JPS63264498A - 黄体形成ホルモン放出ホルモンのノナペプチド及びデカペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳ
Ｈ）は、視床下部に生成する黄体形成ホルモン放出ホル
モンＬＨ−ＲＨの支配下に脳下垂体前菜から放出される
。Ｌ　Ｈ及びＦＳＨは生殖線に作用して、ステロイドホ
ルモンの合成を刺激すると共に生殖体熟成を刺激する。

Ｌ　Ｈ−ＲＨの脈動的放出及びそれに伴うＬＨ及びＦＳ
Ｈの放出によって家畜及びヒトの生殖周期は制御される
。さうに、ＬＨ−、ＲＨは胎盤に作用し、ヒト絨毛ゴナ
ドトロピン（ＨＣＧ＞の放出に作用し、さらに生殖線に
直接作用する。ＬＨ−ＲＨの活性同族体は２つの作用機
構によって妊娠率の制御に有用である。Ｌ　１−１−　
ＲＩ−１同族体の投与量が小さいと排卵を刺激し、視床
下部及び排卵不妊症の治療に有用である。さらに、性機
能不全状態及び陰萎の治療並びに雄に於ける精子形成及
びアンドロゲン生成を刺激寸゛るのに用いることができ
る。反対に、効力が大きく且つ持続するＬＨ−ＲＨ同族
体を比較的多量に投与すると逆の作用を示し、雌に於け
る排卵を妨げると共に雄に於ける精子形成を抑制する。

雄及び雌に於ける副臓器の重は減少を含め、生殖線から
の性ステロイドの正常な循環量が低減することも上述の
効果に関連する。家畜は、この逆効果によって、飼料が
充分な状態では体重増加が促進され、妊娠動物において
は流産しやすくなり、また、一般にこの逆効果は化学的
不妊剤として作用する。

天然ホルモン放出性ホルモンＬＨ−Ｒ）Ｉは天然アミノ
Ｍ（アキラル・アミノ酸グリシンを除いてＬ配置を示す
）からなるデカペプチドである。その配列は次の通りで
ある。（ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−■ｒｐ−Ｓ（！ｒ−
Ｔｙｒ−Ｇｌｌ／−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＰｒＯ−ＧＩＶ−
Ｎｔ１２　。この天然物質の多くの同族体がこれまで研
究対象に取り上げられてきたが、それらの大多数は生物
学的活性が低く、臨床的使用には適当でないことが判明
している。ある選択された態種が生物学的活性に有用な
効果を及ぼすことがわかっている。特に意義のあるｉ種
は６位残基をＧｌｙから旦−アミノ酸に代えることによ
り得られる。例えば、６位に於いてＧＩＹ残基をＤ−Ａ
　Ｉ　ａ、　Ｄ−Ｌｅｕ。

旦−ｐｈｅまたはり−Ｔｒｐで置換するとＬＨ−ＲＨに
比較して活性の増大した一連のＬＨ−ＲＨ同族体が得ら
れる。［Ｄ−八１８６１ＬＩ−ＩＲＨについてはＨ，Ｈ
ｏｎａｈａｎ、ｅｔ　ａｔ、　Ｂｉｏｃｈｅｉ、、ニス
、４６１６　（１９７３）：　［Ｄ−Ｌｅｕ６］ＬＨＲ
Ｈ及びｄｅｓ　Ｇ　Ｉ　ｙ　　［Ｄ−Ｌｅｕ６゜Ｐｒｏ
　　Ｎ）ＩＥ　ｔ９Ｊ　ＬＨＲ）ｌｋ：対しテハＪ、Ａ
、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｈａｒｔｉｎｅｚ、　　ｅｔ　　ａ
ｌ、　　Ｂｉｏｃｈａｓ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、Ｃｏｍｔ　、　５９．１２
２６（１９７４）：［Ｄ−Ｐｈｅ６］　ＬＨＲＨに対し
てはり、Ｈ，ＣＱｙ、ｅｔ並びに ［０−Ｔｒｐ６］　ＬＨＲＨに対してはｌＪ、Ｖａｌｅ
、ｅｔａｌ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　　Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ、　５ｔｈ　５ｕｐｐ、。

Ｂｌａｃｋｖｃｌｌ　ｓｃ＋ｅｎｔ＋ｒ＋ｃ　ｐｕｂ＋
＋ｃａｔ＋ｏｎｓ　、　０ｘｆｏｒｄ。

Ｅｎａｌａｎｄ　　（’１９７６）、Ｐ、２６１５及び
り、１１．Ｃｏｙ、ｅｔ　ａｌ　　；　　Ｂｉｏｃｈｃ
ｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、。

６７．５７６　（１９７９）にそれぞれ記載されている
。

上述のように、６位における置換によって活性が実質的
に増大するのみならず、さらに、１０位におけるＧ　ｌ
　ｙ−ＮＨ２を除去してアルキル−、シクロアルキル−
もしくはフルオロアルキル−アミドの形態のノナペプチ
ドとすることによって、またはＧ　ｌ　ｙ−ＮＨ２をα
−７ザグリシンアミドで置換することによって活性を増
大させることができる。例えば、ｘ、Ｆｕｊｒｎｏ、　
ｅｔ　ａｒ、　ｇｒｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ
、Ｃｏｍｍ、、　４９．８６３　（１９７２）、Ｄ、Ｈ
，Ｃｏｙ、　ａｔ　ａｔ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　Ｗ．
１８４８（１９７５）及びＡ、Ｓ、Ｄｕｔｔａ、　ｅｔ
　ａｔ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

観住皿ユニ１旦ユ亙、３７９を参照されたい。

７位のロイシン残基をＮ−メチル−ロイシンで置換する
と酵素分解に対する安定性が増大する。

例えば、Ｎ、Ｌｉｎｇ、ｅｔ　ａｌ、　Ｂ１０Ｃｈｅｌ
　Ｂｉｏｐｈ　ｓ。

Ｒ（！Ｓ、Ｃ０ＩＩＩ１．　、６３．８０１　（１９７
５）を参照されたい。

３位のトリプトファン残基を３−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニンで置換すると生物学的効力が増大する。例え
ば、Ｋ、Ｕ、ＰｒａＳａｄ、ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、Ｈｅｄ
。

防」、、１旦、４９２　（１９７６）及びＹ、Ｙａｂｅ
、　Ｃｈｃｌ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　　２４　（
１２）　、３Ｗ９　（１９７６）を参照されたい。

実質的に生物学的活性を維持したまま、５位のチロシン
残基をフェニルアラニンまたは３−（１−ペンタフルオ
ロフェニル）−Ｌ−アラニンで置換することができる。

例えば、Ｎ、Ｙａｎａｉｈａｒａ、ｆ３ｔａｔ、　Ｂｉ
ｏｃｈｅａ＋、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｇｉ、
、　５２．６４（１９７３）、及びり、ＣＯｙ、ａｔ　
ａｌ、　Ｊ、ＨＯｄ、Ｃｈｅｌｌ、。

１６．８７７　（１９７３）を参照されたい。

上述のＬＨ−ＲＨの生物学的活性よりもさらに一層高度
の生物学的活性を有し且つ動物及びヒトに臨床的に使用
できる別のＬＨ−ＲＨ同族体が望まれる。

本発明は６位にある種の好脂性り−アミノ酸を有するＬ
Ｈ−ＲＨの新規なノナペプチド及びデカペプチド誘導体
を提供する。さらに、本発明はその様な化合物の医薬組
成物としての利用に関する。

さらに、本発明は上記新規化合物の製造方法及びその製
造に有用な中間体をも提供する。

本発明に係るＬＨ−ＲＨの新規なノナペプチド及びデカ
ペプチド誘導体は、６位に好脂性炭素環残基を含む特定
の非天然Ｄ−アミノ酸残基、特に２もしくはそれ以上の
炭素環アリール（もしくはパーヒドロアリール）環また
は高度にアルキル置換されたフェニル（もしくはシクロ
ヘキシル）環を含む残基を持つ非天然Ｄ−アミノ酸残基
を有する。

さらに具体的に言えば、本発明に係る化合物は次式（ｆ
）で表わされるノナペプチド及びデカペプチド並びにそ
れらの医薬的に許容され得る塩である。

（ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖ−Ｓｅｒ−１１−Ｘ−Ｙ
−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ　　（Ｉ）上式に於いて、■はト
リプトフィル、フェニルアラニルまたは３−（１−ナフ
チル）一旦−アラニルであり； Ｗはチロシル、フェニルアラニルまたは３−（１−ペン
タフルオロフェニル）−Ｌ−アラニルであり； Ｘは次式で表わされる旦−アミノ酸残基であり；−　Ｎ
　＋１−　ＣＩ−１−Ｃ− 上式に於いてＲは： ＠　３もしくはそれ以上の直鎖低級アルキル置換基を有
するフェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル、
フエナントリル、ビフェニリル及びベンズヒドリルから
なる群から選ばれた炭素環アリール含有ラジカル、また
は （ハ）　３もしくはそれ以上の直鎖低級アルキル置換基
を有するシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒ
ドロビフェニリル、パーヒドロ−２゜２−ジフェニルメ
チル及びアダマンチルからなる群から選ばれた飽和炭素
環ラジカルであり：Ｙはロイシル、イソロイシル、ツル
ーロイシルまたはＮ−メチルロイシルであり： Ｚはグリシンアミドまたは−Ｎ）ｌ−Ｒ’である（式中
、Ｒ１は低級アルキル、シクロアルキル、フルオロ低級
アルキルもしくは 級アルキルである）である）：但し、■がトリプトフィ
ルであり、Ｗがチロシルであり、Ｘが３−（２−ナフチ
ル）−Ω−アラニルであり、Ｙがロイシルであり、Ｚが
グリシンアミドである化合物を除く。

本発明を説明するに際し便宜上前述のように、生化学命
名法（ａｉＯｃｈＱｌｉｓｔｏｒｙ　）　、　１１．１
７２６（１９７２）に記載されているＩＬＩＰＡＣ−Ｉ
ＵＢコミッションが推奨しているペプチド分野に於いて
一般に認められている種々のアミノ酸に対する慣用略号
を使用する。但し、アキラルアミノ酸グリシンおよび６
位のＸで表わされるアミノ酸を除きＬ−アミノ酸を表わ
す。本明細書に於けるすべてのペプチド配列は一般的に
受は入れられている規約に従ってＮ−末端アミノ酸を左
手にまたＣ−末端アミノ酸を右手にそれぞれ記載するこ
とにより表わす。

本明細書に於いて使用する用語「医薬的に許容され得る
塩」とは、粗化合物の所望生物学的活性を維持し、好ま
しからざる毒性作用を示さない塩を指す。かかる塩の例
としては（２）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸から形成される酸付加塩；有機酸、例
えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸
、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、
安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギニン酸、ポ
リグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジ
スルホン酸、ポリガラクトロン酸から形成される塩；（
ハ）多価金属カチオン、例えば、亜鉛、カルシウム、ビ
スマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、
コバルト、ニッケル、カドミウム等の塩、またはＮ、Ｎ
’　−ジベンジルエチレン−ジアミンもしくはエチレン
ジアミンから形成される有機カチオンの塩二または（へ
）上記（２）及び０の組み合わせ、例えば、亜鉛タンネ
ート塩などがある。

水用ＩＱ書で使用する用語「低級アルキル」とは炭素原
子数１乃至４の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ　−ブチル及びｔｅｒｔ
−ブチルを指す。「シクロアルキル基」とは炭素原子数
３乃至６の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル
等を指す。用語「フルオロ低級アルキル」とは、１また
は２以上の水素原子が弗素で置換された低級アルキル基
、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル
、２．２．２−トリフルオロエチル等を指す。

本明細書に於いて「ナフチル」は１−及び２−ナフチル
を含み、「アントリルＪは１−１２−及び９−アントリ
ルを含み、「フルオレニル」は２−１３−Ｗ−及び９−
フルオレニルを含み、「フエナントリル」は２−１３−
１及び９−フェナントリルを含み、また「アダマンデル
」は１−及び２−アダマンチルを含む。

本発明に係る好ましい化合物は上記式（Ｉ）中のＸが３
−（２−ナフチル）一旦−アラニルまたは３−　（２，
４，６−トリメチルフェニル＞−０−アラニルであり、
Ｚがグリシンアミドまたは−ＮＨＥｔであり、■がトリ
プトフィルまたはフェニルアラニルであり、Ｗがチロシ
ルであり、Ｙが０イシルまたはＮ−メチル−ロイシルで
ある。特に好ましい化合物は （ピロ）　ｃｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−ｓｅｒ−Ｔｙｒ　
−３−（２−ナフチル）−［）−アラニル−Ｎ−メチル
−Ｌｅｔｌ−ＡＩ’（１−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、 （ピロ）　Ｃ＋Ｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　
−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｙ−ＮＨ２、（ピロ　）　Ｇｌｕ−
旧Ｓ−■ｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−３−（２、４。

