JP2573625B2 - ゴナドリベリン類似体よびその製法 - Google Patents

ゴナドリベリン類似体よびその製法

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Description

【発明の詳細な説明】 種々の種から得られる天然に存在するゴナドリベリン
（Gn−RH）は下記構造を有するデカペプチドである。
ｈ−,p−,o−,Gn−RH Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH
2 ｇ−Gn−RH−Ｉ Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Gln−Pro−Gly−NH
2 ｇ−Gn−RH−II Pgl−His−Trp−Ser−His−Gly−Trp−Tyr−Pro−Gly−NH
2 sa−Gn−RH Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Trp−Leu−Pro−Gly−NH
2 pe−Gn−RH Pgl−His−Trp−Ser−Leu−Glu−Trp−Lys−Pro−Gly−NH
2 〔ｈ−（ヒト）、ｐ−（豚）、ｏ−（羊）：「Bioche
m.Biophys.Res.Commun.」43（1971） 1334;g−（鶏−
Ｉ）：「South Africa J.Science」78（1982） 124;g
（鶏−II）：「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」81（1984）38
74;sa−（鮭）：「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」80（198
3）2794;pe−（ヤツメウナギ）：「J.Biol.Chem.」261
（1986）4812〜4819〕。
Gn−RHは哺乳動物では主に視床下部で形成されそして
下垂体における黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激
ホルモン（FSH）の分泌を惹起させる。
６−位のグリシンを疎水性のＤ−アミノ酸により、そ
して１または10−位のグリシンアミドをエチルアミンに
より置換すると、高度に活性なGn−RH作動体が得られる
〔M.J.Karten氏他「Endocrine Reviews」7（1986）44〜
66〕。これらの置換によりGn−RH作動体は水溶液におけ
る溶解性がより低下する。なお親水性を有する位置であ
る１−、２−および10−位も疎水性アミノ酸で交換され
たGn−RH拮抗体においては、水における溶解度がさらに
強く低下する。とりわけ非経口投与および鼻内投与にと
つては水溶性が良好であることが望ましい。活性化合物
は比較的少量にて投与されうる。６−位に塩基性Ｄ−ア
ミノ酸（Ｄ−Arg、Dys、Ｄ−Har(Et)2）を導入すること
により、Gn−RH拮抗体では溶解度が上昇するが、しかし
これら誘導体は良好には受容されない、何故ならこれら
は分子中への第２の陽性荷電の導入によりヒスタミン分
泌およびメジエーター放出を惹起するからである。
今、６−位にＤ−セリン−Ｏ−グリコシドをそして／
または７−位にＬ−セリン−Ｏ−グリコシドを導入する
ことによりGn−RH類似体の水溶性がかなり改良でき、一
方驚くべきことにその生物学的活性は非常に良好に保た
れたままであることが見出された。
本発明は式Ｉ を有するペプチドまたはその生理学的に受容されうる塩
に関する。ここで上式中、 Ｘは水素または（C1〜C4）−アルカノイルであり、 ＡはPglまたはＤ−Nalであり、 ＢはHisであるか、またはそのフェニル環がBr、Clまた
はＦで置換されたＤ−Pheであり、 ＣはTrpまたはＤ−Trpであり、 ＤはTyr、HisまたはArgであり、 ＥはＤ−Ser（R1）またはＤ−Trpであり、 ＦはSer（R1）またはLeuであり、 ＧはAza−Gly−NH2またはNH−（C1〜C4）−アルキルで
あり、 R1はＬ−Ara、Ｄ−Ara、β−Ｌ−Fuc、Ac−β−Ｌ−Fu
c、Ac2−β−Ｌ−Fuc、β−Ｄ−Gal、β−Ｄ−Glc、Ac
−β−Ｄ−Glc、β−Ｄ−GlcNAc、β−Lac、α−Ｄ−Ma
n、Ac−α−Ｄ−Man、Ac2−α−Ｄ−Man、α−Ｌ−Rh
a、Ac−α−Ｌ−Rha、Ｄ−Rib、β−Ｌ−Xyl、β−Ｄ−
XylまたはAc−β−Ｄ−Xylであるが、 但し、 ａ）ＥがＤ−Trpを表す場合はＦはSer（R1）のみを意味
するものとし、そして ｂ）ＦがLeuを表す場合はＥはＤ−Ser（R1）のみを意味
するものとする。
Ｘが（C1〜C7）−アシルを意味する場合は、（C1〜
C7）アルカノイル特にアセチル、ベンゾイルまたは（C1
〜C6）−アルコキシカルボニルが好ましい。
アルキル基は直鎖または分枝状であることができる。
別に断わりがなければ、式Ｉおよび以下の記載におい
てはアミノ酸基について三文字記号が用いられる（例え
ば「Pure Appl.Chem.」56（1984）595〜624および「Eu
r.J.Biochem.」138（1984）９〜37参照）。これらの記
号には、それがＤ−アミノ酸の残基である場合は記号
「Ｄ」を前につける。配置の記号のない基はＬ−配置で
ある。
保護基は文献上慣用の方法で略記される（例えば、Ｗ
nsch氏他、「Synthese von Peptiden」（Houben−Wey
l 15/1,2参照）。
R1は炭水化物化学において慣用の保護基を用いて部分
的に保護されたかまたは未保護である、グリコピラノー
ス、グリコフラノースまたは寡糖類から誘導されるグリ
コシル残基が好ましい。このものは少くとも１個のヒド
ロキシル基が未保護であるべきである。
特に好ましいのは未保護グリコシル残基を有するGn−
RH類似体である。これらグリコシル基はセリン基にα−
グリコシド結合のみならずβ−グリコシド結合により結
合されうる。
R1は例えば、天然に存在するアルドテトロース、アル
ドペントース、アルドヘキソース、ケトペントース、ケ
トヘキソース、デオキシアルドース、アミノアルドース
および寡糖類例えば二糖類および三糖類、ならびにそれ
らの立体異性体から誘導されるグルコフラノシルまたは
グルコピラノシル基であることができる。
これらグリコシル基は特に天然の、微生物、植物、動
物またはヒトに存在するＤ−またはＬ−単糖類、例えば
リボース（Rib）、アラビノース（Ara）、キシロース
（Xyl）、リキソース（Lyx）、アロース（All）、アル
トロース（Alt）、グルコース（Glc）、マンノース（Ma
n）、グロース（Gul）、イドース（Ido）、ガラクトー
ス（Gal）、タロース（Tal）、エリトロース（Ery）、
トレオース（Thr）、プシコース（Psi）、フルクトース
（Fru）、ソルボース（Sor）、タガトース（Tag）、キ
シルロース（Xyu）、フコース（Fuc）、ラムノース（Rh
a）、オリボース（Oli）、オリオース（Olo）、ミカロ
ース（Myc）、ロドサミン（RN）、Ｎ−アセチルグルコ
サミン（GlcNAc）、Ｎ−アセチルガラクトサミン（GalN
Ac）、Ｎ−アセチルマンノサミン（ManNAc）、または二
糖類例えばマルトース（Mal）、ラクトース（Lac）、セ
ロビオース（Cel）、ゲンチオビオース（Gen）、Ｎ−ア
セチルラクトサミン（LacNAc）、キトビオース（Chi
t）、β−ガラクトピラノシル−（１−３）−Ｎ−アセ
チルガラクトサミンおよびβ−ガラクトピラノシル−
（１−３）−または−（１−４）−Ｎ−アセチルグルコ
サミン、ならびにそれらの合成誘導体例えば２−デオキ
シ−、２−アミノ−、２−アセトアミド−または２−ハ
ロゲノ、好ましくはブロモ−および−ヨード−糖から誘
導される。
炭水化物化学に慣用の保護基なる用語としては例えば
（C1〜C6）−アルカノイル（例えばアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル）、ベンゾイルまた
はｐ−ニトロベンゾイルのような（C1〜C10）−アシル
保護基、ならびに場合により修飾されていてもよいメチ
ル、メトキシメチル、ベンジル、テトラヒドロピラニ
ル、ベンジリデン、イソプロピリデンまたはトリエチル
基が理解されるが、ここではアシル保護基、特にアセチ
ル（Ac）−基が好ましい。
生理学的に受容されうる塩としては、特に無機酸例え
ばHCl、HBr、H2SO4、H3PO4、または有機酸例えば酢酸、
マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびクエン酸との塩が
あげられうる。
本発明はまたＮ−末端に遊離のアミノ基を有するフラ
グメントをＣ−末端に遊離のカルボキシル基を有するフ
ラグメントと縮合させ、官能基を保護するために場合に
より一時的に導入された１個またはそれ以上の保護基を
除去し、かくして得られたペプチドを場合によりその生
理学的に受容されうる塩に交換することを特徴とする。
式Ｉを有するペプチドの製法にも関する。
保護基の選択および合成法はアミノ酸の種類および立
体配置、ならびに結合条件の種類により判定される。
本発明の方法による縮合はペプチド化学に一般的な方
法により、好ましくは混合無水物法に従い活性エステル
またはアジドを経由して、またはカルボジイミド法に従
い特に反応促進性からラセミ化防止性化合物例えば１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、３−ヒドロキシ−４−オキソ−3,4−ジヒド
ロ−1,2,3−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドを添加して、
さらに１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの活性化誘導
体または燐酸、ホスホン酸およびホスフイン酸の無水物
を使用して、−10℃から反応混合物の沸点までの反応温
度、好ましくは−５℃〜40℃で行われる。
適当な溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−メチルピロ
リドンまたはジメチルスルホキシドである。構成分の溶
解度が許容する限り、メチレンクロライドまたはクロロ
ホルムのような溶媒も使用されうる。ここに記載される
方法は例えばMeienhofer−Grossの「The Peptides」Aca
demic Press出版、第Ｉ巻（1979）に記載されている。
グリコシル基をＬ−またはＤ−セリン中に導入するに
は、アミノ基およびカルボキシル基は予め適当に保護さ
れていなければならない。その場合、接触水素添加また
は第二アミンにより除去されうる保護基が特に好都合で
あることが判明した。前者の場合ベンジル型の保護基が
それであり、例えばアミノ保護基としてはベンジルオキ
シカルボニル（Ｚ）基またはｐ−ニトロ−ベンジルオキ
シカルボニル基、そしてカルボキシル基にはベンジル
（OBzl）エステルまたはｐ−ニトロベンジルエステルで
ある。９−フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Fm
oc）基が第二アミンで除去されうる。Fmoc−Ｌ−または
Fmoc−Ｄ−Ser−OBzlの使用が特に好都合であることが
判つた。何故ならグリコシル化後に相当するFmoc−Ｌ−
またはFmoc−Ｄ−Ser（R1）−OBzlのベンジルエステル
はFmoc−基を保持したまま接触水素添加により選択的に
除去できたからである。このことは、近年Fmoc−基が接
触水素添加により除去されることが反復して報告されて
いるので特に驚くべきことである〔例えば、R.Geiger氏
他著、E.GrossおよびJ.Meienhofer氏編「The Peptide
s」3,24,Academic Press,（1981）参照〕。
Ｏ−グリコシル−セリン構成分の合成においては２個
の多官能性反応体（炭水化物およびセリン）を結合させ
ねばならない。この両者は選択的に保護しそして脱保護
されなければならない。グリコシル構成分においては、
アノマー中心が利用可能でかつ官能化され得なければな
らず、そしてセリン構成分においては結合に必要なヒド
ロキシ基のみが脱保護される必要がある。所望されるグ
リコシド結合の種類（1,2−シスまたは1,2−トランス−
グリコシド）に応じ、グリコシル構成分中のヒドロキシ
ル基またはアミノ基を保護するために適当な保護基を導
入し、ならびに２種のありうるアノマーの一方のみを立
体選択的に生ずる反応条件を結合工程にとつて選択する
必要がある。
本発明によるGn−RH類似体を製造するには、文献から
知られた、例えばK.Dill氏他〔「Carbohydr.Res.」123
（1983）137〜144〕、H.Kunz氏〔「Nach.Chem.Tech.La
b」32（1984）11〕およびH.Paulsen氏〔「Chem.Soc.Re
s.」13（１）（1984）25〜45〕に記載されるような大抵
の天然のグリコシルセリン構成分、ならびに例えばA.F.
