, 80(1983), 2794；ｐｅ−（ヤツメウナ
ギ）：J. Biol.Chem., 261(1986), 4812-4819］。

【０００２】Ｇｎ−ＲＨは、哺乳類では主として視床下
部で形成され、脳下垂体でルトロピン（ＬＨ）およびフ
ォリトロピン（ＦＳＨ）を分泌させる。

【０００３】Ｇｎ−ＲＨの競合的拮抗薬はＧｎ−ＲＨレ
セプターを遮断することによってＬＨおよびＦＳＨの形
成を抑制し、これにより雌性動物または女性におけるエ
ストロゲンまたは雄性動物または男性におけるテストス
テロンの合成も抑制する。多数のＧｎ−ＲＨ拮抗薬が既
に文献に記載されており［ジェイ・ジェイ・ネストール
・ジュニア(J.J. Nestor, Jr.)ら、ＬＨ−ＲＨおよびそ
の類似体(LH-RH andits analogues)（エフ・ラブリー
(F. Labrie) ら監修）エルセヴィーア・サイエンス・パ
ブリッシャーズ・ビー・ヴイ(Elsevier SciencePublish
ers B.V.)、１９８４年、２４〜３５頁；エイ・エス・
ドゥタ(A.S. Dutta)、Drugs of thefuture, 13(1988),
761-787 ］、それらのほとんどは６位に塩基性アミノ酸
を含んでいる。６位のこの塩基性の電荷によって、ペプ
チドが一層水溶性になる。しかしながら、この塩基性基
の反対の同時に生じる現象は、ヒスタミン分泌作用であ
る。５位のＡｒｇが置換されており且つ６位にＤ−４−
ｐ−メトキシベンゾイル−２−アミノ酪酸がある「Ｎａ
ｌ−Ｇｌｕ」では、ヒスタミン分泌が著しく減少する
［エイ・フィリップス(A. Phillips) ら、Life Sci., 4
1(1987), 2017-2022］。６位の塩基性がより小さい置換
基、例えばＤ−ニコチノイルリジン［ケイ・フォルカー
ス(K. Folkers)ら、Z. Naturforsch., 42b(1987), 101-
106 ；エイ・リュングヴィスト(A. Ljungqvist) ら、Bi
ochem. Biophys. Res. Commun., 148 (1987), 849-856
］、Ｄ−シトルリンまたはＤ−ホモシトルリン［エス
・バジュツ(S. Bajusz) ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA, 85(1988), 1637-1641 ］も、同様にヒスタミンの放
出を減少させる。

【０００４】欧州特許公開第２６３，５２１号明細書
（ＨＯＥ８６／Ｆ２５３）において、有利な特性を
有するＧｎ−ＲＨ作動薬およびＧｎ−ＲＨ拮抗薬がグリ
コシル化糖で置換することによって得られた。一方にお
いて、水溶性を増加させることが可能であり、他方にお
いてＧｎ−ＲＨ拮抗薬で特に観察されるアナフィラキシ
ー作用を減少させることが可能であった。

【０００５】８位のアルギニンをＮε−イソプロピル−
Ｌ−リシン［エイ・リュングヴィスト(A. Ljungqvist)
ら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 148 (1987), 84
9-856 ］またはＮｇ，Ｎｇ′−ジエチル−Ｌ−ホモアル
ギニン［シー・エイチ・レス(C.H. Less) ら、Life Sc
i., 45(1988), 697-702］のような他の塩基性アミノ酸
で置換することによって、拮抗作用は保持したままヒス
タミンの放出を減少させることが可能であった。今日ま
でのところ、８位の塩基性の電荷は哺乳類のＧｎ−ＲＨ
のレセプター結合において重要な役割を演じるものと考
えられてきた［イー・ハズム(E. Hazum)およびピー・エ
ム・コン(P.M. Conn) 、Endocrine Reviews, 9(1988),
379-386 ］。

【０００６】驚くべきことには、８位の塩基性電荷を含
む既知のＧｎ−ＲＨ誘導体と比較してこの位置をグリコ
シル化Ｌ−セリンで交換することによって、拮抗作用を
保持したままヒスタミンの放出を更に減少させる目的が
達成される。

【０００７】本発明は、式Ｉ１２３４５６７８９１０Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｈ（Ｉ）（式中、ＸはＣ_２〜Ｃ_８−アルカノイルであり、ＡはＤ
−Ｎａｌ（２）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ｔｒｐであり、
ここで芳香族環は所望により、臭素、塩素、フッ素、ニ
トロ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、特にメチル、およびＣ_１
〜Ｃ_４−アルコキシ、特にメトキシ、からなる組からの
１または２種類の同一のまたは異なる基によって置換さ
れることができ、Ｂは所望により、臭素、塩素、フッ
素、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、特にメチ
ル、およびＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、特にメトキシ、か
らなる組からの１または２種類の同一のまたは異なる基
によって置換されることができるＤ−Ｐｈｅであり、Ｃ
はＤ−Ｐａｌ（３）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ｔｒｐであ
り、ここでＤ−ＰｈｅおよびＤ−Ｔｒｐの芳香族環は所
望により、臭素、塩素、フッ素、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルキル、特にメチル、およびＣ_１〜Ｃ_４−アルコキ
シ、特にメトキシ、からなる組からの１または２種類の
同一のまたは異なる基によって置換されることができ、
ＤはＴｙｒまたはＨｉｓであり、ＥはＤ−Ｓｅｒ
（Ｒ^１）であり、ＦはＬｅｕ、ＴｒｐまたはＰｈｅであ
り、ＧはＬ−Ｓｅｒ（Ｒ^１）であり、ＨはＧｌｙ−ＮＨ
_２、Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２またはＡｚａｇｌｙ−ＮＨ_２で
あり、Ｒ^１はグリコシル基である）のペプチドおよび生
理学的に許容されるその塩に関する。

【０００８】Ｘがアセチルであり、ＡがＤ−Ｎａｌ
（２）であり、ＢがＤ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｃｌ）であり、Ｃ
がＤ−Ｐａｌ（３）またはＤ−Ｔｒｐであり、ＤがＴｙ
ｒであり、ＥがＤ−Ｓｅｒ（Ｒ^１）であり、ＦがＬｅｕ
であり、ＧがＤ−Ａｌａ−ＮＨ_２またはＡｚａｇｌｙ−
ＮＨ_２である、式ＩのＧｎ−ＲＨ拮抗薬および生理学的
に許容されるその塩が好ましい。

