PT92557B

PT92557B - Processo para a preparacao de peptideos antagonistas da gonadoliberina competitivos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92557B
Application number: PT92557A
Authority: PT
Inventors: Cenek Kolar; Wolfgang Konig; Jurgen Kurt Sandow
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-12-14
Filing date: 1989-12-13
Publication date: 1995-08-09
Also published as: ES2061908T3; KR0142195B1; EP0373545A3; DE58906995D1; AU4611389A; CA2005420A1; KR900009693A; NZ231716A; ATE101622T1; IE893990L; AR247572A1; ZA899509B; IE62873B1; PT92557A; IL92661A; JPH02258798A; IL92661A0; CA2005420C; US5071836A; DK630289D0

Description

Descrição da patente de invenção de HOECHST AKTIENGESE LLSCHAFT, alemS, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Cenek Kolar Lr. Wolfgang Konig e Lr. Jurgen Kurt Sandow, residentes na Alemanha Ocidental) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO LE PEPTlLEOS ANTAGONISTAS LA GONALOLIBERIRA COMPETITIVOS E DE COMFOSIÇÕE

FARMACÊUTICAS QUE OS COUTEM

Descrição

As gonadoliberinas (Gn-RH) de ocorrência natural de diversas espécies são decapeptídeos com as seguintes estruturas:

h-, p- o— g—Gn-RH-I g-Gn-RH-II sa-Gn-RH pe-Gn-RH

Pg1-Hi s-T rp-3 e r-Tyr-Gly-Le u-Arg-Pro-Gly-KH Pgl-His-ϊrp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Gln-Pro-Gly-NH^ Pgl-Kis-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NI^ Pgl-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Trp-Leu-Pro-Gly-ID·^ Pgl-His-Tyr-Ser-Leu-Glu-Trp-Lys-Pro-Gly-N^

Ζ^-*- (homem), ρ- (porco), ο-(ovelha): Biochem. Biophys.

Res. Commun. 43 (1971) 1334, g- (galinha -I): South África J Science 78 (1982) 124: g-(galinha-II): Proc. Natl. Acad.Soi. USA 81 (1984) 3874; sa-(salmâo): Proc. Natl. Acad.Sci.USA 80 (1983) 2794; pe-(lampreia):J. Biol. Chem.261 (1986)

4812-4819J

A Gn-RH forma-se nos mamíferos principalmente no hipotálamo e causa na hipófise uma secreção de lutropina (LH) e de folitropina (FSH).

Os antagonistas competitivos de Gn-RH, através do bloqueio de receptores Gn-RH, inibem a formaçSo de LH- e de PSH e, consequentemente, também a síntese de estrogéneos nas fémeas ou na mulher, ou de tetosterona nos machoe ou no homem. Na literatura especializada já foram descritos inúmeros antagonistas de Gn-RH /~J. J. Nestor, Jr. et al, in: Publishers B. V. 1984, págs. 24-35: A. S. Lutta, Drugs of the Future 13 (1988) 761-787J que na sua maioria contém um aminoácido básico na posiçSo 6. Através desta região básica na posição 6 os peptídeos tornam-se solúveis em água. Todavia, uma consequência negativa deste grupo básico é uma acção de secreção de histamina. 0 Nal-Glu, no qual a Arg na posição 5 foi substituída e na posição 6 se encontra o ácido D-4-ρ-metoxibenzoil-2-amino-butírico, tem uma secreção histamínica fortenente reduzida /2 Phillips et al, Life Sei.

(1987) 2017-2022^. Reduzidas substituições básicas na posição 6, como por exemplo D-nicotinoil-llsina / K. Folkers et al, Z. Naturforsch 42b (1987) 101-106; A. Ljungqvist et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 148 (1987) 849-856_7 D-citrulina ou D-homocitrulina /~S. Bajusz et al, Proo. Natl. Acad. Sei. USA 85 (1988) 1637-1641J reduzem igualmente a libertação de histamina.