６−トリメチルフェニル）−Ｄ−アラニル−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、 （ピロ　）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ
　−３−（２−ナフチル）−〇−７ラニルーＬｃｕ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ及び、（ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉ
ｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−３−（２−ナフチル）
一旦−７ラニルーＮ−メチル−Ｌｅｕ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ
−ＮＨｌＥｔ並びにそれらの医薬的に許容される塩であ
る。

本発明に係る化合物、特に塩はこれまで最も大きなＬＨ
−ＲＨアゴニスト活性を示すとされている（ピロ　）　
Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ　−Ｔｒ
ｐ−Ｓｅｒ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−ＧＩＶ−Ｍｌ（２及びそ
れに対応するプロリルエチルアミドに比べて、驚くほど
大きく且つ長く持続するＬ　Ｉ−１−ＲＨアゴニスト活
性を示す。効力の第１の目安は、正常の周期を持つ雌ラ
ット成体に１日２回皮下注射することにより観察される
（２週間に亘って測定）発情を部分的または完全に抑制
する能力である。

ＬＨ−ＲＨ同族体及び本発明の化合物について行ったそ
の他の生物検査は次の通りである。

（２）　発情静止剤または発情前期にある雌ラットへの
皮下注射による排卵誘発（Ｒｉｐｐｅｌ、　ｅｔ　ａｌ
Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｈｅｄ、、　Ｗ
８．１１９３（１９７５））、 ０　分散せる脳下垂体前菜細胞培養によるＬＨ及びＦＳ
Ｈ放出を放射線免疫検査により測定（Ｖａｌｅ、ｅｔ　
ａｔ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｏｙ、　　９１．５６
２（１９７２））、及び （ハ）卵巣削除ステロイド処理せるラットに静脈注射し
た際観察されるＬＨ及びＦＳＨの末梢循環系への放出を
放射線免疫検査により測定（Ａｒｉｎ＋ｕｒａ、　ａｔ
　ａｔ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　　９０．１
６３（１９７２））。

さらに進んだレベルでは、これらの化合物の活性は、良
性前立腺肥大症の犬に見られる前立線の大ぎさの大きな
減少、精子形成の低下及び循環系及び零九のテストステ
ロン水準の低下による生体内検査により説明することが
できる。

従って、本発明の化合物はＬ　ｌ−１及びＦＳＨの制御
または直接の生殖腺作用が重要で広範囲の状況に於いて
使用することができる。それらの用途には次のものが挙
げられる。

生理学的利用（低投与効果 雌の畦乳動物の無排卵不妊症に於ける排卵誘発及び排卵
調節、 婦人の黄体機能不全に原因する不妊の治療、両性の生殖
線刺激物減退または生殖線不全に原因する不妊の治療、 家畜のノウ飽性卵巣／ニンフオマニア症候群の治療、 性行動の誘発及び増進あるいは陰萎、冷感症の治療。

逆利用（高投与効宋） 雌の避妊、 排卵の抑制あるいは遅延、 分娩の誘発、 排卵の調節、 発情抑制、 Ｉｎ動物における成長の促進、 黄体ホルモン分泌、月経の誘発、 妊娠初期３ケ月期に於番プる堕胎剤、 子宮内股症の治療、 哺乳動物のｇｔ瘍及びホウ腫の治療、 多ノウ胞性卵巣症候群の治療、 （５ｔｅｉｎ−Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ　）子宮癌の治療、 良性性立線肥大症及び前立線絡の治療、雄の避妊、 両性の、生殖線ホルモン生成過剰に原因する疾病の治療
、 雄の食肉動物の機能的去勢、 発状前期の分泌の抑制。

さらに、これらの化合物及び従来のＬＨ−ＲＨ化合物は
、ＨＣＧの循環水準を抑制すると共に胎盤に直接作用す
るみかけの堕胎剤として驚くべき程の新しい有用性を示
す。この胎盤゛作用は絨毛膜路に対する利用性を示唆す
る。

本発明は、他の一面に於いて、上述の化合物の特定の使
用（ＬＨ−ＲＨ同族体について上記には説明していない
使用を含む）、即ち雌に於ける排卵抑制（即ち避妊）、
子宮内膜症の処置、良性性立線肥大症の治療及び雄に於
ける精子形成の抑制（即ち避妊）に関する。即ち、本発
明は上述のような本発明に係る化合物またはそれを含む
医薬組成物の有効量を＋ｔｉ乳類に投与することからな
る排卵抑制、子宮内膜症処置、前立線大きさの低減また
は精子形成抑制の為の方法に関する。

本発明方法の実施に於いては本発明に係る化合物または
それを含む医薬組成物の有効量を、治療を必要とするま
たは治療が望まれている個体に投与する。これらの化合
物または組成物は最終用途に応じて種々の経路で投与す
ることができ、例えば経口的、非経口的（皮下、筋肉内
及び静脈内投与）、膣内（特に避妊用）肛門内、口腔内
（舌下を含む）または鼻内投与することができる。最ら
適当な投与経路は用途、活性成分の種類非投与動物及び
医者の判断に依存するであろう。

本発明の化合物または組成物はまた後に詳しく述べるよ
うに緩徐放出、沈着または充填調剤によって投与するこ
とができる。

一般に、「逆利用」または高投与利用と押ばれる上記用
途に対しては、活性成分を１日当たり体重キログラム当
たり約０．０１乃至１００μグ、好ましくは約０．１乃
至５．０μｌ投与すれば良い。この投与は１日１回の投
与、１日数回の投与またはより有効な結果を得る為に緩
徐放出によって投与することができる。

これらの化合物及び組成物の正確な投与値及び投与方法
は治療すべき非投与固体、治療の種類、疾患の程度及び
当然のことながら、医者の判断に依存するであろう。一
般に、非経口的投与では、吸収に大きく依存する他の投
与方法に比べて低い投与量でよい。

本発明に係る化合物は耐容性に優れ、比較的非毒性であ
る。代表的化合物をマウスに皮下注射した場合ＬＤ５ｏ
は４０１１Ｊ／に９より大きく、上述の治療投与量に比
べて非常に安全性が高い。

本発明はさらに他の一面に於いて前記本発明に係る化合
物に医薬的に許容され得る非毒性担体を配合してなる、
活性成分として上記化合物を含む医薬組成物を提供する
。上述のように、かかる組成物は、非経口的（皮下、筋
肉内または静脈内）投与に対しては特に液状溶液もしく
は懸濁液の形態、膣内もしくは肛門内投与に対しては特
にクリーム及び坐薬のような半固形の形体、経口もしく
は口腔投与に対しては特に錠剤もしくはカプセルの形態
、鼻内投与に対しては特に粉末、点鼻液もしくはエアロ
ゾルの形態でそれぞれ適用することができる。

本発明の組成物はいかなる単位投与形態で投与してもよ
く、また、例えば、ｎｅｍ　ｒ　ｎｏ　ｔｏｎ　′ｓＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ｈ
ａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇｃｏｍｐａｎｙ、＋：ａ
ｓｔｏｎ、　ＰＡ、＋　１９７０に記載される製薬業界
で周知のいかなる方法によって調製することもできる。

非経口投与調剤は普通の斌形剤、無菌水もしくは食塩水
、ポリエチレングリコールその他のポリアルキレングリ
コール、植物油、水素化ナフタレンを配合することがで
きる。膣内もしくは肛門内投与用調剤、例えば坐薬には
、例えばポリアルキレングリコール、ワセリン、ココア
バタ−などの賦形剤を配合することができる。吸入投与
用調剤は固形であってもよく、賦形剤として例えばラク
トースを配合することができ、また点鼻液の形態の調剤
は水性もしくは油性の溶液であってよい。口腔内投与に
対して使用される代表的賦形剤には砂糖、ステアリン酸
カルシウ゛ム、ステアリン酸マグネシウム、あらかじめ
ゲル化ゼる澱粉などがある。

本発明に係る化合物は長期間に亘って、例えば、１週間
、乃至１年に亘って単一投与を続けることが望ましい。

種々の緩徐放出沈着もしくは充填投与形態を利用するこ
とができる。例えば、体液に対でる溶解度が低い化合物
の医薬的に許容され得る非毒性塩を配合することができ
る。そのような塩としては、例えば（２）リン酸、硫酸
、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、バモン酸、アルギニ
ン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・モノ−もしくは
ジ−スルホン酸、ポリガラクトロン酸等のような多塩基
酸の酸付加塩二〇亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウ
ム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッ
ケル、カドミウム等の多価金属カチオンの塩または、例
えば、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミンまたは
エチレンジアミンから形成される有機カチオンの塩二ま
たは峙上記（２）及び（へ）の組み合わせ例えば亜鉛タ
ンネート塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物また
は、好ましくは、上述のような比較的不溶性の塩をゲル
の形態、例えばゴマ油を用いて注射に適当なアルミニウ
ムモノステアレートゲルの形態に調製することができる
。特に好ましい塩は亜鉛塩、亜鉛タンネート塩、バモン
酸塩等である。他の注射用緩徐放出調剤には、例えば米
国特許３７７３９１９に記載されるようにポリ乳酸／ポ
リグリコールｆｉｌｆｉ合体のような緩徐減成性非毒性
非抗原性重合体に化合物または塩を分散または封入した
ものである。

本発明の化合物または、好ましくは、上述のような比較
的不溶性の塩はまた、特に動物に投与する場合にはコレ
ステロールマトリックスシラスチックベレットの形態に
調剤することができる。さらに他の緩徐放出性沈着また
は充填調剤、例えば細胞内脂肪粒子は文献に記載されよ
く知られている。例えば、’　５ｕｓｔａｉｎｅｄ　ａ
ｎｄ　ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ　　Ｄｒｕ
ｇ　　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　Ｓｙｓｔｅｍｓ”　　Ｊ、
Ｒ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎｅｄ、、　Ｈａｒｃｃｌ　Ｄｅｋ
ｋｅｒ、　Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　（１９７
９）を参照されたい。ＬＨ−ＲＨ型化合物に関する記録
は例えば米国特許４０１０１２５に見られる。

本発明にかかるポリペプチド類はポリペプチド技術分野
に於いて知られている技法により合成することかできる
。利用される技法は、 Ｊ、Ｈ，Ｓｔｅｗａｒｊ及びＪ、Ｄ、Ｙｏｕｎｇ　　「
固相べ１チド合成Ｊ　、Ｈ，Ｈ，フリーマン社、サンフ
ランシスコ（１９６９）、及びＪ、マインフォーファー
「ホルモン性たん白及びペプチド」第２巻、Ｐ、４６、
アカデミツクプレスにューヨーク）、１９７３、（固相
ペプチド合成）並びにＥ、　５ｃｈｒｏｃｔｅｒ及びに
、Ｌｕｂｋｅ　「ザ・ペプチド」第１巻、アカデミツク
プレスにューヨーク）、１９６５（従来の溶液状合成）
に記録されている。

一般にこれらの方法は１または２以上のアミノ酸または
適当に保護されたアミノ酸を成長しつつあるペプチド鎖
に順次加えることからなる。通常は、第１アミノ酸のア
ミノ基もしくはカルボキシル基のいずれかを適当な保護
基で保護する。次いで、保護されたもしくは誘導体化さ
れたアミノ酸は不活性個体支持体に付着せしめるかまた
は溶液状態のまま、適当に保護された補完的（アミンま
たはカルボキシル）括を有する次のアミノ酸をアミド結
合を形成するのに適当な条件下に加えるのに利用する。

次いで、保護１Ｓをこのように新たに加えたアミノ酸残
基から除き次のアミノ酸（適当に保護された）を加える
。すべての所望アミノ酸を適正な順序で結合せしめた後
、残留保護基（及び固体支持体）は順次または同時に取
除いて最終ポリペプチドとする。この一般的手法の単純
な変形態様として、成長しつつある鎖に２種以上のアミ
ノ酸を１麿に加えることができる。例えば、キラル中心
をラセミ化しない条件下に保護されたポリペプチドを適
切に保護されたジペプチドでカプリングして、ペンタペ
プチドを形成する（保護基の脱離後）ことができる。

