JPH01305099A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、医薬活性を存するペプチド誘導体、それら
の製造方法、それらを含存する医薬製剤および医薬とし
てのそれらの用途に関するものである。

［発明の構成］ さらに詳しくは、この発明は、（ｉ）カルシトニンペプ
チドおよびＬ　Ｈｒｌ　Ｈきっ抗体ペプチドから選ばれ
るペプチド誘導体であって、そのアミノ基に結合した形
で、少なくとら ａ）　１　＠の糖残基または ｂ）式（ｂ１）または（ｂ１）で示される１個の残基（
式中、Ｙ＋およびＹ、の一方は水素であり、他方はヒド
ロキシ、または両方とも水素であり、ｒおよびｇは各々
独立して０または１である）並びにそれらの生理学的に
許容し得ろエーテル類および生理学的に加水分解可能で
許容し得るエステル類、 ｃ）ａ）およびｂ）による組み合わせ を含み、 （ｉｉ）カルシトニンペプチドは、 ｄ）Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なく
とも１個のホルミル、または ｅ）Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なく
とも１個のＣ１〜、アルキル、またはｒ）上記ａ）、ｂ
）、ｄ）およびｅ）による組み合わせを含み得、 ただし、 ｉ）カルシトニンペプチドが少なくと６１ｇの糖残基ａ
）を含む場合、この糖残基は、直接Ｎ−グリコシド結合
以外の結合形態により２４位のω−アミノ置換側鎖のω
−アミノ２にと結合し、ｉｉ　）　Ｌ　Ｈｎ　Ｉ−１き
っ抗体が少なくと６１個の糖残基ａ）を含む場合、この
糖残基は、直接Ｎ−グリコンド結合以外の結合形態によ
り８位のω−アミノ置換側鎖のω−アミノ屑に結合した
アマドリ糖残基である、 ペプチド誘導体の遊離形態または塩もしくは錯体形態を
提供する。

以後、これらの化合物を本発明化合物と称す。

本発明化合物において、糖残基ａ）は、直接Ｎ−グリコ
シド結合以外の結合により直接的または架橋構成基によ
り間接的にアミノ基と結合し得る。

この明細書で使用されている「糖」なる語は、モノまた
はオリゴサツカリド、特にモノ、ジもしくはトリオース
またはその例えばアミノ酸および／またはカルボン酸誘
導体および／またはその還元および／またはエステル化
誘導体を全て包含する。

これらの糖は、ヘプトース、ヘキソースおよび／または
ペントースのピラノシドまたはフラノシド形態を含み得
る。

以下の式においては、簡略化するため、通例、糖残基を
単にピラノシドまたはフラノシドの構造により示す。当
然、例えば開鎖構造もまたこの発明に含まれる。

糖残基ａ）の例としては、例えば Ａ）式（ｌａ）で示される残Ｊみ （これはケトースのデオキシ残基であり、この残基はＣ
Ｈを基を介して上記ペプチドのＮＨ基に連結されている
）、 好ましくは式（Ｉａ＋）で示される残基基ＧａおよびＧ
ｂのうち一方は水素および他方はＯＨであり、 基ＧｃおよびＧｄのうち一方は水素および他方は０１〜
１またはＯ−グリコンルであって、前記グリコジル基は
還元モノ、ジまたはオリゴザツカリドから誘導可能であ
り、 基ＧｅおよびＧｒのうち一方は水素および他方は０１〜
Ｉであり、 基Ｇｇおよびｃｈのうち一方は水素および他方は水素ま
たはＣＨｔ　ＯＨであり、 例えば、基Ｇ　ａ−Ｇ　ｈは、式（Ｉａυで示されろ残
基が、天然または合成的に入手可能なモへジまたはオリ
ゴサツカリド、例えばデオキシフルクトシル、デオキシ
タガトシル、デオギンソルボシル、α−グルコシル（１
〜４）−デオキシフルクトシル、α−グルコシル（１〜
４）−α−グルコシル（１〜４）−デオキシフルクトシ
ルからアマドリ転位により得られる基に対応するように
選択される）、または式（ｌａｔ）で示される残基 （式中、 Ｇａ、Ｇｂ、ＧｃおよびＣｄは前記の意味であり、基Ｇ
ｅおよびＧｆのうち一方は水素および他方は水素、Ｃ０
０Ｈ，ＣＩ−１，０１〜１、Ｃｌ−１，−０−Ｐ（０）
−（ＯＨ）、またはＣＨ，０−グリコジルであって、こ
のグリコジル基は還元モノ、ジまたはオリゴサツカリド
から誘導可能であり、 例えば、基Ｇａ−Ｇｆは、式（ｌａｔ）で示される残基
が、天然または合成的に入手可能なモノ、ジまたはオリ
ゴサツカリドからアマドリ転位により得られる基に対応
するように選択される）、Ｂ）式（１ｂ）で示される残
基 （これはアルドースのデオキシ残基であり、この残基は
遊離結合を介して上記ペプチドのＮＨ基と連結されてい
る） 好ましくは式（Ｉｂυで示される残基 （式中、 基ＧａまたはＧｂのうち−・方は水素および他方は遊離
結合であり、 基ＧｃまたはＧｄのうち一方は水素および他方はＯＨで
あり、 基Ｇｅまたは（ｄのうち一方は水素および他方はＯＨま
たは０−グリコジルであって、このグリコジル基は還元
モノ、ジまたはオリゴサツカリドから誘導可能であり、 基ＧｇおよびＧｈのうち一方は水素および他方はＣＨ＊
ＯＨまたはＣＨ，−０−グリコジルであって、このグリ
コジル基は還元モノ、ジまたはオリゴサツカリドから誘
導可能であり、例えば 基Ｇａ＝Ｇｈは、式（Ｉｂυで示される基が、天然また
は合成的に入手可能なモノ、ジまたはオリゴサツカリド
、例えばＤ−フルクトース、ラクツロース、Ｌ−ソルボ
ース、Ｄ−タガトースまたはＤ−リブロースからハイン
ス転位に、にり得られる基に対応するように選択される
）、 または式（Ｉｂｔ）で示される残基 Ｇａ、ＧｂｌＧｃおよびに（１はボｊ記の意味であり、
基ＧｃおよびＧ「のうち一方は水素および他方はＣＩ　
！　ＯｔＪまたはＣＩ−１ｆｆｉ　−０−グリコジルで
あって、このグリコジル基は還元モノ、ジまたはオリゴ
ザツカリドから誘導可能でΔ５す、例えば 基Ｇａ−Ｇｒは、式（Ｉｂｔ）で示される残基が、天然
または合成的に入手可能なモノ、ジまたはオリゴケトー
ス、例えばＤ−フルクトース、ラクッロース、し−ソル
ボース、Ｄ−タガトースまたはＤ−リブロースからハイ
ンス転位により得られる基に対応するように選択される
）、 Ｃ）式（１ｃ）で示される残基 Ｇｓ−Ｇｏ−ＮＨｙ　　　（Ｉｅ） （式中、 Ｇ５Ｃ０は、ウロン酸、例えばグルクロンもしくはガラ
クツロン酸、またはポリヒドロキシモノもしくはジカル
ボン酸、例えばグルコン酸、グルカル酸、キナ酸、アセ
チルムラン酸、アセチルノイラミン酸もしくはＤ−グル
コサミン酸の残基であり、 Ｒｙは、水素、Ｃ６−、アルキルまたはＣ６−、アルカ
ノイルである）、 Ｄ）式（Ｉｄυ〜（Ｉｄ１）で示される残基（式中、 Ｒｙは前記の意味であり、 ＱＳＱ’、Ｑ゛およびＱ”°は、ペプチドを糖残基と結
合する基であり、例えばＱは好ましくは−Ｃｂｌ−１、
ｂ−ＣＯ−（ｂは１〜６）またはＣＯまたはＣＳであり
、Ｑｏは好ましくは−ｃ　ｂｔ−ｘ　、ｂ−ｃ　ｏ−、
ジカルボン酸の基または残基 であり、−ＮＨＱ”および−Ｎｌ−ＩＱ”は各々好まし
くはω−アミノカルボン酸の基であり、Ｇ４、Ｇ°４、
Ｇ”４およびＧ”°４は、上記Ｇ、またはＧ、と同じ意
味を有する）、 Ｅ）式（Ｉｅ１）または（ｌｅｔ）で示される残基ＨＯ
ＣＨｔ−（ＣＨＯＩ−Ｉ）ｅ−ＣＹ＋Ｙｔ−ＣＨｔ−（
ｌｅυＨＯＣＨｚ−（ＣＨＯＨ）ｃ−ＣＨ−ＣＨｔＯＨ
（ＩｅＪ（式中、 Ｙ、およびＹ、は前記の意味であり、 Ｃは２．３または４である） が挙げられる。

８位においてこの発明のＬＨＲＨきっ抗体に存在し得る
アマドリ糖残基は、アマドリまたはハインス転位により
入手可能な糖残基、例えば前述の式（！ａ）または（Ｉ
ｂ）、例えば式（ｌａυ、（ＩａＪ、（ｌｂ１）もしく
は（Ｉｂ＊）または式（Ｉｄ１）もしくは（ｌｄ１）で
示される残基であると理解されるべきである。式（１ｄ
３）または（Ｉｄ１）で示されるアマドリ糖残基におい
て、−Ｎ　Ｈ−Ｑ”−またはＮ　Ｈ−Ｑ”−は、好まし
くは−ＮＨ−ＣｂＨ，ｂ−Ｇｏ−基（ただし、ｂは好ま
しくは１〜３の整数である）である。

８位のアマドリ糖残基または残基（ｂυおよび／または
（ｂ１）に加えて、この発明のＬＨＲＨきっ抗体は、例
えば１位および／または５位および／または６位に上記
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）で示されるｔａまたは２個の糖残
基を含み得る。好ましくはこの発明のＬ　ＨＲＨきっ抗
体は、８位にアマドリ糖残基および６位に第２のアマド
リ糖残基、または８位に式（ｂ１）または（ｂ１）で示
される１個の残基および所望により６位に式（ｂυまた
は（ｂ１）で示される第２の残基、または８位に式（ｂ
υおよび／または（ｂ１）で示される２個の残基および
所望により６位に式（ｂ１）および／または（ｂ１）で
示される１個または２個のさらに別の残基、または１位
および／または５位および／または６位の遊離アミノ基
に式（ｂυまたは（ｂ１）で示される１個、２個または
それ以上の残基を有する。

式（ｂ１）で示される残基において、ｇは好ましくは０
であるか、またはｇおよびｆは各々０である。

式（ｂ１）で示される残基において、ｆは好ましくはＯ
である。

式（ｂ１）で示される残基が最も好ましい。

式（ｂ１）または（ｂ１）で示される少なくとも１個の
残基を含む本発明化合物に適用されている「生理学的に
許容し得るエーテル（類）」なる語は、残基（ｂ１）ま
たは（ｂ１）のヒドロキシ基（複数も可）がエーテル化
されており、所望の用量レベルにおいて毒性を示さない
エーテル類を包含する。それらのエーテルには、直鎖状
、分枝鎖状または環状エーテル類、例えばＧ３−。アル
キルエーテル、例えば存在する１つまたは全部のヒドロ
キシがメチルで置換されているエーテル、およυ２つの
ビシナルヒトＨ３ 環状エーテルがある。

式（ｂυまたは（ｂ１）で示される少なくとも１個の残
基を含む本発明化合物に適用されている「生理学的に加
水分解可能で許容し得るエステル（類）」なる語は、１
個、２個または全部のヒドロキシがエステル化されてお
り、生理学的条件下で加水分解されることにより、所望
の用量レベルにおいてそれ自体生理学的に許容し得る、
例えば非毒性の酸を生成させ得るエステル類を包含する
。それらのエステルには、例えば１〜６個の炭素原子を
有する脂肪族カルボン酸によるエステルがある。

本発明化合物では、式（ｂυまたは（ｂ１）で示される
残基における遊離ヒドロキシ基のいずれか１つはまた、
還元モノ、ジもしくはオリゴサツカリドまたはアミノ糖
とグリコジル的に結合され得る。

置換パターンにより異なるが、式（ｂυまたは式（ｂ１
）で示される残基は１個または２個の不斉炭素原子を含
み得るため、本発明化合物は、ラセミ体または異性体形
態またはジアステレオマー（ペプチド部分の立体配置は
考慮せず）として存在し得る。ラセミ体およびジアステ
レオマー混合物は、常法で個々の異性体に分離され得る
。別法として、光学活性出発材料が使用され得る。この
発明は全ての形感を包含する。

残基ｅ）としてのＣ３−５は全て直鎖または分枝鎖状で
あり得る。Ｃ３−４アルキル、特にイソプロピルが好ま
しい。

この発明の特定の研究成果によると、この発明は、別の
態様において、 ｉ）好ましくは７位および／または１１位および／また
は１８位および／または２４位において、Ｎ−末端アミ
ノ以外の遊離アミノ基の少なくとも１個がホルミル化さ
れているカルシトニンペプチド、 ｉｉ）好ましくは１１位および／または１８位および／
または２４位において、遊離アミノ基の少なくとも１個
が、式（ｂｔおよび／または（ｂ１）、特に（ｂ１）で
示される１個または２個の残基により修飾されているカ
ルシトニンペプチド、 １ｉｉ）好ましくは１１位および／または１８位および
／または２４位において、Ｎ−末端アミノ以外の遊離ア
ミノ基の少なくとも１個が、ｃ３−、アルキルにより修
飾されているカルシトニンペプチド、 ｉｖ）少なくとも２４位に糖残基ａ）を有し、その糖残
基がω−アミノ置換側鎖のω−アミノ基と所望により１
１位および／または１８位において結合しているカルシ
トニンペプチド、 Ｖ）前記ペプチドに存在する遊離アミノ基の１個、それ
以上または全部が、好ましくは１１位および／または１
８位および／または２４位において、ホルミル％　ｃｓ
−ｓアルキル、この発明の範囲内で上述された式（ｂｔ
、（ｂｔ）および／または（ａ）で示される残基から選
ばれる組み合わせにより修飾されているカルシトニンペ
プチド、さらに好ましくはホルミルにより１１および１
８位が、および前記糖残基ａ）により２４位が修飾され
ているカルシトニンペプチド を提供する。

公知天然カルシトニンは全て、３２アミノ酸から成るア
ミノ酸配列を含むポリペプチドである。

それらは、Ｉ　ＵＰＡＣ−ＩＵＰ命名法を用いて命名さ
れる［バイオケミカル・ジャーナル（ＢｉｏｃｈｅＩＩ
。

Ｊ、Ｘ１９８４）２１９−１３４５−３７７　コ。

カルシトニンペプチド鎖に含まれる各アミノ酸の位置に
ついては、鎖の一端のＣｙｓを１位として始め、鎖の他
端のＰｒｏを３２位として終わる方法に従い番号を定め
る。以下の記載では、天然カルシトニンに存在するアミ
ノ酸単位が３２個未満の場合でも、これと同じ番号付は
システムが全てのペプチド鎖に適用され、省かれた各ア
ミノ酸の位置は初めに付けられた番号を示す。すなわち
本発明化合物において、その化合物が３２個のアミノ酸
を含むか、それより少ないアミノ酸基を含むかという点
には関係無く、２４という番号は上記カルシトニンペプ
チド鎖における２４位を指す。

カルシトニンペプチドなる語は、本来のカルシトニン（
天然供給源、細胞培養等から抽出または合成的に製造さ
れる場合）および誘導体および血中カルシウム低下活性
またはカルシトニン様活性を有する類縁体であるカルシ
トニン類を包含する。

完全な長さのカルシトニンは、例えば一般にポリペプチ
ド鎖の１位および７位間の架橋を特徴とし得る。交換ま
たは追加的に、それらは９位のロイシン、および／また
は２８位のグリシンおよび／　７または３２位のプロリ
ンを特徴とし得る。これらのカルシトニンの誘導体およ
び類縁体は特に天然カルシトニン構造を含み、それらの
構造においては、１個またはそれ以上のアミノ酸基が１
個またはそれ以上の他のアミノ酸基（天然または合成）
と置換され、および／またはＳ−８架橋がアルキレン架
橋と置き換えられ、および／または開裂され、および／
または１個または幾つかのアミノ酸基が脱落している（
デスアミノアシル誘導体）。

アミノ酸は、生活有機体の遺伝子暗号により供給される
アミノ酸の範囲から選択される場合「天然」と称し、上
記の範囲外から選択される場合「合成」と称する。

この発明のカルシトニンの２４位に存在するω−アミノ
置換側鎖の例には、 −ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ− ［式中、Ｚは、−Ｗ−ＮＲｃＲｄ。

（ＣＨｚ）ｓ−ｓ　　ＮＨＣＮＲｅ、またはＲｅ （ＣＨｚ）ｓ−＊　　ＮＨ−Ｃ−ＮＲｃＲｄｊ （ここで、Ｗはアリーレン、アラルキレンまたは２価脂
環もしくは脂肪族基、好ましくはフェニレン、シクロヘ
キシレン、またはＣ＋−ａアルキレンであって、所望に
より０もしくはＳで中断されたもの、さらに好ましくは
Ｃｔ−５アルキレン、最も好ましくはプロピルまたはブ
チル、 ＲｃおよびＲｄのそれぞれは独立して水素、糖残基ａ）
、式（ｂ１）もしくは（ｂ１）の基、ホルミル、または
Ｃ３−、アルキル、ＲｅはＣ２−、アルキル、好ましく
はエチルである］ が含まれる。

この発明の好ましいカルシトニンは、式（Ｘ）（Ｘ） ［式中、 ０は１〜５の整数であり、 ＲはＨまたはＲ’ＣＯであり、 Ｒ’ＣＯはカルボン酸のアシル基であり、Ｙ、はα−ア
ミノ酸のα−Ｃ−原子に位置する基であり、 Ｙ４は、−ＣＨｔ−Ｓ　−Ｓ　−ＣＨｔ−ＣＨ−Ｃ００
Ｈ。