Na especificação EP-A 263 521 (HOE 86/? 253) foram obtidos, por substituição com açúcares glicosilados, tanto agonistas de Gn-RH como também antagonistas de Gn-RH com propriedades favoráveis, Por um lado conseguiu-se deste modo aumentar a solupilidade em água e por outro lado a acção anafilática, que se observava sobretudo nos antagonistas de Gn-RH, foi reduzida,

No prosseguimento de trabalhos com estes derivados glicosilados de Gn-RH descobrimos, surpreen dentemente, que compostos especiais de fórmula geral I antagonizam de forma especialmente forte o Gn-RH endógeno e, consequentemente, reduzem o nível no soro de hormona luteotrópica (LH), da hormona estimulante do folículo (FSH), da testosterona e do estrogéneo.

objecto da invenção são peptídeos de fórmula geral I

Ac-D-Nal(2)-D-Phe-L-Phe-Ser-X-D-Ser(Rha)-Leu-Arg-Pro-Y (I) na qual

Ac representa acetilo, D-Nal(2) representa 3-(2-naftil)-D-alanina. D-Phe representa D-fenilanina, Ser represen ta L-serina, X-representa L-tirosina (Tyr) ou L-histidina (His), D-Ser(Rha) representa 0-( α -L-Rhamnopiranosil)-D-serina, Leu representa L-leucina, Arg representa L-arginina, Pro representa L-prolina e

Y representa glicina-amida, (Gly-NH₂), D-alanina-amida (D-Ala-NH^), azaglicinamida (Azgly-NH₂) ou NH—G₂H^, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis,

São especialmente preferidos como antagonistas os compostos nos quais X representa Tyr ou His e Y representa Azgly-NH₂ ou D-Ala-NH₂,

D-Phe na posição 2 e 3, em vez de

-alanina na posição 3 em Nal-Glu” tem a vantagem de ser mais económicos. Uma vez que a química do D-Phe decorre com menos problemas, consegue-se também uma síntese mais simples (menos produtos secundários) e os preparados são mais estáveis.

3

A combinação D-Phe , D-Phe já foi utilizado no antagonista, Ac-D-Nal(2)-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Arg-Phe-Arg-Pro-D-Ala-NH^ onde se apresentava uma acção aati-ovulatória um pouco mais reduzida relativa-

Os peptídeos podem ser preparados com recurso a métodos gerais da química dos pept ídeos (Houben-Weyl, íiethoden der Organischen Chemie, vol. 15) gradualmente, a partir da extremidade C- terminal, ou por condensação de segmentos, por exemplo por condensação de fragmentos, que se caracteriza por se condensar um fragmento com grupos amino N-terminais livres, com um fragmento com grupos earboxilo C-terminais livres, por dissociarem-se um ou mais grupos de bloqueio eventualmente introduzidos temporariamente para protecção de grupos funcionais, e por eventualmente se converter o peptídeo assim obtido nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Uma síntese possível dos serina-glicósidos está descrita na especificação EP-A 263 521.

Para reduzir ao máximo uma racemisação possível na condensação de segmentos, trabalha-se neste caso de preferência com diciclohexilcarbodiimida (DCG) com adição de 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt). Como grupos de bloqueio de amino são preferidos radicais Z dissociáveis por hiúrogenaçâo catalítica,

- 4 ou o radical Fmoc dissociável por aminas secundárias, 0 anel imidazol da histidina é protegido de preferência pelo radical 2,4-dinitrofenilo (Dnp) que pode ser dissociado por mercaptônos ou hidrazina.

Revela-se como particularmente favorável um acoplamento de segmentos segundo o esquema (1-4) + (5-10) (1-10)

A síntese é ilustrada através dos seguintes esquemas de 2 reacções:

- 5 ESQUEMA 1

ESQUEMA 1 (oont.

CM

ESQUEMA (β ι

ο

hidrazina

Os antagonistas de Gn-RH de acordo com a invenção podem ser utilizados como agonistas de Gn-RH altamente doseados. em doenças dependentes de ganadotropina e de esteroides. A vantagem dos antagonistas relativamente aos agoniatas é, no entanto, o facto de a fase primária de estimulação dos agonistas ser impedida.