Bochkov氏他〔「Chemistry of the O−glycosidic bon
d」、Pergamon Press 157（1979）〕、H.Paulsen氏
〔「Angew.Chem.」94（1982）184〜201〕およびR.R.Sch
idt氏〔「Angew.Chem.」98（1986）213〜236〕により記
載されるような炭水化学に慣用の方法または改良された
グリコシル化法により得られる人工グリコシルセリン誘
導体が用いられる。
本発明によるペプチドはペプチド化学に一般的な方法
（Houben−Weyl,「Methoden der Organischen Chemie
〔Methods in organic chemistry〕15/1,2）を利用し
て、例えばＣ−末端から段階的にまたはフラグメントの
結合により製造されうる。Gn−RH作動体においては下記
スキーム によるフラグメントの結合が特に好ましい。
フラグメントの結合においてありうるラセミ化を最小
限に抑えるためには、３−ヒドロキシ−４−オキソ−3,
4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン（HOObt）を添
加してジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用い
て操作するのが好ましい。アミノ保護基としては接触水
素添加により除去されうるＺ基または第二アミンにより
除去されうるFmoc基が用いられるのが好ましい。ヒスチ
ジンのイミダゾール環はメルカプタンまたはヒドラジン
により除去されうる2,4−ジニトロフエニル（Dnp）−基
により保護されるのが好ましい。
本発明による拮抗体は同様に、Ｃ−末端から製造する
ことができる。しかしながらここでは 例えば （１−４）＋（５−10）→（１−10） のようなフラグメント結合がより経済的である。
グリコシド残基のヒドロキシル基に対する保護基とし
てアシル基を用いそして保護基の除去にヒドラジンが用
いられる場合は、ほとんど完全に脱保護されたペプチド
の他にDnp基が完全に除去されてはいるがしかしながら
グリコシド基中の１〜２個のアシル基がなお残留してい
るペプチド誘導体も単離されうる。
第１表には、プロチレリン（protirelin）の鼻内投与
に使用される場合におけるように〔「Horm,Metab.Re
s.」15（1983）52〕、良好に受容されうる中性緩衝液中
における合成ペプチドおよびグリコペプチドの溶解度、
およびラツトでの過剰排卵における生物学的活性を示
す。
第１表から、Ｄ−Ser（R1）またはSer（R1）が組み込
まれたすべてのペプチドが対応する比較物質であるブセ
レリンまたはLH−RH−Ｔよりも良好に溶解することが示
される。生物学的活性は６−位のＤ−Ser（R1）置換に
おいては非常に良好に保持されているので、すべての本
発明による化合物において溶解度対生物学的活性の比は
ブセレリンのそれより大きくなつている。しかしながら
７−位においては糖の種類の如何による。
本発明によるGn−RH作動体は比較的少量ですでにゴナ
ドトロピンの分泌による受精率上昇作用を及ぼし、そし
て比較的多量を毎日反復して投与するとゴナドトロピン
分泌阻害による避妊作用を及ぼす。適応症は例えば婦人
では少量で原発性の、しかし主には続発性の無月経また
は黄体不全、そして男性では精子過少症である。さら
に、男女両性の思春期遅滞および子供の停留睾丸も治療
されうる。比較的多量では、これら化合物はゴナドトロ
ピン形成に対してもそしてまたテストステロンおよびエ
ストロゲン形成に対しても抑制作用を及ぼし、従つて例
えば前立腺癌または乳癌のようなステロイド依存性疾
患、あるいは子宮内膜症、あるいは早発性性成熟開始に
おいて使用されうる。
ゴナドトロピン放出にとつての閾値のさらに下にある
本発明による化合物の薬用量により血漿パラトルモン
（PTH）レベルが調節される。このことは比較的高いPTH
レベルを減少させそして比較的低いPTHレベルを高める
ことを意味する。恐らくこのPTH調節作用により血糖に
も影響を及ぼす、何故ならPTHはグルカゴンを刺激し、
そのことが次に血糖を高めるからである。（例えばグル
コースにより）血漿PTHが低下されると、グリコペプチ
ドは血糖を上昇させる。しかしながら血漿PTHレベルが
高まつている場合は、本発明によるグリコペプチドは血
糖を降下させる。すなわち、上皮小体機能亢進症（血漿
PTHレベル上昇）においてはグルコース代謝およびイン
シユリン感受性が低下することが知られている〔「J.Cl
in.Endocrinol.Metab.」60（1985）229〕。本発明によ
るグリコペプチドはまた例えば上皮小体機能亢進症にお
いて血漿PTH低下および血糖低下を惹起しうる。血漿PTH
の上昇は肝臓疾患を有する患者〔「Clin.Endocr.」19
（1983）21〜28および「Acta Endocrinologica」111（1
986）62〜68〕およびオステオポロシスの患者〔「Horm.
metab.Res.」17（1985）370〜373〕にも見られる。これ
ら化合物は早くもゴナドトロピン分泌にとつての閾値よ
り下の薬用量でステロイドホルモン合成へ向けて性腺を
刺激するので〔「Biochem.J.232（1985）55〜59〕、こ
れらはまたエストロゲンまたはテストステロン機能不全
において非常に少量にて使用されうる。思春期期間中お
よび期間後ならびに月経閉止の前および後に、本発明に
よるグリコペプチドはテストステロンおよびエストロゲ
ン合成を刺激するのに使用されうる。エストロゲンもテ
ストステロンも骨の形成に大変重要である〔「Clin.End
ocrinol.Metab.」9（1980）177〜205および「Acta Endo
crinologica」107（1984）428〜432〕。それゆえ、月経
閉止の前後の不定愁訴に加え、これもエストロゲンおよ
びテストステロンレベルの低さによる骨痛およびオステ
オポロシスが本発明によるペプチドにより治療されう
る。PTHそれ自体血圧降下作用があるので〔「Hypertens
ion」5（1983）補遺I,59〜63〕、本発明化合物によるPT
Hレベルの低下または上昇により血圧も上昇または降下
されうる。上皮小体機能亢進症においては、PTH上昇に
も拘らず血圧が約40％上昇する〔「Adv.Exp.Med.Bio
l.」151（1982）619〕。これはカルシウムレベルの高さ
に原因がある。何故ならPTHは過カルシウム血症の血圧
上昇作用を強化するからである〔「Am.J.Physiol.」250
（1986）F924−F926〕。従つてかくの如く本発明による
グリコペプチドは高血圧性上皮小体機能亢進症における
血圧降下作用をも有する。
本発明によるGn−RH拮抗体は黄体化ホルモン形成およ
び卵胞刺激ホルモンの形成に抑制作用を及ぼし、従つて
テストステロンおよびエストロゲン合成にも抑制作用を
及ぼす（第２表参照）これらはゴナドトロピン依存性お
よびステロイド依存性疾患において多量投薬Gn−RH作動
体として使用されうる。
本発明による化合物は適当な医薬製剤形で鼻内または
非経口投与されうる。鼻内投与形態には、化合物をそれ
に慣用の添加剤例えば安定剤または不活性希釈剤と混合
しそして常法により適当な投与形、例えば水性、アルコ
ール性または油性の懸濁液あるいは溶液となす。水性鼻
内用製剤にはキレート形成剤、エチレンジアミン−N,N,
N′,N′−テトラ酢酸、クエン酸、酒石酸またはそれら
の塩が添加されうる。油性の担体物質または溶媒として
は例えばヒマワリ油または肝油のような植物油または動
物油が使用されうる。
皮下または静脈内投与には、活性化合物またはその生
理学的に受容されうる塩を、場合によりそれに慣用の化
合物例えば可溶化剤、乳化剤または他の助剤を用いて溶
液、懸濁液または乳濁液となす。
新規な活性化合物および相当する生理学的に受容され
うる塩に対応する溶媒としては、例えば、水、生理食塩
溶液またはアルコール例えばエタノール、プロパンジオ
ールまたはグリセリン、その他にグルコースまたはマン
ニツト溶液のような糖溶液、あるいはまた前記した種々
の溶媒の混合物が適当である。
ヒトにおける好ましい投与形は鼻内投与またはインプ
ラントの使用である。何故なら胃腸管からの吸収はほん
の少しであり、そして毎日非経口投与するのは患者にと
つて適当でないと思われるからである。
投薬用噴霧器を用いて、必要量の活性化合物が溶解さ
れている緩衝溶液約0.02〜0.2mlをノズルから鼻にスプ
レーする。ゴナドトロピンを１回刺激するには、Gn−RH
作動体で一般に患者一人当りの鼻内一日量は25〜100μ
ｇである。停留睾丸の場合には患者一人につき一日当り
約５〜25μｇで充分である（鼻内用溶液として投与）。
Gn−RH作動体の長期作用持続性ゆえに、ゴナドトロピン
を刺激するには間隔を比較的大きくして（１〜３日）投
与されうる。ゴナドトロピンの抑制従つてエストロゲン
およびテストステロン合成を調整するには比較的多量の
Gn−RH作動体が毎日投与されねばならない。毎日数回鼻
内投与するには患者一人当り約200〜500μｇを要する。
血漿PTHレベルの調節および性腺の直接刺激には、患者
一人当り一日約2.5〜10μｇを必要とする。非経口投与
においては薬用量は鼻内量に比較して約10分の一に低下
されうる。
ステロイド抑制のためのインプラントにおける一回量
は人間で４〜８週ずつの１期間（投薬間隔）でGn−RH作
動体３〜8mgである。インプラント用担体物質として乳
酸とグリコール酸との共重合体、ならびにポリ−（３−
ヒドロキシ酪酸）が使用されるのが好ましい。ヒトにお
ける本明細書に記載される薬用量は、停留睾丸を別にし
て、体重約75kgの正常体重の成人に基づいている。
動物医薬においては、本発明によるGn−RH作動体は非
経口投与されるのが好ましい。Gn−RH作動体は無周期性
動物の治療におよび排卵誘発と同期化に使用されうる。
薬用量は動物種の如何により変動する。例えば雌牛では
10〜20μｇが好ましく、雌馬では20〜40μｇそして家兎
では0.5〜１μｇが好ましい。２〜４週間用の１回量３
〜300μｇを含有するインプラントの使用により午で性
腺機能の刺激が達成されうる。
本発明による拮抗体は成人においては１〜10mgの量で
鼻内投与される。インプラントにおける一回量は１期間
４〜８週間につき約５〜50mgである。非経口投与の場合
は0.1〜1mgで充分である。
本明細書で使用される他の略称をあげれば下記のとお
りである。
HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Nal（２） ２−ナフチルアラニン −ONSu Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル Pal（３） ３−ピリジニルアラニン Pgl ピログルタミン酸 Phe（Cl） ｐ−クロロフエニルアラニン Thi ２−チエニルアラニン Har ホモアルギニン 以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。
実施例１ Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｄ−Glc）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5 1a.Z−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−OBzl Ｚ−Ｄ−Ser−OBzl 8.3g（24.17ミリモル）をトルエ
ン80mlおよびニトロメタン80mlからなる混合物中に溶解
させる。Hg(CN)2 5.16g（20.24ミリモル）を添加したの
ち反応混合物を60℃に加温しそして次に2,3,4,6−テト
ラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−Ｄ−グルコピラノシルブロマイ
ド13.0g（31.42ミリモル）を少しずつ加える。３時間反
応させたのち反応混合物を実施例8aにおけると同様にし
て後処理する。
収量16.5g（87％）。
1b.H−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−OH・HCl Ｚ−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−OBzl 9.31gを酢
酸エチル100mlおよびメタノール100mlからなる混合物中
に溶解させそしてPd/c（10％）9.3gの存在下にメタノー
ル性HCl溶液（HCl 1.125g）を同時に添加して３時間水
素添加する。触媒を去しメタノールで洗つたのち溶液
を真空下に蒸発させる。結晶性残留物を酢酸エチルから
再結晶する。
収量6.18g（87.1％）；▲〔α〕20 D▼＝−32.5°（ｃ＝
1,水）。
1c.Z−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−OH ジメチルホルムアミド15mlおよび水15mlからなる混合
物中のＨ−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−OH.HCl 5.08
g（10ミリモル）の溶液中にＮ−エチルモルホリン2.6ml
およびＺ−ONSu 3gを加える。この混合物を室温で約24
時間攪拌する。次に1N HCl 25mlを用いて酸性となしそ
して水で希釈する。沈殿を吸引過しそして酢酸エチル
／石油エーテルから再結晶する。
収量5.93g（97.8％）；融点159〜162℃，▲〔α〕24 D▼
＝−37.1°（ｃ＝1,メタノール）。
1d.Z−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−Leu−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 ジメチルホルムアミド10ml中のＺ−Ｄ−Ser（Ac4−β
−Ｄ−Glc）−OH 1.82g（３ミリモル）、Ｈ−Leu−Arg
−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩2.27gおよび
HOBt 0.4gの溶液に０℃でＮ−エチルモルホリン0.4mlお
よびDCC 660mgを加える。この混合物を０℃で１時間攪
拌し次に室温で放置する。約24時間後に沈殿を吸引過
しそして液を濃縮する。残留物をｎ−ペンタノール中
に溶解させ、そしてNaClを含有する水で２回および飽和
NaHCO3水溶液で３回振盪する。有機相を濃縮しそして残
留物を酢酸エチル中に熱時溶解させる。ここでジエチル
エーテルを用いて化合物を沈殿させる。沈殿を吸引過
しそしてエーテルで洗う。
収量2.49g（83％）；融点104〜112℃（分解），▲
〔α〕24 D▼＝−43°（ｃ＝1,メタノール）。
1e.Z−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5・HCl Ｚ−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−Leu−Arg−Pro−
NH−C2H5・トルエンスルホン酸塩2.3g（2.3ミリモル）
をメタノール中で自動滴定器（1N−メタノール性HCl添
加）を用い、pH4.5においてPb触媒を添加して接触水素
添加する。反応終了後触媒を吸引過しそして液を濃
縮する。残留物を酢酸エチルで磨砕する。収量1.44g（6
7％）。
前記で得られた化合物（Ｈ−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−
Glc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5・2HCl 1.5ミリモル）
1.4gをＺ−Trp−Ser−Tyr−OH 0.88gおよびHOObt 0.244
gと一緒にジメチルホルムアミド6ml中に溶解させる。こ
れに０℃でＮ−エチルモルホリン0.2mlおよびDCC 330mg
を加える。実施例1dにおけると同様に操作する。この化
合物は酢酸エチルに不溶でありそれゆえ酢酸エチルでの
み磨砕する。精製するにはこの化合物をメタノール中に
溶解させ、これに弱酸性となるまでメタノール性HClを
加えそして酢酸エチルを用いて沈殿させる。
収量1.3g、無定形物質、▲〔α〕22 D▼＝−42°（ｃ＝
1,メタノール）。
1f.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5・2HCl 1.2gのＺ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−G
lc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5・HClを実施例1eにおけ
ると同様にして接触水素添加する。
収量1.06g;▲〔α〕22 D▼＝−36.3°（ｃ＝1,メタノー
ル）。
1g.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｄ−Glc）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 ジメチルアセトアミド3ml中のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ
−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5
・2HCl 0.55g（0.5ミリモル）、Pgl−His（Dnp）−OH
0.22gおよびHOObt 81mgの溶液中に０℃でＮ−エチルモ
ルホリン0.065mlおよびDCC 0.11gを加える。この混合物
を０℃で１時間攪拌し次に室温で放置する。約20時間後
これにヒドラジン水和物0.25mlを加えそして４時間攪拌
する。沈殿を吸引過する。液を酢酸エチルエステル
約100ml中に滴下する。沈殿を吸引過し、メタノール
／酢酸エチルから再沈殿させる。析出した沈殿を吸引
過しそして酢酸エチルで洗う。酢酸塩に変換するにはこ
の化合物を水に溶解させ、そしてアセテート型の弱塩基
性イオン交換体と攪拌する。この交換体を吸引過しそ
して液を凍結乾燥する。
収量500mg。このものはアルキル化デキストランゲルで
精製する。
収量210mg;▲〔α〕26 D▼＝−42.3°（ｃ＝1,水）。
実施例２ Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（α−Ｄ−Man）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5 2a.Z−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−OBzl 実施例1aと同様にしてＺ−Ｄ−Ser−OBzlを2,3,4,6−
テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルブロ
マイドと反応させる。
2b.H−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−OH・HCl Ｚ−Ｄ−Rer（Ac4−α−Ｄ−Man）−OBzlを実施例1b
と同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕20 D▼＝＋42.3°（ｃ＝1,水）。
2c.Z−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−OH Ｈ−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−OH・HCl 4.97g