【０００９】アルキルまたはアルコキシは、直鎖または
分岐したものであることができる。

【００１０】Ｒ^１は、好ましくはグリコピラノース、グ
リコフラノースまたはオリゴサッカライドから誘導され
るグリコシル基である。このグリコシル基は、α−およ
びβ−グリコシド的にセリン残基に結合することができ
る。

【００１１】Ｒ^１は、例えば天然に存在するアルドテト
ロース、アルドペントース、オリゴサッカライド、例え
ば二および三糖類から誘導されるグルコフラノシルまた
はグルコピラノシル基およびそれらの立体異性体である
ことができる。

【００１２】これらのグリコシル基は、特に、微生物、
植物、動物またはヒトに存在する天然のＤ−またはＬ−
単糖類、例えばリボース（Ｒｉｂ）、アラビノース（Ａ
ｒａ）、キシロース（Ｘｙｌ）、リキソース（Ｌｙ
ｘ）、アロース（Ａｌｌ）、アルトロース（Ａｌｔ）、
グルコース（Ｇｌｃ）、マンノース（Ｍａｎ）、グロー
ス（Ｇｕｌ）、イドース（Ｉｄｏ）、ガラクトース（Ｇ
ａｌ）、タロース（Ｔａｌ）、エリスロース（Ｅｒ
ｙ）、スレオース（Ｔｈｒ）、プシコース（Ｐｓｉ）、
フルクトース（Ｆｒｕ）、ソルボース（Ｓｏｒ）、タガ
トース（Ｔａｇ）、キシルロース（Ｘｙｕ）、フコース
（Ｆｕｃ）、ラムノース（Ｒｈａ）、オリボース（Ｏｌ
ｉ）、オリオース（Ｏｌｏ）、ミカロース（Ｍｙｃ）、
ロドサミン（ＲＮ）、Ｎ−アセチルグルコサミン（Ｇｌ
ｕＮＡｃ）、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡ
ｃ）、Ｎ−アセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）、ま
たは二糖類、例えばマルトース（Ｍａｌ）、ラクトース
（Ｌａｃ）、セロビオース（Ｃｅｌ）、ゲンチオビオー
ス（Ｇｅｎ）、Ｎ−アセチルラクトサミン（ＬａｃＮＡ
ｃ）、キトビオース（Ｃｈｉｔ）、β−ガラクトピラノ
シル−（１，３）−または−（１，４）−Ｎ−アセチル
グルコサミン、およびそれらの合成誘導体、例えば２−
デオキシ−、２−アミノ−、２−アセタミド−または２
−ハロゲノ−、好ましくはブロモ−およびヨード−糖か
ら誘導される。

【００１３】特に断らないかぎり、立体記述子のないア
ミノ酸はＬ−アミノ酸を表わす。生理学的に許容される
塩とは、特に、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ
_４のような無機酸、または酢酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸のような有機酸との塩を意味す
る。

【００１４】本発明は、式Ｉのペプチドの製造法であっ
て、Ｎ−末端遊離アミノ基を有するフラグメントとＣ−
末端遊離カルボキシル基を有するフラグメントを縮合
し、官能基を保護するために一時的に導入することがで
きた１個またはそれ以上の以上の保護基を外し、この方
法で得られたペプチドを適当であればその生理学的に許
容される塩に転換することを特徴とする方法にも関す
る。

【００１５】保護基の選択と合成法はアミノ酸の性質お
よび配置(configuration) およびカップリング条件の性
質によって決定される。好適な方法は例えば欧州特許公
開第２６３，５２１号明細書に記載され、またはＣ−末
端からの段階的合成またはセグメント縮合によるペプチ
ド化学の一般的方法（ホウベン−ヴェイル(Houben-Wey
l) 、有機化学の方法（Methoden der Organischen Chem
ie)、１２５巻）である。セリングリコシドの合成は、
欧州特許公開第２６３，５２１号明細書に記載されてい
る。

【００１６】セグメント縮合において可能なラセミ化を
できるだけ低く押さえるためには、これに関連してジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を３−ヒドロキ
シ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベン
ゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）の添加と共に用いるのが好
ましい。好ましく用いられるアミノ保護基は、触媒水素
化によって除去することができるＺ基または第二級アミ
ンによって外すことができるＦｍｏｃ基である。

【００１７】表（１−５）＋（６−１０） → （１−１０）によるセグメントカップリングが、特に有益であること
が判った。

【００１８】合成を下記表１の反応図によって例示す
る。

【表１】

【００１９】本発明によるＧｎ−ＲＨ拮抗薬は、ゴナド
トロピンのルトロピンおよびフォリトロピンの形成およ
びテストステロンおよびエストロゲンの合成も抑制する
作用を行う。これらは、例えば欧州特許公開第２６３，
５２１号明細書に記載されているように、ゴナドトロピ
ン−およびステロイド−依存性疾患において、および産
児制限、性的早熟において、テストステロン−およびエ
ストロゲン−依存性腫瘍例えば前立腺癌および乳癌の治
療において、子宮内膜症および筋腫の治療において高投
与量Ｇｎ−ＲＨ作動薬と同様に用いることができる。更
に、本発明によるペプチドは、生殖腺をＸ線から保護す
る。しかしながら、高投与量作動薬と比較して拮抗薬の
利点は、作動薬の初期刺激相が回避されることである。

【００２０】本発明によるＧｎ−ＲＨ拮抗薬は、例えば
欧州特許公開第２６３，５２１号明細書に記載されてい
るように非経口、鼻腔内にまたは移植片として投与する
ことができる。ヒトにおける投与の好ましい形態は、鼻
腔内投与または移植片の使用である。

【００２１】計量噴霧器は、所要量の活性物質を溶解し
た緩衝溶液約０．０２〜０．２ｍｌを噴霧ノズルを介し
て鼻に噴霧するのに用いられる。非経口投与では、投与
量は鼻腔内投与と比較して１０分の１に減少させること
ができる。

【００２２】本発明による拮抗薬は、成人では１〜１０
ｍｇの投与量で鼻腔内に投与する。移植片における単一
投与量は、それぞれ４〜８週間毎に約５〜５０ｍｇであ
る。非経口投与には、０．１〜１ｍｇ／日で十分であ
る。

