JPH04506664A - 治療用ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用ペプチド 発明の背景 本発明は、例えば良性または悪性の組織増殖、消化器官疾患、および糖尿病など の治療に有用な治療用ペプチドに関するものである。 両性類のペプチドであるボンベシン（ｂｏｍｂｅｓｉｎ）、ｐＧＩｕ−Ｇｌｎ− Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ− Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨｚ　（アナスタシ（ｌｌｙ１ａ３ｔａｓｈ＋）他 、Ｅｘｐｅｒｉ■秩{ｔｉａ ２７：１６６−１６７（１９７１））、は哺乳類のガストリン（ｇａｓｔｒｉｎ ）放出ペプチド（ＧＲＰ）、例えばブタＧＲＰ、、ＨｔＮ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖ ａｌ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａｔ−Ｌｅｕ−＾ １ａ−Ｌｙｓ|Ｍｅｔ− Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−＾ｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ− Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−（ＮＨｘ）　（マクドナ泣h（Ｍｃ Ｄｏｎａｌｄ）他、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ ｕｎ、　９０：２２７−２３３（１９７９））、およびヒトＧＲＰ、ＨｚＮ−Ｖ ａｌ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖ ａｌ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ|丁ｙｒ−Ｐｒｏ− ＾ｒｇ−Ｇｌｙ−＾５ｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−旧ｓ−Ｌ ＋ｅｕ−Ｍｅｔ（ＮＨｔ）、などと密接に関連している。ボンベシンは小細胞肺 癌（ＳＣＬＣ）を含む多数の癌細胞系に対する増殖因子となることが見いだされ 、ヒト乳癌および前立腺がんにおいて検出された（ヘイブマン（Ｈａｖｅｓａｎ ）他編集、Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅ５ｕｌｔｓ　ｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒ ｃｈ−Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｈｏｒ＋ｍｏ獅■■ ｉｎＬｕｕｇ　Ｃａｎｃｅｒ　、スブリンガーーフェアラグ社、ニューヨーク： １９８６）、これらの多数の癌はＧＲＰまたはボンベシンと関連したペプチドホ ルモンを分泌することが知られている。したがって、ボンベシンに対するアンタ ゴニストがこれらの癌の治療薬として提唱されてきた。 カティッタ（Ｃａｔｔｉ　ｔｔａ）他は、ボンベシンに対する特異的なモノクロ ーナル抗体が、ヌードマウスに異種移植した小細胞肺癌細胞系の増殖をｉｎ　ｖ ｉｖｏで阻害することを示した（カティ”／夕他、Ｃａｂｃｅｒ　５ｕｒｖｅｙ 　４ニア０７−７２７（１９８５））、ボンベシンの細胞分裂効果に反応性であ る３Ｔ３マウス繊維芽細胞においては、物１ｉＰアンタゴニスト（スパンチド（ Ｓｐａｎｔｉｄｅ））がボンベシンのアンタゴニストとして機能することをザラ カリ−（Ｚａｃｈａｒｙ）とローゼンガート（Ｒｏｚｅｎｇｕｒｅｔ）が報告し た（ザラカリ−他、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、 ８２ニア６１６−７６２０（１９８５））。バインツーエリアン（Ｈｅｉｎｚ− Ｅｒｉａｎ）　らは、ボンベシンの１２位の旧ＳをＤ−Ｐｈｅと置換し、モルモ ットの膵臓由来の分散腺胞において、ボンベシンのアンタゴニスト活性を見いだ した（パインツーエリアン他、Ａｍ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈｙｓｊｏｌ、　２５２ ：Ｇ４３９−Ｇ４４２（１９８７））。リビア（Ｒ４ｖｉｅｒ）は、分子内ジス ルフィド結合を導入することによりボンベシンの体物活性のあるＣ末端のｌＯア ミノ酸ペプチドの構造的な自由度を制限する実験を報告した：しかしながら、リ ビアは、この修飾を施したボンベシン類似体は、これまでのところアンタゴニス ト活性を示していないと述べている（リビア他、“Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ　Ａ ｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｈｏｒｍｏｎｓ”、保健および 疾患におけるボンベシン様ペプチドに関する国際シンポジウムの要旨集、イタリ ア、ローマ（１９８７年１０月）。 略号（一般的でないもの）ニ ジクロへキシル−Ａｌａ・（シクロへキシルアラニン）Ｘ ■ ＣＨ。 ＮＨｚ−ＣＨ−ＣＯＪ Ｎｌｅ　＝　ＨＪ−ＣＢ−ＣＯＯＨ（ノルロイシン）（ＣＨＩ）　３−ＣＨｓ Ｐａｌ　＝　３−ピリジル−アラニン β−１ｅｕ　＝β−ホモロイシン １−１ｅｕ＝　γ−ホモロイシン Ｄ−Ｃｐａ　＝　Ｄ−ｐ−クロロフェニルアラニン）１ｙＰｒｏ　＝ヒドロキシ プロリン Ｎａｌ　＝　ナフチルアラニン Ｓａｒ　＝　サルコシン Ｆ、−Ｐｈｅ　＝　ペンタ−フルオロ−フェニルアラニン５ｔａ（スタチン）・ （３５，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸、下図の 化学構造を持つ： ■ Ｎ１ｂ−ＣＨ−−ＣＨ−−ＣＨｚ−−ＣＯＪ■ ０■ Ａ１１ＰＰＡ＝（３Ｓ、　４３）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニル ペンタン酸、下図の化学構造を持つ： ＡＣＨＰＡ＝（３Ｓ、　４５）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ キシベンクン酸、下図の化学構造を持つ： ｚ Ｒ−右ＣＤ）立体配置ｉ５＝左（Ｌ）立体配置；ラセミ体−ＲとＳとの等量の混 合物 １−メチル−！ｌｉｓ；　３−メチル−Ｈｌｓ−ヒスチジンの１位または３位の 窒素原子上のメチル（ＣＩ＋、）基： 発明９Ｉ封 一般に、本発明は生物活性を持つ哺乳類ガストリン放出ベブ升ド（にｌＪＰ＞ま たは両性類ボンへシンの直鎖状（すなわち環状ではない）類似体に関するもので あり、該類似体は、活性部位および、標的細胞との受容体にペプチドが結合する ために必要な結合部位を持つ；天然に存在するボンベシンまたはＧＩ？Ｐの活性 部位におけるペプチド結合の切断は、１ｎｖｉν０における生物活性には不用で ある。類似体は以下の修飾のうちのいずれか一つを有する：（１）β−アミノ酸 、またはγ−アミノ酸残基による活性部位内の二つのアミノ酸残基の置換、（２ ）活性部位のアミノ酸残基と隣接するアミノ酸残基との間のペプチド結合のかわ りとしての非ペプチド結合、（３）エステルまたはアミド型となっているカルボ キシ末端のアミノ酸が結合しているペプチドの、一つのカルボキシ末端アミノ酸 の欠失、あるいは（４）ベナルチン酸とカルボキシ末端の最後のアミノ酸との間 のアミド結合のアルキル化。 望ましい態様では、！（以体は、受容体に結合し、いずれかの修飾により天然ペ プチド酸のｉｎ　ｖｉｖｏでの生物活性を示さなくなることによって、天然のペ プチドの競合的阻害剤として機能し得る。アンタゴニストとするための修飾の位 置は、天然ペプチドの活性部位の位置によって決定される。例えば、カルボキシ 末端と隣接するアミノ酸残基の間への非ペプチド結合、あるいは天然のカルボキ シ末端と隣接するアミノ酸残基をβ−またはγ−アミノ酸残基で置換すること、 あるいはＣ末端アミノ酸残基の欠失（“ｄｅｓ”）を導入するための直鎖状ペプ チドはアンタゴニスト活性を生み出し、増強するために有用であり、その活性は アミノ＃鎖の二つのＣ末端アミノ酸残基に関連している。同様に、活性部位が天 然のペプチドのアミノ末端部分に位置する場合には、本発明の対応する類似体は 、そのアミノ末端部分の改変を含むことになる。 望ましいａｍでは、活性部位は、天然の生物活性ペプチドのカルボキシル末端の 半分に位置する少なくとも−フのアミノ酸残基を含み、そのアミ、ａ残基は直鎖 状ペプチドのカルボキシル末端の半分に位置する。 望ましい態様では、結合部位は、天然の生物活性ペプチドのアミノ末端の半分に 位１しており、そのアミノ酸残基は直鎖状ペプチドのアミノ末端の半分に位置し ている。 修飾は、受容体との結合に関与する領域、あるいは非結合領域に導入されうる。 本発明の類似体は、天然のペプチドと２５％相同であることが望ましく、５０％ 相同であることがより望ましい。 本発明の類似体は、以下に示す一般的な構造式に従った修飾のうち一つを存する ことになる；活性部位のアミノ酸残基と隣接したアミノ酸残基との間のペプチド 結合のかわりに非ペプチド結合を導入すること：あるいは、例えばスタチン、Ａ ＨＰＰＡ、またはＡＣＨＰＡ、β−アミノ酸、あるいはγ−アミノ酸残基を、天 然の２つのアミノ酸残基の位置に導入すること；あるいはＣ末端アミノ酸残基の 欠失と、それに加えて実際のＣ末端基に置換基を付加と、類似体の元になったペ プチドの天然のＮ末端アミノ酸残基ではないＮ末端残基の存在。（スタチン、Ａ Ｉ（ＰＰＡ、およびＡＣＨＰＡは上述の化学構造を有する。ここではスタチンを 用いるが、Ａｔ（ＰＰＡあるいはＡｃｔ（ＰＡも使用可能である） 非ペプチド結合とは、２つの残基間の結合に参加している炭素原子がカルボニル 炭素からメチレン炭素に還元されている、すなわち、ＣＨ２−ＮＨ；または、そ れよりも望ましくはないがＧｏ−ＮＨがＣ）１２−５．、ＣＨｚ−０、ＣＩｌ□ −ＣＨ２、ＣＭ、−Ｃｏ、またはＣｏ−ＣＨｚのいずれかに置換されていること を意味する。（非ペプチド結合の化学的理論の詳細は、ここに参考として含める ものである、コイ（Ｃｏい他、（１９８Ｂ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４４．３： ８３５−８４１、ここに参考として含めるものである、トルラｘ　（Ｔｏｕｒｗ ｅ）　（１９８５）Ｊａｎｓｓｅｎ　Ｃｈｉｎ、＾ｅｔａ　３：３−１５．１７ −１８、ここに参考として含めるものである、スパトラ（Ｓｐａｔｏｌａ）（１ ９８３）　Ｃｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　 Ａｎｉｎｏ　Ａｃ１ｄｓ、Ｐｅ垂狽奄р■刀B ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、　（Ｂ、ワインスタイン（Ｗｅｉｎｓｔｅｆｎ）Ｗ 集）、門、デツカ−社、ニューヨークおよびバーゼル、ｐｐ、２６７−３５７を 参照。）天然のペプチドからアンタゴニストを作るための修飾の一つは、アミノ 末端部分に関する以下の一般的な構造式に示したように、分子のアミノ末端を改 変することである；例えば、Ｎ末端アミノ酸残基、すなわち以下に示す八〇、ま たは八〇が欠失している場合にはＡ１、あるいは八〇と＾ｉが欠失している場合 にはＡ２は芳香族１）−アイソマー、あるいはアルキル化されたアミノ酸残基と なる。（ここで“Ｄ″はアミノ酸の立体配置を示すものではなく、Ｌ型を意味す る；さらに、ＲまたはＳが一般的な定則において示された場合には、アミノ酸の ｏ　（Ｒ）またはＬ　（Ｓ）型はどの部位でも起こり得る。） 治療用ペプチドは、７から１０アミノ酸残基を含み、Ｍｅｔ残基でＣ末端が終わ ってボンベシンの１０アミノ酸カルボキシ末端ｗＩ域。治療用ペプチドは以下の 構造式４式％ Ｄ−アイソマー、あるいは欠失している；Ａ’＝ｐＧｌｕ、　Ｎｌｅ、ｃｘアミ ノブチル酸、Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ＋　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ＋　 １Ｉｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでχ＝Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　 ０）Ｉ、　ＨあるいはＣＨ，）、Ｒ５−Ｐｈｅ、　Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　Ｓｅｒ 。 は３−メチル−８ｔ　ｓ　； Ａ４＝＝＾Ｉａ、νａｔ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　ＧＩｙ＋　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ 、　ＮＩｅ＋　ａ−アミノブチル酸、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでχ＝ Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　ＯＨ，ＨあるいはＣＬ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ 、あるいはβ−Ｎａｌ；＾’ＧＩｎ＋　Ａｓｎ、　Ｇ１ｙ＋　Ａｌａ、　Ｌｅｕ 、　Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、ｃｒ−アミノブチル酸、Ｍｅｔ、　Ｖａｌ、　ｐ−Ｘ− Ｐｈｅ　（ここでＸ−Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　０１１．　Ｈまたはｃ ｕｉ）、Ｔｒｐ、　Ｔｈｒ、あるいはβ−ＮａｌＨＡ’、Ｓａｒ、　Ｇｌｙ、　 Ａｌａ、　Ｎ−メチル−Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ＋　Ｌｅｕ＋　 Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−oｈａ（こ こでＸＪ＋　ＣＩ＋　Ｂｒ＋　ＮＯｘ＋　ＯＢ＋　ＨあるいはＣｌｌ３）、Ｔｒ ｐ、　Ｃｙｓ、あるいはβ−ＮａｌＨＡ’＝１−メチルーＨ１ｓ、３−メチル− 〇ｉｓ、あるいはＨ５ｓ；ここでＲ３はＣＨＲｚ。−（ＣＨ２）ｌｌ＋　（ここ でＲ２゜はＨまたはＯＨ；および７．は１またはＯのいずれか）、あるいは欠失 しているものであり、このとき、Ａ１がＰ’−Ｄ−ＰｈｅあるいはＡ６がＮ−メ チル−〇−Ａｌａである場合には、ＺｌはＧＩｙ＋　ＡＩａ＋　Ｖａｌ＋　Ｌｅ ｕ＋　ＩＩｅ＋　Ｓｅｒ、　Ａｓｐ。 Ａｓｎ、　Ｇｌｕ、　Ｇｉｎ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ”Ｆ＋　ＣＩ＋　 Ｂｒ＋　Ｎ（ｈ＋　ＯＨ＋　ＨまたはＣ１，）、Ｆｓ−Ｐｈ■B 丁ｒｐ、Ｃｅｓ、　Ｍｅｔ、　Ｐｒｏ＋　［ｙＰｒｏ、シクロヘキシル−ＡＩａ ＋またはβ−Ｎａｌのいずれかのアミノ酸の同定基である；このとき、ＰがＦｓ −Ｄ−Ｐｈｅ以外のもの、あるいはＡ″がＮ−メチル−〇−Ａｌａ以外のもので ある場合には、ｚＩはＲ５−Ｐｈｅのみが可能である；そして、■が ＯＲ，、あるいは ここでＲ４は５ｃＩ−１゜アルキル、Ｃ，＋−ｔ。