（９ミリモル）を実施例1cと同様にしてＮ−エチルモル
ホリン2.34gおよびＺ−ONSu 2.7gと反応させる。反応混
合物を濃縮しそして残留物を水（KHSO4を用いてpH3に酸
性化）および酢酸エチルの間に分配する。酢酸エチル相
をNa2SO4で乾燥させそして濃縮する。油状物4.9g（89
％）が残留する。この化合物は結晶化しない。
2d.Z−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−Leu−Arg−Pro−
NH−C2H5 4.9g（８ミリモル）のＺ−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Ma
n）−OHを実施例1dにおけると同様にして6.05gのＨ−Le
u−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反
応させる。この化合物は酢酸エチル／エーテルから沈殿
させる。
収量5.55g;融点96〜102℃（分解），▲〔α〕24 D▼＝−
23.5°（ｃ＝1,メタノール）。
2e.H−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−Leu−Arg−Pro−
NH−C2H5・2HCl 5gのＺ−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−Leu−Arg−P
ro−NH−C2H5を実施例1eと同様にして接触水素添加す
る。
収量34.5g;融点55〜66℃（分解），▲〔α〕24 D▼＝−2
6.4°（ｃ＝1,メタノール）。
2f.Z−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5 2.81g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−M
an）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5・2HClを実施例1eと同
様にして1.76gのＺ−Trp−Ser−Tyr−OHと反応させる。
収量3.45g;無定形；▲〔α〕23 D▼＝−22.1°（ｃ＝1,
メタノール）。
2g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac4−α−Man）−Leu
−Arg−Pro−NH−C2H5・2HCl 3gのＺ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Ma
n）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5を実施例1eと同様にして
接触水素添加する。
収量2.4g;融点160〜162℃（分解），▲〔α〕23 D▼＝−
20.9°（ｃ＝1,メタノール）。
2h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（α−Ｄ−Man）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.1g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser
（Ac4−α−Ｄ−Man）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5・2HC
lを実施例1gと同様にして0.45gのPgl−His（Dnp）−OH
と反応させる。
酢酸塩としての粗収量:870mg。
クロマトグラフイー精製後の収量:535mg,無定形；▲
〔α〕22 D▼＝−31.4°（ｃ＝1,水）。
実施例３ Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｌ−Fuc）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5およびPgl−His−Trp−Ser−Ty
r−Ｄ−Ser（Ac−β−Ｌ−Fuc）−Leu−Arg−Pro−NH−
C2H5 3a.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlを2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシルブロマイ
ドと相互に反応させる。
3b.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−OBzlを実施例8
bと同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕20 D▼＝−0.4°（ｃ＝1,酢酸エチル）。
3c.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−Leu−Arg−Pr
o−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.19g（７ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ
−Fuc）−OHを実施例1dと同様にして5.29gのＨ−Leu−A
rg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応さ
せる。この化合物は酢酸エチル／エーテルから沈殿させ
る。
収量6.87g,無定形化合物；▲〔α〕23 D▼＝−30.6°
（ｃ＝1,メタノール）。
3d.H−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−Leu−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 5.9g（約５ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ
−Fuc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩をジメチルホルムアミド10ml中に溶解させる。これ
に0.5ml（50ミリモル）のジエチルアミンを加え、1.5時
間放置し、濃縮しそしてエーテルとすりつぶす。
収量4.6g,無定形化合物；▲〔α〕23 D▼＝−39.3°（ｃ
＝1,メタノール）。
3e.Z−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 ジメチルホルムアミド20ml中のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−β
−Ｌ−Fuc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスル
ホン酸塩3.84g（４ミリモル）、Ｚ−Trp−Ser−Tyr−OH
2.35gおよびHOObt 0.652gの溶液に０℃でDCC 0.88gを
加える。この溶液を０℃で１時間攪拌し、次に放置して
室温となす。24時間後に沈殿を吸引過し、そして液
を濃縮する。残留物を酢酸エチルで磨砕し、吸引過し
そしてメタノール／エーテルから再沈殿させる。
収量5.58g,無定形；▲〔α〕23 D▼＝−28.6°（ｃ＝1,
メタノール）。
3f.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.6gのＺ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−F
uc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸
塩を実施例1eと同様にして接触水素添加する。
収量3.94g,無定形；▲〔α〕23 D▼＝−24°（ｃ＝1,メ
タノール）。
3g.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｌ−Fuc）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩およびPgl−His−T
rp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac−β−Ｌ−Fuc）−Leu−Arg
−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.28gのＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−
Fuc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸
塩および0.45gのPgl−His（Dnp）−OH（１ミリモル）を
実施例1gと同様にして反応させる。
粗製酢酸塩の収量:825mg。
クロマトグラフイー精製後に２個のスラクシヨンおよ
び混合フラクシヨンが得られる： 第１フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac−β−Ｌ−Fu
c）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩181mg,▲〔α〕
26 D▼＝−33.7°（ｃ＝1,水）； 第２フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｌ−Fuc）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩211mg、▲〔α〕26
D▼＝−36.8°（ｃ＝1,水）； これら両化合物の混合フラクシヨン:277mg。
実施例４ Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｄ−Xyl）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5 4a.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlを2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシルブロマ
イドと反応させる。
4b.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−OBzlを実施例8
bと同様にして接触水素添加させる。
▲〔α〕20 D▼＝−46.8°（ｃ＝1,酢酸エチル）。
4c.H−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−Leu−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.1g（７ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−
Xyl）−OHを実施例1dと同様にして5.3gのＨ−Leu−Arg
−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させ
そして泡状残留物を実施例3dと同様にしてジメチルホル
ムアミド20ml中でジエチルアミン1.4mlで処理する。
収量7g。
精製するにはこの化合物を酢酸エチルと水の間に分配
する。水相を凍結乾燥する。
収量5.28g,無定形；▲〔α〕23 D▼＝−71.6°（ｃ＝1,
水）。
4d.Z−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.8g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xy
l）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩
を実施例3eと同様にして1.78gのＺ−Trp−Ser−Tyr−OH
と反応させる。
収量2.9g,無定形；▲〔α〕23 D▼＝−47.5°（ｃ＝1,メ
タノール）。
4e.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩 Ｚ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩2.0g
をメタノール35ml中（1Nメタノール性ｐ−トルエンスル
ホン酸添加）pH4.5でPd触媒を添加して接触水素添加す
る。反応終了後触媒を吸引過し、液を濃縮しそして
残留物を酢酸エチルで磨砕する。沈殿を吸引過して乾
燥する。
収量1.64g,無定形；▲〔α〕23 D▼＝−42.1°（ｃ＝1,
メタノール）。
4f.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｄ−Xyl）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 Ｈ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩1.5
4g（１ミリモル）を実施例1gと同様にしてPgl−His（Dn
p）−OH 0.45gと反応させる。
精製酢酸塩の収量;1.03g クロマトグラフイー精製後の収量:737.3mg,▲〔α〕26 D
▼＝−46.5°（ｃ＝1,水）。
実施例５ Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5およびPgl−His−Trp−Ser−Ty
r−Ｄ−Ser（Ac−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−NH−
C2H5 5a.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlを2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシルブロマ
イドと反応させる。
5b.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−OBzlを実施例8
bと同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕20 D▼＝−37.9°（ｃ＝1,酢酸エチル） 5c.H−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.2g（７ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−
Rha）−OHを実施例1dと同様にして5.3gのＨ−Leu−Arg
−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させ
る。
泡状残留物は実施例3dおよび4eと同様にして反応させ
精製する。
収量5.52g、無定形；▲〔α〕26 D▼＝−77.6°（ｃ＝1,
水） 5d.Z−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.8g（４ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rh
a）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩
を実施例3eと同様にして2.36gのＺ−Trp−Tyr−OHと反
応させる。
収量5.2g、無定形；▲〔α〕26 D▼＝−49.2°（ｃ＝1,
メタノール） 5e.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩 4.54g（３ミリモル）のＺ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser
（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−ト
ルエンスルホン酸塩を実施例4eと同様にして接触水素添
加させる。
収量4.2g、無定形；▲〔α〕26 D▼＝−46.7°（ｃ＝1,
メタノール） 5f.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩およびPgl−His−T
rp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg
−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.55g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser
（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−ジ
トルエンスルホン酸塩を実施例1gと同様にして0.45gのP
gl−His（Dnp）−OHと反応させる。
粗製酢酸塩の収量:1.056g クロマトグラフイー精製後： 第１フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac−α−Ｌ−Rh
a）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩378mg; ▲〔α〕25 D▼＝−46.8°（ｃ＝1,水）； 第２フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩287mg;▲〔α〕25 D
▼＝−51.1°（ｃ＝1,水）； 混合フラクシヨン:117.1mg。
実施例６ Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｄ−Gl
c）−Arg−Pro−NH−C2H5およびPgl−His−Trp−Ser−T
yr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−β−Ｄ−Glc）−Arg−Pro−NH
−C2H5 6a.Fmoc−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ser−OBzlを2,3,4,6−テ
トラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマ
イドと反応させる。
6b.Fmoc−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−OH Fmoc−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−OBzlを実施例8bと
同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕20 D▼＝−6.1°（ｃ＝1,酢酸エチル） 6c.H−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−Arg−Pro−NH−C2H5
−トルエンスルホン酸塩 Fmoc−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−OH 4.6g（７ミリモ
ル）を実施例1dと同様にしてＨ−Arg−Pro−NH−C2H5−
ジトルエンスルホン酸塩4.5gと反応させる。泡状残留物
を実施例3dおよび4cと同様にして反応させる。しかしな
がら、この場合はより長く反応させねばならない（３時
間）。
収量3.25g。
6d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−Arg−Pr
o−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 ジメチルホルムアミド20ml中のFmoc−Ｄ−Trp−OH 1.