【００２３】本発明によるペプチドを、アンドロゲン依
存性器官に対する萎縮作用および連続輸液（ミニポンプ
ス(MINIPUMPS) ）による雄ラットの血清および血中のＬ
Ｈ−およびテストステロン−低下作用について試験し
た。排卵抑制作用は、雌ラットで試験した。ヒスタミン
放出は、ラット腹膜肥満細胞を用いて試験した。

【００２４】テストステロン低下作用：テストステロン
低下作用は、雄ラットでの７日間の皮下輸液の際に試験
した。アンドロゲン依存性器官および血清テストステロ
ンについての生物学的作用を記録した。試験化合物を、
ミニポンプを用いて３０〜５０μｇ／日の流速で７日間
皮下輸液によって投与した。試験化合物は、無菌の５％
強度マンニトール溶液に溶解した。ミニポンプは、麻酔
および無菌条件下で背部皮下に移植した。

【００２５】血清テストステロンをジエチルエーテルで
抽出し、特異的ＲＩＡによって測定した。

【００２６】ミニポンプによる輸液でのテストステロン
低下作用

【００２７】排卵抑制作用：排卵抑制作用は、ＰＭＳＧ
（妊娠した雌馬血清ゴナドトロピン）で予備処理した未
成熟の雌ラットで試験して、卵胞成熟を誘発させた。バ
ルビチュレート（フェノバルビタール）によって自発性
排卵を防止した。８００ｎｇのＬＨＲＨの試験投与量を
拮抗薬の２時間後に皮下注射した。試験物質を５％強度
マンニトール溶液に溶解して皮下注射した。翌日、ファ
ロピアン管を切り開いて、パテントブルーで染色し、管
状卵母細胞を顕微鏡下で計数した。排卵抑制作用に対す
る投与量（ＥＤ１００）を総ての拮抗薬について測定し
た。

【００２８】ラットの抗排卵分析

【００２９】ヒスタミン放出：

【００３０】ａ）腹膜細胞懸濁液の調製ウィスターラットを断頭によって殺した。０．９％強度
ＮａＣｌ溶液５０ｍｌを腹腔内に注射し、緩やかにマッ
サージした後、腹壁を開いた。腹膜細胞を含む流体をパ
ストゥールピペットを用いて吸引した後、遠心分離し
た。ペレット化した細胞を再懸濁し、生育力を試験した
後、１０^６肥満細胞／ｍｌにまで希釈した。

【００３１】ｂ）肥満細胞の処理溶解したゴナドリベリン拮抗薬１５０μｌを、１０^５個
の肥満細胞を０．９％強度ＮａＣｌ溶液１５０μｌに懸
濁したものに加えた。３７℃で３０分間インキュベーシ
ョンした後、試験管を遠心分離し、上澄液を取り除い
た。肥満細胞によってヒスタミンの放出を誘発する化合
物であることが知られているＬＨＲＨ拮抗薬Ａｃ−Ｄ−
Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅ
ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２を比較物質として用い
た。総ヒスタミン放出（１００％）を測定するため、肥
満細胞懸濁液をブンゼンバーナー上で素早く煮沸した。

【００３２】ｃ）ヒスタミンレベルのＨＰＬＣ測定スコフィッチ(Skofitsch) ら（J. Chromatography, 22
6,53-59,1891)）およびシラガニアン(Siraganian)およ
びホック(Hook)（臨床的実験免疫学のマニュアル(Manua
l of Clinical Laboratory Immunology)、ローゼ(Rose)
ら監修、米国微生物学会、ワシントンＤ．Ｃ．、６７５
頁、１９８６年）によって記載された方法の変法を用い
た。簡単に纏めれば、１Ｎ−ＮａＯＨ１００μｌ及びフ
タルアルデヒド１００μｌを上澄液２５０μｌに加え
て、激しく撹拌した。２分間反応させた後、３Ｎ−ＨＣ
ｌ５０μｌで酸性にすることによって螢光体を更に強力
な螢光性で安定な生成物に変換した。上澄液１０μｌ
を、ＨＰＬＣ装置のクロムスフェア(Chromspher)Ｃ８カ
ラム（クロムパック(Chrompak)ＦＲＷ）に注入した。こ
の装置は、ＳＰ８１００クロマトグラフ（スペクトラ・
フィジクス(Spectra Physics) ）およびＳＰ４２７０積
分計（スペクトラ・フィジクス(Spectra Physics)）お
よびＬＳ−１螢光検出器（パーキン・エルマー(Perkin
Elmer)）を有している。螢光は、３６０ｎｍの励起およ
び４５０ｎｍの発光の波長で記録した。

【００３３】腹膜肥満細胞からのヒスタミンの放出（μ
ｌ／ｍｌ）（結果は、煮沸時の肥満細胞の溶解によって生じたヒス
タミン放出の総量に対する百分率で示す）例１００１０１０．１０．０１１ −８．６１ −５．３７ −２．１６２．８２０．３３２０．００．９３．７４．６２．５５３．８０．３０．９２．４１．９比較物質１０７．６９２．４１５．３２．１２．６

【００３４】使用した他の略号：ＤＣＣジシクロヘキシルカルボジイミドＤＥＡジエチルアミンＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭＴＢエーテルメチルｔ−ブチルエーテルＮａｌ３−（２−ナフチル）−アラニンＰａｌ３−（３−ピリジル）−アラニン

