JPH03261800A - ペプチド類 - Google Patents

ペプチド類

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JPH03261800A
JPH03261800A JP2314457A JP31445790A JPH03261800A JP H03261800 A JPH03261800 A JP H03261800A JP 2314457 A JP2314457 A JP 2314457A JP 31445790 A JP31445790 A JP 31445790A JP H03261800 A JPH03261800 A JP H03261800A
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gln
leu
phe
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、関連ペプチド類のボンベシンとガストリン放
出ペプチド(GRP)に対する拮抗剤であるような、新
規な抗有糸分裂性及び抗分泌性ペプチド類に間する。こ
れらのペプチド類は、(1)小細胞(small ce
ll)肺がん及び前立腺がんの成長;及び(2〉消化性
(食道、胃、及び−二指ll)潰瘍の原因であり症状で
ある胃酸の分泌を抑制するのに有用である。
〔従来の技術〕
ボンベシンは、元来、カエル(ボンビナ・ボンビナ)の
皮膚から単離された14[1のアミノ酸のペプチドであ
る。ボンベシンについては、胃液と膵液の分泌、神経系
の刺激、關筋細胞の筋起電作用と収縮作用の誘発、腎臓
血流の低減化、下垂体ホルモンの分泌、及び成長促進を
含めた、あるi!囲の効果をもつことが知られている。
ガストリン放出ペプチド(GRP)は27個のアミノ酸
のペプチドで、後に哺乳類で単離され、ボンベシンと同
しカルホキシ末端をもち、類似の性状をもっていること
がわかった。更に、カストリン放出ペプチドと構造的に
関連するボンへシンが、小細胞肺がん細胞(SCLC)
と前立腺内皮細胞上の高親和性受容体への結合において
競合することが示された・これらの成長因子の任意のも
のとの結合は、測定可能な[3H]チミジン摂取とクロ
ーンの成長を起こす。
多くの研究は、ll!瘍細胞の成長における細胞成長因
子を成長因子受容体の活性化と結びつけている。この点
て、ボンへシン/GRPと受容体の活性化は、他の明知
の成長因子及びIt!$1遺伝子に関連づけられる。こ
れらのペプチド類、すなわちボンへシンとGRPがヒト
小細胞肺がん系及び恐らくは前立腺がん系において、有
力なオートクリン成長因子として作用するという発見以
来、可能な抗有糸分裂剤として、競合的ボンベシン受容
体拮抗剤の設計及び開発に相当な関心が寄せられた。こ
のアプローチの基本的な支持がどこから来るがと言えば
、それらの受容体の結合を防ぐために抗ボンヘシンモノ
クローナル抗体を利用して、有糸分裂の応答を誘い出す
実験から来ている。モノクローナル抗ペプチド抗体を使
用する実験は、生体外5CLC細胞の、また生体内ヌー
ドマウス異種移植片の、クローナル成長抑制を立証する
ものであった。有糸分裂の応答は、配位子−受容体錯体
による細胞内の信号発生から始まる。GRP/ボンベシ
ンの場合、これは6・タンパクの活性化を包含し、次に
、これがホスホリパーゼC(PLC)を活性化する。 
PLCはホスファ子ジルイノシトールホスフェート(P
l〉をイノシトール1.4.5−トリホスフェート(+
p3)とジアシルグリセロール(DAi;)へ転化する
@ +p3とDACは、GRP/ボンベシン受容体経路
の活性化の細胞内信号であると考えられる。
ボンベシン/GRP細胞の受容体が5CLC細胞上で確
定された後、受容体はヒト前立腺細胞にも存在すること
がわかった。その後の研究て、ボンベシン/GRP抗体
を利用して、生体外で前立腺内皮細胞に対するボンベシ
ン/GRPの成長効果も確定された。