5g（3.5ミリモル）、Ｈ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−Ar
g−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩3.6gおよびHO
Bt 0.47gの溶液中に０℃でDCC 770mgを加え、この混合
物を０℃で１時間攪拌しそして次に放置して室温とな
す。約24時間後沈殿を吸引過しそして液を濃縮す
る。残留物をｎ−ペンタノールと水との間に分配する。
有機相を飽和NaHCO3水溶液および水と振盪しそして濃縮
する。残留物を石油エーテルで磨砕し、吸引過しそし
て乾燥させる。
収量4.38g、無定形；▲〔α〕23 D▼＝−29.0°（ｃ＝1,
メタノール） 6e.H−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−β−Ｄ−Glc）−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 Fmoc−Ｄ−Trp−SerAc4−β−Ｄ−Glc）−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸4gを実施例3dおよび4cと
同様にして反応させる。
収量2.5g;▲〔α〕25 D▼＝−69.2°（ｃ＝1,水） 6f.Z−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−β−Ｄ−Gl
c）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 1.18g（２ミリモル）のＺ−Trp−Ser−Tyr−OHを実施
例3eと同様にしてＨ−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−β−Ｄ−Gl
c）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩1.8g
と反応させる。この化合物はｎ−ペンタノール／エーテ
ルから再沈殿させる。
収量2.35g、無定形；▲〔α〕25 D▼＝−33.4°（ｃ＝1,
メタノール） 6g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−β−Ｄ−Gl
c）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.2gのＺ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−β−
Ｄ−Glc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸
塩を実施例1eと同様にして接触水素添加する。
収量1.78g、無定形；▲〔α〕23 D▼＝−30.0°（ｃ＝1,
メタノール） 6h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｄ−
Glc）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩およびPgl−His−T
rp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｄ−Glc）−Arg−Pr
o−NH−C2H5−酢酸塩 0.45g（１ミリモル）のPgl−His（Dnp）−OHを実施例
1gと同様にして1.43gのＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−S
er（Ac4−β−Ｄ−Glc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエ
ンスルホン酸塩と反応させる。
粗製酢酸塩の収量:939mg。
クロマトグラフイー精製後： 第１フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｄ−G
lc）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩332mg;▲〔α〕26 D
▼＝−56.7°（ｃ＝1,水）； 第２フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｄ−G
lc）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩112mg;▲〔α〕26 D
▼＝−50.4°（ｃ＝1,水）； 混合フラクシヨン:217mg。
実施例７ Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｌ−Fu
c）−Arg−Pro−NH−C2H5,Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−
Ｄ−Trp−Ser（Ac−β−Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−NH−C2H
5およびPgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac2
−β−Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−NH−C2H5 7a.Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ser−OBzlを2,3,4−トリ
−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−フコピラノシルブロマイドと
反応させる。
7b.Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−OH Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−OBzlを実施例8bと
同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕20 D▼＝＋17.4°（ｃ＝1,酢酸エチル） 7c.H−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−NH−C2H5
−トルエンスルホン酸塩 4.2g（７ミリモル）のFmoc−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fu
c）−OHを実施例1dと同様にして4.5gのＨ−Arg−Pro−N
H−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。生成
する泡状物を実施例6cと同様にしてジメチルホルムアミ
ド20ml中0.7mlのジエチルアミンと反応させる。
収量3.07g;▲〔α〕25 D▼＝−22.8°（ｃ＝1,水） 7d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−Arg−Pr
o−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 1.5g（3.5ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−OHを実施例6d
と同様にして2.9gのＨ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−Arg
−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩と反応させ
る。
収量3.65g、無定形；▲〔α〕22 D▼＝−12.8°（ｃ＝1,
メタノール） 7e.H−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.5g（2.8ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β
−Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩を実施例3dおよび4cと同様にして反応させる。
収量1.81g、無定形；▲〔α〕22 D▼＝−48.2°（ｃ＝1,
水） 7f.Z−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fu
c）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 0.89g（1.5ミリモル）のＺ−Trp−Ser−Tyr−OHを実
施例3eと同様にして1.52gのＨ−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β
−Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩と反応させる。
収量2.1g、無定形；▲〔α〕22 D▼＝−28.5°（ｃ＝1,
メタノール） 7g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｌ−Fu
c）−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩1.9
g（1.2ミリモル）のＺ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser
（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエン
スルホン酸塩を実施例4eと同様にして接触水素添加させ
る。
収量1.71g、無定形；▲〔α〕22 D▼＝−45.6°（ｃ＝1,
水） 7h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｌ−
Fuc）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩,Pgl−His−Trp−S
er−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−β−Ｌ−Fuc）−Arg−Pro
−NH−C2H5−酢酸塩およびPgl−His−Trp−Ser−Tyr−
Ｄ−Trp−Ser（Ac2−β−Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−NH−C2
H5−酢酸塩 0.45g（１ミリモル）のPgl−His（Dnp）−OHを実施例
1gと同様にして1.62gのＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−S
er（Ac3−β−Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトル
エンスルホン酸塩と反応させる。
粗製酢酸塩の収量:1.23g クロマトグラフイー精製後： 第１フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac2−β−
Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩111.6mg;▲
〔α〕26 D▼＝43.3°（ｃ＝1,水）； 第２フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−β−
Ｌ−Fuc）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩239.7mg;▲
〔α〕26 D▼＝−49.7°（ｃ＝1,水）； 第３フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｌ−F
uc）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩97.9mg;▲〔α〕26 D
▼＝−43.7°（ｃ＝1,水）。
実施例８ Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（α−Ｄ−Ma
n）−Arg−Pro−NH−C2H5,Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−
Ｄ−Trp−Ser（（Ac−α−Ｄ−Man）−Arg−Pro−NH−C
2H5およびPgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac
2−α−Ｄ−Man）−Arg−Pro−NH−C2H5 8a.Fmoc−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−OBzl Fmoc−Ser−OBzl 10g（24ミリモル）をトルエン80ml
およびニトロメタン80mlからなる混合物中に溶解させ
る。2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノ
ピラノシルブロマイド9.8g（24ミリモル）およびHg(CN)
2 6.1g（24ミリモル）を添加したのち反応混合物を40℃
で15時間攪拌する。グリコシル化の経過は薄層クロマト
グラフイーにより追跡する（溶離剤：ジクロロメタン／
酢酸エチル（6:1）、メルク社製シリカゲル既製プレー
トGF254使用、検出：エタノール／硫酸10:1（v/v）そし
て次に加熱処理）。０℃に冷却した反応混合物を10％沃
化カリウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で１回そして氷水で１回洗う。有機相を真空下に濃縮
しそして残留するシロツプ状物質をトルエンと２回、共
蒸留させる。得られる生成物（24g）をシリカゲルでの
カラムクロマトグラフイーにより精製する〔シリカゲル
60（70〜230メツシユ）、溶離剤：クロロホルム／酢酸
エチル（9:1）〕。
収量14.5g（80.8％）。
8b.Fmoc−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−OH Fmoc−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−OBzl 14.5gを乾燥
酢酸エチル100ml中に溶解させ、Pd/C（10％）14.5gを加
えそして室温で70分間水素添加する。触媒を去後有機
相を氷水で１回洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥しそし
て真空下にシロツプ状となるまで濃縮する。得られる生
成物をシリカゲル130gでカラムクロマトグラフイー（溶
離剤：ジクロロメタン／アセトン4:1）することにより
精製する。
収量11.8g（93％）；▲〔α〕20 D▼＝＋37°（ｃ＝1,酢
酸エチル） 13C−NMR（90MHz,CDCl3）：δ＝172.97（COOH）;170.
67（２×CO,Ac）;170.25（CO,Ac）;169.70（CO,Ac）;15
6.15（CO,Ureth）;143.75＋141.15＋127.66＋127.61＋1
25.06＋119.91（アリール,Fmoc）;98.02（Ｃ−1,Man）;
69.41（CH,Fmoc）;69.41＋68.87（２×Ｃ）＋67.30＋6
6.05（Ｃ−2,C−3,C−4,C−5,C−6,Man）;62.26（CH2,S
er）;54.40（CH,Ser）;47.04（CH2,Fmoc）;20.70（２×
Ｃ）＋20.59（２×Ｃ）（CH3,Ac） 8c.H−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−Arg−Pro−NH−C2H5l
−トルエンスルホン酸塩 4.6g（７ミリモル）のFmoc−Ser（Ac4−α−Ｄ−Ma
n）−OHを実施例1dと同様にして4.5gのＨ−Arg−Pro−N
H−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。
得られる泡状物は実施例6dと同様にして反応させる。
収量6.24g、無定形；▲〔α〕22 D▼＝−9.2°（ｃ＝1,
水） 8d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−Arg−Pr
o−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.15g（５ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−OHを実施例6d
と同様にして4.44gのＨ−Ser（Ac4−α−Ｄ−Man）−Ar
g−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩と反応させ
る。
収量5.75g、無定形；▲〔α〕22 D▼＝−3.4°（ｃ＝1,
メタノール） 8e.H−Ｄ−Trp−Ser−（Ac4−α−Ｄ−Man）−Arg−Pro
−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 5.19g（４ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−α
−Ｄ−Man）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩を実施例3dおよび4cと同様にして反応させる。
収量3.05g、無定形；▲〔α〕22 D▼＝−41.7°（ｃ＝1,
水） 8f.Z−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−α−Ｄ−Ma
n）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 1.48g（2.5ミリモル）のＺ−Trp−Ser−Tyr−OHを実
施例3eと同様にして2.68gのＨ−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−α
−Ｄ−Man）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩と反応させる。
収量3.55g、無定形；▲〔α〕22 D▼＝−17.0°（ｃ＝1,
メタノール） 8g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac4−α−Ｄ−Ma
n）−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩3.3
g（２ミリモル）のＺ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser
（Ac4−α−Ｄ−Man）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエン
スルホン酸塩を実施例4eと同様にして接触水素添加す
る。
収量2.85g、無定形；▲〔α〕23 D▼＝−12.6°（ｃ＝1,
メタノール） 8h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（α−Ｄ−
Man）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩,Pgl−His−Trp−S
er−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−α−Ｄ−Man）−Arg−Pro
−NH−C2H5−酢酸塩およびPgl−His−Trp−Ser−Tyr−
Ｄ−Trp−Ser（Ac2−α−Ｄ−Man）−Arg−Pro−NH−C2
H5−酢酸塩 0.45g（１ミリモル）のPgl−His（Dnp）−OHを実施例
1gと同様にして1.68gのＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−S
er（Ac4−α−Ｄ−Man）−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトル
エンスルホン酸塩と反応させる。
粗製酢酸塩の収量:1.43g。
クロマトグラフイー精製後： 第１フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac2−α−
Ｄ−Man）−Arg−Pro−NH−C2H5 109.6mg;▲〔α〕25 D
▼＝−33.4°（ｃ＝，水）； 第２フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−α−
Ｄ−Man）−Arg−Pro−NH−C2H5 346.6mg;▲〔α〕25 D
▼＝−33.6°（ｃ＝1,水）； 第３フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（α−Ｄ−M
an）−Arg−Pro−NH−C2H5 76.8mg;▲〔α〕25 D▼＝−2
7.5°（ｃ＝1,水）、 第１フラクシヨンと第２フラクシヨンとの間の混合フラ
クシヨン:18.75mgおよび 第２フラクシヨンと第３フラクシヨンとの間の混合フラ
クシヨン:76.2mg。
実施例９ Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｄ−Xy
l）−Arg−Pro−NH−C2H5およびPgl−His−Trp−Ser−T
yr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−β−Ｄ−Xyl）−Arg−Pro−NH
−C2H5 9a.Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−OBzl 実施例18aと同様にしてFmoc−Ser−OBzlおよび2,3,4
−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−キシロピラノシルブロ
マイドから製造。
9b.Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−OH 実施例18bと同様にしてFmoc−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xy
l）−OBzlから接触水素添加により製造。
▲〔α〕20 D▼＝−19.9°（ｃ＝1,酢酸エチル） 9c.H−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5
−トルエンスルホン酸塩 4.1g（７ミリモル）のFmoc−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xy
l）−OHを実施例1dと同様にして4.5gのＨ−Arg−Pro−N
H−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。
得られる泡状物は実施例6cと同様にしてさらに処理す
る。
収量4.93g、無定形；▲〔α〕23 D▼＝−57.0°（ｃ＝1,
水） 9d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−Arg−Pr
o−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.15g（５ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−OHを実施例6d
と同様にして4.08gのＨ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−Ar
g−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩と反応させ
る。
収量5.7g、無定形；▲〔α〕23 D▼＝−41.5°（ｃ＝1,
メタノール） 9e.H−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.9g（４ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β