【００３５】下記の例は本発明を例示するものである。

【００３６】

【実施例】

例１Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ｓ
ｅｒ（Ｒｈａ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２１ａ．
Ｈ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−ＯＨジエチルアミン５５ｍｌを、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ
（Ａｃ_３）］−ＯＨ３０ｇ（５０ミリモル）をジメチルホルムアミド１５０
ｍｌに撹拌溶解したものに加える。１０分後に、溶液を
高真空で濃縮し、残渣をＭＴＢエーテルで粉砕する。沈
澱を吸引濾別して、ＭＴＢエーテルで洗浄する。物質を
高真空下にて乾燥する。収率：１７．１３ｇ（９１％）［α］_Ｄ ²⁶＝−３１°（ｃ＝１、氷酢酸中）。１ｂ．Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａ
ｃ_３）］−ＯＨＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＯｂｔ２０．４ｇを、０℃におい
てジメチルホルムアミド１００ｍｌ中にＨ−Ｓｅｒ［Ｒ
ｈａ（Ａｃ_３）］−ＯＨ１７ｇ（４５ミリモル）を撹拌
懸濁したものに加える。１時間後にすべて溶解する。溶
液を室温にて一晩放置し、高真空下にて濃縮する。残渣
を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水で３
回、ＫＨＳＯ_４緩衝液で２回および水で２回連続して振
盪することによって抽出する。酢酸エチル相をＮａ_２Ｓ
Ｏ_４上で乾燥して、濃縮し、残渣をジエチルエーテル／
石油エーテルから再沈澱させる。沈澱を石油エーテルで
再度温浸し、吸引濾別する。収率：２２．２ｇ（６９％）［α］_Ｄ ²⁶＝−２０°（ｃ＝１、氷酢酸中）。１ｃ．Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａ
ｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２Ｎ−エチルモルホリン２ｍｌおよびＤＣＣ３．５ｇを、
０℃においてジメチルホルムアミド６０ｍｌにＨＣｌＯ
_４・Ｈ−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２（１６．４ミリ
モル）、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａ
ｃ_３）］−ＯＨ１１．７ｇおよびＨＯＯｂｔ２．７ｇを
撹拌溶解したものに加える。０℃で１時間撹拌した後、
混合物を室温で一晩放置する。翌日、沈澱を吸引濾別
し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、
飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水で２回、ＫＨＳＯ_４緩衝液お
よび水で２回連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥す
る。溶液を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉
砕する。収率：１１．８７ｇ（８３％）［α］_Ｄ ²⁶＝−５４．８°（ｃ＝１、氷酢酸中）。１ｄ．Ｈ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐ
ｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２ジエチルアミン１５ｍｌを、室温でジメチルホルムアミ
ド９０ｍｌ中にＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａ
ｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２１１．９ｇ
（１３．７ミリモル）を撹拌溶解したものに加える。１
０分後に、混合物を高真空にて濃縮し、残渣をジエチル
エーテルで粉砕する。沈澱を吸引濾別し、ＭＴＢエーテ
ルで洗浄する。収率：７．７１ｇ（８７％）。１ｅ．Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−
Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａ
ｇｌｙ−ＮＨ_２ＤＣＣ２．５２ｇを、０℃においてジメチルホルムアミ
ド６０ｍｌにＨ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］
−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２７．７１ｇ（１２ｍｍ
ｏｌ）とＦｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］
７．２ｇとＨＯＢｔ１．６８ｇを撹拌溶解したものに加
える。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で一晩放置す
る。処理は、例１ｃと同様に行う。物質を更に塩化メチ
レン／アセトン（９：１）および塩化メチレン／メタノ
ール（９：０．５）中シリカゲル上でクロマトグラフィ
によって精製する。収率：１１．５５ｇ（７８％）。１ｆ．Ｈ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−
Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−
ＮＨ_２ジエチルアミン４．２ｍｌを、室温でジメチルホルムア
ミド３０ｍｌにＦｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａ
ｃ_３）］−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒ
ｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２４．７５ｇ（３．８７ミリモ
ル）を撹拌溶解したものに加える。１０分後に、混合物
を高真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで２回粉砕
する。収率：３．４６ｇ（８９％）［α］_Ｄ ²⁶＝−６３°（ｃ＝２、氷酢酸中）。１ｇ．Ｚ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｏ
ｔＢｕＺ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ４４．７ｇ（１５１．４ミ
リモル）と、Ｈ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ
４９．９ｇ（１５１．３ミリモル）とＨＯＢｔ２０．４
ｇ（１５１．１ミリモル）を、ジメチルホルムアミド２
００ｍｌに溶解する。Ｎ−エチルモルホリン１９．４ｍ
ｌ（１５１．６ミリモル）とＤＣＣ３３．３ｇ（１５
１．４ミリモル）を０℃にて撹拌しながら加える。混合
物を０℃で１時間撹拌し、室温で一晩放置する。沈澱を
吸引濾別し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水、ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４緩衝液、ＮａＨＣＯ_３
溶液および水で連続して抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥
し、濃縮する。収率：油状で８７ｇ（１００．８％）１ｈ．Ｈ−Ｓｅｒ−（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−
ＯｔＢｕ・ＨＣｌ２Ｚ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ８
７．３ｇ（１５３ミリモル）をメタノール６００ｍｌに
溶解し、Ｐｄ／Ｃ触媒を加える。水素化は自動滴下装置
中でｐＨ４．５でメタノール性塩酸を添加し、水素を通
しながら行う。水素化が完了した後、触媒をキーゼルグ
ールを通して吸引濾別し、濾液を濃縮し、残渣を石油エ
ーテルで粉砕する。これを吸引濾別して高真空下にてＰ
_２Ｏ_５上で乾燥する。収率：５５．８ｇ（７７％）［α］_Ｄ ²⁶＝＋１．６°（ｃ＝１、メタノール中）融点：１０９〜１１１℃。１ｉ．Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔ
ｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕＨ−Ｓｅｒ−（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ
・ＨＣｌ４８．５ｇ（１０２．５ミリモル）とＦｍｏｃ
−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ４３．７５ｇ（１０２．５ミリモ
ル）とＨＯＢｔ１３．８３ｇ（１０２．４ミリモル）
を、ジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶解する。Ｎ−
エチルモルホリン１３．１ｍｌ（１０２．３ミリモル）
とＤＣＣ２２．５５ｇ（１０２．５ミリモル）を、撹拌
しながら０℃で加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、
室温で一晩放置する。次いで、沈澱を吸引濾別し、濾液
を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ＫＨＳＯ
_４／Ｋ_２ＳＯ_４緩衝液、ＮａＨＣＯ_３溶液および水で連
続的に振盪することによって抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥し、濃縮する。収率：油状で９３．０ｇ（１０７％、未だＤＣ−尿素を
含有）。１ｋ．Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ
（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕＦｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔ
Ｂｕ）−ＯｔＢｕ９３．０ｇ（約１０２ミリモル）を、
ジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解する。ジエチル
アミン１１４．５ｍｌを、これに撹拌しながら加え、室
温で１０分間反応させ、混合物を高真空で濃縮する。残
渣を石油エーテルで３回、ジエチルエーテルで２回粉砕
する。ジエチルエーテルを留去し、次いで酢酸エチルと
水とに分配させる。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した後、酢酸
エチルを留去し、残渣をジエチルエーテルで２回粉砕す
る。収率：油状で７２．５ｇ（１１４％）。１ｌ．Ｆｍｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨＨ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ１１８．０ｇ（５１９
ミリモル）を、ジオキサン／水（１：１）２０００ｍｌ
に懸濁させる。これに、ＮａＨＣＯ_３１２３ｇ（１４６
４ミリモル）とＦｍｏｃ−ＯＮＳｕ１６４．５ｇ（４８
８ミリモル）を加える。この混合物を室温で５時間撹拌
し、この温度で一晩放置する。若干量の沈澱を吸引濾別
し、ジオキサンを実質的に留去し、混合物を２Ｎ−ＨＣ
ｌで酸性（ｐＨ２〜３）にし、沈澱を吸引濾別し、水で
十分に洗浄する。物質をイソプロパノール５リットルか
ら再結晶させる。４℃で３時間放置した後、沈澱を吸引
濾別し、石油エーテルで処理してイソプロパノールを除
去する。収率：１６７．６ｇ（バッチＩ、０．７６％Ｆｍｏｃ−
Ｌ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−ＯＨを含有）融点：１７２〜１７４℃ ［α］_Ｄ ²⁶＝＋２２．３°（ｃ＝１、ジメチルホルムア
ミド中）。１ｍ．Ｆｍｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕＨ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）
−ＯｔＢｕ７２．５ｇ（約１００ミリモル）と、Ｆｍｏ
ｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ４２．２ｇ（１００ミ
リモル）と、ＨＯＢｔ１３．５ｇ（１００ミリモル）
を、ジメチルホルムアミド４００ｍｌに溶解する。ＤＣ
Ｃ２０．６ｇ（１００ミリモル）を、これに０℃で撹拌
しながら加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で
一晩放置する。ＤＣ−尿素を吸引濾別し、濾液を濃縮す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、再度濾過し、水、Ｎａ
ＨＣＯ_３溶液および水で連続的に抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４
上で乾燥して、濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶
解し、石油エーテルで無定形に再沈澱させる。残渣をメ
タノール５００ｍｌに溶解し、濾過し、水１．５ｍｌに
滴下して加える。結晶性沈澱を吸引濾別し、高真空でＰ
_２Ｏ_５上で乾燥する。収率：８０ｇ（７７．８％）［α］_Ｄ ²⁶＝＋４．９°（ｃ＝１、メタノール中）融点：９６〜９８℃。１ｎ．Ｈ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅ
ｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕＦｍｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ
（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ８０ｇ（７
７．９ミリモル）を、ジメチルホルムアミド６００ｍｌ
に溶解させる。ジエチルアミン８１ｍｌを室温でこれに
加える。室温で２０分間反応させた後、混合物を高真空
で濃縮し、残渣を石油エーテルで粉砕する。これを２回
繰り返す。次いで、物質をジエチルエーテルに溶解し、
濾過して不溶性分を除去し、濃縮する。この処理手続き
を２回繰り返す。収率：油状で６４．９ｇ（１０４．９％）。１ｏ．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｏｔ
ＢｕＨ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（ｔＢ
ｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ６４．９ｇ（約７
７．９ミリモル）と、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ＯＨ１９．８
ｇ（７６．９５ミリモル）と、ＨＯＯｂｔ１２．４６ｇ
（７６．４ミリモル）をジメチルホルムアミド５００ｍ
ｌに溶解する。ＤＣＣ１６．９３ｇ（７６．９５ミリモ
ル）を、撹拌しながら０℃で加える。混合物を０℃で１
時間撹拌し、室温で一晩放置する。ＤＣ−尿素を吸引濾
別し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで粉砕する。沈
澱を吸引濾別し、乾燥する。収率：４７．９ｇ（５９％）融点：２２４〜２２８℃（分解を伴う）［α］_Ｄ ²⁶＝−１２．６°（ｃ＝１、９０％強度酢酸
中）。１ｐ．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ４
７．６ｇ（４５．６ミリモル）を、９０％強度水性トリ
フルオロ酢酸３５０ｍｌと１，２−ジメルカプトエタン
３５ｍｌとの混合物中に溶解したものを室温で濃縮し、
残渣をジエチルエーテルで粉砕し、吸引濾別する。この
物質を更に熱イソプロパノールに溶解し、石油エーテル
で沈澱させることによって精製する。収率：３３．６７ｇ融点：１９６℃、分解を伴う（約１５９℃で焼結）［α］_Ｄ ²⁶＝−３．５°（ｃ＝１、メタノール中）。１ｑ．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ
_３）］−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ
−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２Ｈ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ
［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２
１ｇ（１ミリモル）と、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃ
ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ８７５
ｍｇと、ＨＯＯｂｔ１６３ｍｇを０℃でジメチルホルム
アミド４ｍｌに溶解したものに、ＤＣＣ２１０ｍｇを加
える。０℃で１時間後に、混合物を室温で一晩放置す
る。翌日、沈澱を吸引濾別し、濾液を濃縮する。残渣を
濃縮して、ＭＴＢエーテルで粉砕する。粗製物質を、シ
リカゲル上で塩化メチレン／メタノール／酢酸／水
（９：１：０．１：０．１）でクロマトグラフィを行
う。収率：１．０９ｇ（５９％）［α］_Ｄ ²⁶＝−４８．５°（ｃ＝１、氷酢酸中）。１ｒ．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌ
ｅｕ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ
_２Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−
Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａ
ｇｌｙ−ＮＨ_２４００ｍｇ（０．２１ミリモル）を９０
％強度水性メタノール４ｍｌに撹拌溶解したものに、Ｋ
_２ＣＯ_３３６０ｍｇを室温で加える。混合物を１０分間
撹拌し、ＫＨＳＯ_４緩衝液で酸性にし、ｎ−ペンタノー
ルで２回抽出する。合わせたｎ−ペンタノール相を濃縮
し、シリカゲル上でｎ−ブタノール／氷酢酸／水（６
３：９．５：２７．５）でクロマトグラフィにより精製
する。収率：１１２ｍｇ（２７％）［α］_Ｄ ²⁶＝−３８．２°（ｃ＝１、氷酢酸中）。

