JPS6356238B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
黄体形成性ホルモン（LH）及び卵胞刺激ホル
モン（FSH）は、視床下部に生成する黄体形成
性ホルモン放出性ホルモンLH―RHの支配下に
脳下垂体前葉から放出される。LH及びFSHは生
殖線に作用して、ステロイドホルモンの合成を刺
激すると共に生殖体熟成を刺激する。LH―RH
の脈動的放出及びそれに伴うLH及びFSHの放出
によつて家畜及びヒトの生殖周期は制御される。
さらに、LH―RHは胎盤に作用し、ヒト絨毛ゴ
ナドトロピン（HCG）の放出に作用し、さらに
生殖線に直接作用する。LH―RHの活性同族体
は２つの作用機構によつて妊娠率の制御に有用で
ある。LH―RH同族体の投与量が小さいと排卵
を刺激し、視床下部及び排卵不妊症の治療に有用
である。さらに、性機能不全状態及び陰萎の治療
並びに雄に於ける精子形成及びアンドロゲン生成
を刺激するのに用いることができる。反対に、効
力が大きく且つ持続するLH―RH同族体を比較
的多量に投与すると逆の作用を示し、雌に於ける
排卵を妨げると共に雄に於ける精子形成を抑制す
る。雄及び雌に於ける副臓器の重量減少を含め、
生殖線からの性ステロイドの正常な循環量が低減
することも上述の効果に関連する。家畜は、この
逆効果によつて、飼料が充分な状態では体重増加
が促進され、妊娠動物においては流産しやすくな
り、また、一般にこの逆効果は化学的不妊娠とし
て作用する。 天然ホルモン放出性ホルモンLH―RHは天然
アミノ酸（アキラル・アミノ酸グリシンを除いて
Ｌ配置を示す）からなるデカペプチドである。そ
の配列は次の通りである。（ピロ）Glu―His―
Trp―Ser―Tyr―Gly―Leu―Arg―Pro―Gly―
NH22。この天然物質の多くの同族体がこれまで
研究対象に取り上げられてきたが、それらの大多
数は生物学的活性が低く、臨床的使用には適当で
ないことが判明している。ある選択された態種が
生物学的活性に有用な効果を及ぼすことがわかつ
ている。特に意義のある態種は６位残基をGlyか
らＤ―アミノ酸に代えることにより得られる。例
えば、６位に於いてGly残基をＤ―Ala、Ｄ―
Leu、Ｄ―PheまたはＤ―Trpで置換するとLH―
RHに比較して活性の増大した一連のLH―RH同
族体が得られる。 〔Ｄ―Ala6〕LHRHについてはM.Monahan，
eh al，Biochem，12，4616（1973）；〔Ｄ―Leu6〕
LHRH及びdes Gly10〔Ｄ―Leu6，Pro NHEt9〕
LHRHに対してはJ.A.Vilchez―Martinez，et
al，Biochem.Biophys.Res.Comm.，59，1226
（1974）；〔Ｄ―Phe6〕LHRHに対してはD.H.
Coy，et al，J.Med.Chem．，19，423（1976）；並
びに〔Ｄ―Trp6〕LHRHに対してはW.Vale，et
al，Clincal Endocrinology，5th Supp.，
Blackwell Scientific Publications，Oxford，
England（1976），P.2615及びD.H.Coy，et al；
Biochem.Biophys.Res.Comm.，67，576（1979）
にそれぞれ記載されている。 上述のように、６位における置換によつて活性
が実質的に増大するのみならず、さらに、10位に
おけるGly―NH2を除去してアルキルー、シクロ
アルキルーもしくはフルオロアルキル―アミドの
形態のノナペプチドとすることによつて、または
Gly―NH2をα―アザグリシンアミドで置換する
ことによつて活性を増大させることができる。例
えば、M.Fujino，et al，Biochem.Biophys.Res.
Comm．，49，863（1972），D.H.Coy，et al，
Biochem．14，1848（1975）及びA.S.Dutta，eh
al，J.Chem.Soc.Perkin Ｉ，1979，379を参照さ
れたい。 ７位のロイシン残基をＮ―メチル―ロイシンで
置換すると酵素分解に対する安定性が増大する。
例えば、N.Ling，et al，Biochem Biophys.
Res.Comm．，63，801（1975）を参照されたい。 ３位のトリプトフアン残基を３―（１―ナフチ
ル）―Ｌ―アラニンで置換すると生物学的効力が
増大する。例えば、K.U.Prasad，et al，J.Med．
Chem.，19，492（1976）及びY.Yabe，Chem.
Pharm.Bull．，24（12），3149（1976）を参照され
たい。 実質的に生物学的活性を維持したまま、５位の
チロシン残基をフエニルアラニンまたは３―（１
―ペンタフルオロフエニル）―Ｌ―アラニンで置
換することができる。例えば、N.Yanaihara，et
al，Biochem.Biophys.Res.Comm．，52，64
（1973），及びD.Coy，et al，J.Med．Chem．，
16，877（1973）を参照されたい。 上述のLH―RHの生物学的活性よりもさらに
一層高度の生物学的活性を有し且つ動物及びヒト
に臨床的に使用できる別のLH―RH同族体が望
まれる。 本発明は６位にある種の好脂性Ｄ―アミノ酸を
有するLH―RHの新規なペプチド誘導体、この
誘導体を含有するLH―RHアゴニスト活性を有
する医薬組成物およびこの誘導体の製造方法に関
する。 さらに具体的に述べれば、本発明の新規ペプチ
ド誘導体は式（） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２
―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―Arg―Pro
―Gly―NH2 （） で表わされる化合物およびその医薬として許容さ
れる塩である。 本発明を説明するに際し便宜上前述のように、
生化学命名法（Biochemistory）、11、1726
（1972）に記載されているIUPAC―IUBコミツシ
ヨンが推奨しているペプチド分野に於いて一般に
認められている種々のアミノ酸に対する慣用略号
を使用する。但し、アキラルアミノ酸グリシンを
除いてＬ―アミノ酸を表わす。本明細書に於ける
すべてのペプチド配列は一般的に受け入れられて
いる規約に従つてＮ―末端アミノ酸を左手にまた
Ｃ―末端アミノ酸を右手にそれぞれ記載すること
により表わす。 本明細書に於いて使用する用語「医薬的に許容
され得る塩」とは、親化合物の所望生物学的活性
を維持し、好ましからざる毒性作用を示さない塩
を指す。かかる塩の例としては(a)無機酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸から
形成される酸付加塩；有機酸、例えば、酢酸、酒
石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコ
ン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安
息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギニン
酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、
ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクトロン酸か
ら形成される塩；(b)多価金属カチオン、例えば、
亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネ
シウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニツケ
ル、カドミウム等の塩、またはＮ，N′―ジベン
ジルエチレン―ジアミンもしくはエチレンジアミ
ンから形成される有機カチオンの塩；または(c)上
記(a)及び(b)の組み合わせ、例えば、亜鉛タンネー
ト塩などがある。 本発明に係る化合物、特に塩はこれまで最も大
きなLH―RHアゴニスト活性を示すとされてい
る（ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―Ｄ―
Trp―Ser―Arg―Pro―Gly―NH2及びそれに対
応するプロリルエチルアミドに比べて、驚くほど
大きく且つ長く持続するLH―RHアゴニスト活
性を示す。効力の第１の目安は、正常の周期を持
つ雌ラツト成体に１日２回皮下注射することによ
り観察される（２週間に亘つて測定）発情を部分
的または完全に抑制する能力である。 LH―RH同族体及び本発明の化合物について
行つたその他の生物検査は次の通りである。 (a) 発情静止期または発情前期にある雌ラツトへ
の皮下注射による排卵誘発（Rippel，et al，
Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，148，1193（1975））、 (b) 分散せる脳下垂体前葉細胞培養によるLH及
びFSH放出を放射線免役検査により測定 （Vale，et al，Endocrinology，91，562
（1972））、及び (c) 卵巣削除ステロイド処理せるラツトに静脈注
射した際観察されるLH及びFSHの末梢循環系
への放出を放射線免役検査により測定
（Arimura，et al，Endocrinology，90，163
（1972））。 さらに進んだレベルでは、これらの化合物の活
性は、良性前立線肥大症の犬に見られる前立線の
大きさの大きな減少、精子形成の低下及び循環系
及び睾丸のテストステロン水準の低下による生体
内検査により説明することができる。 従つて、本発明の化合物はLH及びFSHの制御
または直接の生殖線作用が重要で広範囲の状況に
於いて使用することができる。それらの用途には
次のものが挙げられる。 生理学的利用 （低投与効果） 雌の哺乳動物の無排卵不妊娠に於ける排卵誘発
及び排卵調節、 婦人の黄体機能不全に原因する不妊の治療、 両性の生殖線刺激物減退または生殖線不全に原
因する不妊の治療、 家畜のノウ胞性卵巣／ニンフオマニア症候群の
治療、 性行動の誘発及び増進あるいは陰萎、冷感症の
治療。 逆利用 （高投与効果） 雌の避妊、 排卵の抑制あるいは遅延、 分娩の誘発、 排卵の調節、 発情抑制、 雌動物における成長の促進、 黄体ホルモン分泌、月経の誘発、 妊娠初期３ケ月期に於ける堕胎剤、 子宮内膜症の治療、 哺乳動物の腫瘍及びホウ腫の治療、 多ノウ胞性卵巣症候群の治療、 （Stein―Leventhal） 子宮癌の治療、 良性前立線肥大症及び前立線癌の治療、 雄の避妊、 両性の、生殖線ホルモン生成過剰に原因する疾
病の治療、 雄の食肉動物の機能的去勢、 発情前期の分泌の抑制。 さらに、これらの化合物及び従来のLH―RH
化合物は、HCGの循環水準を抑制すると共に胎
盤に直接作用するみかけの堕胎剤として驚くべき
程の新しい有用性を示す。この胎盤作用は絨毛膜
癌に対する利用性を示唆する。 本発明は、他の一面に於いて、上述の化合物の
特定の使用（LH―RH同族体について上記には
説明していない使用を含む）、即ち雌に於ける排
卵抑制（即ち避妊）、子宮内膜症の処理、良性前
立線肥大症の治療及び雄に於ける精子形成の抑制
（即ち避妊）に関する。即ち、本発明は上述のよ
うな本発明に係る化合物またはそれを含む医薬組
成物の有効量を哺乳類に投与することからなる排
卵抑制、子宮内膜症処理、前立線大きさの低減ま
たは精子形成抑制の為の方法に関する。 本発明方法の実施に於いては本発明に係る化合
物またはそれを含む医薬組成物の有効量を、治療
を必要とするまたは治療が望まれている個体に投
与する。これらの化合物または組成物は最終用途
に応じて種々の経路で投与することができ、例え
ば経口的、非経口的（皮下、筋肉内及び静脈内投
与）、腟内（特に避妊用）肛門内、口腔内（舌下
を含む）または鼻内投与することができる。最も
適当な投与経路は用途、活性成分の種類非投与動
物及び医者の判断に依存するであろう。 本発明の化合物または組成物はまた後に詳しく
述べるように緩徐放出、沈着または充填調剤によ
つて投与することができる。 一般に、「逆利用」または高投与利用と呼ばれ
る上記用途に対しては、活性成分を１日当たり体
重キログラム当たり約0.01乃至100μｇ、好ましく
は約0.1乃至5.0μｇ投与すれば良い。この投与は
１日１回の投与、１日数回の投与またはより有効
な結果を得る為に緩徐放出によつて投与すること
ができる。 これらの化合物及び組成物の正確な投与量及び
投与方法は治療すべき非投与固体、治療の種類、
疾患の程度及び当然のことながら、医者の判断に
依存するであろう。一般に、非経口的投与では、
吸収に大きく依存する他の投与方法に比べて低い
投与量でよい。 本発明に係る化合物は耐容性に優れ、比較的非
毒性である。代表的化合物をマウスに皮下注射し
た場合LD50は40mg／Kgより大きく、上述の治療
投与量に比べて非常に安全性が高い。 本発明はさらに他の一面に於いて前記本発明に
係る化合物に医薬的に許容され得る非毒性担体を
配合してなる、活性成分として上記化合物を含む
医薬組成物を提供する。上述のように、かかる組
成物は、非経口的（皮下、筋肉内または静脈内）
投与に対しては特に液状溶液もしくは懸濁液の形
態、腟内もしくは肛門内投与に対しては特にクリ
ーム及び坐薬のような半固形の形体、経口もしく
は口腔投与に対しては特に錠剤もしくはカプセル
の形態、鼻内投与に対しては特に粉末、点鼻液も
しくはエアロゾルの形態でそれぞれ適用すること
ができる。 本発明の組成物はいかなる単位投与形態で投与
してもよく、また、例えば、Remington´s
Pharmaceutical Sciences，Mack Publish―ing
Company，Easton，PA。，1970に記載される製
薬業界で周知のいかなる方法によつて調製するこ
ともできる。非経口投与調剤は普通の賦形剤、無
菌水もしくは食塩水、ポリエチレングリコールそ
の他のポリアルキレングリコール、植物油、水素
化ナフタレンを配合することができる。腟内もし
くは肛門内投与用調剤、例えば坐薬には、例えば
ポリアルキレングリコール、ワセリン、ココアバ
ターなどの賦形剤を配合することができる。吸入
投与用調剤は固形であつてもよく、賦形剤として
例えばラクトーズを配合することができ、また点
鼻液の形態の調剤は水性もしくは油性の溶液であ
つてよい。口腔内投与に対して使用される代表的
賦形剤には砂糖、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、あらかじめゲル化せる澱
粉などがある。 本発明に係る化合物は長期間に亘つて、例え
ば、１週間乃至１年に亘つて単一投与を続けるこ
とが望ましい。種々の緩徐放出沈着もしくは充填
投与形態を利用することができる。例えば、体液
に対する溶解度が低い化合物の医薬的に許容され
得る非毒性塩を配合することができる。そのよう
な塩としては、例えば(a)リン酸、硫酸、クエン
酸、酒石酸、タンニン酸、パモン酸、アルギニン
酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・モノーもし
くはジ―スルホン酸、ポリガラクトロン酸等のよ
うな多塩基酸の酸付加塩；(b)亜鉛、カルシウム、
ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、銅、コバルト、ニツケル、カドミウム等の多
価金属カチオンの塩または、例えば、Ｎ，N′―
ジベンジルエチレンジアミンまたはエチレンジア
ミンから形成される有機カチオンの塩；または(c)
上記(a)及び(b)の組み合わせ例えば亜鉛タンネート
塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物また
は、好ましくは、上述のような比較的不溶性の塩
をゲルの形態、例えばゴマ油を用いて注射に適当
なアルミニウムモノステアレートゲルの形態に調
製することができる。特に好ましい塩は亜鉛塩、
亜鉛タンネート塩、パモン酸塩等である。他の注
射用緩徐放出調剤には、例えば米国特許3773919
に記載されるようにポリ乳酸／ポリグリコール酸
重合体のような緩徐減成性非毒性非抗原性重合体
に化合物または塩を分散または封入したものがあ
る。 本発明の化合物または、好ましくは、上述のよ
うな比較的不溶性の塩はまた、特に動物に投与す
る場合にはコレステロールマトリツクスシラスチ
ツクペレツトの形態に調剤することができる。さ
らに他の緩徐放出性沈着または充填調剤、例えば
細胞内脂肪粒子は文献に記載されよく知られてい
る。例えば、“Sustained and Controlled
Release Drug Delivery Systems”J.R.