−Ｄ−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩を実施例3dおよび4cと同様にして反応させる。
収量2.58g、無定形；▲〔α〕23 D▼＝−93.7°（ｃ＝1,
水） 9f.Z−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xy
l）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 1.48g（2.5ミリモル）のＺ−Trp−Ser−Tyr−OHを実
施例3eと同様にして2.5gのＨ−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β
−Ｄ−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩と反応させる。
収量3.39g、無定形；▲〔α〕23 D▼＝−48.5°（ｃ＝1,
メタノール） 9g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xy
l）−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩 2.78g（２ミリモル）のＺ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp
−Ser（Ac3−β−Ｄ−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5−ト
ルエンスルホン酸塩を実施例4eと同様にして接触水素添
加する。
収量2.5g、無定形；▲〔α〕25 D▼＝−46.1°（ｃ＝1,
メタノール） 9h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｄ−
Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩およびPgl−His−T
rp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−β−Ｄ−Xyl）−Arg
−Pro−NH−C2H5 0.45gのPgl−His（Dnp）−OHを実施例1gと同様にして
1.61gのＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−
Ｄ−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン
酸塩と反応させる。
粗製酢酸塩の収量:0.9344g。
クロマトグラフイー精製後の収量： 第１フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｄ−X
yl）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩407.3mg;▲〔α〕25
D▼＝−59.7°（ｃ＝1,水）および 第２フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−β−
Ｄ−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩90.3mg;▲
〔α〕25 D▼＝−56.6°（ｃ＝1,水）。
実施例10 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（α−Ｌ−Rh
a）−Arg−Pro−NH−C2H5およびPgl−His−Trp−Ser−T
yr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−α−Ｌ−Rha）−Arg−Pro−NH
−C2H5 10a.Fmoc−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ser−OBzlおよび2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｌ−ラムノピラノシルブロマ
イドを反応させる。
10b.Fmoc−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−OH Fmoc−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−OBzlを実施例8bと
同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕20 D▼＝−28.7°（ｃ＝1,酢酸エチル） 10c.H−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Arg−Pro−NH−C2H5
−トルエンスルホン酸塩 4.2g（７ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−
Rha）−OHを実施例1dと同様にして4.5gのＨ−Arg−Pro
−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。
得られる泡状物を実施例6cと同様にしてさらに処理す
る。
収量4.83g、無定形；▲〔α〕26 D▼＝−61.4°（ｃ＝1,
水） 10d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Arg−P
ro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸 2.14g（５ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−OHを実施例6d
と同様にして4.15gのＨ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Ar
g−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩と反応させ
る。
収量5.85g、無定形；▲〔α〕26 D▼＝−38.8°（ｃ＝1,
メタノール） 10e.H−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Arg−Pro
−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.95g（４ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−α
−Ｌ−Rha）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩を実施例3dおよび4cと同様にして反応させる。
収量2.72g、無定形；▲〔α〕26 D▼＝−95.8°（ｃ＝1,
水） 10f.Z−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−α−Ｌ−R
ha）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 1.48g（2.5ミリモル）のＺ−Trp−Ser−Tyr−OHを実
施例3eと同様にして2.54gのＨ−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−α
−Ｌ−Rha）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩と反応させる。
収量3.95g、無定形；▲〔α〕26 D▼＝−44.4°（ｃ＝1,
メタノール） 10g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−α−Ｌ−R
ha）−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩 3.2g（２ミリモル）のＺ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−
Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Arg−Pro−NH−C2H5−トル
エンスルホン酸塩を実施例4eと同様にして接触水素添加
する。
収量2.87g、無定形；▲〔α〕26 D▼＝−42.3°（ｃ＝1,
メタノール） 10h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（α−Ｌ
−Rha）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩およびPgl−His
−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−α−Ｌ−Rha）−
Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 0.45g（１ミリモル）のPgl−His（Dnp）−OHを実施例
1gと同様にして1.62gのＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−S
er（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトル
エンスルホン酸塩と反応させる。
粗製酢酸塩の収量:893mg。
クロマトグラフイー精製後の収量： 第１フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（α−Ｌ−R
ha）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩524.3mg; 第２フラクシヨン： Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac−α−
Ｌ−Rha）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩95.6mg、およ
び 混合フラクシヨン:87.1mg。
実施例11 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｄ−Gal）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5 11a.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Gal）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlおよび2,
3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクト−ピ
ラノシルブロマイドを反応させる。
▲〔α〕25 D▼＝−5.9°（ｃ＝1,クロロホルム） 11b.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Gal）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Gal）−OBzlを実施例8
bと同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕25 D▼＝−5.8°（ｃ＝1,クロロホルム） 11c.H−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Gal）−Leu−Arg−Pro
−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.6g（７ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−
Gal）−OHを実施例1dと同様にして5.3gのＨ−Leu−Arg
−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させ
る。
泡状残留物は実施例3dおよび4eと同様にして反応さ
せ、精製する。
収量5.38g、無定形；▲〔α〕26 D▼＝−54.5°（ｃ＝1,
水） 11d.H−Trp−Ser−Tyr−OH−酢酸塩 Ｚ−Trp−Ser−Tyr−OH 23.55g（40ミリモル）を90％
酢酸水溶液700ml中に溶解させ、そしてPd/Cを用いて接
触水素添加する。水素添加終了後触媒を過しそして
液を濃縮する。残留物をエーテルで磨砕し、過しそし
て乾燥する。
収量20.4g;融点176〜181°（分解）；▲〔α〕25 D▼＝
＋33.5°（ｃ＝1,メタノール） 11e.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−OH 水50mlとジオキサン50mlからなる混合物中に19.96g
（38.8ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−OH−酢酸塩、
6.52g（77.6ミリモル）のNaHCO3および14.2g（42ミリモ
ル）のFmoc−ONSuを連続して加える。室温で４時間放置
する。翌日不溶物を過して捨てる。液を濃縮する。
残留物を石油エーテルで磨砕し、吸引過しそして乾燥
する。収量27.1g。
精製するにはこの化合物を酢酸エチル400mlと煮沸
し、冷却後に吸引過する。
収量23.1g（88％）；融点186〜188℃；▲〔α〕25 D▼＝
−0.4°（ｃ＝1,メタノール） 11f.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Ga
l）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.0g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Ga
l）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩
を実施例3eと同様にしてジメチルホルムアミド10ml中2.
03gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−OH、0.49gのHOOBtおよび0.
66gのDCCと反応させる。残留物をｎ−ペンタノールと水
の間に分配する。ｎ−ペンタノール相を濃縮しそして残
留物をメチル第三ブチルエーテルで磨砕する。沈殿を
過しそして乾燥させる。
収量4.69g;融点108〜110℃（分解）；▲〔α〕23 D▼＝
−34.2°（ｃ＝1,メタノール） 11g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Gal）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 ジメチルホルムアミド15ml中のFmoc−Trp−Ser−Tyr
−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Gal）−Leu−Arg−Pro−NH−
C2H5−トルエンスルホン酸塩2.98g（２ミリモル）の溶
液中に室温でジエチルアミン0.2ml（２ミリモル）を加
える。この混合物を室温で１時間攪拌してそして濃縮す
る。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、吸引過しそ
して乾燥する。
収量2.65g;融点104〜105℃（分解）；▲〔α〕23 D▼＝
−34.5°（ｃ＝1,メタノール） 11h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｄ−Ga
l）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 ジメチルアセトアミド6ml中の1.27g（１ミリモル）の
Ｈ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac4−β−Ｄ−Gal）−Le
u−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩、163mg
のHOOBtおよび450mgのPgl−His（Dnp）−OHの溶液中にD
CC 225mgを加えそしてこの混合物を０℃で１時間次に室
温で３時間攪拌し、一夜放置しそしてこれに翌日ヒドラ
ジン水和物1mlを加える。室温で４時間攪拌し、沈殿を
吸引過しそして液に酢酸エチルを加える。沈殿を吸
引過し、メタノール／酢酸エチルから再沈殿させ、吸
引過し、酢酸エチルで洗いそして乾燥する。収量910m
g。
実施例1gと同様にしてこの化合物を酢酸塩に変換す
る。収量818mg。
クロマトグラフイー精製後の収量:413mg; ▲〔α〕22 D▼＝−40.8°（ｃ＝1,水）。
実施例12 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ｌ−Ara）−Leu−
Arg−Pro−NH−C2H5 12a.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlおよび2,
3,4−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノピラノシルブ
ロマイドを反応させる。
▲〔α〕25 D▼＝−9.3°（ｃ＝1,クロロホルム） 12b.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−OBzlを実施例8bと
同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕25 D▼＝−21.9°（ｃ＝1,クロロホルム） 12c.H−Ｄ−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−Leu−Arg−Pro−NH
−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.1g（７ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｌ−Ar
a）−OHを実施例1dと同様にして5.3gのＨ−Leu−Arg−P
ro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。
泡状残留物は実施例3dおよび4eと同様にして反応さ
せ、精製する。
収量5.1g;▲〔α〕23 D▼＝−57.5°（ｃ＝1,水）。
12d.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.78g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を
実施例11fと同様にして2.03gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−O
Hと反応させる。翌日沈殿を過しそして液を水150m
l、飽和NaHCO3溶液3mlおよび飽和NaCl溶液1mlで処理す
る。沈殿が析出し、これを吸引過する。
収量3.47g;融点128〜131℃（分解）；▲〔α〕23 D▼＝
−36.5°（ｃ＝1,メタノール）。
12e.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−Leu
−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.83g（２ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Ｄ−Ser（Ac
3−Ｌ−Ara）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンス
ルホン酸塩を実施例11gと同様にして反応させる。
収量2.55g;融点106〜108℃（分解）；▲〔α〕23 D▼＝
−37.6°（ｃ＝1,メタノール）。
12f.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ｌ−Ara）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.19g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser
（Ac3−Ｌ−Ara）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエ
ンスルホン酸塩を実施例11hと同様にして反応させる。
粗製酢酸塩の収量:1.05g。
クロマトグラフイー精製後の収量:362mg;▲〔α〕22 D▼
＝−46.0°（ｃ＝1,水）。
実施例13 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Lac）−Leu−
Arg−Pro−NH−C2H5 13a.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac7−β−Lac）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlおよび2,
3,6,2′,3′,4′,6′−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−ラ
クトピラノシルブロマイドを反応させる。
▲〔α〕22 D▼＝−9.1°（ｃ＝1,クロロホルム）。
13b.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac7−β−Lac）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（Ac7−β−Lac）を実施例8bと同様に
して接触水素添加させる。
▲〔α〕22 D▼＝−23.7°（ｃ＝1,クロロホルム）。
13c.H−Ｄ−Ser（Ac7−β−Lac）−Leu−Arg−Pro−NH
−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.5g（4.75ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac7−β−La
c）−OHを実施例1dと同様にして3.6g（4.75ミリモル）
のＨ−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン
酸塩と反応させる。
泡状残留物は実施例3dおよび4eと同様にして反応させ
精製する。
収量4.32g;▲〔α〕21 D▼＝−49.5°（ｃ＝1,水）。
13d.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac7−β−Lac）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.87g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac7−β−Lac）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を
実施例11fと同様にして2.03gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−O
Hと反応させる。
収量5.56g;融点124〜127℃（分解）；▲〔α〕21 D▼＝
−34.5°（ｃ＝1,メタノール）。
13e.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac7−β−Lac）−Leu
−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.9g（２ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser
（Ac7−β−Lac）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエ
ンスルホン酸塩を実施例11gと同様に反応させる。
収量3.36g;融点84〜90℃（分解）；▲〔α〕21 D▼＝−3
5.3°（ｃ＝1,メタノール）。