更に、PC3(ヒト前立腺がん細胞系統)とPMU23
(第1II期前立腺がんの一次培養基からの上皮細胞系
統)の細胞増殖研究で、投与量依存的ボンベシン/GR
P成長曲線が立証された。このデータは、前立腺内で、
am細胞成長のオートクリン及びバラクリン強化があり
うることを示唆している。従って、これらの因子がオー
トクリン又はバラクリン有糸分裂剤として作用している
前立腺において、GRP/ボンベシンの効果を中断する
ことは、前立腺がんの進行を処置するのに有用であろう
・ボンへシンとGRPは、胃液と膵液の分泌を誘発する
こともてき、膵11(B細胞)とya<c−胞)起源の
細胞上に立証可能で飽和可能な受容体をもっている。従
って、これらの受容体の拮抗剤は、消化性潰瘍と關及び
膵II疾患の処置に役立ち・これらの組織の線がんに適
用できる・ 抗ボンベシン/GRP抗体での研究から、設計されたペ
プチド受容体拮抗剤を使用して、ボンベシン/GRPの
オートクリン成長サイクルを断ち切ることができるとい
う仮説に導かれる。以来、幾つかのタイプのボンベシン
拮抗剤が報告された。これらの拮抗剤は、天然配列の置
換のタイプと位置によって定義された。初期の受容体拮
抗剤は、効力が低く、特異性に欠けていて、毒性をもっ
ており、科学的及び治療的使用には重大な問題を生じた
もつと最近の研究は、種々の異なるタイプのC末端変更
された類似体を利用して、受容体相互作用を中断させる
ために、これらのペプチドのカルボキシ末端(C末端)
領域の変更に集中していた。
これらはO−アミノ酸、非ペプチド結合、例えば(申[
CH2MHI)、アミF、及びエステルの変更を取り入
れるものであった。これらの変更は改良された特性をも
ったあるペプチド類をもたらした。
〔課題を解決する手段〕

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 X−N−A_1−A_2−A_3−A_4−A_5−A
    _6−A_7−A_8−A_9−A_1_0−A_1_
    1−A_1_2−A_1_3−Ψ−A_1_4−C−V [式中Xは水素、1−10個の炭素原子の1個又は2個
    のアルキル基、2−10個の炭素原子の1個又は2個の
    アシル基、カルボベンジロキシ又はt−ブチロキシカル
    ボニルから選ばれるアミノ末端残基である。アミノ末端
    アミノ酸が環式誘導体でなければ、Xは省略される。 Nはポンベシン、GRP、又は天然変異体の配列、又は
    これらの配列の一部、結合、又は任意のアミノ酸の1−
    11個の残基を含有するペプチドである。アミノ末端ア
    ミノ酸が環式誘導体でなければ、Nは省略される。 A_1はGlp又は適当な酸性親水性残基である。 A_2はGln、適当な中性又は疎水性残基、Nle、
    α−アミノ酪酸、pSubPhe、BNap、又は結合
    である。 A_3はArg、適当な塩基性親水性残基、又は結合で
    ある。 A_4はLeu、又はA_2と同じである。 A_5はGly、A_2と同じ、D−Phe、又はD−
    Alaである。 A_6はAsn、A_2と同じ、D−Ala、pGlu
    、Lys、Lys(Z)、SubPhe、又はD−Ph
    eである。 A_7はGln、His、適当な中性、疎水性、又は塩
    基性親水性残基、αNap、D−His、MeHis、
    His(τ−Me)、His(π−Me)、D−Glu
    (OMe)、D−Glp、D−Leu、MeLeu、D
    −Phe、又はGluである。 A_8はTrp、適当な中性残基、又はMet、MeT
    rp、SubPhe、Lys、Cha、又はLys(Z
    (2Cl))である。 A_9はAla、A_2と同じ、MeAla、Aib、
    D−Phe、L−Nal、Arg、又はGluである。 A_1_0はVal、A_2と同じ、MeVal、Th