Robinson ed.，Marcel Dekker，Inc.，New
York，（1979）を参照されたい。LH―RH型化
合物に関する記録は例えば米国特許4010125に見
られる。 本発明にかかるポリペプチド類はポリペプチド
技術分野に於いて知られている技法により合成す
ることができる。利用される技法は、J.M.Ste―
wart及びJ.D.Young「固相ペプチド合成」、W.H.
フリーマン社、サンフランシスコ（1969）、及び
J.マインフオフアー「ホルモン性たん白及びペプ
チド」第２巻、P.46，アカデミツクプレス（ニユ
ーヨーク），1973，（固相ペプチド合成）並びにE.
Schroder及びK.Lubke「ザ・ペプチド」第１巻，
アカデミツクプレス（ニユーヨーク），1965（従来
の溶液状合成）に記録されている。 一般にこれらの方法は１または２以上のアミノ
酸または適当に保護されたアミノ酸を成長しつつ
あるポリペプチド鎖に順次加えることからなる。
通常は、第１アミノ酸のアミノ基もしくはカルボ
キシル基のいずれかを適当な保護基で保護する。
次いで、保護されたもしくは誘導体化されたアミ
ノ酸は不活性固体支持体に付着せしめるかまたは
溶液状態のまま、適当に保護された補完的（アミ
ノまたはカルボキシル）基を有する次のアミノ酸
をアミド結合を形成するのに適当な条件下に加え
るのに利用する。次いで、保護基をこのように新
たに加えたアミノ酸残基から除き次のアミノ酸
（適当に保護された）を加える。すべての所望ア
ミノ酸を適正な順序で結合せしめた後、残留保護
基（及び固体支持体）は順次または同時に取除い
て最終ポリペプチドとする。この一般的手法の単
純な変形態様として、成長しつつある鎖に２種以
上のアミノ酸を１度に加えることができる。例え
ば、キラル中心をラセミ化しない条件下に保護さ
れたポリペプチドを適切に保護されたジペプチド
でカプリングして、ペンタペプチドを形成する
（保護基の脱離後）ことができる。 本発明にかかる化合物の特に好ましい製法は固
相ペプチド合成である。 この特に望ましい方法に於いてはアミノ酸のα
―アミノ酸官能基を酸または塩基感応基で保護す
る。このような保護基はペプチド結合形成条件下
に安定であるべきである、と同時に成長しつつあ
るペプチド鎖の破壊またはその中に含まれるキラ
ル中心のラセミ化を伴うことなく容易に除去でき
るものでなければならない。適当な保護基には、
ｔ―ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベンジル
オキシカルボニル（Cbz）、ビフエニルイソプロ
ピルオキシカルボニル、ｔ―アミルオキシカルボ
ニル、イソボルニルオキシカルボニル、α，α―
ジメチル―３，５―ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、ｏ―ニトロフエニルスルフエニル、２
―シアノ―ｔ―ブチルオキシカルボニル、９―フ
ルオレニルメチルオキシカルボニルなどがあり、
中でも特にｔ―ブチルオキシカルボニル（Boc）
が好ましい。 特に好ましい側鎖保護基には、アルギニンに対
して：ニトロ、ｐ―トルエンスルホニル、４―メ
トキシベンゼンスルフオニル、Cbz，Boc及びア
ダマンチルオキシカルボニルがあり、チロシンに
対して：ベンジル、ｏ―ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、２，６―ジクロロベンジル、イソプロ
ピル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びアセ
チルがあり、セリンに対して：ベンジル、テトラ
ヒドロピラニルがあり、ヒスチジンに対して：ベ
ンジル、ｐ―トルエンスルホニル及び２，４―ジ
ニトロフエニルがある。 Ｃ―末端アミノ酸は適当な固体支持体に付着せ
しめる。上述の合成に有用な適当な固体支持体
は、反応試薬及び多段縮合―保護基脱離反応の反
応条件に不活性であり且つ使用媒体に不活性の物
質である。適当な固体支持体にはクロロメチルポ
リスチレン―ジビニルベンゼン重合体、ヒドロキ
シメチル―ポリスチレン―ジビニルベンゼン重合
体などがあり、中でもクロロメチル―ポリスチレ
ン―１％ジビニルベンゼン重合体が望ましい。Ｃ
―末端がグリシンアミドである特別な場合にはP.
Rivaille，et al，Helv.Chim・Acta．，54，2772
（1971）に記載されるベンズヒドリルアミノ―ポ
リスチレン―ジビニルベンゼン重合体が特に有用
な支持体である。クロロメチルポリスチレン―ジ
ビニルベンゼン型樹脂への付着は、N〓―保護ア
ミノ酸、特にBoc―アミノ酸のセシウム、テトラ
メチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、
４，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
ン―５もしくは同様な塩をエタノール、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）
などの溶媒に溶解した形態で、特にそのセシウム
塩をDMFに溶解した形態で、高価たとえば約40
乃至60℃、好ましくは約50℃に於いて約12乃至48
時間、好ましくは約24時間クロロメチル樹脂と反
応させることにより達成される。N〓―Boc―ア
ミノ酸のベンズヒドリルアミン樹脂への付着は、
温度約10乃至50℃、好ましくは25℃に於いてジク
ロロメタンまたはDMFのような溶媒、好ましく
はジクロロメタン中で約２乃至約24時間Ｎ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）／１―ヒドロキシベンゾトリアゾール
（HBT）を介在したカプリングを行うことにより
遠成される。引続く保護アミノ酸のカプリングは
業界に於いて広く知られている自動ポリペプチド
合成器を用いて行うことができる。N〓―保護基
の除去は、例えば、トリフルオロ酢酸の塩化メチ
レン溶液、塩化水素のジオキサン溶液、塩化水素
の酢酸溶液もしくはその他の強酸溶液、好ましく
はトリフルオロ酢酸のジクロロメタン50％溶液の
存在下ほぼ常温で達成することができる。それぞ
れの保護されたアミノ酸は好ましくは約2.5モル
週剰量用いられ、またカツプリングはジクロロメ
タン、ジクロロメタン／DMF混合物、DMF等、
好ましくは塩化メチレン中でほぼ常温に於いて行
うことができる。カツプリング剤は通常DCCの
ジクロロメタン溶液であるが、Ｎ，N′―ジ―イ
ソ―プロピルカルボジイミドまたはその他のカル
ボジイミドを単独で、またはHBT、Ｎ―ヒドロ
キシスクシンイミド、その他のＮ―ヒドロキシイ
ミド類もしくはオキシム類の存在下に用いてもよ
い。あるいは、保護されたアミノ酸活性エステル
類（例えばｐ―ニトロフエニル、ペンタフルオロ
フエニル等）または対称無水物を用いることもで
きる。 固体合成の最終段階に於いて完全に保護された
ポリペプチドを樹脂から除去する。樹脂支持体に
対する結合がベンジルエステル型である時は、温
度約10乃至50℃、好ましくは約25℃に於いて約12
乃至24時間、好ましくは約18時間プロリンＣ―末
端を有するポリペプチドに対してはアルキルアミ
ンまたはフルオロアルキルアミンを用いてまたグ
リシンＣ―末端を有するペプチドに対しては例え
ばアンモニア／メタノールまたはアンモニア／エ
タノールを用いてそれぞれアミノリシスすること
により開裂することができる。あるいは、例えば
メタノールを用いてエステル変換し、次いでアミ
ノリシスによつてポリペプチドを樹脂から除くこ
ともできる。保護されたポリペプチドはこの段階
でシリカゲルクロマトグラフイーにより精製する
ことができる。ポリペプチドからの側鎖保護基の
除去は、温度約−10乃至＋10℃、好ましくは約０
℃に於いて約15分乃至１時間、好ましくは約30分
間、アニソールまたはその他のカルボニウム脱除
剤の存在下にアミノリシス生成物を例えば無水液
体弗化水素で処理することにより、弗化水素／ピ
リジン錯体で処理することにより、トリス（トリ
フルオロアセチル）ホウ素及びトリフルオロ酢酸
で処理することにより、炭素もしくはポリビニル
ピロリドンに担持せるパラジウム及び水素を用い
て還元することにより、又はナトリウムの液体ア
ンモニア溶液、好ましくは液体弗化水素とアニソ
ールを用いた還元によつて達成することができ
る。 ベンズヒドリルアミン樹脂に付着せるグリシン
末端ペプチドの場合には樹脂の開裂及び保護基脱
離工程は前述のように液体弗化水素とアニソール
を用いて単一工程で達成することができる。完全
に保護基が脱離せるポリペプチドは次いで次の技
法の一部またはすべてを含む一連のクロマトグラ
フイー技法により生成する。アセテート形態の弱
塩基樹脂上でイオン交換；未誘導体化ポリスチレ
ン―ジビニルベンゼン（例えばアンバーライト
XAD）を用いた疎水性吸着クロマトグラフイ
ー；シリカゲル吸着クロマトグラフイー；カルボ
キシメチルセルローズを用いたイオン交換クロマ
トグラフイー；例えばセフアデツクスＧ―25を用
いた分配クロマトグラフイーまたは交流分配；高
性能液体クロマトグラフイー（HPLC）特にオク
チル―もしくはオクタデシルシリル―シリカ結合
相カラム充填剤を用いた逆相HPLC。 ６位にラセミアミノ酸を使用するならば、ジア
ステレオマ―ノナペプチドまたはデカペプチドが
最終的に分離され、６位にＤ―アミノ酸を含む所
望ペプチドは好ましくは上述のクロマトグラフイ
ー過程で分離及び精製される。 本発明はまた式（） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２
―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―Arg―Pro
―Gly―NH2 （） で表わされる化合物およびその医薬として許容さ
れる塩の製造方法に関する。 本方法は、 (i) 固相法により製造された、固体支持体にＣ末
端アミノ酸が共有結合していてもよい式（） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―
（２―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―Arg
―Pro―Gly―NH2 （） で表わされる化合物の保護された化合物から保
護基を除去し、そして必要に応じて固体支持体
を除いて式（）の化合物またはその塩を得、 そして所望により、 (ii) 式（）の化合物を医薬として許容される塩
に変換し、 (iii) 式（）の化合物の塩を医薬として許容され
る塩に変換し、または (iv) 式（）の化合物の塩を式（）の遊離ポリ
ペプチド化合物に変換することを特徴とする。 本発明の理解及び実施を容易ならしめる為に、
以下に実施例について説明する。これらの例は本
発明の範囲を限定するものではなく、単に代表例
を掲げるものである。 調製例 Ａ 炉中で乾燥せるフラスコにマグネシウムエトキ
シドを用いて蒸溜した無水エタノール0.1を入
れ、これにナトリウム金属1.52ｇを加えた。水素
の発生が止まつた時、この溶液に２―アセトアミ
ド―２―シアノ酢酸エチル10.21ｇ及び２―ブロ
モメチルナフタレン13.26ｇを加えた。溶液を１
時間加熱還流し、次いで冷却した。減圧下にエタ
ノールを除去し、残渣を酢酸エチルで取り出し
た。有機層は水50mlで２回飽和塩化ナトリウム水
溶液50mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶液を過し、溶剤を減圧下に放逐し、
さらに残渣を還流下に濃塩酸100ml中で２時間加
水分解した。 加水分解混合物を冷却し、粗生成物の沈殿を
別した。粗生成物を、活性炭で処理した濃塩酸５
mlを含む熱水0.5に再溶解し、溶液のPHを濃水
酸化アンモニウムを用いて６に調節した。沈殿を
別し、減圧乾燥して純粋な３―（２―ナフチ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニン11.3ｇを得た。融点230
―232℃。 ２―ブロモメチルナフタレンに代えて等化学量
論量の １―ブロモメチルナフタレン、 ９―ブロモメチルアントラセン、 ９―ブロモメチルフルオレン、 ２―ブロモメチルフルオレン、 ２―ブロモメチルアントラセン、 １―ブロモメチルアントラセン、 α―クロロイソジユレン、 ４―ブロモメチルビフエニル、 １―ブロモメチルアダマンタン、 ３―ブロモメチルフエナントレン、 １―クロロロメチル―２，４，６―トリ―（ｎ
―ブチル）ベンゼン及び １―クロロメチル―２，３，４，５，６―ペン
タメチルベンゼンをそれぞれ用いて上記手法を繰
り返し次のアミノ酸を得た。 ３―（１―ナフチル）―Ｄ，Ｌ―アラニン，
m.p.185―187℃、 ３―（９―アントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニン，
m.p.290℃ （HCl塩）、 ３―（９―フルオレニル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン、 ３―（２―フルオレニル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン，m.p.264―269℃、 ３―（２―アントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 ３―（１―アントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 ３―（２，４，６―トリメチルフエニル）―
Ｄ，Ｌ―アラニン，m.p.235―237℃、 ３―（４―ビフエニリル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン，m.p.290℃、 ３―（１―アダマンチル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン、 ３―（３―フエナントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン、 ３―（２，４，６―トリ（ｎ―ブチル）フエニ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニン及び ３―（２，３，４，５，６―ペンタメチルフエ
ニル）―Ｄ，Ｌ―アラニン。 調製例 Ｂ １，１―ジフエニルエチレン18.2ｇ、メチル・
α―メトキシ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニルグ
リシネート25.3ｇ及び２―ナフタレンスルホン酸
1.5ｇを乾燥ベンゼン300mlに溶解した溶液を２日
間還流した。粗生成物はCH2Cl2―CH2Cl2／
EtOAc（18：１）の密度勾配を用いてけい酸コラ
ム中で精製した。精製したメチル・２―〔１―
（２，２―ジフエニルエチレニル）〕―Ｎ―ベンシ
ルオキシカルボニルグリシネートを、KOH10.9
ｇの10％メタノール水溶液350ml溶解液を用いて
加水分解し、対応する酸を得た。得られた粗酸を
濃HCl3mlを含む95％エタノール100mlに溶解し、
さらに炭素上に担持せる10％Pd2ｇの存在下に24
時間水素添加して３―（２，２―ジフエニルメチ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニン2.4ｇを得た。m.p.235―
237℃。 調製例 Ｃ ３―（２―ナフチル）―Ｄ，Ｌ―アラニン12.9
ｇの１ＭNaOH120ml溶解液に０℃に於いて無水
酢酸6.23ml及び１ＭNaOH60mlを30分間に亘つて
加えた。濃塩酸を用いてPHを２に調節し、得られ
た沈殿を別した。固形分を60％エタノール水溶
液から再結晶してＮ―アセチル―３―（２―ナフ
チル）―Ｄ，Ｌ―アラニン12.2ｇを得た。 このＮ―アセチルアミノ酸15ｇの乾燥メタノー
ル240ml溶解液に三弗化硼素エーテラート15.8ml
を加えて、混合物を１時間還流した。アルコール
を蒸発し、水200mlを加え、溶液を酢酸エチルで
抽出した。有機層を塩基水溶液及び酸で洗浄し、
MgSO4上で乾燥し、過し、揮発分を放逐して
油状物を得た。この油状物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化してメチル・Ｎ―アセチル―３―
（２―ナフチル）―Ｄ，Ｌ―アラニネート14.2ｇ
を得た。m.p.79―80℃。 ３―（２―ナフチル）―Ｄ，Ｌ―アラニンに代
えて等化学量論量の ３―（１―ナフチル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 ３―（２―フルオレニル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン、 ３―（２―アントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 ３―（１―アントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニン及
び３―（２，２―ジフエニルメチル）―Ｄ，Ｌ―
アラニンを用いて上記手法を繰り返し次の化合物
を得た。 メチル・Ｎ―アセチル―３―（１―ナフチル）
―Ｄ，Ｌ―アラニネート、m.p.97.5―98℃、 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―フルオレニ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニネート，m.p.170―171℃、 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―アントリ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニネート及び メチル・Ｎ―アセチル―３―（２，２―ジフエ