アルケニル、Ｃｌ−富。アル キニル、フェニル、ナフチル、あるいはｃｔ−１６フアニルアルキルのいずれか であり、Ｃ３、Ｒ４はそれぞれ、ＩＩ、　Ｃ，、□アルキル、Ｃヮ、。フェニル アルキル、低級アシル、あるいは、ここでＲ２□はＨ＋　ＣＩ−＋ｚアシルル、 ｃｔ−＋。フェニルアルキル、あるいは低級アシルである；このとき、Ｐ、また はれの一方が−ＮＨＩｈｔである場合には、もう一方はＨである；このとき、八 〇が存在する場合には、ａｌはｐＧｌｕではありえない：さらにこのとき、Ａ６ またはＡＩが存在する場合には、Ａ？はｐＧＩｕではありえない；さらにこのと き、Ａｏが欠失しておりＡＩがｐＧＩｕである場合にはＲ，はＨでなければなら ず、Ｒ１はｐＧｌｕ中のイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならない： さらにこのとき、すべての非対称炭素原子はＲ，Ｓ、あるいはラセミ混合体であ り得る：さらにこのとき、Ｒ８およびＲｚはそれぞれ、Ｈ＝　ｃ＋−ｘｉアシル ル、ｃ、−１６フエニルアルキル、ＣＯＥ　。 （ここでＥはＣＩ−＄１１アルキル、Ｃｓ−□。アルケニル、Ｃ３−２゜アルキ ニル、フェニル、ナフチル、あるいはＣ？−１゜フェニルアルキル）、あるいは 低級アシルであり、Ｒ。 およびＲ２は該ペプチドのＮ末端アミノ酸に結合しており、さらにこのとき、Ｒ １あるいはＲ２のうち一方はＣＯＥ＋であり、もう一方はＨｌあるいは薬学的に 使用可能なその塩でなければならない。 望ましい態様では、治療用ペプチドは、Ａ’＝ＧＩｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、あるいは 欠失しテイル；Ａ’＝ｐ−Ｇｌｕ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｆｓ−Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｄ− Ａｌａ、　Ｄ−β−Ｎａｌ、　Ｄ−Ｃｐａ、あるいはＤ−Ａｓｎ；Ａ”＝Ｌｅｕ 、　Ｇｉｎ、　Ｈ４ｓ＋　１−メチル−Ｈｉｓ、あるいは３−メチル−旧Ｓ；Ａ ’＝Ｓａｒ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｎ−メチル−〇−Ａｌａ、あるいはＤ −ＡｌａＨＡ’＝Ｈ４ｓ； および、Ａ１がＦｓ−Ｄ−Ｐｈｅであるか、Ａ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａであ る場合には、（１）　Ｉｌ、はＣＨ２あるいはＣＨｚ−（Ｊｉｇ、　Ｚ＋はＬｅ ｕあるいはＰｈｅの同定基であるか、（２）　Ｒ３はＣ）ＩＯＨ−ＣＨｚ、Ｚ、 はＬｅｕ、シクロヘキシル−＾］、ａ、あるいはＰｈｅであり、Ｒ３およびＲ６ はＨである；このとき、Ａ１がＲ５−Ｄ−Ｐｈｅ以外のものであるか、Ａ６がＮ −メチル−〇−Ａｌａ以外のものである場合には、ＺｌはＲ５−Ｐｈｅとしかな り得ない；ＶがＮ）ＩＩｌ、である場合には、Ｒ６はＮｌ＋。 である；そして、Ｒ，とＲ２はそれぞれＨ１低級アルキル、あるいは低級アシル である。 治療用ペプチドは、ＶがＯＲ，で、Ｒ４がＣｌ−Ｚ。アルキル、Ｃ３−ｚｌｌア ルケニル、Ｃ３−２゜アルキニル、フェニル、ナフチル、あるいはＣ６−２゜フ ェニルアルキルのいずれかであり、Ａ６はＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａであるか、あ るいはＡＩはＤ−Ｒ５−Ｐｈｅであることが望ましい。 治療用ペプチドは、７から１０アミノ酸残基を含む場合もあり、該ペプチドはカ ルボキシ末端力＜Ｍｅｔ残基で終結している以下に示す天然のペプチドのなかの いずれかの類似体である＝（ａ）リドリン；（ｂ）Ｉｊｌ乳類ガス［リン放出ペ プチドの１０アミノ酸カルボキシ末端領域；および（Ｃ）両性類ボンベシンの１ ０アミノ酸カルボキシ末端領域；該治療用ペプチドは次の構造式で表される：Ａ ０＝ＧＩｙ、　Ｎｉｅ、ａ−アミノブチル酸、あるいはＡｌａ、νａｌ、　Ｇｉ ｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ＋　Ｍｅｔ。 ｐ−Ｘ−ＰｈｅにこでＸ＝Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　ＯＨ，Ｈあるいは ｃｎＪ、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、あるいはβ−Ｎａｌ、あるいは欠失している； Ａ’＝ｐＧｌｕ、　Ｎｌｅ、α−アミノブチル酸、＾ｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ 、　Ａｓｎ、　Ｉ、ｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ Ｊ、　Ｃ１，Ｂｒ、　Ｎｏ□、　ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３）、Ｆｓ−Ｐｈｅ＋　 Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　Ｓｅｒ、あるいはβ−Ｎａｌ、あるいは欠失している。 Ａ’ｐＧＩｕ＋　ＧＩｙ＋　Ａｈａ、　Ｖａｔ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ＋　Ｌｅｕ 、　Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ、ＦA　ＣＩ。 Ｂｒ、　Ｎｏ、、　ＯＨ，ＨあるいはＣｔｈ）、”ｌ’ｌ　Ｃｙｓ、β−Ｎａｌ 、Ｈｉｓ、　１−メチル−Ｈｌｓ、あるいは３＝メチル−旧Ｓ： Ａ’＝Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ 、　Ｎｌｅ、α−アミノブチル酸、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ 、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎｏｗ、　ＯＨ，ＨあるいはＣＨｓ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ 、あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ’＝Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ＋　Ａｌａ、　Ｌｅ ｕ、　［ｌｅ、　ＮＩｅ＋　ｔｘ−アミノブチル酸、Ｍｅｔ、　Ｖａｌ、　ｐ− Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ　＝Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　Ｏｆｆ、　Ｈあ るいはＣ）Ｉ、Ｉ）、”　ｒｐ＋　Ｔ　ｈ　ｒ　＋あるいはβ−mａｌ； Ａ’Ｓａｒ＋　ＧＩｙ＋　Ａｌａ、　Ｎ−メチル−Ａｌａ＋　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ 、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−に−Ｐｈ■ （ここでＸＪ、　ＣＩ、Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　ＯＨ，ＨあるいはＣｌ５）、Ｔｒｐ 、　Ｃｙｓ、あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ？・１−メチル−Ｈ＋ｓ＋　３−メチル− 旧Ｓ、あるいはＨｉｓ；ここでＲ４はＣＨｔ−ＮＨ，ＣＨｔ−５，ＣＨｚ−０， Ｃｏ−ＣＬ、　Ｃ１ｈ−Ｃｏ、あるいはＣＨｚ〜ＣＨ２であり、ＺｌおよびＺ２ はそれぞれ、ｃｘｙ、＾ｌａ、　Ｖａｔ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｓｅｒ、　Ａ ｓｐ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｕ、　Ｇｌｎ。 β−Ｎａｌ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　ＮＯｔ、　 ＯＨ，ＨあるいはＣＨｓ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　Ｍｅｔ＋Ｐｒｏ、　ＢｙＰｒ ｏ、あるいはシクロへキシル−Ａｌａのいずれかのアミノ酸の同定基であり得る ；このとき、Ａ１がＲ５−Ｄ−Ｐｈｅであるか、あるいは八６がＮ−メチル−Ａ ｌａである場合には、ＺｌおよびＺ２は上記のいずれかの同定基でもよい；この ときＡＩがＦ、−Ｄ−Ｐｈｅ以外のものであるか、Ａ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌ ａ以外のものである場合には、Ｐ、はＣＨ２−０でなければならず、Ｚ、および ｚ２はそれぞれ上記のいずれの同定基でもよい；ＶばＯＲ５あるいは ここでＲ，、Ｒ５＋　Ｒ６＋およびＲ７はそれぞれＨ１低級アルキル、低級フェ ニルアルキル、あるいは低級ナフチルアルキルである；このとき八〇が存在する 場合には、Ａ１はｐＧｌｕではあり得ない；さらにこのとき、Ａ６あるいはへ貫 が存在する場合には、ａｚはｐＧｌｕではあり得ない：さらにこのとき、八〇が 欠失しておりＡ１がｐＧｌｕである場合には、Ｒ＋はＨでなければならず、Ｒ２ はｐＧＩｕのイミン環を形成するＧｌｕ部分でなければならない；さらにこのと き、すべての非対称炭素原子はＲ，Ｓ、あるいはラセミ混合物で有り得る。さら にこのとき、Ｒ３およびＲ２はそれぞれ、Ｈ，ＣＩ−＋ｚアシルル、Ｃ？−。フ ェニルアルキル、Ｃ０ＥＩ　（ここでＥ、はＣｌ−Ｚ。アルキル、フェニルアル キル）、あるいは低級アシルであり、Ｒ１およびＲ２は該ペプチドのＮ末端アミ ノ酸に結合しており、さらにこのときＲ１あるいはＲ１の一方がＣ０Ｅｌである 場合にはもう一方はＨｌあるいは薬学的に使用可能なその塩である。 望ましい態様では、治療用ペプチドの構造式は、Ａ’＝Ｇ］ｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、 あるいは欠失している：Ａ’＝ｐ−Ｇｌｕ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｆｓ−Ｄ−Ｐｈｅ 、　Ｄ−＾１ａ、　Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｐａ、あるいはＤ−ＡｓｎＨＡ２＝ Ｌｅｕ、　Ｇｌｎ、　Ｈｉｓ、　１−メチル−Ｈｌｓ、あるいは３−メチル−Ｈ ｌｓ；。 Ａ”＝Ｓａｒ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｎ−メチル−〇−Ａｌａ、あるいは Ｄ−Ａｌａ；Ａ’＝Ｈｉｓ； および、ＡＩがＦｓ−Ｄ−Ｐｈｅであるか、Ａ６がＮ−メチルＤ−Ａｌａである 場合には、Ｒ４はＣＨ，−ＮＨあるいはＣＨ２−０であり、ＺｌおよびＺ２はそ れぞれ、ＬｅｕあるいはＰｈｅの同定基である。このときＡ１がＦｓ−Ｄ−Ｐｈ ｅ以外のものであるか、Ａ＆がＮ−メチル−〇−Ａｌａ以外のものである場合に は、Ｒ４はＣＨｌ−０でしかあり得ず、ｚＩおよびｚ２はそれぞれ、上述のいず れの同定基でもあり得る；Ｒ１およびｌ？、はそれぞれ、Ｈ１低級アルキル、あ るいは低級アシルである。 類似体は、Ｒ４がＣＩｌ、−Ｎ）Ｉである構造式であることが望ましく、該炭素 原子はｉｆ？立体配置であるｚ２に結合している。 治療用ペプチドは、７から１０アミノ酸からなり、該ペプチドは以下に示すＭｅ ｔ残基でカルボキシ末端で終結する天然のペプチドの一つの１（１１２体で有り 得る；（ａ）リドリン；（ｂ）哺乳類ガストリン放出ペプチドの１０アミノ酸の カルボキシ末端領域：および（ｃ）両性類ボンベシンの１０アミノ酸のカルボキ シ末端領域；該治療用ペプチドの構造式は以下のものである： Ａ’ＧＩｙ＋　Ｎｌｅ、α−アミノブチル酸、あるいはＡｌａ、　Ｖａｌ＋　Ｇ ｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ＋門ｅｔ。 ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　ＮＯｘ、　ＯＲ，Ｈあるい はＣＨｔ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、あるいはβ−ＮａｌのいずれかのＤ−アイソマ ー、あるいは欠失している；Ａ’＝ｐＧＩｕ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノブチル酸 、Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ＋　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ＋　 ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　ＮＯｔ、　ＯＨ，Ｈある いはＣＨ，）、Ｆｓ−Ｐｈｅ＋　Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　Ｓｅｒ、あるいばβ−Ｎ ａｌ、あるいは欠失している。 Ａ”＝ｐＧｌｕ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅ ｕ、　ｒｌｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝e、　ＣＩ。 Ｂｒ、　ＮＯｘ、０１（、）！あるいはＣＨ，）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ＋　β−Ｎ ａｌ、Ｈ４ｓ＋　１−メチル−Ｈｌｓ、あるいは３−メチル−旧Ｓ； Ａ’＝ＡＩａ＋　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ 、　Ｎｌｅ、ａ−アミノブチル酸、ＭｅｔＳｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでχ＝Ｆ、 　ＣＩ、　Ｂｒ、　ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨｉ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、あ るいはβ−ＮａｌＨＡ’＝ＧＩｎ、　Ａｓｎ、　Ｇ１ｙ＋　Ａｌａ、　Ｌｅｕ、 　Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、　α−アミノブチル酸、Ｍｅｔ、　Ｖａｌ、　［１−Ｘ− Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　ＮＯｔ、　Ｏ）Ｉ、　ＨあるいはＣｌ ｌ３）、Ｔｒｐ、　Ｔｈｒ、あるいはβ−Ｎａｌ−Ａ”−５ａｒ、　Ｇｌｙ、　 Ａｌａ、　Ｎ−メチル−Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　 Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ＋　ｐ−Ｘ−oｈｅ（こ こでＸ＝Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　Ｎｏ、、　Ｏｆｆ、　ＨあるいはＣＨｆｆ）、Ｔ ｒｐ、　Ｃｙｓ、あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ７−１−メチルーＨｊｓ、　３−メチ ル−Ｈｌｓ、あるいはＨｉｓ；このとき、Ａ１がＲ５−Ｄ−ＰｈｅあるいはＡ６ がＮ−メチル−Ｄ−八１ａである場合には、Ｚ、はｃｘｙ。 Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｓｅｒ、　Ａｓｐ、　Ａｓｎ、　Ｇ ｌｕ、β−Ｎａｌ、　Ｇｉｎ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでw＝Ｆ。 ＣＩ、Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　ＯＨ，ＨあるいはＣＨｚ）、Ｆｓ−Ｐｈｅ＋　Ｔｒｐ 、　Ｃｙｓ＋　Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、あるいはＨｙＰｒ。 のアミノ酸のいずれかの同定基である；このとき、Ａ１がＦ、−Ｄ−Ｐｈｅ以外 であるか、またはＣ６がＮ−メチル−〇−＾１ａ以外のものである場合には、Ａ １はＦｓ−Ｄ−Ｐｈｅの同定基でなければならない；また、Ｚｚ、　Ｚｓおよび ｚ４はそれぞれ、Ｈ９低級アルキル、低級フェニルアルキル、あるいは低級ナフ チルアルキルである；さらにこのとき、八〇が存在する場合には、ＡＩはｐＧＩ ｕであってはならない；さらにこのとき、ａＯあるいはＡ１が存在する場合には 、Ａ２はｐＧＩｕであってはならない；さらにこのとき、八〇が欠失し、ＡＩが ｐＧＩｕである場合には、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はｐＧｌｕのイミン環を形成す るＧｌｕ部分でなければならない；さらにこのとき、すべての非対称炭素原子は Ｉｌ、Ｓ。 あるいはラセミ混合物で有り得る：さらにこのとき、Ｒ８およびＲ２はそれぞれ Ｈ。 ＣＩ−ＩｔアＪレキル、Ｃ？−１６フェニルアルキル、ＣＯＥ＋（ここでＥ＋は Ｃ１４゜アルキル、Ｃ１−１゜アルケニル、０ｆｆ−ｚ。アルキニル、フェニル 、ナフチル、あるいはＣ，−１゜フェニルアルキル）、あるいは低級アルキニル 、であり、Ｒ８およびＲ２は該ペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合しており、さ らにこのときＲ１あるいはＲ２の一方がＣＯＥ　、である場合には、もう一方は Ｈｌあるいは薬学的に使用可能なその塩でなければならない。 望ましい態様では、治療用ペプチドは、次の構造式であり、Ａ’＝ＧＩｙ、　Ｄ −Ｐｈｅ、あるいは欠失している；。 Ａ’＝ｐＧＩｕＳＤ−Ｐｈｅ、、Ｆｓ−Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ−β− ＮａｌＳＤ−Ｃｐａ、あるいはＤ−Ａｓｎ；Ａ”＝Ｌｅｕ、　Ｇｌｎ、　）Ｉｉ ｓ、　１−メチル−旧Ｓ、あるいは３−メチル−旧Ｓ；＾’＝Ｓａｒ、　ＧＩｙ ＋　Ｄ−Ｐｈｅ＋　Ｎ−メチル−〇−Ａｌａ、あるいはＤ−Ａｌａ；Ａ’＝Ｈｉ ｓ； ここで、八１がＦＢ−Ｄ−ＰｈｅあるいはＡ６がＮ−メチル−〇−Ａｌａである 場合には、ｚｌはＬｅｕ。 Ｆ、−Ｐｈｅ、あるいはｐ−χ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎ ｏｔ、　Ｏｌｌ、　ＨあるいはＣＨｉ）である；このときＡ１がＦ、−Ｄ−Ｐｈ ｅ以外のものであるか、Ａ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａ以外である場合には、Ｚ 、はＦ、−Ｐｈｅの同定基でしかあり得ない；また、Ｚｚ、　Ｚ３、およびｚ４ はそれぞれ、Ｈ１低級アルキル、低級フェニルアルキル、あるいは低級ナフチル アルキルである；またＲ＋およびＲ１はそれぞれＨ１低級アルキル、あるいは低 級アシルである。 治療用ペプチドは７から１０アミノ酸残基から構成され、Ｍｅｔでカルボキシ末 端が終結している以下の天然ペプチドの類似体である：（ａ）リドリン；（ｂ） 哺乳類ガストリン放出ペプチドのカルボキシ末端の１０アミノ酸領域；および両 性類ボンベシンのカルボキシ末端の１０アミノ酸領域；該治療用ペプチドは以下 の構造式で表される： Ａ’＝Ｇ１ｙ、　Ｎｌｅ、　α−アミノブチル酸、あるいはＡｌａ、　Ｖａｌ、 　Ｇｉｎ、＾ｓｎ＋　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ。 Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸＪ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　ＯＲ， ＨあるいはＣＨ３）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、あるいはβ−Ｎａｌ、のＤ−アイソマ ーであるか、欠失している；Ａ’＝ｐＧＩｕ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノブチル酸 、Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ＋　Ｌｅｕ＋　Ｉｌｅ、　Ｍｅｔ、　 ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　ＯＨ，Ｈある いはＣＨａ）、ＦＢ−Ｐｈｅ、　Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、　Ｓｅｒ＋　あるいは欠失 している。 Ａ”＝ｐＧ］ｕ＋　ＧＩｙ＋　Ａｌａ、　Ｖａｔ、　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ＋　Ｌｅ ｕ、　Ｔｉｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝e、　ＣＩ。 Ｂｒ、　Ｎ（ｈ、　ＯＨ，ｌ（あるいはＣＨｓ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、β−Ｎａ ｌ、Ｈｉｓ＋　１−メチル−Ｈｉｓ、あるいは３−Ｈｉｓ； Ａ’＝ＡＩａ、　Ｖａｌ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ｌｅｕ、　ＩＩｓ 、　Ｎｌｅ、ａ−アミノブチル酸、Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸＪ、　 ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　ＯＨ，ＨあるいはＣＨ：ｌ）、Ｔｒｐ、　Ｃｙｓ、 あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ’□Ｇ１ｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ＋　Ａｌａ、　Ｌｅｕ 、　ＩＩｓ、　Ｎｌｅ、ａ−アミノブチル酸、Ｎｅｔ、　Ｖａｌ、　ｐ−Ｘ−Ｐ ｈｅ（ここでＸＪ＋　ＣＩ＋　Ｂｒ＋　Ｎｏｔｌ　ＯＨＩ　ＨあるいはＣＨｆｆ ）、ＴｒＰ＋　Ｔｈｒ、あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ’−５ａｒ、　ＧＩｙ＋　Ａｌ ａ、　Ｎ−メチル−ＡＬａ、　Ｖａｌ＋　Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌ ｅ、　Ｍｅｔ、　ｐ−Ｘ−oｈｅ　（こ こでＸ＝Ｆ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎｏｔ、　ＯＨ，ＨあるいはＣＨｓ）、Ｔｒｐ ＋　Ｃｙｓ、あるいはβ−Ｎａｌ；　Ａ’＝１−メチル−Ｈ＋ｓ＋　２−メチル −Ｈｌｓ、あるいは旧Ｓ；ここでＺオ。およびＺ、。はそれぞれＨ１低級アルキ ル、低級フェニルアルキル、低級ナフチルアルキルである；さらにこのとき、Ｚ ｔＯあるいはＺ、。がＨ以外のものである場合には、Ａ７は旧ｓ、　Ａ’はｃｒ ｙ、　Ａ’はＶａｌ、　Ａ’はＡｈａ、　Ａ”は旧Ｓ、およびＲ８またはＲ２の いずれかはＨ以外のもの、Ａ１はＦ、−Ｄ−Ｐｈｅである；さらにこのとき、Ａ ＩがＦｓ−Ｄ−Ｐｈｅでなければならないか、あるいは八６がＮ−メチル−Ｄ− Ａｌａでなけれはならなし）；このとき、もし八〇が存在するならば、ａｌはｐ Ｇｌｕであってはならない；さらにこのとき、Ａ６あるいはａｌが存在するなら ば、Ａ２はｐＧＩｕであってはならない：さらにこのとき、八〇が欠失しており Ａ１ガｐＧＩｕである場合には、Ｒ１はＨでなければならず、Ｒ２はｐＧＩｕの イミン環を形成するＧｌｕ部分でなければならない；さらにこのとき、すべての 非対称炭素原子はＲ，Ｓ、あるいはラセミ混合物で有り得る：さらにこのとき、 Ｒ４およ　びＲ２はそれぞれ、Ｈ，Ｃｌ−１！アルキル、Ｃ？−１６フエニルア ルキル、ＣＯＥ、　（ここでＥ、はＣＩ−ｔＯアシキキル、Ｃ３４゜アルケニル 、Ｃ３−２゜アルキニル、フェニル、ナフチル、あるいはＣ７−１゜フェニルア ルキル）、あるいは低級アシルであり、Ｒ１およびＩ？、は該ペプチドのＮ−末 端アミノ酸に結合しており、さらにこのときＲ１あるいはＲ２の一方がＣＯＥ、 の場合には、信号はＨｌあるいは薬学的に使用可能なその塩でなければならない 。 望ましい態様においては、治療用ペプチドは以下の構造式で表される二Ａ’＝Ｇ Ｉｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、あるいは欠失している；Ａ’＝ｐ−Ｇｌｕ、　Ｄ−Ｐｈｅ 、　Ｆｓ−Ｄ−Ｐｈｅ＋　Ｄ−ＡＬａ、　Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｃｐａ　、ある いはＤ−Ａｓｎ；Ａ’Ｌｅｕ、Ｇｌｎ、　Ｈｉｓ、　１−メチル−旧Ｓ１あるい は３−メチル−ＨｌｓＨＡ”＝Ｓａｒ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｎ−メチル −Ｄ−八ｌａ、あるし）はＤ−Ａｌａ；Ａ７・Ｈｉｓ； そして、Ｚ２゜とＺｓｏはそれぞれＨである；Ｒ９およびＲ２はそれぞれＨ１低 級アルキル、あるいは、低級アシルである；このときＡ１がＦ、−Ｄ−Ｐｈｅで なければならないか、あるいは八６がＮメチル−〇−Ａｌａでなければならない 。 別の望ましい態様では、Ｉｆ（以体は、天然のペプチドと少なくとも２５％相同 であり、より望ましくは少なくとも５０％相同である。 本発明の望ましいペプチドとしては以下のものを含む：ｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔ ｅｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−スタチンアミドＤ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ− Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−β−Ｌｅｕ−ＮＨｚ；Ｄ−Ｃｐａ− Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−＾１ａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−β−Ｌｅｕ−ＮＯｘ； Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｎ−メチル−Ｄ−＾１ａ−旧５ −Ｌｅｕ−メチルエステル：およびＤ−ＦＢ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａ ｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｔｓ−Ｌｅｕ−メチルエステル。 さらなる望ましいボンベシンまたはＧＲＰペプチドの例は以下のものである；Ｄ −β−Ｎａｌ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−＾１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ中［ ＣＨＪＨ］　Ｐｈｅ−ＮＨｚ＋Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ− Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−エチルアミド。 Ｄ−Ｇｌｕ−Ｇｉｎ−ＴｒＰ−＾１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−スタ チンアミド。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−↑ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ中［Ｃ ＨＪＨ］　−Ｄ−Ｐｈｅ−ＮＦｌｚ＋Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ ａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−β−Ｌｅｕ−ＮＨｚ；Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−＾ １ａ−Ｖａｌ−Ｄ−＾１ａ−Ｈｉｓ−βル１１！Ｌｌ−ＮＨ２；Ｄ−Ｃｐａ−Ｇ ｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ中［ＣＨ２Ｎ）ＩＩ　 −Ｐｈｅ−ＮＨｚ。 望ましいペプチドの例は、 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−／Ｖａｌ−Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ−Ｈ ｉｓ−Ｌｅｕ−メチルエステル、Ｄ−ＦＢ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ− Ｖａｌ−Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−メチルエステル。 （ペプチド結合が還元されている非ペプチド結合はここで“ψ［ＣＨｚＮＨ］″ あるいは“ψ″と表示する。） 本発明のアンタゴニストはボンベシン関連物質あるいはＧＲＰ関連物質がオート タリンあるいはバラタリン細胞分裂因子として機能するすべての癌、たとえば消 化管癌、膵臓癌、結腸癌、肺癌、特に小細胞サブタイプ、前立腺癌または乳癌な どの、悪性あるいは良性の組織増殖に関連する疾患の治療；あるいは関節硬化症 、および胃および膵臓の分泌と運動に関する消化器官疾患の治療に有用であり； たとえばアミラーゼ分泌の抑圧を引き起こしたり、食欲の調節をおこなったりす る。 上述の一般的な構造式では、すべてのＲまたはＺ基は芳香族、親油性基であり、 １ｎｖｉｖｏの活性は長期的に保持され、本発明の化合物の標的組織への投与が 容易になり得る。 α−アミノ酸の同定基は、非対称なα−炭素原子に結合するα−カルボニル炭素 原子、α−アミノ窒素原子、あるいはＨ原子を除いては、原子または原子群であ る。 例として示すと、アラニンの同定基はＣＨ，、バリンの同定基は（ＣＨＪ　ｚｃ Ｈであり、リジンの同定基はＨＪ”　（ＣＨｉ）　ａであり、フェニルアラニン の同定基は（ＣＪ６）ＣＨｚである。β−あるいはＴ−アミノサンの同定基は、 それぞれβ−あるいはγ−炭素原子に結合している同定基を意味する。ここで、 アミノ酸の同定基はそれがα、β、あるいはＴのいずれかによって規定されない 。 本発明の他の特徴および利点は、以下の望ましいＢ様の説明、および請求の範囲 によって明らかになるであろう。 ヱ１旦■胆橿Ω畿盟 ４、