■ Ｈｔ）ｓ−ＣＯＯＨ，−ｃＨｔ−ｓ−ｙｓ、またはα−
アミノ酸のα−Ｃ−原子に位置する基（既に述べた基以
外）であるか、または ０が３または５である場合、１つのＹ、およびＹ４は一
緒になってジスルフィドまたはテトラメチレン架橋を形
成し、 Ｙ、は、１〜４個のＣ−原子を有するアルキル、所望に
よりメチルまたはメトキシで置換されていてもよいベン
ジル、またはＣＨｓ　ＣＯＮ　ＨＣＨｘ−であり、 Ａ８はＴｈｒまたはＤ−Ｔｈｒであり、Ｓは３〜５の整
数であり、 Ａ８は、中性で親油性のし一α−アミノ酸のアミノアシ
ル基であり、 Ａ、は、中性で親油性のし−またはＤ−α−アミノ酸の
アミノアシル基であり、 Ｚｌは、血中カルシウム低下活性を有する、天然カルシ
トニンまたはその誘導体もしくは類縁体の１０〜２３位
に位置するポリペプチド基であり、Ｚｓは、血中カルシ
ウム低下活性を有する天然カルシトニンまたはその誘導
体もしくは類縁体の２４〜３１位に位置するポリペプチ
ド基であるが、または ２は前記の意味であり、 Ｚ、は、血中カルシウム低下活性を有する、天然カルシ
トニンまたはその誘導体もしくは類縁体の２５〜３１位
に位置するポリペプチド基である）であり、 式（Ｘ）における１〜５のＹ８基は互いに独立して同一
または異なり得るが、ただし、アミノアシル基Ａ、を除
き、式（Ｘ）におけるアミノ酸基は全てＬ−またはＤ−
立体配置を有し得、 式（Ｘ）で示される化合物においては、１個または幾つ
かの側鎖の１個または幾つかのアミノ基がホルミルおよ
び／またはＣ３−、アルキルにより修飾され、および／
または１個または幾つかの側鎖のＮ−末端アミノ基およ
び／または１個または幾つかのアミノ基が式（ｂ１）ま
たは（ｂ１）で示される少なくとも１個の残基により修
飾され、 ただし、式（Ｘ）で示される化合物の２４位が少なくと
も１個の糖残基ａ）により修飾されている場合、　　　
　　　　Ｚ 量 は−Ｗ−ＮＲｃＲｄ）であるコ で示される化合物の遊離形態または塩もしくは錯体形態
である。

式（Ｘ）において、Ｚｌは、様々な既知カルシトニン、
例えばひと、さけ、うなぎ、にわとり、うし、ひつじ、
ラットまたはぶたカルシトニン並びに類似生物活性を有
するこれらのカルシトニンの誘導体および類縁体におけ
る、例えば１０位から２３位で知られているペプチド基
を意味し、Ｚ３は、同様に例えば２４〜３１位または２
５〜３１位で各々知られているペプチド基を意味する。

これらのペプチド基Ｚ１１Ｚ、およびＺ３は、通常各々
１４１ｉ！、７個および８個のアミノ酸を含み得るが、
それらはまた、１個または幾つかのアミノ酸基を脱落さ
せることにより（デス−アミノアシル誘導体）それに応
じた少数のアミノ酸基を含み得る。

Ｚｌは、好ましくは ａ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ
−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−
Ｔｙｒ−ｆ’ｒｏ−（ただし、Ｚ、が−Ａｒｇ−Ｔｈｒ
−Ａｓｐ−’／ａｌＧＩｙ−＾１ａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒま
たは■ −Ｎ　Ｈ−ＣＨ−Ｇ　Ｏ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇ
ｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒである場合）、 ｂ）Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ
−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−Ｔｈｒ−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−（ただし、Ｚ３が−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−
Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒまた
は覆 −Ｎ　Ｈ−ＣＨ−ＣＯ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌ
ｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒである場合）、 を示す。

Ｚｌにおいて１０位の好ましいアミノ酸残基はＡｉｂ（
アミノイソ酪酸残基）またはＤＡｌａでもあり得る。

Ｚ、において１７位の好ましいアミノ酸残基はＡｉｂで
もあり得る。

Ｒ’ＧＯは、好ましくはＨＣＯまたは脂肪族、指環式、
芳香族もしくは複素環式カルボン酸のアシル残基である
。

Ｒ″は、好ましくは ａ’）水素または１〜１７個のＣ−原子を有する飽和も
しくは不飽和、直鎖もしくは分枝状アルキル、特に３〜
９個のＣ−原子を有する飽和アルキル、 ｂ′）５〜７個のＣ−原子を有するシクロアルキルもし
くはシクロアルキルアルキル（ただし、シクロアルキル
基は５〜７個のＣ−原子を含み、アルキル基は１個また
は２個のＣ−原子を含む）、ｃ’）アダマンチル、アダ
マンチルメチルもしくはアダマンチルエチル、または ｄ’）フェニル、ベンジルもしくはフェネチルである。

上述のＲ′に関する定義において、アルキル、シクロア
ルキルまたはフェニル基は、通例の置換基、例えばハロ
ゲン、Ｎ　Ｏｔ、０Ｉ−１，アルコキシ等により置換さ
れ得る。

残基Ｒ’ＧＯは、例えば天然または合成α−アミノ酸の
α−デスアミノ残基であり得る。Ｒ′の場合、定義ａ’
）、ｂ’）およびｃ’）が好ましい。

α−アミノ酸のα−Ｃ−原子に見出される基、Ｙ３およ
びＹ４は、特に天然α−アミノ酸のα−Ｃ−原子と結合
した基であるが、また他のα−アミノ酸の基、例えば３
−シクロへキシルアラニンまたはα−アミノイソ酪酸、
α−アミノ酪酸または（Ｌ−）−α−アミノスペリン酸
の基も考えられ得式（Ｘ）の０が５を意味する場合、Ｎ
−末端（１位）のＹ、および７位のＹ４は、好ましくは
一緒になってジスルフィドまたはテトラメチレン架橋を
形成するか、または１位のＹ３およびＹ４は各々−（Ｃ
Ｈｓ）ｓ　　Ｃ０ＯＨまたはその誘導体である。０＝＝
４の場合、２番目〜５番目のＹ３は好ましくは各々下記
の意味を有する。

０が４を意味する場合、 ａ）Ｎ−末端アミノアシル基（天然カルシトニンの配列
における第２アミノ酸基に対応）は好ましくはＳｅｒ、
　ＧｌｙまたはＡｌａであり、ｂ）第２アミノアシル基
（天然カルシトニンの配列における第３アミノ酸基に対
応）は好ましくはＡｓｎまたはＳｅｔであり、 Ｃ）第３アミノアシル基（天然カルシトニンの配列にお
ける第４アミノ酸基に対応）は、好ましくはＬｅｕ、　
Ａｓｎ、　５ｅｒ１ＰｈｅＳＤ−Ｌｅｕまたはシクロへ
キシルアラニン基であり、 ｄ）第４アミノアシル基（天然カルシトニンの配列にお
ける第５アミノ酸基に対応）は好ましくはＳｅｔまたは
Ａｌａである。

式（Ｘ）における０が３である場合、Ｎ−末端、第２お
よび第３アミノ酸基は、ｏ＝４の場合のｂ）項記載の意
味と同じ好ましい意味を有する。Ｎ−末端のＹ、および
Ｙ４はまた、−緒になってジスルフィドまたはテトラメ
チレン架橋を形成し得ろ。

式（Ｘ）における０が２である場合、Ｎ−末端および第
２アミノ酸基は、ｏ＝４の場合のＣ）およびｄ）項記載
の意味と同じ好ましい意味を有する。

式（Ｘ）における０が１である場合、Ｎ−末端および第
２アミノ酸基は好ましくはＳｅｔまたはＡｌａである。

Ａ、は、好ましくはＴｈｒであり、 −ＮＨ−ＣＨ−ＧＯ−は、好ましくはＣ）＋Ｓ、　Ｙｔ
に関して前述したシスティンの誘導体、または中性親油
性α−アミノアシル基、特にＡｌａまたは別の中性親油
性α−アミノアシル基、特にＡｌａを示し、 −Ｎ夏−ｒ　−６ｘ−ｘ　−ｃ　ｏ−が７位にあるとき
、これは前記式ＩＸの基、Ｏｒｎ、　ＬｙＳ、またはＮ
ｄもしくはＮ　がそれぞれＣｌ−６アルカノイルで置換
されたＯｒｎもしくはＬｙｓでらあり得る。

Ａ、は、好ましくは中性親油性α−アミノ酸のアミノア
シル基、特にＶａｌまたはＧｌｙであり、Ａ、はまた、
中性親油性α−アミノ酸のアミノアシル基、特にＬｅｕ
またはＰｈｅである。

式（Ｘ）で示される化合物において、０は好ましくは２
（ただし、ＲはＩ−ＩまたはＲ’ＣＯを意味する）であ
り、または特に、０は１およびＲはＲ’ＣＯである。

アミノ酸基は全て好ましくはＬ−立体配置を有する。

天然黄体形成ホルモン放出ホルモンＬ　ＨＲＨは、天然
アミノ酸で構成されるデカペプチドである。

ＬＨＲＨきっ抗体はそれらの類縁体および誘導体を包含
する。前記類縁体および誘導体においては、１個もしく
はそれ以上のアミノ酸基が脱落および／または１個もし
くはそれ以上の他のアミノ酸基と置換、および／または
１個もしくはそれ以上の官能基が１個もしくはそれ以上
の他の官能基と置換、および／または１個もしくはそれ
以上の基が１個もしくは幾つかの他のアイソスター基と
置換、および／またはＣ−末端配列が修飾されている。

この発明のＬ　ＨＲＨきっ抗体の８位におけるω−アミ
ノ置換側鎖の例には、ω−アミノ基が架橋構成基により
８位のアミノ酸単位のα位において結合している側鎖が
ある。架橋構成基は、例えば式Ｗについて述べた定義の
１つであり得る。

この発明の好ましいＬＨＲＨきっ抗体ペプチドは、式（
ＸＩ） Ｒ５−ＡＩ−Ｂ＋−ＣＩ　Ｄ＋−Ｂ＋−Ｆ＋−Ｇ＋−Ｂ
＋−１＋−に＋−ＮＨｔ　　（ＸＩ）［式中、 Ｒ１は、水素、Ｃ，−７アシル、カルバモイル、糖残基
ａ）または残基（ｂυもしくは（ｂ１）であり、ＡＩは
、所望によりフェニル環がハロゲン、ＣＦ３、ＣＩ−（
アルキルおよび／またはＣｌ−３アルコキシにより置換
されていてもよいＤ−Ｐｈｅ、α−またはβ−ナフチル
−Ｄ−アラニン、所望により５または６位がハロゲンも
しくはＣ１〜、アルコキンで置換および／または１位が
ホルミルもしくはアセチルで置換されていてもよいＤ−
Ｔｒｐ、Ｄ−またはＬ−ＰｒｏＳＤ−またはＬ−３，４
−デヒドロプロリン、Ｄ−またはＬ−３ｅｔ、Ｄ−また
はＬ−ＴｈｒＳＤ−またはＬ−Ａｌａ、Ｄ−ピログルタ
ミン、３−（９−アントリル）−Ｄ、Ｌ−アラニル、３
−（２−フルオレニル）−Ｄ、Ｌ−アラニルまたは３−
　（Ｈｅｔ）　−Ｄ　、　Ｌ−アラニル（ただし、Ｈｅ
ｔは、（式中、Ａ、およびＡ、は、独立して水素、ＣＩ
−４アルキル、塩素および臭素から成る群から選ばれ、
Ａ４は０、ＳまたはＮである）から選ばれろ複素環アリ
ール基である）であり、 Ｂ、は、所望によりフェニル環がハロケン、ＮＯ，、Ｃ
，−。アルキルもしくはＣ１〜。アルコキシにより置換
されていてもよいＤ　−Ｐ　ｌａｅ、所望により４位が
塩素により置換されていてもよい■）−α−メチルＰｈ
ｅ、２．２−ジフェニルグリシンまたは３−（２−ナフ
チル）−Ｄ−アラニンであり、ＣＩは、所望により５ま
たは６位がハロゲン、ＮＯ！および／もしくはＣｌ−３
アルコキシで置換および／または１位がホルミルもしく
はアセチルで置換されていてもよいＤ　−Ｔ　ｒｐ、α
−またはβ−Ｄ−ナフチルアラニン、３−Ｄ−ピリジル
アラニン、Ｄ　−Ｔ　ｙｒ、所望によりハロゲン、Ｃ１
〜３アルキルおよび／またはＣｌ−３アルコキシで置換
されていてらよいＤ−ＰｈｅＳＤ−３−Ｐｚ−Ａｌａ、
　Ｄ−Ｔｉｎ−ＧｌｕまたはＤ−Ｎｉｃ−Ｌｙｓであり
、ＤＩはＬ−Ｓｅｔであり、 Ｅ、はＴｙｒ、所望によりフェニル環がハロゲン、Ｃ１
〜３アルキルおよび／またはＣｌ−３アルコキシで置換
されていてもよいＰｈｅ、　０ｒｎｓ　Ｌｙｓ、　Ｌｙ
ｓ　−ＮｉｃＳＭＰｉｃ−Ｌｙｓ、　Ｌｙｓ−Ｐｉｃｌ
Ｍｐｉｃ−Ｌｙｓ。

ＤＭＧ−Ｌｙｓ、　Ｐｍｃ−Ｌｙｓ、　Ｐｚｃ−Ｌｙｓ
ＳＨｉｓ。

Ｄｐｏ、　Ａｒｇ、　３−（３−ピリジル）−ＡｌａＳ
Ｔｒｐ。

Ｎ−（３−ピリジル）アセチル−Ｌｙｓまたはｃｌｕ（
ｐＭｅＯ−フェニル）、Ｃｉｔ、ＨＯＢＬｙｓまたはＰ
ｚＡ　ＣＡ　ｌａであって、前記アミノ酸単位に存在す
る遊離アミノ基は所望により糖残基ａ）または少なくと
も１個の残基（ｂ１）もしくは（ｂ１）により置換され
ていてもよく、 Ｆ、は、所望によりフェニル環がハロゲン、ＮＯ２、Ｃ
ｌ−３アルキルまたは０１〜３アルコキシで置換されて
いてもよいＤ　−Ｐ　ｈｅ、所望により５もしくは６位
がハロゲン、Ｎ　Ｏｔおよび／もしくはＣＩ−、アルコ
キシで置換および／または１位がホルミルもしくはアセ
チルで置換されていてもよいＤ−Ｔｒｐ、３−（２−ナ
フチル）−Ｌ−アラニル、Ｄ−Ｔｙｒ、　Ｄ−Ｌｙｓ−
Ｎｉｃ、　Ｄ−ＭＮｉｃ−Ｌｙｓ、　Ｄ　−ＭＰｉｃ−
ＬｙｓｌＤ−Ｐｍｃ−Ｌｙｓ、　Ｄ−Ｐｚｃ−Ｌｙｓ。

Ｄ−Ｂｚ−Ｌｙｓ、　Ｄ　−Ｉ　Ｌｙｓ、　ＡｎＧＩｕ
ＳＤ−ＮＡＣＡｌａ、Ｄ−ＰｚＡＣＡＩａ、Ｄ−ＰｍＡ
ＣＡｌａ、Ｄ−３−（３−ピリジル）−Ａｌａ、　Ｄ−
Ｈｉｓ（置換基Ｈまたはベンジル）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−
ホモ＝Ａｒｇ（ＥｔＪ、Ｄ−Ｃｉｔ、　Ｄ−ＨＣｉ、　
Ｄ−Ｌｙｓ−ＰｉｃＳＤＣｉｔ（Ｃ＋ｓアルキル）、Ｄ
　　ＨＣｌ（ＣＩ−３アルキル）、Ｄ　−Ｇ　１ｕ（Ａ
　Ａ）またはα−アミノ−ω−ウレイド−Ｃ１〜４アル
カン酸であって、前記アミノ酸単位に存在する遊離アミ
ノ基は、所望により糖残基ａ）または少なくとも１個の
残基（ｂ１）もしくは（ｂ１）または残基　（Ｄ）−Ｈ
Ｎ−ＣＨ−ＧＯ−Ｗｏ ＲａＲｂ （式中、 Ｗｏは、ＣＩ−ｅアルキレン、メトキシ−Ｃ８−。アル
キレン、メチルチオ−Ｃ５−４アルキレンま、たはシク
ロヘキシレンであり、 ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素、糖残基ａ）、式
（ｂ１）もしくは（ｂ１）で示される残基であるか、ま
たは ＲａおよびＲｂの一方は水素および他方はＣ０−。

アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルプロピオニル
である） で置換されていてもよく、 ＧＩは、Ｌｅｕ、　Ｎｌｅ、　Ｎｖａｌ、　Ｎ−ａ−メ
チルＬｅｕｓ　Ｔｒｐ、　Ｐ　ｈｅ、　Ｍｅｔ、　Ｔｙ
ｒ、　Ｖａｌ、　　Ｉ　ＩｅｓアロＴ　ｌｅ、　Ａｂｕ
ｓ　Ａ　ｌａまたは−ＨＮ−ＣＨ−ＧＯ− ■ Ｗ。

量 ＮＦ２ （式中、Ｗｏは前記の意味）であり、 Ｈｏは、（Ｌ）−ＨＮ−ＣＨ−ＣＯ− Ｎ　Ｒ’　ａＲ’　ｂ （式中、Ｗは前記の意味、好ましくはフェニレン、シク
ロヘキシレンまたは上記Ｗ°と同じ意味を有し、Ｒ’ａ
およびＲ’ｂは、各々独立して水素、好ましくは式（Ｉ
ａ１）、（ｌａｗ）、（Ｉｂυ、（Ｉｂ１）、（Ｉｄ３
）もしくは（Ｉｄ１）で示されるアマドリ糖残基、また
は式（ｂ１）もしくは（ｂｔ）で示される残基である）
、Ａｒｇｓ　　Ｉ　Ｏｒｎ、　　Ｉ　ＬｙｓまたはＣｙ
ｐ−Ｌｙｓであり、■、は、Ｐｒｏ、ヒドロキシプロリ
ン、３．４−デヒドロプロリン、Ｐｉｐであり、 Ｋ、は、Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ−Ｌｅｕ、　ＧｌｙＳＤ−９
ｅｒまたはＳａｒであるコ で示される化合物の遊離形態または塩もしくは錯体形態
である。

この発明のＬ　ＨＲＨきっ抗体においては、下記の意味
を個々に、またはそれらの組み合わせもしくは部分的組
み合わせとして有する場合が好ましい。

Ｒ１はアセチルである。

Ａ１は、Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｈｅ（ｐ−ＣＩ）、Ｄ−
Ｐｈｅ（ｐ−Ｆ）、Ｃ１ｔ　　ＰｈｅまたはＤ−２−Ｎ
ａｌである。

Ｂ１は、Ｄ　−Ｐ　ｂｅ、　Ｄ　−Ｐ　ｈｅ（ｐ　−Ｃ
Ｉ）またはＤ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｆ）である。

Ｃ１は、Ｄ−Ｔｒｐ、　Ｄ−２−Ｎａｌ、　Ｄ−３−Ｐ
ａｌまたはＤ　−Ｐ　ｈｅである。

ＤｌはＳｅｔである。

Ｅ、は、Ｔｙｒ、　Ｎ１ｃ−Ｌｙｓ、　ＭＮｉｃ−Ｌｙ
ｓ、　Ｐｉｃ−Ｌｙｓ、　Ｐｚｃ−Ｌｙｓ、　Ａｒｇ、
　　３−Ｐａｌ、０ｒＬＬｙｓまたは側鎖アミノ基が前
記アマドリ糖残基または式（ｂ１）もしくは（ｂ１）で
示される少なくとも１個の残基により置換されているＯ
ｒｎもしくはＬｙｓである。