13f.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Lac）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.72g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser
（Ac7−β−Lac）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエ
ンスルホン酸塩を実施例11hと同様にして反応させる。
粗製酢酸塩の収量:1.25g。
クロマトグラフイー精製後の収量:608mg、▲〔α〕22 D
▼＝−33.4°（ｃ＝1,水）。
実施例14 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｌ−Xyl）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5 14a.Fmoc−Ｄ−Ser（β−Ｌ−Xyl）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlおよび2,
3,4−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−キシロピラノシル
ブロマイドを反応させる。
14b.Fmoc−Ｄ−Ser（β−Ｌ−Xyl）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（β−Ｌ−Xyl）−OBzlを実施例8bと同
様にして接触水素添加する。
▲〔α〕22 D▼＝＋20.4（ｃ＝−1,酢酸エチル）。
14c.H−Ｄ−Ser（β−Ｌ−Xyl）−Leu−Arg−Pro−NH−
C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.1g（７ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−
Xyl）−OHを実施例1dと同様にして5.3gのＨ−Leu−Arg
−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させ
る。
泡状残留物は実施例3dおよび4eと同様にして反応させ
精製する。
収量4.95g;▲〔α〕21 D▼＝−33.1°（ｃ＝1,水）。
14d.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xy
l）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.8g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xy
l）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5を実施例11fと同様にし
て2.03gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−OHと反応させる。
収量4.65g;融点109〜114℃（分解）；▲〔α〕21 D▼＝
−18.7°（ｃ＝1,メタノール）。
14e.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xyl）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.18gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ
−Xyl）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩を実施例11gと同様にして反応させる。
収量2.75g;融点98〜103℃（分解）；▲〔α〕21 D▼＝−
20.5°（ｃ＝1,メタノール）。
14f.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｌ−Xy
l）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.36g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser
（Ac3−β−Ｌ−Xyl）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−ト
ルエンスルホン酸塩を実施例11hと同様にして反応させ
る。
粗製酢酸塩の収量:988mg。
クロマトグラフイー精製後の収量:278mg; ▲〔α〕22 D▼＝−28.5°（ｃ＝1,水）。
実施例15 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ｌ−Ara）−
Arg−Pro−NH−C2H5 15a.Fmoc−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlおよび2,
3,4−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノピラノシルブ
ロマイドを反応させる。
▲〔α〕22 D▼＝±０℃（ｃ＝1,クロロホルム） 15b.Fmoc−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−OH Fmoc−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−OBzlを実施例8bと同様
にして接触水素添加させる。
▲〔α〕22 D▼＝＋9.8°（ｃ＝1,クロロホルム） 15c.H−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−Arg−Pro−NH−C2H5−ト
ルエンスルホン酸塩 4.1g（７ミリモル）のFmoc−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−O
Hを実施例1dと同様にして4.5gのＨ−Arg−Pro−NH−C2H
5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。
泡状残留物は実施例6cと同様にして反応させる。
収量4.8g:▲〔α〕21 D▼＝−41.3°（ｃ＝1,水） 15d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.08g（５ミリモル）のＨ−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−Ar
g−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を実施例6dと
同様にして2.14gのFmoc−Ｄ−Trp−OHと反応させる。
収量5.7g:融点95〜97℃（分解）： ▲〔α〕23 D▼＝−26.3°（ｃ＝1,メタノール） 15e.H−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−Arg−Pro−NH
−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.88g（４ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｌ
−Ara）−Arg−Pro−NH−C2H5を実施例3dおよび4cと同
様にして反応させる。
収量2.23g;▲〔α〕23 D▼＝−71.8°（ｃ＝1,水） 15f.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｌ−Ar
a）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.5g（2.5ミリモル）のＨ−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｌ−
Ara）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を
実施例11fと同様にして1.7gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−OH
と反応させる。
収量3.65g;融点147〜149°（分解）； ▲〔α〕23 D▼＝−37.3°（ｃ＝1,メタノール） 15g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）
−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.3g（２ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp
−Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−Arg−Pro−NH−C2H5を実施例1
1gと同様にして反応させる。
収量2.3g;融点92〜94℃（分解）： ▲〔α〕23 D▼＝−36.6°（ｃ＝1,メタノール） 15h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ｌ−Ar
a）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.4g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−
Ser（Ac3−Ｌ−Ara）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエン
スルホン酸塩を実施例11hと同様にして450mgのPgl−His
（Dnp）−OHと反応させる。
粗製酢酸塩の収量:795.2mg クロマトグラフイー精製後の収量:405mg; ▲〔α〕22 D▼＝−39.3°（ｃ＝1,水） 実施例16 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｌ−Xy
l）−Arg−Pro−NH−C2H5 16a.Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xyl）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ser−OBzlおよび2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｌ−キシロピラノシルブロマ
イドを反応させる。
16d.Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xyl）−OH Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xyl）−OBzlを実施例8bと
同様にして接触水素添加させる。
▲〔α〕22 D▼＝＋54.4°（ｃ＝1,メタノール） 16c.H−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5
−トルエンスルホン酸塩 4.1g（７ミリモル）のFmoc−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xy
l）−OHを実施例1dと同様にして4.5gのＨ−Arg−Pro−N
H−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。
泡状残留物は実施例6cと同様にして反応させる。
収量5.1g;▲〔α〕21 D▼＝−9.6°（ｃ＝1,水） 16d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xyl）−Arg−P
ro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.08g（５ミリモル）のＨ−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xyl）
−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を実施例
6dと同様にして2.15gのFmoc−Ｄ−Trp−OHと反応させ
る。
収量5.7g;融点81〜83℃（分解）； ▲〔α〕21 D▼＝＋1.3°（ｃ＝1,メタノール） 16e.H−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xyl）−Arg−Pro
−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.9g（４ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β
−Ｌ−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5を実施例3dおよび4c
と同様にして反応させる。精製するには酢酸エチルと振
盪して凍結乾燥する。
収量2.6g;▲〔α〕21 D▼＝−42.5°（ｃ＝1,水） 16f.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｌ
−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.4g（2.4ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｌ−X
yl）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を実
施例11fと同様にして1.63gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−OH
と反応させる。
収量3.95g;融点132〜137°（分解）； ▲〔α〕21 D▼＝−28.9°（ｃ＝1,メタノール） 16g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｌ−X
yl）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.3g（２ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp
−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5−ト
ルエンスルホン酸塩を実施例11gと同様にして反応させ
る。
収量2.74g;融点131〜140℃（分解）； ▲〔α〕21 D▼＝−26.8°（ｃ＝1,メタノール） 16h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｌ
−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.44g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp
−Ser（Ac3−β−Ｌ−Xyl）−Arg−Pro−NH−C2H5−ト
ルエンスルホン酸塩を実施例11hと同様にして450mgのPg
l−His（Dnp）−OHと反応させる。
粗製酢酸塩の収量:1.14g クロマトグラフイー精製後の収量:533mg;▲〔α〕22 D▼
＝−42.3°（ｃ＝1,水） 実施例17 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Lac）−
Arg−Pro−NH−C2H5 17a.Fmoc−Ser（Ac7−β−Lac）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ser−OBzlおよび2,3,6,
2′,3′,4′,6′−ヘプタ−Ｏ−アセチル−ラクトピラ
ノシルブロマイドを反応させる。
▲〔α〕22 D▼＝−0.3°（ｃ＝1,クロロホルム） 17b.Fmoc−Ser（Ac7−β−Lac）−OH Fmoc−Ser（Ac3−β−Lac）を実施例8bと同様にして
接触水素添加する。
▲〔α〕22 D▼＝＋10.6°（ｃ＝1,クロロホルム） 17c.H−Ser（Ac7−β−Lac）−Arg−Pro−NH−C2H5−ト
ルエンスルホン酸塩 4.49g（4.75ミリモル）のFmoc−Ser（Ac7−β−Lac）
−OHを実施例1dと同様にして3.05gのＨ−Arg−Pro−NH
−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。
泡状残留物は実施例6cと同様にして反応させる。
収量4.57g;▲〔α〕21 D▼＝−24.8°（ｃ＝1,水） 17d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac7−β−Lac）−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.53g（３ミリモル）のＨ−Ser（Ac7−β−Lac）−Ar
g−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を実施例6dと
同様にして1.28gのFmoc−Ｄ−Trp−OHと反応させる。
収量4.4g;融点106〜109℃（分解）； ▲〔α〕21 D▼＝−25.1°（ｃ＝1,メタノール） 17e.H−Ｄ−Trp−Ser（Ac7−β−Lac）−Arg−Pro−NH
−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.96g（2.5ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac7−
β−Lac）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸
を実施例3dおよび4cと同様にして反応させる。
収量2.37g:▲〔α〕21 D▼＝−54.6°（ｃ＝1,水） 17f.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac7−β−La
c）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.25g（1.65ミリモル）のＨ−Ｄ−Trp−Ser（Ac7−β
−Lac）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩
を実施例11fと同様にして1.12gのFmoc−Trp−Ser−Tyr
−OHと反応させる。
収量2.65g:融点109〜111°（分解）： ▲〔α〕21 D▼＝−30.0°（ｃ＝1,メタノール） 17g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac7−β−Lac）
−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.43g（1.2ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−T
rp−Ser（Ac7−β−Lac）−Arg−Pro−NH−C2H5−トル
エンスルホン酸塩を実施例11gと同様にして反応させ
る。
収量1.93g:融点136〜142℃（分解）： ▲〔α〕21 D▼＝−33.3°（ｃ＝1,メタノール） 17h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−La
c）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.8g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−
Ser（Ac7−β−Lac）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエン
スルホン酸塩を実施例11hと同様にして450mgのPgl−His
（Dnp）−OHと反応させる。
粗製酢酸塩の収量:1.24g クロマトグラフイー精製後の収量:579mg: ▲〔α〕22 D▼＝−39.6°（ｃ＝1,水） 実施例18 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（β−Ｄ−Glc
−NAc）−Arg−Pro−NH−C2H5 18a.Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ser−OBzlおよび２−Ｎ
−アセチル−3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−グルコサミ
ニルブロマイドを反応させる。
▲〔α〕22 D▼＝−6.6°（ｃ＝1,クロロホルム／メタノ
ール（3:1）） 18b.Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−OH Fmoc−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−OBzlを実施例
8bと同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕22 D▼＝1.6°（ｃ＝1,クロロホルム／メタノー
ル（3:1）） 18c.H−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−Arg−Pro−NH
−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.37g（５ミリモル）のFmoc−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc
−NAc）−OHを実施例1dと同様にして3.21gのＨ−Arg−P
ro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。
泡状残留物は実施例6cと同様にして反応させる。
収量4.21g:▲〔α〕22 D▼＝−47.8°（ｃ＝1,水） 18d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−A
rg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.61g（４ミリモル）のＨ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−
NAc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を
実施例6dと同様にして1.71gのFmoc−Ｄ−Trp−OHと反応
させる。
収量4.95g:融点93〜95℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−32.3°（ｃ＝1,メタノール） 18e.H−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−Arg
−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.49g（3.5ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−
β−Ｄ−Glc−NAc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンス
ルホン酸塩を実施例3dおよび4cと同様にして反応させ
る。
収量3.68g:融点105〜107℃（分解） 18f.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｄ
−Glc−NAc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩 3.27g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−
Ｄ−Glc−NAc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホ
ン酸塩を実施例11fと同様にして2.03gのFmoc−Trp−Ser
−Tyr−OHと反応させる。