【図面の簡単な説明】

顕 第１図は小細胞肺癌（ＮＣＴ−）１６９）異種移植に関する腫瘍増殖曲線のグラ フである。 第２図は本発明のペプチドが類似体であるペプチドの天然のペプチドのアミノ酸 配列群である。 構】 本発明のペプチドは指示された位置の少なくとも一箇所における非対称ペプチド 、あるいは、たとえばｓｔａノｄｅｓ−Ｍｅｔ９リドリンなどスタチン、β−ア ミノ酸、あるいはＴアミノ酸置換を有する。非ペプチド結合とは、たとえば、二 つの残基間の結合に参加する炭素原子が、カルボニル炭素からメチレン炭素にま で還元されることを意味する。この非ペプチド結合を生じるペプチド結合還元法 は、コイ（Ｃｏｙ）他、米国特許出願連続番号第８７９，３４８号に示されてお り、本出願と同し受託者に受託された。リドリンアンタゴニストの０．１．２． および９位のアミノ酸はいずれもペプチドから欠失させることが可能であり、そ れでもアンタゴニストとして活性を持つ。 本発明のペプチドは、薬学的に使用可能な塩の形で供給され得る。望ましい塩の 例としては、治療用に適切な酢酸、酪酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、ア スコルビン酸、サクシニン酸、ヘンジイン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、あるいはパモイン酸、などの無機酸、およびタンニン酸、 あるいはカルボキシメチルセルロース、などの重合酸、および塩酸、硫酸、ある いはリン酸などの無機酸との塩が挙げられる。 リドテンとボンベシン　゛　のＡ ポンヘシンアンタゴニスト、ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ、　Ａ１．ａ−Ｖａｌ− Ｇｌｙ−旧５−Ｌｅｕ申［ＣＨ，Ｎ）ＩＩＬｅｕ−Ｎｌ２の合成は以下のように 行う。そのほかのボンベシンあるいはＧＲＰアンタゴニストは、以下の合成法の 適当な修飾を行うことによって調製することができる。 第１段階は、中間体ｐＧ１ｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ、＾Ｉａ−Ｖｉａ−Ｇｌｙ−Ｈｉ ｓ（ベンジロキシカルボニル）−Ｌｅｕψ［ＣＨｚＮ）ＩＩ　Ｌｅｕベンジドリ ルアミン樹脂の調製で、以下のように行う。 塩化イオン型のベンジドリルアミン−ポリスチレン樹脂（ベガ・バイオケミカル ズ社）　（０，９７ｇ、０．５ｍｍｏｌｅ）を、以下の反応サイクルを行うよう に設定したベックマン９９０Ｂペプチド合成器の反応容器に入れる；（ａ）塩化 メチレン；（ｂ）塩化メチレン中３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１分およ び２５分の２回）；（ｃ）塩化メチレン；（ｄ）エタノール：（ｅ）塩化メチレ ン；および（ｆ）クロロホルム中ｌＯ％トリエチルアミン。 中和化した樹脂を塩化メチレン中で、α−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）− ロイシンおよびジイソプロピルカルボジイミド（各１．５ｍｓ＋ｏｌ）とともに １時間撹拌し、得られたアミノ酸樹脂を上述の洗浄プログラムの（ａ）からＣＤ の過程までのサイクルで処理する。フエレンズ（Ｆｅｈｒｅｎ　ｔｚ）とカスド ロ（Ｃａｓ　ｔｒｏ）、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ＋　ｐ＋　６７６（１９８３）の方 法によって調製したＢｏｃ−ロイシンアルデヒド（１，２５ｉＩｏｌｅ）を５ｍ ｌの乾燥したジメチルホルムアミド（Ｄ？ＩＦ）に溶解し、樹脂ＴＦＡ塩懸塩液 濁液え、その後１００＠ｇ（２ｍｍｏｌｅ）のシアノボロヒドライドナトリウム を添加する（ササキ（Ｓａｓａｋｉ）とコイ（Ｃｏｙ）、Ｐｅｐｔｔｄｅｓ　８ ：１１９−１２Ｈ１９８７）；コイ他、前出）。１時間攪拌した後、樹脂混合液 がニンヒドリン反応に陰性であることを確認しく１分）、遊離のアミノ基の完全 な誘導体化が示唆される。 ジイソプロピルカルボジイミド（１，５ｍｍｏｌｅ）の存在下で以下のアミノ酸 （１，５１ｇｍｏｌｅ）を連続的にカップルさせ、得られたアミノ酸樹脂を上述 と同じ洗浄／脱ブロッキング過程（ａ）から（ｆ）のサイクルで処理する：　Ｂ ｏｃ−旧Ｓ（ベンジルオキシカルボニル）＋　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　（６Ｍ過剰のｐ −−−トロフェニルエステルとしてカップル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ。 Ｂｏｃ−Ａｌａ、　ＢｏＣ−Ｔｒｐ、　Ｂｏｃ−Ｇｌｕ　（６Ｍ過剰のｐ−ニト ロフェニルエステルとしてカップル）、およびｐＧＩｕ、処理終了後の樹脂をメ タノールで洗浄し、風乾させる。 上述の樹脂（１，６ｇ、　０．５ｍｍｏｌｅ）をアニソール（５ｍｌ）および無 水フッ化水素（３５ｍｌ）と０℃で混合し、４５分攪拌する。過剰のフン化水素 を乾燥窒素流の下で迅速に蒸発させ、遊離のペプチドを沈殿させ、エーテルで洗 う。粗精製ペプチドは２Ｍ酢酸の最少量に懸濁し、セファデックスＧ−２５（フ ァルマシア・ファイン・ケミカルズ社）のカラム（２，５Ｘ１０ｈｍ）で溶出さ せる。ＵＶ吸収および薄層クロマトクラフィー（ＴＬＣ）により主要な産物を含 む両分を保存し、少量の体積になるまで蒸発させ、オクタデシルシラン−シリカ （ホワットマンＬＲＰ−１，１５−２０μ蒙メツ　シュサイズ）のカラム（２， ５Ｘ５０ｃｍ）にかける。 ペプチドを０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中の０−３０％のアセトニトリル直 線勾配で溶出する。　ＴＬＣと分析用構成の液体クロマトグラフィー（）ＩＰＬ Ｃ）によって画分を調べ、最大の純度の部分を保存する。水から液体の凍結乾燥 を繰り返し行い、白い綿毛のような粉末として６０−ｇの産物が得られる。 産物はＨＰＬＣおよびＴＬＣにより、均質であることが確認される。酸加水分解 のアミノ酸分析により、ペプチドの構造が確認される。Ｌｅｕψ［ＣＨｚ−ＮＨ Ｉ　Ｌｅｕの存在は、高速原子衝撃マススペクトロメトリーによって確認される 。ｐＧＩｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅψ［Ｃ Ｉ（ｚ−ＮＨＩ　Ｌｅｕ−Ｎ）１ｇおよびｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ− Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈ奄刀|Ｌｅｕ ＩＰ　［ＣＨｚ−ＮＨＩＬｅｕ　−Ｎｌ（ｚあるいはそのほかのペプチドは上述 の方法を適切に修飾する事によって、同様に類似した量で調製される。 Ｄ−Ｐｈｅｌ＋　Ｌｅｕ＠ψ［ＣＨｚ−Ｎｌ（］　Ｄ−Ｐｈｅ−リドリン、ＩＩ −Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉ刀|Ｌｅｕ ψ［ＣＨｚ−ＮＨＩ　Ｄ−Ｐｈｅ−ＮＨｚ、の固相台或は以下のように行った： Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ　（） シル）　−Ｌｅｕ　’Ｐ［ＣＨｚ−ＮＨＩＤ−Ｐｈｅ−ベンジドリルアミン樹脂 が最初に合成された。 塩化イオン型中のベンジドリルアミン−ポリスチレン樹脂（アドバンスト・ケム テク社）　（１，２５ｇ、Ｑ、５ｍｍｏｌｅ＞を、以下の反応サイクルを行うよ うに設定したアドバンスト・ケムテクＡＣＴ２００ペプチド合成器の反応容器に いれる：（ａ）塩化メチレン；（ｂ）塩化メチレン中３３％トリフルオロ酢酸（ ＴＦＡ）　（１分および２５分の２回）：（Ｃ）塩化メチレン；（ｄ）エタノー ル；（ｅ）塩化メチレン；および（ｆ）クロロホルム中１０％トリエチルアミン 。 中和化した樹脂を塩化メチレン中で、ＢＯＣ−フェニルアラニンおよびジイソプ ロピルカルボジイミド（各１．５ｍｍｏｌｅ）とともに１時間攪拌し、得られた アミノ酸樹脂を上述の洗浄プログラムの（ａ）から（ｆ）の過程までのサイクル で処理する。つぎに、ＴＦ＾処理によってＢｏＣ基を除去する。フエレンズとカ スドロの方法（１）によって調製したＢｏｃ−ロイシンアルデヒド（１，２５ｉ Ｉｏｌｅ）を５１１１の乾燥したジメチルホルムアミド（ＤＭＦ’）に溶解し、 樹脂Ｔ陥塩懸濁液に加え、その後１００ｍｇ（２＋ｌｌ１ｏｌｅ）のシアノポロ ヒドライドナトリウムを添加する（２．３）。１時間攪拌した後、樹脂混合液が ニンヒドリン反応に陰性であることを確認しく１分）、遊離のアミノ基の完全な 誘導体化が示唆される。 以下のアミノ酸（１，５關ｏｌｅ）を連続的に同じ方法でカップルさせる：Ｂｏ ｃ−Ｈｉｓ（ベンジルオキシカルボニル）、　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、　Ｂｏｃ−Ｖａ ｌ、　Ｂｏｃ−Ａｉａ、　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ、　Ｂｏｃ−Ｇｉｎ（等量のヒドロキ シベンゾトリアゾールの存在下でカップル）、Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｈｅ（等量のヒド ロキシベンゾトリアゾールの存在下でカップル）、乾燥後、ペプチド樹脂は１． ９３ｇであった。 上述の樹脂（１，９３ｇ、　０．５ｍｍｏｌｅ）をアニソール（５１）および無 水フッ化水素（３５ｍｌ）と０℃で混合し、４５分攪拌する。過剰のフン化水素 を乾燥窒素流の下で迅速に蒸発させ、遊離のペプチドを沈殿させ、エーテルで洗 う。粗精製ペプチドは２Ｍ酢酸の最少量に懸濁し、セファデックスＧ−２５のカ ラム（２，５Ｘ１００ｓ＋ｍ）で溶出させる。ＵＶ吸収および薄層クロマトグラ フィー（ＴＬＣ）により主要な産物を含む両分を保持し、少量の体積になるまで 蒸発させ、ヴアイダックノオクタデシルシラン（１０−１５ｇＭ）のカラム（２ ，５Ｘ　５０ｃｍ）にかける。ペプチドを０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中の １５−４５％のアセトニトリル直線勾配で溶出する。薄層クロマトグラフィーと 分析用構成の液体クロマトグラフィー（）ＩＰＬＣ）によって画分を調べ、最大 の純度の部分を保存する。水から液体の凍結乾燥を繰り返し行い、白い綿毛のよ うな粉末として１２０＋ｍｇの産物が得られる。 産物は、ＨＰＬＣおよびＴＬＣによって均質であることが確認される。酸加水分 解のアミノ酸分析により、オクタペプチドの構造が確認される。Ｌｅｕψ［ＣＨ ２−Ｎｌ（］のペプチド結合の存在が、高速原子衝突マススペクトロメトリーに よって示される。 Ｄ−Ｐｈｅ’−Ｌｅｕ＠ｄｓｓ−Ｍｅｔ９リドリン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒ ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨｚの固相合成は以下のよう に行った。 過程（Ｉ）：塩化イオン型中のベンジドリルアミン−ポリスチレン樹脂（アドバ ンスト・ケムテク社）　（０，６２ｇ、０．２５ｉＩｏｌｅ）を、以下の反応サ イクルを行うように設定したアドバンスト・ケムテクＡＣＴ２００ペプチド合成 器の反応容器にいれる：（ａ）塩化メチレン：（ｂ）塩化メチレン中３３％トリ フルオロ酢酸（ＴＦＡ）　（１分および２５分の２回）；（Ｃ）塩化メチレン； （ｄ）エタノール；（ｅ）塩化メチレン；および（Ｆ）クロロホルム中１０％ト リエチルアミン。 中和した樹脂を塩化メチレン中で、ＢｏＣ−ロイシンおよびジイソプロピルカル ボジイミド（各１．５ｍｍｏｌｅ）とともに１時間攪拌し、得られたアミノ酸樹 脂を上述の洗浄プログラムの（ａ）から（ｇ）の過程までのサイクルで処理する 。つぎに、ＴＰＡ処理によってＢＯＣ５を除去する。フエレンズとカスドロの方 法（１）によって調製したＢｏｃ−ロイフンアルデヒド（１，２５＋ｍ５ｏｌｅ ）を５ｍｌの乾燥したジメチルボルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、樹脂丁ＦＡ塩 懸濁液に加え、その後１００ｍｇ　（２ｍｎｏ　ｌｅ）のシアノボロヒドライド ナトリウムを添加する（２．３）。１時間攪拌した後、樹脂混合液がニンヒドリ ン反応に陰性であることを確認しく１分）、遊離のアミノ基の完全な誘導体化が 示唆される。 以下のアミノ酸（１，５ｍｍｏｌｅ）を連続的に同じ方法でカップルさせる：Ｂ ｏｃ−Ｈｉｓ（ベンジルオキシカルボニル）＋　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ、　Ｂｏｃ−Ｖ ａｌ−ＢｏＣ−Ａｌａ、　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ、　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（過剰量のヒドロ キシベンゾトリアゾールの存在下でカップル）　、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（ヒドロ キシヘンシトリアゾールの存在下でカップル）、乾燥後、ペプチド樹脂は０．９ ２ｇであった。 上述の樹脂（１，９３ｇ、　０．５ｍｍｏｌｅ）をアニソール（５ｍｌｌｌおよ び無水フッ化水素（３５＋ａｌ）と０°Ｃで混合し、４５分撹拌する。過剰のフ ッ化水素を乾燥窒素流の下で迅速に蒸発させ、遊離のペプチドを沈殿させ、エー テルで洗う。粗精製ペプチドは２Ｍ酢酸の最少量に懸濁し、セファデフクスＧ− ２５のカラム（２，５Ｘ１００ｎｕａ）で溶出させる。ＵＶ吸収および薄層クロ マトグラフィー（ＴＬ（：）により主要な産物を含む画分を保存し、少量の体積 になるまで蒸発させ、ヴアイダノクのオクタデシルシラン（１０−１５μ門）の カラム（２，５Ｘ　５０ｃｍ）にかける。ペプチドを０．１％トリフルオロ酢酸 水溶液中の１５−４５％のアセトニトリル直線勾配で溶出する。薄層クロマトグ ラフィーと分析用構成の液体クロマトグラフィー（）ＩＰＬＣ）によって両分を 調べ、最大の純度の部分を保存する。水から液体の凍結乾燥を繰り返し行い、白 い綿毛のよをな粉末として１２ｂＨの産物が得られる。 過程（２）：樹脂（０，９２ｇ）をアニソール（５ｍｌ）、ジチオトレイトール （２００ｍｇ）、および無水フン化水素（３５ｍ　ｌ　）と０゛Ｃで混合し、４ ５分間撹拌する。過剰のフッ化水素は乾燥窒素莫気の下で迅速に蒸発させ、遊離 のペプチドをエーテルで沈殿させ、洗浄した。粗精製したペプチドを最少量の２ １酢酸に溶解し、セファデフクスＧ−２５のカラム（２，５Ｘ　１００ｍｍ）で 溶出させる。