【００３７】例２Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ｓ
ｅｒ（Ｒｈａ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２２ａ．
Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ
（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕエチルモルホリン１．３ｍｌとＤＣＣ２．２ｇを、０℃
でＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐａｌ−ＯＨ３．８８ｇ（１０ミリモ
ル）、ＨＣｌ・Ｈ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢ
ｕ）−ＯｔＢｕ４．７３ｇおよびＨＯＢｔ１．３５ｇを
ジメチルホルムアミド４０ｍｌに撹拌溶解したものに加
える。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で一晩放置す
る。沈澱を吸引濾別し、残渣を酢酸エチルに溶解する。
溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ＫＨＳＯ_４緩衝液お
よび水で連続的に抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮する。収率：３．７４ｇ（４６．３％）融点：８６〜８８℃ ［α］_Ｄ ²³＝−＋１０．１°（ｃ＝１、メタノール
中）。２ｂ．Ｈ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ
（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕジエチルアミン４．８ｍｌを、室
温でＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ
（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ３．７４ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに溶解したものに加える。１０分後に、混合
物を濃縮し、残渣を石油エーテルで２回連続的に粉砕し
て、ジエチルエーテルに溶解する。生成する沈澱を吸引
濾別し、ジエチルエーテル溶液を濃縮する。収率：油状で２．７ｇ。２ｃ．Ｆｍｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ
−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕＤＣＣ１．０２ｇを、０℃で前記のＨ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓ
ｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ２．７
ｇ、Ｆｍｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ２．１６ｇ
およびＨＯＢｔ０．６２ｇをジメチルホルムアミド３０
ｍｌ中に撹拌溶解したものに加える。混合物を０℃で１
時間撹拌し、室温で一晩放置する。沈澱を吸引濾別し、
濾液を濃縮し、残渣を例２ａと同様に処理する。残渣を
ジエチルエーテル／石油エーテルから再沈澱する。収率：３．２５ｇ融点：９８〜１０２℃ ［α］_Ｄ ²³＝＋１２．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ中）。２ｄ．Ｈ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅ
ｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕＦｍｏｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ
（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ３．０ｇを、
例２ｂと同様にして、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中
でジエチルアミン３．１ｍｌと反応させる。収率：油状で１．６ｇ。２ｅ．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｏｔ
ＢｕＤＣＣ０．４３ｇを、０℃でＨ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−
ＯｔＢｕ１．６ｇと、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−ＯＨ０．５ｇ
と、ＨＯＯｂｔ０．３２ｇとをジメチルホルムアミド２
０ｍｌに撹拌溶解したものに加える。混合物を０℃で１
時間撹拌し、室温で一晩放置する。沈澱を吸引濾別し、
濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルで粉砕し、次いで吸
引濾別する。収率：１．４３ｇ融点：２０８〜２１０℃ ［α］_Ｄ ²³＝７．０°（ｃ＝１、氷酢酸中）。２ｆ．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ−トリフルオロアセテ
ートＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ
−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢｕ１．
４ｇ（１．３９ミリモル）を、９０％強度の水性トリフ
ルオロ酢酸１５ｍｌと１，２−ジメルカプトエタン１．
５ｍｌとの混合物に導入する。混合物を室温で１時間放
置し、濃縮する。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、吸
引濾別する。収率：１．１ｇ融点：２６４℃（分解を伴う）。２ｇ．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ
_３）］−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ
−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２Ｎ−エチルモルホリン０．１３ｍｌとＤＣＣ２１０ｍｇ
を、Ｈ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−Ｓ
ｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−Ｎ
Ｈ_２１ｇ（１ミリモル）、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−
Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ−ト
リフルオロアセテート８３８ｍｇとＨＯＯｂｔ１６３ｍ
ｇをジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解したものに加え
る。混合物を、カラム精製を行わないこと以外は例１ｑ
と同様に処理する。粗製物質の収率：１．５５ｇ（８５
％）。２ｈ．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌ
ｅｕ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ
_２室温において９０％強度の水性メタノール中に粗製のＡ
ｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌ
ｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇ
ｌｙ−ＮＨ_２１．５ｇ（０．８ミリモル）を撹拌溶解し
たものに、Ｋ_２ＣＯ_３１．４ｇを加える。例１ｒと同様
にして処理する。粗製の物質を、シリカゲル上で、塩化
メチレン／メタノール／水／酢酸（２０：４：１．５：
５）およびメタノール／水／酢酸（１：１：１）でクロ
マトグラフィを行う。収率：２７０ｍｇ（２２％）［α］_Ｄ ²⁶＝−４５°（ｃ＝１、氷酢酸中）。