ニルメチル）―Ｄ，Ｌ―アラニネート，m.p.113
―114℃。 調製例 Ｄ メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―ナフチル）
―Ｄ，Ｌ―アラニネート6.6ｇをジメチルスルホ
キシド300ml、１ＭKCl120mlと水780mlからなる
混合物に溶解し、溶液を酵素スブチリシン33.6mg
を0.1ＭKCl3mlに溶解した溶液で処理した。ラジ
オメーターPH調節器を用いて0.2ＭNaOHの自動
滴定によりPHを７に保持した。30分後にNaOH
溶液70mlを消費した時加水分解を停止した。溶液
にNaHCO312ｇを加え酢酸エチルルで抽出した。
有機層はメチル・Ｎ―アセチル―３―（２―ナフ
チル）―Ｄ―アラニネートを含有していた。酢酸
メチル／ヘキサンから結晶化して黄色固体を得
た。m.p.80―81℃。 上記化合物を次のように遊離アミノ酸、さらに
Ｎ―Bocアミノ酸に変換した。 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―ナフチル）
―Ｄ―アラニネート2.5ｇの６ＮHCl60ml溶液を
120―130℃に３時間加熱し、室温に冷却した。生
成した白色沈殿を集め、12ＮHCl1mlを含む水50
mlにNH4OHを加えてPHを６にすることにより再
結晶し、真空乾燥して、３―（２―ナフフチル）
―Ｄ―アラニン1.2ｇを得た。m.p.242―244℃，
〔α〕25D26.6゜（C0.5，CH3CO2H）。 ３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニンを１Ｎ
NaOH55ml、H2O10mlとジオキサン20mlの混合
物に溶解し、この溶液を撹拌しながら０℃に於い
てジ―tert―ブチルジカーボネート1.48ｇと酸化
マグネシウム0.22ｇを加えた。1.5時間後、さら
にジ―tert―ブチルジカーボネート0.3ｇを加え、
混合物を室温まで冷却せしめた。固形分を別
し、液を濃縮して50mlとした。この水溶液を
NaHSO4でPH2.5とし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を５％NaHSO4、水次いで飽和食塩水で
洗浄した。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し、濃縮して油状物質を得た。
この油状物質をエーテル／ヘキサンから結晶化し
てＮ―Boc―３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニ
ン1.3ｇを得た。m.p.90―91゜、〔α〕25D―32.6゜
（C0.8，MeOH）。 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―ナフチル）
―Ｄ，Ｌ―アラニネートに代えて等化学量論量の
メチル・Ｎ―アセチル―３―（１―ナフチル）―
Ｄ，Ｌ―アラニネート、 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―フルオレニ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニネート、 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―アントリ
ル）―Ｄ，Ｌ―アランネート及び メチル・Ｎ―アセチル―３―（２，２―ジフエ
ニルメチル）―Ｄ，Ｌ―アラニネートをそれぞれ
用いて上記手法を繰り返し、対応する遊離アミノ
酸を経由して次のN〓―Bpcアミノ酸を得た。 Ｎ―Bpc―３―（１―ナフチル）―Ｄ―アラニ
ン，m.p.92―93℃、〔α〕25D54.8゜（C0.5MeOH）、 Ｎ―Bpc―３―（２―フルオレニル）―Ｄ―ア
ラニン，m.p.161―163℃。 Ｎ―Bpc―３―（２―アントリル）―Ｄ―アラ
ニン、及び Ｎ―Bpc―３―（２，２―ジフエニルメチル）
―Ｄ―アラニン，m.p.153―154℃。 調製例 Ｅ パー水素添加用壜の中に３―（２―ナフチル）
―Ｄ―アラニン0.85ｇ、２Ｍ塩酸100ml及びアダ
ムス触媒（PtO2）0.85ｇを入れた。溶液をパー水
素添加用壜中で60ポンド／インチ2のH2ガスで20
時間処理した。混合物を加熱して白色沈殿を溶解
し、けい藻土を用いて過した。溶液を減圧下に
濃縮し、水を用いて凍結乾燥して３―（２―パー
ヒドロナフチル）―Ｄ―アラニン0.8ｇを得た。
白色固体，m.p.230―232℃。 この物質を１Ｎ―NaOH3.2ml、水５ml及びジ
オキサン15mlの混合物に溶解し、MgO0.14ｇ及
びジ―tert―ブチルジカーボネート0.85ｇで処理
した。０℃で１時間さらに25℃で２時間保持した
後、懸濁液を過し、減圧下に蒸発乾涸し、残渣
を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、
NaHSO4を加えてPH２とした。この酸性化した
水層を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を集め、
MgSO4上で乾燥し、過しさらに濃縮して白色
油状Ｎ―Bpc―３―（２―パーヒドロナフチル）
―Ｄ―アラニン0.75ｇを得た。 上記物質の一部（0.1ｇ）をテトラヒドロフラ
ン５mlに溶解し、調製したてのジアゾメタンを用
いて完全に鮮かな黄色になるまで０℃に於いて滴
定した。反応混合物を酢酸１mlで冷却し、溶剤を
蒸発し、残渣を酢酸エチル75mlと水75mlに分画し
た。有機層を５％NaHCO3、水、５％NaHSO4、
水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、さらにMgSO4上
で乾燥した。溶液を過し、減圧下に濃縮し、溶
液を過し、減圧下に濃縮し、分取薄層クロマト
グラフイー板（750μ厚、シリカゲル、20×20cm）
に装填した。クロマトグラフイー板をジクロロメ
タン／酢酸エチル（18／１）で展開し、生成物の
バンドを取り除いた。生成物バンドからのシリカ
ゲルをガラス過器でジクロロメタン／酢酸エチ
ル（９：１）で洗浄し、液を濃縮して淡黄油状
メチル・Ｎ―Boc―３―（２―パーヒドロナフチ
ル）―Ｄ―アラニネート0.1ｇを得た。 この物質は、パーヒドロナフタレン核の２位置
に於いて２種の異性体の混合物として得られた。
これらのジアステレオマー化合物を溶離液として
酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を用い高性能液
体クロマトグラフイーカラム（リヒロソルブ
（（Lichrosorb、商品名）シリカゲル60、５ミク
ロン）で分離し、加水分解して遊離酸Ｎ―Boc―
３―（２―パーヒドロナフチル）―Ｄ―アラニン
を得た。 ３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニンに代えて
等化学量論量の ３―（１―ナフチル）―Ｄ―アラニン、 ３―（２，２―ジフエニルメチル）―Ｄ―アラ
ニン、 ３―（２，４，６―トリメチルフエニル）―
Ｄ，Ｌ―アラニン、 ３―（４―ビフエニリル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン、 ３―（２，４，６―トリ（ｎ―ブチル）フエニ
ル）―Ｄ―Ｌ―アラニン及び ３―（２，３，４，５，６―ペンタメチルフエ
ニル）―Ｄ，Ｌ―アラニンをそれぞれ用いて上記
手法を繰り返し次のＮ―Bocアミノ酸を得た。 Ｎ―Boc―３―（１―パーヒドロナフチル）―
Ｄ―アラニン、 Ｎ―Boc―３―（パーヒドロ―２，２―ジフエ
ニルメチル）―Ｄ―アラニン、 Ｎ―Boc―３―（２，４，６―トリメチルシク
ロヘキシル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 Ｎ―Boc―３―（パーヒドロ―４―ビフエニリ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 Ｎ―Boc―３―（２，４，６―トリ（ｎ―ブチ
ル）シクロヘキシル）―Ｄ，Ｌ―アラニン及び Ｎ―Boc―３―（２，３，４，５，６―ペンタ
メチルシクロヘキシル）―Ｄ，Ｌ―アラニン。 実施例 １ ベツクマン990ポリペプチド合成用反応器中に
前記Rivalleについて述べたようなベンズヒドリ
ルアミノ―ポリスチレン―ジビニルベンゼン樹脂
（ラブ・システムズ・インコーポレーテツド）0.8
ｇ（0.8mmol）を装入した。続いて、以下の合成
手順に従つてアミノ酸をこの樹脂に加えた。 工程 １ CH2Cl2洗浄 １回1.5分 ２ 50％CF3CO2H／CH2Cl2… 脱保護基 １回1.5分 ３ 50％CF3CO2H／CH2Cl2… 脱保護基 １回30分 ４ CH2Cl2洗浄 ３回1.5分 ５ 10％トリエチルアミン／CH2Cl2 ２回1.5分 ６ CH2Cl2洗浄 ３回1.5分 ７ N〓―BOC―アミノ）酸溶液
１回に添加 ８ Ｎ，N′―ジシクロヘキシル カルボシイミド溶液 １回に添加 ９ CH2Cl2すすぎ及び保持… カツプリング １回カツプリング 反応２時間 10 CH2Cl2…すすぎ １回1.5分 11 CH2Cl2 洗浄 ３回1.5分 12 エタノール洗浄 ３回1.5分 13 CH2Cl2洗浄 ３回1.5分 工程１―13に依り、１つのアミノ酸に対するカ
ツプリングサイクルが完了する。反応の完了はE.
Kaiser等、Anal.Biochem.，34，595（1970）のニ
ンヒドリン法により検証される。 樹脂は引続いて、それぞれ保護されたアミノ酸
及びDCCの2.5モル過剰量を用いてカツプリング
した。即ち、樹脂は継続したカツプリングサイク
ルの間に次の化合物で処理した。 0.433ｇ Boc―Gly―OH、 0.432ｇ Boc―Pro―OH、 0.857ｇ Boc―Arg（トシル）―OH、 0.462ｇ Boc―Leu―OH、 0.504ｇ Boc―３―（２―ナフチル）―Ｄ―
アラニン及び0.272ｇ１―ヒドロキシベンゾトリ
アゾール 0.724ｇ Ｎ―Boc―０―２―ブロモベンゾイ
ルオキシカルボニル―Ｌ―チロシン、 0.59ｇ Boc―Ser（ベンジル）―OH、 0.608ｇ Boc―Trp―OH、 0.654ｇ Boc―His（トシル）―OH及び 0.524ｇ ピログルタミン酸 樹脂を反応容器から取り出し、CH2Cl2で洗浄
し、真空乾燥して保護されたポリペプチド樹脂
2.0ｇを得た。 ポリペプチド生成物を同時に樹脂から取り出
し、無水液体HFで処理して完全に保護基を脱離
した。保護されたポリペプチド樹脂2.0ｇとアニ
ソール（脱除剤）２mlの混合物をケルーＦ反応器
中に入れ、CoF3を用いて再蒸溜した無水液体
HF20mlで０℃に於いて30分間処理した。HFを
減圧下に蒸発し、（ピロ）Glu―His―Trp―Ser
―Tyr―３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニル―
Leu―Arg―Pro―Gly―NH2（HF塩）をエーテ
ルで洗浄した。次いで、残渣を氷酢酸で排出し
た。酢酸抽出物を凍結乾燥して粗生成物0.8ｇを
得た。 粗ポリペプチドを４×40cmアンバーライト（商
品名）XAD―４カラム（ポリスチレン―４％ジ
ビニルベンゼン共重合体で処理し、水（0.5）
からエタノール（１）への凹型勾配を利用して
溶離した。流出液溶量690mlから1.470mlの分画を
含む管を集め、ストリツプして乾涸し、中程度に
精製せるポリペプチド490mgを得た。 セフアデツクス（Sephadex、商品名）Ｇ―25
カラム（３×50cm）及び１―ブタノール／トルエ
ン／酢酸／1.5％ピリジン含有水（10：15：12：
18）からなる溶剤系を用いて上記中程度に精製せ
る生成物150mgを分配クロマトグラフイーに服し
た。純粋の分画を薄層クロマトグラフイー（シリ
カゲル、BuOH／H2O／HOAc／EtOAc＝１：
１：１：１）及びHPLC（５ミクロン、逆相、オ
クタデシルシリル充填剤、40％0.03MNH4OH／
60％アセトニトリル）により集めた。所望生成物
を溶離溶量1000ml乃至1400ml（Rf0.1）の分画と
してカラムから得た。純粋の分画を集め、ストリ
ツプ乾涸し水で抽出し凍結乾燥して、純粋のピロ
ーグルタミル―ヒスチジル―トリプトフイル―セ
リル―チロシル―３―（２―ナフチル）―Ｄ―ア
ラニル―ロイシン―アルギニル―プロリル―グリ
シンアミドを酢酸付加塩の形で得た。収量57mg、
〔α〕25 D−27.4゜（C0.9，HOAc）、m.p.185―193℃
（分解）。 実施例２ （参考例） Ｃ―末端Pro―NH―CH2CH3を有する同族体
の合成に対し、実施例１に述べたプログラムと同
一の合成プログラムを用いた。ベツクマン990合
成反応容器に、Boc―Pro―OHの乾燥セシウム
塩のクロロメチル―ポリスチレン／１％ジビニル
ベンゼン（Lab Systems，Inc.）と当モル反応さ
せて得られるBoc―Pro―Ｏ―樹脂2.13ｇを装入
した。採取された量のBoc―Pro―Ｏ―樹脂はプ
ロリン1.4mmolを含有していた。 樹脂を、それぞれ保護されたアミノ酸および
DCCの2.5モル過剰で連続的に結合させた。かく
して、樹脂は連続カツプリングサイクル中で1.61
ｇのBoc―Arg（トシル）―OH、0.93ｇのBoc―
Leu―OH H2O、0.94ｇのBoc―３―（２―ナフ
チル）―Ｄ―アラニンおよび0.49ｇの１―オキシ
ベンゾトリアゾール、1.75ｇのＮ―Boc―０―２
―ブロモベンジルオキシカルボニル―Ｌ―チロシ
ン、並びに1.11ｇのBoc―Ser（ベンジル）―OH
と反応させた。 合成のこの点において、保護されたポリペプタ
イド樹脂を二分割しそしてその２分の一を、0.57
ｇのBoc―Trp―OH、0.77ｇのBoc―His（トシ
ル）―OH、および0.21ｇのピログルタミン酸と
連続的に反応させて完結に至らしめた。 樹脂を反応容器から除去し、塩化メチレンで洗
浄し、次いで真空で乾燥し保護されたポリペプチ
ド樹脂2.26ｇを得た。 保護されたポリペプチドを、エチルアミン25ml
で18時間２℃でアミノリシスを行い樹脂から開裂
させた。エチルアミンを蒸発せしめそして樹脂を
メタノールで抽出した。メタノールを蒸発して、
ピロ―Glu―His（Tosyl）―Trp―Ser（ベンジル）
―Tyr（２―ブロモベンジルオキシカルボニル）
―３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―
Arg（トシル）―Pro―NH―CH2CH31.39ｇを得
た。 粗ポリペプチドを、Kel―Ｆ反応容器中でアニ
ソール３mlおよび再蒸溜した（CoF3から）無水
液状弗化水素30mlの混合液を用い０℃で30分間処
理することによつて保護を解除した。弗化水素を
真空下蒸発しそして残渣をエーテルで洗浄した。
残渣を2M酢酸中で溶解しそして凍結乾燥し、そ
の酢酸塩として粗（ピロ）―Glu―His―Trp―
Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニ
ン―Leu―Arg―Pro―NH―CH2CH30.82ｇを得
た。 40〜50μのオクタデシルシルシレートシリカ
（Merck，Lichroprep C18）を充填した0.9×550
mmカラムを用い試料20mgの分取高精能液体クロマ
トグラフイ操作を行つて、最終精製を行つた。溶
離液は、0.03M NH4OAc64％／アセトニトリル
36％であつた。４回の操作で、粗物質の総量61ｇ
を精製した。水を用いて３回凍結乾燥させた後、
その酢酸付加塩として純粋なピログルタミル―ヒ
スチジル―トリプトフイル―セリル―チロシル―
３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニル―ロイシル
―アルギニル―プロリンエチルアミド15mgを得
た。融点180〜190℃、〔α〕25 D−57.2゜（1.1，
HOAc）。 エチルアミンを等化学量論量のｎ―ブチルアミ
ン、シクロプロピルアミン、シクロヘキシルアミ
ン、トリフルオロメチルアミン、ペンタフルオロ
エチルアミン、および２，２，２―トリフルオロ
エチルアミンで置換して上記開裂を繰返し、前述
のノナペプチドの対応するｎ―ブチルアミド、シ
クロプロピルアミド、シクロヘキシルアミド、ト
リフルオロメチルアミド、ペンタフルオロメチル
アミド、および２，２，２―トリフルオロエチル
アミドを得た。 実施例３ （参考例） 式（式中、Ｚは【式】であ る）で表わされる化合物を典型的な溶液合成によ
つて製造した。 遊離ペプチドもしくは塩として、例えば次の手
順（図中、“AzaGlyNH2”は―NH―NH―Ｃ―
NH2である）により得ることができた。 【表】 ↓
(ピロ)Glu〓His〓Trp〓Ser〓Tyr〓3〓(2〓ナフチル)〓D
〓
Ala〓Leu〓Arg〓Pro〓Aza〓Gly〓NH２
個々のフラグメントのカツプリングは、アシル
アジド法（J.Honzel，et，al，Coll.Czech・
Chem.Comm，26，2333頁（1971）により、
DCC／HBTカツプリングもしくは他のラセミ化
の無いフラグメントカツプリング技術によつて処
理した。化合物(1)および(2)は公知である（それぞ
れＭ・Fujino，etal，Biochem.Biophys.Res.