本発明にかかる化合物の特に好ましい製法は固相ペプチ
ド合成である。

この特に望ましい方法に於いてはアミノ酸のα−アミノ
酸官能基を酸または塩基感応基で保護する。このような
保護基はペプチド結合形成条件下に安定であるべきであ
る、と同時に成長しつつあるペプチド鎖の破壊またはそ
の中に含まれるキシル中心のラセミ化を伴うことなく容
易に除去できるものでなければならない。適当な保護基
には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジ
ルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ビフェニルイソプロピ
ルオキシカルボニル、１−アミルオキシカルボニル、イ
ソボルニルオキシカルボニル、α。

α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、立−ニトロフェニルスルフェニル、２−シアノ
−ｔ−ブチルオキシカルボニルフルオレニルメチルオキ
シカルボニルなどがあり、中でも特にニーブチルオキシ
カルボニル（ＢＯＣ）が好ましい。

特に好ましい側鎖保護基には、アルギニンに対して二ニ
トロ、旦−トルエンスルホニル、４−メトキシベンゼン
スルフォニル、Ｃｂｚ，Ｂｏｃ及びアダマンチルオキシ
カルボニルがあり、チロシンに対して：ベンジル、９−
ブロモベンジルオキシカルボニル、２．６−ジクロロベ
ンジル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチ
ル及びアセチルがあり、セリンに対して：ベンジル、テ
トラヒドロピラニルがあり、ヒスチジンに対して：ベン
ジル、ｐ−トルエンスルホニル及び２．４−ジニトロフ
ェニルがある。

Ｃ−末端アミノ酸は適当な固体支持体にイ′ｊ着せしめ
る。上述の合成に有用な適当な固体支持体は、反応試薬
及び多段縮合−保護基脱離反応の反応条件に不活性であ
り且つ使用媒体に不溶性の物質である。適当な固体支持
体にはクロロメチルポリスチレン−ジビニルベンゼン重
合体、ヒドロキシメチル−ポリスチレン−ジビニルベン
ピン重合体などがあり、中でもクロロメチル−ポリスチ
レン−１％ジビニルベンゼン重合体が望ましい．Ｃ−末
端がグリシンアミドである特別な場合にはＰ。

Ｒｉｖａｉｌｌｅ，　　ｅｔ　　ａｌ，　　Ｈｅｌｖ．
Ｃｈｉｓ．＾Ｃｔａ．，　　５４　、　２　７７２　（
１９７１）に記載されるベンズヒドリルアミノ−ポリス
チレン−ジビニルベンゼン重合体が特に有用な支持体で
ある。クロロメチルポリスチレン−ジビニルベンゼン型
樹脂への付着は、Ｎ（Ｚ−保護アミノ酸、特にＢｏｃ−
アミノ酸のセシウム、テトラメチルアンモニウム、′ト
リエチルアンモニウム、４，５−ジアザビシクロ［５．
４。

０］ウンデセン−５もしくは同様な塩をエタノール、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）などのｒｉ媒に溶解した形態で、特にそのセシウム塩
をＤＭＦに溶解した形態で、高温たとえば約４０乃至６
０℃、好ましくは約５０℃に於いて約１２乃至４８時間
、好ましくは約２４時間クロロメチル樹脂と反応させる
ことにより達成される。Ｎ　　−ＢＯＣ−アミノ酸のベ
ンズヒドリルアミン樹脂への付着は、温度約１０乃至５
０℃、好ましくは２５℃に於いてジクロロメタンまたは
ＤＭＦのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中で約
２乃至約２４時間Ｎ，Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＢＴ）を介在したカプリングを行うことにより達
成される。引続く保護アミノ酸のカプリングは業界に於
いて広く知られている自動ポリペプチド合成器を用いて
行うことができる。Ｎ　−保護基の除去は、例えば、ト
リフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液、塩化水素のジオキ
サン溶液、塩化水素の酢酸溶液もしくはその他の強酸溶
液、好ましくはトリフルオロ酢酸のジクロロメタン５０
％溶液の存在下はぼ常温で達成することができる。それ
ぞれの保護されたアミノ酸は好ましくは約２．５モル過
剰ｍ用いられ、またカップリングはジクロロメタン、ジ
クロロメタン／ＤＭＦ混合物、ＤＭＦ等、好ましくは塩
化メチレン中でほぼ常温に於いて行うことができる。

カップリング剤は通常ＤＣＣのジクロロメタン溶液であ
るが、Ｎ，Ｎ’　−ジーＬｙープロピルカルボジイミド
またはその他のカルボジイミドを単独で、またはＨＢＴ
ｌＮ−ヒドロキシスクシンイミド、その他のＮ−ヒドロ
キシイミド類もしくはオキシム類の存在下に用いてもよ
い。あるいは、保護されたアミノ酸活性エステル類（例
えばｐ−二トロフェニル、ペンタフルオロフェニル等）
または対称無水物を用いることもできる。

同相合成の最終段階に於いて完全に保護されたポリペプ
チドを樹脂から除去する。樹脂支持体に対する結合がベ
ンジルエステル型である時は、温度約１０乃至５０℃、
好ましくは約２５℃に於いて約１２乃至２４時間、好ま
しくは約１８時間プロリンＣ−末端を有するポリペプチ
ドに対してはアルキルアミンまたはフルオロアルキルア
ミンを用いてまたグリシンＣ−末端を有するペプチドに
対しては例えばアンモニア／メタノールまたはアンモニ
ア／エタノールを用いてそれぞれアミツリシスすること
によりｔｍ　ｆＪすることができる。あるいは、例えば
メタノールを用いてエステル交換し、次いでアミツリシ
スによってポリペプチドを樹脂から除くこともできる。

保護されたポリペプチドはこの段階でシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製することができる。ポリペプチ
ドからの側鎖保護基の除去は、湿度約−１０乃至＋１０
℃、好ましくは約Ｏ℃に於いて約１５分乃至１時間、好
ましくは約３０分ｎ１アニソールまたはその他のカルボ
ニウムスカベンジャーの存在下にアミツリシス生成物を
例えば無水液体弗化水素で処理することにより、弗化水
素／ピリジン複合体で処理することにより、トリス（ト
リフルオロアセチル）ホウ素及びトリフルオロ酢酸で処
理することにより、炭素もしくはポリビニルピロリドン
に担持ぜるパラジウム及び水素を用いて還元することに
より、又はナトリウムの液体アンモニア溶液、好ましく
は液体弗化水素とアニソールを用いた還元によって達成
することができる。

ベンズヒドリルアミン樹脂に付着せるグリシン末端ペプ
チドの場合には樹脂の開裂及び保護基脱離工程は前述の
ように液体弗化水素とアニソールを用いて畢一工程で達
成することができる。完全に保２！塁が脱離せるポリペ
プチドは次いで次の技法の一部またはすべてを含む一連
のクロマトグラフィー技法により生成する。アセテート
形態の弱塩基樹脂上でイオン交換；未誘導体化ポリスチ
レン−ジビニルベンゼン（例えばアンバーライトＸＡＤ
）を用いた疎水性吸着クロマトグラフィー：シリカゲル
吸着クロマトグラフィー：カルボキシメチルセルローズ
を用いたイオン交換クロマトグラフィー；例えばセファ
デックスＧ−２５を用いた分配クロマトグラフィーまた
は交流分配：高性能液体り０マドグラフイー（ＨＰ　Ｌ
、　Ｃ）特にオクチル−もしくはオクタデシルシリル−
シリカ結合相カラム充填剤を用いた逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃ。

６位にラセミアミノ酸を使用するならば、ジアステレオ
マーノナペプチドまたはデカペプチドが最終的に分離さ
れ、６位に旦−アミノ酸を含む所望ペプチドは好ましく
は上述のクロマトグラフィー過程で分離及び精製される
。

Ｃ−末端アザグリシンアミドを有するペプチドの［１は
既知のペプチド中間体を用いて旧来のペプチド溶液合成
法に従って行うことが好ましい。

この方法は実施例３に詳しく述べることとする。

本発明は他の一面に於いて下記式（Ｉｌで表わされる化
合物及びその医薬的に許容され得る塩を製造する方法に
関する。

（ピロ）　Ｇｌｕ−ｆｌｉｓ−Ｖ−Ｓｅｒ−１＋ｌ−Ｘ
−Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ　　（Ｉｔ上式に於いて、■
はトリプトフィル、フェニルアラニルまたは３−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニルであり； Ｗはチロシル、フェニルアラニルまたは３−（１−ペン
タフルオロフェニル）−Ｌ−アラニルであり； Ｘは次式で表わされる旦−アミノ酸残基であり；−ＮＨ
−ＣＨ−Ｃ− 上式に於いてＲは： （２）　３もしくはそれ以上の直鎖低級アルキル置換基
を有するフェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニ
ル、フェナントレン、ビフェニル及びベンズヒドリルか
らなる群から選ばれた炭素環アリール含有ラジカル、ま
たは （ハ）　３もしくはそれ以上の直鎖低級アルキル置ＩＩ
　ｍを有するシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パ
ーヒドロビフェニリル、パーヒドロ−２゜２−ジフェニ
ルメチル及びアダマンチルからなる群から選ばれた飽和
炭素環ラジカルであり；Ｙはロイシル、イソロイシル、
ツルーロイシルまたはＮ−メチルロイシルであり： ２はグリシンアミドまたは−ＮＨ−Ｒ１である（式中、
Ｒ１は低級アルキル、シクロアルキル、フルオロ低級ア
ルキルもしくは 級アルキルである）である）；但し、■がトリプトフィ
ルであり、Ｗがチロシルであり、Ｘが３−（２−ナフチ
ル）−Ｄ−アラニルであり、Ｙがロイシルであり、かつ
、２がグリシンアミドである化合物を除く。

この製造方法は、 （ｉｌ　　保護されたポリペプチドから保ＩＭ及び、必
要に応じて、共有結合された固体支持体を除いて上記式
（Ｉｌで表わされる化合物もしくはその塩に変換し、さ
らに必要に応じて （１１）　　上記式（Ｉ）で表わされる化合物を医薬的
に許容され得る塩に変換し、 （ｉ）　　上記式（１）で表わされる化合物の塩を医薬
的に許容され得る塩に変換し、または （Ｍ　上記式（１）で表わされる化合物の塩を分解して
上記式（Ｉ）で表わされる遊離ポリペプチドとすること
を特徴とする。

本発明の理解及び実施を容易ならしめる為に、以下に実
施例について説明する。これらの例は本発明の範囲を限
定するものではなく、単に代表例を掲げるものである。

調製例Ａ 炉中で乾燥せるフラスコにマグネシウムエトキシドを用
いて蒸溜した無水エタノール０．１ｊ！を入れ、これに
ナトリウム金属１．５２９を加えた。

水素の発生が止まった時、この溶液に２−アセトアミド
−２−シアノ酢酸エチル１０．２１ｇ及び２−ブロモメ
チルナフタレン１３．２６ｇを加えた。溶液を１時間加
熱還流し、次いで冷却した。

減圧下にエタノールを除去し、残漬を酢酸エチルで取り
出した。有機層は水５０−で２回飽和塩化ナトリウム水
溶液５０ｄで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶液を濾過し、溶剤を減圧下に放逐し、ざらに残渣
を還流下に濃塩酸１００ｄ中で２時開加水分解した。

加水分解混合物を冷却し、粗生成物の沈殿を濾別した。

粗生成物を、活性炭で処理したｉｌｌ塩酸５ｄを含む熱
水０．５１に再溶解し、溶液のｐＨを濃水酸化アンモニ
ウムを用いて６に調節した。沈殿を濾別し、減圧乾燥し
て純粋な３−（２−ナフチル）一旦、に−アラニン１１
．３ｇを得た。融点２３０−２３２℃。

２−ブロモメチルナフタレンに代えて等化学量論量の １−ブロモメチルナフタレン、 ９−ブロモメチルアントラセン、 ９−ブロモメチルフルオレン、 ２−ブロモメチルフルオレン、 ２−ブロモメチルアシドラセン、 １−ブロモメチルアントラセン、 α−クロロイソジュレン、 ４−ブロモメチルビフェニル、 １−ブロモメチルアダマンタン、 ３−ブロモメチルフェナントレン、 １−りＯロメチル−２，４，６−トリ＝（ｎ−ブチル）
ベンセン及び １−クロロメチル−２，３，４，５，６−ペンタメチル
ベンゼンをそれぞれ用いて上記手払を繰り返し次のアミ
ノ酸を得た。