【００３８】例３Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ｓ
ｅｒ（Ｘｙｌ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２３ａ
Ｈ−Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−ＯＨジメチルホルムアミド１００ｍｌ中にＦｍｏｃ−Ｓｅｒ
［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−ＯＨ１６．３７ｇを溶解したも
のを、例１ａと同様にして、ジメチルアミン３０．８ｍ
ｌと反応させる。収率：９．６５ｇ（９５％）。３ｂＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］
−ＯＨＨ−Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−ＯＨ９．６５ｇ（２
６．６５ミリモル）を、例１ｂと同様にして、ジメチル
ホルムアミド７０ｍｌ中で、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＯｂ
ｔ１２ｇと反応させる。収率：１２．８ｇ（６９％）。３ｃＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］
−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−ＯＨ
１２．８ｇ（１８．６５ミリモル）を、例１ｃと同様に
して、ＨＣｌＯ_４・Ｈ−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２
５．７ｇと、ＨＯＯｂｔ３．０４ｇと、Ｎ−エチルモル
ホリン２．３６ｍｌと、ＤＣＣ３．９１ｇと反応させ
る。収率：１１．６ｇ（７３％）。３ｄＨ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−Ｐｒ
ｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−Ｐｒ
ｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２１１．６ｇ（１３．８ミリモ
ル）を、例１ｄと同様にして、ジメチルホルムアミド１
００ｍｌ中ジエチルアミン１５．２ｍｌと反応させる。収率：７．４７ｇ（８６％）。３ｅＦｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌ
ｅｕ−Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇ
ｌｙ−ＮＨ_２Ｈ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａ
ｚａｇｌｙ−ＮＨ_２７．４７ｇを、例１ｅと同様にし
て、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−ＯＨ
７．２５ｇと、ＨＯＢｔ１．７ｇと、ＤＣＣ２．５４ｇ
と反応させる。収率：１０．４８ｇ（７１％）［α］_Ｄ ²⁶＝−５７°（ｃ＝１、氷酢酸中）。３ｆＨ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−
Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−
ＮＨ_２Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−
Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−
ＮＨ_２２ｇ（１．６５ミリモル）を、例１ｆと同様にし
て、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中ジエチルアミン
１．８ｍｌと反応させる。収率：１．４７ｇ（９０％）［α］_Ｄ ²⁶＝−６８°（ｃ＝１、氷酢酸中）。３ｇ．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌ
ｅｕ−Ｓｅｒ（Ｘｙｌ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ
_２Ｈ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ
［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２
９９０ｍｇ（１ミリモル）を、例１ｑと同様にして、Ａ
ｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ８７５ｍｇと、ＨＯＯｂｔ１６３
ｍｇと、ＤＣＣ２１０ｍｇと反応させる。収率：１．０７ｇ（５９％）［α］_Ｄ ²⁶＝−４５°（ｃ＝１、氷酢酸中）。３ｈＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅ
ｕ−Ｓｅｒ（Ｘｙｌ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−
Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｘｙｌ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａ
ｇｌｙ−ＮＨ_２５６０ｍｇ（０．３ミリモル）を、例１
ｒと同様にして、９０％強度の水性メタノール５ｍｌ中
Ｋ_２ＣＯ_３４９７ｍｇと反応させる。収率：８０ｍｇ（２６％）［α］_Ｄ ²⁶＝−３９°（ｃ＝１、氷酢酸中）。