Ｐ＋は、Ｄ−３−Ｐａｌｓ　ＤＰｈｅ、　Ｄ−Ｏｒｎ、
　Ｄ−Ｌｙｓ、　Ｄ−Ｈｉｓ（置換基Ｈまたはベンジル
）、Ｄ−Ｎｉｃ−ＬｙｓＳＤ−ＭＮｉｃ−Ｌｙｓ、　　
Ｄ−Ｐｉｅ−Ｌｙｓ、　Ｄ−ＰｚｃＬｙｓ、　シス−Ｄ
−ＰｚＡＣＡＩａ、Ｄ−ＴｒｐＳＤ−Ｔｙｒ、　Ｄ−２
−Ｎａｌ、　Ｄ−Ａｒｇ、　Ｄ−ＣｉｔｌＤ−ＨＣｉ、
Ｄ−ホモＡ　ｒｇ−（Ｅ　ｔｔ）または側鎖アミノ基が
前記アマドリ糖残基または式（ｂυもしくは（ｂ１）で
示される少なくとも１個の残基により置換されているＤ
−ＯｒｎもしくはＤ−Ｌｙｓである。

Ｇ、は、Ｌ６ｕＳＮＩｅ％ＶａｌまたはＰｈｅである。

Ｎ３は、（Ｌ）−Ｉ（Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−■ Ｗ。

Ｎ　Ｒ’　ａＲ’　ｂ ［式中、Ｗ′は前記の意味であり、Ｒ’ａおよびＲ’ｂ
は、各々独立して水素、式（Ｉａ１）、（Ｉａ−）、（
Ｉｂυ、（Ｉｂ＊）、（１＋ｊａ）もしくは（Ｉｄ１）
で示されるアマドリ糖残基または式（ｂυもしくは（ｂ
１）で示される残基であるコである。

■１はＰｒｏである。

Ｋｌは、Ｄ−ＡｌａＳＤ−ＳｅｔまたはＧｌｙである。

式（Ｘ）または（ＸＩ）で示される化合物が式（ｂυま
たは（ｂ１）で示される少なくとも１個の残基を含む場
合、それらはまた、前述のそれらの生理学的に許容し得
るエーテル類および生理学的に加水分解可能で許容し得
るエステル類を含むものと理解すべきである。

特許請求の範囲を含むこの明細書において、「ハロゲン
」なる語は、好ましくはフッ素、塩素または臭素を包含
する。

式（１）で示される化合物は、例えばそれらの遊離形態
、塩形態または錯体形態で存在し得る。酸付加塩は、例
えば有機酸、ポリマー酸および無機酸により形成され得
る。それらの酸付加塩形態には、例えば塩酸塩および酢
酸塩がある。錯体は、無機物質、例えば無機塩類または
水酸化物（例、Ｃａ−およびＺｎ−塩類）、および／ま
たはポリマー性有機物質を加えることにより式（Ｄで示
される化合物から形成される。

この発明は、別の態様において、 １）本発明による保護ポリペプチドから保護基（複数も
あり得る）を除去し、 ｉｉ）式（ｂυまたは（ｂ１）で示される少なくとも１
個の残基を有する本発明化合物を製造するため、式（Ｉ
Ｉ［）　　　　　　　　　　　Ｙ。

ＨＯＨｚＣ（ＣＨＯＨ）ｆ　　（Ｃ）ｇ　　Ａ４　　（
Ｉ［Ｉ）Ｙ。

（式中、 ｆは前記の意味であり、 ｇは０または１、 ＹｌおよびＹ、は前記の意味の１つ、およびＡ４は−Ｃ
Ｈ０であるか、または ｇは１、 Ａ４はＣ）（＊ＯＨおよび−ＣＹＩＹ！−は一緒にカル
ボニルを形成し、 それらの遊離ヒドロキシ基はエーテル化またはエステル
化され得る） で示される化合物を、式（ＴＶ） Ｐ−ＮＨ！　　　　　　（■） （式中、Ｐはカルシトニンペプチド残基またはＬＨＲＨ
きっ抗体残基（ただし、遊離アミノ基は保護形態である
）である） で示される化合物により還元的にアミノ化し、必要なら
ば、製造工程ｉ）を行い、 ｉｉｉ　）　Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基と結合し
た少なくとも１個のホルミルまたは０３−、アルキルを
含むカルシトニン化合物を製造するため、上記式（ＩＶ
）で示される化合物を、式（Ｖ）Ｚｓ　　ＣＨＯ（Ｖ） （式中、Ｚ、は水素または０３−、アルキルである）で
示される化合物またはクロロホルメートと反応させ、必
要ならば、製造工程ｉ）を行い、ｉｖ）アミド結合によ
り２つのペプチドフラグメントを結合しくただし、前記
フラグメントは、各々少なくとも１個の保護または非保
護形態アミノ酸を含み、１つのペプチドフラグメントは
上記ａ）〜ｒ）の−残基を含み、これらのペプチドフラ
グメントは、この発明による配列を有する保護または非
保護ポリペプチドが得られる形を呈するものとする）、
必要ならば、製造工程ｉ）を行い、■）非保護または保
護ポリペプチドの官能基を除去または別の官能基に変換
することにより、非保護または保護ポリペプチドを得、
後者の場合には製造工程ｉ）を行い、 ｖｉ）糖残基ａ）を少なくとも１個含むカルシトニンま
たはＬＨＲＨきっ抗体ペプチドの製造の場合、少なくと
も１個の所望により保護されていてもよい糖残基を保護
または非保護ペプチドに導入し、必要ならば、製造工程
Ｉ）を行い、 ｖｉｉ　）工程（ｉ）〜（ｖｉ）に従い得られた面記異
性体混合物から光学活性異性体を分離し、こうして得ら
れた化合物の遊離もしくは塩形態または錯体形態を回収
する ことを含んで成る本発明化合物の製造方法を提供する。

上記方法は、例えば後記実施例記載の方法と同様にして
実施され得る。

工程ｉ）、ｉｖ）、Ｖ）およびｖｉｉ　）は、ペプチド
化学技術分野において公知の方法により実施され得る。

所望ならば、これらの反応において、ペプチドにおける
使用に適した保護基を、反応に関与しない官能基に使用
することが可能である。また保護基という語は、官能基
を有するポリマー樹脂を含み得る。

工程１１）は、アルドースまたはケトースの還元的アミ
ノ化に関する常法で実施され得る。それは、例えばＮａ
ＢＨ，ＣＮの存在下、好ましくは酸性ｐＨ１例えばｐＨ
５〜７で行なわれ得る。反応温度は例えば室温ないし１
００℃であり得る。不活性溶媒、例えば水、アルコール
、ジオキサンもしくはＤＭＦまたはそれらの混合物中で
反応を行うのが有利であり得る。

工程出）は、例えばホルミル化または還元的アルキル化
に対して使用される常法により実施され得る。それは、
例えばＮ　ａＢ　Ｈｓ　ＣＮの存在下、好ましくは酸性
ｐ）（で、例えば工程ｉｉ）に関して上述した温度およ
び溶媒条件下において行なわれ得る。

式（Ｉａ）で示される糖残基を有する本発明化合物また
はペプチドフラグメントは、微酸性媒質中、遊離アミノ
基を有する保護ペプチドまたはペプチドフラグメントを
、還元モノ、ジもしくはオリゴサツカリドまたは対応す
るウロン酸もしくはそのエステルと反応させ（アマドリ
転位）、続いて所望により保護基を除去することにより
製造され得る。

この反応は、アマドリ転位に関する常法で行なわれ得る
。加えられる酸は、例えば氷酢酸であり得る。ウロン酸
と反応させる場合、追加の酸は不要となり得る。過剰の
炭水化物、例えば１当量のペプチド化合物に対してＩＯ
当量の炭水化物を使用するのが好ましい。この反応は、
極性溶媒、例えばメタノール中、好ましくは約５０〜７
０℃の温度で実施され得る。

式（Ｉｂ）で示される糖残基を含む本発明化合物または
ペプチドフラグメントは、微酸性媒質中、遊離アミノ基
を有する保護ペプチドまたはペプチドフラグメントをケ
トースと反応させる（ハインス転位）ことにより製造さ
れ得る。この反応は、アマドリ転位（上記参照）と同じ
条件下で実施され得る。

式（ｌｃ）で示される糖残基を含む本発明化合物または
ペプチドフラグメントは、遊離アミノ基を有する保護ペ
プチドまたはペプチドフラグメントを、弐Ｇ３−Ｃ０Ｏ
Ｈで示される酸またはその酸の反応性誘導体と反応させ
、次いで所望により保護基（複数もあり得る）を除去す
ることにより製造され得る。これは通例のアミド化反応
であり得、公知方法で行なわれ得る。これらのアミドは
、例えば好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾールおよ
びジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、遊離酸に
より製造され得る。

式（Ｉｄ１）、（Ｉｄｔ）、（Ｉｄ３）または（Ｉｄ１
）で示される糖残基を有する本発明化合物またはペプチ
ド・フラグメントは、 ａ）まず第一にペプチドまたはペプチドフラグメントを
架橋構成成分と反応させ、次いでこの生成物を糖と反応
させるか、または ｂ）まず第一に糖を架橋構成成分と反応させ、次いで糖
化架橋構成成分をペプチドまたはペプチドフラグメント
と反応させる ことにより製造され得る。

これらの反応は常法により行なわれ得る。

式（ｌｄ、Ｘただし、Ｑは−ＣＯ−または−ＣＳ−であ
る）で示される糖残基を有する本発明化合物またはペプ
チドフラグメントは、例えば、式（式中、 しは０またはＳｌおよびＧ４は前記の意味であり、 Ｇ４に存在する遊離ヒドロキシル基は保護されている） の対応するグリコジルイソシアネートまたはグリコジル
イソチオシアネートを、例えばアシル化により遊離アミ
ノ基を有する保護ペプチドまたはペプチドフラグメント
と結合し、その後保護基を脱離することにより製造され
得る。

この反応は、尿素誘導体の製造に関する常法により行な
われ得る。

式（Ｉｄ１）または（Ｉｄ４）で示される糖残基を含む
本発明化合物またはペプチドフラグメントは、例えば式
（Ｉａ）または（ｌｂ）で示される糖残基を含む化合物
の製造に関して上述された、例えばアマドリまたはハイ
ンス転位の手段により製造され得る。

式（Ｉｅ＝）または（Ｉｅ１）で示される糖残基を含む
本発明化合物またはペプチドフラグメントは、例えば、 ａ’）例えば上記工程ｉｉ）に記載された、遊離アミノ
化基を含むペプチドまたはペプチドフラグメントによる
アルドース、デオキシアルドースまたはケトースの還元
的アミノ化、または ｂ’）式（Ｉ　ａ）または（Ｉ　ｂ）で示される糖残基
を含む化合物におけるヘモアセクール基の還元（ただし
、所望ならばいずれの反応体も一時的に保護され得る） により製造され得る。

上記工程ｉｖ）での出発材料として使用される残基（ａ
）、（ｂυまたは（ｂ１）を含むペプチドフラグメント
は、「ビルディング・ストーン」、例えば側鎖アミノ基
が前記残基により置換されている対応するα−アミノ酸
、好ましくはＮ８またはＮｄが各々糖残基ａ）または好
ましくは式（ｂ１）もしくは（ｂ１）で示される１個も
しくは２個の残基により置換されているＬｙｓまたはＯ
ｒｎ単位を用いて製造され得る。このビルディング・ス
トーンは、公知方法と同様の方法、例えば上記または後
記実施例記載の、例えば式（ｂυまたは（ｂ１）で示さ
れる残基の導入を行う還元的アミノ化により、保護形態
の対応するアミノ酸（またはペプチドフラグメント）を
反応させることにより製造され得る。このビルディング
・ストーンは、溶液または固相製造方法におけるペプチ
ド合成に対して使用され得る。

α−アミノ酸残基−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ｚ。

（式中、Ｚ′はＷ　　ＮＨｚである）、特にω−アミノ
−Ｃ＋−ａアルキル残基により置換され、遊離形、塩も
しくは錯体形であり、例えば工程ｉｉ）またはｉｉｉ　
）における出発材料として使用されるα−アミノ酸を２
４位に有するカルシトニン・ペプチドは、新規であり、
またこの発明の一部を形成する。これらのペプチド類は
、例えば溶液または固相方法におけるこの種の化合物の
合成に関して一般的に知られている方法により製造され
得る。

出発材料の製法を特記していない場合、それらの化合物
は公知であるか、または当業界における公知方法に従い
製造および精製され得る。

以下の実施例において、温度は全て摂氏（’Ｃ）であり
、［α］２ｂ値は未補正である。以下の省略形を使用す
る。

ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル。

ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド。

ＭｅＯＨ−メタノール。

Ａｃ０Ｈ＝酢酸。

Ｂｕｔ＝ｔ−ブチル Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル。

ＤＣＭ＝０Ｍニジクロロメ タンｕ＝２−アミノ酪酸。

ＡｎＧ１ｕ＝４−（４−メトキシフェニルカルバモイル
）−２−アミノ酪酸。

ＢｚＬｙｓ＝Ｎ５−ベンゾイルリジン。

Ｃｉｔ＝シトルリン＝２−アミノ−５−ウレイド吉草酸
。

ＨＣｉ＝ホモシトルリン＝２−アミノ−６−ウレイトヘ
キサン酸。

ＣｙｐＬｙｓ＝Ｎ’−シクロペンチルリジン。

ＤＭＧＬｙｓ＝Ｎ５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシル）リ
ジン。

ＨＯＢＬｙｓ＝Ｎ　　−（４−ヒドロキシベンゾイル）
リジン。

１１ｙｓ＝Ｎ　　−イソプロピルリジン。

ｌ０ｒｎ＝Ｎｄ−イソプロピルオルニチン。

ＭＮｉｃＬｙｓ＝Ｎ８−（６−メチルニコチノイル）リ
ジン。

ＭＰｉｃＬｙｓ＝Ｎ　　−（６−メチルビコリノイル）
リジン。

ＮＡＣＡＩａ＝３−（４−ニコチノイルアミノシクロヘ
キシル）アラニン。

２−Ｎａｌ＝　３−（２−ナフチル）アラニン。

Ｎ１ｃＬｙｓ＝Ｎ５−ニコチノイルリジン。

Ｎ１ｃＯｒｎ＝Ｎｄ−ニコチノイルオルニチン。

ＮＩｅ＝ノルロイシン、２−アミノヘキサン酸。

ＮＭｅＬｅｕ＝Ｎ−メチルロイシン。

Ｎｖａｌ＝ノルバリン、２−アミノ吉草酸。

３−　Ｐａ１＝　３−（３−ピリジル）アラニン。

１）ＣＩＰｈｅ＝３−（４−クロロ）フェニルアラニン
。

ＰｉｃＬｙｓ＝Ｎ’−ピコロイルリジン。

Ｐｉｐ−ピペリジン−２−カルボン酸。

ＰｍｃＬｙｓ＝Ｎ’−（４−ピリミジニルカルボニル）
リジン。

Ｐ＋＋＋ＡＣＡ１ａ＝３−［４−（４−ピリミジニルカ
ルボニル）アミノシクロヘキシル］アラニン。

ＰｚＡＣＡ］ａ＝３−（４−ピラジニルカルボニルアミ
ノシクロヘキシル）アラニン。

３−ＰｚＡ１ａ＝３−ピラジニルアラニン。

ＰｚｃＬｙｓ＝ＮＢ−ピラジニルカルボニルリジン。

５ａｒ＝Ｎ−メチルグリシン。

Ｔ　ｉｎＧ　ｌｙ＝　３−チエニルグリシン。

（ＡＡ）−ｐ−メトキシ−フェニル。

ペプチドは全て、特記しない限り７０〜９０％のペプチ
ド含有率を有するポリアセテート・ポリヒトレートとし
て得られる。ポリペプチドは、ＨＰＬＣ分析によると他
のペプチドを５％未満の割合で含んでいる。

以後使用されているｒＦＪは、得られた生成物における
ポリペプチドの比率（＝ペプチド含有率）を示しくＰ＝
１は１００パーセントに相当する）、１００％との差は
酢酸および水に相当する。

［実施例コ 実施例ｌ ＣＨ３ＣＯＤ　　２−Ｎａ１　　ＤＰｈｅ（ｐ　　Ｃ１
）−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬｙｓ（Ｃ）Ｉｔ−
ＣＨＯＨ−ＣＨ２０Ｈ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＣＨｔ−Ｃ
ＨＯＨ−ＣＨ＊０Ｈ）−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨｔ。

３００ｒｘｇのＣＨ３Ｃ０−Ｄ−２−Ｎａｌ−ＤＰｈｅ
（ｐ−ＣＩ）−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬｙｓ−
Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ＊および９０
ｘ（ｌのＤ−（＋）−グリセリンアルデヒドを、燐酸ナ
トリウム緩衝液の存在下（ｐＨ６）ＭｅＯＨに溶かす。

次いで合計２６０１１９のＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ３を加
え、１０％Ｈ３Ｐ０゜を加えることにより生成した混合
物のｐｉ−１を５−６に保ち、全体を室温で一夜撹はん
する。その後、反応混合物を水で希釈し、ＩＮ水酸化ア
ンモニウムを加えることによりｐＨを８−９に調節する
。

僅かに濁った溶液をデュオライト・カラムによりゆっく
りとろ過し、カラムを水でリンスする。次いで吸収され
た生成物をジオキサン／ＡｃＯＨから成る混合物で溶離
し、生成した溶離液を真空濃縮し、水で希釈し、凍結乾
燥する。生成した粗生成物を、■ＣＨＣ１ｓ／　Ｍ　ｅ
　ＯＨ／　Ａ　ｃ　ＯＨ／水から成る混合物を用いたシ
リカゲル・クロマトグラフィーおよび■ＲＰ−１８カラ
ムを用いたＨＰＩ、Ｃ（アセトニトリル−２％Ｈ，ＰＯ
，）により精製する。

標記化合物を含むフラクションを集め、アセテート形態
のイオン交換樹脂（ＡＣ３−Ｘ４）によりろ過する。標
記化合物を真空濃縮し、水で希釈し、凍結乾燥する。

［α］６°＝−３４°（ｃ＝０．１，９５％ＡｃＯＨ中
）、Ｆ＝０．８３゜ 実施例２ ＣＨ３ＣＯ−ＤＰｈｅ（ｐ−ＣＩ）−ＤＰｈｅ（ｐ−Ｃ
Ｉ）−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬｙｓ（Ｒｅ）−
Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｒｔ）−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨｔ。

ＣＨｔ　　ＣＨｔ　　ＯＨ Ｒｔ　＝Ｎ ＣＨｌ−Ｃ−ＣＨｌ− ０Ｈ４２０のＣＨｓＣＯＤＰｈｅ（ｐ　　Ｃ１）　　Ｄ
Ｐｈｅ（ｐ−ＣＩ）−ＤＴｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬ
ｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨｔを、
１５ｘＱのＭｅＯＨおよび１５村の０．１モル燐酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ５、５）から成る混合物に溶かし、
アルゴン雰囲気下に置く。次いで３００ｍｇのグリコー
ルアルデヒドおよび総量７２０ｍｇのＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ
　Ｈ３をそこに加え、生成した混合物を室温で１時間、
次いで５０℃で約１５時開成はんする。その後、ｌＮ−
ＨＣｌ２を加えることにより混合物のｐ）（を２に調節
し、混合物をｐＨ２で約１時間撹はんする。次いで、Ｉ
Ｎ水酸化アンモニウムを加えることによりＰＨを約７に
調節する。水および少量のアセトニトリルで希釈後、混
合物を逆相（ＲＰ）−１８ＨＰＬＣカラム（例えば、有
機ＨＤＳＩＬ−１８−１０−１００）上に置く。吸着し
た生成物を、ＲＰ−１８カラムからアセトニトリル勾配
（２％Ｈ３Ｐ０．中）により溶離する。標記化合物を含
むフラクションを集め、アセテート形態の微塩基性イオ
ン交換樹脂（バイオラドＡＧＸ４、アセテート）により
ろ過する。溶離液を真空濃縮し、残留物を水で希釈し、
次いで凍結乾燥する。生成した標記化合物は、［α］”
３＝　　２０°（ｃ＝１，９５％、ＡｃＯＨ中）を有す
る。