収量4.24g:融点145〜146℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−17.6°（ｃ＝1,メタノール） 18g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β−Ｄ−G
lc−NAc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸
塩 3.5g（２ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp
−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−Arg−Pro−NH−C2H5
−トルエンスルホン酸塩を実施例11gと同様にして反応
させる。
収量3.05g:融点104〜107℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−16.3°（ｃ＝1,メタノール） 18h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−β
−Ｄ−Glc−NAc）−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスル
ホン酸塩 1.52g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp
−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−Arg−Pro−NH−C2H5
を実施例11hと同様にして450mgのPgl−His（Dnp）−OH
と反応させる。
粗製酢酸塩の収量:1.178g クロマトグラフイー精製後の収量:353mg: ▲〔α〕22 D▼＝−50.8°（ｃ＝1,水） 実施例19 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ｄ−Rib）−
Arg−Pro−NH−C2H5 19a.Fmoc−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ser−OBzlおよび2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボピラノシルブロマイドを
反応させる。
▲〔α〕22 D▼＝−51.3°（ｃ＝1,クロロホルム） 19b.Fmoc−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−OBzl Fmoc−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−OBzlを実施例8bと同様
にして接触水素添加させる。
▲〔α〕22 D▼＝−23.8°（ｃ＝1,クロロホルム） 19c.H−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−Arg−Pro−NH−C2H5−ト
ルエンスルホン酸塩 4.1g（７ミリモル）のFmoc−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−O
Hを実施例1dと同様にして4.5gのＨ−Arg−Pro−NH−C2H
5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。
泡状残留物は実施例6cと同様にして反応させる。
収量5.45g:▲〔α〕22 D▼＝−65.7°（ｃ＝1,水） 19d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）Arg−Pro−NH
−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.08g（５ミリモル）のＨ−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）Arg
−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を実施例6dと
同様にして2.15gのFmoc−Ｄ−Trp−OHと反応させる。
収量5.74g:融点104〜107℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−40.7°（ｃ＝1,メタノール） 19e.H−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）Arg−Pro−NH−C
2H5−トルエンスルホン酸塩 4.21g（４ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ
−Rib）Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を
実施例3dおよび4cと同様にして反応させる。
収量3.22g:融点98〜101℃： ▲〔α〕22 D▼＝−27.0°（ｃ＝1,メタノール） 19f.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ−Ri
b）Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.01g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ−
Rib）Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を実
施例11fと同様にして2.03gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−OH
と反応させる。
収量4.63g:融点147〜149℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−25.6°（ｃ＝1,メタノール） 19g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）
Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.15g（2.5ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−T
rp−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）Arg−Pro−NH−C2H5−トルエ
ンスルホン酸塩を実施例11gと同様にして反応させる。
収量3.75g:融点99〜102℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−27.2°（ｃ＝1,メタノール） 19h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ｄ−Ri
b）−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.44g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp
−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）Arg−Pro−NH−C2H5−トルエン
スルホン酸塩を実施例11hと同様にして450mgのPgl−His
（Dnp）−OHと反応させる。
粗製酢酸塩の収量:975.8mg: 精製後の収量:495mg: ▲〔α〕22 D▼＝−60.6°（ｃ＝1,水） 実施例20 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ｄ−Ara）−
Arg−Pro−NH−C2H5 20a.Fmoc−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ser−OBzlおよび2,3,4−
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アラビノピラノシルブロマイ
ドを反応させる。
▲〔α〕22 D▼＝＋8.9°（ｃ＝1,クロロホルム） 20b.Fmoc−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−OH Fmoc−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−OBzlを実施例8bと同様
にして接触水素添加する。
▲〔α〕22 D▼＝＋20.8°（ｃ＝1,クロロホルム） 20c.H−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−Arg−Pro−NH−C2H5−ト
ルエンスルホン酸塩 4.1g（７ミリモル）のFmoc−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−O
Hを実施例1dと同様にして4.5gのＨ−Arg−Pro−NH−C2H
5−トルエンスルホン酸塩と反応させる。
泡状残留物は実施例6cと同様にして反応させる。
収量2.95g:▲〔α〕22 D▼＝−29°（ｃ＝1,水） 20d.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−Arg−Pro−
NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.45g（３ミリモル）のＨ−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−Ar
g−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を実施例6dと
同様にして1.28gのFmoc−Ｄ−Trp−OHと反応させる。
収量3.22g:融点101〜103℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−21.8°（ｃ＝1,メタノール） 20e.H−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−Arg−pro−NH
−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.63g（2.5ミリモル）のFmoc−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−
Ｄ−Ara）−Arg−pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸
塩を実施例3dおよび4cと同様にして反応させる。
収量2.19g:融点102〜105℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−14.3°（ｃ＝1,メタノール） 20f.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ−Ar
a）−Arg−pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.0g（２ミリモル）のＨ−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ−A
ra）−Arg−pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を実
施例11fと同様にして1.35gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−OH
と反応させる。
収量2.77g:融点150〜151℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−16.0°（ｃ＝1,メタノール） 20g.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）
−Arg−pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.45g（1.5ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−T
rp−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−Arg−pro−NH−C2H5−トル
エンスルホン酸を実施例11gと同様にして反応させる。
収量2.1g:融点109〜110℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−29.4°（ｃ＝1,メタノール） 20h.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−Ser（Ac3−Ｄ
−Ara）−Arg−pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.44g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp
−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−Arg−pro−NH−C2H5−トルエ
ンスルホン酸塩を実施例11hと同様にして450mgのPgl−H
is（Dnp）−OHと反応させる。
粗製酢酸塩の収量:1.033g クロマトグラフイー精製後の収量:336mg: ▲〔α〕22 D▼＝−51.7°（ｃ＝1,水） 実施例21 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ｄ−Rib）−Leu−
Arg−Pro−NH−C2H5 21a.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlおよび2,
3,4−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボピラノシルブロマ
イドを反応させる。
▲〔α〕22 D▼＝−37.7°（ｃ＝1,クロロホルム） 21b.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−OBzlを実施例8bと
同様にして接触水素添加させる。
▲〔α〕22 D▼＝−78.9°（ｃ＝1,クロロホルム） 21c.H−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−Leu−Arg−Pro−NH
−C2H5−トルエンスルホン酸塩 4.1g（７ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Ri
b）−OHを実施例1dと同様にして5.3gのＨ−Leu−Arg−P
ro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させる。
泡状残留物は実施例3dおよび4eと同様にして反応させ
精製する。
収量6.26g:▲〔α〕22 D▼＝−79.0°（ｃ＝1,水） 21d.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.79g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を
実施例11fと同様にして2.03gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−O
Hと反応させる。
収量4.22g:融点144〜146℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−44.1°（ｃ＝1,メタノール） 21e.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Rib）−Leu
−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.18g（２ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Se
r（Ac3−Ｄ−Rib）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエ
ンスルホン酸塩を実施例11gと同様にして反応させる。
収量2.47g:融点136〜138℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−50.9°（ｃ＝1,メタノール） 21f.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ｄ−Rib）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.19g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser
（Ac3−Ｄ−Rib）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエ
ンスルホン酸塩を実施例11hと同様にして450mgのPgl−H
is（Dnp）−OHと反応させる。
粗製酢酸塩の収量:734.5mg クロトグラフイー精製後の収量:349mg: ▲〔α〕22 D▼＝−51.9°（ｃ＝1,水） 実施例22 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ｄ−Ara）−Leu−
Arg−Pro−NH−C2H5 22a.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlおよび2,
4,5−トリアセチル−アラビノピラノシルブロマイドを
反応させる。
▲〔α〕22 D▼＝−0.5°（ｃ＝1,クロロホルム） 22b.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−OBzlを実施例8bと
同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕22 D▼＝−5.8°（ｃ＝1,クロロホルム） 22c.H−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−Leu−Arg−Pro−NH
−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.51g（５ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Ar
a）−OHを実施例1dと同様にして4.54gのＨ−Leu−Arg−
Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反応させ
る。
泡状残留物は実施例3dおよび4eと同様にして反応させ
精製する。
収量5.47g:▲〔α〕22 D▼＝−47.8°（ｃ＝1,水） 22d.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−
Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 2.79g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）
−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩を
実施例11fと同様にして2.03gのFmoc−Trp−Ser−Tyr−O
Hと反応させる。
収量4.18g:融点152〜154℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−30.4°（ｃ＝1,メタノール） 22e.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Ara）−Leu
−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.18g（２ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Se
r（Ac3−Ｄ−Ara）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエ
ンスルホン酸塩を実施例11gと同様にして反応させる。
収量2.62g:融点101〜104℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−31.6°（ｃ＝1,メタノール） 22f.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ｄ−Ara）−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.19gのＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−Ｄ−Ar
a）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩
を実施例11hと同様にして450mgのPgl−His（Dnp）−OH
と反応させる。
粗製酢酸塩の収量:778.3mg クロマトグラフイー精製後の収量:365mg: ▲〔α〕22 D▼＝−32.6°（ｃ＝1,水） 実施例23 Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｄ−Glc−NA
c）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5 23a.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−OBzl 実施例8aと同様にしてFmoc−Ｄ−Ser−OBzlおよびＮ
−アセチル−3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−グルコサミ
ノピラノシルブロマイドを反応させる。
▲〔α〕22 D▼＝−11.0°（ｃ＝1,酢酸エチル） 23b.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−OH Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−OBzlを実
施例8bと同様にして接触水素添加する。
▲〔α〕22 D▼＝−23.8°（ｃ＝1,酢酸エチル） 23c.H−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−Leu−Arg
−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸塩 3.37g（５ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ
−Glc−NAc）−OHを実施例1dと同様にして3.75gのＨ−L
eu−Arg−Pro−NH−C2H5−ジトルエンスルホン酸塩と反
応させる。
泡状残留物は実施例6cと同様にして反応させる。
収量3.96g:▲〔α〕22 D▼＝−69.4°（ｃ＝1,水） 23d.Fmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc
−NAc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン
酸塩 3.05g（３ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−G
lc−NAc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホ
ン酸塩を実施例11fと同様にして2.03gのFmoc−Trp−Ser
−Tyr−OHと反応させる。
収量4.34g:融点139〜144℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−36.8°（ｃ＝1,メタノール） 23e.H−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−β−Ｄ−Glc−N