Comm.．，57，1248（1974）およびA.S.Dutta，et
al，Ｊ・Chem.Soc. Perkin Ｉ，1979，379）。化
合物(3)を、(2)から、Cbzの除去およびニトロ基の
水素分解、続いてDCC／HBTもしくは当業者に
公知の他のカツプリング剤を用いＮ―Boc―３―
（２―ナフチル）―Ｄ―アラニンとカツプリング
させることによつて製造した。同様のLH―RH
同族体の合成についてはDutta，etalの上記文献
参照。 同様に、Ｎ―Boc―３―（２―ナフチル）―Ｄ
―アラニンの代わりに他のアミノ酸を使用して、
式で表わされる他の化合物、例えば（ピロ）
Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２―ナフチ
ル）―Ｄ―Ala―Ｎ―メチル―Leu―Arg―Pro―
AzaGlyNH2および（pyro）Glu―His―Trp―
Ser―Tyr―３―（２，４，６―トリメチルフエ
ニル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―
AzaGlyNH2が製造される。 化合物(2)の存在下、Aza―Gly―NH2の代わり
にAzaGly―NH―低級アルキルを使用し、
AzaGly―NH―低級アルキル末端を有する対応
するペプチド、例えば（ピロ）Glu―His―Trp
―Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―Ｄ―Ala
―Leu―Arg―Pro―AzaGly―Et、（ピロ）Glu―
His―Trp―Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―
Ｄ―Ala―Ｎ―メチル―Leu―Arg―Pro―
AzaGly―Etおよび（ピロ）Glu―His―Trp―
Ser―Tyr―３―（２，４，６―トリメチルフエ
ニル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―AzaGly―
Etを得る。 実施例 ４ Ａ （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―
（２―ナフチル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro
―Gly―NH2（実施例１参照）のフツ化水素塩
0.1ｇの溶液を、水50mlに溶解し次いで予め酢
酸で平衡にしそして脱イオン水で洗浄した
Dowex3（商品名）アニオン交換樹脂を充填し
たカラムを通過させた。カラムを脱イオン水で
溶離しそして流出液を凍結乾燥し（ピロ）Glu
―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２―ナフチ
ル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―Gly―NH2
の対応する酢酸塩、〔α〕25 D−27.5゜（C0.9，
HOAc）を得た。 上記をくりかえし、樹脂の平衡中酢酸を他の
酸で置き代え、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸、硝酸、安息香酸等の対応する塩を得
た。 同様に式の他の化合物の酸付加塩が製造で
きる。 Ｂ 水に対する溶解性が低い塩の場合には、それ
らは好ましい酸を用いて水から沈殿することに
よつて製造できた。例えば： 亜鉛タンネート塩―水0.1ml中の（ピロ）Glu
―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２―ナフチ
ル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―Gly―NH2
酢酸塩10mgの溶液を、0.25M NaOHの0.08ml
中のタンニン酸８mgの溶液で処理した。水0.1
mlに溶解したZnSO47水塩の５mgの溶液に、直
ちにLH―RH同族体の溶液を添加した。 生成した懸濁液を１mlの水で希釈しそして遠
心分離した。上澄み液をデカントし、そして沈
殿物を遠心分離し次いで上澄み液をデカントす
ることによつて残渣を１mlの水で２回洗浄し
た。沈殿物を減圧乾燥し、先に命名されたLH
―RH同族体の混合亜鉛タンネート塩15mgを得
た。 パモエート塩―エタノール1.6mlおよび0.25
ＭNaOH0.1mlの混合液に溶解した50mgの（ピ
ロ）Glu―His―Tyr―３―（２―ナフチル）
―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―Gly―NH2酢酸
塩の溶液に、0.25ＭNaOH0.3mlに溶解したパ
モン酸11mgの溶液を加えた。溶剤を減圧下で除
きそして残渣を水２mlに懸濁させ、遠心分離し
そして上澄み液をデカントした。沈殿物を1.5
mlのH2Oで洗浄し、遠心分離し、そして上澄
み液をデカントした。沈殿物を真空下で乾燥し
上に命名したLH―RH同族体のパモエート54
mgを得た。 同様の方法で水に対する溶解性が低い他の塩
が製造できる。 Ｃ 遊離ペプチドから酸付加塩の製造。遊離塩基
として（ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―
３―（２―ナフチル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg
―Pro―Gly―NH2の50mg溶液にIN酢酸30mlを
添加した。得られた溶液を凍結乾燥し先に命名
したLH―RH同族体の酢酸塩50mgを得た。 同様に、酢酸を他の酸（ペプチドに対し化学
量論的当量で）を置き代えることによつて、式
（）の他の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸、硝酸の塩を得た。 Ｄ 金属カチオンの塩、例えば亜鉛塩の製造
0.25MのNaOH4ml、水３ml、およびエタノー
ル１mlの混合液に溶解した（ピロ）Glu―His
―Trp―Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―
Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―Gly―NH250mg溶
液に、水0.2mlに溶解したZnSO47水塩の溶液を
添加した。沈殿物を遠心分離しそして上澄み液
をデカントした。遠心分離および上澄み液のデ
カントにより、沈殿物を水１mlで洗浄した。沈
殿物を乾燥し、上に命名したLH―RH同族体
の亜鉛塩48mgを得た。 同様の方法で、他の多価カチオンの塩、例え
ばカルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシ
ウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニツケ
ル、カドミニウム等の塩が製造できる。 実施例 ５ 水25mlに溶解した（ピロ）Glu―His―Trp―
Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―Ｄ―Ala―
Leu―Arg―Pro―Gly―NH2酢酸50mgの溶液を、
交換イオン（水酸イオン）を得るためにNaOH
で平衡にしたDowexl（強塩基、第四級アンモニ
ウムアニオン交換樹脂）を充填した50ｇカラム内
を通過させた。水150mlでカラムを溶離しそして
溶離液を凍結乾燥し、遊離塩基として対応するポ
リペプチド45mgを得た。 同様に、式（）の化合物の他の酸付加塩、例
えば実施例４で述べた如き塩を対応する遊離塩基
に変換しうる。 実施例 ６ 活性成分として、本発明のLH―RH同族体例
えば（ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―
（２―ナフチル）―Ｄ―alamyl―Leu―Arg―Pro
―Gly―NH2それ自身もしくは医薬として許容さ
れ得る塩、例えば酢酸付加塩、亜鉛塩、亜鉛タン
ネート塩等を含有する典型的な医薬としての組成
物を次に示す。 Ａ 口腔（例えば舌下）投与用錠剤； １ LH―RH同族体 50.0μｇ 圧縮可能な糖（Compressible Sugar）、USP
90.0mg ステアリン酸カルシウム 4.0mg ２ LH―RH同族体 300μｇ 圧縮可能な糖（Compressible Sugar）、USP
98.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg ３ LH―RH同族体 25.0μｇ マニトール、USP 88.5mg ステアリン酸マグネシウム、USP 1.5mg 前もつてゼラチン化した澱粉USP 10.0mg ４ LH―RH同族体 200.0μｇ ラクトース、USP 83.3mg 前もつてゼラチン化した澱粉USP 15.0mg ステアリン酸マグネシウム、USP 1.5mg 製造方法 ａ LH―RHを、賦形剤の糖の部分と混合する
時、湿潤顆粒を形成するための十分な量の水に
溶解する。完全に混合した後、顆粒をトレーも
しくは流動床乾燥機内で乾燥する。次いで乾燥
した顆粒を、大きな凝結体を粉砕するため篩分
けする。次いで特定の錠剤重量に、顆粒を標準
錠剤機で圧縮する。 ｂ この製造において、全ての製剤は0.01％ゼラ
チン（USP）を含む。ゼラチンは、最初に水
溶性の顆粒用溶剤に溶解し、続いてLH―RH
同族体を処理する。残りの工程は上記(a)の如く
である。 製剤４はまた経口投与用錠剤として使用でき
る。 Ｂ 作用の長い筋肉内注射可能な製剤 １ 作用の長い筋肉内注射可能―ゴマ油ゲル LH―RH同族体 1.0mg モノステアリン酸アルミニウム、USP 20.0mg ゴマ油を適量加えて1.0mlとする モノステアリン酸アルミニウムをゴマ油と一緒
にしそして清明な黄色溶液を形成するまで撹拌下
125℃までに加熱する。次いでこの混合物を殺菌
のために圧熱滅菌し次いで放冷する。次いでLH
―RH同族体を砕解し無菌状で添加する。特に好
ましいLH―RH同族体は、例えば亜鉛塩、亜鉛
タンネート塩、パーモエート等の如き低溶解性の
塩である。これらは、非常に作用期間が長い。 ２ 作用が長い筋肉内注射可能―生物学的減成可
能ポリマーマイクロカプセル LH―RH同族体 １％ 25／75グリコリド／ラクチド コポリマー 極限粘度数0.5 99％ 上記製剤を以下の組成物： デキストロース 5.0％ CMC、ナトリウム塩 0.5％ ベンジルアルコール 0.9％ Tween80（商品名） 0.1％ 精製水を適量加えて 100％ に懸濁させたマイクロカプセル（０〜150μ）、
そのマイクロカプセル25mgをビヒクル1.0mlに懸
濁させる。 Ｃ 筋肉内注射用水溶液 LH―RH同族体 25mg ゼラチン、非抗原性 ５mg 注射用水を適量加えて100ml。 ゼラチンおよびLH―RH同族体を、注射用水
に溶解し、次いで液を滅菌する。 Ｄ 経鼻投与用水溶液 LH―RH同族体 250mg デキストロース ５ｇｍ ベンジルアルコール 0.9ｇｍ 精製水を適量加えて100ml。 LH―RH同族体、デキトロース、ベンジルア
ルコールを精製水に溶解しそして精製水を適量加
えて100mlとする。 Ｅ 直腸内投与の坐薬ビヒクル LH―RH同族体 500μｇ Witepsol H15（商品名） 20.0ｇｍ LH―RH同族体を、溶融したWitepsol H15と
一緒にし、十分混合しそして２ｇｍ坐剤型に注
ぐ。 実施例 ７ ラツトにおける発情抑制 手順：雌ラツト（Hilltop、Sprague Dawley、
約200ｇ、腟を開いたもの）を１ケージ５匹に重
量分けしそして１群２ケージに分ける。 ラツトを14日間、１日２回、皮下注射する。毎
日腟内容物塗布によつて、発情周期の段階を測定
し、次いで0.1および２週目に体重を記録する。
４日目からの部分的発情抑制（すなわち発情静止
期および発情前期のみであつて発情期でない）を
示す雌のパーセント並びに４日目からの完全な発
情抑制（すなわち発情静止期のみ）を示す雌のパ
ーセントを記録する。発情抑制のパーセントデー
ターの最もよく適合する直線から、ED50が導び
かれる。LH―RH同族体は、牛血清アルブミン
（BSA）0.1％を含有する生理食塩水に溶解したそ
れらの酢酸塩として投与する。注射量は0.2mlで
ありそして同族体投与量は0.05，0.1，0.2もしく
は0.4μｇである。コントロール（BSAを含有す
る生理食塩水）は発情抑制を示さなかつた。 部分的発情抑制および完全な発情抑制を合せた
ED50は以下のとおりである。 化合物 ED50 （μｇ注射量） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２
―ナフチル）― 0.08 Ｄ―アラニル―Leu―Arg―Pro―Gly―
NH2 実施例 ８ それぞれ約25ｇの体重を有する六匹のスイス―
ウエブスターマウスに、（ピロ）Glu―His―Trp
―Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラ
ニル―Leu―Arg―Pro―Gly―NH2（酢酸塩）の
水溶液25mlを皮下注射した。投与量は40mg／Kgも
しくは約１mg／マウスであつた。致死効果は観察
されなかつた。従つてLD50は40mg／Kgより大で
ある。
モン（FSH）は、視床下部に生成する黄体形成
性ホルモン放出性ホルモンLH―RHの支配下に
脳下垂体前葉から放出される。LH及びFSHは生
殖線に作用して、ステロイドホルモンの合成を刺
激すると共に生殖体熟成を刺激する。LH―RH
の脈動的放出及びそれに伴うLH及びFSHの放出
によつて家畜及びヒトの生殖周期は制御される。
さらに、LH―RHは胎盤に作用し、ヒト絨毛ゴ
ナドトロピン（HCG）の放出に作用し、さらに
生殖線に直接作用する。LH―RHの活性同族体
は２つの作用機構によつて妊娠率の制御に有用で
ある。LH―RH同族体の投与量が小さいと排卵
を刺激し、視床下部及び排卵不妊症の治療に有用
である。さらに、性機能不全状態及び陰萎の治療
並びに雄に於ける精子形成及びアンドロゲン生成
を刺激するのに用いることができる。反対に、効
力が大きく且つ持続するLH―RH同族体を比較
的多量に投与すると逆の作用を示し、雌に於ける
排卵を妨げると共に雄に於ける精子形成を抑制す
る。雄及び雌に於ける副臓器の重量減少を含め、
生殖線からの性ステロイドの正常な循環量が低減
することも上述の効果に関連する。家畜は、この
逆効果によつて、飼料が充分な状態では体重増加
が促進され、妊娠動物においては流産しやすくな
り、また、一般にこの逆効果は化学的不妊娠とし
て作用する。 天然ホルモン放出性ホルモンLH―RHは天然
アミノ酸（アキラル・アミノ酸グリシンを除いて
Ｌ配置を示す）からなるデカペプチドである。そ
の配列は次の通りである。（ピロ）Glu―His―
Trp―Ser―Tyr―Gly―Leu―Arg―Pro―Gly―
NH22。この天然物質の多くの同族体がこれまで
研究対象に取り上げられてきたが、それらの大多
数は生物学的活性が低く、臨床的使用には適当で
ないことが判明している。ある選択された態種が
生物学的活性に有用な効果を及ぼすことがわかつ
ている。特に意義のある態種は６位残基をGlyか
らＤ―アミノ酸に代えることにより得られる。例
えば、６位に於いてGly残基をＤ―Ala、Ｄ―
Leu、Ｄ―PheまたはＤ―Trpで置換するとLH―
RHに比較して活性の増大した一連のLH―RH同
族体が得られる。 〔Ｄ―Ala6〕LHRHについてはM.Monahan，
eh al，Biochem，12，4616（1973）；〔Ｄ―Leu6〕
LHRH及びdes Gly10〔Ｄ―Leu6，Pro NHEt9〕
LHRHに対してはJ.A.Vilchez―Martinez，et
al，Biochem.Biophys.Res.Comm.，59，1226
（1974）；〔Ｄ―Phe6〕LHRHに対してはD.H.