As formas de aplicação preferidas no homem são a aplicação intranasal ou a utilização de implantados, visto que a resorção no tracto gastro-intestinal é apenas reduzida, e não é recomendável uma aplicação parentérica diária para os pacientes,

Por meio de um pulverizador doseado pulverizam-se no nariz, através de um bico pulverizador, aproximadamente 0,02 a 0,2 ml de uma solução tampão na qual está dissolvida a quantidade necessária da substância activa. No caso de uma aplicação parentérica as doses podem ser reduzidas de aproximadamente uma potência de 10, relativaoente à dose intra-nasal.

Os antagonistas de acordo com a invenção são aplicados no homem adulto, por via intra-nasal, em doses de 1 a 10 mg.

A dose individual noa implantados é de cerca de 5 a 50 mg para um período de tempo de 4 a 8 semanas cada um. Quando aplicados por via parentérica, bastam no entanto 0,1 a 1 mg por aplicação.

Os peptídeos de acordo com a invenção foram ensaiados em ratazanas macho, por meio de uma infusão persistente (MINIPUMPS) quanto à acção atrófica nos órgãos dependentes de androgénios, e quanto à aoçâo de redução de 1H e de testoterona no soro e no sangue.

Os mais efioazes foram os compostos doa exemplos 1 e 2. 0 composto do exemplo 3 é ainda forte—

mente eficaz, enquanto que o composto do exemplo 4 apresenta a mais fraca aoção deste grupo.

Outras abreviaturas utilizadas:

HOBt 1-hidroxibenzotriazol

DEA dietilamina.

Exemplo 1

Ac-D4Nal£2)-D-Phe-D-Phe-Ser-His-D-Ser(Rha)-Leu-Argo-Pro-Azgly-NH2 la) Z-D-Phe-Ser(tBu)-OtBu

A uma soluçSo de 21,2 g de Z-D-Phe-OH, 9,6 g de HOBt e de 17,9 g de HCl-H-Ser(tBu)-OtBu em 150 ml de dimetilformamida adiciona-Be a 0°C 9,07 ml de N-etilmorfolina e 16,05 g de DCC. Agita-se uma hora a 0°G e depois deixa-se repousar uma noite à temperatura ambiente. 0 sedimento é isolado por filtração e o filtrado é concentrado. 0 resíduo é repartido entre acetato de etilo e água. A fase acética é extraída sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio , solução de hidrogenosulfato de potáesio/sulfato de potássio e água, seoa-se com sulfato de sódio e concentra-se. Depois da trituração com éter de petróleo a substância cristaliza. Rendimento : 25,4 g

Pf. 79-81°C, α- +20,6° (c=l, em Metanol) lb) H-D-Phe-Ser(tBu)-OtBu.HCl

22,0 g de Z-D-Phe-Ser(tBu)-OtBu são dissolvidos em metanol e, mediante adição de ácido clor: drico metanólioo por meio de um autotitulador, procede-se à hidrogenação catalitioa a pH 4,5 (paládio/carváo).

Depois de terminada a hidrogenação o catalisador é recuperado por filtração através de Kiselgur e o filtrado é concentrado. 0 resíduo é triturado coe éter dietílico. A substância é sólida e pode ser isolada por filtração.

Rendimento ; 15,6 g,

Pf. 154-156°C /“a _y|² = -24,7° (o=l, em Metanol) lc) Z-D-Phe-D-Phe-Ser(tBu)-OtBu

A uma solução de 10,69 g de Z-D-Phe-0H, 14,5 g de H-D-Phe-Ser(tBut)-0tBu.HCl e 4,89 g de HOBt em 150 ml de dimetilformamida, adicionam-se a 0°C 4,71 ol de N-etilmorfolina e 7,98 g de DCC. Agita-se uma hora a 0°C e deixa-se repousa uma noite à temmperatura ambiente. 0 sedimento é isolado por filtração e concentra-se 0 filtrado. 0 resíduo é repartido entre acetato de etilo e água.