Ac）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−トルエンスルホン酸
塩 3.35g（２ミリモル）のFmoc−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Se
r（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H
5−トルエンスルホン酸塩を実施例11gと同様にして反応
させる。
収量2.3g:融点123〜127℃（分解）： ▲〔α〕22 D▼＝−40.2°（ｃ＝1,メタノール） 23f.Pgl−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser（β−Ｄ−Glc
−NAc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5−酢酸塩 1.45g（１ミリモル）のＨ−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Ser
（Ac3−β−Ｄ−Glc−NAc）−Leu−Arg−Pro−NH−C2H5
−トルエンスルホン酸塩を実施例11hと同様にして450mg
のPgl−His（Dnp）−OHと反応させる。
粗製酢酸塩の収量:950mg クロマトグラフイー精製後の収量:353mg: ▲〔α〕22 D▼＝−53.1°（ｃ＝1,水） 実施例24 Ac−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−Ｄ−Trp−Ser−Tyr−
Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2 24a.Fmoc−Ｄ−Trp−Ser（tBu）−OtBu ジメチルホルムアミド100ml中のFmoc−Ｄ−Trp−OH 1
7.1g（40ミリモル）、Ｈ−Ser（tBu）−OtBu・HCl 10.1
2gおよびHOBt 5.4gの溶液中に０℃で攪拌下にＮ−エチ
ルモルホリン5.2ml、次にDCC 8.8gを加える。０℃で１
時間そして次に室温で３時間攪拌する。次に沈澱を吸引
過しそして液を真空下に濃縮する。残留物を酢酸エ
チル中に溶解させ、そして水、飽和NaHCO3溶液、KHSO4
／K2SO4溶液、飽和NaHCO3溶液および水で逐次的に洗
い、Na2SO4で乾燥しそして真空下に濃縮する。生成する
油状物のジエチルエーテル70ml中における溶液を攪拌下
に石油エーテル700ml中に滴下する。沈澱を吸引過し
そして乾燥する。
収量17.6g:融点87〜91℃： ▲〔α〕22 D▼＝＋22.3°（ｃ＝1,メタノール） 24b.Fmoc−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−Ｄ−Trp−Ser（tBu）−Ot
Bu ジメチルホルムアミド150ml中のFmoc−Ｄ−Trp−Ser
（tBu）−OtBu 16.5g（26.3ミリモル）の溶液中に室温
でジエチルアミン27.5mlを加えそしてこの混合物を室温
で45分間放置する。次に溶媒を真空下に留去し、残留物
をシリカゲルで、初めメチレンクロライド中で、そして
次にメチレンクロライド／メタノール（9:1）からなる
混合物中でクロマトグラフイーする。
収量 Ｈ−Ｄ−Trp−Ser（tBu）−OtBu 7.95g ジメチルホルムアミド100ml中の前記油状物（19.7ミ
リモル）、Fmoc−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−OH 8.2gおよびHOBt
2.6gの溶液中にDCC 4.3gを加える。この混合物を実施
例24aにおけると同様にして後処理する。残留物はジエ
チルエーテルから晶出する。
収量10.2g:融点184〜186°： ▲〔α〕23 D▼＝＋14.8°（ｃ＝1,メタノール） 24c.Ac−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−Ｄ−Trp−Ser（tB
u）−OtBu ジメチルホルムアミド100ml中のFmoc−ｐ−Cl−Ｄ−P
he−Ｄ−Trp−Ser（tBu）−OtBu 10g（12.38ミリモル）
の溶液中にジエチルアミン24.6mlを加え、この混合物を
室温で20分間放置する。溶媒を留去したのち残留物をメ
チレンクロライド中シリカゲルでクロマトグラフイーす
る。
収量、油状物7.2g。
ジメチルホルムアミド90ml中の前記で得られた油状物
（12.3ミリモル）、Ac−Ｄ−Nal−OH 2.94gおよびHOObt
2.04gの溶液中に０℃でDCC 2.7gを加える。この混合物
を実施例24aにおけると同様にして後処理する。残留物
をジエチルエーテルで磨砕し、吸引過し、メタノール
18ml中に温時溶解させそしてジエチルエーテル230mlを
用いて沈澱させる。この沈澱を冷却後吸引過し、乾燥
させる。
収量6.4g:融点204〜207℃： ▲〔α〕22 D▼＝−20.5°（ｃ＝1,80％酢酸） 24d.Ac−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−Ｄ−Trp−Ser−OH 90％トリフルオロ酢酸水溶液60mlおよび1,2−エタン
ジチオール15mlからなる溶液中に室温で攪拌下にAc−Ｄ
−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−Ｄ−Trp−Ser（tBu）−OtBu
6.2gを加える。室温で75分間放置して真空下に濃縮す
る。残留物を水で磨砕し、吸引過しそしてP2O5で乾燥
する。この化合物をイソプロパノール／石油エーテルか
ら再沈澱させる。
収量4.21g:融点195〜197℃： ▲〔α〕22 D▼＝−11.5°（ｃ＝1,80％酢酸中） 24e.Z−Pro−Azagly−NH2 ジメチルホルムアミド1000ml中のＺ−Pro−OH 125g
（500ミリモル）、セミカルバジド塩酸塩55gおよびHOBt
67.5gの溶液中に０℃で攪拌下にトリエチルアミン75ml
およびDCC 105gを加える。４℃で約１日間反応させ、そ
して沈澱を吸引過する。液を濃縮しそして残留物を
飽和NaHCO3溶液で磨砕する。沈澱を吸引過し、よく水
洗しそして真空下にP2O5で乾燥する。
収量135.3g:融点189℃。
24f.Z−Arg（Z2）−Pro−Azagly−NH2 131.6g（430ミリモル）のＺ−Pro−Azagly−NH2をメ
タノール／ジメチルホルムアミド（1:1）混合物1000ml
中で実施例1eと同様にして接触水素添加する。残留物を
水と攪拌する。不溶物を吸引過して捨てる。液を濃
縮する。
収量 Ｈ−pro−Azagly−NH2・HCl 85.2g ジメチルホルムアミド400ml中の前記で得られた化合
物20.8g（100ミリモル）、Ｚ−Arg（Z2）−OH 57.6gお
よびHOObt 16.3gの溶液中に攪拌下に０℃でDCC 21gを加
える。実施例24aと同様にして後処理する。残留物をジ
エチルエーテルで磨砕し、デカンテーシヨンし、そして
新たに石油エーテルで磨砕する。
収量73.4g:▲〔α〕20 D▼＝−28.4°（ｃ＝1,メタノー
ル） 24g.H−Arg−Pro−Azagly−NH2・2HCl Ｚ−Arg（Z2）−Pro−Azagly−NH2 37.5gを実施例1e
と同様にしてメタノール350ml中で接触水素添加する。
残留物をジエチルエーテルで磨砕し、吸引過しそして
乾燥する。
収量21.95g: ▲〔α〕21 D▼＝−11.4°（ｃ＝1,メタノール） 24h.H−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2・2HCl 13.2g（30ミリモル）のＨ−Arg−Pro−Azagly−NH2・
2HClを実施例1dと同様にして7.92gのＺ−Leu−OHと反応
させる。
収量 Ｚ−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2・HCl 16.7g: ▲〔α〕22 D▼＝−45.8°（ｃ＝1,80％酢酸） 前記で得られた化合物14.5gを実施例1eと同様にして
メタノール150ml中で接触水素添加する。残留物をジエ
チルエーテルで磨砕する。
収量12.35g: ▲〔α〕22 D▼＝−26.4°（ｃ＝1,メタノール） 24i.Fmoc−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−P
ro−Azagly−NH2・HCl 10.43g（17.4ミリモル）のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−α−
Ｌ−Rha）−OHを実施例1dと同様にして8.95gのＨ−Leu
−Arg−Pro−Azagly−NH2・2HClと反応させる。
収量15.07g: ▲〔α〕21 D▼＝−48.4°（ｃ＝1,水） 24k.H−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro
−Azagly−NH2・HCl ジメチルホルムアミド65ml中のFmoc−Ｄ−Ser（Ac3−
α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2・HCl 14.3g（13.5ミリモル）の溶液中にジエチルアミン14.3m
l（135ミリモル）を加え、この混合物を室温で10分間攪
拌する。次にこの混合物を真空下に濃縮し、残留物をジ
エチルエーテルと攪拌する。
収量12.8g。
精製するにはこの化合物を水1000mlと攪拌し、不溶物
を吸引過し、液を凍結乾燥する。
収量10.75g: ▲〔α〕22 D▼＝−67.4°（ｃ＝1,メタノール） 24l.Fmoc−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−A
rg−Pro−Azagly−NH2・HCl 3.35g（４ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−R
ha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2・HClを実施例11fと
同様にしてFmoc−Tyr−OH 1.62gと反応させる。ペンタ
ノール相を次にNaHCO3溶液と振盪し、1N HClを用いてpH
7に調整しそして濃縮する。残留物をジエチルエーテル
で磨砕する。
収量4.2g:▲〔α〕22 D▼＝−35.0°（ｃ＝1,メタノー
ル） 24m.H−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg
−Pro−Azagly−NH2・HCl Fmoc−Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg
−Pro−Azagly−NH2 3.67g（３ミリモル）を実施例24k
と同様にして反応させる。精製するにはｎ−ペンタノー
ルと水との間に３段階で分配する。水相および第２と第
３のｎ−ペンタノール相を合し、濃縮しそして残留物を
ジエチルエーテルで磨砕する。
収量2.3g:▲〔α〕21 D▼＝−53.2°（ｃ＝1,メタノー
ル） 24n.Ac−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−Ｄ−Trp−Ser−Ty
r−Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−
NH2−酢酸塩 712mg（１ミリモル）のAc−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Ph
e−Ｄ−Trp−Ser−OHを実施例11hと同様にして1gのＨ−
Tyr−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−A
zagly−NH2・HClと反応させる。
粗製酢酸塩の収量:897mg クロマトグラフイー精製後の収量:214mg: ▲〔α〕23 D▼＝＋232.9°（ｃ＝1,水） 実施例25 Ac−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−Ｄ−Trp−Ser−His−
Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2 25a.Fmoc−His（Dnp）−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）
−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2・HCl 3.35g（４ミリモル）のＨ−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−R
ha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2・HClを実施例24lと
同様にして2.17gのFmoc−His（Dnp）−OHと反応させ
る。
収量4.9g:▲〔α〕22 D▼＝−31.9°（ｃ＝1,メタノー
ル） 25b.H−His−Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro
−Azagly−NH2・HCl ジメチルアセトアミド15ml中のFmoc−His（Dnp）−Ｄ
−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−
NH2・HCl 4.1gの溶液中に100％ヒドラジン水和物3mlを
加え、この混合物を室温で４時間攪拌する。真空下に濃
縮し、残留物をジエチルエーテルと攪拌しそして吸引
過する。次にこの混合物を少量のメタノールに溶解さ
せ、不溶物を過し、酢酸エチルを用いて沈澱させる。
収量2.25g: ▲〔α〕22 D▼＝−57.4°（ｃ＝1,メタノール） 25c.Ac−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−Ｄ−Trp−Ser−Hi
s−Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−
NH2−酢酸塩 712mg（１ミリモル）のAc−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Ph
e−Ｄ−Trp−Ser−OHを実施例3eと同様にして850mgのＨ
−His−Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−Azag
ly−NH2・HClと反応させる。残留物を酢酸エチルで磨砕
しそして30％酢酸約100〜150ml中に溶解させる。不溶物
を去し、液をアセテート型弱塩基性イオン交換体で
クロマトグラフイーする。
粗製酢酸塩の収量:1.4g クロマトグラフイー精製後の収量:538mg: ▲〔α〕24 D▼＝−213.1°（ｃ＝1,水） 実施例26 Ac−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−Ｄ−Trp−Ser−Arg−
Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2 26a.Fmoc−Arg−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−A
rg−Pro−Azagly−NH2・2HCl ジメチルホルムアミド20ml中のFmoc−Arg−OH 1.59g
（４ミリモル）、Ｈ−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−L
eu−Arg−Pro−Azagly−NH2・HCl 3.35g、HOBt 54mgお
よびピリジニウムパークロレート720mgの溶液中に攪拌
下に０℃でDCC 880mgを加える。０℃で１時間そして室
温で３時間攪拌する。これを一夜放置し、沈澱を吸引
過する。液を真空下に濃縮しそして残留物をｎ−ペン
タノールとNaHCO3の間に分配する。ペンタノール相をも
う一度NaHCO3溶液および水で抽出し、1N HClを用いてpH
7に調整しそして濃縮する。残留物をジエチルエーテル
で磨砕しそして吸引過する。
収量4.3g:▲〔α〕22 D▼＝−37.1°（ｃ＝1,メタノー
ル） 26b.H−Arg−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg
−Pro−Azagly−NH2・2HCl 3.77g（３ミリモル）のFmoc−Arg−Ｄ−Ser（Ac3−α
−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−NH2・2HClを実
施例24kと同様にして反応させる。精製はｎ−ペンタノ
ールと水との間の３段階向流抽出により行う。第１およ
び第２の水相を合して凍結乾燥する。
収量2.4g:▲〔α〕21 D▼＝−48.2°（ｃ＝1,メタノー
ル） 26c.Ac−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Phe−Ｄ−Trp−Ser−Ar
g−Ｄ−Ser（α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pro−Azagly−
NH2−ジ酢酸塩 712mg（１ミリモル）のAc−Ｄ−Nal−ｐ−Cl−Ｄ−Ph
e−Ｄ−Trp−Ser−OHを実施例11hと同様にして1.03gの
Ｈ−Arg−Ｄ−Ser（Ac3−α−Ｌ−Rha）−Leu−Arg−Pr
o−Azagly−NH2・2HClと反応させる。
精製酢酸塩の収量:1.06g クロマトグラフイー精製後の収量:550mg: ▲〔α〕23 D▼＝−60.8°（ｃ＝1,水）

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、 Ｘは水素または（C1〜C4）−アルカノイルであり、 ＡはPglまたはＤ−Nalであり、 ＢはHisであるか、またはそのフェニル環がBr、Clまた
    はＦで置換されたＤ−Pheであり、 ＣはTrpまたはＤ−Trpであり、 ＤはTyr、HisまたはArgであり、 ＥはＤ−Ser（R1）またはＤ−Trpであり、 ＦはSer（R1）またはLeuであり、 ＧはAza−Gly−NH2またはNH−（C1〜C4）−アルキルで
    あり、 R1はＬ−Ara、Ｄ−Ara、β−Ｌ−Fuc、Ac−β−Ｌ−Fu
    c、Ac2−β−Ｌ−Fuc、β−Ｄ−Gal、β−Ｄ−Glc、Ac
    −β−Ｄ−Glc、β−Ｄ−GlcNAc、β−Lac、α−Ｄ−Ma
    n、Ac−α−Ｄ−Man、Ac2−α−Ｄ−Man、α−Ｌ−Rh
    a、Ac−α−Ｌ−Rha、Ｄ−Rib、β−Ｌ−Xyl、β−Ｄ−
    XylまたはAc−β−Ｄ−Xylであるが、 但し、 ａ）ＥがＤ−Trpを表す場合はＦはSer（R1）のみを意味
    するものとし、そして ｂ）ＦがLeuを表す場合はＥはＤ−Ser（R1）のみを意味
    するものとする〕 を有するペプチドまたはその生理学的に受容されうる
    塩。
  2. 【請求項２】Ｘがアセチルであり、 ＡがＤ−Nalであり、 Ｂがｐ−Cl−Ｄ−Pheであり、 ＣがＤ−Trpであり、 ＤがTyrであり、 ＥがＤ−Ser（α−Ｌ−Rha）であり、 ＦがLeuであり、 ＧがAza−Gly−NH2 である、特許請求の範囲第１項記載のペプチドまたはそ
    の生理学的に受容されうる塩。
  3. 【請求項３】Ｎ−末端に遊離のアミノ基を有するフラグ
    メントをＣ−末端に遊離のカルボキシル基を有するフラ
    グメントと縮合させ、場合により一時的に導入された１
    個またはそれ以上の保護基を除去し、かくして得られた
    ペプチドを場合によりその生理学的に受容されうる塩に
    変換することを特徴とする、式 〔式中、 Ｘは水素または（C1〜C4）−アルカノイルであり、 ＡはPglまたはＤ−Nalであり、 ＢはHisであるか、またはそのフェニル環がBr、Clまた
    はＦで置換されたＤ−Pheであり、 ＣはTrpまたはＤ−Trpであり、 ＤはTyr、HisまたはArgであり、 ＥはＤ−Ser（R1）またはＤ−Trpであり、 ＦはSer（R1）またはLeuであり、 ＧはAza−Gly−NH2またはNH−（C1〜C4）−アルキルで
    あり、 R1はＬ−Ara、Ｄ−Ara、β−Ｌ−Fuc、Ac−β−Ｌ−Fu
    c、Ac2−β−Ｌ−Fuc、β−Ｄ−Gal、β−Ｄ−Glc、Ac
    −β−Ｄ−Glc、β−Ｄ−GlcNAc、β−Lac、α−Ｄ−Ma
    n、Ac−α−Ｄ−Man、Ac2−α−Ｄ−Man、α−Ｌ−Rh
    a、Ac−α−Ｌ−Rha、Ｄ−Rib、β−Ｌ−Xyl、β−Ｄ−
    XylまたはAc−β−Ｄ−Xylであるが、 但し、 ａ）ＥがＤ−Trpを表す場合はＦはSer（R1）のみを意味
    するものとし、そして ｂ）ＦがLeuを表す場合はＥはＤ−Ser（R1）のみを意味
    するものとする〕 を有するペプチドまたはその生理学的に受容されうる塩
    の製法。
  4. 【請求項４】式 〔式中、 Ｘは水素または（C1〜C4）−アルカノイルであり、 ＡはPglまたはＤ−Nalであり、 ＢはHisであるか、またはそのフェニル環がBr、Clまた
    はＦで置換されたＤ−Pheであり、 ＣはTrpまたはＤ−Trpであり、 ＤはTyr、HisまたはArgであり、 ＥはＤ−Ser（R1）またはＤ−Trpであり、 ＦはSer（R1）またはLeuであり、 ＧはAza−Gly−NH2またはNH−（C1〜C4）−アルキルで
    あり、 R1はＬ−Ara、Ｄ−Ara、β−Ｌ−Fuc、Ac−β−Ｌ−Fu
    c、Ac2−β−Ｌ−Fuc、β−Ｄ−Gal、β−Ｄ−Glc、Ac
    −β−Ｄ−Glc、β−Ｄ−GlcNAc、β−Lac、α−Ｄ−Ma
    n、Ac−α−Ｄ−Man、Ac2−α−Ｄ−Man、α−Ｌ−Rh
    a、Ac−α−Ｌ−Rha、Ｄ−Rib、β−Ｌ−Xyl、β−Ｄ−
    XylまたはAc−β−Ｄ−Xylであるが、 但し、 ａ）ＥがＤ−Trpを表す場合はＦはSer（R1）のみを意味
    するものとし、そして ｂ）ＦがLeuを表す場合はＥはＤ−Ser（R1）のみを意味
    するものとする〕 を有するペプチドまたはその生理学的に受容されうる塩
    を含有する受精率向上用医薬組成物。
  5. 【請求項５】式 〔式中、 Ｘは水素または（C1〜C4）−アルカノイルであり、 ＡはPglまたはＤ−Nalであり、 ＢはHisであるか、またはそのフェニル環がBr、Clまた
    はＦで置換されたＤ−Pheであり、 ＣはTrpまたはＤ−Trpであり、 ＤはTyr、HisまたはArgであり、 ＥはＤ−Ser（R1）またはＤ−Trpであり、 ＦはSer（R1）またはLeuであり、 ＧはAza−Gly−NH2またはNH−（C1〜C4）−アルキルで
    あり、 R1はＬ−Ara、Ｄ−Ara、β−Ｌ−Fuc、Ac−β−Ｌ−Fu
    c、Ac2−β−Ｌ−Fuc、β−Ｄ−Gal、β−Ｄ−Glc、Ac
    −β−Ｄ−Glc、β−Ｄ−GlcNAc、β−Lac、α−Ｄ−Ma
    n、Ac−α−Ｄ−Man、Ac2−α−Ｄ−Man、α−Ｌ−Rh
    a、Ac−α−Ｌ−Rha、Ｄ−Rib、β−Ｌ−Xyl、β−Ｄ−
    XylまたはAc−β−Ｄ−Xylであるが、 但し、 ａ）ＥがＤ−Trpを表す場合はＦはSer（R1）のみを意味
    するものとし、そして ｂ）ＦがLeuを表す場合はＥはＤ−Ser（R1）のみを意味
    するものとする〕 を有するペプチドまたはその生理学的に受容されうる塩
    を含有する血漿のゴナドトロビン、テストステロンおよ
    びエストロゲンを低下させる医薬組成物。
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