実施例３ ＣＨ，Ｃ０−Ｄ　−２−Ｎａｌ−ＤＰｈｅ（ｐ−ＣＩ）
　−ＤＴｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌ
ｙｓ（ＣＨ。

−ＣＨｏＨ−ＣＨｘＯＨ）−Ｐｒｏ−ＤＡＩａ−ＮＨ，
。

実施例１の手順を繰り返す。

［（Ｚ　］Ｉｓ’　＝　　３３°（ｃ＝０．１，９５％
ＡｃＯＨ中）。

実施例４ ＣＨ３ＣＯ−ＤＰｈｅ（ｐ−ＣＩ）−ＤＰｈｅ（ｐ−Ｃ
Ｉ）−Ｄ　Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ｄ　Ｌｙｓ
　−Ｌｅｕ　−Ｌｙｓ　−ＰＩ３ ＲＲ ｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨｔ。

Ｒ＝Ｎ’−１〜デスオキシ−フルクトシル。

２４ｘＱのＤＭＦ／Ａｃ０Ｈ（１５：１）中１２０＊９
のＣＨｓＣＯ−ＤＰｈｅ（ｐ−ＣＩ）−ＤＰｈｅ（ｐ−
ＣＩ）−Ｄ　Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ｄ　Ｌｙ
ｓ　−Ｌｅｕ　−Ｌｙｓ　−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨｔ
および３１０ｕのＤ（＋）グルコースを４時間５５℃で
撹はんする。反応混合物をエーテルにより沈澱させ、ろ
過する。残留物を水に溶かし、希水酸化アンモニウムに
よりｐｉ（を７−７．５に調節し、次いでデュオライト
ＥＳ８６１吸着およびＨ２０→ジオキサン−ＨｔＯＡｃ
０Ｈ（勾配）による溶離により精製する。溶離液を真空
濃縮し、次いで凍結乾燥する。

凍結乾燥物を、 り溶離剤としてＣＨＣ１３／　ＭｅＯＨ／　ＡｃＯＨ／
Ｈ３０を用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィ
ーまたはオクタデシル−シリカゲル・カラム・逆相クロ
マトグラフィー、 ２）上述のデュオライトＥＳ８６１吸着およびジオキサ
ン／水／ＡｃＯＨ混合物による溶離により精製する。

標記化合物を含むフラクションを集め、濃縮し、凍結乾
燥することにより、標記化合物が得られる。

［α］５°＝−３７”　（ｃ＝０．５．９５％ＡｃＯＨ
中）。

実施例５ ＣＨ３ＣＯＤＰｈｅ（ｐ　　Ｃ１）　　ＤＰｈｅ（ｐ　
　Ｃ１）−ＤＴｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＰｈｅ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡＩａ−ＮＨｔ。

Ｒ＝Ｎ’　−１〜デスオキシフルクトシル。

実施例１記載の方法と同様にして標記化合物が製造され
る。

［α］６°−−３４°（ｃ＝０．５．９５％ＡｃＯＨ中
）。

実施例６ 実施例４の手順を繰り返すことにより、下記化合物が得
られる。

ＣＨ３Ｃ０−Ａ−ＤＰｈｅ（ｐ−ＣＩ）−ＤＴｒｐ−Ｓ
ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｐ−Ｌｅｕ−Ｈ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−Ｎ
ＨｔＡ　　　　Ｆ　　　　ＨＲ ａ）Ｄ−２−Ｍａｌ　　ＤＴｒｐ　　　Ｌｙｓ（Ｒ）　
（Ｎ’ｌ−デスオキシフルクトシル）［αコら０ ＝３２．４°　（ｃ＝０．５． ９５％ＡｃＯＨ中） ｔ＋）Ｄ−２−Ｎａｌ　　ＤＬｙｓ（Ｒ）　Ｌｙｓ（Ｒ
）　（Ｎ８−１〜デスオキシフルクトシル）［α］６゜ ＝−３８，８°　（ｃ＝０．５． ９５％ＡｃＯＨ中） ｃ）Ｄ−ｐ−ＣＬ　　ＤＬｙｓ（ホＬｙｓ（Ｒ）　（Ｎ
　−１〜７スオキシフＰｈｅ　　　　ルミル）　　　　
ルクトシル［αコ！ｂ＝−３２°　（ｃ＝０．２５． ９５％ＡｃＯＨ中） 上記実施例において使用される出発材料は、例えばアメ
リカ合衆国特許第４６２８０４４号に開示された方法と
同様にして製造され得る。

ｔ４ Ｒ＝Ｎ８−１〜デオキシフルクトシル。

１０．３ｙのＮｅｔ−イソカプロイル−デス（１〜４）
−［ＡＩａ７．Ｌｙｓ”］サーモン・カルシトニンポリ
アセテートおよび１．８９のＤ（＋）−グルコースを、
９４酎のＤＭＦおよび６ｘＱの酢酸から成る混合物に溶
かす。５０℃で２時間後、エーテルを加えることにより
生成物を完全に沈澱させ、次いで吸引ろ過し、エーテル
で洗浄し、真空乾燥する。

約５〜１０９の生成物を水に溶かし、溶液を逆相カラム
、４Ｘ２４ｃ麓のＣ−１８（シリカゲル）中に充填し、
水並びに３８部の水、６０部のアセトニトリルおよび２
部の８５％燐酸から成る溶媒混合物（０−８０％）の勾
配を用いたクロマトグラフィーを行うことにより精製す
る。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、アセテ
ート形態の微塩基性イオン交換剤約１００ｘ１２を含む
カラムによりろ過し、水で洗浄する。ろ液を凍結乾燥す
ると、標記化合物がポリアセテート、ポリヒトレートと
して得られる。

［αコ５’＝−３６．８　°　（ｃ＝０．３　、９５％
ＣＨ３ＣＯ０Ｈ中）、Ｆ＝０．７３゜ ＦＡＢ質量分光分析（ＭＨ＋）−３５４１゜１ｙ−Ｌｙ
ｓ−Ｌｅｕ−３ｅｒ−Ｇ　Ｉｎ−Ｇ　Ｉｕ−Ｌｑｕ−Ｈ
１ｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｔｈ　ｒ　−Ｔｙ　
ｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ　−Ｔｈ　ｒ−Ａｓ　ｎ−Ｔｈｒ−
Ｇ　１ｙ−３ｅｒ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｔｈ　ｒ−Ｐｒｏ−
ＮＨｔ。

このペプチドは、ポリスチレンを主成分とする樹脂支持
体において段階的に会合される。Ｂｏｃ基はアルファー
アミノ基の保護に用いられ、側鎖官能基は、Ｌｙｓ（２
−クロロベンジルオキシカルボニル）、５ｅｔ（ベンジ
ル）、Ｔｈｒ（ベンジル）、Ｈｉｓ（トシル）、Ｔｙｒ
（４−ブロモベンジルオキシカルボニル）、Ｃｙｓ（４
−メチルベンジル）、Ｇ　Ｉｕ（ベンジル）として保護
される。

アミノ−４−メチルフェニルーメチルーコ（ポリスチレ
ン−ジビニルベンゼン＝　Ｍ　Ｂ　Ｆ（Ａ樹脂）（０，
７ミリモル／９）を下ｉ己すイクル、（１）〜（７）の
処理段階に付す。

（１）ＤＣＭ （２）トリフルオロ酢酸（５０％）、ＤＣＭ中（３）ｉ
）ＣＭ （４）ジイソプロピルエチルアミン（１０％）、ＤＭＦ
中 （５）ＤＭＦ （６）ＤＭＰ中Ｂｏｃアミノ酸の出発樹脂１ｇ当たり前
形成対称無水物（２，８ミリモル） （７）ＤＭＦ 洗浄液および試薬の体積は、出発樹脂１ｇ当たり５〜２
０ｘ（ｌである。

各段階は、樹脂の完全な反応（段階２．４．６）または
樹脂からの前の試薬の完全な排除（段階１．３．５．７
）に必要なだけ何度も反復される。各サイクルの後、樹
脂試料を採取し、ニンヒドリン試験により反応の完了を
チエツクする。

Ｂｏａアミノ酸の対称無水物は、Ｂｏａアミノ酸の完全
な溶解に充分な量のＤＭＦ’を含むＤＣＭ中Ｂｏｃアミ
ノ酸（樹脂１ｔ当たり２．８ミリモル）およびＤＣＣＩ
（樹脂１ｔ当たり１．４ミリモル）を反応させることに
より、使用の直前に形成される。混合物をろ過し、さら
にＤＭＦをろ液に加え、１５℃を越えない温度で揮発性
成分を蒸発により濃縮し、生成した溶液を段階（６）で
使用する。

各アミノ酸残基について反応サイクル（１）〜（７）を
反復することにより、式（１）で示される配列が生成さ
れる。ただし、Ｂｏａ　−Ｇ　Ｉｎ　−ＯＨおよびＢｏ
ｃ　−Ａ　ｒｇ（Ｔ　ｏｓ）　−０Ｈについては、それ
らの萌形成！−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル
（ＤＭＦ中）として段階（６）で結合される。

最終サイクルにおいて、段階（６）では、ＤＭＦ中イソ
カプロン酸、ジイソプロピルカルボジイミドおよび１〜
ヒドロキシベンゾトリアゾール（全て出発樹脂１ｇ当た
り３．５ミリモル）を樹脂に加える。１５時間後、樹脂
をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、乾燥する。

ペプチド樹脂（１９）にｐ−クレゾール（１９）、ジメ
チルスルフィド（１ｘ（１）およびＨＦ（１０Ｊ１１２
）を加える。０℃で１時間後、揮発性成分を０℃で蒸留
する。残留物を酢酸エチルで洗浄し、酢酸（１０％、水
中）で数回に分けて抽出し、水性抽出物を凍結乾燥する
。凍結乾燥生成物をオクタデシル−シリカ・カラム逆相
クロマトグラフィーにより精製し、燐酸中アセトニトリ
ル（２％）の勾配により溶離する。純粋形態の化合物を
含むフラクシβンを合わせ、アセテート形態の弱塩基性
イオン交換樹脂によりろ過し、ろ液を凍結乾燥する。

ポリアセテート、ポリヒトレートとして標記化合物ａ）
が白色綿毛状粉末形態で得られる。

［α］６°＝−３４．３°（ｃ＝０．２６、ＣＨ３Ｃｏ
。

Ｈｃ＋６％中）、Ｆ＝０．７８゜。

ＦＡＢ質量分光分析（ＭＨ＋）＝３０５４゜実施例８ Ｎａ−Ｆｍｏｃ−Ｎ　　２，３−０．０°−イソプロピ
リデン−２，３−ジヒドロキシ−（２Ｓ）−ブ石ピルリ
ジン。

４ｇのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ，ＨＣＩを８０ｙｔＱの
ＭｅＯＨ／Ｈ，Ｏに溶かし、次いで燐酸緩衝液によりｐ
■］を５に調節する。２．６９の２．３−０．０’−イ
ソプロピリデン−Ｄ−グリセリンアルデヒドおよび３．
１９のＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈｓを加えた後、生成した混
合物を室温で５時開成はんする。反応中に生じ得るｐＨ
増加を１０％Ｈ３Ｐ　０４の添加により調節する。反応
完了時（ＴＬＣ）、ＨＣｌ２により混合物のｐＨを３に
調節し、混合物を水で希釈し、次いでＣＨｔＣ１＊／イ
ソプロパツール（４／ｌ　　ｖ／ｖ）混合物により抽出
する。シリカゲル・クロマトグラフィー後、標記化合物
が無定形生成物形態で得られる。

［α〕６°−＋０．３°（ｃ＝ｌ、ＤＭＦ中）。

また下記化合物が副産物として生成され得る。

Ｎａ−Ｆｍｏｃ、Ｎ　　、Ｎ　　−ヒス−（２，３−０
，０’−イソブロピリデン−２，３−ジヒドロキシ＝（
２Ｓ）−プロピル）−リジン。

［α］６°＝０°（ｃ＝ＩＳＤＭＦ中）。

実施例９ Ｎａ−Ｆｍｏｃ−Ｎ　　−２，３−０，０’−イソプロ
ピリデン−２，３−９ヒドロキシ−（２Ｓ）−プロピル
−Ｎ　　−ＢＯＣ−リジン。

実施例８で得られた化合物２．４ｇを２００ｄのＤＭＦ
／Ｈ，Ｏ（３／Ｉ　　Ｖ／Ｖ）に溶かし、４．３９のＮ
　ａ　ＨＣＯ３を加えた後、そこに２．３９のＢＯＣ！
０を加える。３０分の反応後、混合物をＨｔ　Ｏで希釈
し、ｐＨをＨＣ（により３に調節し、混合物をＣＨ，Ｃ
１ｔで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ＋ｔ／　Ｍｅ
ＯＨ８／　２で溶Ｍ）により精製すると、標記化合物が
得られる。

［α］６°＝−８．３°（ｃ＝ｌＳＤＭＦ中）。

実施例１Ｏ Ｎ　−イソカプロイル− Ｒ＝Ｎ”　ｌ−デオキシフル月・シル この化合物は、Ｎ（１〜イソカプロイル−デス（１〜４
［Ａｌａ’、Ａｉｂ１０ｙ′７．Ｌｙｓ”］ザルモン・
カルシトニンから出発し、実施例７と同様な方法で得た
。

［α］５’＝−３９，０″（ｃ＝０．２２．９５％Ａｃ
０１〜１中）。Ｆ＝　　０．８５ ＦＡＢ−ＭＳ：３５１６．１（Ｍ＋−１＋）（出発物質
の製法は実施例１６に記載。）実施例１！ Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−［２ Ｒ＝Ｎ’ｌ−デオキシフルクトシル この化合物は、Ｎａ−イソカプロイル−デス（１〜４［
Ａｌａ’、Ａｉｂ”ｚ”、Ｌｙｓ”（Ｆｏｒ）■　−１
１，Ｌｙｓ！４コサルモン・カルシトニンから出発し、
実施例７と同様な方法で得た。

［α］６°＝−６０．７°（ｃ＝０．２９．９５％Ａｃ
ＯＨ中）。Ｆ＝　０．９０ ＦＡＢ−ＭＳ＋３　２　８　０（ＭｌＩ　＋）（出発物
質の製法は実施例２４に記載。）実施例１２ Ｎ　−イソカプロイル− ５ｅｒ−Ｇｌｙ−ＴｈｒＪｒｏ−ＮＩｉ２Ｎａ−イソカ
プロイル−デス（１〜４［Ａ　ｌａ’、　Ｌ　ｙｓ！４
コサルモン・カルシトニン８０１１ｇ、２，４．５−ト
リクロロフェニル・ホルメート５３ｚ９およびＮ−エチ
ル−ジイソプロピルアミン０　、　０　Ｂ　１　ｉｆ（
ＤＭＦ中）を室温で１５時間開成んした。エーテル２０
０ｘｆ２を加え、沈澱物をろ過し、エーテルで洗浄し、
乾燥した。生成物を逆相クロマトグラフィーにより、Ｃ
−１８シリカ上で、２％リン酸アセトニトリルの傾斜法
を用い、精製した。精製生成物含有フラクションを集め
、塩基性イオン交換樹脂カラムでろ過した。ろ液を凍結
乾燥し、表記化合物をポリアセテート・ポリハイドレイ
トとして得た。

［α］Ｄ’＝　　２８　、３°（ｃ＝０．２４．９５％
ＡｃＯＨ中）。Ｆ＝　　０．９３ ＦＡＢ−ＭＳ：３　１　３　８．　　Ｉ　（Ｍ　夏１＋
）実施例！３ Ｎａ−イソカブロイルー この化合物は　Ｈ（Ｘ−イソカプロイル−デス（１〜４
）−［Ａ　Ｉａ’、］サルモン・カルシトニンから出発
し、実施例１２と同様な方法で得た。

［α恥’＝−２６．５（ｃ＝０．２．９５％ＡｃＯＨ中
）。Ｆ＝　　０．９９ ＦＡＢ−ＭＳ：３１３８．７（ＭＩＩ＋）（出発物質の
製法は実施例２４に記載。）ａ） Ｎ（Ｘ−イソカプロイル− Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ２ この化合物は、実施例７ａと同様な方法で得た。

［ａ　］ｏ’　＝３２　、２度（ｃ＝０．３．９５％Δ
Ｃｏ　ｔ−ｒ中）。ｒ’＝　０．８７ 実施例ｌ４ Ｎａ−イソカプロイル− この化合物は、Ｎａ−イソカプロイル−デス（１〜４）
−［ＡＩａ’、Ａｉｂｌｏ・”、１、ｙ　ｓ　ｔ　４コ
サルモン・カルシトニンから出発し、実施例１２と同様
な方法で得た。

［α］ら’＝−３６．５度（ｃ＝０．２６．９５％Ａｃ
ＯＨ中）。Ｆ＝　０．９８ ＦＡＢ−ＭＳ：３　１　３　８．　　７（Ｍｌ−Ｎ−）
（出発物質の製法は実施例１６に記載。）実施例！５ Ｎａ−イソカプロイル− Ｒ＝（２Ｓ）−２，３−ジヒド【７キシブロビルーＮａ
−イソカプロイル−デス（＋　−４［Ａ　ｌａ７］サル
モン・カルシトニン１１０Ｏｘ、ＮａＣＮ　１３１１ｉ
　１６　。

４ｘ９およびＤ−（＋）−グリセリン−アルデヒド１！
。

７Ｈをメタノール２ｘ（ｌおよび水１村に溶解した。

反応混合物をｐＨ６に、０．ＩＮのＩ（ＣＩの添加によ
り調節し、室温で３０時間開成んした９１反応混合物を
ＭＣＩでｐ！（２に調節し、２時間位はんし、減圧下で
溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにより、Ｃ
−１８シリカカラムでＩ　Ｏ、ｗＭ　Ｎ　ａＨｔＰ０４
中アセドアセトニトリル法を用いて精製した。精製生成
物含有フラツジ・Ｉンを染め、アセテート形の塩基性イ
オン交換樹脂カラムでろ過し、水洗した。ろ液を凍結乾
燥し、表記化合物をポリアセテート・ポリハイドレイト
として得た。

［αコロ°＝−２３，９°　（ｃ＝０．Ｉ　　、　　９
５％ＡｅＯＨ中）。Ｐ＝０．７９ ＦＡＢ−ＭＳ：３２０３０．６（Ｍｌ（＋）以下の実施
例１６．１７．１８および２０は、実施例Ｉ５と同様な
方法で製造した。