Coy，et al，J.Med.Chem．，19，423（1976）；並
びに〔Ｄ―Trp6〕LHRHに対してはW.Vale，et
al，Clincal Endocrinology，5th Supp.，
Blackwell Scientific Publications，Oxford，
England（1976），P.2615及びD.H.Coy，et al；
Biochem.Biophys.Res.Comm.，67，576（1979）
にそれぞれ記載されている。 上述のように、６位における置換によつて活性
が実質的に増大するのみならず、さらに、10位に
おけるGly―NH2を除去してアルキルー、シクロ
アルキルーもしくはフルオロアルキル―アミドの
形態のノナペプチドとすることによつて、または
Gly―NH2をα―アザグリシンアミドで置換する
ことによつて活性を増大させることができる。例
えば、M.Fujino，et al，Biochem.Biophys.Res.
Comm．，49，863（1972），D.H.Coy，et al，
Biochem．14，1848（1975）及びA.S.Dutta，eh
al，J.Chem.Soc.Perkin Ｉ，1979，379を参照さ
れたい。 ７位のロイシン残基をＮ―メチル―ロイシンで
置換すると酵素分解に対する安定性が増大する。
例えば、N.Ling，et al，Biochem Biophys.
Res.Comm．，63，801（1975）を参照されたい。 ３位のトリプトフアン残基を３―（１―ナフチ
ル）―Ｌ―アラニンで置換すると生物学的効力が
増大する。例えば、K.U.Prasad，et al，J.Med．
Chem.，19，492（1976）及びY.Yabe，Chem.
Pharm.Bull．，24（12），3149（1976）を参照され
たい。 実質的に生物学的活性を維持したまま、５位の
チロシン残基をフエニルアラニンまたは３―（１
―ペンタフルオロフエニル）―Ｌ―アラニンで置
換することができる。例えば、N.Yanaihara，et
al，Biochem.Biophys.Res.Comm．，52，64
（1973），及びD.Coy，et al，J.Med．Chem．，
16，877（1973）を参照されたい。 上述のLH―RHの生物学的活性よりもさらに
一層高度の生物学的活性を有し且つ動物及びヒト
に臨床的に使用できる別のLH―RH同族体が望
まれる。 本発明は６位にある種の好脂性Ｄ―アミノ酸を
有するLH―RHの新規なペプチド誘導体、この
誘導体を含有するLH―RHアゴニスト活性を有
する医薬組成物およびこの誘導体の製造方法に関
する。 さらに具体的に述べれば、本発明の新規ペプチ
ド誘導体は式（） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２
―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―Arg―Pro
―Gly―NH2 （） で表わされる化合物およびその医薬として許容さ
れる塩である。 本発明を説明するに際し便宜上前述のように、
生化学命名法（Biochemistory）、11、1726
（1972）に記載されているIUPAC―IUBコミツシ
ヨンが推奨しているペプチド分野に於いて一般に
認められている種々のアミノ酸に対する慣用略号
を使用する。但し、アキラルアミノ酸グリシンを
除いてＬ―アミノ酸を表わす。本明細書に於ける
すべてのペプチド配列は一般的に受け入れられて
いる規約に従つてＮ―末端アミノ酸を左手にまた
Ｃ―末端アミノ酸を右手にそれぞれ記載すること
により表わす。 本明細書に於いて使用する用語「医薬的に許容
され得る塩」とは、親化合物の所望生物学的活性
を維持し、好ましからざる毒性作用を示さない塩
を指す。かかる塩の例としては(a)無機酸、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸から
形成される酸付加塩；有機酸、例えば、酢酸、酒
石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコ
ン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安
息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギニン
酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、
ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクトロン酸か
ら形成される塩；(b)多価金属カチオン、例えば、
亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネ
シウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニツケ
ル、カドミウム等の塩、またはＮ，N′―ジベン
ジルエチレン―ジアミンもしくはエチレンジアミ
ンから形成される有機カチオンの塩；または(c)上
記(a)及び(b)の組み合わせ、例えば、亜鉛タンネー
ト塩などがある。 本発明に係る化合物、特に塩はこれまで最も大
きなLH―RHアゴニスト活性を示すとされてい
る（ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―Ｄ―
Trp―Ser―Arg―Pro―Gly―NH2及びそれに対
応するプロリルエチルアミドに比べて、驚くほど
大きく且つ長く持続するLH―RHアゴニスト活
性を示す。効力の第１の目安は、正常の周期を持
つ雌ラツト成体に１日２回皮下注射することによ
り観察される（２週間に亘つて測定）発情を部分
的または完全に抑制する能力である。 LH―RH同族体及び本発明の化合物について
行つたその他の生物検査は次の通りである。 (a) 発情静止期または発情前期にある雌ラツトへ
の皮下注射による排卵誘発（Rippel，et al，
Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，148，1193（1975））、 (b) 分散せる脳下垂体前葉細胞培養によるLH及
びFSH放出を放射線免役検査により測定 （Vale，et al，Endocrinology，91，562
（1972））、及び (c) 卵巣削除ステロイド処理せるラツトに静脈注
射した際観察されるLH及びFSHの末梢循環系
への放出を放射線免役検査により測定
（Arimura，et al，Endocrinology，90，163
（1972））。 さらに進んだレベルでは、これらの化合物の活
性は、良性前立線肥大症の犬に見られる前立線の
大きさの大きな減少、精子形成の低下及び循環系
及び睾丸のテストステロン水準の低下による生体
内検査により説明することができる。 従つて、本発明の化合物はLH及びFSHの制御
または直接の生殖線作用が重要で広範囲の状況に
於いて使用することができる。それらの用途には
次のものが挙げられる。 生理学的利用 （低投与効果） 雌の哺乳動物の無排卵不妊娠に於ける排卵誘発
及び排卵調節、 婦人の黄体機能不全に原因する不妊の治療、 両性の生殖線刺激物減退または生殖線不全に原
因する不妊の治療、 家畜のノウ胞性卵巣／ニンフオマニア症候群の
治療、 性行動の誘発及び増進あるいは陰萎、冷感症の
治療。 逆利用 （高投与効果） 雌の避妊、 排卵の抑制あるいは遅延、 分娩の誘発、 排卵の調節、 発情抑制、 雌動物における成長の促進、 黄体ホルモン分泌、月経の誘発、 妊娠初期３ケ月期に於ける堕胎剤、 子宮内膜症の治療、 哺乳動物の腫瘍及びホウ腫の治療、 多ノウ胞性卵巣症候群の治療、 （Stein―Leventhal） 子宮癌の治療、 良性前立線肥大症及び前立線癌の治療、 雄の避妊、 両性の、生殖線ホルモン生成過剰に原因する疾
病の治療、 雄の食肉動物の機能的去勢、 発情前期の分泌の抑制。 さらに、これらの化合物及び従来のLH―RH
化合物は、HCGの循環水準を抑制すると共に胎
盤に直接作用するみかけの堕胎剤として驚くべき
程の新しい有用性を示す。この胎盤作用は絨毛膜
癌に対する利用性を示唆する。 本発明は、他の一面に於いて、上述の化合物の
特定の使用（LH―RH同族体について上記には
説明していない使用を含む）、即ち雌に於ける排
卵抑制（即ち避妊）、子宮内膜症の処理、良性前
立線肥大症の治療及び雄に於ける精子形成の抑制
（即ち避妊）に関する。即ち、本発明は上述のよ
うな本発明に係る化合物またはそれを含む医薬組
成物の有効量を哺乳類に投与することからなる排
卵抑制、子宮内膜症処理、前立線大きさの低減ま
たは精子形成抑制の為の方法に関する。 本発明方法の実施に於いては本発明に係る化合
物またはそれを含む医薬組成物の有効量を、治療
を必要とするまたは治療が望まれている個体に投
与する。これらの化合物または組成物は最終用途
に応じて種々の経路で投与することができ、例え
ば経口的、非経口的（皮下、筋肉内及び静脈内投
与）、腟内（特に避妊用）肛門内、口腔内（舌下
を含む）または鼻内投与することができる。最も
適当な投与経路は用途、活性成分の種類非投与動
物及び医者の判断に依存するであろう。 本発明の化合物または組成物はまた後に詳しく
述べるように緩徐放出、沈着または充填調剤によ
つて投与することができる。 一般に、「逆利用」または高投与利用と呼ばれ
る上記用途に対しては、活性成分を１日当たり体
重キログラム当たり約0.01乃至100μｇ、好ましく
は約0.1乃至5.0μｇ投与すれば良い。この投与は
１日１回の投与、１日数回の投与またはより有効
な結果を得る為に緩徐放出によつて投与すること
ができる。 これらの化合物及び組成物の正確な投与量及び
投与方法は治療すべき非投与固体、治療の種類、
疾患の程度及び当然のことながら、医者の判断に
依存するであろう。一般に、非経口的投与では、
吸収に大きく依存する他の投与方法に比べて低い
投与量でよい。 本発明に係る化合物は耐容性に優れ、比較的非
毒性である。代表的化合物をマウスに皮下注射し
た場合LD50は40mg／Kgより大きく、上述の治療
投与量に比べて非常に安全性が高い。 本発明はさらに他の一面に於いて前記本発明に
係る化合物に医薬的に許容され得る非毒性担体を
配合してなる、活性成分として上記化合物を含む
医薬組成物を提供する。上述のように、かかる組
成物は、非経口的（皮下、筋肉内または静脈内）
投与に対しては特に液状溶液もしくは懸濁液の形
態、腟内もしくは肛門内投与に対しては特にクリ
ーム及び坐薬のような半固形の形体、経口もしく
は口腔投与に対しては特に錠剤もしくはカプセル
の形態、鼻内投与に対しては特に粉末、点鼻液も
しくはエアロゾルの形態でそれぞれ適用すること
ができる。 本発明の組成物はいかなる単位投与形態で投与
してもよく、また、例えば、Remington´s
Pharmaceutical Sciences，Mack Publish―ing
Company，Easton，PA。，1970に記載される製
薬業界で周知のいかなる方法によつて調製するこ
ともできる。非経口投与調剤は普通の賦形剤、無
菌水もしくは食塩水、ポリエチレングリコールそ
の他のポリアルキレングリコール、植物油、水素
化ナフタレンを配合することができる。腟内もし
くは肛門内投与用調剤、例えば坐薬には、例えば
ポリアルキレングリコール、ワセリン、ココアバ
ターなどの賦形剤を配合することができる。吸入
投与用調剤は固形であつてもよく、賦形剤として
例えばラクトーズを配合することができ、また点
鼻液の形態の調剤は水性もしくは油性の溶液であ
つてよい。口腔内投与に対して使用される代表的
賦形剤には砂糖、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、あらかじめゲル化せる澱
粉などがある。 本発明に係る化合物は長期間に亘つて、例え
ば、１週間乃至１年に亘つて単一投与を続けるこ
とが望ましい。種々の緩徐放出沈着もしくは充填
投与形態を利用することができる。例えば、体液
に対する溶解度が低い化合物の医薬的に許容され
得る非毒性塩を配合することができる。そのよう
な塩としては、例えば(a)リン酸、硫酸、クエン
酸、酒石酸、タンニン酸、パモン酸、アルギニン
酸、ポリグルタミン酸、ナフタレン・モノーもし
くはジ―スルホン酸、ポリガラクトロン酸等のよ
うな多塩基酸の酸付加塩；(b)亜鉛、カルシウム、
ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、銅、コバルト、ニツケル、カドミウム等の多
価金属カチオンの塩または、例えば、Ｎ，N′―
ジベンジルエチレンジアミンまたはエチレンジア
ミンから形成される有機カチオンの塩；または(c)
上記(a)及び(b)の組み合わせ例えば亜鉛タンネート
塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物また
は、好ましくは、上述のような比較的不溶性の塩
をゲルの形態、例えばゴマ油を用いて注射に適当
なアルミニウムモノステアレートゲルの形態に調
製することができる。特に好ましい塩は亜鉛塩、
亜鉛タンネート塩、パモン酸塩等である。他の注
射用緩徐放出調剤には、例えば米国特許3773919
に記載されるようにポリ乳酸／ポリグリコール酸
重合体のような緩徐減成性非毒性非抗原性重合体
に化合物または塩を分散または封入したものがあ
る。 本発明の化合物または、好ましくは、上述のよ
うな比較的不溶性の塩はまた、特に動物に投与す
る場合にはコレステロールマトリツクスシラスチ
ツクペレツトの形態に調剤することができる。さ
らに他の緩徐放出性沈着または充填調剤、例えば
細胞内脂肪粒子は文献に記載されよく知られてい
る。例えば、“Sustained and Controlled
Release Drug Delivery Systems”J.R.
Robinson ed.，Marcel Dekker，Inc.，New
York，（1979）を参照されたい。LH―RH型化
合物に関する記録は例えば米国特許4010125に見
られる。 本発明にかかるポリペプチド類はポリペプチド
技術分野に於いて知られている技法により合成す
ることができる。利用される技法は、J.M.Ste―
wart及びJ.D.Young「固相ペプチド合成」、W.H.
フリーマン社、サンフランシスコ（1969）、及び
J.マインフオフアー「ホルモン性たん白及びペプ
チド」第２巻、P.46，アカデミツクプレス（ニユ
ーヨーク），1973，（固相ペプチド合成）並びにE.