３−（１−ナフチル）一旦、Ｌ−アラニン。

ｍ、ｌ）、１８５−１８７℃、 ３−（９−アントリル）一旦、Ｌ−アラニン。

ｍ、ｐ、２９０℃ （ＨＣｊ！塩）、 ３−　、（９−フルオレニル）一旦、旦−アラニン、３
−（２−フルオレニル）一旦、Ｌ−アラニン。

１．１）、２６４−２６９℃、 ３−（２−アントリル）一旦、Ｌ−アラニン、３−（１
−アントリル）一旦、Ｌ−アラニン、３−　（２，４，
６−トリメチルフェニル）一旦。

し−アラニン、ｍ、ｐ、２３５−２３７℃、３−（４−
ビフェニリル）一旦、Ｌ−アラニン。

１．１）、　２９０℃、 ３−（１−アダマンチル）一旦、Ｌ−アラニン、３−（
３−フエナントリル）−Ｄ、Ｌ−アラニン、 ３−　（２，４，６−トリ（旦−ブチル）フェニル）一
旦、旦−アラニン及び ３−　（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）
−Ｄ、Ｌ−アラニン。

調製例Ｂ １．１−ジフェニルエチレン１８．２ｇ、メチル・α−
メトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシネート ルホン酸１．５ｇを乾燥ベンゼン３００ａｅに溶解した
溶液を２日間還流した。粗生成物はＣＨ　　Ｃｆ２−Ｃ
Ｉ−１２ＣＪ２／ＥｔＯＡｃ（１８：１）の密度勾配を
用いてけい酸コラム中で精製した。精製したメチル・２
−［１−（２．２−ジフェニルエチレンル）］−］Ｎー
ベンジルオキシカルボニルグリシネーを、ＫＯＨＩｏ．
９ｇの１０％メタノール水溶液３５０ｍ溶解液を用いて
加水分解し、対応する酸を得た。得られた粗間を濶ＨＣ
７３ａｄ！を含む９５％エタノール１００ｄに溶解し、
さらに炭素上に担持せる１０％Ｐｄ２ｇの存在下に２４
時間水素添加して３−（２．２−ジフェニルメチル）−
Ｄ，、Ｌ−アラニン２．４ｇを得た。信．ｐ．２３５−
２３７℃。

罠！■工 ３−（２−ナフチル）一旦，旦−アラニン１２、９ｇの
ＩＭ　　ＮａＯＨ１２０ｄ溶解液に０℃に於いて無水酢
１１６．２３ｄ及び１ＭＮａＯ８６０ａｅを３０分間に
亘って加えた。濃塩酸を用いてｐＨを２に調節し、得ら
れた沈殿を濾別した。固形分を６０％エタノール水溶液
から再結晶してＮ−７セチルー３−（２−ナフチル）−
Ｄ。

し−アラニン１２．２ｇを得た。

このＮ−アセチルアミノ酸１５ｇの乾燥メタノール２４
０ｄ溶解液に三弗化硼素エーテラート１５、８ｓｌ！を
加えて、混合物を１時間還流した。

アルコールを蒸発し、水２００ｄを加え、溶液を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を塩基水溶液及び酸で洗浄し、
ＭＱＳ０４上で乾燥し、濾過し、揮発分を放逐して油状
物を得た。この油状物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化してメチル・Ｎ−７セチルー３−（２−ナフチル）一
旦，に−７ラニネートＷ．２ｇを得た。−、１）、７９
−８０℃。

３−（２−ナフチル）−Ｄ，Ｌ−アラニンに代えて等化
学罎論醗の ３−（１−ナフチル）一旦，Ｌ−アラニン、３−（２−
フルオレニル）一旦，Ｌ−アラニン、３−（２−アント
リル）一旦，Ｌ−アラニン、３−（１−アントリル）−
Ｄ．Ｌ−アラニン及び ３−（２．２−ジフェニルメチル）一旦．Ｌ−アラニン
を用いて上記手法を繰り返し次の化合物を得た。

メチル・Ｎ−アセチル−３−（１−ナフチル）−Ｄ，Ｌ
−７ラニネート、ｍ．ｐ．９７．５−９８℃、メチル・
Ｎ−アセチル−３−（２−フルオレニル）一旦．に−７
ラニネート、　ｎ＋．ｐ．１　７０−１　７１℃、 メチル・Ｎ−７セチルー３−（２−アントリル）一旦，
に−アラニネート及び メチル・Ｎ−アセチル−３−（２．２−ジフェニルメチ
ル）一旦，に−アラニネート，ｍ．ｐ、１１３−１Ｗ℃
。

調製例Ｄ メチル・Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）−り、Ｌ
−アラニネート６，６ｇをジメヂルスルホキシド３００
Ｉ１１、ＩＭ　　ＫＣＪ！１２０ｍと水７８０Ｉｄから
なる混合物に溶解し、溶液を酵素スブチリシン３３．６
ηを０．１Ｍ　　ＫＣｊ！３ｔｅに溶解した溶液で処理
した。ラジオメーターｐＨ調節器を用いて０．２Ｍ　　
ＮａＯＨの自動滴定によりｐＨを７に保持した。３０分
後にＮａＯＨ溶液７０Ｉｄを消費した時加水分解を停止
した。溶液にＮａＨＣＯ３１２ｇを加え酢酸エチルで抽
出した。

有ｔａｌｉ！はメチル・Ｎ−アセチル−３−（２−ナフ
チル）−同一アラニネートを含有していた。酢酸メチル
／ヘキサンから結晶化して黄色個体を得た。

ｍ、ｐ、８０−８１℃。

上記化合物を次のように遊離アミノ酸、さらにＮ−Ｂｏ
ｃアミノ酸に変換した。

メチル・Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）−同一ア
ラニネート２．５ｇの６Ｎ　　ＨＣｊ！６０ｉ溶液を１
２０−１３０℃に３時間加熱し、室温に冷却した。生成
した白色沈殿を集め、１２Ｎト１ｃｊ！ｌｄを含む水５
０ｓｅ１．：ＮＨ４０Ｈｅ加えて１１Ｈを６にすること
により再結晶し、真空乾燥して、３−（２−ナフチル）
一旦一アラニーン１．２ｇを得た。１．Ｉ）、２４２−
２４４℃、［１２５Ｄ２６．６°　（Ｃ０，５、ＣＨＣ
０２Ｈ）。

３−（２−ナフチル）一旦−アラニンを１ＮＮａＯＩ−
１５５ｄ１ Ｈ２０１０ｄとジオキサン２０ｄの混合物に溶解し、こ
の溶液を攪拌しながら０℃に於いてジービープチルジカ
ーボネート１．４８’ｊと酸化マグネシウム０．２２ｉ
を加えた。１．５時間後、さらにジービープチルジカー
ボネート０．３ｇを加え、混合物を室温まで冷却ゼしめ
た。固形分を濾別し、濾液を濃縮して５０ｍとした。こ
の水溶液をＮ　ａ　ｔｌ　Ｓ　Ｏ４でｐＨ２，５とし、
酢酸１デルで抽出した。有機層を５％ＮａＨ８Ｏ４、水
次いで飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル抽出液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物質を
得た。この油状物質をエーテル／ヘキサンから結晶化し
てＮ−Ｂｏｃ−３−（２−ナフチル）一旦−アラニン１
．３ｇを得た。ｍ、ｐ、９０−９１°、［α］　２５Ｄ
−３２，６°　（Ｇｏ、８、ＭｅＯＨ）。

メチル・Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）一旦、旦
−アラニネートに代えて等化学量−過のメチル・Ｎ−ア
セチル−３−（１−ナフチル）一旦、に−アラニネート
、 メチル・Ｎ−アセチル−３−（２−フルオレニル）一旦
、Ｌ−７ラニネート、 メチル・Ｎ−アセチル−３−（２−アントリル）一旦、
旦−アランネート及び メチル・Ｎ−アセチル−３−（２，２−ジフェニルメチ
ル）−Ｄ、Ｌ−７ラニネートをそれぞれ用いて上記手法
を繰り返し、対応する遊離アミノ酸を経由して次のＮ　
　−ＢＯＣアミノ酸を得た。

Ｎ−Ｂｏｃ−３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニン、Ｑ
ｌ、＋１．９２−９３℃、［α］２５Ｄ５４．８°　（
Ｇｏ、５ＭｅＯＨ）、 Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−フルオレニル）−Ω−アラニン
、ｍ、ｐ、１６１−１６３℃。

Ｎ−ＢＯＣ−３−（２−アントリル）一旦−アラニン、
及び Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２，２−ジフェニルメチル）一旦−
アラニン、　ｉ、ｐ、１５３−１５４℃。

調製例Ｅ バー水素添加用壜の中に３−（２−ナフチル）びアダム
ス触１　（ＰｔＯ２）０．８５９を入れた。

溶液をパー水系添加用項中で６０ボンド／インチ　のＨ
２ガスで２０時間処理した。混合物を加熱して白色沈殿
を溶解し、けい藻土を用いて濾過した。溶液を減圧下に
濃縮し、水を用いて凍結乾燥して３−（２−パーヒドロ
ナフチル）−Ｄ−アラニン０．８ｇを得た。白色固体、
　ｍ、ρ、２３０−２３２℃。

この物質をｌＮ−Ｎａ０８３．２ｄｌ、水５ｍ及びジオ
キサン１５ＩＩｌの混合物に溶解し、Ｍｇ０Ｏ，Ｗｇ及
びジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０．８５ｇで処
理した。０℃で１時間さらに２５℃で２時間保持した後
、懸濁液を濾過し、減圧下に蒸発乾個し、残渣を水に溶
解し、ジエヂルエーデルで洗浄し、ＮａＨ８０４を加え
てｐＨ２とした。

この酸性化した水層を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物
を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しさらに濃縮して
白色油状Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−パーヒドロナフチル）
−Ω−アラニン０．７５ｇを得た。

上記物質の一部（０，１ｇ）をテトラヒドロフラン５ｄ
に溶解し、調製したてのジアゾメタンを用いて完全に鮮
かな黄色になるまで０℃に於いて滴定した。反応混合物
を酢ｗｉ１１Ｉ＋１！で冷却し、溶剤を蒸発し、残渣を
酢酸エチル７５Ｉｄと水７５ａｉ！に分画した。有機層
を５％ＮａＨＣＯ３、水、５％ＮａＨ８０４、水及び飽
和ＮａＣ１溶液で洗浄し、ざらにＭｇＳＯ４上で乾燥し
た。溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、溶液を濾過し、減
圧下に濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー板（７５０
μ厚、シリカゲル、２０Ｘ２０ｃＩｉ）に装填した。ク
ロマトグラフィー板をジクロロメタン／酢酸エチル（１
８／１）で展開し、生成物のバンドを取り除いた。

生成物バンドからのシリカゲルをガラス濾過器でツク０
０メタン／酢酸エチル（９：　１　）で洗浄し、濾液を
濃縮して淡黄油状メチル・Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−パー
ヒドロナフチル）一旦−アラニネート０．１９を得た。

この物質は、パーヒドロナフタレン核の２位置に於いて
２種の異性体の混合物として得られた。

これらのジアステレオマー化合物を溶離液として酢酸エ
チル／ヘキサン（１：９）を用い高性能液体クロマトグ
ラフィーカラム（リクロソルブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ
１商品名）シリカゲル６０１５ミクロン）で分離し、加
水分解してｙｉｆ１ＭＮ−Ｂｏｃ−３−（２−パーヒド
ロナフチル）−ｎ−アラニンを得た。

３−（２−ナフチル）一旦−アラニンに代えて等化学ａ
論量の ３−（１−ナフチル）一旦−アラニン、３−　（２，２
−ジフェニルメチル）−ｎ−アラニン、 ３−（２，４，６−トリメチルフェニル）一旦。

Ｌ−アラニン、 ３−（４−ビフェニリル）一旦、Ｌ−アラニン、３−　
（２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）フェニル）一旦、に
−アラニン及び ３−　（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル）
−Ｄ、Ｌ−アラニンをそれぞれ用いて上記手法を繰り返
し次のＮ−ＢＯＣアミノ酸を得た。

Ｎ−Ｂｏｃ−３−（１−パーヒドロナフチル）−Ｄ−ア
ラニン、 Ｎ−Ｂｏｃ−３−（パーヒドロ−２，２−ジフェニルメ
チル）−Ｄ−アラニン、 Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２，４，６−ドリメチルシクロヘキ
シル）−Ｄ、Ｌ−アラニン、 Ｎ−Ｂｏｃ−３−（パーヒドロ−４−ビフェニリル）−
Ｄ、Ｌ−アラニン、 Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２，４，６−トリ（旦−ブチル）シ
クロヘキシル）−Ｄ、Ｌ−アラニン及びＮ−Ｂｏｃ−３
−（２，３，４，５，６−ペンタメチルシクロヘキシル
）−Ｄ、Ｌ−アラニン。