実施例ｘ６ Ｎａ−イソカプロイル− Ｒ＝ＣＨｔＣＩ’ｌＯＨ この化合物は、ｐ４（Ｘ−イソカプロイル−デス（１〜
４）−［Ａｌａ’、Ａｉｂ”−＋７．Ｌ、ｙｓ！４コサ
ルモン−力＆シトニンから出発し、２０倍モル過剰量の
グリコアルデヒドおよびＮ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈ、を用い
、ｐ【］５および４５℃で１５時間後に、表記化合物を
精製後に得た。

［α］６°＝−７２．０’（ｃ＝０．３．９５％ＡｃＯ
ト■中）。　Ｆ＝　　０．　７７ ａ） Ｎ（ｒ−イソカプロイル−デス−（１〜４）−［Ａ　Ｉ
ｓ’。

Ａ　ｉｂ”・ｉ、　Ｌ　ｙＳ１４］サルモン・カルシト
ニンを、実施例７ａと同様な方法で、挿入のために、工
程ごとの合成の２４位のＢｏａ−Ｌｙｓ（２−クロロブ
チルオキシ−カルボニル）−ＯＨおよび１７ｆｊ’Ｚお
よび１０位のＢｏａ−Ａ　１ｂ−ＯＨを用いて、得た。

実施例１７ Ｎａ−イソカプロイル− Ｒ＝　ＣＨｙ　ＣＬｌ　ｔ　ＯＨ 表記化合物は、Ｎ′−イソカプロイル−デス（１〜４）
−［Ａ　Ｉａ’、　Ａ　ｉｂ”　−”、Ｌｙｓ（Ｆｏｒ
）”　・”、Ｌｙｓ１４］サルモン・カルシトニンから
出発し、実施例１６のカルシトニンを用いて、得た。

［α］５’＝−６３．９度（ｃ＝ｏ、３．９５％ＡｃＯ
Ｈ中）。Ｆ＝　　０．７６ 実施例１８ Ｎ１２−イソカプロイル− ｆ’ｔ＝２．３−０．０−イソプロピリデン−（２Ｓ）
−２，３−ジヒドロキシ−プロピル 表記化合物は、Ｎ　−イソカプロイル−デス（１４）−
［Ａ　Ｉａ’、　Ａ　ｉｂ”　ｐ　”’、１、ｙｓ（Ｆ
ｏｒ）”ｚ　’″、Ｌｙｓ２４］、Ｌｙｓ２４］サルモ
ンおよび１）　（−１）グリセルアルデヒドの２．３〜
０．０°−イソプロピリデン誘導体から出発し、Ｉ　Ｏ
ＪＡＭ　Ｎ　ａ！−１ｔ　Ｐ　Ｏａ中アセトニトリルの
傾斜法を用い、モノ置換化合物をジ置換化合物から分離
しｌコ。

［αコら’−−５９，０’（ｃ＝０．　１４　、９５％
ＡｃＯＨ中）。Ｆ＝　０．９４ ＦＡＢ−ＭＳ：３２０３（ＭＨ−１〜）実施例１つ Ｎ（Ｘ−イソカプロイル− Ｒ＝（２５）−２，３−ジヒドロキシブ【！ピルー実施
例１８の化合物を５％ＴＦＡ中水の混合物を用い室温で
１０分間処理し、実施例１５と同様にエーテルの添加に
より生成物を沈澱させ、精製して、表記化合物を得た。

［α］Ｄ’　＝　−６５、８度（ｃ＝０．ＩＩ、９５％
ＡｃＯＨ中）。Ｆ＝　　０．９７ ＦＡＢ−ＭＳ＋３１　Ｇ　２（Ｍ）［＋）実施例２Ｏ Ｎ“−イソカプロイル− Ｒ＝２．３−０，０°〜イソプロピリデン−（２Ｓ）−
２，３−ジヒドロキノープロピル 反応混合物から２置換化合物を単離して、表記化合物を
実施例１８と同様に得た。

［α］５０＝−５７．６度（ｃ＝０．Ｉ、９５％ＡｃＯ
Ｈ中）。Ｆ＝　０．９４ ＦＡＢ−ＭＳ：３３１８（Ｍｌ−［＋）実施例２１ Ｎａ−イソカプロイル− Ｌａｕ−ムｉｂ−Ｌｙｇ（Ｆｏｒ）−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−
τｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｒ，Ｒ）−Ｔｈｒ−
Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇ１７−τｈｒ−Ｐ
ｒｏ−ＮＢ２Ｒ＝（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキン−プ
ロピル−この化合物は、実施例２０より、実施例１９の
生成物から得た。

［ｆｆ］５’＝−４９，５度（Ｃ＝０．０Ｇ、９５％Ａ
ｃ０１］中）。Ｆ＝　　０．８９ ＦＡＢ−ＭＳ：３２３４．２（ＭＩ！＋）実施例２２ Ｎａ−イソカプロイル− Ｒ＝Ｎ　　イソプロピル Ｎａ−イソカプロイル−デス（１〜４）−［Ａ　ｌａ’
、Δ１ｂ１０・Ｉｔ、　Ｌ　ｙｓ１４］サルモン・カル
シトニン１５０漏り（実施例＋６）およびＮａＣＮＢＨ
ａｌ　８７ｍＷをメタノール３ｘ（１、リン酸かんしよ
う液７　ｉ（！（ｐＨ５）およびアセトン３ｚＱに溶解
し、４５℃で１６時間開成んした。反応混合物を水５０
ｘ（ｌで希釈し、ポリエチレン吸収性樹脂カラムでろ過
し、水洗し、水中６０％エタノールで溶離させた。生成
物含有フラクションを集め、凍結乾燥した。残渣をクロ
マトグラフィーにより、Ｃ−１８シリカカラム上で、２
％Ｈｓ　Ｐ　Ｏａアセトニトリルの傾斜法を用いて精製
した。精製生成物含有フラクションを集め、アセテート
形の塩基性イオン交換樹脂カラムでろ過し、水洗した。

ろ液を凍結乾燥し、表記化合物をポリアセテート・ポリ
ハイドレイトとして得た。

［α］５’＝　　７６．７’″（ｃ＝０．２３．９５％
ＡｃＯＨ中）。Ｆ＝　０．７１ ＦＡＢ−ＭＳ：３１５８（ＭＨ＋） （出発物質の製法は、実施例Ｉ６に記載。）実施例２３ Ｎａ−イソカプロイル− １１＝Ｎ　　イソプロピル この化合物は、実施例２２と同様な方法より、Ｎａ−イ
ソカプロイル−デス（１〜４）−［ＡＩａ’、Ａｉｂ１
０７　′７．Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）”７”、Ｌｙｓ！４］ザ
ルモン・カルシトニンから出発して得た。

［ｆｆ］５’＝−７１、２度（ｃ＝０．ＩＩ、９５％Ａ
ｃＯＨ中）。Ｆ＝　　１．００ ＦＡＢ−ＭＳ：３１２８．６（ＭＨ＋）（出発物質の製
法は、実施例２４に記４ム）実施例２４ Ｎ　−イソカプロイル− 本島は、段階的合成法の１１および１８位のＢｏｃ−Ｌ
ｙｓ（Ｆｏｒ）−ＯＨ１１０および１７位のＢｏｃ−Ａ
ｉｂ−ＯＨ並びに２４位のＢｏｃ−Ｌｙｓ（２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル）−ＯＨを組合わせたものを
使用して実施例７ａに類似した方法で得られた。実施例
１８に記載した精製により題名の化合物を得た。

［αコロ°＝−７６，５°（ｃ−０，１２，９５％酢酸
中）。

ＦＡＢ−ＭＳ：３０８Ｂ（ＭＨ） 実施例２５ Ｎ（アルファ）−イソカプロイル− Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｎ
ＩＩ２Ｒ＝Ｎ（イプシロン）−（２Ｓ）−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル 本ペプチドは、ポリスチレン樹脂支持体の段階的方法に
より集められる。Ｆｍｏｃ塙は、アルファアミノ基の保
護として使用される。側鎖機能基は、Ｓ　ｅｔ（ｔ　Ｂ
　ｕ）、Ｔｈｒ（ｔＢｕ）、Ｔ　ｙｒ（ｔ　Ｂ　ｕ）お
よびＧｌｕ（ＯＬＢｕ）のように保護する。Ｎ（イプシ
ロン）−（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル−リ
ジンは、実施例９に記載した製造法のＮ（アルファ）−
１゜ｃ−Ｎ（イプシロン）−Ｂｏｃ−Ｎ（イプシロン）
−〇１０°−イソプロピリデンー（２Ｓ）２．３−ジヒ
ドロキシプロピル−リジンを使用して組合わせた。

テトラヘドロン・レターズ、第２８巻、３７８７−３７
９０頁（１９８７年）に記載されたように製造した４−
（２°、４°−ジメトキシフェニル−Ｆｇｌｏｃ−アミ
ノメチル）−フエノキシーコ（ポリスチレンジビニルベ
ンゼン）０．４ミリモル／ｇは、段階（＋）から（５）
までの次のサイクルの処置を条件とした。

（１）ＤＭＦで洗浄。

（２）Ｄ　Ｍ　Ｆ中（２０％）ピペリジン（３）ＤＭＦ （４）　　ＨＯＩ３Ｌ、ジイソプロピルカルボジイミド
およびＦ　ｍｏｃ−アミノ酸０．８ミリモル（それぞれ
の出発樹脂のグラムあたり）。

（５）ＤＭＦ 洗浄および試薬の量は、出発樹脂のグラムあたり５から
２０ｘＱである。

それぞれの段階は、樹脂の完全な反応（段階２．４）ま
たは樹脂の前述試薬の完全な置換（段階３．５）のいず
れかに必要なくらいの回数繰り返した。

樹脂試料は、それぞれのサイクルで除去され、ニンヒド
リンを使用したアミノ酸残基の発色試薬によってカップ
リング反応で完全にチエツクした。

（１）から（５）の処置のサイクルは、例えば題名の化
合物の配列を供給するようにそれぞれのアミノ酸残基を
繰り返した。

最終サイクル段階（４）では、ＤＭＦ中のイソカプロイ
ル酸、ジイソプロピルカルボジイミドおよびＨＯＢｔ（
すべて出発樹脂グラムあたり３．５ミリモル）を樹脂に
加えた。１５時間後、樹脂は、ＤＭＦおよびＤ　ＣＭ−
１？洗浄し、乾燥した。

ペプチド樹脂（１７）はＴＦＡ中５％水の混合物で懸蜀
した。室温で１時間後、樹脂粒子を濾過し、９５％ＴＦ
Δで洗浄した。、生成物をエーテルの添加によって結合
したろ過物を沈殿さけ、濾過し、エーテルで洗浄し、乾
燥させた。生成物は、２％Ｈ，ＰＯ，中アセトニトリア
セトニトリルしたＣ−１８シリカカラムによりクロマト
グラフィーした。

精製化合物を含むフラクションを集め、アセテート型の
ベーシックイオン交換樹脂を通して濾過し、凍結乾燥し
、ポリアセテート、ポリハイドレートとして題名の化合
物が得られた。

［α］６°＝−７３°（ｃ＝０．３６．９５％酢酸中）
。

Ｆ＝０．９１ ＦＡＢ−ＭＳ：　　３２５３．ｌ（ＭＨ’）略語： Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）＝Ｎ−ポルミルーリジンＡｉｂ　　　
　＝α−アミノーイソ酪酸ｔ［）Ｉ３Ｌ　　＝１〜ヒド
ロキンベンゾトリアゾール［発明の効果］ 本発明化合物の遊離形態または医薬的に許容し得る塩類
および錯体形態は、動物試験において示される通り貴重
な薬理学的特性を呈するため、治療に向いている。

この発明のカルシトニン化合物、特に式（Ｘ）で示され
る化合物は、カルシウム血しよう濃度を低下させる。そ
れらはまた副甲状腺ホルモンの機能性きっ抗体、であり
、骨において正カルシウム均衡をとる。

化合物の血中カルシウム濃度低下作用は、常法、例えば
カルシトニン１９８４シンポジウム（１０月２４日、ミ
ラノ）［カレント・クリニカル・ブラクティス・シリー
ズ・ナンバー４２におけるショート・コミュニケーショ
ンズ、［エクセルブタ・メゾイカＪ（Ｅｘｃｅｒｐｔａ
　Ｍｅｄｉｃａ）　ｌ　９８６　（１０４頁）として１
９８６年に出版］で報告されたアラリア等の方法に従い
観察され得る。この方法では、カルシウム［２＋コイオ
ン選択電極を用いてうさぎの血液中のカルシウムイオン
含有遣を連続的に測定する。化合物は、０．１〜約ｌＯ
μ９／ｋｙの用量で皮下投与される。５〜１０時間かけ
て測定を実施し、曲線下領域を測定する。

これらの化合物はまた、他の試験、例えば同用量でのラ
ットにおける標準血中カルシウム濃度低下試験［クーマ
ル等、「ジャーナル・オブ・エンドフライノロジーＪ（
Ｊ　、　Ｅ　ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙＸ　１９６５　
）、３３．４６９頁コにおいて試験され得る。この試験
では５０〜７０００１Ｕ／＋ｇの血中カルシウム濃度低
下活性がこの発明のカルシトニン化合物について見られ
る。

従って、この発明のカルシトニン化合物は、血しょうカ
ルシウム重度の低減化もしくは正常化または骨代謝に対
して影響を与えることが望ましいあらゆる状態、例えば
甲状腺組織の喪失または副甲状腺の機能こう進による内
在性甲状腺カルシトニン欠損の結果としての過カルシウ
ム血症の処置における使用が適応する。それらはまた、
減成の増大と関連しているかまたは骨におけるカルシウ
ム固定が望まれるあらゆる骨の状態、例えば様々な原因
（例、更年期後、外傷後、悪性疾患等に対する、コルチ
コステロイド療法または不活性に起因）によるオステオ
ポローシス、骨折、骨軟化症、くる病および腎性骨ジス
トロフィー、とう痛、例えばオステオポローシスに伴う
骨癌、神経ジストロフィー疾患、ベージェット病の処置
における使用が適応し、並びに特にカルシウムまたはホ
スフェートまたはフルオリドまたは１種もしくは数種の
ステロイドホルモン類またはｐＴＨおよびその生物活性
フラグメントまたは類似体またはそれらの組合わせとの
組み合わせ療法に適している。

もちろん、これらの適応症に対する適当な用量は、例え
ばこの発明に用いた化合物、宿主、投与の方法および処
置されるべき症状の特徴および重度によって変化する。

しかし一般に、−日用量で約０．１μｙ／ｋｇ〜約２０
１９／ｋｇ（動物体重）までで、充分な結果を得ること
が示されている。大型哺乳類、例えばひとでは、指示−
日用量は、この発明のカルシトニンペプチド約２μｇか
ら約２０ｍｇの範囲である。

この発明によるカルシトニン化合物はまた、すい臓分泌
を阻害する。この阻害は、上記と同じ用量で、例えばコ
ンツレツク等による［スカンド。

ジェイ、ガストロインド、　Ｊ（Ｓ　ｃａｎｄ、　Ｊ　
、　Ｇ　ａｓｔｒ。

ｉｎｔ１）、６．（１９７５）記載の方法を用いること
により動物において示され得る。

従って、さらに本発明化合物は、急性すい炎および胃腸
疾患、例えば潰瘍の処置に有用である。

もちろん、これらの適応症に対する適当な用量は、例え
ばこの発明に用いた化合物、宿主、投与の方法および処
置されるべき症状の特徴および重度によって変化する。

しかし一般に、−日用量で約０．１μ９７ｋｇ〜約２０
　ｘ９／ｋｇｃ動物体重）までで、充分な結果を得るこ
とが示されている。大型哺乳類、例えばひとでは、指示
−日用量は、この発明のカルシトニンペプチド約２μｇ
から約２０ｍｇの範囲である。

実施例７および１１による化合物は好ましいものである
。例えば、これらの化合物はアズリアらの低カルシウム
因子試験においてサケカルシトニン活性の約１００−１
３０パーセントを有していることが判明した。従って、
これらの化合物は、サケカルシトニンの従来の量と同じ
か、またはより少ない量の投与が可能であることを示し
ている。

本発明のカルシトニンペプチドは公知の方法で、特に、
点鼻、腸内、例えば、経口的に、錠剤、またはカプセル
の剤型で、または非経口的に、例えば、注射液あるいは
懸濁液、または全開の形態で投与することができる。こ
れらはまた、徐放形でも投与できる。

カルシトニンペプチドは遊離形態でも、または医薬的に
許容される塩の態様でも投与できる。このような塩およ
び錯体は公知の方法で調製することができ、遊離化合物
と同様のオーダーの活性を示す。本発明は上述のカルシ
トニンペプチドを、遊離形態で、または医薬的に許容さ
れる塩の形態で、または医薬的に許容される希釈剤ある
いは担体に結合した錯体の形態で含む医薬組成物を提供
するものである。これらの組成物は慣用的な方法で処方
される。単位投与処方は、例えば、本発明のカルシトニ
ンペプチドを、約０．５μｇ−１０ｍｇ含む。

この発明のＬ　ＨＲＨきっ抗体、特に式（ＸＩ）で示さ
れる化合物は、例えば動物における排卵阻害により示さ
れている通り、黄体形成ホルモン分泌を阻害する。この
試験は、マルコおよびフリュッキガー、［エクスペリエ
ンティアＪ（Ｅ　ｘｐｅｒｉｅｎＬｉａ）、３０．１１
７４−１１７６（１９７４）に従い行なわれる。

イバノバス・ウィスター系統の成熟雌ラット（スブラー
グ・ドーリ−、イバ（Ｉｖａ）：５ＤＩＶ、２００−２
５０９）を、１４時間照明（０，４００〜１８．００時
間）、２４℃、相対湿度５５−６０％の標準条件下に保
ち、食物および水は無制限に与える。規則的な４日周期
の動物に、発情前日の１３゜００時に試験化合物を皮下
注射または経口経路により投与する。翌日午前９時、ラ
ットを殺し、切開用顕微鏡の補助により両ファロピーオ
管における卵子を計数する。卵子が見出されない場合の
み、排卵が阻害されたものと見なす。また、各処置群に
おける排卵ラット１匹当たりの卵子の平均数を測定する
。

この発明のＬＨＲＨ化合物は、この試験において約０．
０００５〜約＊Ｏｘ９／に９の範囲の用量で皮下投与さ
れた場合に活性を示す。

また、この発明のＬＨＲＨ化合物の黄体形成ホルモン分
泌に対する阻害効果はインビトロで試験され得る。

以前に記載されたところの［マルクおよびレーマー、「
ライフ・サイエンシーズＪ（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、３３．２３３−２４０（１９８３）］ベールの方
法［ベールおよびグランド、「メソッズ・イン・エンサ
イモロジーＪ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌ
ｏｇｙ）３７．８２−９３（１９７５）］に従い、ラッ
ト下垂体細胞培養を調製する。−次培養を３７°Ｃのイ
ンキュベーター中で４日間維持する。その後、細胞を洗
浄し、ＬＨＲＨと種々の濃度の試験化合物を含有する媒
質中で３時間インキュベーションする。