Schroder及びK.Lubke「ザ・ペプチド」第１巻，
アカデミツクプレス（ニユーヨーク），1965（従来
の溶液状合成）に記録されている。 一般にこれらの方法は１または２以上のアミノ
酸または適当に保護されたアミノ酸を成長しつつ
あるポリペプチド鎖に順次加えることからなる。
通常は、第１アミノ酸のアミノ基もしくはカルボ
キシル基のいずれかを適当な保護基で保護する。
次いで、保護されたもしくは誘導体化されたアミ
ノ酸は不活性固体支持体に付着せしめるかまたは
溶液状態のまま、適当に保護された補完的（アミ
ノまたはカルボキシル）基を有する次のアミノ酸
をアミド結合を形成するのに適当な条件下に加え
るのに利用する。次いで、保護基をこのように新
たに加えたアミノ酸残基から除き次のアミノ酸
（適当に保護された）を加える。すべての所望ア
ミノ酸を適正な順序で結合せしめた後、残留保護
基（及び固体支持体）は順次または同時に取除い
て最終ポリペプチドとする。この一般的手法の単
純な変形態様として、成長しつつある鎖に２種以
上のアミノ酸を１度に加えることができる。例え
ば、キラル中心をラセミ化しない条件下に保護さ
れたポリペプチドを適切に保護されたジペプチド
でカプリングして、ペンタペプチドを形成する
（保護基の脱離後）ことができる。 本発明にかかる化合物の特に好ましい製法は固
相ペプチド合成である。 この特に望ましい方法に於いてはアミノ酸のα
―アミノ酸官能基を酸または塩基感応基で保護す
る。このような保護基はペプチド結合形成条件下
に安定であるべきである、と同時に成長しつつあ
るペプチド鎖の破壊またはその中に含まれるキラ
ル中心のラセミ化を伴うことなく容易に除去でき
るものでなければならない。適当な保護基には、
ｔ―ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベンジル
オキシカルボニル（Cbz）、ビフエニルイソプロ
ピルオキシカルボニル、ｔ―アミルオキシカルボ
ニル、イソボルニルオキシカルボニル、α，α―
ジメチル―３，５―ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、ｏ―ニトロフエニルスルフエニル、２
―シアノ―ｔ―ブチルオキシカルボニル、９―フ
ルオレニルメチルオキシカルボニルなどがあり、
中でも特にｔ―ブチルオキシカルボニル（Boc）
が好ましい。 特に好ましい側鎖保護基には、アルギニンに対
して：ニトロ、ｐ―トルエンスルホニル、４―メ
トキシベンゼンスルフオニル、Cbz，Boc及びア
ダマンチルオキシカルボニルがあり、チロシンに
対して：ベンジル、ｏ―ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、２，６―ジクロロベンジル、イソプロ
ピル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びアセ
チルがあり、セリンに対して：ベンジル、テトラ
ヒドロピラニルがあり、ヒスチジンに対して：ベ
ンジル、ｐ―トルエンスルホニル及び２，４―ジ
ニトロフエニルがある。 Ｃ―末端アミノ酸は適当な固体支持体に付着せ
しめる。上述の合成に有用な適当な固体支持体
は、反応試薬及び多段縮合―保護基脱離反応の反
応条件に不活性であり且つ使用媒体に不活性の物
質である。適当な固体支持体にはクロロメチルポ
リスチレン―ジビニルベンゼン重合体、ヒドロキ
シメチル―ポリスチレン―ジビニルベンゼン重合
体などがあり、中でもクロロメチル―ポリスチレ
ン―１％ジビニルベンゼン重合体が望ましい。Ｃ
―末端がグリシンアミドである特別な場合にはP.
Rivaille，et al，Helv.Chim・Acta．，54，2772
（1971）に記載されるベンズヒドリルアミノ―ポ
リスチレン―ジビニルベンゼン重合体が特に有用
な支持体である。クロロメチルポリスチレン―ジ
ビニルベンゼン型樹脂への付着は、N〓―保護ア
ミノ酸、特にBoc―アミノ酸のセシウム、テトラ
メチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、
４，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
ン―５もしくは同様な塩をエタノール、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）
などの溶媒に溶解した形態で、特にそのセシウム
塩をDMFに溶解した形態で、高価たとえば約40
乃至60℃、好ましくは約50℃に於いて約12乃至48
時間、好ましくは約24時間クロロメチル樹脂と反
応させることにより達成される。N〓―Boc―ア
ミノ酸のベンズヒドリルアミン樹脂への付着は、
温度約10乃至50℃、好ましくは25℃に於いてジク
ロロメタンまたはDMFのような溶媒、好ましく
はジクロロメタン中で約２乃至約24時間Ｎ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）／１―ヒドロキシベンゾトリアゾール
（HBT）を介在したカプリングを行うことにより
遠成される。引続く保護アミノ酸のカプリングは
業界に於いて広く知られている自動ポリペプチド
合成器を用いて行うことができる。N〓―保護基
の除去は、例えば、トリフルオロ酢酸の塩化メチ
レン溶液、塩化水素のジオキサン溶液、塩化水素
の酢酸溶液もしくはその他の強酸溶液、好ましく
はトリフルオロ酢酸のジクロロメタン50％溶液の
存在下ほぼ常温で達成することができる。それぞ
れの保護されたアミノ酸は好ましくは約2.5モル
週剰量用いられ、またカツプリングはジクロロメ
タン、ジクロロメタン／DMF混合物、DMF等、
好ましくは塩化メチレン中でほぼ常温に於いて行
うことができる。カツプリング剤は通常DCCの
ジクロロメタン溶液であるが、Ｎ，N′―ジ―イ
ソ―プロピルカルボジイミドまたはその他のカル
ボジイミドを単独で、またはHBT、Ｎ―ヒドロ
キシスクシンイミド、その他のＮ―ヒドロキシイ
ミド類もしくはオキシム類の存在下に用いてもよ
い。あるいは、保護されたアミノ酸活性エステル
類（例えばｐ―ニトロフエニル、ペンタフルオロ
フエニル等）または対称無水物を用いることもで
きる。 固体合成の最終段階に於いて完全に保護された
ポリペプチドを樹脂から除去する。樹脂支持体に
対する結合がベンジルエステル型である時は、温
度約10乃至50℃、好ましくは約25℃に於いて約12
乃至24時間、好ましくは約18時間プロリンＣ―末
端を有するポリペプチドに対してはアルキルアミ
ンまたはフルオロアルキルアミンを用いてまたグ
リシンＣ―末端を有するペプチドに対しては例え
ばアンモニア／メタノールまたはアンモニア／エ
タノールを用いてそれぞれアミノリシスすること
により開裂することができる。あるいは、例えば
メタノールを用いてエステル変換し、次いでアミ
ノリシスによつてポリペプチドを樹脂から除くこ
ともできる。保護されたポリペプチドはこの段階
でシリカゲルクロマトグラフイーにより精製する
ことができる。ポリペプチドからの側鎖保護基の
除去は、温度約−10乃至＋10℃、好ましくは約０
℃に於いて約15分乃至１時間、好ましくは約30分
間、アニソールまたはその他のカルボニウム脱除
剤の存在下にアミノリシス生成物を例えば無水液
体弗化水素で処理することにより、弗化水素／ピ
リジン錯体で処理することにより、トリス（トリ
フルオロアセチル）ホウ素及びトリフルオロ酢酸
で処理することにより、炭素もしくはポリビニル
ピロリドンに担持せるパラジウム及び水素を用い
て還元することにより、又はナトリウムの液体ア
ンモニア溶液、好ましくは液体弗化水素とアニソ
ールを用いた還元によつて達成することができ
る。 ベンズヒドリルアミン樹脂に付着せるグリシン
末端ペプチドの場合には樹脂の開裂及び保護基脱
離工程は前述のように液体弗化水素とアニソール
を用いて単一工程で達成することができる。完全
に保護基が脱離せるポリペプチドは次いで次の技
法の一部またはすべてを含む一連のクロマトグラ
フイー技法により生成する。アセテート形態の弱
塩基樹脂上でイオン交換；未誘導体化ポリスチレ
ン―ジビニルベンゼン（例えばアンバーライト
XAD）を用いた疎水性吸着クロマトグラフイ
ー；シリカゲル吸着クロマトグラフイー；カルボ
キシメチルセルローズを用いたイオン交換クロマ
トグラフイー；例えばセフアデツクスＧ―25を用
いた分配クロマトグラフイーまたは交流分配；高
性能液体クロマトグラフイー（HPLC）特にオク
チル―もしくはオクタデシルシリル―シリカ結合
相カラム充填剤を用いた逆相HPLC。 ６位にラセミアミノ酸を使用するならば、ジア
ステレオマ―ノナペプチドまたはデカペプチドが
最終的に分離され、６位にＤ―アミノ酸を含む所
望ペプチドは好ましくは上述のクロマトグラフイ
ー過程で分離及び精製される。 本発明はまた式（） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２
―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―Arg―Pro
―Gly―NH2 （） で表わされる化合物およびその医薬として許容さ
れる塩の製造方法に関する。 本方法は、 (i) 固相法により製造された、固体支持体にＣ末
端アミノ酸が共有結合していてもよい式（） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―
（２―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―Arg
―Pro―Gly―NH2 （） で表わされる化合物の保護された化合物から保
護基を除去し、そして必要に応じて固体支持体
を除いて式（）の化合物またはその塩を得、 そして所望により、 (ii) 式（）の化合物を医薬として許容される塩
に変換し、 (iii) 式（）の化合物の塩を医薬として許容され
る塩に変換し、または (iv) 式（）の化合物の塩を式（）の遊離ポリ
ペプチド化合物に変換することを特徴とする。 本発明の理解及び実施を容易ならしめる為に、
以下に実施例について説明する。これらの例は本
発明の範囲を限定するものではなく、単に代表例
を掲げるものである。 調製例 Ａ 炉中で乾燥せるフラスコにマグネシウムエトキ
シドを用いて蒸溜した無水エタノール0.1を入
れ、これにナトリウム金属1.52ｇを加えた。水素
の発生が止まつた時、この溶液に２―アセトアミ
ド―２―シアノ酢酸エチル10.21ｇ及び２―ブロ
モメチルナフタレン13.26ｇを加えた。溶液を１
時間加熱還流し、次いで冷却した。減圧下にエタ
ノールを除去し、残渣を酢酸エチルで取り出し
た。有機層は水50mlで２回飽和塩化ナトリウム水
溶液50mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶液を過し、溶剤を減圧下に放逐し、
さらに残渣を還流下に濃塩酸100ml中で２時間加
水分解した。 加水分解混合物を冷却し、粗生成物の沈殿を
別した。粗生成物を、活性炭で処理した濃塩酸５
mlを含む熱水0.5に再溶解し、溶液のPHを濃水
酸化アンモニウムを用いて６に調節した。沈殿を
別し、減圧乾燥して純粋な３―（２―ナフチ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニン11.3ｇを得た。融点230
―232℃。 ２―ブロモメチルナフタレンに代えて等化学量
論量の １―ブロモメチルナフタレン、 ９―ブロモメチルアントラセン、 ９―ブロモメチルフルオレン、 ２―ブロモメチルフルオレン、 ２―ブロモメチルアントラセン、 １―ブロモメチルアントラセン、 α―クロロイソジユレン、 ４―ブロモメチルビフエニル、 １―ブロモメチルアダマンタン、 ３―ブロモメチルフエナントレン、 １―クロロロメチル―２，４，６―トリ―（ｎ
―ブチル）ベンゼン及び １―クロロメチル―２，３，４，５，６―ペン
タメチルベンゼンをそれぞれ用いて上記手法を繰
り返し次のアミノ酸を得た。 ３―（１―ナフチル）―Ｄ，Ｌ―アラニン，
m.p.185―187℃、 ３―（９―アントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニン，
m.p.290℃ （HCl塩）、 ３―（９―フルオレニル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン、 ３―（２―フルオレニル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン，m.p.264―269℃、 ３―（２―アントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 ３―（１―アントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 ３―（２，４，６―トリメチルフエニル）―
Ｄ，Ｌ―アラニン，m.p.235―237℃、 ３―（４―ビフエニリル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン，m.p.290℃、 ３―（１―アダマンチル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン、 ３―（３―フエナントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン、 ３―（２，４，６―トリ（ｎ―ブチル）フエニ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニン及び ３―（２，３，４，５，６―ペンタメチルフエ
ニル）―Ｄ，Ｌ―アラニン。 調製例 Ｂ １，１―ジフエニルエチレン18.2ｇ、メチル・
α―メトキシ―Ｎ―ベンジルオキシカルボニルグ
リシネート25.3ｇ及び２―ナフタレンスルホン酸
1.5ｇを乾燥ベンゼン300mlに溶解した溶液を２日
間還流した。粗生成物はCH2Cl2―CH2Cl2／
EtOAc（18：１）の密度勾配を用いてけい酸コラ
ム中で精製した。精製したメチル・２―〔１―
（２，２―ジフエニルエチレニル）〕―Ｎ―ベンシ
ルオキシカルボニルグリシネートを、KOH10.9
ｇの10％メタノール水溶液350ml溶解液を用いて
加水分解し、対応する酸を得た。得られた粗酸を
濃HCl3mlを含む95％エタノール100mlに溶解し、
さらに炭素上に担持せる10％Pd2ｇの存在下に24
時間水素添加して３―（２，２―ジフエニルメチ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニン2.4ｇを得た。m.p.235―
237℃。 調製例 Ｃ ３―（２―ナフチル）―Ｄ，Ｌ―アラニン12.9
ｇの１ＭNaOH120ml溶解液に０℃に於いて無水
酢酸6.23ml及び１ＭNaOH60mlを30分間に亘つて
加えた。濃塩酸を用いてPHを２に調節し、得られ
た沈殿を別した。固形分を60％エタノール水溶
液から再結晶してＮ―アセチル―３―（２―ナフ
チル）―Ｄ，Ｌ―アラニン12.2ｇを得た。 このＮ―アセチルアミノ酸15ｇの乾燥メタノー
ル240ml溶解液に三弗化硼素エーテラート15.8ml
を加えて、混合物を１時間還流した。アルコール
を蒸発し、水200mlを加え、溶液を酢酸エチルで
抽出した。有機層を塩基水溶液及び酸で洗浄し、
MgSO4上で乾燥し、過し、揮発分を放逐して
油状物を得た。この油状物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化してメチル・Ｎ―アセチル―３―
（２―ナフチル）―Ｄ，Ｌ―アラニネート14.2ｇ
を得た。m.p.79―80℃。 ３―（２―ナフチル）―Ｄ，Ｌ―アラニンに代
えて等化学量論量の ３―（１―ナフチル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 ３―（２―フルオレニル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン、 ３―（２―アントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 ３―（１―アントリル）―Ｄ，Ｌ―アラニン及
び３―（２，２―ジフエニルメチル）―Ｄ，Ｌ―
アラニンを用いて上記手法を繰り返し次の化合物
を得た。 メチル・Ｎ―アセチル―３―（１―ナフチル）
―Ｄ，Ｌ―アラニネート、m.p.97.5―98℃、 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―フルオレニ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニネート，m.p.170―171℃、 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―アントリ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニネート及び メチル・Ｎ―アセチル―３―（２，２―ジフエ