ＵＶ吸収および１層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により主要な産 物を含む両分を保存し、少量の体積になるまで蒸発させ、ヴアイダックのオクタ デシルシラン（１０−１５μ鋼）のカラム（２，５Ｘ５０ｃｍにかける。ペプチ ドを０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中の０−３０％のアセトニトリル直線勾配 で溶出する。薄層クロマトグラフィーと分析用構成の液体クロマトグラフィー（ ＨＰＬＣ）によって画素分を調べ、最大の純度の部分を保存する。水から液体の 凍結乾燥を繰り返し行い、白い綿毛のような粉末として１２ｂｇの産物が得られ る：この産物はＨＰＬＣよびＴＬＣによって均質であることが見いだされる。酸 加水分解物のアミノ酸分析によりペプチドの構造が確認される。 Ｄ−Ｎａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｎ Ｈｚは上述の方法と同じ方法を用いて行った（過程（１）の０．６２．０．２５ ｍｍｏｌｅのベンズヒドリルアミン樹脂、および過程（２）の０．９２ｇ）。 Ｎ−アセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−［（ｉ ｓ−Ｌｅｕ−ＮＨｚは、過程（１）において０．６２ｇ、（０，２５ａ＋ａ＋ｏ ｌｅ）のベンズヒドリルアミン樹脂を用い、過程（２）で０．９２ｇの樹脂をア ニソールと混合し、最後のＢＯ４を除き、塩化メチレン中の酢酸無水物で樹脂を アセチル化する点を除いては、上述と同し方法を用いて合成を行った。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａ　１ａ−Ｖａ　Ｉ−ＮＪｌｅ−Ｄ−Ａ　ｌａ− Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ）−Ｌｅｕ−０−樹脂の合成は以下のように行った： Ｂｏｃ−１ｅｕ−０−メリフィールド樹脂（１，０ｇ、　０．５ｍ５ｏｌｅ）を 、以下の反応洗浄サイクルを行うように設定されているアドバンスト・ケムテク 社ＡＣＴ　２００自動ペプチド合成機の反応容器に入れる；（ａ）塩化メチレン ；（ｂ）塩化メチレン中の３３％トリフルオロ酢酸（１分と２５分）；（Ｃ）プ ロパツール；（ｄ）ジメチルホルムアミド：（ｅ）ジメチルホルムアミド中の１ ０％トリエチルアミン；（ｆ）ジメチルホルムアミド。 中和化した樹脂を塩化メチレン中のＢｏｃ−Ｎｉｍ−）シル−ヒスチジンおよび ジイソプロピルカルボジイミド（各１．５＋Ｉ１ｍｏｌｅ）と混合し１時間攪拌 し、得られたアミノ酸樹脂を次に上述の洗浄プログラムの（ａ）から（ｆ）のサ イクルにかける。ＢｏＣ基はつぎにＴＦＡ処理によって除かれる。以後のアミノ 酸（１，５ｍｍｏｌｅ）は同じ方法で連続的にカップルさせる：　ＢｏＣ４−Ｍ ｅ−Ｄ−Ａｌａ（バンケム社、ＣＡ）、Ｂｏｃ　−Ｖａ　Ｉ、Ｂｏｃ−Ａｌａ。 Ｂｏｃ−Ｔｒｐ、　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ　（等量のヒドロキシベンゾトリアゾールの 存在下でカップルさせる）、　およびＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ。最後のカップリング が完了した後、最後のＢｏＣ基をＴＦＡ処理により、上述のように除去する。乾 燥後、ペプチド樹脂は１．２８ｇであった。 Ｄ−Ｆ５−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−シａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（Ｔ ｏｓ）−Ｌｅｕ−０−樹脂は以下のように合成する： この類似体は、Ｂｏｃ−Ｄ−ＡｌａをＮ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａのかわりに用い、Ｂ ｏｃ−Ｄ−Ｆ５−ＰｈｅをＤ−Ｐｈｅのかわりに用いる点を除いては、上述の条 件と同じ条件で調製する。 Ｄ−ＦｓＰｈｅ−Ｇ１．ｎ−Ｔｒｐ−＾１ａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌ ｅｕ−メチルエステルの合成は以下のように行う： このペプチドは上述の条件でメリフィールド樹脂から切断され、１９８ｍｇの白 い、綿毛のような粉として得られる。 産物はＩＩＰＬｃおよびＴＬＣによって均質であることが見いだされる。酸加水 分解物のアミノ酸分析によりオクタペプチドの構造が確認され、高速原子衝突マ ススペクトロメトリーが目的のペプチドの分子量が得られる。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ−旧５− Ｌｅｕ−メチルエステルの合成は以下のように行う： 上述のメリフィールド樹脂（１，２８ｇ、０．５ｍ＋ｎｏｌｅ）を１０％トリエ チルアミンを含むメタノールに懸濁し、室温で３日間攪拌する。濾過した後、水 中に溶解している油分が残るまで蒸発させ、０．１％トリフルオロ酢酸溶液中、 １０−４０％アセトニトリルの直線勾配で、ヴイダソクのオクタデシルシラン（ １０−１５μ門）のカラムから溶出させる。両分は、薄層クロマトグラフィー・ と分析用高性能液体クロマトグラフィーで（、ｆ１ｉｙ３し、最大の純度の部分 を保存する。水からの？ｓ液の凍結乾燥を繰り返すことにより、４９ｏ＋ｇの白 色の綿毛のような粉として４９Ｉ１ｇの産物が得られる。 産物はＨＰＬＣおよびＴＬＣにより均質であることが示される。Ｍ加水分解物の アミノ酸分析により、オクタペプチドの構造が確認され、高速原子衝突マススペ クトロメトリーにより期待されるペプチドの分子量が得られる。 ＳＬａｌｌ−ｄｅｓ−Ｍｅｔ９リドリンの合成は以下のように行う、スタチン、 Ａ）ＩＰＰＭ、あるいはＣＩＩＰＡ残基は、ペプチドのどの非立つのアミノ酸の 置換も行え、このときペプチドはペプチド結合のみを含む。たとえば、Ｓｔａ” −ｄｅｓ−ｍｅｔリドリンは、樹脂に最初にスタチンをカンプリングさせ、つぎ にＢｏｃ−Ｈｉｓ（ペンシロカルボニル）で次に進むことによって類似体となる ように調製された。スタチンあるいはＢｏｃ−スタチン、リンチ（Ｒ４ｃｈ）他 、１９７８、Ｊ、　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｙＡ、　４３：３６２４；およびリ ッチ他、１９８０、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｎ＋、　２３：２７、の方法によっ て合成され、ＡＲＰＰＡおよびＡＣＨＰ＾はフイ（Ｈｕｉ）他、１９８７、Ｊ、 　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｗ、　３０：１２８７；シュダ（Ｓｃｈｕｄａ）他、１９８ ８、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ。 ５３：８７３；およびリッチ他、１９８８、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、　５ ３：８６９の方法によって合成される。 ペプチドｆ１１Ｍ−２６１２０、ｐＧＩｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ− Ｇｌｙ−１１ｉｓ−５ｔａ−ＮＨｚの固相合成は、以下の方法によって行われ、 ここではα−Ｌ−ブトキシカルボニルスタチン（リッチ他、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ ｈｅｗ、　１９７８．４３．３６２４の方法で調製した）が最初にメチルベンジ ドリルアミン−ポリスチレン樹脂にカップリングされる。アセチル化をした後、 中間産物ｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉ ｄ　（ベンジルオキシカルボニル）−５ｔａ−メチルベンジドリルアミン樹脂が 調製される。この調製に用いた合成法は、以下に詳細に示す。 １、　メチルベンジドリルアミン樹脂上へのα〜ｔ−ブトキシカルボニルスタチ ンの取り込み。 塩化イオン型におけるメチルベンジドリルアミン−ポリスチレン樹脂（ベガ・バ イオケミカル社）　（１，０ｇ、０．７３ｍｍｏｌｅ）をベガ２５０Ｃカップラ ーペプチド合成機の反応容器にいれる。合成機は以下の反応を行うように設定さ れた：（ａ）塩化メチレン；（ｂ）クロロホルム中１０％トリエチルアミン；（ Ｃ）塩化メチレン；および（ｄ）ジメチルホルムアミド。 中和化された樹脂は、アルファーｔ−ブトキシカルボニルスタチン（１，４６１ １ＮＯ１）、ジイソプロピルカルボジイミド（２ｍｍｏｌ）　、および水酸化ヒ ドロキシヘンシトリアゾール（１，４６ｍ５ｏｌ＞から０°Ｃで１時間反応させ て、あらかしめ形成された活性エステルとともに１８時間混合する。得られたア ミノ酸樹脂はジメチルホルムアミドで、つぎに塩化メチレンで合成機で洗浄する 。この時点の樹脂混合物は、カイザーニンヒドリン試験（５分）によって、樹脂 にスタチンを８４％取り込んでいることが示された。 アセチル化は塩化メチレン中でアミノ酸樹脂をＮ−アセチルイミダゾール（５ｎ ｍｏｌ）と１５分混合することによって行った。樹脂の遊離アミノ基の９４−９ ９％が誘導体化されていることが示された。　Ｂｏａ−スタチン−樹脂を塩化メ チレンで洗浄する。 ２、　残りのアミノ酸のカップリング。 ペプチド合成機は以下の反応サイクルを行うように設定されている：（ａ）塩化 メチレン；（ｂ）塩化メチレン中３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）　（５分と ２５分の２回）；（Ｃ）塩化メチレン；（ｄ）イソプロピルアルコール；（ｅ） クロロホルム中１０％トリエチルアミン；および（ｆ）塩化メチレン。 以下のアミノ酸（２，１９ｍｍｏｌ）はジイソプロピルカルボジイミド（４ｗｏ ｌ）のみ、あるいはジイソプロピルカルボジイミド（４ｍｍｏｉ）と水酸化ヒド ロキシヘンシトリアゾール（１，４７または０．７３ａ＋＋５ｏｌ）によって連 続的に力・ノブリングされ、得られたペプチド−樹脂はジメチルホルムアミド、 つづいて塩化メチレンで合成機で洗浄し、上述の方法の（ａ）から（ｆ）の過程 で洗浄とデブロ・ノキングのサイクルを行う、　Ｂｏｃ−Ｈ４ｓ（ベンジルオキ シカルボニル）（２倍量のヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でカップリン グ）；Ｂｏｃ−Ｇｌｙ；Ｒｏｃ−Ｖａｌ；Ｂｏｃ−ＡｌａおよびＢｏｃ−Ｔｒｐ （等量の水酸化ヒドロキシベンゾトリアゾールと０°Ｃで１時間反応させること によって調製されたヒドロキシベンゾトリアゾールの活性エステルが力・ノブリ ング）　；Ｂｏｃ−ＧｌｎおよびｐＧｌｕにれも等量の水酸化ヒドロキシヘンシ トリアゾールとＯ″Ｃで１時間反応させることによって調製されヒドロキシベン ゾトリアゾールの活性エステルで力・ノブリング）。完了したペプチド−樹脂を つぎにメタノールで洗浄し、風乾する。 上述のペプチド−樹脂（１，６ｇ、　０．７３市ｏ１）を、アニソール（２，５ ｍ１）、ジチメ′エリスレイトール（５０ｍｇ）、および無水フン化水素（３ｈ ｌ）と混合し、０゛Ｃで１時間処理すさせる。粗精製ペプチドを最小体積のメタ ノール／水１／１に溶かし、１０倍量の酢酸エチルで粉砕する。 リフルオロ酢酸水溶液中、２０−８０％の２０／８００．１％トリフルオロ酢酸 ／アセトニトリルの直線勾配で溶出する。画分はＴ１．Ｃおよび分析用高性能液 体クロマトグラフィーによって確認し、最大の純度の部分を保存する。水から溶 液の凍結乾燥により、白色の綿毛のような粉末が７７℃１ｇが得られる。Ｄ−Ｃ ｐａｌ、β−Ｌｓｕ、　ｄｅｓＭｅｔ、’、リドリンを含む他の化合物は上述の ように調製可能で、以下に述べる試験プログラムによりアゴニストあるいはアン タゴニストとしての効果を試験することができる。 スタチン、ＡＨＰＰＡ、　ＡＣＨＰＡ、β−アミノ酸、あるいはγ−アミノｆａ ｔ基を天然のαアミノ酸残基と同様な方法で、Ｂｏｃ誘導体としてカップリング させる。 方法１．．３Ｔ３ペプチド刺ａｌｔこよる［”Ｈｌチミジン取り込みアッセイ細 胞培養。スイス３Ｔ３細胞のストック培養液を、１０％のＣ（ｈ／９（１％空気 を添加したダルベツコの改変イーグル培地ＣＤ？ＩＥ？Ｉ）で、３７℃で培養す る。実験的な使用として、細胞を２４穴のトレーにまき、最後の培地交換後４日 用いた。チミジン取り込みアッセイ前の無血清ＤＭＥＭに交換して２４時間後、 細胞周期のＧｌ／Ｇｏ期で停止している。 ＤＮＡ合成アッセイ。細胞を１ｍｌのＤＭＥＭ　Ｃ無血清）で２回洗浄し、ＤＭ ＥＭ　（無血清）、０．５μ旧メチル−ｆｆＨｌチミジン（２０Ｃ４／ｍｍｏｌ ｅ　、ニューイングランドヌークレアー社）、ボンベシン（３ｎＭ）でインキュ ベ−１・し、最初は試験化合物の濃度として４種類用い（１，１０，１００，１ ０１０００ｎ、最終体積１．ｈｌで培養する。３７゛Ｃで２８時間培養後、［メ チル−Ｈ’ｌチミジンの酸不溶性画分への取り込みを次のようにアッセイした。 細胞を氷冷した０、９％ＮａＣｌ　（１ｍｌ）で２回洗浄し、酸可溶性の放射性 活性を、５％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）と（４’Ｃ）３０分インキュベートする ことによって除去する。培養液を９５％エタノールで１回洗浄し、０．ＩＮ　Ｎ ａ０）ｌと３０分インキュベートする（］、ｍｌ）ことによって、可溶化した。 可溶化された＠ＩＪ質を１０ｍ１５ｃｈｉｎｔａ（パラカード）を含むバイアル に移し、放射活性を液体シンナレーションスペクトロメトリーで測定する。 方法２−小細胞癌（ＳＣＬＣ）−ボンベシン刺激［３旧チミジン取り込みアツセ イ。 細胞場違法。ヒト癌細胞形（ＮＣＩ−Ｈ６９）　（アメリカン・タイプ・カルチ ャー・アソシエーションから入手）の培養液は、１０％ウシ胎児血清を添加した ＲＰＭＴ１６４０で、３７°Ｃで１０％ＣＯ２／９０％空気で培養する。アッセ イの２４時間前に細胞を無血清培地で洗浄し、２４穴トレーに移す。 ＤＮＡ合成アッセイ。ボンベシン（１ｎＭ）、０．５ａＭＩメチルー’ｆｉｌチ ミジン（２０Ｃ４／ｍｍｏｌｅ。 ニューイングランドヌクレアー社）、および４種類の濃度の試験化合物（１，１ ０，１００゜１（１００ｎＭ）を最終体積０．５ｔｓｌとなるように培養液に加 える。３７°Ｃで２８時間培養後、細胞をＧＦ／Ｂグラスファイファフィルター 上に集め、ＤＮＡを氷冷ＴＣＡで沈殿させる。 １’）１１チミジンのＤＮＡの酸不溶性画分への取り込みを、液体シンチレーシ ョンスペクトロメトリーで測定する。 方法３．ペプチド誘導性すい臓炎 雄のスプラーグードーレーラソト（２５０ｇ）をこの実験に用いた。試験化合物 、あるいは０．９％　ＮａＣｌを、ボンベシン注射の約１５分前に投与する。ボ ンベシン注射は、約１０μｓ／ｋｇの量で行い、血液資料を１時間３０分、３時 間、および６時間後に採取する。血漿アミラーゼ濃度を、バントラックアミラー ゼ試験によって決定する。 方法４−［”Ｉｌガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）のボンベシン受容体への結 合のｉｎｖ＋ｔｒｏでの阻害 多様な組織（ラット脳、ラットすい臓、ラット脳下垂体前葉、５ＣＬＳ、　３Ｔ ３細胞）からの膜を、０．