例　１（参考例） ベックマン９９０ポリペプチド合成用反応器中に前記Ｒ
ｉｖａｌｌｅについて述べたようなベンズヒドリルアミ
ノ−ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂（ラブ・シス
テムズ・インコーホレーテッド）０．８ｇ（０，８ｍｍ
＋ｏｌ）を装入した。続いて、以下の合成手順に従って
アミノ酸をこの樹脂に加えた。

工程１　　ＣＨＣ１洗浄　　１回１．５分２　　　　５
０％ＣＦ　　　　　Ｃｏ　　　　　Ｈ／ＣＨＣｌ！　　
２　　・・・脱保護基　　　　　１回１．５分 ３５０％ＣＦ　ＣＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２・・・脱保”ｆａ
Ｍ　　　　　　　１回３０分４０ＨＣ１２洗浄　　３回
１．５分 ５１０％トリエチルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２２回１．５分 ６０Ｈ２Ｃ１２洗浄　　３回１．５分 ７　　ＮｃＩ−Ｂｏｃ−７ミ／ｌｔｌ液１回に添加 ８Ｎ、Ｎ’　−ジシクロヘキシル カルボジイミド溶液　１回に添加 ９０Ｈ２Ｃ１２すすぎ及び保持・・・ カップリング　　　　１回カップリング反応２時間 １０　ＣＨ２Ｃｌ２・・・すすぎ　１回１．５分１１　
ＣＨ２Ｃｌ２洗浄　　３回１．５分１２　エタノール洗
浄　　　３回１．５分１３　ＣＨＣ１２洗浄　　３回１
．５分工程１−１３に依り、１つのアミノ酸に対するカ
ップリングサイクルが完了する。反応の完了はＥ、Ｋａ
ｉｓｅｒ等、＾ｎａ１．Ｂｉｏｃｈｅａ＋、、　　３４
．５９５　（１９７０）のニンヒドリン法により検証さ
れる。

樹脂は引続いて、それぞれ保護されたアミノ酸及びＤＣ
Ｃの２．５モル過剰蹟を用いてカップリングした。即ち
、樹脂は継続したカップリングサイクルの間に次の化合
物で処理した。

０．４３３ｇ　Ｂｏｃ−Ｇ１’Ｓ／−ＯＨ。

０．４３２ｇ　Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ。

０．８５７ｇ　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（トシル）−ＯＨ。

０．４６２ｇ　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ。

０．５０４ｇ　Ｂｏｃ−３−（２−ナフチル）−Ｄ−ア
ラニン及び０．２７２ｇ１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール ０．７２４ｇ　Ｎ−Ｂｏｃ−０−２−ブロモベンゾイル
オキシカルボニル−Ｌ−チロシン０．５９ｇ　Ｂｏｃ−
Ｓｅｒ（ベンジル）−ＯＨ。

０．６０８９　　　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ。

０．６５４ｇ　ＢＯＣ−Ｈｉｓ（トシル）−ＯＨ及び ０．５２４ｇ　ピログルタミン酸 樹脂を反応容器から取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、
真空乾燥して保護されたポリペプチド樹脂２．０ｇを得
た。

ポリペプチド生成物を同時に樹脂から取り出し、無水液
体ＨＦで処理して完全に保護基を脱離した。

保護されたポリペプチド樹脂２．０ｇとアニソール（脱
除剤）２−の混合物をケルーＦ反応器中に入れ、Ｃ０Ｆ
３を用いて再蒸溜した無水液体ＨＦ２０Ｍ１で０℃に於
いて３０分間処理した。ＨＦを減圧下に蒸発し、（ビ０
）−Ｇｌｕ−１−１ｉ　ｓ　−ＴｒＤ−Ｓｅｒ−ＴＶｒ
−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−１ｅｕ−Ａｒ
ｇ−ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（ＨＦ塩）をエーテルで洗
浄した。

次いで、残渣を氷酢酸で抽出した。酢酸抽出物を凍結乾
燥して粗生成物０．８ｇを得た。

粗ポリペプチドを４×４０１アンバーライト（商品名）
ＸＡＤ−４カラム（ポリスチレン−４％ジビニルベンゼ
ン共重合体で処理し、水（０，５ｊりからエタノール（
１１）への凹型勾配を利用して溶離した。流出液容１６
９０ｍから１．４７０ｄの分画を含む管を集め、ストリ
ップして乾個し、中程度に精製せるポリペプチド４９０
Ｈｇを得た。

ｔ　７７−ｊ”／クス（５ｅｐｈａｄｅｘ、商品名）Ｇ
−２５カラム（３Ｘ５０ｃＩＲ）及び１−ブタノール／
トルエン／酢１／１．５％ピリジン含有水（１０：１５
：１２：１８）からなる溶剤系を用いて上記中程度に精
製せる生成物１５０Ｈｇを分配クロマトグラフィーに服
した。純粋の分画を薄層りＯマドグラフィー（シリカゲ
ル、ＢｕＯＨ／Ｈ２０／ｌ−１０Ａｃ／Ｅ　ｔＯＡｃ−
１：　１　：　１　：　１　）及びＨＰＬＣ（５ミクロ
ン、逆相、オクタデシルシリル充填剤、４０％０．０３
Ｍ　　ＮＨ４ＯＨ／６０％アセトニトリル）により集め
た。所望生成物を溶離溶量１０００ｊｔｅ乃至Ｗ００ａ
ｉ！（Ｒｆｏ、１）の分画としてコラムから得た。純粋
の分画を集め、ストリップ乾関し水で抽出し凍結乾燥し
て、純粋のビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフ
ィル−セリル−チロシル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−
アラニル−ロイシル−アルギニル−プロリル−グリシン
アミドを酢酸付加塩の形で得た。数組５７ａ９．［α］
Ｄ−２７．４°　（Ｃｏ、９、ＨＯＡｃ）　、ｓ、ｐ、
１８５−１９３℃（分解）。

例　　２ Ｃ−末端Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨＣＨ３を有する同族体の合
成に対し、実施例１に述べたプログラムと同一の合成プ
ログラムを用いた。ベラ９フ２９９０合成反応容器に、
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（７）乾燥セシウム塩のクロロメ
ヂルーボリスチレン／１％ジビニルベンピン（Ｌａｂ　
５ｙｓｔｅｎ＋ｓ、　Ｉｎｃ、　）と当モル反応させて
得られるＢｏｃ−Ｐｒｏ−０−樹脂２．１３９を装入し
た。採取された１１の［３ｏｃ−Ｐｒｏ−０−樹脂はプ
ロリン１．４ｍｍｏｌを含有していた。

樹脂を、それぞれ保護されたアミノ酸およびＤＣＣの２
．５モル過剰で′＆続的に結合させた。

かくして、樹脂は連続カップリングサイクル中で１．６
１９のＢｏｃ−Ａｒｇ　（トシル）−ＯＨ。

０．９３ｇのＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ２０１０，９４９
のＢｏｃ−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニンおよび
０．４９９の１−オキシベンゾトリアゾール、１．７５
ｇのＮ−３ｏｃ−ｏ−２−ブロモベンジルオキシカルボ
ニル−し−チロシン、並びに１．１１９の３ｏｃ−Ｓｅ
ｒ　（ベンジル）−Ｏｆ−１と反応さゼた。

合成のこの点において、保護されたポリペブタイド樹脂
を二分割しそしてその２分の−を、０．５７９の３ｏｃ
−丁ｒｐ−ＯＨ％０．７７ｇのＢｏｃ−Ｈｉ　ｓ　（ト
シル）−ＯＨ，および０．２１９のピログルタミン酸と
連続的に反応させて完結に至らしめた。

樹脂を反応容器から除去し、塩化メチレンで洗浄し、次
いで真空で乾燥し保護されたポリペプチド樹脂２．２６
？Ｆを得た。

保護されたポリペプチドを、エチルアミン２５ｄで１８
時間２℃でアミツリシスを行い樹脂から開裂させた。エ
チルアミンを蒸発せしめそして樹脂をメタノールで抽出
した。メタノールを蒸発して、ピロ−Ｇｊ！ｕ−Ｈｉｓ
　（Ｔｏｓｙｊり−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ（ベンジル）−Ｔｙ
ｒ（２−ブロモベンジルオキシカルボニル）−３−（２
−ナフチル）−Ω−アラニル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（トシル
）−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３１，３９！Ｊを得た。

粗ポリペプチドを、Ｋｅｌ−Ｆ反応容器中でアニソール
３ｄおよび再ＭＭした（ＣｏＦ２から）無水液状弗化水
素３０ｍの混合液を用い０℃で３０分間処理することに
よって保護を解除した。弗化水素を真空上蒸発しそして
残渣をエーテルで洗浄した。残渣を２Ｍ酢酸中で溶解し
そして凍結乾燥し、その酢酸塩として粗（ピロ）−Ｇｌ
ｕ−Ｈｉ　５−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−３−（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニン−１−ｅｕ−Ａｒ’Ｑ　−Ｐｒ
ｏ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３０，８２ｇを得た。

４０〜５０μのオクタデシルシルシレートシリ力（Ｈｅ
ｒｃｋ、　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　ＣＩＢ＞を充填した
０、９×５５０ＪＩＩ＃１カラムを用い試料２０Ｒｇの
分取高精能液体クロマトグラフィ操作を行って、最終精
製を行った。溶離液は、０．０３Ｍ　　ＮＨ４０Ａｃ６
４％／アセトニトリル３６％であった。４回の操作で、
組物質の総１６１９を精製した。水を用いて３回凍結乾
燥させた後、その酢酸付加塩として純粋なピログルタミ
ル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリル−チロシル−
３−（２−ナフチル）−〇−アラニルーロイシルーアル
ギニル−プロリンエチルアミド１５Ｉｆｔｇを得た。融
点１８０〜１９０℃、［α］Ｄ−５７．２°　（１，１
゜ＨＯＡＣ）。

エチルアミンを等化学量論量のｎ−ブチルアミン、シク
ロプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、トリフルオ
［１メチルアミン、ペンタフルオロエチルアミン、およ
び２．２．２−トリフルオロエチルアミンでｇ１換して
上記開裂を繰返し、前述のノナペプチドの対応するｎ−
ブチルアミド、シクロプロピルアミド、シクロへキシル
アミド、トリフルオロメチルアミド、ペンタフルオロメ
チルアミド、および２．２．２−トリフルオロエチルア
ミドを得た。

例　　３ 式１（式中、Ｚは −　Ｎ　Ｈ−Ｃ−Ｎ　＋−１−Ｒ２である）で表わされ
る化合物を桑型的な溶液合成によって製造した。

遊離ペプチドもしくは塩・とじて、例えば次の手順（図
中、″ＡｚａＧＪｙＮＨ２”は −Ｎ　Ｈ−Ｎ　Ｈ−Ｃ−Ｎ　＋−１２である）により得
ることができた。

（ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＴｒＤ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　
−３−（２−ナフチル）−り−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＡｒＱ
−Ｐｒｏ−ＡＺａ−Ｇ！Ｖ　　Ｎ　Ｈ２個々の７ラグメ
ントのカップリングは、アシルアジド法（Ｊ、Ｈｏｎｚ
ｃｌ、ｅｔ　ａｌ、　ｃｏ＋＋、ｃｚｅｃｈ−Ｃｈｅｍ
。

Ｃ０ＩＩＩｌ、２６．２３３３頁（１９７１）により、
ＤＣＣ／ＨＢＴカップリングもしくは他のラセミ化の無
いフラグメントカップリング技術によって処理した。化
合物（１）および（２）は公知である（それぞれＨ−Ｆ
ｕｊｉｎｏ　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅａ＋、Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ。

■、３７９）。化合物（３）を、（２）から、ＣｂＺの
除去およびニトロ基の水素分解、続いてＤＣＣ／ＨＢＴ
もしくは当業者に公知の他のカップリング剤を用いＮ−
Ｂｏｃ−３−（２−ナフチル）−ｎ−アラニンとカップ
リングさせることによって製造した。同様のＬＨ−ＲＨ
同族体の合成についてはｏｕｔｔａ、ａｔ　ａｔの上記
文献参照。