ニルメチル）―Ｄ，Ｌ―アラニネート，m.p.113
―114℃。 調製例 Ｄ メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―ナフチル）
―Ｄ，Ｌ―アラニネート6.6ｇをジメチルスルホ
キシド300ml、１ＭKCl120mlと水780mlからなる
混合物に溶解し、溶液を酵素スブチリシン33.6mg
を0.1ＭKCl3mlに溶解した溶液で処理した。ラジ
オメーターPH調節器を用いて0.2ＭNaOHの自動
滴定によりPHを７に保持した。30分後にNaOH
溶液70mlを消費した時加水分解を停止した。溶液
にNaHCO312ｇを加え酢酸エチルルで抽出した。
有機層はメチル・Ｎ―アセチル―３―（２―ナフ
チル）―Ｄ―アラニネートを含有していた。酢酸
メチル／ヘキサンから結晶化して黄色固体を得
た。m.p.80―81℃。 上記化合物を次のように遊離アミノ酸、さらに
Ｎ―Bocアミノ酸に変換した。 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―ナフチル）
―Ｄ―アラニネート2.5ｇの６ＮHCl60ml溶液を
120―130℃に３時間加熱し、室温に冷却した。生
成した白色沈殿を集め、12ＮHCl1mlを含む水50
mlにNH4OHを加えてPHを６にすることにより再
結晶し、真空乾燥して、３―（２―ナフフチル）
―Ｄ―アラニン1.2ｇを得た。m.p.242―244℃，
〔α〕25D26.6゜（C0.5，CH3CO2H）。 ３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニンを１Ｎ
NaOH55ml、H2O10mlとジオキサン20mlの混合
物に溶解し、この溶液を撹拌しながら０℃に於い
てジ―tert―ブチルジカーボネート1.48ｇと酸化
マグネシウム0.22ｇを加えた。1.5時間後、さら
にジ―tert―ブチルジカーボネート0.3ｇを加え、
混合物を室温まで冷却せしめた。固形分を別
し、液を濃縮して50mlとした。この水溶液を
NaHSO4でPH2.5とし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を５％NaHSO4、水次いで飽和食塩水で
洗浄した。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し、濃縮して油状物質を得た。
この油状物質をエーテル／ヘキサンから結晶化し
てＮ―Boc―３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニ
ン1.3ｇを得た。m.p.90―91゜、〔α〕25D―32.6゜
（C0.8，MeOH）。 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―ナフチル）
―Ｄ，Ｌ―アラニネートに代えて等化学量論量の
メチル・Ｎ―アセチル―３―（１―ナフチル）―
Ｄ，Ｌ―アラニネート、 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―フルオレニ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニネート、 メチル・Ｎ―アセチル―３―（２―アントリ
ル）―Ｄ，Ｌ―アランネート及び メチル・Ｎ―アセチル―３―（２，２―ジフエ
ニルメチル）―Ｄ，Ｌ―アラニネートをそれぞれ
用いて上記手法を繰り返し、対応する遊離アミノ
酸を経由して次のN〓―Bpcアミノ酸を得た。 Ｎ―Bpc―３―（１―ナフチル）―Ｄ―アラニ
ン，m.p.92―93℃、〔α〕25D54.8゜（C0.5MeOH）、 Ｎ―Bpc―３―（２―フルオレニル）―Ｄ―ア
ラニン，m.p.161―163℃。 Ｎ―Bpc―３―（２―アントリル）―Ｄ―アラ
ニン、及び Ｎ―Bpc―３―（２，２―ジフエニルメチル）
―Ｄ―アラニン，m.p.153―154℃。 調製例 Ｅ パー水素添加用壜の中に３―（２―ナフチル）
―Ｄ―アラニン0.85ｇ、２Ｍ塩酸100ml及びアダ
ムス触媒（PtO2）0.85ｇを入れた。溶液をパー水
素添加用壜中で60ポンド／インチ2のH2ガスで20
時間処理した。混合物を加熱して白色沈殿を溶解
し、けい藻土を用いて過した。溶液を減圧下に
濃縮し、水を用いて凍結乾燥して３―（２―パー
ヒドロナフチル）―Ｄ―アラニン0.8ｇを得た。
白色固体，m.p.230―232℃。 この物質を１Ｎ―NaOH3.2ml、水５ml及びジ
オキサン15mlの混合物に溶解し、MgO0.14ｇ及
びジ―tert―ブチルジカーボネート0.85ｇで処理
した。０℃で１時間さらに25℃で２時間保持した
後、懸濁液を過し、減圧下に蒸発乾涸し、残渣
を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、
NaHSO4を加えてPH２とした。この酸性化した
水層を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を集め、
MgSO4上で乾燥し、過しさらに濃縮して白色
油状Ｎ―Bpc―３―（２―パーヒドロナフチル）
―Ｄ―アラニン0.75ｇを得た。 上記物質の一部（0.1ｇ）をテトラヒドロフラ
ン５mlに溶解し、調製したてのジアゾメタンを用
いて完全に鮮かな黄色になるまで０℃に於いて滴
定した。反応混合物を酢酸１mlで冷却し、溶剤を
蒸発し、残渣を酢酸エチル75mlと水75mlに分画し
た。有機層を５％NaHCO3、水、５％NaHSO4、
水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、さらにMgSO4上
で乾燥した。溶液を過し、減圧下に濃縮し、溶
液を過し、減圧下に濃縮し、分取薄層クロマト
グラフイー板（750μ厚、シリカゲル、20×20cm）
に装填した。クロマトグラフイー板をジクロロメ
タン／酢酸エチル（18／１）で展開し、生成物の
バンドを取り除いた。生成物バンドからのシリカ
ゲルをガラス過器でジクロロメタン／酢酸エチ
ル（９：１）で洗浄し、液を濃縮して淡黄油状
メチル・Ｎ―Boc―３―（２―パーヒドロナフチ
ル）―Ｄ―アラニネート0.1ｇを得た。 この物質は、パーヒドロナフタレン核の２位置
に於いて２種の異性体の混合物として得られた。
これらのジアステレオマー化合物を溶離液として
酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を用い高性能液
体クロマトグラフイーカラム（リヒロソルブ
（（Lichrosorb、商品名）シリカゲル60、５ミク
ロン）で分離し、加水分解して遊離酸Ｎ―Boc―
３―（２―パーヒドロナフチル）―Ｄ―アラニン
を得た。 ３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニンに代えて
等化学量論量の ３―（１―ナフチル）―Ｄ―アラニン、 ３―（２，２―ジフエニルメチル）―Ｄ―アラ
ニン、 ３―（２，４，６―トリメチルフエニル）―
Ｄ，Ｌ―アラニン、 ３―（４―ビフエニリル）―Ｄ，Ｌ―アラニ
ン、 ３―（２，４，６―トリ（ｎ―ブチル）フエニ
ル）―Ｄ―Ｌ―アラニン及び ３―（２，３，４，５，６―ペンタメチルフエ
ニル）―Ｄ，Ｌ―アラニンをそれぞれ用いて上記
手法を繰り返し次のＮ―Bocアミノ酸を得た。 Ｎ―Boc―３―（１―パーヒドロナフチル）―
Ｄ―アラニン、 Ｎ―Boc―３―（パーヒドロ―２，２―ジフエ
ニルメチル）―Ｄ―アラニン、 Ｎ―Boc―３―（２，４，６―トリメチルシク
ロヘキシル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 Ｎ―Boc―３―（パーヒドロ―４―ビフエニリ
ル）―Ｄ，Ｌ―アラニン、 Ｎ―Boc―３―（２，４，６―トリ（ｎ―ブチ
ル）シクロヘキシル）―Ｄ，Ｌ―アラニン及び Ｎ―Boc―３―（２，３，４，５，６―ペンタ
メチルシクロヘキシル）―Ｄ，Ｌ―アラニン。 実施例 １ ベツクマン990ポリペプチド合成用反応器中に
前記Rivalleについて述べたようなベンズヒドリ
ルアミノ―ポリスチレン―ジビニルベンゼン樹脂
（ラブ・システムズ・インコーポレーテツド）0.8
ｇ（0.8mmol）を装入した。続いて、以下の合成
手順に従つてアミノ酸をこの樹脂に加えた。 工程 １ CH2Cl2洗浄 １回1.5分 ２ 50％CF3CO2H／CH2Cl2… 脱保護基 １回1.5分 ３ 50％CF3CO2H／CH2Cl2… 脱保護基 １回30分 ４ CH2Cl2洗浄 ３回1.5分 ５ 10％トリエチルアミン／CH2Cl2 ２回1.5分 ６ CH2Cl2洗浄 ３回1.5分 ７ N〓―BOC―アミノ）酸溶液
１回に添加 ８ Ｎ，N′―ジシクロヘキシル カルボシイミド溶液 １回に添加 ９ CH2Cl2すすぎ及び保持… カツプリング １回カツプリング 反応２時間 10 CH2Cl2…すすぎ １回1.5分 11 CH2Cl2 洗浄 ３回1.5分 12 エタノール洗浄 ３回1.5分 13 CH2Cl2洗浄 ３回1.5分 工程１―13に依り、１つのアミノ酸に対するカ
ツプリングサイクルが完了する。反応の完了はE.
Kaiser等、Anal.Biochem.，34，595（1970）のニ
ンヒドリン法により検証される。 樹脂は引続いて、それぞれ保護されたアミノ酸
及びDCCの2.5モル過剰量を用いてカツプリング
した。即ち、樹脂は継続したカツプリングサイク
ルの間に次の化合物で処理した。 0.433ｇ Boc―Gly―OH、 0.432ｇ Boc―Pro―OH、 0.857ｇ Boc―Arg（トシル）―OH、 0.462ｇ Boc―Leu―OH、 0.504ｇ Boc―３―（２―ナフチル）―Ｄ―
アラニン及び0.272ｇ１―ヒドロキシベンゾトリ
アゾール 0.724ｇ Ｎ―Boc―０―２―ブロモベンゾイ
ルオキシカルボニル―Ｌ―チロシン、 0.59ｇ Boc―Ser（ベンジル）―OH、 0.608ｇ Boc―Trp―OH、 0.654ｇ Boc―His（トシル）―OH及び 0.524ｇ ピログルタミン酸 樹脂を反応容器から取り出し、CH2Cl2で洗浄
し、真空乾燥して保護されたポリペプチド樹脂
2.0ｇを得た。 ポリペプチド生成物を同時に樹脂から取り出
し、無水液体HFで処理して完全に保護基を脱離
した。保護されたポリペプチド樹脂2.0ｇとアニ
ソール（脱除剤）２mlの混合物をケルーＦ反応器
中に入れ、CoF3を用いて再蒸溜した無水液体
HF20mlで０℃に於いて30分間処理した。HFを
減圧下に蒸発し、（ピロ）Glu―His―Trp―Ser
―Tyr―３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニル―
Leu―Arg―Pro―Gly―NH2（HF塩）をエーテ
ルで洗浄した。次いで、残渣を氷酢酸で排出し
た。酢酸抽出物を凍結乾燥して粗生成物0.8ｇを
得た。 粗ポリペプチドを４×40cmアンバーライト（商
品名）XAD―４カラム（ポリスチレン―４％ジ
ビニルベンゼン共重合体で処理し、水（0.5）
からエタノール（１）への凹型勾配を利用して
溶離した。流出液溶量690mlから1.470mlの分画を
含む管を集め、ストリツプして乾涸し、中程度に
精製せるポリペプチド490mgを得た。 セフアデツクス（Sephadex、商品名）Ｇ―25
カラム（３×50cm）及び１―ブタノール／トルエ
ン／酢酸／1.5％ピリジン含有水（10：15：12：
18）からなる溶剤系を用いて上記中程度に精製せ
る生成物150mgを分配クロマトグラフイーに服し
た。純粋の分画を薄層クロマトグラフイー（シリ
カゲル、BuOH／H2O／HOAc／EtOAc＝１：
１：１：１）及びHPLC（５ミクロン、逆相、オ
クタデシルシリル充填剤、40％0.03MNH4OH／
60％アセトニトリル）により集めた。所望生成物
を溶離溶量1000ml乃至1400ml（Rf0.1）の分画と
してカラムから得た。純粋の分画を集め、ストリ
ツプ乾涸し水で抽出し凍結乾燥して、純粋のピロ
ーグルタミル―ヒスチジル―トリプトフイル―セ
リル―チロシル―３―（２―ナフチル）―Ｄ―ア
ラニル―ロイシン―アルギニル―プロリル―グリ
シンアミドを酢酸付加塩の形で得た。収量57mg、
〔α〕25 D−27.4゜（C0.9，HOAc）、m.p.185―193℃
（分解）。 実施例２ （参考例） Ｃ―末端Pro―NH―CH2CH3を有する同族体
の合成に対し、実施例１に述べたプログラムと同
一の合成プログラムを用いた。ベツクマン990合
成反応容器に、Boc―Pro―OHの乾燥セシウム
塩のクロロメチル―ポリスチレン／１％ジビニル
ベンゼン（Lab Systems，Inc.）と当モル反応さ
せて得られるBoc―Pro―Ｏ―樹脂2.13ｇを装入
した。採取された量のBoc―Pro―Ｏ―樹脂はプ
ロリン1.4mmolを含有していた。 樹脂を、それぞれ保護されたアミノ酸および
DCCの2.5モル過剰で連続的に結合させた。かく
して、樹脂は連続カツプリングサイクル中で1.61
ｇのBoc―Arg（トシル）―OH、0.93ｇのBoc―
Leu―OH H2O、0.94ｇのBoc―３―（２―ナフ
チル）―Ｄ―アラニンおよび0.49ｇの１―オキシ
ベンゾトリアゾール、1.75ｇのＮ―Boc―０―２
―ブロモベンジルオキシカルボニル―Ｌ―チロシ
ン、並びに1.11ｇのBoc―Ser（ベンジル）―OH
と反応させた。 合成のこの点において、保護されたポリペプタ
イド樹脂を二分割しそしてその２分の一を、0.57
ｇのBoc―Trp―OH、0.77ｇのBoc―His（トシ
ル）―OH、および0.21ｇのピログルタミン酸と
連続的に反応させて完結に至らしめた。 樹脂を反応容器から除去し、塩化メチレンで洗
浄し、次いで真空で乾燥し保護されたポリペプチ
ド樹脂2.26ｇを得た。 保護されたポリペプチドを、エチルアミン25ml
で18時間２℃でアミノリシスを行い樹脂から開裂
させた。エチルアミンを蒸発せしめそして樹脂を
メタノールで抽出した。メタノールを蒸発して、
ピロ―Glu―His（Tosyl）―Trp―Ser（ベンジル）
―Tyr（２―ブロモベンジルオキシカルボニル）
―３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―
Arg（トシル）―Pro―NH―CH2CH31.39ｇを得
た。 粗ポリペプチドを、Kel―Ｆ反応容器中でアニ
ソール３mlおよび再蒸溜した（CoF3から）無水
液状弗化水素30mlの混合液を用い０℃で30分間処
理することによつて保護を解除した。弗化水素を
真空下蒸発しそして残渣をエーテルで洗浄した。
残渣を2M酢酸中で溶解しそして凍結乾燥し、そ
の酢酸塩として粗（ピロ）―Glu―His―Trp―
Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニ
ン―Leu―Arg―Pro―NH―CH2CH30.82ｇを得
た。 40〜50μのオクタデシルシルシレートシリカ
（Merck，Lichroprep C18）を充填した0.9×550
mmカラムを用い試料20mgの分取高精能液体クロマ
トグラフイ操作を行つて、最終精製を行つた。溶
離液は、0.03M NH4OAc64％／アセトニトリル
36％であつた。４回の操作で、粗物質の総量61ｇ
を精製した。水を用いて３回凍結乾燥させた後、
その酢酸付加塩として純粋なピログルタミル―ヒ
スチジル―トリプトフイル―セリル―チロシル―
３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラニル―ロイシル
―アルギニル―プロリンエチルアミド15mgを得
た。融点180〜190℃、〔α〕25 D−57.2゜（1.1，
HOAc）。 エチルアミンを等化学量論量のｎ―ブチルアミ
ン、シクロプロピルアミン、シクロヘキシルアミ
ン、トリフルオロメチルアミン、ペンタフルオロ
エチルアミン、および２，２，２―トリフルオロ
エチルアミンで置換して上記開裂を繰返し、前述
のノナペプチドの対応するｎ―ブチルアミド、シ
クロプロピルアミド、シクロヘキシルアミド、ト
リフルオロメチルアミド、ペンタフルオロメチル
アミド、および２，２，２―トリフルオロエチル
アミドを得た。 実施例３ （参考例） 式（式中、Ｚは【式】であ る）で表わされる化合物を典型的な溶液合成によ
つて製造した。 遊離ペプチドもしくは塩として、例えば次の手
順（図中、“AzaGlyNH2”は―NH―NH―Ｃ―
NH2である）により得ることができた。 【表】 ↓
(ピロ)Glu〓His〓Trp〓Ser〓Tyr〓3〓(2〓ナフチル)〓D
〓
Ala〓Leu〓Arg〓Pro〓Aza〓Gly〓NH２
個々のフラグメントのカツプリングは、アシル
アジド法（J.Honzel，et，al，Coll.Czech・
Chem.Comm，26，2333頁（1971）により、
DCC／HBTカツプリングもしくは他のラセミ化
の無いフラグメントカツプリング技術によつて処
理した。化合物(1)および(2)は公知である（それぞ
れＭ・Fujino，etal，Biochem.Biophys.Res.