【００３９】例４Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ｓ
ｅｒ（Ｆｕｃ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２４ａ
Ｈ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−ＯＨＦｍｏｃ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−ＯＨ１１．８
２ｇ（１９．７３ミリモル）を、例１ａと同様にして、
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中ジメチルアミン２１．
７ｍｌと反応させる。収率：７．０８ｇ（９５％）。４ｂＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］
−ＯＨＨ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−ＯＨ７．０８ｇ（１
８．７８ミリモル）を、例１ｂと同様にして、ジメチル
ホルムアミド１００ｍｌ中で、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＯ
ｂｔ８．４１ｇと反応させる。収率：８．２３ｇ（６８％）。４ｃＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］
−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−ＯＨ
８．２ｇ（１１．５１ミリモル）を、例１ｃと同様にし
て、ＨＣｌＯ_４・Ｈ−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ
_２３．５ｇと、ＨＯＯｂｔ１．８８ｇと、Ｎ−エチルモ
ルホリン１．４６ｇと、ＤＣＣ２．４２ｇと反応させ
る。収率：６．８７ｇ（６９％）。４ｄＨ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−Ｐｒ
ｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−Ｐｒ
ｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２６．８７ｇ（７．９３ミリモ
ル）を、例１ｄと同様にして、ジメチルホルムアミド５
０ｍｌ中ジエチルアミン８．７ｍｌと反応させる。収率：４．４９ｇ（８８％）。４ｅＦｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌ
ｅｕ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇ
ｌｙ−ＮＨ_２Ｈ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｆｕｃ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ
−ＮＨ_２４．４９ｇ（６．９７ミリモル）を、例１ｅと
同様にして、ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中Ｆｍｏｃ
−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−ＯＨ４．１８ｇ
と、ＨＯＢｔ９７６ｍｇと、ＤＣＣ１．４７ｇと反応さ
せる。収率：６．６４ｇ（７７％）［α］_Ｄ ²⁶＝−２３．３°（ｃ＝１、氷酢酸中）。４ｆＨ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−
Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−
ＮＨ_２Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−
Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−
ＮＨ_２６．６ｇ（５．３８ミリモル）を、例１ｆと同様
にして、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中ジエチルアミ
ン６ｍｌと反応させる。収率：４．８２ｇ（９０％）［α］_Ｄ ²⁶＝−４５°（ｃ＝１、氷酢酸中）。４ｇ．Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ
_３）］−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ
−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２Ｈ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ
［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２
１ｇ（１ミリモル）を、例２ｇと同様にして、ジメチル
ホルムアミド４ｍｌ中Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨトリフル
オロアセテート８３８ｍｇと、Ｎ−エチルモルホリン
０．１３ｍｌと、ＨＯＯｂｔ１６３ｍｇと、ＤＣＣ２１
０ｍｇと反応させる。収率：１．３５ｇ（７４％）。４ｈＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅ
ｕ−Ｓｅｒ（Ｆｕｃ）−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ_２Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−
Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｆｕｃ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ａｚａ
ｇｌｙ−ＮＨ_２１．３５ｇを、例２ｈと同様にして、９
０％強度のメタノール１５ｍｌ中Ｋ_２ＣＯ_３１．２４ｇ
と反応させる。収率：１７０ｍｇ（１５％）［α］_Ｄ ²⁶＝−１７．３°（ｃ＝１、氷酢酸中）。