A fase acética é extraída sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio, com solução de hldrogenosulfato de potássio/sulfato de potássio e com água, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. 0 óleo obtido cristaliza em isopropanol/éter de petróleo.

Rendimento ;19.2 g

Pf. 91-92°C = +27,5° (c=l, em Metanol) ld) H-D-Phe-D-Phe-Ser(tBu)-OtBu.HCl

18,0 g de Z-D-Phe-L-Phe-Ser(tBu) são dissolvidos em metanol e hidrogenados cataliticamente, como se desoreve no exemplo lb). 0 resíduo é triturado com éter dietílico e é removido por filtração.

Rendimento 13,15 g

Pf. 143-144°C /7 ^α«7^ ^{= eo} Metanol)

le) Ac-D-Nal(2)-D-Phe-D-Phe-Ser(tBu)-OtBu

A uma soluçSo de 11 g de HCl.H-D-Phe-D-Phe-Ser(tBu)-OtBu, 5,16 g de Ac-D-Nal(2)-OH e 5,28 g de HOObt em 150 ml de dimetilformamida, adicionam-se a 0°C 2,56 ml de N-etil-morfolina e 4,4 g de DCC e agita-ee uma hora a 0°C, e deixa-se repousar à temperatura ambiente uma noite. 0 sedimento é removido por filtraçSo e o filtrado é concentrado. 0 resíduo é tratado como deecrito no exemplo 1 a).

Rendimento : 10,56 g

Pf. 187°C α = +11,0° (c=l, em Metanol) lf) Ao-D-Nal(2)-D-Phe-D-Phe-Ser-0H g de Ac-D-Nal(2)-D-Phe-L-Phe-Ser (tBu)-OtBu efio di8solvidos numa mistura de 40 ml de ácido trifluoracético aquoso a 90% e 1,6 ml de 1,2—dimercaptoetano. Deixa-se repousar uma hora à temperatura ambiente e concentra-se. 0 resíduo é triturado com água e é seco em alto vácuo.

Rendimento : 9,84 g ^a ~ +14,2° (c=l, em Metanol) lg) Ao-D-Nal(2)-D-Phe-D-Phe-Ser-Hie-D-Ser(Rha)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2

A uma soluçSo de 520 mg de Ac-D-Nal(2) -D-Phe-D-Phe-Ser-OH, 424,2 mg de H-His—D-Ser(Rha)-Leu-Arg (HC1)-Pro-Azgly-NH2 ^e 81,5 mg de HOObt em 7 ml de dimetil formamida adicionam-se a 0°C 110 mg de DCC. Agita-se uma hora a 0°C e deixa-se repousar uma noite à temperatura ambie te. 0 sedimento é removido por filtraçSo e concentra-se o filtrado. 0 reeíduo é tomado em 100 ml de pentanol e é extraído 5 vezes com soluçSo saturada de bicarbonato de sódio. A fase em pentanol é neutralizada com ácido clorídrico

- 12 IN e concentrada. 0 resíduo é triturado com acetato de etl lo e filtra-se.

Rendimento : 580 mg.

A substância é dissolvida em 120 ml de ácido acético a 10$. Filtra-se a soluçfio através de 40 ml de um permutador de iões, fracamente básico )forma acetato) e elui-se com água. As fracções do eluldo que contém o peptídeo sSo reunidas e liofilizadas.

Rendimento: 468 mg.

Oe 468 mg de substância bruta assim obtidos são purificados cromatograficamente através de um gel de dextrano alquilado. Como eluente serve ama mistura de 4500 ml de água, 450 ml de n-butánol e 550 ml dé ácido acético.

Rendimento : 276 mg

C ^α-7^^{2 =} ”55,2° (c=l. em água),

Teor de peptídeo baae : 77»7$.