インキュベージジン終了時、上清を除去し、特異的放射
線免疫検定法によりＬＨについて検定する。

一般に、ＬＨＲＨきっ抗ペプチドはｌ　Ｏ−’Ｍ未満の
濃度でＬＨＲＨに対するきっ抗作用を示す。

従って、この発明のＬＨＲＨきっ抗体は、性的早熟、乳
癌、前立腺肥大および前立腺癌、子宮内膜症、および性
腺刺激ホルモン下垂体腫瘍分泌のような医療的に望まし
い性腺刺激分泌の抑制をすることによる症状の処置の使
用に、および女性での排卵および男性での精子形成を抑
制に適していも。

もちろん、これらの適応症に対する適当な用量は、例え
ばこの発明に用いた化合物、宿主、投与の方法および処
置されるべき症状の特徴および重度によって変化する。

しかし一般に、−日用量で約０．１μ９／ｋｇ〜約２０
Ｊ１９／ｋｇ（動物体重）までで、充分な結果を得るこ
とが示されている。大型哺乳類、例えばひとでは、指示
−日用量は、この発明のＬＨＲＨきっ抗体的ＩＯμｇか
ら約１００ｍｇの範囲である。

雌ラットの排卵の阻害についての上述の試験において、
実施例４の化合物は、同様の試験における［Ｎ−Ａｃ−
ＤＰｈｅ（ＣＩ）’、”、Ｄ　Ｔ　ｒｐ３、ＤＰｈｅ’
、ＤＡＩａ”］−ＬＨＲＨ（ジェイ・エルシェグリら、
バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ
・コミュニケーションズ（ＢＢＲＣ）１００巻、９５頁
）の８０μｇ／ｋｇ（皮下投与）と比較して、例えば皮
下投与後３μｇ／ｋｇ、経ロ投与後３００μｇ／ｋｇの
Ｅ　Ｄ　ｓ。を有した。従って、実施例４の化合物が、
例えばｌから１００ｍｇまでの一日用看て大型哺乳類、
例えばひとに投与し得ることを示している。

この発明のＬＨＲＨきっ抗体は、任意の常套経路によっ
て、特に経鼻的に、腸溶的、例えば経口に、例えば注射
可能な溶液または懸濁物の形態で、または座剤の形態で
投与し得る。それらは、徐放性形態で投与することも可
能である。

実施例４のＬＨＲＨペプチドは、好ましい化合物である
。

本発明化合物は、遊離形態または医薬的に許容し得る塩
形態または錯体形部で投与され得る。上記塩類および錯
体は常法により製造され得、遊離化合物と同程度の活性
を呈する。この発明はまた、ＬＨＲ）（きっ抗体の遊離
塩基形態または医薬的に許容し得る塩形態または錯体形
態を医薬的に許容し得る希釈剤または担体と共に含有す
る医薬組成物を提供する。上記組成物は常法により製剤
化され得る。単位用量形態は、例えば約５μｇから約１
０ｍｇまでのこの発明のＬＨＲＨきっ抗体を含有する。

前述したことから、さらにこの発明は、ａ）本発明化合
物、例えば前述のカルシトニンまたはＬ　ＨＲＨきっ抗
ペプチド、例えば式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）で示される
化合物、または医薬としての用途に適したその医薬的に
許容し得る塩または錯体、 ｂ）処置を必要とする対象における、例えば上述の疾患
の処置方法であり、前記対象に、本発明化合物、例えば
前記カルシトニンまたはＬＨＲＨペプチド、例えば式（
Ｘ）もしくは（ＸＩ）で示される化合物、またはその医
薬的に許容し得る塩または錯体の有効量を投与すること
を含む方法 を提供する。

この発明による化合物の一群は、２４位にα−アミノ酸
（さらにアルファ位がω−アミノ−ＣＩ−８アルキル残
基で置換されている）を有し、好ましくは２４位に少な
くとも１個のホルミル基を含むカルシトニンの遊離形態
または塩もしくは錯体形態から成る群である。

この発明による化合物の別の一群は、２４位にα−アミ
ノ酸（さらにアルファ位がω−アミノ−ｃ＋−ｅアルキ
ル残基で置換されている）を有し、好ましくは２４位に
少なくとも１個の糖残基を含むカルシトニンの遊離形態
または塩もしくは錯体形態から成る群である。

この発明による化合物のさらに別の一群は、２４位にα
−アミノ酸（さらにアルファ位がω−アミノ−０１＝６
アルキル残基と置換されている）を有し、少なくとも１
個の糖残基および少なくとも１個のホルミル基を含むカ
ルシトニンの遊離形態または塩もしくは錯体形態から成
る群である。

この発明による化合物のさらに別の一群は、０位がアマ
ドリ糖残基により置換されたω−アミノ−ＣＩ−８アル
キル側鎖基を有するα−アミノ酸を８位に有するＬＨＲ
Ｈきっ抗体の遊離形態または塩もしくは錯体形態から成
る群である。

一連の具体的実施態様として、この発明は、そのアミノ
基に結合した形で、少なくともａ）　　１個の糖残基お
よび／または ｂ）前記式（ｂ１）または（ｂ１）の１個の残基を含む
カルシトニンペプチドであるが、但し、カルシトニンペ
プチドが少なくとも１個の糖残基ａ）を含む場合、この
糖残基は２４位のω−アミノ置換側鎖のω−アミノ基へ
の直接Ｎ−グリコシド結合以外のカップリング法で結合
するものを提供する。

別の実施態様として、この発明は、 ｄ）　　Ｎ−末端アミン基以外のアミノ基に結合した少
なくとも１個のホルミル、 および／または ｅ）　　Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した少
なくとも１個のＣ３Ｓアルキル を含むカルシトニンペプチド、または置換基として上記
ａ）、ｂ）、ｄ）、およびｅ）の任意の組合せを有する
カルシトニンペプチドを提供する。

さらに別の実施態様として、この発明は、そのアミノ基
に結合した形で、少なくとも ａ）　　１個の糖残基および／または ｂ）前記式（ｂ１）または（ｂ１）の１個の残基を含む
ＬＨＲＨきっ抗ペプチドであるが、但し、ＬＨＲＨペプ
チドが少なくともｌ１個の糖残基ａ）を含む場合に、こ
の糖残基は８位のω−アミノ置換側鎖のω−アミノ基へ
の直接Ｎ−グリコシド結合以外のカブプリング法で結合
するアマドリ糖残基であるものを特徴する 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルンヤフト代　理
　人　弁理士　青　山　　葆　　ほか１名手続補正書 特許庁長官殿　　　　　　　平成１年５月２６日２、発
明の名称 ペプチド誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　サンド・アクヂエンゲゼルシャフト４、代理人 住所　〒５４０　　大阪府大阪市中央区域見２丁目１番
６１号ツイン２１　ＭＩＤタワー内　電話（０６）９４
９−１２６１６　補正の対象 明細占の特許請求の範囲の欄 特許請求の範囲　　　　　　　　　　　　　（３１１紙
）（１）（ｉ）カルシトニンペプチドおよびＬＨＲＨき
っ抗ベプヂドであって、そのアミノ基に結合した形で、
少なくとも ａ）　　１個の糖残基または ｂ）式（ｂ１）または（ｂ１）で示される１個の残基Ｙ
。

（式中、ＹｌおよびＹ、の一方は水素であり、他方はヒ
ドロキシ、または両方とも水素であり、１およびｇは各
々独立して０または！である）並びにそれらの生理学的
に許容し得るエーテル類および生理学的に加水分解可能
で許容し１０るエステル類、 ｃ）ａ）およびｂ）による組み合わせ を含むもの、 （ｉｉ）カルシトニンペプチドであって、（１）Ｎ−末
端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なくとも１個の
ホルミル、または ｅ）Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なく
とも１個のＣ３−５アルキル、または「）上記ａ）、ｂ
）、ｄ）およびｅ）による組み合わＵ・を含み得、 ただし、 ｉ）カルシトニンペプチドが少なくとも１個の糖残基ａ
）を含む場合、この糖残基は、２４位のω−位アミノ置
換側鎖のω−アミノ基への直接Ｎ−グリコシド結合以外
の結合形態により結合し、ｉｉ　）　Ｌ　Ｈｎ　Ｉ−１
きっ抗体が少なくとも１個の糖残基ａ）を含む場合、こ
の糖残基は、８位のω−アミノ置換側鎖のω−アミノ基
への直接Ｎ−グリコシド結合以外の結合形態により結合
したアマドリ糖残基である、から選ばれるペプチド誘導
体の遊離形態または塩もしくは錯体形態。

（２）アミノ基に結合した形で、少なくともａ）　　１
個の糖残基および／または １））式（ｂ１）または（ｂｔ）で示される１個の残基
Ｙ。

（式中、Ｙ、およびＹｔの一方は水素であり、他方はヒ
ドロキシ、または両方とも水素であり、「およびｇは各
々独立して０または１である）並びにそれらの生理学的
に許容し得るエーテル類および生理学的に加水分解可能
で許容し得るエステル類、 を含むが、但し、 ｉ）カルシトニンペプチドが少なくとも１個の糖残基ａ
）を含む場合、この糖残基は、２４位のω−位アミノ置
換側鎖のω−アミノ基への直接Ｎ−グリコシド結合以外
の結合形態により結合している、カルシトニンペプチド
の遊離形態または塩もしくは錯体形態。

（３）ｄ）Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した
少なくとも１個のホルミル、および／またはｅ）Ｎ−末
端アミノ基以外のアミノ基に結合し、た少なくとも１個
のＣＳ−Ｓアルキル、を含むカルシトニンペプチドの遊
離形態または塩もしくは錯体形態。

（４）下記の基 ａ）アミノ基に結合した糖残基 ｂ）アミノ基に結合した請求項！記載の式（ｈυまたは
（ｂ１）の基 ｄ）　　Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合したホ
ルミル、および ｅ）　　Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合したＣ
５−、アルキル 但し、 ｉ）カルシトニンペプチドが少なくとも１個の糖残基ａ
）を含む場合、この糖残基は、２４位のω−位アミノ置
換側鎖のω−アミノ基への直接Ｎ−グリコシド結合以外
の結合形態により結合していの組合わせから選ばれた２
種またはそれ以上の置換基を含むカルシトニンペプチド
の遊離形態または塩もしくは錯体形態。

（５）アミノ基に結合した形で、少なくとムａ）　　１
個の糖残基および／または ｂ）請求項１記載の式（＋）υまたは（ｂ１）で示され
る１個の残基 を含むが、ただし Ｌ　ＴｔＩｔ　Ｈきっ抗体が少なくとも１個の糖残基ａ
）を含む場合、この糖残基は、８位のω−アミノ置換側
鎖のω−アミノ基への直接Ｎ−グリコシド結合以外の結
合形態により結合したアマドリ糖残基である、Ｌ　Ｉ（
ｌ　Ｉ−１きっ抗体ベプヂドの遊離形態または塩もしく
は８１）体形態。

（６）糖残基ａ）が Ａ）式（ｌａ） （これはケトースのデオキシ残基であり、この残基はＣ
Ｉ−１を基を介して請求項１，２．４および５記載のペ
プチドのＮ１〜ＩＪＪの結合している）または ［３）式（＋　１１）で示される残基 （これはアルドースのデオキシ基であり、この残基は遊
離結合手を介して請求項１．２．４および５記載のペプ
チドのＮＨ基に結合している）または Ｃ）式（１ｃ）で示される残基 Ｇ＊−ＧＯ−１’ｔＪｒｔｙ−（Ｉｃ）（式中、Ｃ，Ｃ
Ｏはウロン酸またはポリヒドロキシモノ−もしくはジカ
ルボン酸の残基、ｎｙは水素、０１〜、アルキルまたは
Ｃ１〜４アルカノイルである）または Ｄ）式（ｒ　ｄ＋）−（ｒ　ｄ１）で示される残基（式
中、ＩＬｙは前記の意味、 Ｑ、Ｑ’、Ｑ”およびＱｏ”はペプチドと糖残Ｊ１（を
結合する基、 Ｇ４、Ｇｏ４、Ｇ”４およびＧｏ”４はＧｌまたはＧ、
と同じ意味）または Ｅ）式（Ｉ　ｅ１）または（Ｅ　ａｔ）ＨＯＣＩＩｔ（
ＣＨＯＩＩ）ｃ−ＣＹ＋Ｙ＊−ＣＩＩ＊−（ｌｃ１）＋
１０Ｃ１１菅−（０１１０１１）ｃ　　Ｃ１Ｉ　　Ｃｌ
−１ｔ０１４　　　　（ｌｏｗ）（式中、ＹｌおよびＹ
、は請求項１記載の意味、Ｃは２．３または４である） である、請求項１，２．４および５のいずれか１項シ己
載のペプチド。

（７）糖残ｊ１（が（１ａ）、（Ｉ　ｂ）、（１ｔｔｓ
）および（Ｉｄ１）（ここで−Ｎ　Ｉ−Ｉ　Ｑ　’お上
びＮ　Ｉ−Ｉ　Ｑ　’”の各々は独立して請求項６記載
のω−アミノカルボン酸の基である）のアマドリ糖残基
である、請求項１〜５のいずれか１項記載のペプチド。

（８）式（Ｘ） ［式中、 ０は！〜５の整数であり、 ＲはＩ］またはＩｔ’ＣＯであり、 Ｒ’ＣＯはカルボン酸のアシル基であり、Ｙ、はα−ア
ミノ酸のα−Ｃ−原子に位置する基であり、 Ｙ　４は、　　−ＣＩ−１ｍ−８−ｓ　　−ｃ　Ｉ−１
、−ＣＨ−０００１〜１、ＮＨ言 −ＣＩ（＊　　Ｓ　　Ｓ　　ＣＨｔ　　ＣＨＩ　　Ｃ０
０Ｉ−１，（ＣＨＩ）ｓ　　Ｃ０ＯＨ，ＣＨＩ　　Ｓ　
　Ｙｓ、またはα−アミノ酸のα−Ｃ−原子に位置する
基（既に述べた基以外）であるか、または ０が３または５である場合、１つのＮ３およびＮ４は一
緒になってジスルフィドまたはテトラメチレン架橋を形
成し、 Ｙｓは、１〜４個のＣ−原子を有するアルキル、所望に
よりメチルまたはメトキシで置換されていてもよいベン
ジル、またはＣＩ−Ｉ　ｓ　ＣＯＮ　Ｉ−Ｉ　　ＣＬｌ
　ｔ−であり、 Δ、はＴｈｒまたはＤ−Ｔｈｒであり、Ｓは３〜５の整
数であり、 Ａ＠は、中性、現油性のし一α−アミノ酸のアミノアシ
ル基であり、 Δ、は、中性、親油性のし−またはＤ−α−アミノ酸の
アミノアシル基であり、 Ｚｌは、血中カルシウム低下活性を有する、天然カルシ
トニンまたはその誘導体もしくは類縁体の１０〜２３位
に位置するポリペプチド基であり、Ａ３は、血中カルシ
ウム低下活性を有する天然カルシトニンまたはその誘導
体もしくは類縁体の２４〜３１位に位置するポリペプチ
ド基であるか、または Ｚは、−Ｗ−ＮＲｃＲｄ。

（ＣＨｘｉｓ　　ｓ　　ＮＨ−ＣＮＨＲｅＲｅ または　−（ＣＨ＊）ｓ　　ａ　　Ｎ　ＨＣＮ　ＲｅＲ
ｄＩ であり、ここでＷはフヱニレン、シクロヘキシレンまた
はＣ１〜。アルキレンで所望によりＯまたはＳで中断さ
れ、ｎｃおよびｌｄの各々は水素、糖残基ａ）、式（ｂ
υまたは（ｂｔ）の基、ホルミルまたはＣ５−、アルキ
ル、ＲｅはＣ１〜、アルキルであり、Ｚ、は、「１中カ
ルシウム低下活性を有する、天然カルシトニンまたはそ
の誘導体もしくは類縁体の２５〜３１位に位置するポリ
ペプチド基である）であり、 式（Ｘ）における１〜５のＹ、基は互いに独立して同一
または異なり得るが、ただし、アミノアシル基Ａ、を除
き、式（Ｘ）におけるアミノ酸括は全てＬ−またはＤ−
立体配置を有し得、 式（Ｘ）で示される化合物においては、１個または幾つ
かの側鎖の１個または幾つかのアミノ基がホルミルおよ
び／またはＣ１〜、アルキルにより修飾され、および／
または１個または幾つかの側鎖のＮ−末端アミノ基およ
び／または１個または幾っかのアミノ基が式（ｂ１）ま
たは（ｂ１）で示される少なくと６１個の残基により修
飾され、 ただし、式（Ｘ）で示される化合物の２４位が少なくと
も１個の糖残基ａ）により修飾されている場合、　　　
　　　　Ｚ は−Ｗ　−Ｎ　ｒＬｃＲｄ）である］ で示される化合物の遊離形態または塩もしくは錯体形態
である請求項１〜４のいずれか１項記載のカルシトニン
ペプチド。

（９）式（刈） Ｒ１〜＾１〜Ｂｌ−Ｃ１〜Ｄ、−Ｅｌ−Ｆｌ−Ｇｌ−１
１＋−１１〜Ｋｎ−Ｎｉｌｓ　　（ＸＩ）［式中、 Ｒ１は、水素、ＣＩ−？アシル、カルバモイル、糖残基
ａ）または残基（ｂ１）もしくは（ｂ１）であり、Ａ１
は、所望に上りフェニル環がハロケン、ＣＦｌ、Ｃ，−
、アルキルおよび／またはＣｌ−３アルコキシにより置
換されていてもよいＤ　−Ｐ　ｈｅ、α−またはβ−ナ
フチル−Ｄ−アラニン、所望により５または６位がハロ
ゲンもしくはＣｌ−２アルコキシで置換および／または
１位がホルミルもしくはアセチルで置換されていてもよ
いＤ−’ｒｒｐＳＤ−またはＬ−Ｐｒｏ％Ｄ−またはＬ
−３，４−デヒドロプロリン、Ｄ−またはＬ−３ｅｒ、
１）−またはし−Ｔｈｒ、　Ｄ＝またはＬ　　Ａｌａ、
　Ｄ−ピログルタミン、３−（９−アントリル）−Ｄ、
Ｌ−アラニル、３−（２−フルオレニル）−Ｄ、Ｌ−ア
ラニルまたは３−　（ｒ−１ｅｔ）　−Ｄ　、　Ｌ−ア
ラニル（ただし、！−１ｅｔは、（式中、Ａ、およびＡ
、は、独立して水素、Ｃ１４アルキル、塩素および臭素
から成る群から選ばれ、Ａ４はＯｌＳまたはＮである）
から選ばれる復素環アリール基である）であり、 Ｂ１は、所望によりフェニル環がハロゲン、ＮＯ７、Ｃ
１〜、アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシにより置換
されていて乙よい１）　−Ｐ　ｈａ、所望により４位が
塩素により置換されていて乙よい！〕−α−メチルＰｌ
ｅａ、　２．２−シフＪニルグリシンまたは３−（２−
ナフチル）−Ｉ）−アラニンであり、Ｃ１は、所望によ
り５または６位がハ［ｌゲン、ＮＯｔおよび／乙しくは
Ｃｌ−３アルコキシで置換および／または１位がホルミ
ルもしくはアセチル装置１負されていて乙よいＩ）　−
’ｌ’　ｒｐ、α−またはβ−１）−ナフチルアラニン
、３−Ｄ−ピリジルアラニン、Ｄ−’ｌ’ｙｒ、所望に
よりハロゲン、Ｃ１〜、アルキルおよび／またはＣ１〜
、アルコキシで置換されていてもよいＤ−１’ｌ＋ｅＳ
Ｄ−３−Ｐｚ−ＡｌａＳＩ）−’ｌ”１ｎ−Ｇｌｕまた
はＤ−Ｎｉｃ−Ｌｙｓであり、Ｄ、は【、−９ｃｒであ
り、 Ｅ、は’ｒｙｒ、所望によりフェニル環がハロゲン、Ｃ
１〜、アルレキ１１才ｊよび／またはＣ３−、アルコキ
シで置換されていてらよいＰｈｅ、　Ｏｒｎ、　Ｌｙｓ
、　Ｌｙｓ−Ｎ　ｉｃＳＭ　Ｉ’　ｉｃ　−Ｌｙｓ、　
Ｌｙｓ　−Ｐ　ｉｃ、　Ｍｐｉｃ　−Ｌｙｓ、ＤＭＧ−
Ｌｙｓ、　Ｐｍｃ−Ｌｙｓ、　Ｐｚｃ−Ｌｙｓ、　ｔｌ
ｉｓ。