    r(CH_2Ph)、又はDL−Flgである。 A_1_1はGly、適当な中性残基、Phe、D−P
    he、Sar、D−Ala、D−Ser、D−Ser(
    CH_2Ph)、SubPhe、D−Pro、D−Ly
    s、Asp、D−Arg、D−Lys(Z(2Cl))
    、Ac^3c、Ac^5c、又はAc^6cである。 A_1_2はHis、適当な中性又は塩基性親水性残基
    、Tyr、D−Phe、pSubPhe、His、Me
    His、His(τ−Me)、His(π−MeOH)
    、D−pcF、Aib、Ahx、Ape、Gln、Ly
    s、Lys(Z)、Ser、Ser(CH_2Ph)、
    Thr、Glu、Asp、Asp(OBut)、又はN
    −Nalである。 A_1_3はLeu、Phe、適当な疎水性又は中性残
    基、Ahx、MeAhx、Ape、MeApe、D−L
    eu、MeLeu、Melle、MeVal、又はGl
    uである。 ΨはA_1_3aaΨA_1_4aaのジペプチド決定
    因子であり、ここでΨは[CH_2S]、[CH_2S
    (O)]、[Ch_2S(O)]^1及び[Ch_2S
    O]^1^1を指しており、A_1_3aaとA_1_
    4aaは置換基アミノ酸を指し、またAaaは置換基ア
    ミノ酸を指す。 A_1_4はLeu、Met、Nle、適当な疎水性又
    は中性残基、Ahx、MeAhx、Ape、MeApe
    、D−Leu、MeLeu、Melle、MeVal、
    又はGluである。 Cはボンベシン、GRP、又は天然変異体の配列、又は
    その部分、結合、又は任意のアミノ酸の1−11個の残
    基を含有するペプチドである。 YはOH、(C_1−C_8)アルコキシエステル、カ
    ルボキサミド、モノ又はジ(C_1−C_4)アルキル
    アミド、(C_1−C_4)アルキルアミン、(C_1
    −C_4)チオアルキルエーテルから選ばれるカルボキ
    シ末端残基である。] のペプチド誘導体、又は製薬上受け入れられるその塩。 2、式 X−N−A_1−A_2−A_3−A_4−A_5−A
    _6−A_7−A_8−A_9−A_1_0−A_1_
    1−A_1_2−A_1_3−−Ψ−A_1_4−C−
    Y [式中Xは水素、1−10個の炭素原子の1個又は2個
    のアルキル基、2−10個の炭素原子の1個又は2個の
    アシル基、カルボベンジロキシ又はt−ブチロキシカル
    ボニルから選ばれるアミノ末端残基である。アミノ末端
    アミノ酸が環式誘導体でなければ、Xは省略される。 Nはボンベシン、GRP、又は天然変異体の配列、又は
    これらの配列の一部、結合、又は任意のアミノ酸の1−
    11個の残基を含有するペプチドである。アミノ末端ア
    ミノ酸が環式誘導体でなければ、Nは省略される。 A_1はpG1u又は適当な酸性親水性残基である。 A_2はGln、適当な中性又は疎水性残基、Nle、
    α−アミノ酪酸、pSubPhe、BNap、又は結合
    である。 A_3はArg、適当な塩基性親水性残基、又は結合で
    ある。 A_4はLeu、又はA_2と同じである。 A_5はGly、A_2と同じ、D−Phe、又はD−
    A1aである。 A_6はAsn、A_2と同じ、D−Ala、NAc−
    D−Ala、pGlu、又はD−Pheである。 A_7はGln、His、適当な中性、疎水性、又は塩
    基性親水性残基、αNap、又はD−Glnである。 A_8はTrp、適当な中性残基、又はMetである。 A_9はAla、A_2と同じである。 A_1_0はVal、A_2と同じである。 A_1_1はGly、適当な中性残基、Phe、D−P
    he、又はD−Alaである。 A_1_2はHis、適当な中性又は塩基性親水性残基