Exemplo 2

Acetato de Ao-D-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-His-D-Ser(Rha)-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH 2

A uma soluçfio de 520 mg de Ac-D-Nal-D-Phe-B—Phe-Ser-0H, 499 mg de H-His-D-Ser(Rha)-Leu-Arg-Pro-D-Ala-Ní^ tosilato e 81,5 mg de HOObt em 7 ml de dime· tilformamida, adicionam-se a 0°C 110 mg de DCC. Agita-se 1 hora a 0°C e em seguida à temperatura ambiente. No dia imediato o sedimento é removito por filtração e concentra-se o filtrado. 0 resíduo é repartido entre pentanol e so— luçfio saturada de bicarbonato de sódio. A fase em pentanol é lavada oom soluçfio de hidrogenocarbonato de sódio e com água e é concentrada em alto vácuo. O resíduo é triturado com acetato de etilo. é isolado por filtraçfio e seco. Rendimento : 650 mg.

A substância acima obtida é dissolvida em cerca de 40 ml de ácido aoético a 10$, filtra-ae para eliminar os insolúveis e cromatografa-se através de 40 ml de um permutador de iões fracamente básico (na forma acetato). Elui-se com água. As fracções que contém a substância foram reunidas e liofilizadas.

Rendimento : 460 mg.

Purificação análoga ao exemplo lg).

Rendimento : 285 mg

Z”«= -52,6° (o=l, em água) teor de peptídeos base : 92%.

Exemplo 5

Ac-D-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-L-Ser(Rha)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂

5a) H-Tyr-L-Ser(Rha)-Leu-Arg-Pro-Azgly-MH₂.HCl

A uma solução de 1 g de H-Thr-D-Ser/“(Rha(Ac^)_7-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂.HCl em 10 ml de dimetilacetamida adiciona-se 1 ml de hidrato de hidrazina e agita-se 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida concentra-se a solução limpida e tritura-se o resíduo com éter dietílico e éter metil-t-butílico, filtra-se e seca-se.

Rend-mento : 0,9 ã /2 a·- -58,8° (c=l, em Metanol)

5b) acetato de Ac-D-Nal-D-Phe-Ser-Tyr-D-3er(Rha)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂

A uma soluçfio de 520 mg de Ac-D-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-OR, 419 mg de H-Tyr-D-3er(Rha)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH₂.HC1 e 81,5 mg de HOObt em 7 ml de dimetilformami- 14 da, adicionam-se a 0°C 110 mg de DCC. Agita-se 1 hora a 0°C e depois uma noite à temperatura ambiente. 0 sedimento é removido por filtração e concentra-se o filtrado. 0 resíduo é repartido entre 400 ml de pentanol e 100 ml de solução. 0 residuo é repartido entre 400 ml de pentanol e 100 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Filtra-se para eliminar os insolúveis (22 sedimento: contém já a substância pretendida). A fase em petanol é levada com solução saturada de bicarbonato de sódio e com água, e concentra-se. 0 resíduo é reunido com o 22 sedimento (rendimento : 375 mg) e purifica-se cromatograficamente através de silica gel. Gomo eluente utiliza-se uma mistura de cloreto de metileno : metanol : água : ácido acético a 70:40:3:3,

Rendimento : 118 mg.

Z^a-7p¹ = -96,9° (c= 1, água)

Teor de peptídeo base : 70%.

Exemplo 4

Ac-D-Nal-D-Phe-L-Phe-SerTyr-D-Sar(Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-C ₂H^

4a) Fmoc-Tyr-D—Ser/~Rha(Ac^)_/-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^

A uma solução de 3,23 g de Fmoc-Tyr-0H, 7,54 g de tosilato de H-D-Ser^RhaÍAc^ )_7-Leu-Arg-Pro-NH-CgH^ e 1,1 g de HOBt em 40 ml de dimetilformamida adicionam-se a 0°C 1,76 g de DCC. Agita-se 1 hora a 0°C e depois uma noite à temperatura ambiente. 0 sedimento é isolado por filtração e o filtrado é concentrado. 0 resíduo é repartido entre N—pentanol e solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase em pentanol é extraída com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água, neutralize -se com ácido p-toluenossulfónico metanólico IN e concentra-se. 0 resíduo é triturato com éter metil-t-butilico e filtra-se.