１）ｐｏ、　Ａｒｇ、　３−（３−ピリジル）　　Ａ　
ｌａ１’ｌ　ｒｐｓＮ−（３−ピリジル）アセデル−Ｌ
ｙｓまたはｃｌｕ（ｐＭｅＯ−フェニル）、Ｃｉｔ、Ｈ
ＯＩ３ＬｙｓまたはＰｚＡ　ＣＡ　ｌａであって、前記
アミノ酸単位に存在する遊離アミノ基は所望により糖残
基ａ）または少なくとも１個の残基（ｂυもしくは（ｂ
１）により置換されていてもよく、 Ｆ＋は、所望によりフェニル環がハロゲン、Ｎ０Ｈ１Ｃ
Ｉ−３アルキルまたはＣｌ−３アルコキシで置換されて
いてもよいＤ　−Ｐ　ｈｅ、所望により５もしくは６位
がハロゲン、ＮＯｌおよび／もしくはＣ１〜、アルコキ
シで置換および／または１位がホルミルもしくはアセチ
ルで置換されていてもよいＤ−Ｔｒｐ、３−（２−ナフ
チル）−Ｌ−アラニル、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓ−、Ｎ
ｉｃ、　Ｄ−ＭＮｉｃ−Ｌｙｓ、　Ｄ　−ＭＰ　ｉｃ　
−ＬｙｓＳＤ　−Ｐａｃ　−Ｌｙｓ％Ｄ　−Ｐｚｃ　−
Ｌｙｓ。

Ｄ−Ｂｚ−Ｌｙｇ、Ｄ　−Ｉ　ＬｙｅＳＡｎＧｌｕ、　
Ｄ−ＮＡＣＡｌａ、Ｄ−ＰｚＡＣＡｌａ、Ｄ−ＰｍＡＣ
ＡＩａＳＤ−３−（３−ピリジル）−Ａｌａ、　Ｄ−Ｔ
ｌｉｓ（置換基！−１またはベンジル）、Ｄ−Ａｒｇ、
Ｄ−ホモ−Ａｒｇ（Ｅｌ１）、Ｄ−Ｃｉｔ、　Ｄ−ＨＣ
ｌＳＤ−Ｌｙｓ−Ｐｉｅ、　Ｄ−Ｃ１ｔ（ＣＩ−３アル
キル）、Ｄ　　ｔｌ　Ｃｉ（Ｃ１〜ｚアルキル）、１）
　−Ｇ　ｌｕ（へへ）またはα−アミノ−ω−ウレイド
−Ｃ，−４アルカン酸であって、前記アミノ酸単位に存
在するＭ離アミノ基は、所望に上す＆Ｉ＋残Ｊ、ｌ；ａ
）または少な（とも１個の残基（ｂ＋）もしくは（ｂＪ
まりｆｌｌココζ　（＋））−１１，−Ｃｌ［−ＣＯ−
Ｗ。

ｆｌａｎｂ （式中、 Ｗｏは、Ｃｌ−０アルキレン、メトキシ−０１〜４アル
キレン、メチルヂオーＣ，−，アルキレンまたはシフ【
Ｉヘギンレンであり、 ｎａおよびｒｔｂは、谷々独立して水素、糖残基ａ）、
式（ｂ１）もしくは（１＋１）で示されろ残基であるか
、よノこ（ま １”ｔａおよびｌｔｂの一方は水素および他方はＣ７−
。

アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルプロピオニル
である） で置換されていてらよく、 Ｇ１は、Ｌｅｕ、　Ｎｌ（！、Ｎｖａｌ、Ｎ−α−メチ
ルＬｃｕ、　’ｌ’ｒｐ％Ｐｈｅ、　Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、
　Ｖａｌ、ｌｌｃ、アロ１１ｅ、Δｂｕ、Ａｌａまたは −ＩＩ　Ｎ　−ＣＩＩ　−Ｇ　Ｏ− Ｉ Ｗｏ １ｌｔ （式中、Ｗｏは前記の、０味）であり、＋１．ハ、（Ｌ
）−１１Ｎ−ＣＩ−ｆ−ＣＯ−■ ＮＲ’訂１’ｂ （式中、Ｗは前記のき味、好ましくはフェニレン、ノク
ロヘキンレンまたは上記Ｗ′と同じ念味を有し、Ｒ’ａ
およびＲ′ｂは、各々独立して水素、好ましくは式（Ｉ
ａ１）、（Ｉａｔ）、（Ｉ　ｂ　、　）、（ｌｂ１）、
（＋＋１〜）もしくは（ｌｄ４）で示されるアマドリ糖
ｒ１５．基、または式（＋＋１）もしくは（ｂ１）で示
される残仄である）、Ａｒ１．、　　Ｉ　Ｏｒｎ、　　
Ｉ　ＬｙｓまたはＣＹＰ　　Ｌ　ｙｓであり、！、は、
Ｐ　ｒｏ、ヒドロキシプロリン、３．４−デヒドロプロ
リン、Ｉ’ｉｐであり、 Ｋ、は、　Ｄ　−Δｌａ％　Ｄ−Ｌｅｕ、　　Ｇｌｙ、
　　Ｉ）−９ｃｒまたはＳａｒである］ で示される化合物の遊離形態または塩もしくは錯体形態
である請求項１．５および７のいずれか１項記載のＬ　
Ｉ（Ｉｔ　１１ペプチド。

（１０）２４位にアミノ酸残ジ（ −Ｎ　Ｈ−Ｃｔｌ　−ＣＯ− Ｚｏ （式中、Ｚｏは−Ｗ−Ｎｌｌ！であり、Ｗはフェニレン
、シクロへギシレンまたはＣ１〜０アルキレンで所望に
よりＯまたはＳで中断されてもよい）を有するカルシト
ニンペプチドのａ：離形態または塩もしくは錯体形態。

（１１）２４位に、さらにα位がω−アミノ−Ｃ１〜。

アルキル残基で置換され少なくともＩ（ｌ！！４の糖残
基および／または少なくとも１個のポルミル基を有する
α−アミノ酸を有するカルシトニンペプチドの遊離形態
または塩もしくは錯体形態。

（１２）８位に、ω−位がアマドリ糖残基で置換された
ω−アミノ−（／１６アルキル側鎖をもつα−アミノ酸
を有する１、Ｈｌ’Ｌ　Ｈきっ抗体の遊離形態または塩
もしくは錯体形態。

（！３）下記のもの ｅ、　　ＣＩＩＣｄ−ＤＰｈ＠（ｐ−Ｃ１）−ＤＰｈ＠
（ｐ−Ｃ１）−ＤＴｒｐ−５ｓｒ−Ｔｙｒ−ＤＰｈ＠−
Ｌｅｕ−Ｌｙｇ−から選ばれたＬ　Ｉ−Ｉ　ＲＨきっ抗
体ペプチドの遊離形態または塩もしくは錯体形態。

（１４）下記のもの コ２ Ｓｅｔ−Ｇｕｙ−τｈｒ−Ｉ’ｒＯ−ＮＩＬ）Ｒ、Ｎ”
−１〜デオキシフルクトンル −Ｎ＠−イソカプロイル−５ｅｒ−丁ｈｒ−ＡＬａ−Ｖ
ａｌ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）−Ｌ＠ｕ−Ｓ
ａｒ−Ｇｌｒｌ−Ｇｌｕ−Ｌ＠ｕ−Ｈｌ　ｓ−Ｌｙｇ　
（Ｆｏ　ｒ　）−Ｌａｕ−Ｇ　Ｉｎ−Ｔｈ　ｒ−Ｔｙｒ
−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ　（Ｆｏ　ｒ　）−丁ｈｒ−Ａｓｎ−
Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｇｌｙ−ＴｈｒＪｒｏ−Ｎｆ
１１Ｇｉｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉ　５Ｊｙｓ　（Ｒ）
−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｔｈｒ−＾ｓｎ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｓ＠ｒ−Ｇ
ｌｙ−τｈｒ−ｆ’ｒｏ−ＮＨ２Ｒ膳ＣＨ，ＣＨ２−０
Ｈ Ｔｈｒ−＾５ｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−３＠ｒ−Ｇｌｙ−τ
ｈｒ−Ｉ’ｒｏ−ＮＨ２Ｒ−−（ｕｔｃＨ，ｏ）Ｉ Ｒａ　２，３−０．０’−イソブ【１ビリデン−（２Ｓ
）−２，３−ジしドロＡシー７°口ビルＲ、（２５）−
２，３−ノヒドロキンブロピルーＲ、２，３−０，０’
−仁ノブ［１ビリデン＝（２Ｓ）−２，３−ノヒド【１
キシーブじｌビルＴｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−５
ｉｒ−Ｇｌｙ−ＴｈｒＪｒｏ−ＮＨ２Ｒ、（２５）−２
，３−ジヒドロキジブじ７ピル−＾５ｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌ
ｙ−５＊ｒ−Ｇｌｙ−τｈｒ−Ｐｒｏ−ＮＨＩＲＩＩ＋
　Ｎ”−イソプロピル Ｒ鴫Ｈ・−イソプロピル Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−Ｇｌｙ−ＴｈｒＪｒ
ｏ−ＭＢ２からえらばけたカルシトニンペブヂドの遊離
形態または塩もしくは錯体形態。

の遊離形態または塩もしくは錯体形態。

ｉ）本発明による保護ポリペプチドから保護コ□（（現
数もあり得る）を除去し、 ｉｉ）式（ｂ１）または（ｂ１）で示される少なくと６
１個の残Ｗを有する本発明化合物を製造するため、式（
１０）　　　　　　　　　　　Ｙ。

、０ＯＨｔＣ−（ＣＩ−１０Ｈ）ｒ−（Ｃ）ｇ−Ｚ、（
ＩＩＩ）ｔ （式中、 ｒは前記の意味であり、 ｇは０または１１ Ｙ、およびＹ、は前記の意味の１つ、およびＺ４は−Ｃ
Ｉ−ｔ　Ｏであるか、またはｇは【、 Ｚ、はＣ１〜１、０＋−１おにび−ＣＹ、Ｙ、−は一緒
にカルボニルを形成し、 それらの遊離ヒドロキシ基はエーテル化またはエステル
化され得る） で示される化合物を、式（１”／） Ｐ−Ｎ■Ｉｔ　　　　　　（ＩＶ） （式中、Ｐはカルシトニンペプチド残基またはＬｔｌ　
ｒｔ　ｔｔきっ抗体残基（ただし、遊離アミノ基は保護
形態である）である） で示される化合物により還元的にアミノ化し、必要なら
ば、製造工程ｉ）を行い、 ｉｉｉ　）　Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基と結合し
た少なくとも１個のホルミルまたはＣ１〜５アルキルを
含むカルシトニン化合物を製造するため、上記式（ＩＶ
）で吊される化合物を、式（Ｖ）Ｚ、−ＣＩ−１０（Ｖ
） （式中、Ｚ、は水素またはＣ１〜５アルキルである）で
示される化合物またはクロロホルメートと反応させ、必
要ならば、製造工程ｉ）を行い、ｉｖ）アミド結合によ
り２つのペプチドフラグメントを結合しくただし、前記
フラグメントは、各々少なくとも１個の保護または非保
護形態アミノ酸を含み、１つのペプチドフラグメントは
上記ａ）〜ｒ）の−残基を含み、これらのペプチドフラ
グメントは、この発明による配列を有する保護または非
保護ポリペプチドが得られる形を呈するものとする）、
必要ならば、製造工程ｉ）を行い、Ｖ）非保護または保
護ポリペプチドの官能基を除去または別の官能基に変換
することにより、非保護または保護ポリペプチドを得、
後者の場合には製造工程ｉ）を行い、 ｖｉ）糖残基ａ）を少なくとら１個含むカルシトニンま
たはＬ　Ｉ−［ＲＩ−１きっ抗体ペプチドの製造の場合
、少なくとも１個の所望により保護されていてらよい糖
残基を保護または非保護ペプチドに導入し、必要ならば
、製造工程ｉ）を行い、 ｖｉ）工程（１）〜（ｖｉ）に従い得られた前記異性体
混合物から光学活性異性体を分離し、こうして得られた
化合物の遊離もしくは塩形態または錯体形態を回収する ことを含んで成る請求項１記戦のペプチド誘導体。

（１７）医薬用のものである請求項１〜１５の何れか１
項記載のペプチド誘導体の遊離形または医薬上許容され
る塩形もしくは錯体形。

（１８）ゴナドトロピン分泌抑制を必要とする症状の処
置、並びに雌（女）性の排卵および雄（男）性の精子形
成の抑制用のものである請求項１，５．７．１２および
１３の何れか１項記載のＬ　Ｉ−Ｉ　ＲＩ（きっ抗体ペ
プチドの遊離形または医薬上許容される塩形もしくは錯
体形。

（１９）血しょうカルシウムレベルの誠少もしくは正常
化、または骨の代謝に対する影響が必要な症状、分解の
増進を伴なうかもしくは骨におけるカルシウム固定が望
ましい骨の症状、または急性すい炎および胃腸障害の処
置用のものである請求項１〜４．６〜１１１１４および
１５の何れか１項記載のカルシトニンペプチドの遊離形
または医薬上許容される塩形もしくは錯体形。