Comm.．，57，1248（1974）およびA.S.Dutta，et
al，Ｊ・Chem.Soc. Perkin Ｉ，1979，379）。化
合物(3)を、(2)から、Cbzの除去およびニトロ基の
水素分解、続いてDCC／HBTもしくは当業者に
公知の他のカツプリング剤を用いＮ―Boc―３―
（２―ナフチル）―Ｄ―アラニンとカツプリング
させることによつて製造した。同様のLH―RH
同族体の合成についてはDutta，etalの上記文献
参照。 同様に、Ｎ―Boc―３―（２―ナフチル）―Ｄ
―アラニンの代わりに他のアミノ酸を使用して、
式で表わされる他の化合物、例えば（ピロ）
Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２―ナフチ
ル）―Ｄ―Ala―Ｎ―メチル―Leu―Arg―Pro―
AzaGlyNH2および（pyro）Glu―His―Trp―
Ser―Tyr―３―（２，４，６―トリメチルフエ
ニル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―
AzaGlyNH2が製造される。 化合物(2)の存在下、Aza―Gly―NH2の代わり
にAzaGly―NH―低級アルキルを使用し、
AzaGly―NH―低級アルキル末端を有する対応
するペプチド、例えば（ピロ）Glu―His―Trp
―Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―Ｄ―Ala
―Leu―Arg―Pro―AzaGly―Et、（ピロ）Glu―
His―Trp―Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―
Ｄ―Ala―Ｎ―メチル―Leu―Arg―Pro―
AzaGly―Etおよび（ピロ）Glu―His―Trp―
Ser―Tyr―３―（２，４，６―トリメチルフエ
ニル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―AzaGly―
Etを得る。 実施例 ４ Ａ （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―
（２―ナフチル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro
―Gly―NH2（実施例１参照）のフツ化水素塩
0.1ｇの溶液を、水50mlに溶解し次いで予め酢
酸で平衡にしそして脱イオン水で洗浄した
Dowex3（商品名）アニオン交換樹脂を充填し
たカラムを通過させた。カラムを脱イオン水で
溶離しそして流出液を凍結乾燥し（ピロ）Glu
―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２―ナフチ
ル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―Gly―NH2
の対応する酢酸塩、〔α〕25 D−27.5゜（C0.9，
HOAc）を得た。 上記をくりかえし、樹脂の平衡中酢酸を他の
酸で置き代え、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸、硝酸、安息香酸等の対応する塩を得
た。 同様に式の他の化合物の酸付加塩が製造で
きる。 Ｂ 水に対する溶解性が低い塩の場合には、それ
らは好ましい酸を用いて水から沈殿することに
よつて製造できた。例えば： 亜鉛タンネート塩―水0.1ml中の（ピロ）Glu
―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２―ナフチ
ル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―Gly―NH2
酢酸塩10mgの溶液を、0.25M NaOHの0.08ml
中のタンニン酸８mgの溶液で処理した。水0.1
mlに溶解したZnSO47水塩の５mgの溶液に、直
ちにLH―RH同族体の溶液を添加した。 生成した懸濁液を１mlの水で希釈しそして遠
心分離した。上澄み液をデカントし、そして沈
殿物を遠心分離し次いで上澄み液をデカントす
ることによつて残渣を１mlの水で２回洗浄し
た。沈殿物を減圧乾燥し、先に命名されたLH
―RH同族体の混合亜鉛タンネート塩15mgを得
た。 パモエート塩―エタノール1.6mlおよび0.25
ＭNaOH0.1mlの混合液に溶解した50mgの（ピ
ロ）Glu―His―Tyr―３―（２―ナフチル）
―Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―Gly―NH2酢酸
塩の溶液に、0.25ＭNaOH0.3mlに溶解したパ
モン酸11mgの溶液を加えた。溶剤を減圧下で除
きそして残渣を水２mlに懸濁させ、遠心分離し
そして上澄み液をデカントした。沈殿物を1.5
mlのH2Oで洗浄し、遠心分離し、そして上澄
み液をデカントした。沈殿物を真空下で乾燥し
上に命名したLH―RH同族体のパモエート54
mgを得た。 同様の方法で水に対する溶解性が低い他の塩
が製造できる。 Ｃ 遊離ペプチドから酸付加塩の製造。遊離塩基
として（ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―
３―（２―ナフチル）―Ｄ―Ala―Leu―Arg
―Pro―Gly―NH2の50mg溶液にIN酢酸30mlを
添加した。得られた溶液を凍結乾燥し先に命名
したLH―RH同族体の酢酸塩50mgを得た。 同様に、酢酸を他の酸（ペプチドに対し化学
量論的当量で）を置き代えることによつて、式
（）の他の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸、硝酸の塩を得た。 Ｄ 金属カチオンの塩、例えば亜鉛塩の製造
0.25MのNaOH4ml、水３ml、およびエタノー
ル１mlの混合液に溶解した（ピロ）Glu―His
―Trp―Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―
Ｄ―Ala―Leu―Arg―Pro―Gly―NH250mg溶
液に、水0.2mlに溶解したZnSO47水塩の溶液を
添加した。沈殿物を遠心分離しそして上澄み液
をデカントした。遠心分離および上澄み液のデ
カントにより、沈殿物を水１mlで洗浄した。沈
殿物を乾燥し、上に命名したLH―RH同族体
の亜鉛塩48mgを得た。 同様の方法で、他の多価カチオンの塩、例え
ばカルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシ
ウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニツケ
ル、カドミニウム等の塩が製造できる。 実施例 ５ 水25mlに溶解した（ピロ）Glu―His―Trp―
Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―Ｄ―Ala―
Leu―Arg―Pro―Gly―NH2酢酸50mgの溶液を、
交換イオン（水酸イオン）を得るためにNaOH
で平衡にしたDowexl（強塩基、第四級アンモニ
ウムアニオン交換樹脂）を充填した50ｇカラム内
を通過させた。水150mlでカラムを溶離しそして
溶離液を凍結乾燥し、遊離塩基として対応するポ
リペプチド45mgを得た。 同様に、式（）の化合物の他の酸付加塩、例
えば実施例４で述べた如き塩を対応する遊離塩基
に変換しうる。 実施例 ６ 活性成分として、本発明のLH―RH同族体例
えば（ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―
（２―ナフチル）―Ｄ―alamyl―Leu―Arg―Pro
―Gly―NH2それ自身もしくは医薬として許容さ
れ得る塩、例えば酢酸付加塩、亜鉛塩、亜鉛タン
ネート塩等を含有する典型的な医薬としての組成
物を次に示す。 Ａ 口腔（例えば舌下）投与用錠剤； １ LH―RH同族体 50.0μｇ 圧縮可能な糖（Compressible Sugar）、USP
90.0mg ステアリン酸カルシウム 4.0mg ２ LH―RH同族体 300μｇ 圧縮可能な糖（Compressible Sugar）、USP
98.5mg ステアリン酸マグネシウム 1.5mg ３ LH―RH同族体 25.0μｇ マニトール、USP 88.5mg ステアリン酸マグネシウム、USP 1.5mg 前もつてゼラチン化した澱粉USP 10.0mg ４ LH―RH同族体 200.0μｇ ラクトース、USP 83.3mg 前もつてゼラチン化した澱粉USP 15.0mg ステアリン酸マグネシウム、USP 1.5mg 製造方法 ａ LH―RHを、賦形剤の糖の部分と混合する
時、湿潤顆粒を形成するための十分な量の水に
溶解する。完全に混合した後、顆粒をトレーも
しくは流動床乾燥機内で乾燥する。次いで乾燥
した顆粒を、大きな凝結体を粉砕するため篩分
けする。次いで特定の錠剤重量に、顆粒を標準
錠剤機で圧縮する。 ｂ この製造において、全ての製剤は0.01％ゼラ
チン（USP）を含む。ゼラチンは、最初に水
溶性の顆粒用溶剤に溶解し、続いてLH―RH
同族体を処理する。残りの工程は上記(a)の如く
である。 製剤４はまた経口投与用錠剤として使用でき
る。 Ｂ 作用の長い筋肉内注射可能な製剤 １ 作用の長い筋肉内注射可能―ゴマ油ゲル LH―RH同族体 1.0mg モノステアリン酸アルミニウム、USP 20.0mg ゴマ油を適量加えて1.0mlとする モノステアリン酸アルミニウムをゴマ油と一緒
にしそして清明な黄色溶液を形成するまで撹拌下
125℃までに加熱する。次いでこの混合物を殺菌
のために圧熱滅菌し次いで放冷する。次いでLH
―RH同族体を砕解し無菌状で添加する。特に好
ましいLH―RH同族体は、例えば亜鉛塩、亜鉛
タンネート塩、パーモエート等の如き低溶解性の
塩である。これらは、非常に作用期間が長い。 ２ 作用が長い筋肉内注射可能―生物学的減成可
能ポリマーマイクロカプセル LH―RH同族体 １％ 25／75グリコリド／ラクチド コポリマー 極限粘度数0.5 99％ 上記製剤を以下の組成物： デキストロース 5.0％ CMC、ナトリウム塩 0.5％ ベンジルアルコール 0.9％ Tween80（商品名） 0.1％ 精製水を適量加えて 100％ に懸濁させたマイクロカプセル（０〜150μ）、
そのマイクロカプセル25mgをビヒクル1.0mlに懸
濁させる。 Ｃ 筋肉内注射用水溶液 LH―RH同族体 25mg ゼラチン、非抗原性 ５mg 注射用水を適量加えて100ml。 ゼラチンおよびLH―RH同族体を、注射用水
に溶解し、次いで液を滅菌する。 Ｄ 経鼻投与用水溶液 LH―RH同族体 250mg デキストロース ５ｇｍ ベンジルアルコール 0.9ｇｍ 精製水を適量加えて100ml。 LH―RH同族体、デキトロース、ベンジルア
ルコールを精製水に溶解しそして精製水を適量加
えて100mlとする。 Ｅ 直腸内投与の坐薬ビヒクル LH―RH同族体 500μｇ Witepsol H15（商品名） 20.0ｇｍ LH―RH同族体を、溶融したWitepsol H15と
一緒にし、十分混合しそして２ｇｍ坐剤型に注
ぐ。 実施例 ７ ラツトにおける発情抑制 手順：雌ラツト（Hilltop、Sprague Dawley、
約200ｇ、腟を開いたもの）を１ケージ５匹に重
量分けしそして１群２ケージに分ける。 ラツトを14日間、１日２回、皮下注射する。毎
日腟内容物塗布によつて、発情周期の段階を測定
し、次いで0.1および２週目に体重を記録する。
４日目からの部分的発情抑制（すなわち発情静止
期および発情前期のみであつて発情期でない）を
示す雌のパーセント並びに４日目からの完全な発
情抑制（すなわち発情静止期のみ）を示す雌のパ
ーセントを記録する。発情抑制のパーセントデー
ターの最もよく適合する直線から、ED50が導び
かれる。LH―RH同族体は、牛血清アルブミン
（BSA）0.1％を含有する生理食塩水に溶解したそ
れらの酢酸塩として投与する。注射量は0.2mlで
ありそして同族体投与量は0.05，0.1，0.2もしく
は0.4μｇである。コントロール（BSAを含有す
る生理食塩水）は発情抑制を示さなかつた。 部分的発情抑制および完全な発情抑制を合せた
ED50は以下のとおりである。 化合物 ED50 （μｇ注射量） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２
―ナフチル）― 0.08 Ｄ―アラニル―Leu―Arg―Pro―Gly―
NH2 実施例 ８ それぞれ約25ｇの体重を有する六匹のスイス―
ウエブスターマウスに、（ピロ）Glu―His―Trp
―Ser―Tyr―３―（２―ナフチル）―Ｄ―アラ
ニル―Leu―Arg―Pro―Gly―NH2（酢酸塩）の
水溶液25mlを皮下注射した。投与量は40mg／Kgも
しくは約１mg／マウスであつた。致死効果は観察
されなかつた。従つてLD50は40mg／Kgより大で
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２
―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―Arg―Pro
―Gly―NH2 （） で表わされる化合物およびその医薬として許容さ
れる塩。 ２ 式（） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―（２
―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―Arg―Pro
―Gly―NH2 （） で表わされる化合物またはその医薬として許容さ
れる塩、および医薬として許容される無毒性担体
からなる黄体形成ホルモン放出ホルモン
（LHRH）様医薬組成物。 ３ (i) 固相法により製造された、固体支持体に
Ｃ末端アミノ酸が共有結合していてもよい式
（） （ピロ）Glu―His―Trp―Ser―Tyr―３―
（２―ナフチル）―Ｄ―アラニル―Leu―Arg
―Pro―Gly―NH2 （） で表わされる化合物の保護された化合物から保
護基を除去し、そして場合により固体支持体を
除いて式（）の化合物またはその塩を得、 そして所望により、 (ii) 式（）の化合物を医薬として許容される塩
に変換し、 (iii) 式（）の化合物の塩を医薬として許容され
る塩に変換し、または (iv) 式（）の化合物の塩を式（）の遊離ポリ
ペプチド化合物に変換することを特徴とする式
（）で表わされる化合物およびその医薬とし
て許容される塩の製造方法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP63145979A Granted JPS6425794A (en) | 1979-06-11 | 1988-06-15 | Production of novel peptide derivative of luteinizing hormone discharge hormone |
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