Rendimento : 10,5°β α ⁼ “40,6° (c=l, em Metanol)

4b) Toeilato de H-Tyr-D-Ser/”Rha(Ac^)_7-Leu-Arg-Pro-NH-c₂h₅

A uma soluçSo de 9,96 g de Fmoc-Tyr-D-Ser/~Rha(Ac^)_/-Leu-Arg-?ro-NH-C₂H^ em 30 ol de dimetilformamida adicionam-ee à temperatura ambiente 7,5 ol de die tilamina. Agita-ee 15 minutos è temperatura ambiente e concentra-ee. 0 resíduo é triturado com éter dietílico e removido por fiitraçSo.

Rendimento : 8,6 g

C ~ -51»6° (c=l, em Metanol)

4c) Acetato de Ac-D-Nal-D-Phe-D-Phe-Ser-Tyr-D-Ser(Rha)-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H $

A uma eoluçSo de 320 mg de Ao-D-IJal-D-Phe-D—Phe-Ser-0H_T 404 mg de toeilato de H-Tyr-L-Ser(Rha)Leu-Arg-Pro-NK-C^^ e 81,5 og de HOObt em 7 ol de dimetil— formamida adicionam-ee a 0°C 110 mg de DCC. Agita-ee 1 hora a 0°C e depoie uma noiite à temperatura ambiente. 0 sedimento é removido por fiitraçSo e concentra-ee o filtrado. 0 resíduo é tratado analogamente ao eaemplo 2 (rendimento 420 mg) e é purificado analogamente ao exemplo 3. Rendimento : 155 mg

C ~ -100,8° (c=l,em água)

Teor em peptídeo base : 760.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1« Processo para a preparação de um peptí deo de fórmula geral I

Ac-D-Nal(2)-D-Phe-D-Fhe-Ser-X-D-Ser(Rhe)-Leu-Arg-Pro-Y (I), na qual

Ac representa acetilo,

D-Nal(2) representa 3-(2-naftíl)-D-alanina,

D-Phe representa D-fenilalanina,

Ser representa L-eerina

X representa L-tirosina (Tyr) ou L-histidina (His)

D-Ser(Rha) representa O-(tx-L-Rhamnopirasonil)-D-serina,

Leu representa L-leucina,

Arg representa L-arginina,

Pro representa L-íprolina e

Y representa glicino-amida (Gly-NH ), D-alanino-amida (d-Ala-NH₂)* azaglicino-amida (Azgly-NH₂) ou NH-C₂H₅, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se condensar um fragmento com grupos amino livres N-terminais, com um fragmento com grupos cartoxilo livres C-terminais, eventualmente se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para a protecção de outros grupos funcionais, e eventualmente se transformar num seu sal fisiologicamente aceitável o peptídeo assim obtido.

- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter um peptideo de fórmula geral I no gual

X representa Tyr ou His e

Y representa Azgly-í®^ ou D-Ala-NH₂·

- 3- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um peptideo de fórmula geral I, guando preparado por um processo de acordo com gualquer das féivindicações 1 e/ou 2, em combinação com uma substância véicular fisiologicamente aceitável e eventualmente outras substâncias auxiliares e aditivos, e se lhe conferir uma forma apropriada para administração.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 14 de Dezembro de 1988, sob ο η® P 38 42 010.4.

Lisboa, 13 de D_ezembro de 1989 c OrICUL DÁ VKOPxil£bri»£ L.JCSTKUL

18 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PEPTlDEOS ANTAGONISTAS DA

GONADOLIBERINA COMPETITIVOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

QUE OS CONTEMff

RESUMO

A invençSo refere-se a um processo para a preparação de um peptídeo de fórmula geral I Ac-D-Nal(2)-D-Phe-D-?he-Ser-X-D-Ser(Rha)-Leu-Arg-Pro-Y (I) assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, que compreende condensar-se um fragmento com grupos amino livres N-terminsis, com um fragmento com grupos carboxilo livres O-terminais, eventualmente se dissociarem um ou maia grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para a protecção de outros grupos funcionais, e eventualmente ae transformar num seu sal fisiologicamente aceitável o peptídeo assim obtido.