１％ウシ血清アルブミンおよび０．１ｍｇ／ｍｌバシ トラシンを含む５０ｍＭＴｒｉｓＨＣＩ中でホモジナイズし、新しい緩衝液に再 懸濁しながら２回遠心（３９，０００ＸｇＸ１５分、４°Ｃ）することによって 調製する。アッセイには、一部（０，８ｍ１）を０．５ｎＭ［”５ＩＩＧＲＰ（ 約２０００Ｃ＋／ｍｏＩ、アマジャム）、オヨヒ多ｔ’Ａ　す１７１度（Ｄ　試 Ｈ化合’ｈ　ヲＩＩ終体積０．５ｍｌとしてインキュベートする。４°Ｃで３０ 分のインキュヘーンヨン後、非特異的結合のレベルを下げるためにあらかじめ０ ．３％ポルエチレンイミン水溶液に浸しておいたホワットマンＧＦ／Ｃフィルタ ーで迅速に濾過することによって結合反応を終結させる。フィルターとチューブ を４ｍｌの水冷緩衝液で３回洗浄し、フィルターにトラップされた放射活性をガ ンマ−スペクトロメトリーで測定する。 特異的結合は、全［”ｓ■ＩＧＲＰ結合から、１１０００ｎボンへシンあるいは 関連ペプチドの存在下での結合を引いたものとする。 方法５−ガストリン放出の阻害 麻酔したラットの胃を生理食塩水を流し込み、０から１５０分の間にももの欠陥 から試験ペプチドを注入しながら、潅流によって１５分ごとに集める。 方法６−ｉｎ　ｖｊｖｏ抗腫瘍活性 ＮＣｌ−１１６９小細胞肺癌細胞をｉｎ　ｖＨｒｏの培養液から、５枚のコンフ ルエントな７５ｃｍ２の組織培養フラスコ相当量を、各動物の右の脇腹に移植す ることによって、細胞移植を行った。ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＮＣｌ−８６９細胞は 細胞集合の懸濁液として増殖する。 したがって、細胞の集合を分離するための物理的、化学的処置は行わなかった。 ！ＩＩ瘍サイズは２特派の平均、すなわち、（長さ十幅／２）關として計算した 。 試験ペプチドのアッセイ結果 非ペプチド結合あるいはスタチン、ＡＲＰＰＡ、あるいはＡＣＨＰＡ、β−アミ ノ酸、あるいはγ−アミノ酸残基を含むボンベシンあるいはＧＲＰの多数の類似 体を合成し、上述の方法１から６のアッセイをひとつ以上実施した；方法Ｉおよ び２の結果を表１に示す。表１は非ペプチド類似体の構造式と３７３繊維芽細胞 ボンベシン受容体への［”５ＩＩＧＲＰ結合能のｉｎ　ｖｉｔｒｏ阻害実験、お よび、培養した３Ｔ３細胞によるボンベシン刺激［’ｌ（Ｉチミジン取り込み実 験の結果を示したいる。（３７３ＧＲＰ受容体とチミジン取り込みのデータはＩ ＣｌＣ５０（ｎで示している。）表１は、他の天然ペプチド、Ｃ末端の７アミノ 酸がボンベシンおよびＧＲＰのものと１１４以しているニューロメジンＣの非ペ プチドを含む類似体に関する結果も含んでいる。（表１では、“リドリン“は９ 残基ペプチド類伯体あるいはその誘導体を意味し、′ニューロメジンＣ”は、１ ０残基類領体あるいはその誘導体を意味する。）表１では、非ペプチド結合の位 置を、記号ψｆｃＨＩＣＨＩで示す；すなわち、ψ［ＣＨｚＮＩｌ］は常に、ア ミノ酸のＮ末端が非ペプチド結合を介して結合しているアミノ酸の前に示されて いる。どのアミノ酸も“構造”では特定していないが、非ペプチド結合による二 つのペプチドの連結は肩文字として番号で示している。 表１では、リドリン類似体の非ペプチド結合の望ましい置換は＾８−八９へであ る；最も活性のアル２つの類似体（低いＣＲＰ受容体ＩＣ５０値で示される）は 、ＢＩ？ｌ−２６１００（Ｐｈｅ’ψ［ＣＨｚＣＨ］　Ｌｅｕ”）およびＢＩＮ −２６１０１（Ｌｅｕ”ψ［ＣＨｚＣｔｌｌ　Ｌｅｕ”）である。 さらに、表１に示すように、ＢｒＭ−２６１１３（Ｄ−Ｐｈｅｌ、Ｌｅｕ”ψＣ ＣＨｚＣげ１Ｌｅｕ”）およびＢＩＭ−２６１１４（Ｄ−Ｎａｉｌ、　Ｌｅｕ” ψ［ＣＨ２ＣＨ］　Ｌｅｕ’）は、３Ｔ３　ＧＲＰ受容体結合およびチミジン取 り込みアッセイで活性がある。最も特徴的なのは、ＲＩＭ−２６１３６（Ｄ−Ｎ ａｉｌ、Ｌｅｕ　’ψ［ＣＨＪＨ］　Ｐｈｅ’）で、これはアミノ末端とカルボ キシ末端に疎水的相互作用を形成することのできる芳香族残基を持っており、最 も強力な！１（Ｒ体である。最後に、スタチンまたはβ−ロイシンがＡ１および Ａ９残基のリドリンと置換された場合には、得られた類似体ＲＩＭ−２６１２０ およびＲＩＭ−２６１８２も強力なアンタゴニストとなる。 表１は、残基Ａ９−ＡＩＯの間に非ペプチド結合を含むニューロメジンＣ類似体 も示しており、たとえば、ＢＩＭ−２６０９２，２６１０５，２６１０６、およ び２６１０７は、３７３　ＧＩ？Ｐ受容体およびチミジン取り込みアッセイで調 べた場合にアンタゴニストとなる。 表１はまた、ニューロメジンＣおよびＧＲＰ１９−２７の類似体のネガティブな 結果、たとえばＢＩＭ−２６１０８、も示している。したがって、ここで述べた 非ペプチド結合置換の基準は、有用なアンタゴニストを選択するための上述の通 常のアッセイとの組み合わせによって用いるべきものである。 ボンベシンとボンベシン類似体は、インターロイキン−２−（ＩＬ−２））の効 果を阻害することが知られている（フィンク（Ｆｉｎｋ）他、１９８８、にｌｉ ｎ、　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ、　６６＋５ｕｐｐ１．１３．２７３）、　ｒＬ− ２はＴリンパ球を増殖させるので、リドリンのアンタゴニストがボンベシンまた はその類似体のＩＬ−２に対する阻害的効果を妨げる可能性がある。　ＩＬ−２ で刺激されたリンパ球は効果的に小細胞肺ガン細胞をｉｎ　ｖｉｔｒｏで溶解さ せる。ボンベシンのアンタゴニストは癌組織に対して直接の抗増殖効果を持つが 、小細胞肺癌に対する溶解活性を持つリンパ球の増殖に遊離に働くことも考えら れる。 これらの観察から、方法６に示した５ＣＬＣ腫瘍細胞系のｉｎ　ｖｉｖｏでの増 殖に対するＢＩＭ−２６１００の効果を調べてみた。２０匹の無胸腺ヌードマウ スの雌の５週から６週間目のものに、０日めにＮＣｒ−Ｈ６９ヒト５ＣＬＣを移 植し、それぞれ以下のコントロールと試験グループにランダムに分けた。 グループ阻　処置　動物敗 ｌ　生理食塩水コントロール： ０．２ｍｌ、ｓ、ｃ、ｉｎｆ、、　ｂ、　ｉ、　ｄ、ｔ　ＱＤＩ−２８１０２Ｂ ＩＭ−２６１００： ５０μｓ／ｉｎｊ、、ｓ、ｃ、、　ｂ、　ｉ、　ｄ、、　ＱＤＩ−２８５３ＢＩ Ｍ−２６１００： ５０μｇ／ｉｎｊ、＋ｓ、ｃ、、　ｉｎｆ、、　ｂ、　ｉ、　ｄ−＋　ＱＤＩ− ２８５（ｓ、ｃ、−皮下注射；ｉｎｆ、＝腫瘍の周囲に注入；ｉｎｊ、＝注射； ｂ、ｉ、ｄ、＝１日２回；ＱＤＩ−２８・２８日の毎日処置。） ＮＣＩ−Ｈ６９異種移植の増殖と腫瘍増殖のボンベシンアンタゴニストＢＩＭ− ２６１００（ｐＧＩｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｖ−Ｈｉｓ−Ｐ ｈｅ中［ＣＨｚＮＨ］　Ｌｅｕ−ＮＨｚの阻害活性は、腫瘍増殖曲線として図１ に示し、相対腫瘍サイズを表２に示す、腫瘍の周辺にｓ、ｃ、注入によってＢＩ Ｍ−２６１００を投与した場合には、顕著に腫瘍の増殖が阻害された。ＢＩＭ− ２６１００の抗腫瘍活性の効果は、ＭＣｌ−８６９腫瘍細胞の大きな接種材料（ すなわち、動物あたり５枚のコンフルエントな７５ｃｍ２細胞培養フラスコ相当 ）、および細胞の集合状態の点からも明らかである。コンフルエントなフラスコ では、ＭＣｌ−１１６９集合体は裸眼で見ることができ、転移性の腫瘍コロニー と類似している。このような多くの腫瘍コロニーが動物ごとに移植された。　Ｂ ＩＭ−２６１００の投与量は入手可能な化合物量に基づいて任意に選択したもの であり、最適条件ではない、　ＲＩＭ−２６１００のより多い投与も、処置中の 体重増加（腫瘍の重さを減じた物）から示唆されるように、可能であろう（表３ ）。このことは、ＢＩＭ−２６１００は完全に局部的な、あるいは全身的な毒性 がなく、抗Ｍ瘍効果のある抗腫瘍因子として治療に有用である。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｎ−メチル−〇−Ａｌａ−Ｈｉ ｓ−Ｌｅｕ−メチルエステル、およびＤ−Ｆ５−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌ ａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−旧５−Ｌｅａ−メチルエステルは、ラットのすい臓小 胞細胞から１２５１標識したボンベシンを置換する能力、およびボンベシンによ ってこれらの細胞から産生されるアミラーゼの放出を阻害する能力に関して調べ た。 類似体は、最大−２７１効果的投与量が５５−１Ｏｎで効果を示し、したがって 、強力なボンベシン受容体アンタゴニストとして働く。 使用法 本発明のペプチドは、哺乳類、特にヒトに対して、伝統的な方法（例えば、経口 、腹腔内、静脈内、粘膜内）によって、持続した放出を行わせるために生物内分 解可能な、生物適合性ポリマーを用いて、あるいはミセル、ゲル、およびリポソ ームなどを用いた部位特異的投与（例えば、肺にたいする抗癌ボンベシンの場合 など）で投与を行う。 本発明のボンベシンアンタゴニストは、ボンベシン関連物質がオートタリンまた はバラタリン性細胞増殖因子として働いている型のすべての癌、とくに小細胞肺 癌の治療に適している。このペプチドはまた、胃酸分泌およびＧｌ腺の運動性疾 患、外分泌性すい臓アデノカルシノーマの症状緩和および／または治療、及び悪 液質患者の食欲維持のためにも使用可能である。ペプチドはヒトの患者には０． ５μｇ／ｋｇ／日から５ｉｓｇ／ｋｇ／日の投与量を用いる。ある型の癌、たと えば小細胞肺癌には、治療のための処置に望ましい投与量は２５０ｍｇ／患者７ 日である。 化合物は哺乳類、たとえばヒトに、増殖ホルモン放出因子に用いられる投与量で 、あるいはその効果が減少することから、より多量に投与することができる。 該化合物は哺乳類、たとえばヒトに、０．０１から１００１００Ｏ／ｋｇ／日、 のぞましくは０．１から１００ｍｃｇ／ｋｇ／日の投与量で使用される。 表−ｍ−上 ３７３ＧＲＰ　チミジン コード　構　造　受容体　取り込み ル」魚肛　匹且りル ＢＩＭ−２６０９２Ｇｌｙ−Ａｓｎ４ｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ− １（ｉｓ−Ｌｅｕ　２４２　４６６ψ［Ｃ１，Ｎｌ（］　］Ｌｅｕ−ＮＨ ｚニューロミジン ＢＩＭ−２シン９５　ｐＧＩａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ −１（ｉｓ−Ｌｅｕ　２６２３　１２０９ψ［ＣＨ，ＮＨＩ　Ｌｅｕ−ＮＪ リドリン ＢＩＭ−２６１００ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉ ｓ−Ｐｈｅ　２３　２６ψ［ＣＨｇＮｌ１ｌ　Ｌｅｕ−ＮＨｚ リドリン ＢＩＭ−２６１０１ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＧＩｙ４ｉｓ −Ｌｅｕ　１１８　２９６’４’　［ＣＨＪＨ］　Ｌｅｕ−ＮＨｚリドリン ＲＩＭ−２６１０５Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ −Ａｌａ−Ｈｉｓ−１０７１０７Ｌｅｕψ［ＣＨｚＣＨ］　Ｌｅｕ−ＮＨｘニュ ーロミジンシ ンＩＭ−２６１０６ｄｅｓＧｌｙ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ ｌ−Ｄ−Ａｌａ−４０１３５４Ｈ４ｓ−Ｌｅｕψ［ＣＨ２ＮＨ］Ｍｅｔ−ＮＨｇ 二二−ロミジンシ ンＩＭ−２６１０７Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈ ｉｓ−Ｌｅｕ　１９９　１５４’Ｐ　［ＣＨｚＮＨ］　Ｌｅｕ−ＮＨｚニューロ ミジンシ ンＩＭ−２６１０８Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ａｌａ−１（ｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ −Ｇｌｙ−ｔ（ｉｓ−８４１＞１０００Ｌｅｕψ［ＣＨ！Ｎ）ＩＩ　Ｌｅｕ−Ｎ Ｈ２ＧＲＰ　（１９−２７） 表−Ｉ（続き） 、３Ｔ３ＧＲＰ　チミジン コード　構　造　受容体　取り込み ＆魚肚四号立赴 ＢＩＭ−２６１１３Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈ ｉｓ−Ｌｅｕ　５．８　９ψ［ＣＨ！ＮＨＩ　Ｌｅｕ−ＮＨｚ リドリン ＢＩＮ−２６１１４０−Ｎａ１−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｔ ｌｆｓ−Ｌｅａ　２３．５　２８ψＥＣＨＪＨＩ　Ｌｅｕ−ＮＨｚ リドリン Ｂ１１ｌ−２６１２０ｐＧＩｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈ ｉｓ−５ｔａ−ＮＨｚ　１５０　１６５’Ｊｌ　［ＣＨ，ＮＨＩ　Ｌｅｕ−ＮＨ ｚリドリン ＢＴＭ−２６１２２Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｌ）−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ− 旧５−Ｌｅｕ−ＮＨｚ　５．９　２８．６リトリン ＢＩＭ−２６１３６Ｄ−Ｎａｌ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｈ ｉｓ−Ｌｅｕ　１．４　３．３ψ［ＣＨｚＮＨ］　Ｐｈｅ−ＮＨｚ リドリン ＢＩＭ−２６１８２Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｈ ｉｓ−β−Ｌｅｕ−０，８８４，７７ＮＨ。 リドリン 表−剰員エ ボンベシン　アンタゴニスト　ＲＩＭ−２１６００のｉｎ　ｖｉｖ。 グループ　処　理　サイズ１８日　テスト／　サイズ２８日　テスト／１　コン トロール　１０．９±１．８２　、　１５．９±２６２７０．２ｍｌ、　ｓ、ｃ 、　ｉｎｆ、＋ ｂ、ｉ、ｄ、。 ＱＤＩ−２８ ２ＲＩＭ−２６１００，１０，１：４−１．４７　９３　１７．３＋１．９６　 １０８５０　μｇ／ｉｎｊ、。 ｓ、ａ、、ｂ、ｉ、ｄ、＋ ＱＤＩ−２８ ３ＢＩＭ−２６１００゜ ＤＬ−２８ １コントロールの１０匹とテストグループの５匹の平均上ＳＤがデータとして示 されている。 コントロールからの相違のステニープントのｔテスト有意度：傘ｐ　＜　０．０ ５．宰傘ｐ　＜　０．０１表−剰員旦 グループ　処　置　（ｇｓ）’　（ｇ涌）　（ｇ曽）ｂ、ｉ、ｄ、、ＱＤＩ−２ ８ ２ＲＩＭ−２６１００，５０，１／ｇ／ｉｎｊ、、　１６．９　１９．２　１９ ．１ｓ、ｃ、、ｂ、ｉ、ｄ、、ＱＤＩ−２８３ＲＩＭ−２６１００，５０μｇ／ ｉｎｊ、、　１７．７　２０．４　２１．１ｓ、ｃ、、ｉｎｆ、＋ｂ、ｉ、ｄ、 ＋　ＱＤＩ−２８１体重はコントロールの１０匹とテストグループの５匹の平均 として示されている腫瘍の重さは２つの最大の直径（ＩＩｌｌ）から楕円の公式 〔（長さ×はば）　”／２］ｍｇｓを用いてｍｇｓに転換し、全体重からさし引 いている。 他の態様は、以下の請求の範囲で述べられている。 