    、Tyr、D−Phe、又はpXPhe(X=F、Br
    、OH、又はCH_3)である。 A_1_3はLeu、Phe、Nle、又は適当な疎水
    性又は中性残基である。 ΨはA_1_3aaΨA_1_4aaのジペプチド決定
    因子であり、ここでΨは[CH_2S]、[CH_2S
    (O)]、[CH_2S(O)]^1及びΨ[CH_2
    S(O)]^1^1を指し、A_1_3aaとA_1_
    4aaは置換基アミノ酸を指す。 A_1_4はLeu、Met、又は適当な疎水性ないし
    中性残基である。 Cはボンベシン、GRP、又は天然変異体の配列、又は
    その部分、結合、又は任意のアミノ酸の1−11個の残
    基を含有するペプチドである。 YはOH、(C_1−C_8)アルコキシエステル、カ
    ルボキサミド、モノ又はジ(C_1−C_4)アルキル
    アミド、(C_1−C_4)アルキルアミン、(C_1
    −C_4)チオアルキルエーテルから選ばれるカルボキ
    シ末端残基である。] のペプチド誘導体又は製薬上受け入れられるその塩。 3、式 X−N−A_1−A_2−A_3−A_4−A_5−A
    _6−A_7−A_8−A_9−A_1_0−A_1_
    1−A_1_2−A_1_3−Ψ−A_1_4−C−Y [式中Xは水素、1−10個の炭素原子の1個又は2個
    のアルキル基、2−10個の炭素原子の1個又は2個の
    アシル基、カルボベンジロキシ又はt−ブチロキシカル
    ボニルから選ばれるアミノ末端残基である。アミノ末端
    アミノ酸が環式誘導体でなければ、Xは省略される。 Nはボンベシン、GRP、又は天然変異体の配列、又は
    これらの配列の一部、結合、又は任意のアミノ酸の1−
    11個の残基を含有するペプチドである。アミノ末端ア
    ミノ酸が環式誘導体でなければ、Nは省略される。 A_1はpGlu又は結合である。 A_2はGln又は結合である。 A_3はArg又は結合である。 A_4はLeu又は結合である。 A_5はGly又は結合である。 A_6はAsn又はD−Pheである。 A_7はGln又はHisである。 A_8はTrpである。 A_9はAlaである。 A_1_0はValである。 A_1_1はGly又はD−Alaである。 A_1_2はHisである。 A_1_3はPheである。 ΨはXxxΨXxのジペプチド決定因子であり、ここで
    Ψは[CH_2S]、Ψ[CH_2S(O)]^1、及
    びΨ[CH_2S(O)]^1^1を指し、A_1_3
    aaとA_1_4aaは置換基アミノ酸を指す。 A_1_4はLeu又はNleである。 Cはボンベシン、GRP、又は天然変異体の配列、又は
    その部分、結合、又は任意のアミノ酸の1−11個の残
    基を含有するペプチドである。 YはOH、(C_1−C_8)アルコキシエステル、ア
    ミノ、モノ又はジ(C_1−C_4)アルキルアミド、
    (C_1−C_4)アルキルアミン、(C_1−C_4
    )チオアルキルエーテルから選ばれるカルボキシ末端残
    基である。 のペプチド誘導体又は製薬上受け入れられるその塩。 4、ペプチドがpGlu−Gln−Arg−Leu−G
    ly−Asn−Gln−Trp−Ala−Val−Gl
    y−His−PheΨ[CH_2S]Leu−NH_2
    である、 特許請求の範囲第1−3項の一つのもののペプチド。 5、ペプチドがAc−D−Phe−Gln−Trp−A
    la−Val−D−Ala−His−PheΨ[CH_
    2S]Leu−NH_2である、特許請求の範囲第1−
    3項の一つのもののペプチド。 6、ペプチドがAsn−Gln−Trp−Ala−Va
    l−Gly−His−Phe−Ψ[CH_2S]Leu
    −NH_2である、特許請求の範囲第1−3項の一つの
    もののペプチド。 7、ペプチドがAsn−Gln−Trp−Ala−Va