（２０）医薬用担体もしくは希釈剤と共に請求項１〜Ｉ
５の何れか１項記載のペプチド誘導体の遊離形または医
薬上許容される塩形もしくは錯体形を含む医薬組成物。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ｉ）カルシトニンペプチドおよびＬＨＲＨきっ
   抗ペプチドであって、そのアミノ基に結合した形で、少
   なくとも ａ）１個の糖残基または ｂ）式（ｂ＿１）または（ｂ＿２）で示される１個の残
   基▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ＿１）または
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ＿２） （式中、Ｙ＿１およびＹ＿２の一方は水素であり、他方
   はヒドロキシ、または両方とも水素であり、ｆおよびｇ
   は各々独立して０または１である） 並びにそれらの生理学的に許容し得るエーテル類および
   生理学的に加水分解可能で許容し得るエステル類、 ｃ）ａ）およびｂ）による組み合わせ を含むもの、 （ｉｉ）カルシトニンペプチドであって、 ｄ）Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なく
   とも１個のホルミル、または ｅ）Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なく
   とも１個のＣ＿３＿−＿５アルキル、またはｆ）上記ａ
   ）、ｂ）、ｄ）およびｅ）による組み合わせを含み得、 ただし、 ｉ）カルシトニンペプチドが少なくとも１個の糖残基ａ
   ）を含む場合、この糖残基は、２４位のω−位アミノ置
   換側鎖のω−アミノ基への直接Ｎ−グリコシド結合以外
   の結合形態により結合し、ｉｉ）ＬＨＲＨきっ抗体が少
   なくとも１個の糖残基ａ）を含む場合、この糖残基は、
   ８位のω−アミノ置換側鎖のω−アミノ基への直接Ｎ−
   グリコシド結合以外の結合形態により結合したアマドリ
   糖残基である、から選ばれるペプチド誘導体の遊離形態
   または塩もしくは錯体形態。
2. （２）アミノ基に結合した形で、少なくともａ）１個の
   糖残基および／または ｂ）式（ｂ＿１）または（ｂ＿２）で示される１個の残
   基▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ＿１）または
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ＿２） （式中、Ｙ＿１およびＹ＿２の一方は水素であり、他方
   はヒドロキシ、または両方とも水素であり、ｆおよびｇ
   は各々独立して０または１である） 並びにそれらの生理学的に許容し得るエーテル類および
   生理学的に加水分解可能で許容し得るエステル類、 を含むが、但し、 ｉ）カルシトニンペプチドが少なくとも１個の糖残基ａ
   ）を含む場合、この糖残基は、２４位のω−位アミノ置
   換側鎖のω−アミノ基への直接Ｎ−グリコシド結合以外
   の結合形態により結合している、カルシトニンペプチド
   の遊離形態または塩もしくは錯体形態。
3. （３）ｄ）Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した
   少なくとも１個のホルミル、および／またはｅ）Ｎ−末
   端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なくとも１個の
   Ｃ＿３＿−＿５アルキル、を含むカルシトニンペプチド
   の遊離形態または塩もしくは錯体形態。
4. （４）下記の基 ａ）アミノ基に結合した糖残基 ｂ）アミノ基に結合した請求項１記載の式 （ｂ＿１）または（ｂ＿２）の基 ｄ）Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合したホルミ
   ル、および ｅ）Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合したＣ＿３
   ＿−＿５アルキル 但し、 ｉ）カルシトニンペプチドが少なくとも１個の糖残基ａ
   ）を含む場合、この糖残基は、２４位のω−位アミノ置
   換側鎖のω−アミノ基への直接Ｎ−グリコシド結合以外
   の結合形態により結合している、 の組合わせから選ばれた２種またはそれ以上の置換基を
   含むカルシトニンペプチドの遊離形態または塩もしくは
   錯体形態。
5. （５）アミノ基に結合した形で、少なくともａ）１個の
   糖残基および／または ｂ）請求項１記載の式（ｂ＿１）または（ｂ＿２）で示
   される１個の残基 を含むが、ただし ＬＨＲＨきっ抗体が少なくとも１個の糖残基ａ）を含む
   場合、この糖残基は、８位のω−アミノ置換側鎖のω−
   アミノ基への直接Ｎ−グリコシド結合以外の結合形態に
   より結合したアマドリ糖残基である、ＬＨＲＨきっ抗体
   ペプチドの遊離形態または塩もしくは錯体形態。
6. （６）糖残基ａ）が Ａ）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （これはケトースのデオキシ残基であり、この残基はＣ
   Ｈ＿２基を介して請求項１、２、４および５記載のペプ
   チドのＮＨ基の結合している） または Ｂ）式（ I ｂ）で示される残基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （これはアルドースのデオキシ基であり、この残基は遊
   離結合手を介して請求項１、２、４および５記載のペプ
   チドのＮＨ基に結合している）または Ｃ）式（ I ｃ）で示される残基 Ｇ＿３−ＣＯ−ＮＲｙ−（ I ｃ） （式中、Ｇ＿３ＣＯはウロン酸またはポリヒドロキシモ
   ノ−もしくはジカルボン酸の残基、Ｒｙは水素、Ｃ＿１
   ＿−＿３アルキルまたはＣ＿１＿−＿４アルカノイルで
   ある）または Ｄ）式（ I ｄ＿１）−（ I ｄ＿４）で示される残基▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ＿１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ＿２） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ＿３） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ＿４） （式中、Ｒｙは前記の意味、 Ｑ、Ｑ’、Ｑ”およびＱ’”はペプチドと糖残基を結合
   する基、 Ｇ＿４、Ｇ’＿４、Ｇ”＿４およびＧ’”＿４はＧ＿１
   またはＧ＿２と同じ意味）または Ｅ）式（ I ｅ＿１）または（ I ｅ＿２） ＨＯＣＨ＿２−（ＣＨＯＨ）＿ｃ−ＣＹ＿１Ｙ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−（ I ｅ＿１）ＨＯＣＨ＿２−（ＣＨＯＨ）＿
   ｃ−ＣＨ−ＣＨ＿２ＯＨ（ I ｅ＿２）（式中、Ｙ＿１
   およびＹ＿２は請求項１記載の意味、ｃは２、３または
   ４である） である、請求項１、２、４および５のいずれか１項記載
   のペプチド。
7. （７）糖残基が（ I ａ）、（ I ｂ）、（ I ｄ＿３）
   および（ I ｄ＿４）（ここで−ＮＨＱ”およびＮＨＱ
   ’”の各々は独立して請求項６記載のω−アミノカルボ
   ン酸の基である）のアマドリ糖残基である、請求項１−
   ５のいずれか１項記載のペプチド。
8. （８）式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、 ｏは１〜５の整数であり、 ＲはＨまたはＲ’ＣＯであり、 Ｒ’ＣＯはカルボン酸のアシル基であり、 Ｙ＿３はα−アミノ酸のα−Ｃ−原子に位置する基であ
   り、 Ｙ＿４は、▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ、
   −（ＣＨ＿２）＿ｓ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｙ＿
   ５、またはα−アミノ酸のα−Ｃ−原子に位置する基（
   既に述べた基以外）であるか、または ｏが３または５である場合、１つのＹ＿３およびＹ＿４
   は一緒になってジスルフィドまたはテトラメチレン架橋
   を形成し、 Ｙ＿５は、１〜４個のＣ−原子を有するアルキル、所望
   によりメチルまたはメトキシで置換されていてもよいベ
   ンジル、またはＣＨ＿３ＣＯＮＨ−ＣＨ＿２−であり、 Ａ＿６はＴｈｒまたはＤ−Ｔｈｒであり、 ｓは３〜５の整数であり、 Ａ＿８は、中性、親油性のＬ−α−アミノ酸のアミノア
   シル基であり、 Ａ＿９は、中性、親油性のＬ−またはＤ−α−アミノ酸
   のアミノアシル基であり、 Ｚ＿１は、血中カルシウム低下活性を有する、天然カル
   シトニンまたはその誘導体もしくは類縁体の１０〜２３
   位に位置するポリペプチド基であり、Ｚ＿３は、血中カ
   ルシウム低下活性を有する天然カルシトニンまたはその
   誘導体もしくは類縁体の２４〜３１位に位置するポリペ
   プチド基であるか、または Ｚ＿３は、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｚは、−Ｗ−ＮＲｃＲｄ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＷはフェニレン、シクロヘキシレンまた
   はＣ＿１＿−＿６アルキレンで所望によりＯまたはＳで
   中断され、ＲｃおよびＲｄの各々は水素、糖残基ａ）、
   式（ｂ＿１）または（ｂ＿２）の基、ホルミルまたはＣ
   ＿３＿−＿５アルキル、ＲｅはＣ＿２＿−＿５アルキル
   であり、Ｚ＿２は、血中カルシウム低下活性を有する、
   天然カルシトニンまたはその誘導体もしくは類縁体の２
   ５〜３１位に位置するポリペプチド基である）であり、 式（Ｘ）における１〜５のＹ＿３基は互いに独立して同
   一または異なり得るが、ただし、アミノアシル基Ａ＿８
   を除き、式（Ｘ）におけるアミノ酸基は全てＬ−または
   Ｄ−立体配置を有し得、 式（Ｘ）で示される化合物においては、１個または幾つ
   かの側鎖の１個または幾つかのアミノ基がホルミルおよ
   び／またはＣ＿３＿−＿５アルキルにより修飾され、お
   よび／または１個または幾つかの側鎖のＮ−末端アミノ
   基および／または１個または幾つかのアミノ基が式（ｂ
   ＿１）または（ｂ＿２）で示される少なくとも１個の残
   基により修飾され、 ただし、式（Ｘ）で示される化合物の２４位が少なくと
   も１個の糖残基ａ）により修飾されている場合、 Ｚ＿３は、▲数式、化学式、表等があります▼（ここで
   Ｚ は−Ｗ−ＮＲｃＲｄ）である］ で示される化合物の遊離形態または塩もしくは錯体形態
   である請求項１−４のいずれか１項記載のカルシトニン
   ペプチド。
9. （９）式（Ｘ I ） Ｒ＿１−Ａ＿１−Ｂ＿１−Ｃ＿１−Ｄ＿１−Ｅ＿１−Ｆ
   ＿１−Ｇ＿１−Ｈ＿１−Ｉ＿１−Ｋ＿１−ＮＨ＿２（Ｘ
   I ）〔式中、 Ｒ＿１は、水素、Ｃ＿１＿−＿７アシル、カルバモイル
   、糖残基ａ）または残基（ｂ＿１）もしくは（ｂ＿２）
   であり、Ａ＿１は、所望によりフェニル環がハロゲン、
   ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿−＿３アルキルおよび／またはＣ＿
   １＿−＿３アルコキシにより置換されていてもよいＤ−
   Ｐｈｅ、α−またはβ−ナフチル−Ｄ−アラニン、所望
   により５または６位がハロゲンもしくはＣ＿１＿−＿３
   アルコキシで置換および／または１位がホルミルもしく
   はアセチルで置換されていてもよいＤ−Ｔｒｐ、Ｄ−ま
   たはＬ−Ｐｒｏ、Ｄ−またはＬ−３，４−デヒドロプロ
   リン、Ｄ−またはＬ−Ｓｅｒ、Ｄ−またはＬ−Ｔｈｒ、
   Ｄ−またはＬ−Ａｌａ、Ｄ−ピログルタミン、３−（９
   −アントリル）−Ｄ，Ｌ−アラニル、３−（２−フルオ
   レニル）−Ｄ，Ｌ−アラニルまたは３−（Ｈｅｔ）−Ｄ
   ，Ｌ−アラニル（ただし、Ｈｅｔは、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、Ａ＿２およびＡ＿２は、独立して水素、Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル、塩素および臭素から成る群から選ば
   れ、Ａ＿４はＯ、ＳまたはＮである）から選ばれる複素
   環アリール基である）であり、 Ｂ＿１は、所望によりフェニル環がハロゲン、ＮＯ＿２
   、Ｃ＿１＿−＿３アルキルもしくはＣ＿１＿−＿３アル
   コキシにより置換されていてもよいＤ−Ｐｈｅ、所望に
   より４位が塩素により置換されていてもよいＤ−α−メ
   チルＰｈｅ、２，２−ジフェニルグリシンまたは３−（
   ２−ナフチル）−１〕−アラニンであり、Ｃ＿１は、所
   望により５または６位がハロゲン、ＮＯ＿２および／も
   しくはＣ＿１＿−＿３アルコキシで置換および／または
   １位がホルミルもしくはアセチルで置換されていてもよ
   いＤ−Ｔｒｐ、α−またはβ−Ｄ−ナフチルアラニン、
   ３−Ｄ−ピリジルアラニン、Ｄ−Ｔｙｒ、所望によりハ
   ロゲン、Ｃ＿１＿−＿３アルキルおよび／またはＣ＿１
   ＿−＿３アルコキシで置換されていてもよいＤ−Ｐｈｅ
   、Ｄ−３−Ｐｚ−Ａ１ａ、Ｄ−Ｔｉｎ−ＧｌｕまたはＤ
   −Ｎｉｃ−Ｌｙｓであり、Ｄ＿１はＬ−Ｓｅｒであり、 Ｅ＿１はＴｙｒ、所望によりフェニル環がハロゲン、Ｃ
   ＿１＿−＿３アルキルおよび／またはＣ＿１＿−＿３ア
   ルコキシで置換されていてもよいＰｈｅ、Ｏｒｎ、Ｌｙ
   ｓ、Ｌｙｓ−Ｎｉｃ、ＭＰｉｃ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｐｉ
   ｃ、ＭＰｉｃ−Ｌｙｓ、ＤＭＧ−Ｌｙｓ、Ｐｍｃ−Ｌｙ
   ｓ、Ｐｚｃ−Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｄｐｏ、Ａｒｇ、３−（
   ３−ピリジル）−Ａｌａ、Ｔｒｐ、Ｎ−（３−ピリジル
   ）アセチル−ＬｙｓまたはＧｌｕ（ｐＭｅＯ−フェニル
   ）、Ｃｉｔ、ＨＯＢＬｙｓまたはＰｚＡＣＡｌａであっ
   て、前記アミノ酸単位に存在する遊離アミノ基は所望に
   より糖残基ａ）または少なくとも１個の残基（ｂ＿１）
   もしくは（ｂ＿２）により置換されていてもよく、 Ｆ＿１は、所望によりフェニル環がハロゲン、ＮＯ＿２
   、Ｃ＿１＿−＿３アルキルまたはＣ＿１＿−＿３アルコ
   キシで置換されていてもよいＤ−Ｐｈｅ、所望により５
   もしくは６位がハロゲン、ＮＯ＿２および／もしくはＣ
   ＿１＿−＿３アルコキシで置換および／または１位がホ
   ルミルもしくはアセチルで置換されていてもよいＤ−Ｔ
   ｒｐ）３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニル、Ｄ−Ｔｙ
   ｒ、Ｄ−Ｌｙｓ−Ｎｉｃ、Ｄ−ＭＮｉｃ−Ｌｙｓ、Ｄ−
   ＭＰｉｃ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｍｃ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｚｃ−
   Ｌｙｓ、Ｄ−Ｂｚ−Ｌｙｓ、Ｄ−ＩＬｙｓ、ＡｎＧｌｕ
   、Ｄ−ＮＡＣＡｌａ、Ｄ−ＰｚＡＣＡｌａ、Ｄ−Ｐ−Ａ
   ＣＡｌａ、Ｄ−３−（３−ピリジル）−Ａｌａ、Ｄ−Ｈ
   ｉｓ（置換基Ｈまたはベンジル）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−ホ
   モ−Ａｒｇ（Ｅｔ＿２）、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−ＨＣｉ、Ｄ
   −Ｌｙｓ−Ｐｉｃ、Ｄ−Ｃｉｔ（Ｃ＿１＿−＿３アルキ
   ル）、Ｄ−ＨＣｉ（Ｃ＿１＿−＿３アルキル）、Ｄ−Ｇ
   ｌｕ（ＡＡ）またはα−アミノ−ω−ウレイド−Ｃ＿２
   ＿−＿４アルカン酸であって、前記アミノ酸単位に存在
   する遊離アミノ基は、所望により糖残基ａ）または少な
   くとも１個の残基（ｂ＿１）もしくは（ｂ＿２）または
   残基▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｗ’は、Ｃ＿１＿−＿６アルキレン、メトキシ−Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキレン、メチルチオ−Ｃ＿１＿−＿４アル
   キレンまたはシクロヘキシレンであり、 ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素、糖残基ａ）、式
   （ｂ＿１）もしくは（ｂ＿２）で示される残基であるか
   、または ＲａおよびＲｂの一方は水素および他方はＣ＿２＿−＿
   ５アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルプロピオニ
   ルである） で置換されていてもよく、 Ｇ＿１は、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａｌ、Ｎ−α−メチル
   Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｉ
   ｌｅ、アロＩｌｅ、Ａｂｕ、Ａｌａまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗ’は前記の意味）であり、 Ｈ＿１は、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗは前記の意味、好ましくはフェニレン、シク
   ロヘキシレンまたは上記Ｗ’と同じ意味を有し、Ｒ’ａ
   およびＲ’ｂは、各々独立して水素、好ましくは式（
   I ａ＿１）、（ I ａ＿２）、（ I ｂ＿１）、（ I ｂ
   ＿２）、（ I ｄ＿３）もしくは（ I ｄ＿４）で示され
   るアマドリ糖残基、または式（ｂ＿１）もしくは（ｂ＿
   ２）で示される残基である）、Ａｒｇ、ＩＯｒｎ、 I
   ＬｙｓまたはＣｙｐ−Ｌｙｓであり、 I ＿１は、Ｐｒ
   ｏ、ヒドロキシプロリン、３，４−デヒドロプロリン、
   Ｐｉｐであり、 Ｋ＿１は、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｓｅ
   ｒまたはＳａｒである］ で示される化合物の遊離形態または塩もしくは錯体形態
   である請求項１、５および７のいずれか１項記載のＬＨ
   ＲＨペプチド。
10. （１０）２４位にアミノ酸残基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ’は−Ｗ−ＮＨ＿２であり、Ｗはフェニレン
    、シクロヘキシレンまたはＣ＿１＿−＿８アルキレンで
    所望によりＯまたはＳで中断されてもよい）を有するカ
    ルシトニンペプチドの遊離形態または塩もしくは錯体形
    態。
11. （１１）２４位に、さらにα位がω−アミノ−Ｃ＿１＿
    −＿６アルキル残基で置換され少なくとも１個の糖残基
    および／または少なくとも１個のホルミル基を有するα
    −アミノ酸を有するカルシトニンペプチドの遊離形態ま
    たは塩もしくは錯体形態。
12. （１２）８位に、ω−位がアマドリ糖残基で置換された
    ω−アミノ−Ｃ＿１＿−＿８アルキル側鎖をもつα−ア
    ミノ酸を有するＬＨＲＨきっ抗体の遊離形態または塩も
    しくは錯体形態。
13. （１３）下記のもの ａ、▲数式、化学式、表等があります▼ ｂ、▲数式、化学式、表等があります▼ ｃ、▲数式、化学式、表等があります▼ ｄ、▲数式、化学式、表等があります▼ ｅ、▲数式、化学式、表等があります▼ ｆ、▲数式、化学式、表等があります▼ ｇ、▲数式、化学式、表等があります▼ ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれたＬＨＲＨきっ抗体ペプチドの遊離形態また
    は塩もしくは錯体形態。
14. （１４）下記のもの ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ からえらばけたカルシトニンペプチドの遊離形態または
    塩もしくは錯体形態。
15. （１５） ▲数式、化学式、表等があります▼ の遊離形態または塩もしくは錯体形態。
16. （１６） ｉ）本発明による保護ポリペプチドから保護基（複数も
    あり得る）を除去し、 ｉｉ）式（ｂ＿１）または（ｂ＿２）で示される少なく
    とも１個の残基を有する本発明化合物を製造するため、
    式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、 ｆは前記の意味であり、 ｇは０または１、 Ｙ＿１およびＹ＿２は前記の意味の１つ、およびＺ＿４
    は−ＣＨＯであるか、または ｇは１、 Ｚ＿４はＣＨ＿２ＯＨおよび−ＣＹ＿１Ｙ＿２−は一緒
    にカルボニルを形成し、 それらの遊離ヒドロキシ基はエーテル化またはエステル
    化され得る） で示される化合物を、式（IV） Ｐ−ＮＨ＿２（IV） （式中、Ｐはカルシトニンペプチド残基またはＬＨＲＨ
    きっ抗体残基（ただし、遊離アミノ基は保護形態である
    ）である） で示される化合物により還元的にアミノ化し、必要なら
    ば、製造工程ｉ）を行い、 ｉｉｉ）Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基と結合した少
    なくとも１個のホルミルまたはＣ＿３＿−＿５アルキル
    を含むカルシトニン化合物を製造するため、上記式（I
    V）で示される化合物を、式（Ｖ）Ｚ＿５−ＣＨＯ（Ｖ
    ） （式中、Ｚ＿５は水素またはＣ＿３＿−＿５アルキルで
    ある）で示される化合物またはクロロホルメートと反応
    させ、必要ならば、製造工程ｉ）を行い、 ｉｖ）アミド結合により２つのペプチドフラグメントを
    結合し（ただし、前記フラグメントは、各々少なくとも
    １個の保護または非保護形態アミノ酸を含み、１つのペ
    プチドフラグメントは上記ａ）〜ｆ）の一残基を含み、
    これらのペプチドフラグメントは、この発明による配列
    を有する保護または非保護ポリペプチドが得られる形を
    呈するものとする）、必要ならば、製造工程ｉ）を行い
    、ｖ）非保護または保護ポリペプチドの官能基を除去ま
    たは別の官能基に変換することにより、非保護または保
    護ポリペプチドを得、後者の場合には製造工程ｉ）を行
    い、 ｖｉ）糖残基ａ）を少なくとも１個含むカルシトニンま
    たはＬＨＲＨきっ抗体ペプチドの製造の場合、少なくと
    も１個の所望により保護されていてもよい糖残基を保護
    または非保護ペプチドに導入し、必要ならば、製造工程
    ｉ）を行い、 ｖｉｉ）工程（ｉ）〜（ｖｉ）に従い得られた前記異性
    体混合物から光学活性異性体を分離し、こうして得られ
    た化合物の遊離もしくは塩形態または錯体形態を回収す
    る ことを含んで成る請求項１記載のペプチド誘導体。
17. （１７）医薬用のものである請求項１〜１５の何れか１
    項記載のペプチド誘導体の遊離形または医薬上許容され
    る塩形もしくは錯体形。
18. （１８）ゴナドトロピン分泌抑制を必要とする症状の処
    置、並びに雌（女）性の排卵および雄（男）性の精子形
    成の抑制用のものである請求項１、５、７、１２および
    １３の何れか１項記載のＬＨＲＨきっ抗体ペプチドの遊
    離形または医薬上許容される塩形もしくは錯体形。
19. （１９）血しょうカルシウムレベルの減少もしくは正常
    化、または骨の代謝に対する影響が必要な症状、分解の
    増進を伴なうかもしくは骨におけるカルシウム固定が望
    ましい骨の症状、または急性すい炎および胃腸障害の処
    置用のものである請求項１〜４、６〜１１、１４および
    １５の何れか１項記載のカルシトニンペプチドの遊離形
    または医薬上許容される塩形もしくは錯体形。
20. （２０）医薬用担体もしくは希釈剤と共に請求項１〜１
    ５の何れか１項記載のペプチド誘導体の遊離形または医
    薬上許容される塩形もしくは錯体形を含む医薬組成物。