同様に、Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−ナフチル）−ｎ−アラ
ニンの代わりに他のアミノ酸を使用して、式Ｉで表わさ
れる他の化合物、例えば （ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　
−３−（２−ナフチル）−Ｄ−八Ｉａ　−Ｎ−メチル−
ＬｅＵ−Ａｒｇ−ＰｒＯ−ＡＺａＧＩＶＮＨ２および（
ｐｙｒｏ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−丁ｒｐ−ｓｅｒ−Ｔｙｒ
　−３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｄ　−
Ａｌａ−Ｌｅｕ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−ＡｚａＧＩｙＮ　Ｈ
２が製造される。

化合物（２）の存在下、Ａｚａ−Ｇｌｙ−Ｎ　Ｈ２の代
わりにＡｚａＧｌｙ−Ｎ　Ｈ−低級アルキルを使用し、
ＡｚａＧｌｙ−ＮＨ−低級アルキル末端を有する対応す
るペプチド、例えば（ビ［］　）　］Ｇｌｕ−１１ｉｓ
−丁ｒｐ−ＳｅｒＴｙｒ　−３−（２−ナフチル）　−
Ｄ　−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−＾ＺａＧＩｙ
−Ｅｔ　、（ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ
−Ｔｙｒ　−３−（２−ナフチル）−Ｄ−Ａｌａ　−Ｎ
−メチル−Ｌｃｕ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−ＡｚａＧｌｙ−Ｅ
ｔおよび（ピロ　）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ
−Ｔｙｒ　−３−（２，４，６−ドリメチルフエ二ル）
　−Ｄ　−Ａｌａ−Ｌｃｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−＾ｚａＧ
Ｉｙ−Ｅｔを得る。

例　　４ 実施例１の手順をくりかえしそして６位のＤ−アミノ酸
もしくはり、Ｌアミノ酸（後者の場合、クロマトグラフ
ィー法によりジアステレオマーのペプチドを分離する）
のいずれかを使用し、同相合成において適当なアミノ酸
を置換し、単離することによって以下のデカペプチドを
酢酸付加塩として得ることができた： ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（２−ナフチル）Ｄ−アラニル−Ｎ
−メチルロイシル−アルギニル−２６，６（Ｃ＝Ｌ　Ｈ
ＯＡｃ）： ビローグルタミルーヒスチジルーフェニルアラニルーセ
リルーチロシル−３−（２−ナフチル）一旦−アラニル
−ロイシル−アルギニル−プロリル−グリシンアミド： ピローグルタミル−ヒスチジル−３−（１−ナフチル）
−１−アラニル−セリル−チロシル−３−（２−ナフチ
ル）一旦−アラニル−ロイシル−アルギニル−プロリル
−グリシンアミド；ビローグルタミル−ヒスチジル−ト
リプトフィル−セリル−フェニルアラニル−３（２−ナ
フチル）−Ｄ−アラニルー口イシルーアルギニルーブロ
リルーグリシンアミド； ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−３−（１−ペンタフルオロフェニル）一旦−アラニ
ル−３−（２−ナフチル）一旦一アラニル−ロイシル−
アルギニル−ブ臼ビル−グリシンアミド； ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（１−ナフチル）−−２８，１’　
　（Ｃ＝０．８ＨＯＡｃ）：ビローグルタミルーヒスチ
ジルートリプトフイルーセリルーチロシル−３−（２−
アントリル）−Ｄ−アラニル−ロイシル−アルギニル−
プロリル−グリシンアミド； ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（２−フルオレニル）−Ｄ−アラニ
ルーロイシルーアルギニループロリルーグリシンアミド
、［α］Ｄ−２５，８°　（Ｃ−１，１−１０Ａｃ）： ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（３−フエナントリル）−Ｄ−アラ
ニル−ロイシル−アルギニル−プロリル−グリシンアミ
ド： ピローグルタミル−ヒスチジル−トリブトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（４−ビフェニリル）−Ｄ−アラニ
ルーロイシルーアルギニループロリルーグリシンアミド
、［α］Ｄ−３５．７°　（Ｃ＝１　、ＨＯＡＣ）； ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（２，２−ジフェニルメチル）一旦
一アラニルーロイシルーアルギニルーブロリルーグリシ
ンアミド： ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（１−アダマンドリル）−リーアラ
ニルーロイシルーアルギニループロリルーグリシンアミ
ド； ピローグルタミル−ヒスチジル−１〜リブトフイルーセ
リルーチロシル−３−（２，４，６−トリメチルフエニ
ル）−Ｄ−アラニル−ロイシル−アルギニル−プロリル
−グリシンアミド、［α］Ｄ−４２，１°　（Ｃ−１Ｈ
ＯＡｃ）；ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフ
ィル−セリル−チロシル−３−［２，４，６−トリー（
ｎ−ブチル）フェニル］一旦−アラニル−ロイシル−ア
ルギニル−プロリル−グリシンアミド；ビローグルタミ
ルーヒスチジルートリプトフイルーセリルーヂロシル−
３−（２，３，４，５−ペンタメチルフェニル）一旦−
７ラニルーロイシルーフルギニルーブロリルーグリシン
アミド：ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプト２イ
ル−セリル−チロシル−３−（２，４，６−トリメチル
シクロヘキシル）−Ｄ−アラニル−ロイシルーアルギニ
ループロリルーグリシンアミド；ピローグルタミルーヒ
スチジルートリプトフイルーセリルーヂロシル−３−［
２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）シクロヘキシル］一旦
一アラニルー口イシルーアルギニループロリルーグリシ
ンアミド： ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（パーヒドロ−１−ナフチル）−ｎ
−アラニルーロイシルーアルギニループロリルーグリシ
ンアミド； ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（パーヒドロ−２−ナフチル）−Ω
−アラニル−ロイシル−アルギニル−プロリル−グリシ
ンアミド； ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（４−パーヒドロビフェニリル）−
Ｄ−アラニル−ロイシル−アルギニル−プロリル−グリ
シンアミド： ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（パーヒドロ−２゜２−ジフェニル
メチル）−Ｄ−アラニル−ロイシル−アルギニル−プロ
リル−グリシンアミド：ピローグルタミル−ヒスチジル
−トリプトフィル−セリル−チロシル−３−（２−ナフ
チル）−Ｄ−７ラニルーイソロイシルーアルギニループ
ロリルーグリシンアミド：およびピローグルタミルーヒ
スチジルートリプトフイルーセリルーチロシルー３−（
２−ナフチル）一旦−７ラニルーノルロイシルーフルギ
ニループロリルーグリシンアミド。

例　　５ 実施例２の手順をくり返しそして６位にＤ−アミノ酸も
しくはり、Ｌ−アミノ酸のいずれか（後者の場合、り［
１マドグラフイーでシアストマ一体のベブタイドを分離
する）を利用し、固層合成技法において適当なアミノ酸
を置換することにより、以下のペプチドを酢酸付加塩と
して単離取得した。

ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（１−ナフチル）−Ω−アラニル−
ロイシルのエチルアミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプ
ロピルアミド、シクロへキシルアミド、トリフルオロメ
チルアミド、ペンタフルオロエチルアミドおよび２．２
．２−トリフルオロエチルアミド： ビローグルタミル−ヒスチジル−フェニルアラニル−セ
リル−チロシル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル
−ロイシル−アルギニル−ビロリンのエチルアミド （ｍ、０．１８０〜１９０℃［α］　”５Ｄ−５７，２
゜（Ｃ＝１．１０％ＨＯＡＣ））　、ｎ−ブチ／Ｌ、７
ミド、シクロプロピルアミド、シクロへキシルアミド、
トリフルオロメチルアミド、ペンタフルオロエチルアミ
ドおよび２．２．２−トリフルオロエチルアミド； ビローグルタミル−ヒスチジル−３−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニル−セリル−チロシル−３（２−ナフチル
）−Ｄ−アラニル−ロイシルーアルギニルービロリンの
エチルアミド （１，１１，１６０〜１７０℃、［α］　　　−４５，
３’Ｃ（Ｃ＝１、ｌ−１０ＡＣ））、ｎ−ブチルアミド
、シクロプロピルアミド、シクロへキシルアミド、トリ
フルオロメチルアミド、ペンタフルオロエチルアミドお
よび２．２．２−トリフルオロエチルアミド： ビ［１−グルタミル−ヒスチジル−トリプロフィル−セ
リル−フェニルアラニル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−
アラニル−ロイシル−アルギニル−ビロリンのエチルア
ミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプロピルアミド、シク
ロへキシルアミド、トリフルオロメチルアミド、ペンタ
フルオロエチルアミドおよび２，２．２−トリフルオロ
エチルアミド： ビローグルタミル−ヒスチジル−トリブトフィル−セリ
ル−３−（１−ペンタフルオロフェニル一旦−アラニル
ー３−（２−ナフチル）一旦−アラニル−ロイシル−ア
ルギニル−ビロリンのエチルアミド、ｎ−ブチルアミド
、シクロプロピルアミド、シクロへキシルアミド、トリ
フルオロメチルアミド、ペンタフルオロエチルアミドお
よび２゜２．２−トリフルオロエチルアミド： ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（１−アントニル）−１〕−アラニ
ル−ロイシル−アルギニル−ビロリンのエチルアミド、
ｎ−ブチルアミド、シクロプロピル７ミド、シクロへキ
シルアミド、トリフルオロメチルアミド、ペンタフルオ
ロエチルアミドおよび２，２．２−トリフルオロエチル
アミド；ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィ
ル−セリル−チロシル−３（２−フルオレニル）一旦一
アラニルーロイシルーアルギニルーピロリンのエチルア
ミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプロピルアミド、シク
ロへキシルアミド、トリフルオロメチルアミド、ペンタ
フルオロエチルアミドおよび２，２．２−トリフルオロ
エチルアミド；ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプ
トフィル−セリル−チロシル−３−（３−フエナントリ
ル）−Ｄ−アラニル−ロイシル−アルギニル−ビロリン
のエチルアミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプロピルア
ミド、シクロへキシルアミド、トリフルオロメチルアミ
ド、ペンタフルオロエチルアミドおよび２．２．２−ト
リフルオロエチルアミド： ビローグルタミル−ヒスチジル−トリブトフィル−セリ
ル−３−（４−ビフェニリル）−Ｄ−アラニル−ロイシ
ル−アルギニル−ビロリンのエチルアミド、ｎ−ブチル
アミド、シクロプロピルアミド、シクロへキシルアミド
、トリフルオロメチルアミド、ペンタフルオロエチルア
ミドおよび２゜２．２−トリフルオロエチルアミド； ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（２，２−ジフェニルメチル）一旦
−アラニル−ロイシル−アルギニル−ビロリンのエチル
アミド （ａ＋、ｐ、１７６〜２０６℃、［（Ｚ］Ｄ３３．７゜
（Ｃ＝１．１０％ＨＯＡＣ））、 ｎ−ブチルアミド、シクロプロピルアミド、シクロへキ
シル７ミド、トリフルオロメチルアミド、ペンタフルオ
ロエチルアミドおよび２，２．２−トリフルオロエチル
アミド； ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（１−アダマンチル）−〇−アラニ
ルーロイシルーアルギニル−ビロリンのエチルアミド、
ｎ−ブチルアミド、シクロプロピルアミド、シクロへキ
シルアミド、トリフルオロメチルアミド、ペンタフルオ
ロエチルアミドおよび２．２．２−１−リフルオロエチ
ルアミド；ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフ
ィル−セリル−チロシル−３−（２，４，６−トリメヂ
ルフエニル）−Ｄ−アラニル−ロイシルーアルギニルー
プロリンのエチルアミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプ
ロピルアミド、シクロへキシルアミド、トリフルオロメ
チルアミド、ペンタフルオロエチルアミドおよび２．２
．２−１−リフルオロエチルアミド： ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−［２，４，６−トリー（ｎ−ブチル）フ
ェニル］−Ｄ−アラニル−ロイシル−アルギニル−プロ
リンのエチルアミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプロピ
ルアミド、シクロへキシルアミド、トリフルオロメチル
アミド、ペンタフルオロエチルアミドおよび２．２．２
−トリフルオロエチルアミド： ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（２，３，４，５゜６−ペンタメチ
ルフェニル）−Ｄ−アラニルーロイシルーフルギニルー
プロリンのエチルアミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプ
ロピルアミド、シクロへキシルアミド、トリフルオロメ
チルアミド、ペンタフルオロエチルアミドおよび２．２
．２−トリフルオロエチルアミド： ブローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（２，４，６−トリメチルシクロヘ
キシル）一旦一アラニルーロイシルーアルギニルーブロ
リンのエチルアミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプロピ
ルアミド、シクロへキシルアミド、トリフルオロメチル
アミド、ペンタフルオロエチルアミドおよび２．２．２
−トリフルオロエチルアミド； ビローグルタミル−ヒスデジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−［２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）
シクロヘキシル］一旦一アラニルー口イシルーアルギニ
ルプロリンのエチルアミド、ｎ−ブチルアミド、シクロ
プロピルアミド、シクロへキシルアミド、トリフルオロ
メチルアミド、ペンタフルオロエチルアミドおよび２．
２．２−トリフルオロエチルアミド； ビローグルタミルーヒスチジルートーリプトフイルーセ
リルーチロシルー３−（パーヒドロ−１−ナフチル）−
Ｄ−アラニル−ロイシルーアルギニループロリンのエチ
ルアミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプロピルアミド、
シクロへキシルアミド、トリフルオロメチルアミド、ペ
ンタフルオロエチルアミドおよび２，２．２−トリフル
オロエチルアミド； ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（パーヒドロ−２−ナフチル）−Ｄ
−アラニル−ロイシル−アルギニル−プロリンのエチル
アミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプロごルアミド、シ
クロへキシルアミド、トリフルオロメチルアミド、ペン
タフルオロエチルアミドおよび２．２．２−トリフルオ
ロエチルアミド： ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（４−バーヒドロビフエニイル）一
旦一アラニルーロイシルーアルギニルーブロリンのエチ
ルアミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプロピルアミド、
シクロへキシルアミド、トリフルオロメチルアミド、ペ
ンタフルオロエチルアミドおよび２，２．２−トリフル
オロエチルアミド； ピローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（パーヒドロ−２゜２−ジフェニル
メチル）一旦−アラニル−ロイシル−アルギニル−プロ
リンのエチルアミド、ｎ−ブチルアミド、シクロプロピ
ルアミド、シクロへキシルアミド、トリフルオロメチル
アミド、ペンタフルオロエチルアミドおよび２，２．２
−トリフルオロエチルアミド： ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−
Ｎ−メチル口イシル−フルギニループロリンのエチルア
ミド （ｉ、ｐ、１７０〜１８５℃、［α］　ｏ　　８１　、
１℃（Ｃ−０，７，１０％ｌ−１０Ａｃ））、ｎ−ブチ
ルアミド、シクロプロピルアミド、シクロへキシルアミ
ド、トリフルオロメチルアミド、ペンタフルオロエチル
アミドおよび２．２．２−トリフルオロエチルアミド； ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−
イソロイシル−アルギニル−プロリンのエチルアミド、
トリフルオロメチルアミド、ペンタフルオロエチルアミ
ドおよび２，２．２−トリフルオロエチルアミド：並び
に ビローグルタミル−ヒスチジル−トリプトフィル−セリ
ル−チロシル−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニルノ
ルロイシル−アルギニル−プロリンのエチルアミド、ｎ
−ブチルアミド、シクロプロピルアミド、シタＯへキシ
ルアミド、トリフルオ［１メヂルアミド、ペンタフルオ
ロエチルアミドおよび２，２．２−トリフルオロエチル
アミド。