    l−Gly−His−PheΨ[CH_2S(O)]L
    eu−NH_2である、特許請求の範囲第1−3項の一
    つのもののペプチド。 8、ペプチドがpGlu−Gln−Trp−Ala−V
    al−Gly−His−PheΨ[CH_2S(O)]
    Leu−NH_2である、特許請求の範囲第1−3項の
    一つのもののペプチド。 9、ペプチドがpGlu−Gln−Trp−Ala−V
    al−Gly−His−PheΨ[CH_2S]Leu
    −NH_2である、特許請求の範囲第1−3項の一つの
    もののペプチド。 10、ペプチドがpGlu−Gln−Trp−Ala−
    Val−Cly−His−PheΨ[CH_2S(O)
    ]^1Leu−NH_2である、特許請求の範囲第1−
    3項の一つのもののペプチド。 11、ペプチドがpGlu−Gln−Trp−Ala−
    Val−Gly−His−PheΨ[CH_2S(O)
    ]^1^1Leu−NH_2である、特許請求の範囲1
    −3項の一つのもののペプチド。 12、製薬上受け入れられる塩又は、製薬上受け入れら
    れる担体を利用する製剤組成物でありうる、特許請求の
    範囲第1項のペプチド誘導体。 13、特許請求の範囲第1−3項の一つのもののペプチ
    ドの有効量を患者に投与することを含めてなる、小細胞
    肺がん及び前立腺がんを含めたがんの処置を必要とする
    患者へのがん処置法。 14、特許請求の範囲第1−3項の一つのもののペプチ
    ドの有効量を患者に投与することを含めてなる、腫瘍組
    織の成長を抑制する必要のある患者の成長抑制法。 15、特許請求の範囲第1−3項の一つのもののペプチ
    ドの有効量を患者に投与することを含めてなる、消化性
    潰瘍の処置を必要とする患者での消化性潰瘍の処置法。 16、特許請求の範囲第1−3項の一つのもののペプチ
    ド誘導体の有効量を患者に投与することを含めてなる、
    ボンベシン/GRPの拮抗を必要とする患者で拮抗を行
    なう方法。 17、a)A_1_3ΨA_1_4[式中Ψは[CH_
    2S]であり、A_1_3とA_1_4は置換基のアミ
    ノ酸を指す]の群からの適当に結合されたC末端保護さ
    れたジペプチドを伴った樹脂を使用し; b)特許請求された保護アミノ酸配列を達成するために
    、A_1_2からXへ、他のα−アミノ保護されたアミ
    ノ酸を逐次カップリングし; c)上記の保護基を除去し; d)所望のペプチドを精製するか、又は任意に上記のΨ
    [CH_2S]ペプチドのΨ[CH_2S(O)]^1
    及びΨ[CH_2S(O)]^1^1異性体を形成して
    から、所望の異性体ペプチドを精製する; 以上の段階を含めてなる、特許請求の範囲第1−11項
    の任意の一つのものによるペプチド誘導体、又は製薬上
    受け入れられるその塩の製法。 18、薬学的活性物質として使用される、特許請求の範
    囲第1−11項の任意の一つによるペプチド誘導体又は
    製薬上受け入れられるその塩、又はその混合物。 19、小細胞肺がん及び前立腺がんを含めたがんの処置
    用の、特許請求の範囲第1−11項の任意のものによる
    ペプチド誘導体又は製薬上受け入れられるその塩、又は
    その混合物。 20、消化性潰瘍の処置用の、特許請求の範囲第1−1
    1項の任意のものによるペプチド誘導体又は製薬上受け
    入れられるその塩、又はその混合物。 21、ボンベシン/GRP拮抗剤としての処置用の、特
    許請求の範囲第1−11項の任意のものによるペプチド
    誘導体又は製薬上受け入れられるその塩、又はその混合
    物。
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