【００４０】例５Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅｕ−Ｓ
ｅｒ（Ｒｈａ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２５ａＦ
ｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２ＤＣＣ３．３６ｇを、０℃でジメチルホルムアミド３０
ｍｌ中Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ５．４ｇ（１６ミリモ
ル）と、ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２２ｇと、ＨＯ
Ｂｔ２．２４ｇとを撹拌溶解したものに加える。混合物
を０℃で１時間撹拌し、室温で一晩放置する。沈澱を吸
引濾別し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解
し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で２回、水、ＫＨＳＯ_４
緩衝液および水で連続的に振盪することによって抽出す
る。この操作中にＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ
_２は酢酸エチル相中に沈澱し、これを吸引濾別する。酢
酸エチル母液を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、吸
引濾過する。纏めた収率：５．７６ｇ（８８％）［α］_Ｄ ²⁶＝−２９°（ｃ＝１、酢酸エチル中）。５ｂＨ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２ジエチルアミン１５．３ｍｌを、室温でジメチルホルム
アミド３０ｍｌ中、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎ
Ｈ_２５．６６ｇ（１３．９ミリモル）に加える。６分後
に、溶液を高真空で濃縮する。残渣をジエチルエーテル
で粉砕する。収率：２．４７ｇ（９６％）。５ｃＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］
−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２ＤＣＣ２．８ｇを、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ
（Ａｃ_３）］−ＯＨ９．５ｇ（１３．３５ミリモル）
と、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２２．４ｇと、ＨＯ
Ｏｂｔ２．１７ｇとの撹拌溶液に０℃で加える。混合物
を０℃で１時間撹拌し、室温で一晩放置する。沈澱を吸
引濾別し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルとペンタ
ノールとの混合物（１０：２）に溶解し、水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３溶液で２回、水、ＫＨＳＯ_４緩衝液および水で
連続的に洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、
濃縮する。残渣をジエチルエーテル／石油エーテルから
沈澱させ、吸引濾別する。収率：７．７５ｇ（６６％）［α］_Ｄ ²⁶＝−３８°（ｃ＝１、氷酢酸中）。５ｄＨ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒ
ｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２７．７
ｇを、例１ｄと同様にして、ジメチルホルムアミド３０
ｍｌ中ジエチルアミン９．７ｍｌと反応させる。収率：５．２５ｇ（９０％）。５ｅＦｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌ
ｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌ
ａ−ＮＨ_２Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−ＯＨ５．
２ｇ（８．８ミリモル）を、例１ｅと同様にして、ジメ
チルホルムアミド５０ｍｌ中Ｈ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈ
ａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２５．２５
ｇ、ＨＯＢｔ１．２３ｇとＤＣＣ１．８４ｇと反応させ
る。収率：８．０１ｇ（７３％）［α］_Ｄ ²⁶＝−４３．３°（ｃ＝１、氷酢酸中）。５ｆＨ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−
Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎ
Ｈ_２Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｌｅｕ−
Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎ
Ｈ_２４ｇ（３．２３ミリモル）を、例１ｆと同様にし
て、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中ジエチルアミン
３．６ｍｌと反応させる。収率：２．９８ｇ（９１％）［α］_Ｄ ²⁶＝−４９°（ｃ＝１、氷酢酸中）。５ｇＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａ
ｃ_３）］−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＯＨトリフルオロアセテート８３８
ｍｇ（１ミリモル）を、例２ｇと同様にして、ジメチル
ホルムアミド９ｍｌ中Ｈ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａ
ｃ_３）］−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２１ｇ、ＨＯＯｂｔ１６３ｍｇ、
Ｎ−エチルモルホリン０．１３ｍｌおよびＤＣＣ２１０
ｍｇと反応させる。収率：１．３６ｇ（７４％）［α］_Ｄ ²⁶＝−２５°（ｃ＝１、氷酢酸中）。５ｈＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｌｅ
ｕ−Ｓｅｒ（Ｒｈａ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−
Ｌｅｕ−Ｓｅｒ［Ｒｈａ（Ａｃ_３）］−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ
ｌａ−ＮＨ_２１．３４ｇ（０．７４ミリモル）を、例２
ｈと同様にして、９０％強度水性メタノール１５ｍｌ中
Ｋ_２ＣＯ_３１．２４ｇと反応させる。収率：２３０ｍｇ（２０％）［α］_Ｄ ²⁶＝−３６°（ｃ＝１、氷酢酸中）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ツエネツク、コラールドイツ連邦共和国マールブルク、ドイチユハウスシユトラーセ、20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ１２３４５６７８９１０Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｈ（Ｉ）（式中、ＸはＣ_２〜Ｃ_８−アルカノイルであり、ＡはＤ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ｔｒｐで
あり、ここで芳香族環は所望により、臭素、塩素、フッ
素、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４−
アルコキシからなる組からの１または２種類の同一のま
たは異なる基によって置換されることができ、Ｂは所望により、臭素、塩素、フッ素、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４−アルコキ
シからなる組からの１または２種類の同一のまたは異な
る基によって置換されることができるＤ−Ｐｈｅであ
り、ＣはＤ−Ｐａｌ（３）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ｔｒｐで
あり、ここでＤ−ＰｈｅおよびＤ−Ｔｒｐの芳香族環は
所望により、臭素、塩素、フッ素、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４
−アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシからなる組か
らの１または２種類の同一のまたは異なる基によって置
換されることができ、ＤはＴｙｒまたはＨｉｓであり、ＥはＤ−Ｓｅｒ（Ｒ^１）であり、ＦはＬｅｕ、ＴｒｐまたはＰｈｅであり、ＧはＬ−Ｓｅｒ（Ｒ^１）であり、ＨはＧｌｙ−ＮＨ_２、Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ_２またはＡｚａ
ｇｌｙ−ＮＨ_２であり、Ｒ^１はグリコシル基である）のペプチドまたは生理学的
に許容されるその塩。
【請求項２】Ｘがアセチルであり、ＡがＤ−Ｎａｌ（２）であり、ＢがＤ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｃｌ）であり、ＣがＤ−Ｐａｌ（３）またはＤ−Ｔｒｐであり、ＤがＴｙｒであり、ＥがＤ−Ｓｅｒ（Ｒ^１）であり、ＦがＬｅｕであり、ＧがＤ−Ａｌａ−ＮＨ_２またはＡｚａｇｌｙ−ＮＨ_２で
ある、請求項１に記載の式Ｉのペプチドまたは生理学的
に許容されるその塩。
【請求項３】Ｎ−末端遊離アミノ基を有するフラグメン
トと、Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有するフラグメン
トを縮合し、官能基を保護するために一時的に導入する
ことができた１またはそれ以上の保護基を外し、この方
法で得られたペプチドを適当であればその生理学的に許
容される塩に転換することを特徴とする、請求項１また
は２に記載の式Ｉのペプチドの製造法。
【請求項４】医薬として使用するための、請求項１また
は２に記載の式Ｉのペプチド。
【請求項５】血漿ゴナドトロピン、テストステロンおよ
びエストロゲンを低下させる薬剤としての請求項１〜２
に記載の１種以上の式Ｉのペプチドの使用。
【請求項６】請求項１〜２に記載の式Ｉのペプチドまた
は生理学的に許容されるその塩を１種以上含む医薬組成
物。
【請求項７】式Ｉのペプチドまたは生理学的に許容され
るその塩を生理学的に許容される賦形剤および適当であ
れば更なる添加剤、助剤および／または保存剤と共に、
好適な投与形態へ変換することを特徴とする、請求項６
に記載の組成物の製造法。