例　　６ Ａ、　　（ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−
Ｔｙｒ　−３−（２−ナフチル）−Ｄ−八Ｉａ−Ｌｅｕ
−＾ｒＧ−ｐｒｏ−（３１ｙ　−Ｎｂ２　（実施例１参
照）のフッ化水素ｍｏ、１ｇの溶液を、水５０ｄに溶解
し次いで予め酢酸で平衡にしそして脱イオン水で洗浄し
たＤｏｗｅｘ　３　（商品名）アニオン交換樹脂を充填
したカラムを通過させた。カラムを脱イオン水で溶離し
そして流出液を凍結乾燥しくピロ　）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ
−丁ｒｉ＋−８ａｒ−Ｔｙｒ　−３−（２−ナフチル）
　−Ｄ　−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−
Ｎｂ２の対応する酢酸塩、［α］訃２７．５°　（Ｃｏ
、９、ｔ−１０Ａｃ）を得た。

上記をくりかえし、樹脂の平衡中酢酸を他の酸で置き代
え、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、安
息香酸等の対応する塩を得た。

同様に式１の他の化合物の酸付加塩が製造できる。

８、　水に対する溶解性が低い塩の場合には、それらは
好ましい酸を用いて水から沈殿することによって製造で
きた。例えば： 亜鉛タンネート塩−水ｏ、　ｉ＃Ｉｌ！中の（ピロ）Ｇ
ｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−３−（２−
ナフチル）−Ｄ−＾１ａ−Ｌｃｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｙ　−Ｎ　Ｈ２酢酸塩１０ｍｇの溶液を、０．２５Ｍ
　　ＮａＯＨの０．０８ｄ中のタンニン酸８ηの溶液で
処理した。水０．１ｄに溶解したＺｎＳＯ４７水塩の５
■の溶液に、直ちにＬＨ−ＲＨ同族体の溶液を添加した
。

生成した懸濁液を１戒の水で希釈しそして遠心分離した
。上澄み液をデカントし、そして沈殿物を遠心分離し次
いで上澄み液をデカントすることによって残渣を１１Ｉ
Ｉｌの水で２回洗浄した。沈殿物を減圧乾燥し、先に命
名されたＬ　Ｉ−１−ＲＨ同族体の混合亜鉛タンネート
１１１５ｑを得た。

バモエート塩−エタノール１．６Ｉｎ！および０．２５
Ｍ　　Ｎａ０）−１０，ＩＩｄの混合液に溶解シタ５０
ＩＩｇ（７）（ピロ　）　Ｇｌｕ−１１ｉｓ−Ｔｙｒ　
−３−（２−ナフチル）　−Ｄ　−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ　−Ｎ　ｌ−１２酢酸塩の溶液に
、０．２５Ｍ　　ＮａＯＨＯ，３−に溶解したパモン酸
１１■の溶液を加えた。溶剤を減圧下で除きそして残渣
を水２ｄに懸濁させ、遠心分離しそして上澄み液をデカ
ントした。沈殿物を１．りＩＩｉのＨ２Ｏで洗浄し、遠
心分離し、そして上澄み液をデカントした。沈殿物を真
空下で乾燥し上に命名したＬＨ−ＲＨ同族体のバモエー
ト５４ｍｇを得た。

同様の方法で水に対する溶解性が低い他の塩が製造でき
る。

Ｃ１遊離ペプチドから酸付加塩の製造。遊離塩基として
（ピロ　）　Ｇｌｕ−１１ｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−丁ｙ
ｒ−３−（２−ナフチル）　−Ｄ　−Ａｌａ−Ｌｅｕ−
Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ　−Ｎａ２の５０η溶液にｌＮ
１ｔｉ！ｔ３０ｄを添加した。

得られた溶液を凍結乾燥し先に命名したＬＨ−ＲＨ同族
体の酢酸塩５０Ｉｎｇを得た。

同様に、酢酸を他の酸（ペプチドに対し化学量論的当措
で）を置き代えることによって、式（Ｉ）の他の酸付加
塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸の塩を
得た。

Ｄ、　金属カチオンの塩、例えば亜鉛塩の！ＦＪ造０．
２５ＭのＮａＯ８４ｍ、水０．３ｄ、およびエタノール
１−の混合液に溶解した（ピロ）ＧＩＵ−旧ｓ−丁ｒｐ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−３−（２−ナフチル）−Ｄ　−Ａ
ｌａ−Ｌｅｕ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ　−Ｎ　Ｈ２５
０ＩＩＩ溶液に、水０．２ｄに溶解したＺｎＳＯ４７水
塩の溶液を添加した。沈殿物を遠心分離しそして上澄み
液をデカントした。遠心分離および上澄み液のデカント
により、沈殿物を水１ｄで洗浄した。沈殿物を乾燥し、
上に命名したＬ　Ｈ−ＲＩ−１同族体の亜鉛塩４８ｑを
得た。

同様の方法で、他の多価カチオンの塩、例えばカルシウ
ム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム
、銅、コバルト、ニッケル、カドミニウム等の塩が製造
できる。

例　　７ 水２５ｄに溶解した（ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ
−３ａｒ−Ｔｙｒ−３−（２−ナフチル）−Ｄ−＾１ａ
−Ｌｏｕ−八ｒｇ−ＰｒｏへＧｌｙ　−Ｎ　）−１２酢
１１９５０ｍｙの溶液を、交換イオン（水酸イオン）を
得るためにＮａＯＨで平衡にしたＤｏｗｅｘ　１　（商
品名）　（強塩基、第四級アンモニウムアニオン交換樹
脂）を充填した５０ｇカラム内を通過させた。水１５０
ｄでカラムを溶列しそして溶離液を凍結乾燥し、遊離塩
基として対応づるポリペプチド４５■を得た。

同様に、式（Ｉ）の化合物の他の酸付加塩、例えば実施
例６で述べた如き塩を対応する遊離塩基に変換しうる。

例　　８ 活性成分として、本発明のＬ　Ｈ−Ｒ＋−１同族体例え
ば（ピロ　）　Ｇｌｕ−ｆｌｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔ
ｙｒ　−３−（２−ナフチル）　−Ｄ　−ａｌａｎｙｌ
−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ　−Ｎａ２それ自信
もしくは医薬として許容され得る塩、例えば酢酸付加塩
、亜鉛塩、亜鉛タンネート塩等を含有する典型的な医薬
としての組成物を次に示す。

八１口腔（例えば舌下）投与用錠剤： １、ＬＨ−ＲＨ同族体　　　　　５０．０μ９圧縮可能
な糖（Ｃ０ＩｌｐｒｅＳＳｉｂｌｅ　Ｓｕｇａｒ）、Ｕ
ＳＰ　　　　　　　　　　　　９０．０■ステアリン酸
カルシウム　　　４．０１！Ｆ２、ＬＨ−ＲＨ同族体　
　　　　３０．０μり圧縮°可能な糖（Ｃｏｍｐｒｅｓ
ｓｉｂｌｅ　Ｓｕｇａｒ）、（ＩＳＰ　　　　　　　　
　　　　　９８．５１１９ステアリン酸マグネシウム　
　１．５ｑ３、Ｌ　Ｈ−Ｒ）−１同族体　　　　　２５
．０μグマニトール、ＵＳＰ　　　　　　８８．５１１
９ステアリン酸マグネシウム、ｕＳＰ ｌ、５ＩＩｇ 前もってゼラチン化した澱粉ｕＳＰ １０．０η ４．１）−１−ＲＨ同族体　　　　２００．０μびラク
トース、ＵＳＰ　　　　　　８３．３ＩＩｔｇ前もって
ゼラチン化した澱粉ＵＳＰ １５．０＃＋！ｉＦ ステアリン酸マグネシウム、ｕＳＰ ｌ、５１！ｔｇ 製造方法 ａ、　　ＬＨ−Ｒ）ｌを、賦形剤の糖の部分と混合する
時、Ｐｉ１潤顆粒を形成するための十分な吊の水に溶解
する。完全に混合した後、顆粒をトレーもしくは流妨床
乾燥機内で乾燥する。次いで乾燥した顆粒を、大ぎな凝
結体を粉砕するため篩分けする。

次いで特定の錠剤型［相］に、顆粒を標準錠剤機で圧縮
する。

ｂ、　この製造において、全ての製剤は０．０１％ゼラ
チン（ＵＳＰ）を含む。げラチンは、最初に水溶性の顆
粒用溶剤に溶解し、続いてＬｌ−１−ＲＨ同族体を処理
する。残りの工程は上記（２）の如くである。

製剤４はまた経口投与用錠剤として使用できる。

８、　作用の長い筋肉内注射可能な製剤１、作用の長い
筋肉的注射可能−ゴマ油ゲルＬＨ−ＲＨ同族体　　　　
　　１．０ｒＩｒｇモノステアリン酸アルミニウム、ｕ
Ｓ２２０、ＯＦ＃ｇ ゴマ油を適量加えて１．０ｄとする モノステアリン酸アルミニウムをゴマ油と一緒にしそし
て清明な黄色溶液を形成するまで攪拌Ｆ１２５℃までに
加熱する。次いでこの混合物を殺菌のために圧熱滅菌し
次いで放冷する。次いでＬ）Ｉ−ＲＨ同族体を砕解し無
菌状で添加する。特に好ましいＬ　Ｈ−ＲＨ同族体は、
例えば亜鉛塩、亜鉛タンネート塩、バーモエート等の如
ぎ低溶解性の塩である。これらは、非常に作用期間が長
い。