圧　鉢　補　Ｗ　婁（力ぜ） 図２ リドリン 入１　人２　人３　Ａ４　人５　Ａ６　Ａフ　入８　人９ｐ（２１ｕ−Ｇｉｎ− Ｔｒｐ−八１ａ−Ｖａｌ−Ｇ１Ｙ−Ｈ１ｓ”兄―社寸鋤ふν ニューロメジンＣ ＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａｓ　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−Ｓｅｒ− Ｈｌｓ−’！’ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−１（１ｓ−Ｊ弘２き２２（最終 １ｏアミノ酸） ＡＯ入Ｉ　Ａ２　人コ　入４　人５　Ａ６　人７　八８　人９Ｇｌｙ−八５ｎ− Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｌｓ−Ｌ立旦二Ｎ立ふＬ上旦且上 （最終１ｏアミノ酸） ＡＯＡｉ　Ａ２　人コ　八４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　ＡＢ　八９Ｇｌｙ−Ａｓｎ− １（Ｌｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈ４ｓ−−ｄはり づ−石［ｎυ　υ二　′ｆｆ　（〕〕ＪＪ−〜ノ］、事の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９０１０４６４６ 平成２年特に′１謹５１２２６５号 ２、発明の名称 治療用ペプチド ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 名　称　バイオメジャー・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正命令の日付　平成　４年６月１６Ｅ１　（発送］］）６、補正の対象 （１）出願人の代表者名を記載した国内書面（２）委任状及び翻訳文 （３）タイプ印書により浄書した明細書及び請求の範囲の翻訳文１　Ｆ　調　宜 　轍　舌 ユケイショナル・ファンド 力合衆国マサチューセッツ州０１５６８．アップトン、ウェスト・ロード　１５ ９ 力合衆国マサチューセッツ州０２１６７、チェスナ゛ノド・ヒル。 トニー・ストリート　２０ 力合衆国ルイジアナ州７０１１２．ニュー・オリンズ、トウーレアベニュー　１ ４３０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．天然に存在し生物学的に活性のあるボンベシンあるいは哺乳類ガストリン放 出ペプチドの類縁体であり、活性部位および該ペプチドの標的細胞上のレセプタ ーへの結合を担っている結合部位を持ち、天然に存在するボンベシンあるいは哺 乳類ガストリン放出ペプチドの該活性部位のペプチド結合が切断されているため 細胞内の生理学的活性に不要になっている類縁体で、該類縁体は、以下に示すよ うな修飾：（１）該活性部位内の２アミノ酸残基のβ−アミノ酸あるいはγ−ア ミノ酸残基への置換（２）該活性部位のアミノ酸残基として隣接したアミノ酸残 基の間がペプチド結合のかわりに非ペプチド結合で結合（３）Ｃ末端のアミノ酸 をエステルあるいはアミドの形にすることによる該ペプチドのＣ末端のアミノ酸 −残基の欠失、または（４）Ｃ末端から１番目と２番目のアミノ酸のアミド結合 のアルキル化；の一つの修飾を受けている線状ペプチド。 ２．該レセプターに結合することができ、それによって上記の天然に存在するペ プチドの競合阻害物質として機能し得るように、該類縁体は該レセプターに結合 可能であり、かつ上記の修飾の一つによって、天然に存在するボンベシンあるい は哺乳類ガストリン放出ペプチドの持つ細胞内での生理学的活性は示さない、請 求の範囲第１項記載の線状ペプチド。 ３．上記の活性部位が、天然に存在する生理学的活性のあるペプチドのＣ末端側 半分の中にある少なくとも１つのアミノ酸から成り該線状ペプチドは該アミノ酸 をカルボキシ末端側半分に含む請求の範囲第１項記載の線状ペプチド。 ４．上記の結合部位が、天然に存在する生理学的活性のあるペプチドのアミノ末 端側半分の中にある少なくとも１つのアミノ酸から成り、該線状ペプチドは該ア ミノ酸をアミノ末端側半分に含む請求の範囲第１項記載の線状ペプチド。 ５．７から１０のアミノ酸残基から成り、そのペプチドが以下に示すようなカル ボキシル末端がＭｅｔ残基で終結する天然に存在するペプチド：（ａ）リトリン ；（ｂ）哺乳類ガストリン放出ペプチドの１０アミノ酸カルボキシ末端領域：（ ｃ）両性類ボンベシンの１０アミノ酸カルボキシ末端領域；のいずれか一つの類 縁体である該ペプチドを含む治療用ペプチドで、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 Ａ０＝Ｇｌｙ，Ｎｌｅ，α−アミノブチル酸、あるいはＡｌａ，Ｖａｌ，Ｇｌｎ ，Ａｓｎ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｍｅｔ．ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂ ｒ，Ｎｏ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３である）、Ｔｒｐ，Ｃｙｓ，あるいはβ− ＮａｌいずれかのＤ−異性体、または欠失；Ａ１＝ｐＧｌｕ，Ｎｌｅ，α−アミ ノブチル酸、Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｇｌｎ，Ａｓｎ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｍｅｔ，ｐ− Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３）、 Ｆ５−Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｃｙｓ，Ｓｅｒ，あるいはβ−Ｎａｌ、または欠失；Ａ ２＝ｐＧｌｕ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｇｌｎ，Ａｓｎ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｍ ｅｔ，ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（Ｘ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３ ）、Ｔｒｐ，Ｃｙｓ，β−Ｎａｌ、Ｈｉｓ，１−メチル−Ｈｉｓ、または３−メ チル−Ｈｉｓ； Ａ４＝Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｇｌｎ，Ａｓｎ，Ｇｌｙ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｎｌｅ，α −アミノブチル酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３）、Ｔｒｐ，Ｃｙｓ，あるいはβ−Ｎａ１； Ａ５＝Ｇｌｎ，Ａｓｎ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｎｌｅ，α−アミノ ブチル酸、Ｍｅｔ，Ｖａｌ，ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＨ ，ＨあるいはＣＨ３）、Ｔｒｐ，Ｔｈｒ，あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ６−Ｓａｒ， Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｎ−メチル−Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｇｌｎ，Ａｓｎ，Ｌｅｕ，Ｉｌ ｅ，Ｍｅｔ，ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，Ｈあ るいはＣＨ３）、Ｔｒｐ，Ｃｙｓ，あるいはβ−Ｎａ１；Ａ７＝１−メチル−Ｈ ｉｓ，３−メチル−Ｈｉｓ，あるいはＨｉｓ；ここでＲ３はＣＨＲ２０−（ＣＨ ２）ｎ１（ここでＲ２０はＨとＯＨのどちらか、およびｎ１は１と０どちらか） であるかあるいは欠失しており、Ａ１がＦ５−Ｄ−ＰｈｅあるいはＡ６がＮ−メ チル−Ｄ−Ａｌａの場合は、Ｚ１はアミノ酸Ｇ１ｙ，Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ， Ｉｌｅ，Ｓａｒ，Ａｓｐ，Ａｓｎ，Ｇｌｕ，Ｇｌｎ，ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ ＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３），Ｆ５−Ｐｈｅ，Ｔｒ ｐ，Ｃｙｓ，Ｍｅｔ，Ｐｒｏ，ＨｙＰｒｏ，シクロヘキシル−Ａｌａあるいはβ −ｎａｌの任意のアミノ酸と同定基であり；Ａ１がＦ３−Ｄ−Ｐｈｅ以外あるい はＡ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａ以外の場合は、Ｚ１は必ずＦ５−Ｐｈｅであり ；そして ＶはＯＲ４あるいは▲数式、化学式、表等があります▼のいずれかで、ここで、 Ｒ４はＣ１−２０アルキル，Ｃ３−２０アルケニル，Ｃ３−２０アルキル，フェ ニル，ナフチルあるいはＣ７−１０フェニルアルキルのいずれかであり、Ｒ５と Ｒ６は、各々独立に、Ｈ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ４−１０フェニルアルキル， 低級アシル、あるいは▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ２２はＨ ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアルキル、低級アシルのいずれかで ある）のいずれかであり；Ｒ５とＲ６の一方が−ＮＨＲ２２であるならば、他方 はＨである； ただし、 Ａ０が存在するならばＡ１は必ずｐＧｌｕ以外であり；またＡ０あるいはＡ１が 存在するならばＡ２は必ずｐＧｌｕ以外であり；Ａ０が欠失し、かつＡ１がｐＧ ｌｕならば、Ｒ１は必ずＨであり、Ｒ２はかならずｐＧｌｕ中のイミン環を形づ くるＧｌｕの一部分であり；さらに任意の不斉炭素原子はＲ，Ｓ，あるいはラセ ミ混合体で存在し得；Ｒ１とＲ２は各々、独立にＨ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７ −１０フェニルアルキル，ＣＯＥ１（ここでＥ１はＣ１−２０アルキル，Ｃ３− ２０アルケニル，Ｃ３−２０アルキニル，フェニル、ナフチルあるいはＣ７−１ ０フェニルアルキルである）あるいは低級アシルであり、Ｒ１とＲ２は該ペプチ ドのＮ末端のアミノ酸に結合しており、さらに、Ｒ１あるいはＲ２どちらか一方 がＣＯＥ１であるならば、他方は必ず、Ｈかあるいは医薬的に許容されるそれら の塩である； ひとつの類縁体も含む治療用ペプチド。 ６．Ａ０＝Ｇｌｙ，Ｄ−Ｐｈｅ，または欠失；Ａ１＝【配列があります】または Ｄ−Ａｓｎ；Ａ２＝Ｌｅｕ，Ｇｌｎ，Ｈｉｓ，１−メチル−Ｈｉｓ、または３− メチル−Ｈｉｓ；Ａ４＝Ａｌａ； Ａ５＝Ｖａｌ； Ａ６＝Ｓａｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｄ−Ｐｈｅ，Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ，または Ｄ−Ａｌａ；Ａ７＝Ｈｉｓ； および、Ａ１がＦ５−Ｄ−ＰｈｅあるいはＡ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａの場合 は、（１）Ｒ３はＣＨ２あるいはＣＨ２−ＣＨ２，Ｚ１はＬｅｕまたはＰｈｅ， の同定基であるか、あるいは（２）Ｒ３はＣＨＯＨ−ＣＨ２，Ｚ１はＬｅｕ，シ クロヘキシル−ＡｌａのあるいはＰｈｅの同定基であり、かつＲ５とＲ６はＨで あり； Ａ１がＦ５−Ｄ−Ｐｈｅ以外あるいはＡ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａ以外の場合 は、Ｚ１は必ずＦ５−Ｄ−Ｐｈｅであり；および ＶがＮＨＲ６である場合には、Ｒ６はＮＨ２であり；そしてＲ１とＲ２は各々独 立に、Ｈ，低級アルキルあるいは低級アシルである；請求の範囲第５項記載の治 療用ペプチド。 ７．７から１０アミノ酸残基から成り、そのペプチドは以下に示すようなカルボ キシル末端がＭｅｔ残基で終結する天然に存在するペプチド；（ａ）リトリン； （ｂ）哺乳類ガストリン放出ペプチドの１０アミノ酸カルボキシ末端領域；およ び（ｃ）両性類ボンベシンの１０アミノ酸カルボキシ末端領域；のいずれか一つ を含む治療用ペプチドで、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで Ａｏ＝Ｇｌｙ，Ｎｌｅ，α−アミノブチル酸、あるいは【配列があります】（こ こでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３であり），Ｔｒｐ， Ｃｙｓ，あるいはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体、表たは欠失；Ａ１＝ｐＧｌ ｕ，Ｎｌｅ，α−アミノブチル酸、【配列があります】（ここでＸ＝Ｅ，Ｃｌ， Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはよＣＨ３）、【配列があります】あるいはβ− Ｎａｌ，または欠失： Ａ２＝【配列があります】（Ｘ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣ Ｈ３），【配列があります】、または３−メチル−Ｈｉｓ； Ａ４＝【配列があります】α−アミノブチル酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（Ｘ＝ Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３），Ｔｒｐ，Ｃｙｓ，あるい はβ−Ｎａｌ；Ａ５＝【配列があります】α−アミノブチル酸、【配列がありま す】（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３），Ｔｒｐ，Ｔｈｒ ，あるいはβ−Ｎｌｅ；Ａ６＝Ｓａｒ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｎ−メチル【配列があ ります】（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３），Ｔ ｒｐ，Ｃｙｓ，あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ７＝１−メチル−Ｈｉｓ，３−メチル− Ｈｉｓ，またはＨｉｓ；ここでＲ４は【配列があります】あるいはＣＨ２−ＣＨ ２であり、Ｚ１とＺ２は各々独立に、アミノ酸【配列があります】（ここでＸ＝ Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３），【配列があります】 あるいはシクロヘキシル−Ａｌａのいずれかの同定基であり、ここで Ａ１がＦ３−Ｄ−ＰｈｅあるいはＡ６Ｎ−メチル−Ａｌａの場合は、Ｚ１とＺ２ は前記の同定基のどのいずれの一つでもあり得；および、Ａ１がＦ３−Ｄ−Ｐｈ ｅ以外あるいはＡ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａ以外の場合は、Ｒ４は必ずＣＨ２ −Ｏであり、Ｚ１とＺ２は、独立に前記の同定基のどのいずれの一つでもあり得 ； および、ＶはＯＲ５あるいは▲数式、化学式、表等があります▼のどちらかであ り、ここで、Ｒ３，Ｒ５，Ｒ５およびＲ７は、独立にＨ、低級アルキル、低級フ ェニルアルキルあるいは低級ナフチルアルキルであり；Ａ０が存在するならばＡ １は必ずｐＧｌｕ以外であり；さらにＡ０あるいはＡ１が存在するならはＡ２は 必ずｐＧｌｕ以外であり；Ａ０が欠失し、かつＡ１ｐＧｌｕならば、Ｒ１は必ず Ｈであり、Ｒ２は必ずｐＧｌｕ中のイミン環を形づくるＧｌｕの一部分であり； そしてさらに任意の不斉炭素原子がＲ，Ｓ，あるいはラセミ混合体で存在し得； Ｒ１とＲ２は各々、独立に、Ｈ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアル キル、ＣＯＥ，（ここでＥ１はＣ１−２０アルキル，Ｃ３−２０アルケニル，Ｃ ３−２０アルキニル，フェニル，ナフチルあるいはＣ７−１０フェニルアルキル である）あるいは低級アシルであり、およびＲ１とＲ２は該ペプチドのＮ末端の アミノ酸に結合しており、さらに、Ｒ１あるいはＲ２どちらか一方がＣＯＥ１で あるならば、他方は必ず、Ｈかあるいは医薬的に許容されるそれらの塩である； 該治療用ペプチド。 ８．Ａ０＝Ｇｌｙ，Ｄ−Ｐｈｅ，または欠失；Ａ１＝【配列があります】または Ｄ−Ａｓｎ；Ａ２＝Ｌｅｕ，Ｇｌｎ，Ｈｉｓ，１−メチル−Ｈｉｓ、または３− メチル−Ｈｉｓ；Ａ４＝Ａｌａ； Ａ５＝Ｖａｌ； Ａ６＝Ｓａｒ，Ｇｌｙ，Ｄ−Ｐｈｅ，Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ，−Ｄ−Ａｌａ； Ａ７＝Ｈｉｓ； および、Ａ１がＦ５−Ｄ−ＰｈｅあるいはＡ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａであり 、さらにＲ４はＣＨ２−ＮＨ，あるいはＣＨ２−０であるならば、Ｚ１とＺ２は 各々独立にＬｅｕまたはＰｈｅの同定基である；Ａ１がＦ５−Ｄ−Ｐｈｅ以外あ るいはＡ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａ以外の場合は、Ｒ４は必ずＣＨ２−０であ り、Ｚ１とＺ２は独立に該同定基のいずれでもあり得；および、Ｒ１とＲ２は各 々独立に、Ｈ、低級アルキルあるいは低級アシルである；請求の範囲第７項記載 の治療用ペプチド。 ９．７から１０アミノ酸残基から成り、そのベペプチドが以下に示すようなカル ボキシル末端がＭｅｔ残基で終結する天然に存在するペプチド；（ａ）リトリン ；（ｂ）哺乳類ガストリン放出ペプチドの１０アミノ酸カルボキシ末端領域；（ ｃ）極性類ボンベシンの１０アミノ酸カルボキシ末端領域；のいずれか一つの類 縁体である該ペプチドを含む治療用ペプチドでので、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ａ０＝Ｇｌｙ，Ｎｌｅ，α−アミノブチル酸、あるいは【配列があります】（こ こでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３である），Ｔｒｐ， Ｃｙｓ，あるいはβ−ＮａｌいずれかのＤ−異性体、または欠失；Ａ１＝ｐＧｌ ｕ，Ｎｌｅ，α−アミノブチル酸、【配列があります】Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ， Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３）、【配列があります】あるいは β−Ｎａｌ、または欠失； Ａ２＝【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，Ｈある いはＣＨ３），▲数式、化学式、表等があります▼１−メチル−Ｈｉｓ、または ３−メチル−Ｈｉｓ； Ａ４＝【配列があります】α−アミノブチル酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここ でＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３），Ｔｒｐ，Ｃｙｓ， あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ５＝【配列があります】α−アミノブチル酸、Ｍｅｔ， Ｖａｌ，ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここで式Ｘ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，Ｈある いはＣＨ３），Ｔｒｐ，Ｔｈｒ，あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ６＝Ｓａｒ，Ｇｌｙ， Ａｌａ，Ｎ−メチル−【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２ ，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３），Ｔｒｐ，Ｃｙｓ，あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ７＝１ −メチル−Ｈｉｓ，３−メチル−Ｈｉｓ，またはＨｉｓ；ただし、Ａ１がＦ５Ｄ −Ｐｈ３あるいはＡ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａの場合は、Ｚ１は任意のアミノ 酸，【配列があります】（こ こでＸ＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，あるいはＣＨ３），Ｆ５−Ｐｈｅ ，Ｔｒｐ，Ｃｙｓ，Ｍｅｔ，ＰｒｏあるいはＨｙＰｒｏのいずれか一つの同定基 であり；およびＡ１がＦ５−Ｄ−Ｐｈｅ以外あるいはＡ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａ ｌａ以外の場合は、Ａ１は必ずＦ５−Ｄ−Ｐｈｅの同定基である；Ｚ２，Ｚ３お よびＺ４は、各々独立にＨ，低級アルキル、低級フェニルアルキルあるいは低級 ナフチルアルキルであり；さらに、Ａ０が存在するならばＡ１は必ずｐＧｌｕ以 外であり；さらにＡ０あるいはＡ１が存在するならばＡ２は必ずｐＧｌｕ以外で あり；Ａ０が欠失し、かつＡ１がｐＧｌｕならば、Ｒ１は必ずＨであり、Ｒ２は 必ずｐＧｌｕ中のイミン環を形づくるＧｌｕの一部分であり； さらに任意の不斉炭素原子はＲ．Ｓ．あるいはラセミ混合体で存在し得；および Ｒ１とＲ２は各々、独立に、Ｈ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアル キル，ＣＯＥ１（ここでＥ１はＣ１−２０アルキル，Ｃ３−２０アルケニル，Ｃ ３−２０アルキニル，フェニル、ナフチルあるいはＣ７−１０フェニルアルキル である）あるいは低級アシルであり、およびＲ１とＲ２は該ペプチドのＮ末端の アミノ酸に結合しており、さらに、Ｒ１あるいはＲ２どちらか一方がＣＯＥ■で あるならば、他方は必ず、Ｈかあるいは医薬的に許容されるそれらの塩である； 治療用ペプチド。 １０．Ａ０＝Ｇｌｙ，Ｄ−Ｐｈｅ，または欠失；Ａ１＝【配列があります】また はＤ−Ａｓｎ；Ａ２＝Ｌｅｕ，Ｇｌｎ，Ｈｉｓ，１−メチル−Ｈｉｓ、または３ −メチル−Ｈｉｓ；Ａ４＝Ａｌａ； Ａ５＝Ｖａｌ； Ａ６＝Ｓａｒ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｄ−Ｐｈｅ，Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ，Ｄ−Ａ ｌａ；Ａ７＝Ｈｉｓ； および、Ａ１がＦ３−Ｄ−ＰｈｅあるいはＡ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａである 場合は、Ｚ１は任意のアミノ酸Ｌｅｕ，Ｆ５−Ｐｈｅあるいはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ ここでＸ＝Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ１，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３）の一つの 同定基であり； Ａ１がＦ５−Ｄ−Ｐｈｅ以外あるいはＡ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａ以外の場合 は、Ｚ１は必ずＦ３−Ｐｈｅの同定基であり； Ｚ２，Ｚ３およびＺ４は、各々独立に、Ｈ，低級アルキル，低級フェニルアルキ ルあるいは低級ナフチルアルキルであり；そしてＲ１およびＲ２は各々独立にＨ ，低級アルキルまたは低級アシルである；請求の範囲第９項記載の治療用ペプチ ド。 １１．７から１０のアミノ酸残基から成り、そのペプチドは以下に示すようなカ ルボキシル末端がＭｅｔ残基で終結する天然に存在するペプチド：（ａ）リトリ ン；（ｂ）哺乳類ガストリン放出ペプチドの１０アミノ酸カルボキシ末端領域； （ｃ）両性類ボンベシンの１０アミノ酸カルボキシ末端領域；のいずれか一つの 類縁体である該ペプチドを含む治療用ペプチドで、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ この式では Ａ０＝Ｇｌｙ，Ｎｌｅ，α−アミノブチル酸、あるいは任意の【配列があります 】（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ．ＨあるいはＣＨ３であり）、Ｔ ｒｐ，Ｃｙｓ，あるいはβ−ＮａｌのＤ−異性体、または欠失；Ａ１＝ｐＧｌｕ ，Ｎｌｅ，α−アミノブチル酸、【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂ ｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３），【配列があります】あるいはβ−Ｎａ ｌ，または欠失； Ａ２＝【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，Ｈある いはＣＨ３），Ｔｒｐ，Ｃｙｓ，β−Ｎａｌ、Ｈｉｓ，１−メチル−Ｈｉｓ，ま たは３−メチル−Ｈｉｓ； Ａ４＝【配列があります】α−アミノブチル酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここ でＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３）、Ｔｒｐ，Ｃｙ５， あるいはβ−Ｎａｌ； Ａ５＝【配列があります】α−アミノブチル酸、Ｍｅｔ，Ｖａｌ，ｐ−Ｘ−Ｐｈ ｅ（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣＨ３），Ｔｒｐ， Ｔｈｒ，あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ６＝Ｓａｒ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｎ−ルメチル− 【配列があります】（ここでＸ＝Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２，ＯＨ，ＨあるいはＣ Ｈ３），Ｔｒｐ，Ｃｙｓ，あるいはβ−Ｎａｌ；Ａ７＝１−メチル−Ｈｉｓ，３ −メチル−Ｈｉｓ，またはＨｉｓ；ここでＺ２０およびＺ３０は、各々独立に、 Ｈ，低級アルキル、低級フェニルアルキルあるいは低級ナフチルアルキルであり ；さらに、Ｚ２０あるいはＺ３０がＨでない場合、Ａ７はＨｉｓ，Ａ６はＧｉｙ ，Ａ５はＶａｌ，Ａ４はＡｉａ，Ａ２はＨｉｓであり、かつＲ１あるいはＲ２は どちらかがＨ以外でありＡ１は必ずＦ５−Ｄ−Ｐｈｅであり； さらにＡ１は必ずＦ５−Ｄ−Ｐｈｅであるか、あるいはＡ６は必ずＮ−メチル− Ｄ−Ａｌａであり；Ａ０が存在するなば、Ａ１は必ずｐＧｌｕ以外であり；また 、Ａ０あるいはＡ１が存在するならばＡ２は必ずｐＧｌｕ以外であり；さらにＡ ０が欠失し、かつＡ１がｐＧｌｕならば、Ｒ１は必ずＨであり、Ｒ２は必ずｐＧ ｌｕ中のイミン環を形づくるＧｌｕの一部分であり；さらにさらに任意の不斉炭 素原子はＲ，Ｓ，あるいはラセミ混合体で存在し得；さらにＲ１とＲ２は各々、 独立に、Ｈ，Ｃ１−１２アルキル，Ｃ７−１０フェニルアルキル，ＣＯＥ１（こ こでＥ１はＣ１−２０アルキル，Ｃ３−２０アルケニル，Ｃ３−２０アルキニル ，フェニル，ナフチルあるいはＣ７−１０フェニルアルキルである）あるいは低 級アシルであり、Ｒ１とＲ２は該ペプチドのＮ末端のアミノ酸に結合しており、 さらに、Ｒ１あるいはＲ２どちらか一方がＣＯＥ１であるならば、他方は必ず、 Ｈかあるいは医薬的に許容されるそれらの塩である； 該治療用ペプチド。 １２．Ａ０＝Ｇｌｙ，Ｄ−Ｐｈｅ，または欠失；Ａ１＝【配列があります】また はＤ−Ａｓｎ；Ａ２＝【配列があります】１−メチル−Ｈｉｓ、または３−メチ ル−Ｈｉｓ；Ａ４＝Ａｌａ； Ａ５＝Ｖａ１； Ａ６＝【配列があります】Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ，またはＤ−Ａｌａ；Ａ７＝ Ｈｉｓ； および、Ｚ２０およびＺ３０は各々Ｈである；また、Ｒ１とＲ２は各々独立に、 Ｈ，低級アルキル、低級アシルであり；ただし、Ａ１は必ずＦ５−Ｄ−Ｐｈｅで あるかあるいはＡ６は必ずＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａである；請求の範囲第１１項 記載の治療用ペプチド。 １３．式：【配列があります】スタチン−アミドである請求の範囲第５項記載の 治療用ペプチド。 １４．上記類縁体が少なくとも前記の天然に存在するペプチドと２５％相同であ る請求の範囲第５，７，９，１１項のいずれかに記載の治療用ペプチド。 １５．上記類縁体が少なくとも前記の天然に存在するペプチドと５０％相同であ る請求の範囲５，７，９，１１項のいずれかに記載の治療用ペプチド。 １６，Ｒ４はＣＨ２−ＮＨであり、該炭素原子はＺ２に結合しており、立体配置 している請求の範囲第７項記載の治療用ペプチド。 １７．式：【配列があります】である請求の範囲第５項記載の治療用ペプチド。 １８．式：【配列があります】である請求の範囲第５項記載の治療用ペプチド。 １９．ＶはＯＲ４であり、かつＲ４はＣ１−２０アルキル，Ｃ３−２０アルケニ ル，Ｃ３−２０アルキニル，フェニル，ナフチルあるいはＣ７−２０フェニルア ルキルのいずれかであり、そしてＡ６はＮ−メチル−Ｄ−ＡｌａまたはＡ１はＤ −Ｆ５−Ｐｈｅである請求の範囲第５項記載の治療用ペプチド。 ２０．式：Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｎ−メチル−Ｄ−Ａ ｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−メチルエステルである請求の範囲第１９項記載の治療用 ペプチド。 ２１．式：Ｄ−Ｆ５−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ− Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−メチルエステルである請求の範囲第１９項記載の治療用ペプチ ド。