２、作用が長い筋肉的注射可能−生物学的減成可能ボリ
マーマイクロカプセル ＬＨ−ＲＨ同族体　　　　　　　　　１％２５／７５グ
リコリド／ラクチドコポリ７−極限粘度数０．５　　　
　　　　　９９％上記製剤を以下の組成物： デキストロース　　　　　　　　５．０％ＣＭＣ，ナト
リウム！　　　　　　０．５％ベンジルアルコール　　
　　　　０．９％Ｔｗｅｅｎ　８０　（商品名）　　　
　　０．１％精製水を適量加えて　　　　　　１００％
に懸濁させたマイクロカプセル（Ｏ〜１５０μ）、その
マイクロカプセル２５■をビヒクル１．０＃！ｌ！に懸
濁させる。

Ｃ３筋肉内注射用水溶液 ＬＨ−ＲＨ同族体　　　　　　２５＃Ｆゼラチン、非抗
原性　　　　　　５ｒ！ｔｇ注射用水を適量加えて１０
０ｄ。

ゼラチンおよびＬ　Ｈ−ＲＩ−１同族体を、注射用水に
溶解し、次いで濾液を滅菌する。

０、経鼻投与用水溶液 ＬＨ−ＲＨ同族体　　　　　２５０ＩＩＩｇデキストロ
ース　　　　　　　　５ｇｍベンジルアルコール　　　
　０．９１ 精製水を適量加えて１００ｍ！。

Ｌ　Ｈ−Ｒ＋−１同族体、デキトロース、ベンジルアル
コールをＭ製水に溶解しそして精製水を適量加えて１０
０−とする。

Ｅ、　直腸内投与用の生薬ビヒクル Ｌ　Ｈ−ＲＨ同族体　　　　　５００μ９Ｗｉｔｃｐｓ
ｏｌ　Ｈ２Ｓ　（商品名）　　　２０．０！ｌ１ｌＬＨ
−Ｒ）（同族体を、溶融した一１ｔｅｐｓｏｌ　８１５
と一緒にし、十分混合しそして２ｕ坐剤型に注ぐ。

例　　９ ラットにおける発情抑制 手順：雌ラット（旧１１ｔｏｐ　、　Ｓｐｒａｇｕｅ　
Ｄａｗｌｅｙ。

約２００ｇ、脛を開いたもの）を１ケ一ジ５匹に重Ｍ分
けしそして１群２ケージに分ける。

ラットをＷ日間、１日２回（以下の注の場合を除り）、
皮下注射する。毎日膣内古物塗布によって、発情周期の
段階を測定し、次いで０．１および２透口に体重を記録
する。４日目からの部分的発情抑制（すなわち発情静止
用および発情前期のみであって発情期でない）を示す雌
のパーセント並びに４日目からの完全な発情抑υ１（す
なわち発情静止用のみ）を示す雌のパーセントを記録す
る。発情抑制のパーセントデーターの最もよく適合する
直線から、ＥＤ５０が導かれる。ＬＨ−ＲＨ同族体は、
牛血清アルブミン（ＢＳＡ）０．１％を含有する生理食
塩水に溶解したそれらの酢酸塩として投与する。注射間
は０．２１！１！でありそして同族体投与量は０．０５
．０．１．０．２もしくは０．４μｇである。コントロ
ール（ＢＳＡを含有づる生理食塩水）は発情抑制を示さ
なかった。

部分的発情抑制および完全な発情抑制を合せたＥＤ５ｏ
は以下のとおりである。

化合Ｉ　　　　　　　　ＥＤ卯びμｍイμ彦更Ｐ（ピロ
）　Ｇｌｕ−１１ｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−３
−（２−ナフチル）−０，２２（ピロ）　Ｇｌｕ−Ｈｉ
ｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−３−（２−ナフチル）
−０，１２トリメチルフエニル）一旦一アラニルーーー
坪±呻！叉ゴ邑＋−一−−−−−−−−−−（ピｏ　）
　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−３−（
１−ナフチル）−０，３（ピロ）　Ｇｌｕ−１１ｉｓ−
Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−３−（２，２−ジフェニル
）０．１１（ピｏ　）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−３−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル−０，１６釦ｒ−Ｔｙｒ　−３
−（２−ナフチル）−Ω、−アラニル−ａ−これらの化
合物の投与は１日１回であった。

例１０（参考例） それぞれ約２５ｇの体重を有する六匹のスイス−ウェブ
スターマウスに、（ピロ）　Ｇｌｕ−１訃Ｔｒｐ−Ｓｅ
ｒ−Ｔｙｒ　−３−（２−ナフチル）−ｎ−アラニル−
１Ｊｕ−Ａｒ！Ｉｆ−Ｐｒｏ−ＧＩＶ−Ｎ　Ｈ２（酢酸
塩）の水溶液２５Ｉｄを皮下番射した。投与量は４０ｒ
ｎｙ／Ｋｇもしくは約１に９／マウスであった。致死効
果は観察されなかった。従ってＬＤ５ｏは４０ｔｔ９／
に９より大である。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式で表わされる化合物及びその医薬的に許容さ
   れ得る塩。 （ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖ−Ｓｅｒ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ａ
   ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ（ I ）上式に於いて、Ｖはトリプト
   フィル、フェニルアラニルまたは３−（１−ナフチル）
   −￥Ｌ￥−アラニルであり； Ｗはチロシル、フェニルアラニルまたは３−（１−ペン
   タフルオロフェニル）−￥Ｌ￥−アラニルであり； Ｘは次式で表わされる￥Ｄ￥−アミノ酸残基である；▲
   数式、化学式、表等があります▼ 上式に於いてＲは： （ａ）３もしくはそれ以上の直鎖低級アルキル置換基を
   有するフェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル
   、フェナントリル、ビフェニリル及びベンズヒドリルか
   らなる群から選ばれた炭素環アリール含有ラジカル、ま
   たは （ｂ）３もしくはそれ以上の直鎖低級アルキル置換基を
   有するシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒド
   ロビフェニル、パーヒドロ−２，２−ジフェニルメチル
   及びアダマンチルからなる群から選ばれた飽和炭素環ラ
   ジカルであり；Ｙはロイシル、イソロイシル、ノル−ロ
   イシルまたはＮ−メチルロイシルであり； Ｚはグリシンアミドまたは−ＮＨ−Ｒ＾１である（式中
   、Ｒ＾１は低級アルキル、シクロアルキル、フルオロ低
   級アルキルもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２は水素また
   は低 級アルキルである）である）；但し、Ｖがトリプトフィ
   ルであり、Ｗがチロシルであり、Ｘが３−（２−ナフチ
   ル）−￥Ｄ￥−アラニルであり、Ｙがロイシルであり、
   かつＺがグリシンアミドである化合物を除く。
2. （２）Ｖがトリプトフィルまたはフェニルアラニルであ
   り、Ｗがチロシルであり、Ｘが３−（２−ナフチル）−
   ￥Ｄ￥−アラニル又は３−（２，４，６−トリメチルフ
   ェニル）−￥Ｄ￥−アラニルであり、Ｙがロイシルまた
   はＮ−メチル−ロイシルであり、Ｚがグリシンアミドま
   たは−ＮＨＥｔである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
3. （３）Ｘが３−（２−ナフチル）−￥Ｄ￥−アラニルで
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. （４）（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
   ｒ−３−（２−ナフチル）−￥Ｄ￥−アラニル−Ｎ−メ
   チル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ＿２及び
   その医薬的に許容され得る塩である特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。
5. （５）（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
   ｒ−３−（２−ナフチル）−￥Ｄ￥−アラニル−Ｌｅｕ
   −Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ及びその医薬的に許容され
   得る塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
6. （６）（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
   ｒ−３−（２−ナフチル）−￥Ｄ￥−アラニル−Ｎ−メ
   チル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ及びその医薬
   的に許容され得る塩である特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。
7. （７）（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
   ｒ−３−（２−ナフチル）−￥Ｄ￥−アラニル−Ｌｅｕ
   −Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ＿２及びその医薬的に
   許容され得る塩である特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。
8. （８）Ｘが３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−
   ￥Ｄ￥−アラニルである特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。
9. （９）（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
   ｒ−３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−￥Ｄ￥
   −アラニル−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ＿
   ２及びその医薬的に許容され得る塩である特許請求の範
   囲第８項記載の化合物。
10. （１０）次式（ I ）で表わされる化合物またはその医
    薬的に許容され得る塩に医薬的に許容され得る非毒性担
    体を配合してなる黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ
    ＲＨ）作用医薬組成物。 （ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖ−Ｓｅｒ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ａ
    ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ（ I ）上式に於いて、Ｖはトリプト
    フィル、フェニルアラニルまたは３−（１−ナフチル）
    −￥Ｌ￥−アラニルであり； Ｗはチロシル、フェニルアラニルまたは３−（１−ペン
    タフルオロフェニル）−￥Ｌ￥−アラニルであり； Ｘは次式で表わされる￥Ｄ￥−アミノ酸残基であり；▲
    数式、化学式、表等があります▼ 上式に於いてＲは： （ａ）３もしくはそれ以上の直鎖低級アルキル置換基を
    有するフェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル
    、フェナントリル、ビフェニル及びベンズヒドリルから
    なる群から選ばれた炭素環アリール含有ラジカル、また
    は （ｂ）３もしくはそれ以上の直鎖低級アルキル置換基を
    有するシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒド
    ロビフェニル、パーヒドロ−２，２−ジフェニルメチル
    及びアダマンチルからなる群から選ばれた飽和炭素環ラ
    ジカルであり；Ｙはロイシル、イソロイシル、ノル−ロ
    イシルまたはＮ−メチルロイシルであり； Ｚはグリシンアミドまたは−ＮＨ−Ｒ＾１である（式中
    、Ｒ＾１は低級アルキル、シクロアルキル、フルオロ低
    級アルキルもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２は水素また
    は低 級アルキルである）である）；但し、Ｖがトリプトフィ
    ルであり、Ｗがチロシルであり、Ｘが３−（２−ナフチ
    ル）−￥Ｄ￥−アラニルであり、Ｙがロイシルであり、
    かつＺがグリシンアミドである化合物を除く。
11. （１１）（ｉ）保護された式 I のポリペプチドから保
    護基及び、必要に応じて、共有結合された固体支持体を
    除いて下記式（ I ）で表わされる化合物もしくはその
    塩に変換し、あるいは、式（ I ）の化合物のそれぞれ
    の断片を結合させ、さらに必要に応じて（ｉｉ）下記式
    （ I ）で表わされる化合物を医薬的に許容され得る塩
    に変換し、 （ｉｉｉ）下記式（ I ）で表わされる化合物の塩を医
    薬的に許容され得る塩に変換し、または （ｉｖ）下記式（ I ）で表わされる化合物の塩を分解
    して下記式（ I ）で表わされる遊離ポリペプチドとす
    ることを特徴とする下記式（ I ）で表わされる化合物
    及びその医薬的に許容され得る塩を製造する方法。 （ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｖ−Ｓｅｒ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ａ
    ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ（ I ）上式に於いて、Ｖはトリプト
    フィル、フェニルアラニルまたは３−（１−ナフチル）
    −￥Ｌ￥−アラニルであり； Ｗはチロシル、フェニルアラニルまたは３−（１−ペン
    タフルオロフェニル）−￥Ｌ￥−アラニルであり； Ｘは次式で表わされる￥Ｄ￥−アミノ酸残基である；▲
    数式、化学式、表等があります▼ 上式に於いてＲは： （ａ）３もしくはそれ以上の直鎖低級アルキル置換基を
    有するフェニル、ナフチル、アントリル、フルオレニル
    、フェナントリル、ビフェニル及びベンズヒドリルから
    なる群から選ばれた炭素環アリール含有ラジカル、また
    は （ｂ）３もしくはそれ以上の直鎖低級アルキル置換基を
    有するシクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒド
    ロビフェニル、パーヒドロ−２，２−ジフェニルメチル
    及びアダマンチルからなる群から選ばれた飽和炭素環ラ
    ジカルであり；Ｙはロイシル、イソロイシル、ノル−ロ
    イシルまたはＮ−メチルロイシルであり； Ｚはグリシンアミドまたは−ＮＨ−Ｒ＾１である（式中
    、Ｒ＾１は低級アルキル、シクロアルキル、フルオロ低
    級アルキルもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２は水素また
    は低 級アルキルである）である）；但し、Ｖがトリプトフィ
    ルであり、Ｗがチロシルであり、Ｘが３−（２−ナフチ
    ル）−￥Ｄ￥−アラニルであり、Ｙがロイシルであり、
    かつＺがグリシンアミドである化合物を除く。